BR112020025670A2 - Alcóxi pirazóis como ativadores de guanilato ciclase solúveis - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a compostos de fórmula (i): (i) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que r1, r2, r3, r4, r5, r6 e r7 são como aqui definidos, para uso no tratamento doenças e distúrbios, que podem ser aliviados por ativação ou potencialização da sgc, selecionada de doenças hepáticas crônicas, esteato-hepatite não alcoólica (nash), cirrose e hipertensão portal.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ALCÓXI
[0001] A presente invenção refere-se a compostos heterocíclicos que são úteis como ativadores da guanilato ciclase solúvel e são, assim, úteis para o tratamento de uma variedade de doenças que são mediadas ou sustentadas por atividade diminuída ou reduzida, de guanilato ciclase solúvel, tais como doenças hepáticas crônicas, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), cirrose, hipertensão portal e distúrbios relacionados.
[0002] Guanilato ciclase solúvel (sGC) é um receptor de óxido nítrico (NO), que é encontrado no citoplasma de muitos tipos de células. Em humanos, a sGC funcional é um hetero-dímero composto de ou uma subunidade alfa 1 ou uma alfa 2, combinada com a subunidade beta 1, que tem um grupo prostético heme. Sob condições não patofisiológicas, a ligação NO heme da sGC ativa a enzima para catalisar a conversão de guanosina-5'-trifosfato (GTP) para monofosfato de guanosina cíclica (cGMP). cGMP é um segundo mensageiro que exerce efeitos através da modulação de isoformas de quinase de proteína dependente (PKG) de cGMP, fosfodiesterases e canais de íons fechados cGMP. Ao fazê-lo, a sGC tem demonstrado modular inúmeras vias associadas a doenças, incluindo hipertensão arterial, hipertensão pulmonar, aterosclerose, insuficiência cardíaca, cirrose hepática, fibrose renal e disfunção erétil (O. Evgenov et al., Nature Reviews, 2006, 5, 755-768 and Y. Wang-Rosenke et al., Curr. Med. Chem., 2008, 15, 1396-1406).
[0003] Em condições normais, o ferro em sGC existe no estado ferroso, que é capaz de se ligar ao NO e monóxido de carbono (CO).
No entanto, sob condições de estresse oxidativo, que pode ocorrer em várias doenças, relatórios publicados indicam que o ferro heme é oxidado ao estado férrico, que é incapaz de ser ativado por NO ou CO. A incapacidade do NO sinalizar através da sGC com um ferro heme oxidado, tem sido considerada uma hipótese para contribuir com os processos da doença. Recentemente, duas novas classes de compostos foram descritas que potencializam a atividade sGC de forma dependente de heme (estimuladores sGC) e heme independente (ativadores sGC).
[0004] A atividade dos estimuladores de sGC sinergiza com NO para aumentar a produção de cGMP, enquanto os ativadores de sGC são apenas aditivos com NO para aumentar os níveis de cGMP (O. Evgenov et al., Nature Reviews, 2006, 5, 755-768). Tanto estimuladores, quanto ativadores de sGC tem demonstrado benefícios em modelos animais de doença. Ativadores de sGC proveem a vantagem de serem capazes de atingir preferencialmente a forma doente, não funcional da enzima. Ativadores sGC incluem BAY 58-2667 (cinaciguat) (J-P Stasch et al., Brit J. Pharmacol., 2002, 136, 773-783) e HMR-1766 (ataciguat) (U. Schindler et al., 2006, Mol. Pharmacol., 69, 1260-1268).
[0005] NO tem um papel importante na manutenção da função celular e tecidual normal. No entanto, a sinalização adequada na via NO pode ser interrompida em várias etapas. A sinalização NO pode ser prejudicada por níveis reduzidos de enzimas sintase de óxido nítrico (NOS), atividade NOS, não biodisponibilidade, níveis de sGC e atividade sGC. Os ativadores sGC têm o potencial de contornar o impedimento funcional produzido por todos esses prejuízos. Uma vez que a ativação do sGC ocorre antes da síntese de NO ou NO disponibilidade, essas deficiências não afetarão a atividade dos ativadores sGC. Como descrito acima, a atividade de sGC em que a função é interrompida pela oxidação do ferro heme, será corrigida pelos ativadores de sGC. Assim, os ativadores de sGC têm o potencial de prover benefício em muitas doenças causadas pela sinalização defeituosa na via NO.
[0006] Há evidência de que a ativação de sGC pode ser útil na prevenção da fibrose tecidual, incluindo a do pulmão, fígado, pele e rim. Acredita-se que os processos de transição epitelial para mesenquimal (EMT) e fibroblasto para conversão de miofibroblasto contribuam para a fibrose de tecido. Quando cincaciguat ou BAY 41-2272, foi combinado com sildenafil, a conversão do fibroblasto pulmonar para miofibroblasto foi inibida (T. Dunkern et al., Eur. J. Pharm., 2007, 572, 12-22). O NO é capaz de inibir o EMT de células epiteliais alveolares (S. Vyas-Read et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2007, 293, 1212-1221), sugerindo que a ativação da sGC está envolvida neste processo. NO também tem sido mostrado inibir a sinalização beta glomerular TGF (E. Dreieicher et al., J. Am. Soc. Nephrol., 2009, 20, 1963-1974), que indica que a ativação de sGC pode ser capaz de inibir a esclerose glomerular. Em um modelo de soro de porco e um modelo de tetracloreto de carbono de fibrose hepática, um ativador sGC (BAY 60-2260) foi eficaz na inibição da fibrose (A. Knorr et al., Arzneimittel-Forschung, 2008, 58, 71- 80), o que sugere que o aumento da atividade sGC pode ser usado para tratar esteato-hepatite não alcoólica (NASH). Na fibrose dérmica induzida pela bleomicina e nos modelos de fibrose da pele do camundongo Tsk-1, o estimulador sGC BAY 41-2272 foi capaz de inibir o espessamento dérmico e a diferenciação de miofibroblasto (C. Beyer et al., Ann. O Rheum. Dis., 2012, 71, 1019-1026), indicando assim que a ativação do sGC pode ser útil para o tratamento da esclerose sistêmica.
[0007] Farmacologicamente, a atividade de sGC pode ser aumentada usando moduladores de sGC, que compreende estimuladores de sGC e ativadores de sGC. Os estimuladores de sGC se ligam a sGC contendo heme e agem heme-dependentemente, enquanto os ativadores de sGC se ligam preferencialmente a sGC oxidada e agem heme-independentemente (Sandner e Stasch, 2017). Ambos os mecanismos de estimulação de sGC levam à elevação substancial do cGMP em ambientes de NO endógeno baixos e de baixo cGMP. Riociguat (BAY 63-2521, Adempas®) é o primeiro modulador de sGC (estimulador) que fez uma transição bem-sucedida de experimentos animais para pacientes, para o tratamento da hipertensão pulmonar. Como a elevação de CGMP tem sido associada a efeitos antifibróticos, antiproliferativos e anti-inflamatórios, os moduladores de sGC podem possuir potencial de tratamento, além do vasorrelaxamento em distúrbios fibróticos (Sandner e Stasch, 2017). Dois estudos experimentais investigaram os efeitos do ativador de sGC BAY 60-2770 em cirrose experimental: Knorr et. al. demonstrou primeiro, que BAY 60- 2770 exibe efeitos antifibróticos em modelos de rato de CCl4-fibrose e lesão hepática induzida por soro de porco (Knorr et al., 2008). Xie et al. confirmaram esses achados em um modelo de rato de tioacetamida e também observaram uma amenização da arquitetura sinusoidal após o tratamento com BAY 60-2770 (Xie et al., 2012). No modelo de rato de ligadura do ducto biliar (BDL) de fibrose hepática, o tratamento com o estimulador de sGC, BAY 41-2272, causou uma diminuição significativa na pressão portal e fibrose hepática, como medida pelo teor de hidroxiprolina e tingimento vermelho Sirius (Nowatzky et al., 2011)
[0008] A hipertensão do portal (PHT), uma das principais complicações da cirrose hepática, é definida por uma elevação da pressão portal acima de 10 mmHg, e é responsável por uma variedade de complicações como varizes esofágicas, esplenomegalia, encefalopatia hepática e ascites (Garcia-Tsao, 2006). Na maioria dos casos, pacientes com hipertensão portal apresentam aumento da resistência intra-hepática devido à cirrose, bem como aumento da entrada de sangue portal através de um sistema esplâncnico hiperdinâmico (Fiorucci et al., 2004).
[0009] Betabloqueadores não seletivos (que reduzem o fluxo hepático; Reiberger et al., 2017) e nitratos (atualmente raramente utilizados devido a efeitos colaterais sistêmicos; Villanueva et al., 2001) são os únicos tratamentos médicos disponíveis para PHT. No entanto, a droga ideal para a hipertensão portal deve diminuir a pressão portal através da redução da resistência intra-hepática e, se possível, manter a função hepática normal por alívio ou prevenção de fibrose hepática (Bosch et al., 2001).
[0010] A resistência vascular intra-hepática na cirrose é determinada tanto por anormalidades estruturais (isto é, fibrose, remodelagem vascular), quanto por anormalidades funcionais (ou seja, vasoconstrição sinusoidal, disfunção endotelial; Fernandez, 2015). A disfunção endotelial e a vasoconstrição sinusoidal são impulsionadas por inflamação, estresse oxidativo e por um desequilíbrio de vasodilatadores e vasoconstritores. O óxido nítrico (NO) representa o vasodilatador biogênico mais importante, enquanto nos fígados cirróticos, tanto a produção quanto a resposta ao NO são severamente desreguladas (Wiest & Groszmann, 2002). A guanilato ciclase solúvel (sGC) de alvo de sinalização posterior de NO intermedia a vasodilatação, catalisando a reação de GTP para cGMP (Zhao et al., 1999). A atividade enzimática é predominantemente regulada por um grupo heme/Fe(II), que detecta NO (Capece et al., 2015).
[0011] Os estudos acima fornecem evidências para o uso de ativadores de sGC em pacientes com doenças hepáticas crônicas, NASH e hipertensão portal de cirrose.
[0012] A presente invenção provê métodos de uso de compostos de fórmula (I), que ativam ou potencializam a sGC para o tratamento de doenças e distúrbios, que podem ser aliviados pela ativação ou potencialização da sGC.
[0013] Os compostos da invenção podem ser preparados pelos métodos e exemplos descritos na patente WO 2014/039434.
[0014] Em uma primeira modalidade, a invenção refere-se a métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio, que pode ser aliviado pela ativação ou potencialização da sGC, o método compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz farmaceuticamente de um composto de fórmula
OH 1
N 4
R 5 3
R O R 2
A 6
R R7 (I) em que A é um grupo heterocíclico saturado de 5 – 7 membros, contendo um nitrogênio e opcionalmente um oxigênio, em que um carbono do dito grupo heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados de C1-3-alquila e oxo; R1 é C1-4 -alquila, opcionalmente substituída com um grupo metóxi; R2 é selecionado de H, F, Cl, C1-3 - alquila, -CN, -OMe e -CF3; R3 é selecionado de H e –CH3; R4 é selecionado de H, F, -CH3 e -OMe;
R5 é selecionado de H, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CF3, F e -OMe; R6 está ligado ao nitrogênio em A e é selecionado de H, C1-6 alquila, -(CH2)n C3-6 cicloalquila, -C(O)C1-6 alquila, -(CH2)n heterociclila, -(CH2)n aril -(CH2)n heteroarila, -SO2 arila, SO2C1-6 alquila, em que a dita C1-6 alquila, -(CH2)n heterociclila, -(CH2)n cicloalquila, -(CH2)n arila e -(CH2)n heteroarila são opcionalmente substituídos com um a quatro grupos independentemente selecionados de C1-3 alquila, halogênio, C1-3 alcóxi, -CF3, -OH, oxo, -(CH2)1-3O(CH2)2-3OH e –SO2CH3; R7 é ausente ou selecionado do grupo consistindo em -CH3, -CH2CH3, -CF3, F e –CN; n é 0, 1 ou 2 ou um sal destes, em que a doença ou distúrbio é selecionado do grupo consistindo em doenças hepáticas crônicas, NASH, cirrose e hipertensão portal.
[0015] Em uma segunda modalidade (modalidade dois), a invenção refere-se ao método de modalidade 1 em que a doença ou distúrbio é NASH.
[0016] Em uma terceira modalidade (modalidade três), a invenção refere-se ao método de qualquer uma das modalidades 1 ou 2, em que: A é um grupo heterocíclico saturado de 5 – 7 membros, contendo um nitrogênio, em que um carbono do dito grupo heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou dois grupos C1-3-alquila; R1 é C1-3 -alquila; R2 é selecionado de H, F, Cl, C1-3 - alquila, -CN, -OMe e -CF3; R3 é selecionado de H e –CH3; R4 é selecionado de H e F; R5 é selecionado de H, Cl e -CH3 ; R6 está ligado ao nitrogênio em A e é selecionado de H, C1-6 alquila, -(CH2)n C3-6 cicloalquila, -C(O)C1-6 alquila, -(CH2)n heterociclila, -(CH2)n aril -(CH2)n heteroarila, em que a dita C1-6 alquila, -(CH2)n heterociclila, -(CH2)n cicloalquila, -(CH2)n arila e -(CH2)n heteroarila são opcionalmente substituídos com um a quatro grupos independentemente selecionados de C1-3 alquila, halogênio, C1-3 alcóxi, -CF3, -OH, e –SO2CH3; R7 é H; e n é 0, 1 ou 2 ou um sal destes.
[0017] Em uma quarta modalidade (modalidade quatro), a invenção refere-se ao método de qualquer uma das modalidades um a três, em que: R1 é metila, etila ou isopropila; e o grupo 5
A 6
R R7 é selecionado de: ou um sal destes.
[0018] Em uma quinta modalidade (modalidade cinco), a invenção refere-se ao método de qualquer uma das modalidades um a quatro, em que: R2 é selecionado de –CH3, F, Cl e -CF3; e R6 é selecionado de H, C1-6 alquila, -(CH2)n C3-6 cicloalquila,
-C(O)C1-6 alquila, -(CH2)n heterociclila, em que a dita C1-6 alquila, -(CH2)n heterociclila, -(CH2)n cicloalquila são opcionalmente substituídas com um a quatro grupos independentemente selecionados de C1-3 alquila, halogênio, C1-3 alcóxi, -CF3, -OH, e –SO2CH3; ou um sal destes.
[0019] Em uma sexta modalidade (modalidade seis), a invenção refere-se ao método de qualquer uma das modalidades um a cinco, em que cada heterociclila referida em R6 é selecionada de oxetanila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, 2-oxabiciclo [3.2.0] heptanila, [1,4] dioxanila, 8-oxabiciclo [3.2.1] octanila, 1-oxaspiro [4.5] decanila e pirrolidin-2-ona; cada heterociclila referida em R6 é selecionada de imidazolila, isoxazolila, pirazinila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, tiazolila e 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazolila; e cada arila referida em R6 é fenila; ou um sal dos mesmos.
[0020] Em uma sétima modalidade (modalidade sete), a invenção refere-se ao método de qualquer uma das modalidades um a seis, em que: R6 é -(CH2)n heterociclila, em que a dita heterociclila é selecionada de oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, 2- oxabiciclo [3.2.0] heptanila, [1,4] dioxanila, 8-oxabiciclo [3.2.1] octanila e 1-oxaspiro [4.5] decanila; ou um sal dos mesmos.
[0021] Em uma oitava modalidade (modalidade oito), a invenção refere-se ao método de qualquer uma das modalidades um a sete, em que: R2 é –CH3; R3 é H; R4 é H ou –CH3;
R5 é H ou -CH3; R7 está na posição para a R5 e é H, -CH3 ou –CH2CH3; ou um sal dos mesmos.
[0022] Em uma nona modalidade (modalidade nove), a invenção refere-se ao método de qualquer uma das modalidades um a oito, em que: o grupo 5
A 6
R R7 é 5
R N 6
R R7 ou um sal do mesmo.
[0023] Em uma décima modalidade (modalidade dez), a invenção refere-se ao método, em que: R3 é H; e R4 é H; ou um sal do mesmo.
[0024] Como discutido acima, a invenção refere-se a métodos de uso de compostos de fórmula (I) para tratar doenças e distúrbios que podem ser aliviados pela ativação ou potencialização da sGC ("métodos da invenção" ou "invenção").
[0025] Em outra modalidade, a invenção refere-se ao método da modalidade (I) descrito acima, no qual o composto da fórmula (I) é selecionado de qualquer um dos compostos da Tabela 1 e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Tabela 1 Comp. Estrutura Comp. Nº. Estrutura Nº.
N N 1 2
N 3 4
N 5 6
N N 7 8
O O Cl
N N 9 10
N N 11 12
N 13 14
N N 15 16
N N 17 18 Cl O Cl O
N 19 20 Cl O Cl O
N 21 22 Cl O Cl O
N 23 24
N N 25 26
N 27 28
N N 29 30
N N 31 32
N N 33 34
N N 35 36
N 37 38
N N 39 40
N N 41 42
N 43 44
N N 45 46
N N 47 48
N 49 50
O Cl
N N 51 52 F
O O Cl F
F 53 54
O O F Cl
N N 55 56
O O Cl Cl
N N 57 58
O O Cl Cl
N N 59 60
N 61 62
N N 63 64
N 65 66
N 67 68
N 69 70
N 71 72
N 73 74
N 75 76
N N 77 78
N 79 80
N 81 82
N N 83 84
N 85 86
N N 87 88
N N 89 90
N 91 92
N 93 94
N 95 96
N 97 98
N 99 100
N 101 102
N N 103 104
N 105 106
N 107 108
O O CF 3 CF 3
N 109 110
N 111 112
N 113 114
N 115 116
N 117 118
N 119 N 120
N 121 122
N 123 124
N 125
N 126
N 127 N 128
N 129 130
N 131 132
N 133 134
N 135 136
N 137 138
N 139 N 140
N 141 142
N 143 N 144
N 145 N 146
N N 147 N 148
N O 149 150
N O 151 152
N 153 N 154
N 155 156
N 157 158
N O CF 3 O CF 3
N 159 160
N 161 162
N 163 N 164
N 165 166 CF 3 O CF 3 O
N 167 168
N 169 170
N 171 172
N 173 174
N 175 N 176
N 177 N 178
N 179 N 180
N O 181 182
N 183 184
N 185 N 186
N 187 N
N 188
N 189 N 190
N 191 N 192
N 193 N 194
N 195 196
N 197 198
N N 199 N 200
N 201 202
N 203 N 204
N 205 N 206
N N 207 N 208
N 209 210
N 211 N 212
N 213 N 214
N 215 N 216
N N 217 N 218
N 219 N 220
N 221 N 222
N 223 N 224
N 225 N 226
N 227 N 228
N 229 N 230
N 231 N 232
N 233 N 234
N 235 N 236
N 237 238
N 239 N 240
N 241 N 242
N 243 N 244
N 245 246
N 247 N 248
N 249 250
N 251 N 252
N 253 N 254
N 255 N 256
N 257 N 258
[0026] Em outra modalidade, a invenção refere-se ao método de modalidade (I) descrito acima, em que o composto da fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo nos compostos número 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 12, 15, 16, 18, 21, 27, 28, 30, 31, 35, 36, 39, 41, 42, 44, 45, 46, 47, 48, 57, 59, 62, 68, 77, 78, 79, 80, 82, 83, 84, 85, 86, 88, 92, 93 e 94 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0027] Em outra modalidade, a invenção refere-se da modalidade (I) acima descrito, em que o composto de fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo em compostos de número 95, 97, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 136, 137, 139, 140, 141, 142, 145, 146, 152, 153, 154, 155, 157, 158, 159,161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 191, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 220, 222, 223, 224, 225, 227, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0028] Em outra modalidade, a invenção diz respeito a métodos de tratamento de uma doença ou distúrbio que pode ser aliviado pela ativação ou potencialização da sGC, o método compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo, de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula (Ia)
OH 1
N 5
R O 2
O (Ia) ou os sais farmaceuticamente aceitáveis deste, em que R1 é C1-4 alquila; R2 é C1-3 alquila; e
R5 é selecionado de F, Cl, -CH3 e -CH2CH3, Em que a doença ou distúrbio é selecionado do grupo consistindo em doenças hepáticas crônicas, NASH, cirrose e hipertensão portal.
[0029] Em outra modalidade, a invenção refere-se a modalidade descrita imediatamente acima, em que o composto de fórmula (Ia) é selecionado do grupo consistindo nos compostos número 18, 27, 84, 114, 133, 134, 136, 148, 154, 165 e 167, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0030] Salvo indicação específica, ao longo desta especificação e das reivindicações anexadas, uma determinada fórmula química ou nome deve abranger tautômeros e todos os isômeros estéreo, óptico e geométrico (por exemplo, enantiômeros, diastereômeros, isômeros E/Z, etc. ) e seus racematos, bem como misturas em diferentes proporções dos enantiômeros separados, misturas de diastereômeros, ou misturas de qualquer uma das formas anteriores, onde tais isômeros e enantiômeros existem, bem como seus sais, incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos, tais como, por exemplo, hidratos incluindo solvatos dos compostos livres ou solvatos de um sal do composto.
[0031] Alguns dos compostos da fórmula (I) podem existir em mais de uma forma tautomérica. A invenção inclui métodos para usar todos esses tautômeros.
[0032] A invenção inclui derivados aceitáveis farmaceuticamente de compostos de fórmula (I). Um "derivado aceitável farmaceuticamente" refere-se a qualquer sal ou éster aceitável farmaceuticamente, ou qualquer outro composto que, após a administração de um paciente, é capaz de prover (direta ou indiretamente) um composto útil para a invenção, ou um metabólito farmacologicamente ativo ou resíduo farmacologicamente ativo do mesmo. Um metabólito ativo farmacologicamente deve ser entendido como qualquer composto da invenção capaz de ser metabolizado enzimaticamente ou quimicamente. Isso inclui, por exemplo, compostos da fórmula (I) derivados hidroxilados ou oxidados.
[0033] Como aqui utilizado, "sais aceitáveis farmaceuticamente" referem-se a derivados dos compostos aqui divulgados, em que o composto pai é modificado fazendo seus de sais ácidos ou básicos. Exemplos de sais aceitáveis farmaceuticamente incluem, mas não se limitam a, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos, tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos, tais como ácidos carboxílicos; e afins. Por exemplo, tais sais incluem acetatos, ascorbatos, benzenossulfonatos, benzoatos, besilatos, bicarbonatos, bitartaratos, brometos/hidrobrometos edetatos, camsilatos, carbonatos, cloretos/cloridratos, citratos, edisilatos, dissulfonatos de etano, estolavas estolavas, fumaratos, glicoscetos, glicosconatos, glutamatos, glicoscolatos, glicolilizas, hexilaresorcinatos, hidrabaminas, hidroximaleatos, hidroxinaftoatos, iodidetos, isotionatos, lactatos, lactobionatos, malatos, maleatos, mandelatos, metanossulfonatos, metil brometos, metil nitratos, metil sulfatos, mucatos, napsilatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pantotenatos, fenil atos, fosfatos/diphosfatos, poligalacturonatos, propionatos, salicilatos, estearatoss, subacetatos, succinatos, sulfamidas, sulfatos, tanatos, tartaratos, teotolatos, tolueno sulfonatos, trietroditos, amônio, benzatinos, cloroprocaínas, colinas, dietanolaminas, etilenodiaminas, megluminas e procaínas. Ainda outros sais aceitáveis farmaceuticamente podem ser formados com cátions de metais como alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e afins. (Veja também Pharmaceutical Salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
[0034] Os sais aceitáveis farmaceuticamente da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto pai que contém uma unidade (moiety) básica ou ácida, pelos métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo as formas de base ou ácido livre desses compostos, com uma quantidade suficiente da base ou ácido apropriado, em água ou em um diluente orgânico como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou aceto nitrila, ou uma mistura dos mesmos.
[0035] Sais de outros ácidos aos mencionados acima, que, por exemplo, são úteis para purificar ou isolar os compostos da presente invenção (por exemplo, sais de trifluoro acetato) também compreendem uma parte da invenção.
[0036] Além disso, dentro do escopo da invenção, está o uso de pró-drogas de compostos da fórmula (I). Pró-drogas incluem aqueles compostos que, após simples transformação química, são modificados para produzir os compostos da invenção. Transformações químicas simples incluem hidrólise, oxidação e redução. Especificamente, quando uma pró-droga é administrada a um paciente, a pró-droga pode ser transformada em um composto aqui acima divulgado, transmitindo assim o efeito farmacológico desejado.
[0037] Os compostos da invenção são apenas aqueles que são contemplados serem "quimicamente estáveis", como será apreciado pelos habilitados na técnica. Por exemplo, um composto que teria uma "valência pendente", ou um "carbanion" não são compostos contemplados pelos métodos inventivos aqui divulgados.
[0038] Para todos os compostos aqui divulgados nesta aplicação, caso a nomenclatura esteja em conflito com a estrutura, deve-se entender que o composto é definido pela estrutura.
[0039] Todos os termos aqui utilizados nesta especificação, salvo o contrário declarado, devem ser entendidos em seu significado ordinário, como conhecido na técnica. Por exemplo, "C1-4 alquila" é um radical monovalente alifático, saturado, contendo 1-4 carbonos, tais como metila, etila, n-propila, 1-metil etila (isopropila), n-butila ou t-butila; "C1-4 alcóxi" é uma C1-4 alquila com oxigênio terminal, tal como metóxi, etóxi, propóxi, butóxi. Todos os grupos alquila, alquenila e alquinila devem ser entendidos como sendo ramificados ou lineares, ciclizados ou desciclizados, onde estruturalmente possível, a menos que especificado de outra forma. Outras definições mais específicas são as seguintes:
[0040] O termo "C1-n-alquila", no qual n é um inteiro de 2 a n, tanto sozinho, como em combinação com outro radical, denota um radical hidrocarboneto acíclico, saturado, ramificado ou linear, com 1 a n átomos de C. Por exemplo, o termo C1-5-alquila abraça os radicais H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C- CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2- CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)- CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)- CH(CH3)- e H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.
[0041] O termo "C1-n-alquileno" no qual n é um inteiro de 2 a n, tanto sozinho, como em combinação com outro radical, denota um radical alquila divalente, de cadeia reta ou ramificada, contendo de e1 a n átomos de carbono. Por exemplo, o termo C1-4 -alquileno inclui -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2- CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)- CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C (CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-, -(CHCH(CH3) 2)- e –C(CH3)(CH2CH3)-.
[0042] O termo "C3-n-cicloalquila", no qual n é um inteiro de 4 a n, sozinho ou em combinação com outro radical, denota um radical de hidrocarbonetos com átomos de 3 a n C, cíclico, saturado, linear. Por exemplo, o termo C3-7-cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-hepila.
[0043] O termo "heteroátomo" utilizado aqui, deve ser entendido como átomos diferentes ao carbono, como O, N, S e P.
[0044] Em todos os grupos alquila ou cadeias de carbono, um ou mais átomos de carbono podem ser opcionalmente substituídos por heteroátomos: O, S ou N; deve-se entender que se N não for substituído, então é NH; também deve ser entendido que os heteroátomos podem substituir tanto átomos de carbono terminais, como átomos de carbono internos dentro de uma cadeia de carbono ramificada ou não ramificada. Tais grupos podem ser substituídos, como aqui descritos, por grupos como oxo, para resultar em definições tais como, mas não se limitando a: alcóxi carbonila, acila, amido e tioxo.
[0045] O termo "arila" como usado aqui, sozinho ou em combinação com outro radical, denota um grupo monocíclico, aromático, carbocíclico, contendo 6 átomos de carbono, que podem ser ainda mais fundidos a um segundo grupo carbocíclico de 5 ou 6 membros que pode ser aromático, saturado ou insaturado. Arila inclui, mas não se limita a fenila, indanila, indenila, aftila, antracenila, fenantrenila, tetra- hidronaftila e di-hidronaftila.
[0046] O termo "heteroarila" significa um anel monocíclico de heteroarila de 5 a 6 membros ou um anel bicíclico de heteroarila de 7 a 11 membros aromático, onde pelo menos um dos anéis é aromático, em que o anel heteroaril contém heteroátomos de 1-4, tais como N, O e S. Exemplos não limitantes de anéis de heteroarila monocíclicos de 5 a 6 membros, incluem furanila, oxazolilal, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, pirazolila, pirrolila, imidazolila, tetrazolila, triazolila, tienila, tiadiazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, triazinila e purinla. Exemplos não limitantes de anéis de heteroarila bicíclico de heteroarila de 7 a 11 membros, incluem benzimidazolila, quinolinila, di-hidro-2H-quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, indazolila, tieno [2,3-d] pirimidinila, indolila, isoindolila, benzofuranila, benzopiranila, benzodioxolila, benzoxazolila e benzotiazolila.
[0047] O termo "heterociclila" significa um radical heterocíclico,
monocíclico de 4 a 8 membros, não aromático, estável, ou um radical heterocíclico espirocíclico ou bicíclico, ponteado, de 6 a 11 membros não aromático, estável. O heterociclo de 5 a 11 membros consiste em átomos de carbono e um ou mais, de preferência de um a quatro, heteroátomos escolhidos a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. O heterociclo pode ser tanto saturado, como parcialmente insaturado. Exemplos não limitantes de radicais heterocíclicos, monocíclicos, de 4- 8 membros, não aromáticos, incluem tetra-hidrofuranila, azetidinila, pirrolidinila, piranila, tetra-hidropiranila, dioxanila, tiomorfolinila, 1,1- dioxo-1λ6-tiomorfolinila morfolinila, piperidinila, piperazinila e azepinila. Exemplos não limitantes de radicais bicíclicos, fundidos, de 6 – 11 membros, não aromáticos, incluem octa-hidroindolila, octa- hidrobenzofuranila e octa-hidrobenzotiofenila. Exemplos não limitantes de radicais bicíclicos, ponteados, de 6 – 11 membros, não aromáticos, incluem 2-azabiciclo [2.2.1] heptanila, 3-azabiciclo [3.1.0] hexanila e 3- azabiciclo [3.2.1] octanila. Exemplos não limitantes de radicais heterocíclicos, espirocíclicos, de 6 – 11 membros, não aromáticos, incluem 7-aza-spiro [3,3] heptanila, 7-spiro [3,4] octanila e 7-aza-spiro [3,4] octanila. O termo "heterociclila" ou pretende incluir ou inclui todo as formas isoméricas possíveis.
[0048] O termo "halogênio" usado na presente especificação, deve ser entendido como bromo, cloro, flúor ou iodo. As definições "halogenadas", "parcial ou totalmente halogenadas"; parcial ou totalmente fluorado; "substituído por um ou mais átomos halógenos", inclui, por exemplo, derivados mono, di ou tri halo em um ou mais átomos de carbono. Para alquila, um exemplo não limitante seria -CH2CHF2, -CF3, etc.
[0049] Cada alquila, cicloalquila, heterociclo, arila ou heteroarila, ou os análogos destes, descritos aqui, devem ser entendidos como sendo opcionalmente, parcial ou totalmente halogenados.
[0050] Como usado aqui, "nitrogênio" ou N e "enxofre" ou S, inclui qualquer forma oxidada de nitrogênio e enxofre, e a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico. Por exemplo, para um radical -S-C1-6 alquila, a menos que especificado de outra forma, isto deve ser entendido como -S(O)-C1-6 alquila e -S(O)2-C1-6 alquila, da mesma forma, -S-Ra pode ser representado como fenil-S(O)m-, quando é fenila e onde m é 0, 1 ou 2.
[0051] Os compostos aqui divulgados ativam efetivamente a guanilato ciclase solúvel. A ativação ou potencialização da guanilato cíclase solúvel é um meio atraente para prevenir e tratar certas doenças e distúrbios.
[0052] De acordo com uma modalidade desse aspecto, a invenção diz respeito a um método para tratar, prevenir, retardar a progressão da esteatohepatite não alcoólica (NASH), em um paciente necessitado, caracterizado pelo fato de que é administrada ao paciente uma composição farmacêutica ou forma de dosagem farmacêutica, conforme definido aqui antes e a seguir.
[0053] Em uma modalidade, os compostos da invenção podem ser usados para tratar NASH com fibrose, por exemplo, F1 a F4.
[0054] Em outra modalidade, os compostos da invenção podem ser usados para o tratar cirrose, com e sem hipertensão portal clínica significante.
[0055] Em outra modalidade, a invenção refere-se ao tratamento de pacientes com cirrose NASH compensada, com hipertensão portal significante clinicamente (CSPH). A pressão venosa portal é a pressão do sangue na veia portal hepática, e normalmente está entre 5-10 mmHg. A pressão venosa portal elevada é denominada hipertensão portal, e tem inúmeras sequelas, tais como ascites e encefalopatia hepática. Em uma modalidade da invenção, CSPH é definido como um gradiente de pressão venosa hepática (HVPG) ≥10 mm/Hg. Assim, outra modalidade da invenção refere-se ao tratamento de pacientes com cirrose NASH compensada, com um gradiente de pressão venosa (HVPG) ≥10 mm/Hg.
[0056] Em outra modalidade, a invenção refere-se ao tratamento da hipertensão portal em pacientes cirróticos, onde a cirrose é devido a qualquer etiologia (cirrose de todas as causas). As etiologias incluem, mas não se limitam a, NASH, doença hepática alcoólica (ALD), hepatite C, hepatite B, doenças do fígado biliar primárias crônicas (Colangite Eclerosante Primária, Cirrose Biliar Primária).
[0057] De acordo com outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de tratamento de esteato-hepatite não alcoólica (NASH, NAS 4), em particular de NASH com fibrose hepática, por exemplo, NASH com estágios de fibrose hepática 2 e 3, em um paciente necessitado dele, caracterizado em que uma composição farmacêutica comprendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como um ingrediente farmacêutico ativo (API), de preferência uma composição farmacêutica de acordo com esta invenção, é administrada ao paciente.
[0058] Em uma modalidade, a invenção refere-se ao uso de um composto da invenção para a preparação de um medicamento para tratar, prevenir ou rertardar a progressão de esteato-hepatite não alcoólica (NASH).
[0059] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um composto da invenção para uso no tratamento, prevenção ou retardamento da progressão da esteato-hepatite não alcoólica (NASH).
[0060] O efeito de uma administração da dita composição farmacêutica a um paciente com NASH e/ou fibrose hepática pode ser observado por uma mudança, em particular a redução de biomarcadores relevantes de inflamação hepática e/ou função hepática, tais como, por exemplo, ALT (alanina aminotransferase), AST (aspartato aminotransferase), AP (alcalina fosfatase), gamma-GT (gamma-glutamil transferase), fragmentos de CK-18 (citoqueratina 18) ou HVPG (gradiente de pressão venal hepática).
[0061] Além disso, o efeito de uma administração da dita composição farmacêutica a um paciente com NASH e/ou fibrose hepática, pode ser observado por uma melhora, por exemplo, do grau ou estágio de esteatose, fibrose, rigidez hepática ou qualidade de vida relacionada à saúde.
[0062] Esses distúrbios têm sido bem caracterizados no homem, mas também existem com uma etiologia semelhante em outros mamíferos, e podem ser tratados por composições farmacêuticas da presente invenção.
[0063] Para uso terapêutico, os compostos da invenção podem ser administrados via uma composição farmacêutica, em qualquer forma convencional de dosagem farmacêutica, de qualquer maneira convencional. As formas convencionais de dosagem normalmente incluem um portador farmaceuticamente aceitável, adequado à forma de dosagem particular selecionada. As rotas de administração incluem, mas não se limitam a, intravenosa, intramuscular, subcutânea, intrasinovial, por infusão, sublingual, transdérmica, oral, tópica ou por inalação. Os modos preferidos são oral e intravenoso.
[0064] As doses preferidas do composto da invenção, para administração oral uma vez ao dia, são de 0,1 a 100 mg; ou 1 a 25 mg; ou 1 a 10 mg; ou 2 a 5 mgs Em outra modlidade, as doses preferidas da API para administração oral uma vez ao dia são selecionadas de 1 mg, 1,5 mg, 2 mg, 2,5 mgs, 3 mgs, 3,5 mgs, 4, mg, 4,5 mg, 5 mg, 5,5 mgs, 6 mg, 6,5 mg, 7 mg, 7,5 mg, 8 mg, 8,5 mg, 9 mg, 9,5 mg e 10 mg.
[0065] Os compostos desta invenção podem ser administrados sozinhos ou em combinação com adjuvantes, que aumentam a estabilidade dos inibidores, facilitam a administração de composições farmacêuticas contendo-os em determinadas modalidades, proporcionam maior dissolução ou dispersão, aumentam a atividade inibitória, proveêm terapia adjunta, e similares, incluindo outros ingredientes ativos.
[0066] Como mencionado acima, as formas de dosagem dos compostos desta invenção podem incluir portadores e adjuvantes farmacêuticos conhecidos aqueles de habilidade comum na técnica e adequados à forma de dosagem. Estes portadores e adjuvantes incluem, por exemplo, trocadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas de serum, substâncias tampão, água, sais ou eletrólitos e substâncias à base de celulose. As formas de dosagem preferidas incluem comprimido, cápsula, tablete, líquido, solução, suspensão, emulsão, lozangos, xarope, pó reconstituível, granulo, supositório e patch transdérmico. Métodos para preparar tais formas de dosagem são conhecidos (veja, por exemplo,C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)). Os níveis de dosagem e os requisitos para os compostos da presente invenção, podem ser selecionados por aqueles de habilidade comum na técnica, a partir de métodos e técnicas disponíveis, adequados para um determinado paciente. Em algumas modalidades, os níveis de dosagem variam de cerca de 1-1000 mg/dose, para um paciente de 70 kg. Embora uma dose por dia possa ser suficiente, até 5 doses por dia podem ser dadas. Para doses orais, pode ser necessário até 2000 mg/dia. Como o especialista apreciará, doses menores ou maiores podem ser necessárias, dependendo de fatores particulares. Por exemplo, os regimes específicos de dosagem e tratamento dependerão de fatores, tais como o perfil geral de saúde do paciente, a gravidade e o curso do distúrbio ou disposição do paciente, e o julgamento do médico responsável.
[0067] Em uma modalidade, por exemplo, vários compostos da presente invenção podem ser administrados. Vantajosamente, tais terapias combinadas utilizam doses mais baixas das terapêuticas convencionais, evitando assim possíveis toxicidades e efeitos colaterais adversos incorridos quando esses agentes são usados como monoterapias. Compostos da invenção podem ser fisicamente combinados com a terapêutica convencional ou outros adjuvantes em uma única composição farmacêutica. Vantajosamente, os compostos podem então ser administrados juntos, em uma única forma de dosagem. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendendo tais combinações de compostos, contêm pelo menos cerca de 5%, mas mais preferivelmente, pelo menos cerca de 20% em peso, de um composto de fórmula (I) ou uma combinação destes. A porcentagem ideal (em peso) de um composto da invenção pode variar e está dentro da alçada daqueles habilitados na técnica. Alternativamente, os compostos da presente invenção e a terapêutica convencional ou outros adjuvantes podem ser administrados separadamente (seja serialmente ou em paralelo). A dosagem separada permite maior flexibilidade no regime de dosagem.
[0068] Os compostos desta invenção podem ser administrados em combinação com compostos para melhorar a condição metabólica (por exemplo, obesidade, diabética, inflamatória) do paciente. Exemplos não-limitantes desses compostos incluem, por exemplo, inibidores SGLT2 (por exemplo, empagliflozina, dapagliflozina e canagliflozina), inibidores de DPP-IV (por exemplo, linagliptina, sitagliptina, saxagliptina, vildagliptin e alogliptina), e glitazones/tiazolidinedionas (por exemplo, pioglitazona e rosiglitazona).
[0069] Os compostos desta invenção, também podem ser administrados em combinação com compostos úteis, para tratar NASH, incluindo inibidores RAAS de moduladores de metabolismo, agentes anti-fibrosos de moduladores lipídicos, agentes anti-inflamatórios e agentes imunomoduladores. Exemplos não limitantes de tais parceiros de combinação NASH incluem: PF-05221304 (Pfizer), ácido Obeticholic (Intercept), GS-0976 (Gilead), GS-9674 (Gilead), LJN452 (Novartis), LMB763 (Novartis), MSDC- 0602K/Soluções Metabólicas (Octeca), EDP-305 (Enanta), INT-767 (Intercept), O304 (Betagenon), PF-06835919 (Pfizer), Semaglutide (Novo Nordisk), BMS-986036 (BMS), NGM282 (NGM), BMS-986171 (BMS), PF- 06865571 (Pfizer), LIK066 (Novartis), ORMD 0801 (Oramed), CER-209 (Cerenis), TVB-2640 (3-V Bioscience), DS102 (Afimmune), MGL-3196 (Madrigal, Roche), VK2809 (Viking), Volixibat (Sanofi, Shire), IONIS- DGAT2Rx (Ionis), AKCEA-ANGPTL3-LRx (Akcea), Gemcabene (Gemphire), MT-3995 (Mitsubishi Tanabe), DUR-928 (Durect), CORT118335 (Corcept), amacizumab (BirdRock/Janssen), Elafibranor (Genfit), GRI-0621 (GRI Bio), Selonsertib (Gilead), Cenicriviroc (Takeda, Allergan), JKB 121 (Taiwan), Saroglitazar (Zydus), IMM-124E (Immuron), Lanifibranor(IVA337) (Inventiva), GR-MD-02 (Galectin), Emricasan(VAY785) (Novartis), Tipelukast (Kyorin, MediciNova), BMS986263 (ND-L02-s201) (BMS), PF-06667272 (Pfizer), Foralumab (Tiziana) e DRX-065 (DeuteRx).
[0070] Em outra modalidade, o parceiro de combinação NASH é selecionado a partir de: inibidores de acetil-CoA carboxilase (ACC) (por exemplo, GS-0976); inibidores de amina oxidase, cobre contendo 3 (AOC3) (por exemplo, BI 1467335 (anteriormente conhecido como PXS-4728A)); agonistas do receptor farnesoid X (FXR) (por exemplo, ácido obeticólico); inibidores de quinase 1 reguladora de sinal de apoptose (ASK1) (por exemplo, selonsertib); antagonistas dos tipos 2 (CCR2) e 5 (CCR5) de receptor de quimoquina C-C (por exemplo, ceniriviroc); inibidores de caspase (por exemplo, emricasan); agonistas de receptor-gama ativados por proliferadores de peroxissoma (PPAR) (por exemplo, elafibranor); inibidores de estearoil CoA desaturase-1 (por exemplo, aramchol); inibidores de proteína-1 de adesão vascular (VAP-1) (por exemplo, PXS4728A); e pioglitazona/vitamina.
AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE BIOLÓGICA Hipertensão portal cirrótica:
[0071] Compostos da invenção podem ser testados em um modelo de rato de ligadura do ducto biliar (BDL) de hipertensão cirrótica portal (PHT) para mostrar que sua utilidade para tratar de doenças com hipertensão portal ou fibrose /cirrose hepática, tal como esteato-hepatite não alcoólica (NASH), esteato-hepatite alcoólica (ASH) ou de qualquer outra etiologia. Um composto da invenção (3mg/kg e 10mg/kg) ou veículo (VEH) é gavado duas vezes por dia, a partir das semanas 2-4 (BDL). Pressão arterial média (MAP), frequência cardíaca (RH) e pressão portal (PP) são medidas. A fibrose hepática é quantificada por hidroxiprolina (HP) e pela tingimento azul cromo-anilina (CAB). Transaminases hepáticas (AST e ALT) e os biomarcadores de engajamento de alvo, cGMP hepática também podem ser medidos.
[0072] Alterações na concentração de hidroxiprolina, área fibrótica (corante de cromo-anilina), pressão portal e/ou transaminases hepáticas, demonstram que compostos da invenção podem ser usados para tratar doenças com hipertensão portal ou fibrose/cirrose hepática, tais como esteato-hepatite não alcoólica (NASH), esteato-hepatite alcoólica (ASH) e doenças hepáticas crônicas de qualquer outra etiologia.
Claims (24)
1. Método para tratar uma doença ou distúrbio, que pode ser aliviado por ativação ou potencialização de sGC, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo, uma quantidade eficaz farmaceuticamente de um composto de fórmula I
O
OH 1
R
N
O
N
N 4
R 5 3
R O R 2
R
A 6
R R7 (I) em que A é um grupo heterociclila saturado de 5 – 7 membros, contendo um nitrogênio e opcionalmente um oxigênio, em que um carbono do dito grupo heterociclila é opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados de C1-3-alquila e oxo; R1 é C1-4 -alquila, opcionalmente substituída com um grupo metóxi; R2 é selecionado de H, F, Cl, C1-3 - alquila, -CN, -OMe e -CF3; R3 é selecionado de H e –CH3; R4 é selecionado de H, F, -CH3 e -OMe; R5 é selecionado de H, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CF3, F e -OMe; R6 está ligado ao nitrogênio em A e é selecionado de H, C1-6 alquila, -(CH2)n C3-6 cicloalquila, -C(O)C1-6 alquila, -(CH2)n heterociclila, -(CH2)n aril -(CH2)n heteroarila, -SO2 arila, SO2C1-6 alquila, em que a dita
C1-6 alquila, -(CH2)n heterociclila, -(CH2)n cicloalquila, -(CH2)n arila e -(CH2)n heteroarila são opcionalmente substituídas com um a quatro grupos independentemente selecionados de C1-3 alquila, halogênio, C1-3 alcóxi, -CF3, -OH, oxo, -(CH2)1-3O(CH2)2-3OH e –SO2CH3; R7 é ausente ou selecionado do grupo consistindo em -CH3, -CH2CH3, -CF3, F e –CN; n é 0, 1 ou 2 ou um sal dos mesmos, em que a doença ou distúrbio é selecionado do grupo consistindo em doenças hepáticas crônicas, esteato-hepatite não alcoólica (NASH), cirrose e hipertensão portal.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é NASH.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: A é um grupo heterocíclico saturado de 5 – 7 membros, contendo um nitrogênio, em que um carbono do dito grupo heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou dois grupos C1-3-alquila; R1 é C1-3-alquila; R2 é selecionado de H, F, Cl, C1-3 - alquila, -CN, -OMe e -CF3; R3 é selecionado de H e –CH3; R4 é selecionado de H e F; R5 é selecionado de H, Cl e -CH3 ; R6 está ligado ao nitrogênio em A e é selecionado de H, C1-6 alquila, -(CH2)n C3-6 cicloalquila, -C(O)C1-6 alquila, -(CH2)n heterociclila, -(CH2)n aril -(CH2)n heteroarila, em que a dita C1-6 alquila, -(CH2)n heterociclila, -(CH2)n cicloalquila, -(CH2)n arila e -(CH2)n heteroarila são opcionalmente substituídas com um a quatro grupos independentemente selecionados de C1-3 alquila, halogênio, C1-3 alcóxi, -CF3, -OH, e –SO2CH3;
R7 é H; e n é 0, 1 ou 2 ou um sal destes.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que: R1 é metila, etila ou isopropila; e o grupo 5
R
A 6
R R7 é selecionado de: ou um sal destes.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: R2 é selecionado de –CH3, F, Cl e -CF3; e R6 é selecionado de H, C1-6 alquila, -(CH2)n C3-6 cicloalquila, -C(O)C1-6 alquila, -(CH2)n heterociclila, em que a dita C1-6 alquila, -(CH2)n cicloalquila e -(CH2)n heterociclila são opcionalmente substituídas com um a quatro grupos independentemente selecionados de C1-3 alquila, halogênio, C1-3 alcóxi, -CF3, -OH, e –SO2CH3; ou um sal destes.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
1 a 5, caracterizado pelo fato de que cada heterociclila referida em R6 é selecionada de oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, 2- oxabiciclo [3.2.0] heptanila, [1,4] dioxanila, 8-oxabiciclo [3.2.1] octanila, 1-oxaspiro [4.5] decanila e pirrolidin-2-ona; cada heterociclila referida em R6 é selecionada de imidazolila, isoxazolila, pirazinila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, tiazolila e 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazolila; e cada arila referida em R6 é fenila; ou um sal dos mesmos.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que: R6 é -(CH2)n heterociclila, em que a dita heterociclila é selecionada de oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, 2- oxabiciclo [3.2.0] heptanila, [1,4] dioxanila, 8-oxabiciclo [3.2.1] octanila e 1-oxaspiro [4.5] decanila; ou um sal dos mesmos.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que: R2 é –CH3; R3 é H; R4 é H ou –CH3; R5 é H ou -CH3; R7 está na posição para ao R5 e é H, -CH3 ou –CH2CH3; ou um sal dos mesmos.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que: o grupo 5
R
A 6
R R7 é
R N 6
R R7 ou um sal do mesmo.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que: R3 é H; e R4 é H; ou um sal do mesmo.
11. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo nos compostos 1 a 258 na Tabela 1, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
12. Uso de um composto da seguinte fórmula (I)
O
OH 1
R
N
O
N
N 4
R 5 3
R O R 2
R
A 6
R R7 (I) caracterizado pelo fato de que A é um grupo heterociclila saturado de 5 – 7 membros, contendo um nitrogênio e opcionalmente um oxigênio, em que um carbono do dito grupo heterociclila é opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados de C1-3-alquila e oxo;
R1 é C1-4 -alquila, opcionalmente substituída com um grupo metóxi; R2 é selecionado de H, F, Cl, C1-3 - alquila, -CN, -OMe e -CF3; R3 é selecionado de H e –CH3; R4 é selecionado de H, F, -CH3 e -OMe; R5 é selecionado de H, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CF3, F e -OMe; R6 está ligado ao nitrogênio em A e é selecionado de H, C1-6 alquila, -(CH2)n C3-6 cicloalquila, -C(O)C1-6 alquila, -(CH2)n heterociclila, -(CH2)n aril -(CH2)n heteroarila, -SO2 arila, SO2C1-6 alquila, em que a dita C1-6 alquila, -(CH2)n heterociclila, -(CH2)n cicloalquila, -(CH2)n arila e -(CH2)n heteroarila são opcionalmente substituídas com um a quatro grupos independentemente selecionados de C1-3 alquila, halogênio, C1-3 alcóxi, -CF3, -OH, oxo, -(CH2)1-3O(CH2)2-3OH e –SO2CH3; R7 é ausente ou selecionado do grupo consistindo em -CH3, -CH2CH3, -CF3, F e –CN; n é 0, 1 ou 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para a preparação de um medicamento para tratar, prevenir ou retardar a progressão de esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doenças hepáticas, cirrose ou hipertensão portal.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a doença a ser tratada, prevenida ou retardada na progressão é NASH.
14. Composto, caracterizado pelo fato de que é da seguinte fórmula I
O
OH 1
R
N
O
N
N 4
R 5 3
R O R 2
R
A 6
R R7 (I) em que A é um grupo heterocíclico saturado de 5 – 7 membros, contendo um nitrogênio e opcionalmente um oxigênio, em que um carbono do dito grupo heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou dois grupos selecionados de C1-3-alquila e oxo; R1 é C1-4 -alquila, opcionalmente substituída com um grupo metóxi; R2 é selecionado de H, F, Cl, C1-3 - alquila, -CN, -OMe e -CF3; R3 é selecionado de H e –CH3; R4 é selecionado de H, F, -CH3 e -OMe; R5 é selecionado de H, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CF3, F e -OMe; R6 está ligado ao nitrogênio em A e é selecionado de H, C1-6 alquila, -(CH2)n C3-6 cicloalquila, -C(O)C1-6 alquila, -(CH2)n heterociclila, -(CH2)n aril -(CH2)n heteroarila, -SO2 arila, SO2C1-6 alquila, em que a dita C1-6 alquila, -(CH2)n heterociclila, -(CH2)n cicloalquila, -(CH2)n arila e -(CH2)n heteroarila são opcionalmente substituídas com um a quatro grupos independentemente selecionados de C1-3 alquila, halogênio, C1-3 alcóxi, -CF3, -OH, oxo, -(CH2)1-3O(CH2)2-3OH e –SO2CH3; R7 é ausente ou selecionado do grupo consistindo em -CH3, -CH2CH3, -CF3, F e –CN;
n é 0, 1 ou 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso para tratar, prevenir ou retardar a progressão de esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doenças hepáticas, cirrose ou hipertensão portal.
15. Composto, ou um sal aceitável farmaceuticamente do mesmo, para uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que na fórmula (I): A é um grupo heterociclila saturado, de 5-7 membros, que contém um nitrogênio, em que um carbono do dito grupo heterociclila é opcionalmente substituído por um ou dois grupos C 1-3-alquila; R1 é C1-3 -alquila, R2 é selecionado de H, F, Cl, C1-3 - alquila, -CN, -OMe e -CF3; R3 é selecionado de H e –CH3; R4 é selecionado de H e F; R5 é selecionado de H, Cl e -CH3.; R6 está ligado ao nitrogênio em A e é selecionado de H, C1-6 alquila, -(CH2)n C3-6 cicloalquila, -C(O)C1-6 alquila, -(CH2)n heterociclila, -(CH2)n arila e -(CH2)n heteroarila, em que a dita C1-6 alquila, -(CH2)n heterociclila, -(CH2)n cicloalquila, -(CH2)n arila e -(CH2)n heteroarila são opcionalmente substituídas com um a quatro grupos independentemente selecionados de C1-3 alquila, halogênio, C1-3 alcóxi, -CF3, -OH e –SO2CH3; R7 é H; e n é 0, 1 ou 2
16. Composto, ou um sal aceitável farmaceuticamente do mesmo, para uso, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que na fórmula (I): R1 é metila, etila ou isopropila; e o grupo
R
A 6
R R7 é selecionado de:
17. Composto, ou um sal aceitável farmaceuticamente deste, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterizado pelo fato de que na fórmula (I): R2 é selecionado de –CH3, F, Cl e -CF3; e R6 é selecionado de H, C1-6 alquila, -(CH2)n C3-6 cicloalquila, -C(O)C1-6 alquila, -(CH2)n heterociclila, em que a dita C1-6 alquila, -(CH2)n cicloalquila e -(CH2)n heterociclila são opcionalmente substituídas com um a quatro grupos independentemente selecionados de C1-3 alquila, halogênio, C1-3 alcóxi, -CF3, -OH, e –SO2CH3;
18. Composto, ou um sal aceitável farmaceuticamente do mesmo, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17, caracterizado pelo fato de que na fórmula (I): cada heterociclila referida em R6 é selecionada de oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, 2-oxabiciclo [3.2.0] heptanila, [1,4] dioxanila, 8-oxabiciclo [3.2.1] octanila, 1-oxaspiro [4.5] decanila e pirrolidin-2-ona; cada heterociclila referida em R6 é selecionada de imidazolila, isoxazolila, pirazinila, pirazolila, piridinila, pirimidinila, tiazolila e 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazolila;
e cada arila referida em R6 é fenila.
19. Composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 18, caracterizado pelo fato de que na fórmula (I): R6 é -(CH2)n heterociclila, em que a dita heterociclila é selecionada de oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, 2- oxabiciclo [3.2.0] heptanila, [1,4] dioxanila, 8-oxabiciclo [3.2.1] octanila e 1-oxaspiro [4.5] decanila.
20. Composto, ou um sal aceitável farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 19, caracterizado pelo fato de que na fórmula (I): R2 é –CH3; R3 é H; R4 é H ou –CH3; R5 é H ou -CH3; R7 está na posição para ao R5 e é H, -CH3 ou –CH2CH3.
21. Composto, ou um sal aceitável farmaceuticamente deste, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 20, caracterizado pelo fato de que na fórmula (I): o grupo 5
R
A 6
R R7 é 5
R N 6
R R7
22. Composto, ou um sal aceitável farmaceuticamente do mesmo, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 21, caracterizado pelo fato de que na fórmula (I):
R3 é H; e R4 é H.
23. Composto para uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado do grupo consistindo em compostos 1 a 258 na Tabela 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
24. Composto para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 23, caracterizado pelo fato de que a doença a ser tratada, prevenida ou retardada na progressão é NASH.
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