KR20210032443A - 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성제로서의 알콕시 피라졸 - Google Patents

가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성제로서의 알콕시 피라졸 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 만성 간 질환, 비-알코올성 지방간염(NASH), 경변증 및 문맥 고혈압으로부터 선택되는, sGC의 활성화 또는 강화에 의해 완화될 수 있는 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00051

상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.

Description

가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성제로서의 알콕시 피라졸
본 발명은, 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 활성제로서 유용하며, 따라서 감소 또는 축소된(diminished) 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성에 의해 매개되거나 지속되는 다양한 질환, 예를 들면, 만성 간 질환, 비-알코올성 지방간염(NASH), 경변증, 문맥 고혈압 및 관련 장애의 치료에 유용한 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이다.
가용성 구아닐레이트 사이클라제(sGC)는 많은 세포 유형의 세포질에서 발견되는 산화 질소(NO)의 수용체이다. 인간에서의 기능성 sGC는, 헴 보조 그룹을 갖는 베타 1 서브유닛과 조합된 알파 1 또는 알파 2 서브유닛으로 구성된 이종이량체이다. 비-병리생리학적 조건 하에, sGC의 헴에 결합하는 NO는 효소를 활성화하여 구아노신-5'-트리포스페이트(GTP)의 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)로의 전환을 촉매한다. cGMP는 cGMP 의존성 단백질 키나제(PKG) 이소형, 포스포디에스테라제 및 cGMP 게이티드 이온 채널(gated ion channel)을 조절하여 효과를 발휘하는 두 번째 메신저이다. 이를 통해, sGC는 동맥 고혈압, 폐 고혈압, 죽상 경화증, 심부전, 간 경변증, 신장 섬유증 및 발기 부전을 포함하는 질환과 관련된 수많은 경로를 조절하는 것으로 입증되었다(문헌[O. Evgenov et al., Nature Reviews, 2006, 5, 755-768 and Y. Wang-Rosenke et al., Curr. Med. Chem., 2008, 15, 1396-1406]).
정상적인 조건 하에, sGC의 철은 NO 및 일산화탄소(CO)에 결합할 수 있는 2가 철(ferrous) 상태로 존재한다. 그러나, 공개된 보고서는, 다양한 질환에서 발생할 수 있는 산화 스트레스 조건 하에서, 헴 철은 NO 또는 CO에 의해 활성화될 수 없는 3가 철(ferric) 상태로 산화되는 것으로 나타내었다. NO가 산화된 헴이 있는 sGC를 통해 신호를 보낼 수 없는 것이 질환 과정에 대해 기여하는 것으로 가정되어 왔다. 최근, 헴 의존적 방식(sGC 자극제) 및 헴 독립적 방식(sGC 활성제)으로 sGC 활성을 강화하는 두 가지 새로운 부류의 화합물이 개시되었다. sGC 자극제의 활성은 NO와 상승 작용하여 cGMP의 생산을 증가시키는 반면, sGC 활성제는 NO에 부가적으로만 되어 cGMP의 수준을 증가시킨다(문헌[O. Evgenov et al., Nature Reviews, 2006, 5, 755-768]). sGC의 자극제 및 활성제는 질환이 있는 동물 모델에서 이익이 입증되었다. sGC의 활성제는 질환에 걸린 비-기능적 형태의 효소를 우선적으로 표적화할 수 있다는 이점을 제공한다. sGC 활성제는 BAY 58-2667(cinaciguat)(문헌[J-P Stasch et al., Brit J. Pharmacol., 2002, 136, 773-783]) 및 HMR-1766(ataciguat)(문헌[U. Schindler et al., 2006, Mol. Pharmacol., 69, 1260-1268])을 포함한다.
NO는 정상적인 세포 및 조직 기능을 유지하는 데 중요한 역할을 한다. 그러나, NO 경로에서의 적절한 신호 전달은 여러 단계에서 중단될 수 있다. NO 신호는 감소된 수준의 질소 산화물 신타제(NOS) 효소, NOS 활성, NO 생체 사용률, sGC 수준 및 sGC 활성에 의해 손상될 수 있다. sGC 활성제는 모든 이러한 장애로 인해 발생하는 기능 장애를 우회할 수 있다. sGC의 활성화는 NO 합성 또는 NO 가용성의 다운스트림에서 발생하기 때문에, 이러한 결함은 sGC 활성제의 활성에 영향을 미치지 않는다. 상기 기재한 바와 같이, 헴 철 산화에 의해 기능이 파괴되는 sGC의 활성은 sGC 활성제에 의해 보정될 것이다. 따라서, sGC 활성제는 NO 경로의 신호 전달 결함으로 인해 발생하는 많은 질환에서 이점을 제공할 가능성이 있다.
sGC의 활성화가 폐, 간, 피부 및 신장의 조직 섬유증을 예방하는 데 유용할 수 있다는 증거가 있다. 상피에서 중간엽으로의 전환(EMT) 과정 및 섬유모세포에서 근섬유모세포로의 전환 과정은 조직 섬유증에 기여하는 것으로 여겨진다. 신카시구아트(cincaciguat) 또는 BAY 41-2272가 실데나필과 병용되었을 때, 폐 섬유모세포에서 근섬유모세포로의 전환이 억제되었다(문헌[T. Dunkern et al., Eur. J. Pharm., 2007, 572, 12-22]). NO는 폐포 상피 세포의 EMT를 억제할 수 있으며(문헌[S. Vyas-Read et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2007, 293, 1212-1221]), sGC의 활성화가 상기 과정에 관여함을 시사한다. NO는 또한 사구체 TGF 베타 신호 전달을 억제하는 것으로 나타났으며(문헌[E. Dreieicher et al., J. Am. Soc. Nephrol., 2009, 20, 1963-1974]), 이는 sGC의 활성화가 사구체 경화증을 억제할 수 있음을 나타낸다. 간 섬유증의 돼지 혈청 모델 및 사염화탄소 모델에서, sGC 활성제(BAY 60-2260)는 섬유증의 억제에 효과적이었으며(문헌[A. Knorr et al., Arzneimittel-Forschung, 2008, 58, 71-80]), 이는 증가하는 sGC의 활성이 비-알코올성 지방간염(NASH)의 치료에 사용될 수 있음을 시사한다. 블레오마이신-유도된 피부 섬유증 및 Tsk-1 마우스 피부 섬유증 모델에서, sGC 자극제인 BAY 41-2272는 피부 비후화 및 근섬유모세포 분화를 억제할 수 있어(문헌[C. Beyer et al., Ann. Rheum. Dis., 2012, 71, 1019-1026]), sGC의 활성화가 전신 경화증의 치료에 유용할 수 있음을 나타낸다.
약리학적으로, sGC 활성은 sGC 자극제 및 sGC 활성제를 포함하는 sGC 조절제를 사용하여 증가될 수 있다. sGC 자극제는 헴-함유 sGC에 결합되어 헴-의존적으로 작용하는 반면, sGC 활성제는 산화된 sGC에 우선적으로 결합되어 헴-독립적으로 작용한다(문헌[Sandner and Stasch, 2017]). sGC 자극의 두 메커니즘 모두 낮은 내인성 NO 및 낮은 cGMP 환경에서 cGMP의 상당한 상승으로 이어진다. Riociguat(BAY 63-2521, Adempas®)는 폐 고혈압 치료를 위해 동물 실험으로부터 환자로 성공적으로 전환한 최초의 sGC 조절제(자극제)이다. cGMP의 상승은 항-섬유화 효과, 항-증식 효과 및 항-염증 효과와 관련이 있기 때문에, sGC 조절제는 섬유증 장애에서 혈관 이완을 뛰어넘는 치료 잠재력을 가질 수 있다(문헌[Sandner and Stasch, 2017]). 두 가지 실험 연구는 실험적 경변증에서 sGC 활성제인 BAY 60-2770의 효과를 조사하였다: 크노르(Knorr) 등은 먼저 BAY 60-2770이 CCl4-섬유증 및 돼지 혈청 유발 간 손상된 래트 모델에서 항-섬유화 효과를 나타냄을 입증하였다(문헌[Knorr et al., 2008]). 시에(Xie) 등은 티오아세트아미드 래트 모델에서 이러한 발견을 확인하였고, BAY 60-2770 처리 후 굴모양 구조의 개선을 관찰하였다(문헌[Xie et al., 2012]). 간 섬유증의 담관 결찰(BDL) 래트 모델에서, sGC 자극제인 BAY 41-2272로의 치료는 하이드록시프롤린 함량 및 시리우스-레드(Sirius-Red) 염색으로 측정시 문맥압과 간 섬유증을 크게 감소 시켰다(문헌[Nowatzky et al., 2011]).
간 경변증의 주요 합병증 중 하나인 문맥 고혈압(PHT)은 문맥압이 10mmHg 초과로 상승하는 것으로 정의되며, 다양한 합병증, 예를 들면 식도 정맥류, 비장 비대, 간성 뇌병증 및 복수에 대한 원인이다(문헌[Garcia-Tsao, 2006]). 대부분의 경우, 문맥 고혈압 환자는 경변증으로 인한 간내 저항이 증가하고, 과역동 내장계를 통한 문맥 혈액 유입이 증가한다(문헌[Fiorucci et al., 2004]).
비-선택적 베타 차단제(간 유입량을 감소시킴; 문헌[Reiberger et al., 2017]) 및 질산염(전신 부작용으로 인해 현재 거의 사용되지 않음; 문헌[Villanueva et al., 2001])은 PHT에 사용할 수 있는 유일한 의학적 치료제이다. 그러나, 문맥 고혈압에 대한 이상적인 약물은 간내 저항을 감소시켜 문맥압을 낮추고, 가능한 경우 간 섬유증을 완화하거나 예방하여 정상적인 간 기능을 유지해야 한다(문헌[Bosch et al., 2001]).
경변증에서의 간내 혈관 저항은 구조적 이상(즉, 섬유증, 혈관 재형성) 및 기능적 이상(즉, 굴모양 혈관 수축, 내피 기능 장애; 문헌[Fernandez, 2015])에 의해 결정된다. 내피 기능 장애 및 굴모양 혈관 수축은 염증, 산화 스트레스에 의해 그리고 혈관 확장제와 혈관 수축의 불균형에 의해 유발된다. 질소 산화물(NO)은 가장 중요한 생체 혈관 확장제를 나타내는 반면, 경변성 간에서는 NO의 생성 및 NO에 대한 반응 모두가 심각하게 이상 조절된다(문헌[Wiest & Groszmann, 2002]). NO 다운스트림 신호 전달 표적 가용성 구아닐레이트 사이클라제(sGC)는 GTP로부터 cGMP로의 반응을 촉매함으로써 혈관 확장을 매개한다(문헌[Zhao et al., 1999]). 효소 활성은 NO를 감지하는 헴/Fe(II) 그룹에 의해 조절된다(문헌[Capece et al., 2015]).
상기 연구는 만성 간 질환, NASH 및 경변증 문맥 고혈압 환자에 대한 sGC 활성제의 사용에 대한 증거를 제공한다.
본 발명은, sGC의 활성화 또는 강화에 의해 완화될 수 있는 질환 및 장애를 치료하기 위한, sGC를 활성화 또는 강화하는 화학식 I의 화합물을 사용 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 WO 2014/039434에 기재된 방법 및 실시예에 의해 제조될 수 있다.
제1 양태에서, 본 발명은, sGC의 활성화 또는 강화에 의해 완화될 수 있는 질환 또는 장애의 치료 방법으로서, sGC의 활성화 또는 강화에 의해 완화될 수 있는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 약제학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 투여함을 포함하고,
상기 질환 또는 장애가 만성 간 질환, NASH, 경변증 및 문맥 고혈압으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
A는 하나의 질소 및 임의로 하나의 산소를 함유하는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릴 그룹이고, 상기 헤테로사이클릴 그룹의 하나의 탄소는 C1-3알킬 및 옥소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고;
R1은 메톡시 그룹으로 임의로 치환되는 C1-4알킬이고;
R2는 H, F, Cl, C1-3알킬, -CN, -OMe 및 -CF3로부터 선택되고;
R3은 H 및 -CH3로부터 선택되고;
R4는 H, F, -CH3 및 -OMe로부터 선택되고;
R5는 H, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CF3, F 및 -OMe로부터 선택되고;
R6은 A 상의 질소에 결합되고, H, C1-6알킬, -(CH2)nC3-6사이클로알킬, -C(O)C1-6알킬, -(CH2)n 헤테로사이클릴, -(CH2)n 아릴, -(CH2)n 헤테로아릴, -SO2아릴, SO2C1-6알킬로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, -(CH2)n 헤테로사이클릴, -(CH2)n 사이클로알킬, -(CH2)n 아릴 및 -(CH2)n 헤테로아릴은 C1-3알킬, 할로겐, C1-3알콕시, -CF3, -OH, 옥소, -(CH2)1-3O(CH2)2-3OH 및 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환되고;
R7은 부재하거나, -CH3, -CH2CH3, -CF3, F 및 -CN으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이다.
제2 양태(양태 2)에서, 본 발명은 상기 질환 또는 장애가 NASH인 양태 1의 방법에 관한 것이다.
제3 양태(양태 3)에서, 본 발명은 양태 1 또는 2 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 화합물 또는 이의 염에서,
A는 하나의 질소를 함유하는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릴 그룹이고, 상기 헤테로사이클릴 그룹의 하나의 탄소는 1개 또는 2개의 C1-3알킬 그룹으로 임의로 치환되고;
R1은 C1-3알킬이고;
R2는 H, F, Cl, C1-3알킬, -CN, -OMe 및 -CF3로부터 선택되고;
R3은 H 및 -CH3로부터 선택되고;
R4는 H 및 F로부터 선택되고;
R5는 H, Cl 및 -CH3로부터 선택되고;
R6은 A 상의 질소에 결합되고, H, C1-6알킬, -(CH2)nC3-6사이클로알킬, -C(O)C1-6알킬, -(CH2)n 헤테로사이클릴, -(CH2)n 아릴 및 -(CH2)n 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, -(CH2)n 헤테로사이클릴, -(CH2)n 사이클로알킬, -(CH2)n 아릴 및 -(CH2)n 헤테로아릴은 C1-3알킬, 할로겐, C1-3알콕시, -CF3, -OH 및 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환되고;
R7은 H이고;
n은 0, 1 또는 2인 방법에 관한 것이다.
제4 양태(양태 4)에서, 본 발명은 실시예 1 내지 3 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 화합물 또는 이의 염에서,
R1은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
상기 그룹
Figure pct00002
은
Figure pct00003
로부터 선택되는 방법에 관한 것이다.
제5 양태(양태 5)에서, 본 발명은 실시예 1 내지 4 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 화합물 또는 이의 염에서,
R2는 -CH3, F, Cl 및 -CF3로부터 선택되고;
R6은 H, C1-6알킬, -(CH2)nC3-6사이클로알킬, -C(O)C1-6알킬 및 -(CH2)n 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, -(CH2)n 사이클로알킬 및 -(CH2)n 헤테로사이클릴이 C1-3알킬, 할로겐, C1-3알콕시, -CF3, -OH 및 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환되는 방법에 관한 것이다.
제6 양태(양태 6)에서, 본 발명은 양태 1 내지 5 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 화합물 또는 이의 염에서,
R6에서 언급된 각각의 헤테로사이클릴은 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 2-옥사바이사이클로[3.2.0]헵타닐, [1,4]디옥사닐, 8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 1-옥사스피로[4.5]데카닐 및 피롤리딘-2-온으로부터 선택되고;
R6에서 언급된 각각의 헤테로아릴은 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴 및 4,5,6,7-테트라하이드로벤조티아졸릴로부터 선택되고;
R6에서 언급된 각각의 아릴은 페닐인 방법에 관한 것이다.
제7 양태(양태 7)에서, 본 발명은 실시예 1 내지 6 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 화합물 또는 이의 염에서,
R6은 -(CH2)n 헤테로사이클릴이고, 상기 헤테로사이클릴은 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 2-옥사바이사이클로[3.2.0]헵타닐, [1,4]디옥사닐, 8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥타닐 및 1-옥사스피로[4.5]데카닐로부터 선택되는 방법에 관한 것이다.
제8 양태(양태 8)에서, 본 발명은 실시예 1 내지 7 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 화합물 또는 이의 염에서,
R2는 -CH3이고;
R3은 H이고;
R4는 H 또는 -CH3이고;
R5는 H 또는 -CH3이고;
R7은 R5에 대해 파라 위치에 있고, H, -CH3 또는 -CH2CH3인 방법에 관한 것이다.
제9 양태(양태 9)에서, 본 발명은 실시예 1 내지 8 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 화합물 또는 이의 염에서,
상기 그룹
Figure pct00004
은
Figure pct00005
인 방법에 관한 것이다.
제10 양태(양태 10)에서, 본 발명은 실시예 1 내지 9 중 어느 하나의 방법으로서, 상기 화합물 또는 이의 염에서,
R3은 H이고;
R4는 H인 방법에 관한 것이다.
상기 논의된 바와 같이, 본 발명은 sGC의 활성화 또는 강화에 의해 완화될 수 있는 질환 및 장애를 치료하는 화학식 I의 화합물의 사용 방법("본 발명의 방법" 또는 "본 발명")에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 상기 기재된 양태 I의 방법으로서, 상기 화학식 I의 화합물은 표 1의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염 중 어느 하나로부터 선택되는 방법에 관한 것이다.
Figure pct00006
Figure pct00007
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Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
또 다른 양태에서, 본 발명은, 상기 기재된 양태 I의 방법으로서, 화학식 I의 화합물이 화합물 번호 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 12, 15, 16, 18, 21, 27, 28, 30, 31, 35, 36, 39, 41, 42, 44, 45, 46, 47, 48, 57, 59, 62, 68, 77, 78, 79, 80, 82, 83, 84, 85, 86, 88, 92, 93, 94 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 상기 기재된 양태 I의 방법으로서, 화학식 I의 화합물이 화합물 번호 95, 97, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 136, 137, 139, 140, 141, 142, 145, 146, 152, 153, 154, 155, 157, 158, 159, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 191, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 220, 222, 223, 224, 225, 227, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, sGC의 활성화 또는 강화에 의해 완화될 수 있는 질환 또는 장애의 치료 방법으로서, sGC의 활성화 또는 강화에 의해 완화될 수 있는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 약제학적 유효량의 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하고,
상기 질환 또는 장애가 만성 간 질환, NASH, 경변증 및 문맥 고혈압으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 방법에 관한 것이다.
[화학식 Ia]
Figure pct00039
상기 화학식 Ia에서,
R1은 C1-4알킬이고;
R2는 C1-3알킬이고;
R5는 F, Cl, -CH3 및 -CH2CH3로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 바로 위에 기재된 양태로서, 화학식 Ia의 화합물이 화합물 번호 18, 27, 84, 114, 133, 134, 136, 148, 154, 165 및 167, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 양태에 관한 것이다.
구체적으로 명시되지 않는 한, 본 발명의 명세서 및 첨부된 청구범위 전체에 걸쳐 주어진 화학식 또는 화학명은 토토머 및 모든 입체, 광학 및 기하학적 이성질체(예를 들면, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, E/Z 이성질체 등) 및 이들의 라세미체 및 상이한 비율의 개별 거울상 이성질체들의 혼합물, 부분 입체 이성질체들의 혼합물, 또는 이러한 이성질체들 및 거울상 이성질체들이 존재하는 임의의 상기 형태들의 혼합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 염, 및 이들의 용매화물, 예를 들면 유리 화합물의 용매화물 또는 상기 화합물의 염의 용매화물을 포함하는 수화물을 포함해야 한다.
화학식 I의 화합물 중 일부는 하나 이상의 토토머 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 토토머의 사용 방법을 포함한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함한다. "약제학적으로 허용되는 유도체"는 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 또는 환자에게 투여시 본 발명에 유용한 화합물, 또는 약리학적 활성 대사물 또는 이의 약리학적 활성 잔기를 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 다른 화합물을 나타낸다. 약리학적 활성 대사물은 효소적으로 또는 화학적으로 대사될 수 있는 본 발명의 임의의 화합물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 이는 예를 들면, 화학식 I의 하이드록실화 유도체 화합물 또는 산화된 유도체 화합물을 포함한다.
본원에 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물(parent compound)이 이의 산 염 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 개시된 화합물의 유도체를 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는, 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기 산 염, 예를 들면, 아민; 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염, 예를 들면, 카복실산 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 예를 들면, 이러한 염은, 아세테이트, 아스코르베이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 시트레이트, 에디실레이트, 에탄 디설포네이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글리콜릴아스닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드록시말레에이트, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 페닐아세테이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설파미드, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이 트, 톨루엔설포네이트, 트리에티오다이드, 암모늄, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 및 프로카인을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등과 같은 금속으로부터의 양이온으로 형성될 수 있다(또한 문헌[Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19] 참조).
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 모이어티(moiety) 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물, 또는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 유기 희석제 또는 이들의 혼합물에서, 유리 산 또는 염기 형태의 상기 화합물과 충분한 양의 적절한 염기 또는 산을 반응시켜 제조할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물을 정제 또는 단리하는데 유용한 상기 언급된 것 이외의 다른 산의 염(예를 들면, 트리플루오로 아세테이트 염)도 본 발명의 일부를 구성한다.
또한, 본 발명의 범위 내에는 화학식 I의 화합물의 전구 약물의 사용이 있다. 전구 약물은, 단순한 화학적 변형시 본 발명의 화합물을 생성하도록 개질되는 화합물을 포함한다. 단순한 화학적 변형은 가수분해, 산화 및 환원을 포함한다. 구체적으로는, 전구 약물이 환자에게 투여되는 경우, 상기 전구 약물은 상기 언급한 화합물로 변형되어 원하는 약리 효과를 부여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업자에 의해 인식되는 바와 같이 '화학적으로 안정한' 것으로 고려되는 것들일 뿐이다. 예를 들면, '댕글링 원자가(dangling valency)' 또는 '카바니온(cabanion)'을 갖는 화합물은 본원에 개시된 본 발명의 방법에 의해 고려되는 화합물이 아니다.
본 발명에서 상기에 개시된 모든 화합물에 대해, 명명법이 구조와 충돌하는 경우, 화합물은 구조에 의해 정의되는 것으로 이해되어야 한다.
본원 명세서의 본원에서 사용되는 모든 용어는, 달리 명시되지 않는 한, 당 업계에 공지된 일반적인 의미로 이해되어야 한다. 예를 들면, "C1-4알킬"은 탄소수가 1 내지 4인 포화 지방족 탄화수소 1가 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸 또는 t-부틸이고; "C1-4 알콕시"는 말단 산소를 갖는 C1-4알킬, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시이다. 모든 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은, 구조적으로 가능하고 달리 명시되지 않는 한, 분지형 또는 비분지형, 사이클형 또는 비사이클형(uncyclized)으로 이해되어야 한다. 다른 보다 구체적인 정의는 다음과 같다.
n이 2 내지 n의 정수인 용어 "C1-n-알킬"은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합하여 1 내지 n개의 C 원자를 갖는 비사이클릭 포화된 분지형 또는 선형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 용어 C1-5-알킬은 라디칼 H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-를 포함한다.
n이 1 내지 n의 정수인 용어 "C1-n-알킬렌"은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합하여, 탄소수가 1 내지 n인 비사이클릭의 직쇄 또는 분지쇄 2가 알킬 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 용어 C1-4-알킬렌은 -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C(CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-, -(CHCH(CH3)2)- 및 -C(CH3)(CH2CH3)-를 포함한다.
n이 4 내지 n의 정수인 용어 "C3-n-사이클로알킬"은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합하여, 3 내지 n개의 C 원자를 갖는 사이클릭 포화된 비분지형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 용어 C3-7-사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로원자"는 탄소 이외의 원자, 예를 들면 O, N, S 및 P를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
모든 알킬 그룹 또는 탄소 쇄에서, 하나 이상의 탄소 원자는 임의로 헤테로원자인 O, S 또는 N으로 대체될 수 있으며, N이 치환되지 않으면 NH인 것으로 이해해야 하고, 헤테로원자가 말단 탄소 원자 또는 분지형 또는 비분지형 탄소 쇄 내의 내부 탄소 원자로 대체될 수 있음도 이해해야 한다. 이러한 그룹은 본원에서 상기 기재한 바와 같이 옥소와 같은 그룹으로 치환되어, 예를 들면 알콕시카보닐, 아실, 아미도 및 티옥소와 같은 정의를 생성할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용되는 용어 "아릴"은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합하여, 탄소수가 6인 카보사이클릭 방향족 모노사이클릭 그룹을 의미하며, 이는 방향족, 포화 또는 불포화될 수 있는 제2 5원 또는 6원 카보사이클릭 그룹에 추가로 융합될 수 있다. 아릴은 페닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 테트라하이드로나프틸 및 디하이드로나프틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 환들 중 적어도 하나는 방향족인 방향족 7 내지 11원 헤테로아릴 바이사이클릭 환을 의미하며, 상기 헤테로아릴 환은 1 내지 4개의 헤테로원자, 예를 들면, N, O 및 S를 함유한다. 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 환의 비제한적인 예는, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐 및 퓨리닐을 포함한다. 7 내지 11원 헤테로아릴 바이사이클릭 헤테로아릴 환의 비제한적인 예는, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 디하이드로-2H-퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 인다졸릴, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴 및 벤조티아졸릴을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 안정한 비방향족 4 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼 또는 안정한 비방향족 6 내지 11원 융합 바이사이클릭, 브릿징(bridged) 바이사이클릭 또는 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼을 의미한다. 5 내지 11원 헤테로사이클은 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된다. 헤테로사이클은 포화될 수 있거나 부분적으로 불포화될 수 있다. 비방향족 4 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼의 비제한적인 예는, 테트라하이드로푸라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥사닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-1λ6-티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 아제피닐을 포함한다. 비방향족 6 내지 11원 융합 바이사이클릭 라디칼의 비제한적인 예는, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로벤조푸라닐 및 옥타하이드로벤조티오페닐을 포함한다. 비방향족 6 내지 11원 브릿징 바이사이클릭 라디칼의 비제한적인 예는 2-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐 및 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐을 포함한다. 비방향족 6 내지 11원 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼의 비제한적인 예는 7-아자-스피로[3,3]헵타닐, 7-스피로[3,4]옥타닐 및 7-아자-스피로[3,4]옥타닐을 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴" 또는 모든 가능한 이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "할로겐"은 브롬, 염소, 불소 또는 요오드를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 정의 "할로겐화된", "부분적으로 또는 완전히 할로겐화된", "부분적으로 또는 완전히 불화된", "하나 이상의 할로겐원자로 치환된"은 예를 들면, 하나 이상의 탄소 원자 상의 모노할로, 디할로 또는 트리할로 유도체를 포함한다. 알킬의 경우, 비제한적인 예는 -CH2CHF2, -CF3 등이다.
본원에 기재된 각각의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 이들의 유사체는 임의로 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용되는 "질소" 또는 N 및 "황" 또는 S는 임의의 산화된 형태의 질소 및 황 및 4급화된 형태의 임의의 염기성 질소를 포함한다. 예를 들면, 달리 명시되지 않는 한, -S-C1-6알킬 라디칼의 경우, 이는 -S(O)-C1-6알킬 및 -S(O)2-C1-6알킬을 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 마찬가지로, -S-Ra는, Ra가 페닐이고 m이 0, 1 또는 2인 페닐-S(O)m-으로 표시될 수 있다.
치료학적 사용 방법
본원에 개시된 화합물은 가용성 구아닐레이트 사이클라제를 효과적으로 활성화시킨다. 가용성 구아닐레이트 사이클라제의 활성화 또는 강화는 특정 질환 및 장애를 예방 및 치료하는 매력적인 수단이다.
상기 측면의 일 양태에 따르면, 본 발명은, 비-알코올성 지방간염(NASH)의 치료, 예방, 진행을 늦추는 것을 필요로 하는 환자에서 NASH의 치료, 예방, 진행을 늦추기 위한 방법으로서, 상기 및 하기 정의되는 바와 같은 약제학적 조성물 또는 약제학적 투여 형태가 상기 환자에게 투여됨을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명의 화합물은 섬유증, 예를 들면 F1 내지 F4가 있는 NASH를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 임상적으로 유의한 문맥 고혈압이 있거나 없는 경변증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 임상적으로 유의한 문맥 고혈압(CSPH)이 있는 보상(compensated) NASH 경변증 환자의 치료에 관한 것이다. 문맥 정맥압은 간 문맥 정맥의 혈압이며, 일반적으로 5 내지 10mmHg이다. 상승된 문맥 정맥압은 문맥 고혈압이라고 하며, 복수 및 간성 뇌병증과 같은 수많은 후유증이 있다. 본 발명의 일 양태에서, CSPH는 ≥10mm/Hg의 간 정맥압 구배(HVPG)로 정의된다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 정맥압 구배(HVPG)가 ≥10mm/Hg인 보상 NASH 경변증 환자의 치료에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 경변증이 임의의 병인에 기인하는(모든-원인 경변증) 경변증 환자의 문맥 고혈압의 치료에 관한 것이다. 병인은 NASH, 알코올성 간 질환(ALD), C형 간염, B형 간염, 만성 원발성 담즙성 간 질환(원발성 경화성 담관염, 원발성 담즙성 경변증)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 비-알코올성 지방간염(NASH, NAS≥4), 특히 간 섬유증이 있는 NASH, 예를 들면 간 섬유증 단계 2 및 3이 있는 NASH의 치료를 필요로 하는 환자에서 비-알코올성 지방간염(NASH, NAS≥4), 특히 간 섬유증이 있는 NASH, 예를 들면 간 섬유증 단계 2 및 3이 있는 NASH를 치료하는 방법으로서, 활성 약제학적 성분(API)으로서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물, 바람직하게는 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 상기 환자에게 투여함을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 비-알코올성 지방간염(NASH)의 치료, 예방 또는 진행을 늦추기 위한 의약을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 비-알코올성 지방간염(NASH)의 치료, 예방 또는 진행을 늦추는데 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
NASH 및/또는 간 섬유증 환자에 대한 상기 약제학적 조성물의 투여 효과는 변화, 특히 간 염증 및/또는 간 기능의 관련 바이오 마커, 예를 들면 ALT(알라닌 아미노트랜스퍼라제), AST(아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제), AP(알칼리성 포스파타제), 감마-GT(감마-글루타밀 트랜스퍼라제), CK-18(사이토케라틴 18) 단편 또는 HVPG(간 정맥압 구배)의 감소에 의해 관찰될 수 있다.
또한, NASH 및/또는 간 섬유증 환자에 대한 상기 약제학적 조성물의 투여 효과는, 예를 들면 지방증, 섬유증, 간 경직 또는 건강-관련 삶의 질의 정도 또는 단계의 개선에 의해 관찰될 수 있다.
이러한 장애는 인간에서 잘 특성 확인되었지만, 다른 포유류에서도 유사한 병인으로 존재하며, 본 발명의 약제학적 조성물로 치료할 수 있다.
치료 용도를 위해, 본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 방식으로 임의의 통상적인 약제학적 투여 형태의 약제학적 조성물을 통해 투여될 수 있다. 통상적인 투여 형태는 일반적으로, 선택된 특정 투여 형태에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 투여 경로는 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 활액내 투여, 주입에 의한 투여, 설하 투여, 경피 투여, 경구 투여, 국소 투여 또는 흡입 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직한 투여 방식은 경구 투여 및 정맥내 투여이다.
1일 1회 경구 투여를 위한 본 발명의 화합물의 바람직한 용량은, 0.1 내지 100mg; 1 내지 25mg; 1 내지 10mg; 또는 2 내지 5mg이다. 또 다른 양태에서, 1일 1회 경구 투여를 위한 API의 바람직한 용량은, 1mg, 1.5mg, 2mg, 2.5mg, 3mg, 3.5mg, 4mg, 4.5mg, 5mg, 5.5mg, 6mg, 6.5mg, 7mg, 7.5mg, 8mg, 8.5mg, 9mg, 9.5mg 및 10mg로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은, 단독으로, 또는 억제제의 안정성을 향상시키고, 특정 양태에서 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물의 투여를 용이하게 하고, 용해 또는 분산을 증가시키고, 억제 활성을 증가시키고, 보조 요법을 제공하는 등의 애주번트(adjuvant)와 병용하여, 다른 활성 성분을 포함하여 투여될 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물의 투여 형태는, 당업자에게 공지되고 상기 투여 형태에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 애주번트를 포함할 수 있다. 이러한 담체 및 애주번트는 예를 들면, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 완충 물질, 물, 염 또는 전해질 및 셀룰로스-기반 물질을 포함한다. 바람직한 투여 형태는 정제, 캡슐제, 캐플릿, 액체, 용액, 현탁액, 에멀젼, 로젠지, 시럽, 재구성 가능한 분말, 과립제, 좌약 및 경피 패치를 포함한다. 이러한 투여 형태의 제조방법은 공지되어 있다(예를 들면, 문헌[H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)] 참조). 본 발명의 화합물에 대한 투여량 수준 및 요건은 특정 환자에게 적합한 사용 가능한 방법 및 기술로부터 당업자에 의해 선택될 수 있다. 일부 양태에서, 투여량 수준은 70kg 환자의 경우 약 1 내지 1,000mg/용량의 범위이다. 1일 1회의 투여가 충분할 수 있지만, 1일 최대 5회의 투여가 제공될 수 있다. 경구 투여의 경우, 최대 2,000mg/일이 요구될 수 있다. 숙련가가 이해하는 바와 같이, 특정 인자에 따라 보다 더 낮은 용량 또는 보다 더 높은 용량이 필요할 수 있다. 예를 들면, 특정 투여량 및 치료 레지멘(regimen)은 환자의 일반적인 건강 프로필, 환자의 장애 또는 이에 대한 소인의 중증도 및 과정, 및 치료 의사의 판단과 같은 요인에 따른다
일 양태에서, 예를 들면, 본 발명의 다중 화합물이 투여될 수 있다. 유리하게는, 이러한 병용 요법은 보다 더 낮은 투여량의 통상적인 치료제를 사용하므로, 이러한 제제가 단일 요법으로 사용될 때 발생될 수 있는 가능한 독성 및 부작용을 피할 수 있다. 본 발명의 화합물은 통상적인 치료제 또는 다른 애주번트와 단일 약제학적 조성물로 물리적으로 병용할 수 있다. 유리하게는, 본 발명의 화합물은 단일 투여 형태로 함께 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 이러한 화합물들의 병용을 포함하는 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 병용을 적어도 약 5%(w/w), 보다 바람직하게는 적어도 약 20%(w/w) 함유한다. 본 발명의 화합물의 최적 퍼센티지(w/w)는 다양할 수 있으며, 당업자의 권한 내에 있다. 다르게는, 본 발명의 화합물 및 통상적인 치료제 또는 기타 애주번트는 개별적으로(연속적으로 또는 동시에) 투여될 수 있다. 개별 투여는 투여 레지멘에서 더 큰 유연성을 허용한다.
본 발명의 화합물은 환자의 대사(예를 들면, 비만, 당뇨병, 염증) 병태를 개선하기 위한 화합물과 병용하여 투여될 수 있다. 이러한 화합물의 비제한적인 예는, 예를 들면, SGLT2 억제제(예를 들면, 엠파글리플로진, 다파글리플로진 및 카나글리플로진), DPP-IV 억제제(예를 들면, 리나글립틴, 시타글립틴, 삭사글립틴, 빌다글립틴 및 알로글립틴), 및 글리타존/티아졸리딘디온(예를 들면, 피오글리타존 및 로시글리타존)을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은, 대사 조절제 RAAS 억제제, 지질 조절제 항-섬유 화제, 항염증제 및 면역 조절제를 포함하는 NASH의 치료에 유용한 화합물과 병용하여 투여될 수 있다. 이러한 NASH 병용 파트너의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
PF-05221304(Pfizer), 오베티콜산(Intercept), GS-0976(Gilead), GS-9674(Gilead), LJN452(Novartis), LMB763(Novartis), MSDC-0602K/대사 용액(Octeca), EDP-305(Enanta), INT-767(Intercept), O304(Betagenon), PF-06835919(Pfizer), 세마글루타이드(Novo Nordisk), BMS-986036(BMS), NGM282(NGM), BMS-986171(BMS), PF-06865571(Pfizer), LIK066(Novartis), ORMD 0801(Oramed), CER-209(Cerenis), TVB-2640(3-V Bioscience), DS102(Afimmune), MGL-3196(Madrigal, Roche), VK2809(Viking), 폴릭시바트(Sanofi, Shire), IONIS-DGAT2Rx(Ionis), AKCEA-ANGPTL3-LRx(Akcea), 젬카벤(Gemphire), MT-3995(Mitsubishi Tanabe), DUR-928(Durect), CORT118335(Corcept), 아마시주맙(BirdRock/Janssen), 엘라피브라노르(Genfit), GRI-0621(GRI Bio), 셀론세르팁(Gilead), 세니크리비록(Takeda, Allergan), JKB 121(Taiwan), 사로글리타자르(Zydus), IMM-124E(Immuron), 라니피브라노르(IVA337)(Inventiva), GR-MD-02(Galectin), 엠리카산(VAY785)(Novartis), 티펠루카스트(Kyorin, MediciNova), BMS986263(ND-L02-s201)(BMS), PF-06667272(Pfizer), 포랄루맙(Tiziana) 및 DRX-065(DeuteRx).
또 다른 양태에서, NASH 병용 파트너는 다음으로부터 선택된다:
아세틸-CoA 카복실라제(ACC) 억제제(예를 들면, GS-0976);
아민 옥시다제, 구리 함유 3(AOC3) 억제제(예를 들면, BI 1467335(이전에는 PXS-4728A로 알려짐));
파르네소이드 X 수용체(FXR) 작용제(예를 들면, 오베티콜산);
아폽토시스 신호 조절 키나제 1(ASK1) 억제제(예를 들면, 셀론세르팁);
C-C 케모카인 수용체 유형 2(CCR2) 및 5(CCR5) 길항제(예를 들면, 세니리비록);
카스파제 억제제(예를 들면, 엠리카산);
퍼옥시좀 증식제-활성화 수용체-감마(PPAR) 작용제(예를 들면, 엘라피브라노르);
스테아로일 CoA 데새투라제-1 억제제(예를 들면, 아람콜);
혈관 부착 단백질-1(VAP-1) 억제제(예를 들면, PXS4728A); 및
피오글리타존/비타민.
생물학적 활성의 평가
경변증성 문맥 고혈압:
본 발명의 화합물을 경변증성 문맥 고혈압(PHT)의 담관 결찰(BDL) 래트 모델에서 시험하여, 문맥 고혈압 또는 간 섬유증/경변증이 있는 질환, 예를 들면 비-알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 지방간염(ASH) 또는 기타 병인으로부터의 질환의 치료에 대한 본 발명의 화합물의 유용함을 보여줄 수 있다. 본 발명의 화합물(3mg/kg 및 10mg/kg) 또는 비히클(VEH)은 2 내지 4주(BDL)부터 1일 2회 급식된다. 평균 동맥압(MAP), 심박수(HR), 문맥압(PP)이 측정된다. 간 섬유증은 하이드록시프롤린(HP) 및 크롬 아닐린 블루(CAB) 염색으로 정량화된다. 간 트랜스아미나제(AST 및 ALT) 및 표적 참여 바이오마커, 간 cGMP도 측정할 수 있다.
하이드록시프롤린 농도, 섬유증 영역(크롬 아닐린 염료), 문맥압 및/또는 간 트랜스아미나제의 변화는, 본 발명의 화합물이 문맥 고혈압 또는 간 섬유증/경변증이 있는 질환, 예를 들면 비-알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 지방간염(ASH) 및 임의의 다른 병인으로부터의 만성 간 질환의 치료에 사용될 수 있음을 입증한다.

Claims (24)

  1. 가용성 구아닐레이트 사이클라제(sGC)의 활성화 또는 강화(potentiation)에 의해 완화될 수 있는 질환 또는 장애의 치료 방법으로서, sGC의 활성화 또는 강화에 의해 완화될 수 있는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 약제학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 투여함을 포함하고,
    상기 질환 또는 장애가 만성 간 질환, 비-알코올성 지방간염(NASH), 경변증 및 문맥 고혈압으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 방법.
    [화학식 I]
    Figure pct00040

    상기 화학식 I에서,
    A는 하나의 질소 및 임의로 하나의 산소를 함유하는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릴 그룹이고, 상기 헤테로사이클릴 그룹의 하나의 탄소는 C1-3알킬 및 옥소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고;
    R1은 메톡시 그룹으로 임의로 치환되는 C1-4알킬이고;
    R2는 H, F, Cl, C1-3알킬, -CN, -OMe 및 -CF3로부터 선택되고;
    R3은 H 및 -CH3로부터 선택되고;
    R4는 H, F, -CH3 및 -OMe로부터 선택되고;
    R5는 H, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CF3, F 및 -OMe로부터 선택되고;
    R6은 A 상의 질소에 결합되고, H, C1-6알킬, -(CH2)nC3-6사이클로알킬, -C(O)C1-6알킬, -(CH2)n 헤테로사이클릴, -(CH2)n 아릴, -(CH2)n 헤테로아릴, -SO2아릴, SO2C1-6알킬로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, -(CH2)n 헤테로사이클릴, -(CH2)n 사이클로알킬, -(CH2)n 아릴 및 -(CH2)n 헤테로아릴은 C1-3알킬, 할로겐, C1-3알콕시, -CF3, -OH, 옥소, -(CH2)1-3O(CH2)2-3OH 및 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환되고;
    R7은 부재하거나, -CH3, -CH2CH3, -CF3, F 및 -CN으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 NASH인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 염에서,
    A는 하나의 질소를 함유하는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릴 그룹이고, 상기 헤테로사이클릴 그룹의 하나의 탄소는 1개 또는 2개의 C1-3알킬 그룹으로 임의로 치환되고;
    R1은 C1-3알킬이고;
    R2는 H, F, Cl, C1-3알킬, -CN, -OMe 및 -CF3로부터 선택되고;
    R3은 H 및 -CH3로부터 선택되고;
    R4는 H 및 F로부터 선택되고;
    R5는 H, Cl 및 -CH3로부터 선택되고;
    R6은 A 상의 질소에 결합되고, H, C1-6알킬, -(CH2)nC3-6사이클로알킬, -C(O)C1-6알킬, -(CH2)n 헤테로사이클릴, -(CH2)n 아릴 및 -(CH2)n 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, -(CH2)n 헤테로사이클릴, -(CH2)n 사이클로알킬, -(CH2)n 아릴 및 -(CH2)n 헤테로아릴은 C1-3알킬, 할로겐, C1-3알콕시, -CF3, -OH 및 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환되고;
    R7은 H이고;
    n은 0, 1 또는 2인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 염에서,
    R1은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
    상기 그룹
    Figure pct00041
    은
    Figure pct00042

    로부터 선택되는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 염에서,
    R2는 -CH3, F, Cl 및 -CF3로부터 선택되고;
    R6은 H, C1-6알킬, -(CH2)nC3-6사이클로알킬, -C(O)C1-6알킬 및 -(CH2)n 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, -(CH2)n 사이클로알킬 및 -(CH2)n 헤테로사이클릴이 C1-3알킬, 할로겐, C1-3알콕시, -CF3, -OH 및 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환되는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 염에서,
    R6에서 언급된 각각의 헤테로사이클릴은 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 2-옥사바이사이클로[3.2.0]헵타닐, [1,4]디옥사닐, 8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 1-옥사스피로[4.5]데카닐 및 피롤리딘-2-온으로부터 선택되고;
    R6에서 언급된 각각의 헤테로아릴은 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴 및 4,5,6,7-테트라하이드로벤조티아졸릴로부터 선택되고;
    R6에서 언급된 각각의 아릴은 페닐인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 염에서,
    R6은 -(CH2)n 헤테로사이클릴이고, 상기 헤테로사이클릴은 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 2-옥사바이사이클로[3.2.0]헵타닐, [1,4]디옥사닐, 8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥타닐 및 1-옥사스피로[4.5]데카닐로부터 선택되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 염에서,
    R2는 -CH3이고;
    R3은 H이고;
    R4는 H 또는 -CH3이고;
    R5는 H 또는 -CH3이고;
    R7은 R5에 대해 파라 위치에 있고, H, -CH3 또는 -CH2CH3인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 염에서,
    상기 그룹
    Figure pct00043
    은
    Figure pct00044
    인, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 염에서,
    R3은 H이고;
    R4는 H인, 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 표 1의 화합물 1 내지 화합물 258 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  12. 비-알코올성 지방간염(NASH), 간 질환, 경변증 또는 문맥 고혈압의 치료, 예방 또는 진행을 늦추기 위한 의약을 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
    [화학식 I]
    Figure pct00045

    상기 화학식 I에서,
    A는 하나의 질소 및 임의로 하나의 산소를 함유하는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릴 그룹이고, 상기 헤테로사이클릴 그룹의 하나의 탄소는 C1-3알킬 및 옥소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고;
    R1은 메톡시 그룹으로 임의로 치환되는 C1-4알킬이고;
    R2는 H, F, Cl, C1-3알킬, -CN, -OMe 및 -CF3로부터 선택되고;
    R3은 H 및 -CH3로부터 선택되고;
    R4는 H, F, -CH3 및 -OMe로부터 선택되고;
    R5는 H, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CF3, F 및 -OMe로부터 선택되고;
    R6은 A 상의 질소에 결합되고, H, C1-6알킬, -(CH2)nC3-6사이클로알킬, -C(O)C1-6알킬, -(CH2)n 헤테로사이클릴, -(CH2)n 아릴, -(CH2)n 헤테로아릴, -SO2아릴, SO2C1-6알킬로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, -(CH2)n 헤테로사이클릴, -(CH2)n 사이클로알킬, -(CH2)n 아릴 및 -(CH2)n 헤테로아릴은 C1-3알킬, 할로겐, C1-3알콕시, -CF3, -OH, 옥소, -(CH2)1-3O(CH2)2-3OH 및 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환되고;
    R7은 부재하거나, -CH3, -CH2CH3, -CF3, F 및 -CN으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  13. 제12항에 있어서, 치료 또는 예방되거나 진행이 늦춰지는 상기 질환이 NASH인, 용도.
  14. 비-알코올성 지방간염(NASH), 간 질환, 경변증 또는 문맥 고혈압의 치료, 예방 또는 진행을 늦추는데 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 I]
    Figure pct00046

    상기 화학식 I에서,
    A는 하나의 질소 및 임의로 하나의 산소를 함유하는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릴 그룹이고, 상기 헤테로사이클릴 그룹의 하나의 탄소는 C1-3알킬 및 옥소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환되고;
    R1은 메톡시 그룹으로 임의로 치환되는 C1-4알킬이고;
    R2는 H, F, Cl, C1-3알킬, -CN, -OMe 및 -CF3로부터 선택되고;
    R3은 H 및 -CH3로부터 선택되고;
    R4는 H, F, -CH3 및 -OMe로부터 선택되고;
    R5는 H, Cl, -CH3, -CH2CH3, -CF3, F 및 -OMe로부터 선택되고;
    R6은 A 상의 질소에 결합되고, H, C1-6알킬, -(CH2)nC3-6사이클로알킬, -C(O)C1-6알킬, -(CH2)n 헤테로사이클릴, -(CH2)n 아릴, -(CH2)n 헤테로아릴, -SO2아릴, SO2C1-6알킬로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, -(CH2)n 헤테로사이클릴, -(CH2)n 사이클로알킬, -(CH2)n 아릴 및 -(CH2)n 헤테로아릴은 C1-3알킬, 할로겐, C1-3알콕시, -CF3, -OH, 옥소, -(CH2)1-3O(CH2)2-3OH 및 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환되고;
    R7은 부재하거나, -CH3, -CH2CH3, -CF3, F 및 -CN으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이다.
  15. 제14항에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 화학식 I에서,
    A는 하나의 질소를 함유하는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클릴 그룹이고, 상기 헤테로사이클릴 그룹의 하나의 탄소는 1개 또는 2개의 C1-3알킬 그룹으로 임의로 치환되고;
    R1은 C1-3알킬이고;
    R2는 H, F, Cl, C1-3알킬, -CN, -OMe 및 -CF3로부터 선택되고;
    R3은 H 및 -CH3로부터 선택되고;
    R4는 H 및 F로부터 선택되고;
    R5는 H, Cl 및 -CH3로부터 선택되고;
    R6은 A 상의 질소에 결합되고, H, C1-6알킬, -(CH2)nC3-6사이클로알킬, -C(O)C1-6알킬, -(CH2)n 헤테로사이클릴, -(CH2)n 아릴 및 -(CH2)n 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, -(CH2)n 헤테로사이클릴, -(CH2)n 사이클로알킬, -(CH2)n 아릴 및 -(CH2)n 헤테로아릴은 C1-3알킬, 할로겐, C1-3알콕시, -CF3, -OH 및 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환되고;
    R7은 H이고;
    n은 0, 1 또는 2인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제14항 또는 제15항에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 화학식 I에서,
    R1은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
    상기 그룹
    Figure pct00047
    은
    Figure pct00048

    으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 화학식 I에서,
    R2는 -CH3, F, Cl 및 -CF3로부터 선택되고;
    R6은 H, C1-6알킬, -(CH2)nC3-6사이클로알킬, -C(O)C1-6알킬 및 -(CH2)n 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 상기 C1-6알킬, -(CH2)n 사이클로알킬 및 -(CH2)n 헤테로사이클릴은 C1-3알킬, 할로겐, C1-3알콕시, -CF3, -OH 및 -SO2CH3로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 화학식 I에서,
    R6에서 언급된 각각의 헤테로사이클릴은 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 2-옥사바이사이클로[3.2.0]헵타닐, [1,4]디옥사닐, 8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 1-옥사스피로[4.5]데카닐 및 피롤리딘-2-온으로부터 선택되고;
    R6에서 언급된 각각의 헤테로아릴은 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 티아졸릴 및 4,5,6,7-테트라하이드로벤조티아졸릴로부터 선택되고;
    R6에서 언급된 각각의 아릴은 페닐인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 화학식 I에서,
    R6은 -(CH2)n 헤테로사이클릴이고, 상기 헤테로사이클릴은 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 2-옥사바이사이클로[3.2.0]헵타닐, [1,4]디옥사닐, 8-옥사바이사이클로[3.2.1]옥타닐 및 1-옥사스피로[4.5]데카닐로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 화학식 I에서,
    R2는 -CH3이고;
    R3은 H이고;
    R4는 H 또는 -CH3이고;
    R5는 H 또는 -CH3이고;
    R7은 R5에 대해 파라 위치에 있고, H, -CH3 또는 -CH2CH3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제14항 내지 제20항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 화학식 I에서,
    상기 그룹
    Figure pct00049
    은
    Figure pct00050
    인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제14항 내지 제21항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서, 화학식 I에서,
    R3은 H이고;
    R4는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제14항에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 화합물로서, 상기 화합물이 표 1의 화합물 1 내지 화합물 258 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
  24. 제14항 내지 제23항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 화합물로서, 치료 또는 예방되거나 진행이 늦춰지는 상기 질환이 NASH인, 화합물.
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