JP2010540581A - 疼痛の処置におけるスルホニル置換2−スルホニルアミノ安息香酸n−フェニルアミドの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
AおよびR1〜R6は、下記に示されている意味を有する]
のスルホニル置換2−スルホニルアミノ安息香酸N−フェニルアミドの使用に関する。
Aは、フェニレンであり、このフェニレンは、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル及びトリフルオロメチルから選択される、一つ又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって置換されていてもよく;
R1は、R7R8N及びHetから選択され;
R2は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、両方とも、一つ又はそれより多い、同一又は相異なるハロゲン、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−CO−NH−及び(C1−C4)−アルキル−S(O)2−から選択される置換基によって置換されていてもよく;
R3、R4、R5及びR6は、互いに独立して、そして同一又は相異なっていてもよく、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、シアノ及び(C1−C4)−アルキル−O−から選択され;
R7は、水素、(C1−C4)−アルキル及び(C3−C5)−アルケニルから選択され;
R8は、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−(C1−C4)−アルキル−、(C3−C5)−アルケニル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−、インダニル及びピリジニル−(C1−C4)−アルキル−[ここで、シクロアルキル及びピリジニルは、一つ又はそれより多い、同一又は相異なる(C1−C4)−アルキル置換基によって置換されていてもよい]から選択され;
ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される、ひとつ又は二つの同一又は相異なる環へテロ原子を含む、単環式の5員又は6員の芳香族ヘテロ環の残基であり;
Hetは、単環式の5員、6員又は7員の飽和又は一部不飽和のヘテロ環の残基[これは、環窒素原子を含み、この環窒素原子を介して基Hetは、基−A−S(O)2−と結合しており、そして、窒素、酸素及び硫黄から選択される更に一つの環へテロ原子を含んでいてもよく(ここでこの硫黄原子は、一つ又は二つのオキソ基を持っていてもよい)、そして、これは一つ又はそれより多い、同一又は相異なる(C1−C4)−アルキル置換基によって置換されていてもよい、そしてベンゼン環が縮合していてもよい(ここで、このベンゼン環は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル及びトリフルオロメチルから選択される、一つ又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって置換されていてもよい)]である}
の化合物、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物、又はその生理学的に許容される塩の使用である。
{式中、
Aは、1,4−フェニレンであり、この1,4−フェニレンは、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから選択される、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基によって置換されていてもよく;
R1は、Hetであり;
Hetは、単環式の5員、6員又は7員のヘテロ環の残基[これは、飽和されており、そして環窒素原子を含み、この環窒素原子を介して基Hetは、基−A−S(O)2−と結合しており、そして、窒素、酸素及び硫黄から選択される更に一つの環へテロ原子を含んでいてもよく(ここでこの硫黄原子は、一つ又は二つのオキソ基を持っていてもよい)、そして、これは一つ又はそれより多い、同一又は相異なる(C1−C4)−アルキル置換基によって置換されていてもよい]である}、
の化合物、又はその生理学的に許容される塩である。
[式中、
R2が、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、両方とも、一つ、二つ又は三つの、同一又は相異なるハロゲン、(C1−C4)−アルキル、及びトリフルオロメチルから選択される置換基によって置換されていてもよく;
基R3、R4、R5及びR6の中で、二つは、水素であり、そして基R3、R4、R5及びR6の中で、他は、互いに独立して、そして同一又は相異なっていてもよい、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルキル−O−から選択され;
ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つの環へテロ原子を含むか、又はその一つが窒素原子であり、そして他が窒素、酸素及び硫黄から選択される二つの環へテロ原子を含む、単環式の5員の芳香族式ヘテロ環の残基である}、
の化合物、又はその生理学的に許容される塩である。
{式中、
Aは、1,4−フェニレンであり、この1,4−フェニレンは、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから選択される、一つ又は二つの同一又は相異なる置換基によって置換されていてもよく;
R1は、Hetであり;
R2は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、両方とも、一つ、二つ又は三つの、同一又は相異なるハロゲン、(C1−C4)−アルキル及びトリフルオロメチルから選択される置換基によって置換されていてもよく;
基R3、R4、R5及びR6の中で、二つは、水素であり、そして基R3、R4、R5及びR6の中で、他は、互いに独立して、そして同一又は相異なっていてもよいが、水素、ハロゲ
ン、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルキル−O−から選択され;
ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つの環へテロ原子を含むか、又はその一つが窒素原子であり、他が窒素、酸素及び硫黄から選択される二つの環へテロ原子を含む、単環式の5員の芳香族式ヘテロ環の残基であり;
Hetは、単環式の5員、6員又は7員のヘテロ環の残基[これは、飽和されており、そして環窒素原子を含み、この環窒素原子を介して基Hetは、基−A−S(O)2−と結合しており、そして、窒素、酸素及び硫黄から選択される更に一つの環へテロ原子を含んでいてもよく(ここでこの硫黄原子は、一つ又は二つのオキソ基を持っていてもよい)、そして、これは一つ又はそれより多い、同一又は相異なる(C1−C4)−アルキル置換基によって置換されていてもよい]である}、
の化合物、又はその生理学的に許容される塩である。
{式中、
Aは、非置換1,4−フェニレンであり;
R1は、Hetであり;
R2は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、両方とも、一つ、二つ又は三つの、同一又は相異なるハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから選択される置換基によって置換されていてもよく;
R3及びR6は、水素であり、R4は、水素、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキル−O−から選択され、そしてR5は、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキル−O−から選択され;
ヘテロアリールは、チオフェニル及び5員の芳香族式へテロ環残基[これは、環窒素原子及び窒素、酸素及び硫黄から選択される更に一つの環へテロ原子を含む]から選択され、
Hetは、単環式の6員の飽和ヘテロ環の残基[これは、環窒素原子を含み、この環窒素原子を介して基Hetは、基−A−S(O)2−と結合しており、そして、酸素及び硫黄から選択される更に一つの環へテロ原子を含んでいてもよく(ここでこの硫黄原子は、一つ又は二つのオキソ基を持っていてもよい)、そして、これは一つ、二つ、三つ又は四つの、同一又は相異なる(C1−C4)−アルキル置換基によって置換されていてもよい]である}、
の化合物、又はその生理学的に許容される塩であり、ここで、この実施態様では、ヘテロアリールは、好ましくは、チオフェニル及びイソオキサゾリルから選択される。
{式中、
Aは、非置換1,4−フェニレンであり;
R1は、Hetであり;
R2は、ヘテロアリールであり、これは、一つ、二つ又は三つの、同一又は相異なるハロゲン及び(C1−C4)−アルキルから選択される置換基によって置換されていてもよく;
R3、R4及びR6は、水素であり、そしてR5は、塩素であり;
ヘテロアリールは、チオフェニル及びイソオキサゾリルから選択され、
Hetは、二つのメチル置換基によって置換されていてもよいモルホリン−4−イルである}
の化合物、又はその生理学的に許容される塩である。
2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−N−(4−(チオモルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド、
2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(シス−2,6−ジメチル−モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−4,5−ジメトキシ−ベンズアミド、
5−クロロ−2−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド、及び
5−クロロ−2−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニルアミノ)−N−(4−(シス−2,6−ジメチル−モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド、
又はその生理学的に許容される塩、
から選択され、
そして好ましくは、5−クロロ−2−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド及び5−クロロ−2−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニルアミノ)−N−(4−(シス−2,6−ジメチル−モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド、又はその生理学的に許容される塩から選択される。本発明の別の実施態様では、使用される式Iの化合物は、5−クロロ−2−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド又はその生理学的に許容される塩である。
2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−N−(4−(シス−2,6−ジメチル−モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミドナトリウム塩、
5−クロロ−2−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド ナトリウム塩、及び
5−クロロ−2−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニルアミノ)−N−(4−(シス−2,6−ジメチル−モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド ナトリウム塩から選択され、
そして好ましくは5−クロロ−2−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド ナトリウム塩及び
5−クロロ−2−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニルアミノ)−N−(4−(シス−2,6−ジメチル−モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド ナトリウム塩から選択される化合物が使用される。本発明の別の実施態様では、使用される化合物は、5−クロロ−2−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド ナトリウム塩である。
によって、一時的に官能基をブロックすることが必要か、又は有利でありうる。個々の場合における適切な、こうした合成ストラティジー及び保護基及び前駆体基は、当業者によってよく知られている。所望ならば、式Iの化合物は、慣用の精製手順、たとえば、再結晶又はクロマトグラフィーによって精製することができる。式Iの化合物の製造のための出発化合物は、商業上入手可能であるか、又は文献の手順によるか、又は準じて製造することができる。
1)2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−安息香酸
33.71g(0.32mol)の炭酸ナトリウムを、250mlの水に溶解し、そして60℃に暖めた。25.00g(0.13mol)の2−アミノ−4,5−ジメトキシ−安息香酸を、この溶液に入れ、そしてこの溶液に、29.55g(0.14mol)の4−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを15分にわたって少しずつ加えた。冷却後、この混合物を吸引ろ過し、この残留物を1%炭酸水素ナトリウム溶液に加え、この溶液をろ過し、そして1N 塩酸を加えることによって、生成物が析出した。25.90g(55%)の2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−安息香酸(融点(M.p.)212−214℃)が得られた。
2)5−クロロ−2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−安息香酸;融点:210℃
3)5−クロロ−2−(3,4−ジクロロ−フェニルスルホニルアミノ)−安息香酸
4)2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−5−メチル−安息香酸;融点:201℃
5)2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルクロリド
25.90g(0.07mol)の2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−安息香酸を、75mlのトルエンと混和し、17.30g(0.08mol)の五塩化リンを加え、そしてこの混合物を40〜45℃で2.5時間撹拌した。次いでこの混合物を真空中で半分の量まで濃縮し、そして析出した生成物を、吸引ろ別し、少量のトルエンで洗浄した。25.30g(93%)の2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルクロリド(融点175−177℃)が得られた。
6)5−クロロ−2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−ベンゾイルクロリド;融点:127℃
7)5−クロロ−2−(3,4−ジクロロ−フェニルスルホニルアミノ)−ベンゾイルクロリド;融点:117℃
8)2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−5−メチル−ベンゾイルクロリド;融点:114℃
9)4−((2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイル)−アミノ)−ベンゼンスルホニルフルオリド
10.00g(25.6mmol)の2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイルクロリドを300mlのトルエンと混和し、4.49g(25.6mmol)の4−アミノベンゼンスルホニルフルオリドを加え、そしてこの混合物を還流下で、4時間加熱した。冷却後、析出した固形物を吸引ろ別し、そしてトルエンで洗浄した。融点216−219℃を有する11.71g(87%)の表題化合物が得られた。
10)4−((5−クロロ−2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−ベンゾイル)−アミノ)−ベンゼンスルホニルフルオリド;融点:242℃
11)4−((5−クロロ−2−(3,4−ジクロロ−フェニルスルホニルアミノ)−ベンゾイル)−アミノ)−ベンゼンスルホニルフルオリド;融点:232℃
12)4−((2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−5−メチル−ベンゾイル)−アミノ)−ベンゼンスルホニルフルオリド;融点:224℃
13)3−((5−クロロ−2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−ベンゾイル)−アミノ)−ベンゼンスルホニルフルオリド;融点:224℃
14)2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−N−(4−(チオモルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド
500mg(0.95mmol)の4−((2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンゾイル)−アミノ)−ベンゼンスルホニルフルオリドを、1mlのチオモルホリン中に溶解し、30分間90℃に加熱した。後処理のために、この混合物を、50mlの氷/1N塩酸上に注ぎ、この析出物を吸引ろ別し、真空乾燥室内で五酸化リン乾燥し、そしてヘキサン/酢酸エチルから再結晶した。融点241℃を有する378mg(65%)の表題化合物が得られた。
15)5−クロロ−2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(チオモルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:246℃
16)5−クロロ−2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:219℃
17)5−クロロ−2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:259℃
18)5−クロロ−2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(シス−2,6−ジメチル−モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:251℃
19)5−クロロ−2−(3,4−ジクロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:253℃
20)5−クロロ−2−(3,4−ジクロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(チオモルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:222℃
21)5−クロロ−2−(3,4−ジクロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:246℃
22)2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:172℃
23)5−クロロ−2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−ジエチルスルファモイル−フェニル)−ベンズアミド;融点:226℃
24)5−クロロ−2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:240℃
25)5−クロロ−2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(2−メトキシ−エチルスルファモイル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:209℃
26)2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−5−メチル−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:203℃
27)5−クロロ−2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(3−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:238℃
28)5−クロロ−2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(3−(チオモルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:202℃
29)5−クロロ−2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(3−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミドヒドロクロリド;融点:245℃
30)5−クロロ−2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:228℃
32)2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−N−(4−(4−メチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:172℃
33)2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(シス−2,6−ジメチル−モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−4,5−ジメトキシ−ベンズアミド;融点:208℃
34)2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−N−(4−(チアゾリジン−3−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:261℃
35)2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−スルホニル)−フェニル)−4,5−ジメトキシ−ベンズアミド;融点:262℃
36)2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−1−スルホニル)−フェニル)−4,5−ジメトキシ−ベンズアミド;融点:252℃
37)2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−N−(4−(2−メチル−ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:227℃
38)2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−N−(4−(ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:243℃
39)2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−N−(4−(4−メチル−ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:267℃
40)2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−N−(4−(4−メチル−ペルヒドロ−[1,4]ジアゼピン−1−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:274℃
41)2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(4−エチル−ピペラジン−1−スルホニル)−フェニル)−4,5−ジメトキシ−ベンズアミド;融点:191℃
42)2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−((2−ジメチルアミノ−エチル)−エチル−スルファモイル)−フェニル)−4,5−ジメトキシ−ベンズアミド;融点:分解 >119℃
43)2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−1−スルホニル)−フェニル)−4,5−ジメトキシ−ベンズアミド;融点:分解 >237℃
44)2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(インダン−1−イルスルファモイル)−フェニル)−4,5−ジメトキシ−ベンズアミド;融点:161℃45)2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−シクロプロピルスルファモイル−フェニル)−4,5−ジメトキシ−ベンズアミド;融点:222℃
46)N−(4−(アリル−シクロヘキシル−スルファモイル)−フェニル)−2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−ベンズアミド;融点:182℃
47)5−クロロ−2−ニトロ−ベンゾイルクロリド
100.00g(0.50mol)の5−クロロ−2−ニトロ安息香酸を、72.20g(0.61mol)のチオニルクロリドと混和し、この混合物を、還流下で2時間加熱した。過剰のチオニルクロリドを真空中で除去した。106.50g(ca.98%)の粗5−クロロ−2−ニトロ−ベンゾイルクロリドが油状物として得られた。
48)5−メチル−2−ニトロ−ベンゾイルクロリド;油状物
49)4−(5−クロロ−2−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−ベンゼンスルホニルフルオリド
86.00g(0.39mol)の5−クロロ−2−ニトロ−ベンゾイルクロリドを、300mlのトルエン中に溶解し、62.00g(0.35mol)の4−アミノベンゼンスルホニルフルオリドの溶液を滴下し、そしてこの混合物を、還流下で4時間加熱した。次にこれを冷却し、真空中で半分の容量まで濃縮し、冷却し、そしてこの析出した固形物を吸引ろ別した。融点182−184℃を有する121.60g(86%)の表題化合物が得られた。
50)4−(5−メチル−2−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−ベンゼンスルホニルフルオリド;融点:179℃
51)5−クロロ−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−2−ニトロ−ベンズアミド
120.00g(0.33mol)の4−(5−クロロ−2−ニトロ−ベンゾイルアミノ)−ベンゼンスルホニルフルオリド、29.10g(0.33mol)のモルホリン及び33.85g(0.33mol)のトリエチルアミンを1200mlのトルエン中で、60℃で2日間撹拌した。析出した固形物を吸引ろ別し、アセトン/n−ヘキサンから再結晶した。融点243−245℃を有する102.10g(71%)の表題化合物が得られた。
52)5−クロロ−2−ニトロ−N−(4−(チオモルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:120℃
53)5−メチル−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−2−ニトロ−ベンズアミド;融点:249℃
54)2−アミノ−5−クロロ−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド
11.10g(26.1mmol)の5−クロロ−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−2−ニトロ−ベンズアミドを、440mlのテトラヒドロフラン/メタノール(1:1)中に溶解し、330mlの水中の27.23g(156.4mmol)の亜ジチオン酸ナトリウムの溶液を滴下した。室温で1時間撹拌後、有機溶媒をロータリーエバポレーター内で除去し、そして析出した生成物を吸引ろ別し、そしてメチレンクロリド/メタノール(9:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。融点229−231℃を有する、5.68g(55%)の表題化合物が得られた。
55)2−アミノ−5−クロロ−N−(4−(チオモルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:177℃
56)5−クロロ−2−(5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニル−アミノ)−N−(4−(チオモルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド
250mg(0.60mmol)の2−アミノ−5−クロロ−N−(4−(チオモルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミドを、10mlの乾燥ピリジン中に溶解し、そして5mlのピリジン中の195mg(0.85mmol)5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−スルホニルクロリドの溶液を0℃で滴下した。2時間後、この混合物を氷上に注ぎ、析出した固形物を吸引ろ別し、メチレンクロリド/メタノール(98:2)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。融点215−216℃を有する250mg(69%)の表題化合物が得られた。
57)5−クロロ−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−2−(4−メチル−フェニルスルホニルアミノ)−ベンズアミド;融点:214℃
58)5−クロロ−2−(3,4−ジメトキシ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:245℃
59)5−クロロ−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニルスルホニルアミノ)−ベンズアミド;融点:195℃60)2−((4−アセチルアミノ−フェニル)−スルホニルアミノ)−5−クロロ−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:198℃61)5−クロロ−2−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:112℃
62)5−クロロ−2−(5−クロロ−1,3−ジメチル−ピラゾール−4−スルホニル−アミノ)−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:161℃
63)5−クロロ−2−((1−メチル−イミダゾール−4−スルホニル)−アミノ)−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:141℃
64)5−クロロ−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−2−(ピリジン−3−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;融点:222℃
65)2−((2−アセチルアミノ−4−メチル−チアゾール−5−スルホニル)−アミノ)−5−クロロ−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:257℃
66)5−クロロ−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−2−(チオフェン−2−スルホニルアミノ)−ベンズアミド;融点:216℃
67)5−クロロ−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニルスルホニルアミノ)−ベンズアミド;融点:264℃
68)2−(4−ブロモ−フェニルスルホニルアミノ)−5−クロロ−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:232℃
69)2−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニルスルホニルアミノ)−5−クロロ−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:209℃
70)5−クロロ−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−2−(4−ニトロ−フェニルスルホニルアミノ)−ベンズアミド;融点:239℃
71)5−クロロ−2−(4−シアノ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:238℃
72)5−クロロ−2−(4−メチルスルホニル−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:181℃
73)5−クロロ−2−(4−イソプロピル−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:105℃
74)5−クロロ−2−(4,5−ジブロモ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:232℃75)5−クロロ−2−(4−フルオロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:245℃
78)5−クロロ−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−2−(3−ニトロ−フェニルスルホニルアミノ)−ベンズアミド;融点:220℃
79)5−クロロ−2−(4−メトキシ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:269℃
80)5−クロロ−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−2−(3−トリフルオロメチル−フェニルスルホニルアミノ)−ベンズアミド;融点:212℃
81)2−(4−ブロモ−2,5−ジクロロ−チオフェン−3−スルホニルアミノ)−5−クロロ−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:267℃
82)5−クロロ−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−2−(2−トリフルオロメチル−フェニルスルホニルアミノ)−ベンズアミド;融点:234℃
83)5−クロロ−2−(3−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:206℃
84)2−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェニルスルホニルアミノ)−5−クロロ−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:260℃85)5−クロロ−2−(2,6−ジクロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:244℃
86)5−クロロ−2−(2−シアノ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:200℃
87)2−(4−ブトキシ−フェニルスルホニルアミノ)−5−クロロ−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:225℃
88)5−クロロ−2−(3−フルオロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:204℃
89)2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−5−(モルホリン−4−イル)−ベンズアミド;融点:264℃
90)2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−N−(4−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド及び
91)2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−N−(4−(1−オキソ−チオモルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド
50mlのアセトン中の500mg(0.82mmol)の2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−N−(4−(チオモルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミドを0℃に冷却した。20mlのアセトン中の371mg(1.23mmol)の57%m−クロロペル安息香酸の溶液を加え、そしてこの混合物を室温で終夜撹拌した。後処理のため、これを水/氷上に注ぎ、そして析出物を吸引ろ別した。混合物として得られた二つの生成物をメチレンクロリド/メタノール(97:3)を用いてシリカクロマトグラフィーによって分離した。
92)5−クロロ−2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:182℃
93)5−クロロ−2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(1−オキソ−チオモルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:233℃
94)5−クロロ−2−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド ナトリウム塩
250mlのエタノール中の0.48gの細かく粉末化した水酸化ナトリウム及び7gの5−クロロ−2−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド
の混合物を、少し加熱して溶液にした。次いでこの混合物を真空中で蒸発させ、50mlの水を加え、そして再び真空中で蒸発・乾固した。この手順を2回繰り返した。この結果生じた生成物を真空中、50℃で乾燥した。融点:343℃(分解)。
95)2−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−N−(4−(N−メチル−N−(ピリジン−3−イル−メチル)−アミノスルホニル)−フェニル)−ベンズアミド・塩酸塩;融点:214℃
96)5−クロロ−2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−3−メチル−フェニル)−ベンズアミド;融点:192℃
97)5−クロロ−2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(シス−2,6−ジメチル−モルホリン−4−スルホニル)−3−メチル−フェニル)−ベンズアミド;融点:254℃
98)5−クロロ−2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(3,5−ジメチル−ピペリジン−1−スルホニル)−3−メチル−フェニル)−ベンズアミド;融点:242℃
99)5−クロロ−2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(ピペリジン−1−スルホニル)−3−メチル−フェニル)−ベンズアミド;融点:189℃
100)4,5−ジメトキシ−2−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニルアミノ)−N−(4−(N−メチル−N−(ピリジン−3−イル−メチル)−アミノスルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:213℃
101)4,5−ジメトキシ−2−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニルアミノ)−N−(4−(N−(ピリジン−3−イル−メチル)−アミノスルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:216℃
102)5−クロロ−2−(2,4−ジメチル−チアゾール−5−スルホニルアミノ)−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:190℃
103)2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−N−(4−(3,5−ジメチル−ピペリジン−1−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:249℃(分解)
104)2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(N−メチル−N−(ピリジン−3−イル−メチル)−アミノスルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;樹脂(resin)
105)2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−3,4−ジメトキシ−N−(4−(N−メチル−N−(ピリジン−3−イル−メチル)−アミノスルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:241℃
106)5−ブロモ−2−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−3−メチル−フェニル)−ベンズアミド;融点:249℃
107)5−ブロモ−2−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−N−(4−(シス−2,6−ジメチル−モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:244℃
108)5−ブロモ−2−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−N−(4−(チオモルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:197℃109)2−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−N−(4−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−2−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:213℃
110)2−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−N−(4−(チオモルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:232℃
112)5−クロロ−2−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニルアミノ)−N−(4−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−2−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:260℃
113)5−クロロ−2−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニルアミノ)−N−(4−(N−メチル−N−(ピリジン−3−イル−メチル)−アミノスルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:65℃(焼結(sintering))
114)6−メチル−2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(ペルヒドロアゼピン−1−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:151℃
115)6−クロロ−2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(ピロリジン−1−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:217℃
116)5−クロロ−2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(N−エチル−N−(ピリジン−4−イル−メチル)−アミノスルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;樹脂(resin)
117)2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−チオモルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:209℃
118)3−メチル−2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(N−メチル−N−(2−(ピリジン−2−イル)−エチル)−アミノスルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:193℃
119)5−クロロ−4−メトキシ−2−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;油状物
120)5−クロロ−4−メトキシ−2−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−N−(4−(シス−2,6−ジメチル−モルホリン−1−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:89℃
121)5−クロロ−4−メトキシ−2−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−N−(4−(N−ピリジン−3−イル)−N−メチル−アミノスルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:135℃
122)2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−N−(4−(シス−2,6−ジメチル−モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド ナトリウム塩;融点:330℃(分解)
123)5−クロロ−2−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニルアミノ)−N−(4−(シス−2,6−ジメチル−モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:230℃
124)5−クロロ−2−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニルアミノ)−N−(4−(3,5−ジメチルピペリジン−1−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:61℃
125)5−クロロ−2−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニルアミノ)−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:286℃
127)5−クロロ−2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(3−メチル−4−(2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−2−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド
128)5−クロロ−2−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニルアミノ)−N−(4−(シス−2,6−ジメチル−モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド ナトリウム塩;融点:249℃
129)2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−6−メチル−N−(4−(チオモルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:189℃
130)2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−6−メチル−N−(4−(ピリジン−3−イルメチルアミノ−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:219℃
131)6−クロロ−2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(チオモルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:186℃
132)6−クロロ−2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:192℃
133)2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−ベンジルスルファモイル−フェニル)−ベンズアミド
134)2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−5−メトキシ−N−(4−(チオモルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド;融点:239℃
A)経口投与用懸濁液
ビヒクル懸濁液(ビヒクルMC/T80として下記に指示)を、5gのメチルセルロースと5mlのツイーン80(Tween(登録商標)80)を1lの2回蒸留水に加え、そして終夜この混合物を撹拌することによって調製した。3mg/mlの5−クロロ−2−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド・ナトリウム塩を含む水性懸濁液を調製するために、15mgの実施例94の化合物を5mlのビヒクルMC/T80に加え、そしてこの混合物を15分間撹拌した。
試験1)マウスにおける炎症性誘発熱痛覚過敏症のカラギーナンモデルにおける経口投与後の抗痛覚過敏効果
このインビボモデルでは、マウスにおいて抗痛覚過敏効果を、後ろ足蹠熱痛覚過敏症をカラギーナンを注入することによって誘発し、足蹠引っ込め潜時(PWL)、即ち、マウスが床の熱い部分からその後ろの足蹠を引っ込めるまでの時間を測定することによって決定した。こうした実験及び他の動物実験は、動物保護法及び実験動物の使用ガイドラインに従ってすべて行われた。
この慢性神経障害性疼痛のインビボマウスモデルでは、接触性アロディニア、坐骨神経の手術に起因する損傷により後ろ足蹠に誘発された、通常では痛みを引き起こさない機械刺激の後の痛覚に対する効果が、足蹠引っ込み閾値(PWT)、即ち、マウスがその後ろ足蹠を引っ込める加力(exerted force)(グラムで表現される)を測定することによって判定された。
Claims (14)
- 疼痛を処置する医薬を製造するための、任意の立体異性体形態の式I:
Aは、フェニレンであり、このフェニレンは、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル及びトリフルオロメチルから選択される、一つ又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって置換されていてもよく;
R1は、R7R8N及びHetから選択され;
R2は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、両方とも、一つ又はそれより多い、同一又は相異なるハロゲン、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−CO−NH−及び(C1−C4)−アルキル−S(O)2−から選択される置換基によって置換されていてもよく;
R3、R4、R5及びR6は、互いに独立して、そして同一又は相異なっていてもよく、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、トリフルオロメチル、シアノ及び(C1−C4)−アルキル−O−から選択され;
R7は、水素、(C1−C4)−アルキル及び(C3−C5)−アルケニルから選択され;
R8は、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−(C1−C4)−アルキル−、(C3−C5)−アルケニル、(C3−C7)−シクロアルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−、インダニル及びピリジニル−(C1−C4)−アルキル−[ここで、シクロアルキル及びピリジニルは、一つ又はそれより多い、同一又は相異なる(C1−C4)−アルキル置換基によって置換されていてもよい]から選択され;
ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される、一つ又は二つの同一又は相異なる環へテロ原子を含む、単環式の5員又は6員の芳香族式ヘテロ環の残基であり;
Hetは、単環式の5員、6員又は7員の飽和又は一部不飽和のヘテロ環の残基[これは、環窒素原子を含み、この環窒素原子を介して基Hetは、基−A−S(O)2−と結合しており、そして、窒素、酸素及び硫黄から選択される更に一つの環へテロ原子を含んでいてもよく(ここでこの硫黄原子は、一つ又は二つのオキソ基を持っていてもよい)、そして、これは一つ又はそれより多い、同一又は相異なる(C1−C4)−アルキル置換基によって置換されていてもよい、そしてベンゼン環が縮合していてもよい(ここで、このベンゼン環は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル及びトリフルオロメチルから選択される、一つ又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって置換されていてもよい)]である}
の化合物、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物、又はその生理学的に許容される塩の使用。 - Aが、1,4−フェニレンであり、この1,4−フェニレンは、ハロゲン、及び(C1−C4)−アルキルから選択される、一つ又は二つの、同一又は相異なる置換基によって置換されていてもよく;
R1が、Hetであり、
このHetは、単環式の5員、6員又は7員のヘテロ環の残基[これは、飽和されており、そして環窒素原子を含み、この環窒素原子を介して基Hetは、基−A−S(O)2−と結合しており、そして、窒素、酸素及び硫黄から選択される更に一つの環へテロ原子を含んでいてもよく(ここでこの硫黄原子は、一つ又は二つのオキソ基を持っていてもよい)、そして、これは一つ又はそれより多い、同一又は相異なる(C1−C4)−アルキル置換基によって置換されていてもよい]である、
任意の立体異性体形態の式Iの化合物、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物、又はその生理学的に許容される塩の、請求項1に記載の使用。 - R2が、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、両方とも、一つ、二つ又は三つの、同一又は相異なるハロゲン、(C1−C4)−アルキル及びトリフルオロメチルから選択される置換基によって置換されていてもよく;
基R3、R4、R5及びR6の中で、二つは水素であり、そして基R3、R4、R5及びR6の中で、他は、互いに独立して、そして同一又は相異なっていてもよく、水素、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル及び(C1−C4)−アルキル−O−から選択され;
ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される一つの環へテロ原子を含むか、又はその一つが窒素原子であり、他が窒素、酸素及び硫黄から選択される二つの環へテロ原子を含む、単環式の5員の芳香族式ヘテロ環の残基である、
任意の立体異性体形態の式Iの化合物、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物、又はその生理学的に許容される塩の、請求項1又は2に記載の使用。 - Aは、非置換1,4−フェニレンであり;
R1は、Hetであり;
R2は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらは、両方とも、一つ、二つ又は三つの、同一又は相異なるハロゲン、及び(C1−C4)−アルキルから選択される置換基によって置換されていてもよく;
R3及びR6は、水素であり、R4は、水素、ハロゲン、及び(C1−C4)−アルキル−O−から選択され、そしてR5は、ハロゲン及び(C1−C4)−アルキル−O−から選択され;
ヘテロアリールは、チオフェニル及び5員の芳香族式へテロ環残基から選択され、この5員の芳香族式へテロ環残基は、環窒素原子及び更に一つの窒素、酸素及び硫黄から選択される環へテロ原子を含み、
Hetは、単環式6員の飽和へテロ環残基であり、この単環式6員の飽和へテロ環残基は、環窒素原子をを含み、この環窒素原子を介して基Hetは、基−A−S(O)2−と結合し、そして酸素および硫黄から選択される更に一つの環へテロ原子を含んでいてもよく(ここでこの硫黄原子は、一つ又は二つのオキソ基を持っていてもよい)、そして、これは一つ、二つ、三つ又は四つの同一又は相異なる(C1−C4)−アルキル置換基によって置換されていてもよい、
任意の立体異性体形態の式Iの化合物、又は任意の比率の立体異性体形態の混合物、又はその生理学的に許容される塩の、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。 - 2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−4,5−ジメトキシ−N−(4−(チオモルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド、
2−(4−クロロ−フェニルスルホニルアミノ)−N−(4−(シス−2,6−ジメチル−モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−4,5−ジメトキシ−ベンズアミド、
5−クロロ−2−(5−クロロ−チオフェン−2−スルホニルアミノ)−N−(4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド、及び
5−クロロ−2−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−スルホニルアミノ)−N−(4−(シス−2,6−ジメチル−モルホリン−4−スルホニル)−フェニル)−ベンズアミド、
又はその生理学的に許容される塩から選択される、式Iの化合物の請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用。 - 医薬が、慢性筋骨格疾患に伴う疼痛、月経出血に伴う疼痛、関節疾患に伴う疼痛、炎症性疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、神経炎に伴う疼痛、癌に伴う疼痛、肉腫に伴う疼痛、AIDSに伴う疼痛、化学療法に伴う疼痛、切断疼痛、三叉神経痛、頭痛、神経障害性疼痛、損傷後疼痛、手術後疼痛、痛風発作に伴う疼痛、歯痛、顎骨外科的介入に伴う疼痛又は急性帯状疱疹疼痛の処置のためである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
- 医薬が、関節疾患に伴う疼痛、炎症性疼痛又は神経障害性疼痛の処置のためである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の使用。
- 医薬が、骨関節炎に伴う疼痛又は関節リウマチに伴う疼痛の処置のためである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の使用。
- 医薬が、腸炎症に伴う疼痛又は心筋炎症に伴う疼痛を処置するためである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の使用。
- 医薬が、帯状疱疹後神経痛、代謝機能障害によって生じる神経障害性疼痛、糖尿病性多発性神経障害に伴う神経障害性疼痛、外科的介入後の神経障害性疼痛又は化学療法によって誘発される神経障害性疼痛を処置するためである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の使用。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物又はその生理学的に許容される塩と、一つ又はそれより多い薬学的に許容される担体物質及び添加剤を投与及び投薬のための形態にすることを含んでなる、疼痛を処置する医薬の製造方法。
- 疼痛を処置する医薬を製造するための可溶性のグアニル酸シクラーゼの活性剤又は刺激剤の使用。
- 医薬が、慢性筋骨格疾患に伴う疼痛、月経出血に伴う疼痛、関節疾患に伴う疼痛、炎症性疼痛、多発性硬化症に伴う疼痛、神経炎に伴う疼痛、癌に伴う疼痛、肉腫に伴う疼痛、AIDSに伴う疼痛、化学療法に伴う疼痛、切断術疼痛、三叉神経痛、頭痛、神経障害性疼痛、損傷後疼痛、手術後疼痛、痛風発作に伴う疼痛、歯痛、顎骨外科的介入に伴う疼痛又は急性帯状疱疹疼痛を処置するためである、請求項12に記載の使用。
- 医薬が、関節疾患に伴う疼痛、炎症性疼痛又は神経障害性疼痛の処置のためである、請求項12又は13に記載の使用。
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