CN104892466B - 一种苯胺磺酰类化合物的合成及其作为hiv病毒抑制剂的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种化合物及其制备方法和应用。所述化合物具有式Ⅰ所示结构，本发明所述式Ⅰ的化合物以宿主自身保守细胞蛋白PCAF BRD为作用靶点，具有潜在解决HIV病毒高度变异所带来的抗药性问题，有较好的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低，能够应用于抑制HIV病毒增殖的药物的制备中。
Description
技术领域
本发明涉及生物化学领域，更具体的说是涉及一种化合物及其制备方法和应用。
背景技术
艾滋病，即获得性免疫缺陷综合症，是人体感染了人类免疫缺陷病毒(HIV)而导致的传染病。HIV是一种能攻击人体免疫系统的病毒。它把人体免疫系统中最重要的T4淋巴组织作为攻击目标，大量破坏T4淋巴组织，产生高致命性的内衰竭。这种病毒在地域内终生传染，破坏人的免疫平衡，使人体成为各种疾病的载体。
HIV本身并不会引发任何疾病，而是当免疫系统被HIV破坏后，人体由于抵抗能力过低，丧失复制免疫细胞的机会，并感染其它的疾病导致各种复合感染而死亡。
到目前为止，全世界范围内还没有能有效治疗艾滋病的药物和疗法，只能用药物适当控制HIV在人体内的增殖。针对HIV的生命周期，目前已经做了大量相关的研究，药物靶点主要是病毒和细胞的识别融合靶点、反转录酶及相关蛋白靶点、整合酶靶点、蛋白水解酶靶点等。但是，由于HIV的高度变异性，目前迫切需要各种不同作用途径，且有效控制艾滋病病毒在人体内增殖的药物，以此来延缓HIV的增殖速度，为患者争取更长的生存时间。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种化合物，使得该化合物能够抑制HIV病毒的增殖，同时具有潜在解决HIV病毒高度变异所带来的抗药性问题。
为实现上述目的，本发明提供一种化合物，该化合物属于苯磺酰胺衍生物，具有式Ⅰ所示结构：
其中，R1、R2、R3、R4、R5独立地选自于-H、-(CH2)0-4-CH3、-(CH2)0-4-CH2Cl、-(CH2)0-4-CH2Br、-CF3、-(CH2)0-4-OH、-(CH2)0-4-O-(CH2)0-4-CH3、-(CH2)0-4-O-CH(O)-(CH2)0-4-CH3、-(CH2)0-4-CH-(CH3)2、-(CH2)0-4-Ar、-C(O)-(CH2)0-4-CH3、-C(O)-O-(CH2)0-4-CH3、-C(O)-NH2、-C(O)-OH、-C(O)-O(CH2)0-4-CH3、-C(O)-O(CH2)0-4-Ar、-C(O)-NH-(CH2)0-4-CH3、-C(O)-N-[(CH2)0-4-CH3]2、-OH、-SH、-O-(CH2)0-4-CH3、-O-C(O)-(CH2)0-4-CH3、-O-(CH2)0-4-CH-(CH3)2、-O-(CH2)0-4-Ar、-NH2、-NH-(CH2)0-4-CH3、-NH-(CH2)0-4-Ar、-NH-(CH2)0-4-NH2、-N(CH3)2、-NH-C(O)-(CH2)0-4-CH3、-NH-C(O)-(CH2)0-4-S-Ar、-NH-Ts、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH＝CH-(CH2)0-4-CH3、-(CH2)0-4-CH＝CH2、-CH＝CH-Ar、-C≡C-(CH2)0-4-CH3、-C≡C-Ar；
R6独立地选自于-(CH2)0-3-CH3、-Ph、-Ph-(CH2)0-4-NO2、-Ph-(CH2)0-3-CH3、-Ph-(CH2)0-4-OH、-Ph-(CH2)0-4-OCH3、-Ph-(CH2)0-3-CH3、-Ph-(CH2)0-4-CH(CH3)2、-Ph-(CH2)0-4-C(CH3)3、-Ar、-Ar-(CH2)0-4-NO2、-Ar-(CH2)0-3-CH3、-Ar-(CH2)0-4-OH、-Ar-(CH2)0-4-OCH3、-Ar-(CH2)0-3-CH3、-Ar-(CH2)0-4-CH(CH3)2、-Ar-(CH2)0-4-C(CH3)3；
R7独立地选自于-(CH2)0-3-CH3、-Ph、-Ph-(CH2)0-4-NO2、-Ph-(CH2)0-3-CH3、-Ph-(CH2)0-4-OH、-Ph-(CH2)0-4-OCH3、-Ph-(CH2)0-3-CH3、-Ph-(CH2)0-4-CH(CH3)2、-Ph-(CH2)0-4-C(CH3)3、-Ar、-Ar-(CH2)0-4-NO2、-Ar-(CH2)0-3-CH3、-Ar-(CH2)0-4-OH、-Ar-(CH2)0-4-OCH3、-Ar-(CH2)0-3-CH3、-Ar-(CH2)0-4-CH(CH3)2、-Ar-(CH2)0-4-C(CH3)3；
X独立地选自于-O-、-S-、-NH-、-N-(CH2)0-3-CH3、-N-(CH2)0-4-CH(CH3)2、-N-(CH2)0-4-C(CH3)3；
n为1～4的整数；
Ar是含十个碳原子的芳基，-Ph是苯基。
作为优选，R1、R2、R3、R4、R5独立地选自于-H、-(CH2)0-4-CH3、-CH＝CH-(CH2)0-4-CH3、-(CH2)0-4-Ar、-(CH2)0-4-CH＝CH2；
R6独立地选自于-(CH2)0-3-CH3、-Ph、-Ph-(CH2)0-4-NO2、-Ph-(CH2)0-3-CH3、-Ph-(CH2)0-4-OH、-Ph-(CH2)0-4-OCH3、-Ph-(CH2)0-3-CH3、-Ph-(CH2)0-4-CH(CH3)2、-Ph-(CH2)0-4-C(CH3)3；
R7独立地选自于-(CH2)0-3-CH3、-Ph、-Ph-(CH2)0-4-NO2、-Ph-(CH2)0-3-CH3、-Ph-(CH2)0-4-OH、-Ph-(CH2)0-4-OCH3、-Ph-(CH2)0-3-CH3、-Ph-(CH2)0-4-CH(CH3)2、-Ph-(CH2)0-4-C(CH3)3；
X独立地选自于-O-、-NH-、-N-(CH2)0-3-CH3；n为1、2或3；
Ar是含十个碳原子的芳基，-Ph是苯基。
进一步优选，R1、R2、R3、R4、R5独立地选自于-H、-(CH2)3-CH3、-(CH2)-Ar、-(CH2)-CH＝CH2；
R6独立地选自于-CH3、-Ph、-Ph-NO2、-Ph-CH3、-Ph-OH、-Ph-OCH3、-Ph-(CH2)2-CH3、-Ph-C(CH3)3；
R7独立地选自于-CH3、-Ph、-Ph-NO2、-Ph-CH3、-Ph-OH、-Ph-OCH3、-Ph-(CH2)2-CH3、-Ph-C(CH3)3；
X独立地选自于-O-、-NH-、-N-CH3；n为1或2；
Ar是含十个碳原子的芳基，-Ph是苯基。
进一步优选，所述化合物具有选自如下各项的结构：
HIV病毒在体内的转录过程需要赖氨酸乙酰化的病毒反式激活因子(HIV-Tat)和人体反式转录共激活因子PCAF BRD以及和SWI/SNF染色质改造络合物PBAF相互作用来维系HIV的活性，这意味着在HIV病毒人体转录过程中，HIV-Tat(反式转录激活因子)起着非常关键的作用，而HIV-Tat的活性需要和一些细胞蛋白络合物共同作用才能实现，如上述的PCAFBRD等。因此，只要能抑制HIV-Tat和PCAF BRD之间结合的活性，就可以达到抑制HIV转录的目的，最终抑制HIV的增殖。
PCAF BRD是宿主细胞蛋白而非病毒蛋白，因此PCAF BRD蛋白结构域基因相对保守，变异性较低，PCAF BRD作为药物靶点能够解很好的决HIV病毒本身变异带来的抗药性问题。通过体外Elisa试验(Elisa实验步骤参考文献J.AM.CHEM.SOC.2005,127,2376-2377)证明本发明所述式Ⅰ所示化合物具有较好的抑制PCAF BRD和Tat结合的活性，其中，试验结果显示部分抑制性较好的化合物IC50值在10μM左右。
本发明根据SFDA(抗HIV药物非临床药效学研究技术指导原则)采用国际通用试验方法对本发明所述式Ⅰ所示化合物的抗HIV活性进行检测，获得其细胞毒性CC50以及抗HIV活性EC50，结果显示，式Ⅰ所示化合物具有较好的抑制HIV病毒的增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低。
因此，本发明还提供了式Ⅰ所示化合物在制备抑制HIV病毒增殖的药物中的应用。其中，所述抑制HIV病毒增殖的药物包含有效量的式Ⅰ所示化合物或其药用盐，以及药用载体。按照药学常识，式Ⅰ所示化合物具有抑制HIV病毒的增殖的活性，那么其药用盐也相应具有这方面的活性。另外，所述药用载体可根据具体制备的剂型来进行确定，属本领域人员公知，不做具体限定。
此外，本发明还提供了式Ⅰ所示化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
步骤1、式Ⅱ所示化合物和2-氯乙醇或3-氯丙醇以及乙醇钠在乙醇中回流反应，生成式Ⅲ所示化合物；
步骤2、式Ⅲ所示化合物、三乙胺、先后与式Ⅳ、式V所示化合物在二氯甲烷中反应，生成式Ⅰ所示化合物；
其中，Y独立地选自-Br、-OH、-NH2；
R1、R2、R3、R4、R5独立地选自于-H、-(CH2)0-4-CH3、-(CH2)0-4-CH2Cl、-(CH2)0-4-CH2Br、-CF3、-(CH2)0-4-OH、-(CH2)0-4-O-(CH2)0-4-CH3、-(CH2)0-4-O-CH(O)-(CH2)0-4-CH3、-(CH2)0-4-CH-(CH3)2、-(CH2)0-4-Ar、-C(O)-(CH2)0-4-CH3、-C(O)-O-(CH2)0-4-CH3、-C(O)-NH2、-C(O)-OH、-C(O)-O(CH2)0-4-CH3、-C(O)-O(CH2)0-4-Ar、-C(O)-NH-(CH2)0-4-CH3、-C(O)-N-[(CH2)0-4-CH3]2、-OH、-SH、-O-(CH2)0-4-CH3、-O-C(O)-(CH2)0-4-CH3、-O-(CH2)0-4-CH-(CH3)2、-O-(CH2)0-4-Ar、-NH2、-NH-(CH2)0-4-CH3、-NH-(CH2)0-4-Ar、-NH-(CH2)0-4-NH2、-N(CH3)2、-NH-C(O)-(CH2)0-4-CH3、-NH-C(O)-(CH2)0-4-S-Ar、-NH-Ts、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CH＝CH2、-CH＝CH-(CH2)0-4-CH3、-CH2-CH＝CH-(CH2)0-4-CH3、-CH＝CH-Ar、-C≡C-(CH2)0-4-CH3、-C≡C-Ar；
R6独立地选自于-(CH2)0-3-CH3、-Ph、-Ph-(CH2)0-4-NO2、-Ph-(CH2)0-3-CH3、-Ph-(CH2)0-4-OH、-Ph-(CH2)0-4-OCH3、-Ph-(CH2)0-3-CH3、-Ph-(CH2)0-4-CH(CH3)2、-Ph-(CH2)0-4-C(CH3)3、-Ar、-Ar-(CH2)0-4-NO2、-Ar-(CH2)0-3-CH3、-Ar-(CH2)0-4-OH、-Ar-(CH2)0-4-OCH3、-Ar-(CH2)0-3-CH3、-Ar-(CH2)0-4-CH(CH3)2、-Ar-(CH2)0-4-C(CH3)3；
R7独立地选自于-(CH2)0-3-CH3、-Ph、-Ph-(CH2)0-4-NO2、-Ph-(CH2)0-3-CH3、-Ph-(CH2)0-4-OH、-Ph-(CH2)0-4-OCH3、-Ph-(CH2)0-3-CH3、-Ph-(CH2)0-4-CH(CH3)2、-Ph-(CH2)0-4-C(CH3)3、-Ar、-Ar-(CH2)0-4-NO2、-Ar-(CH2)0-3-CH3、-Ar-(CH2)0-4-OH、-Ar-(CH2)0-4-OCH3、-Ar-(CH2)0-3-CH3、-Ar-(CH2)0-4-CH(CH3)2、-Ar-(CH2)0-4-C(CH3)3；
X独立地选自于-O-、-S-、-NH-、-N-(CH2)0-3-CH3、-N-(CH2)0-4-CH(CH3)2、-N-(CH2)0-4-C(CH3)3；
n为1～4的整数；
Ar是含十个碳原子的芳基，-Ph是苯基。
作为优选，R1、R2、R3、R4、R5独立地选自于-H、-(CH2)0-4-CH3、-CH＝CH-(CH2)0-4-CH3、-(CH2)0-4-Ar、-(CH2)0-4-CH＝CH2；
R6独立地选自于-(CH2)0-3-CH3、-Ph、-Ph-(CH2)0-4-NO2、-Ph-(CH2)0-3-CH3、-Ph-(CH2)0-4-OH、-Ph-(CH2)0-4-OCH3、-Ph-(CH2)0-3-CH3、-Ph-(CH2)0-4-CH(CH3)2、-Ph-(CH2)0-4-C(CH3)3；
R7独立地选自于-(CH2)0-3-CH3、-Ph、-Ph-(CH2)0-4-NO2、-Ph-(CH2)0-3-CH3、-Ph-(CH2)0-4-OH、-Ph-(CH2)0-4-OCH3、-Ph-(CH2)0-3-CH3、-Ph-(CH2)0-4-CH(CH3)2、-Ph-(CH2)0-4-C(CH3)3；
X独立地选自于-O-、-NH-、-N-(CH2)0-3-CH3；n为1、2或3；
Ar是含十个碳原子的芳基，-Ph是苯基。
进一步优选，R1、R2、R3、R4、R5独立地选自于-H、-(CH2)3-CH3、-(CH2)-Ar、-(CH2)-CH＝CH2；
R6独立地选自于-CH3、-Ph、-Ph-NO2、-Ph-CH3、-Ph-OH、-Ph-OCH3、-Ph-(CH2)2-CH3、-Ph-C(CH3)3；
R7独立地选自于-CH3、-Ph、-Ph-NO2、-Ph-CH3、-Ph-OH、-Ph-OCH3、-Ph-(CH2)2-CH3、-Ph-C(CH3)3；
X独立地选自于-O-、-NH-、-N-CH3；n为1或2；
Ar是含十个碳原子的芳基，-Ph是苯基。
反应式如下：
其中，步骤1所述反应为搅拌3～48小时，步骤2所述反应为回流1～12小时，式Ⅱ所示化合物为苯胺衍生物，式Ⅳ和式V所示化合物均为磺酰氯衍生物，两者均可通过市售获得；
作为优选，所述式Ⅱ所示化合物和2-氯乙醇或3-氯丙醇的物质的量比为1:10。所述式Ⅲ所示化合物和式Ⅳ、式V所示化合物的物质的量比为1:1:1。
由以上技术方案可知，本发明所述式Ⅰ所示化合物以宿主自身保守细胞蛋白PCAFBRD为作用靶点，有效地解决了HIV病毒高度变异性问题，具有较好的抑制HIV病毒的增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低，能够应用于抑制HIV病毒增殖的药物的制备中。
注：本申请书中缩写对照：
Ph-指苯基，Ar是含十个碳原子的芳基，tBu指叔丁基，nBu指正丁基、Ts指对甲基苯磺酰基、p指对位取代基、nPr指正丙基；
附图说明
图1所示为苯磺酸3-(N-(4-丁基苯基)苯基磺酰胺基)丙酯，该化合物的1H核磁共振(400MHz)谱图，其中，R1为-H，R2为-H，R3为-(CH2)3-CH3，R4为-H，R5为-H，R6为-Ph，R7为-Ph，X为O，n为2；
图2所示为4-(叔丁基)苯磺酸2-(4-(叔丁基)-N-(4-丁基苯基)苯基磺酰胺基)乙酯，该化合物的1H核磁共振(400MHz)谱图，其中，R1为-H，R2为-H，R3为-(CH2)3-CH3，R4为-H，R5为-H，R6为-Ph-tBu(p)，R7为-Ph-tBu(p)，X为O，n为1；
图3所示为4-甲基苯磺酸2-(N-(4-丁基苯基)-4-甲基苯基磺酰胺基)乙酯，该化合物的1H核磁共振(400MHz)谱图，其中，R1为-H，R2为-H，R3为-(CH2)3-CH3，R4为-H，R5为-H，R6为-Ph-CH3(p)，R7为-Ph-CH3(p)，X为O，n为1；
图4所示为4-丙基苯磺酸2-(N-(4-丁基苯基)-4-丙基苯基磺酰胺基)乙酯，该化合物的1H核磁共振(400MHz)谱图，其中，R1为-H，R2为-H，R3为-(CH2)3-CH3，R4为-H，R5为-H，R6为-Ph-nPr(p)，R7为-Ph-nPr(p)，X为O，n为1；
图5所示为4-硝基苯磺酸2-(N-(4-丁基苯基)-4-硝基苯基磺酰胺基)乙酯，该化合物的1H核磁共振(400MHz)谱图，其中，R1为-H，R2为-H，R3为-(CH2)3-CH3，R4为-H，R5为-H，R6为-Ph-NO2(p)，R7为-Ph-NO2(p)，X为O，n为1；
图6所示为N-(4-丁基苯基)-N-(2-(苯基磺酰胺基)乙基)苯磺酰胺，该化合物的1H核磁共振(400MHz)谱图，其中，R1为-H，R2为-H，R3为-(CH2)3-CH2，R4为-H，R5为-H，R6为-Ph，R7为-Ph，X为N，n为1；
图7所示为N-(4-丁基苯基)-N-(2-(N-甲基苯基磺酰胺基)乙基)苯磺酰胺，该化合物的1H核磁共振(400MHz)谱图，其中，R1为-H，R2为-H，R3为-(CH2)3-CH3，R4为-H，R5为-H，R6为-Ph，R7为-Ph，X为N-CH3，n为1；
图8所示为N-(4-丁基苯基)-N-(3-(苯基磺酰胺基)丙基)苯磺酰胺，该化合物的1H核磁共振(400MHz)谱图，其中，R1为-H，R2为-H，R3为-(CH2)3-CH3，R4为-H，R5为-H，R6为-Ph，R7为-Ph，X为N，n为2；
图9所示为N-(4-丁基苯基)-N-(3-(N-甲基苯基磺酰胺基)丙基)苯磺酰胺，该化合物的1H核磁共振(400MHz)谱图，其中，R1为-H，R2为-H，R3为-(CH2)3-CH3，R4为-H，R5为-H，R6为-Ph，R7为-Ph，X为N-CH3，n为2；
具体实施方式
本发明公开了一种化合物，还公开了该化合物的制备方法和应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述化合物、方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例，进一步阐述本发明，实验所用试剂清单见表1。
表1主要试剂清单
| 名称 | CAS号 | 厂家 |
| 3-氯丙醇 | 627-30-5 | 九鼎化学(上海)科技有限公司 |
| 乙醇钠 | 141-52-6, | 九鼎化学(上海)科技有限公司 |
| 2-氯乙醇 | 107-07-3 | 西亚试剂 |
| 三乙胺 | 121-44-8 | 西亚试剂 |
| 4-正丁基苯胺 | 104-13-2 | 九鼎化学(上海)科技有限公司 |
| 1,2-二溴乙烷 | 106-93-4 | 九鼎化学(上海)科技有限公司 |
| 1,3-二溴丙烷 | 109-64-8 | 九鼎化学(上海)科技有限公司 |
| 苯磺酰胺 | 98-10-2 | 九鼎化学(上海)科技有限公司 |
| N-甲基苯磺酰胺 | 5183-78-8 | 九鼎化学(上海)科技有限公司 |
| 无水碳酸钾 | 584-08-7 | 九鼎化学(上海)科技有限公司 |
| 苯磺酰氯 | 98-09-9 | 九鼎化学(上海)科技有限公司 |
| 4-正丁基苯磺酰氯 | 54997-92-1 | 九鼎化学(上海)科技有限公司 |
| 4-甲基苯磺酰氯 | 98-59-9 | 阿达玛斯试剂 |
| 4-叔丁基苯磺酰氯 | 15084-51-2 | 九鼎化学(上海)科技有限公司 |
| 4-硝基苯磺酰氯 | 98-74-8 | 阿达玛斯试剂 |
实施例1
1、制备本发明所述式Ⅰ所示化合物(R1为-H，R2为-H，R3为-(CH2)3-CH3，R4为-H，R5为-H，R6为-Ph，R7为-Ph，X为O，n为2)名称为苯磺酸3-(N-(4-丁基苯基)苯基磺酰胺基)丙酯。3mmol 4-丁基苯胺、6mmol 3-氯丙醇和3mmol乙醇钠在20mL乙醇中回流8小时，柱色谱分离得到3-((4-丁基苯基)氨基)丙-1-醇；将1mmol 3-((4-丁基苯基)氨基)丙-1-醇和2mmol的三乙胺溶解在二氯甲烷中，冰浴冷却，往上述溶液中滴加2mmol的苯磺酰氯，滴加完毕转移至室温反应10～15小时。然后柱色谱分离得苯磺酸3-(N-(4-丁基苯基)苯基磺酰胺基)丙酯。
反应式如下：
将所制备的化合物进行1H核磁共振(400MHz)检测，溶剂为DCCl3，检测结果见图1，结果显示所制备的化合物与式Ⅰ所示结构一致。
2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验材料
将人体T淋巴细胞系C8166和HIV-1实验株HIV-1IIIB[1-2]。均以含10％胎牛血清的RPMI-1640完全培养基进行培养；病毒贮存液分装后，置-70℃保存；细胞系和病毒按常规方法冻存和复苏。
3、HIV-1感染性滴定
将HIV-1IIIB贮存液在96孔板上作4倍稀释，10个梯度，每梯度6个重复孔，同时设置对照孔6孔。每孔加入C8166细胞50μL(4×105/mL)，每孔终体积为200μL。37℃，5％CO2培养。第三天补加新鲜RPMI-1640完全培养基100μL，第七天在倒置显微镜下观察每孔中HIV-1IIIB诱导的细胞病变效应(Cytopathic effect,CPE)，以每孔是否有合胞体(SyncytiμM)的形成确定，按Reed&Muench方法计算病毒的TCID50(半数组织培养感染剂量)。
4、C8166细胞的毒性试验
将本实施例制备的化合物在96孔微量培养板上用RPMI-1640完全培养基(含10％FBS)进行5倍倍比稀释(起始终浓度为100μg/mL，共6个稀释度)，每个稀释度设3孔，每孔100μL。同时设置不含药物的对照孔。每孔加入4×105/mL的C8166细胞100μL。37℃，5％CO2培养3天，采用MTT比色法检测细胞毒性。ELx800酶标仪测定OD值，测定波长为595nm，参考波长为630nm。计算得到CC50值(50％Cytotoxic concentration，即对50％的正常T淋巴细胞系C8166产生毒性时的化合物浓度)为304.23μM。
5、HIV-1IIIB致细胞病变(CPE)的抑制实验
将本实施例制备的化合物在96孔微量培养板上用RPMI-1640完全培养基(含10％FBS)进行5倍倍比稀释(起始终浓度为100μg/mL，共6个稀释度)，每个稀释度设3个重复孔，每孔100μL。同时设置不含药物的对照孔。每孔加入8×105/mL的C8166细胞50μL，然后加入50μL的HIV-1IIIB稀释上清，1300TCID50/孔。AZT(购自于葛兰素威康制药公司)为阳性药物对照。37℃，5％CO2培养3天，倒置显微镜下(100×)计数合胞体的形成并得出EC50(50％Effective concentration，即抑制合胞体形成50％时的化合物浓度)为8.13μM。
结合CC50以及EC50的结果可以看出，苯磺酸3-(N-(4-丁基苯基)苯基磺酰胺基)丙酯具有显著的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低，符合药物学的规定，具有应用到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
实施例2
1、制备本发明所述式Ⅰ所示化合物(R1为-H，R2为-H，R3为-(CH2)3-CH3，R4为-H，R5为-H，R6为-Ph-tBu(p)，R7为-Ph-tBu(p)，X为O，n为1)名称为4-(叔丁基)苯磺酸2-(4-(叔丁基)-N-(4-丁基苯基)苯基磺酰胺基)乙酯。
3mmol式4-丁基苯胺、6mmol 2-氯乙醇和3mmol乙醇钠在20mL乙醇中回流8小时，柱色谱分离得到2-((4-丁基苯基)氨基)乙醇；将1mmol 2-((4-丁基苯基)氨基)乙醇和1mmol的三乙胺溶解在二氯甲烷中，冰浴冷却，往上述溶液中滴加2mmol的4-叔丁基苯磺酰氯,滴加完毕转移至室温反应10～15小时。然后柱色谱分离得4-(叔丁基)苯磺酸2-(4-(叔丁基)-N-(4-丁基苯基)苯基磺酰胺基)乙酯。
反应式如下：
将所制备的化合物进行1H核磁共振(400MHz)检测，溶剂为DCCl3，检测结果见图2，结果显示所制备的化合物与式Ⅰ所示结构一致。
2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验
按照实施例1中方法得到本实施例制备的化合物CC50大于400μM，EC50为121.679μM。结合CC50以及EC50的结果可以看出，本发明所述式Ⅰ所示化合物具有显著的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低，符合药物学的规定，具有应用到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
实施例3
1、制备本发明所述式Ⅰ所示化合物(R1为-H，R2为-H，R3为-(CH2)3-CH3，R4为-H，R5为-H，R6为-Ph-CH3(p)，R7为-Ph-CH3(p)，X为O，n为1)名称为4-甲基苯磺酸2-(N-(4-丁基苯基)-4-甲基苯基磺酰胺基)乙酯。
3mmol式4-丁基苯胺、6mmol 2-氯乙醇和3mmol乙醇钠在20mL乙醇中回流8小时，柱色谱分离得到2-((4-丁基苯基)氨基)乙醇；将1mmol 2-((4-丁基苯基)氨基)乙醇和1mmol的三乙胺溶解在二氯甲烷中，冰浴冷却，往上述溶液中滴加2mmol的4-甲基苯磺酰氯，滴加完毕转移至室温反应10～15小时。然后柱色谱分离得4-甲基苯磺酸2-(N-(4-丁基苯基)-4-甲基苯基磺酰胺基)乙酯。
反应式如下：
将所制备的化合物进行1H核磁共振(400MHz)检测，溶剂为DCCl3，检测结果见图3，结果显示所制备的化合物与式Ⅰ所示结构一致。
2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验
按照实施例1中方法得到本实施例制备的化合物CC50大于400μM，EC50为69.081μM。结合CC50以及EC50的结果可以看出，4-甲基苯磺酸2-(N-(4-丁基苯基)-4-甲基苯基磺酰胺基)乙酯具有显著的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低，符合药物学的规定，具有应用到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
实施例4
1、制备本发明所述式Ⅰ所示化合物(R1为-H，R2为-H，R3为-(CH2)3-CH3，R4为-H，R5为-H，R6为-Ph-nPr(p)，R7为-Ph-nPr(p)，X为O，n为1)名称为4-丙基苯磺酸2-(N-(4-丁基苯基)-4-丙基苯基磺酰胺基)乙酯。
3mmol式4-丁基苯胺、6mmol 2-氯乙醇和3mmol乙醇钠在20mL乙醇中回流8小时，柱色谱分离得到2-((4-丁基苯基)氨基)乙醇；将1mmol 2-((4-丁基苯基)氨基)乙醇和1mmol的三乙胺溶解在二氯甲烷中，冰浴冷却，往上述溶液中滴加2mmol的4-叔丁基苯磺酰氯，滴加完毕转移至室温反应10～15小时。然后柱色谱分离得4-丙基苯磺酸2-(N-(4-丁基苯基)-4-丙基苯基磺酰胺基)乙酯。反应式如下：
将所制备的化合物进行1H核磁共振(400MHz)检测，溶剂为DCCl3，检测结果见图4，结果显示所制备的化合物与式Ⅰ所示结构一致。
2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验
按照实施例1中方法得到本实施例制备的化合物CC50大于400μM，EC50为203.244μM。结合CC50以及EC50的结果可以看出，4-丙基苯磺酸2-(N-(4-丁基苯基)-4-丙基苯基磺酰胺基)乙酯具有显著的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低，符合药物学的规定，具有应用到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
实施例5
1、制备本发明所述式Ⅰ所示化合物(R1为-H，R2为-H，R3为-(CH2)3-CH3，R4为-H，R5为-H，R6为-Ph-NO2(p)，R7为-Ph-NO2(p)，X为O，n为1)名称为4-硝基苯磺酸2-(N-(4-丁基苯基)-4-硝基苯基磺酰胺基)乙酯。
3mmol式4-丁基苯胺、6mmol 2-氯乙醇和3mmol乙醇钠在20mL乙醇中回流8小时，柱色谱分离得到2-((4-丁基苯基)氨基)乙醇；将1mmol 2-((4-丁基苯基)氨基)乙醇和1mmol的三乙胺溶解在二氯甲烷中，冰浴冷却，往上述溶液中滴加2mmol的4-叔丁基苯磺酰氯，滴加完毕转移至室温反应10～15小时。然后柱色谱分离得4-硝基苯磺酸2-(N-(4-丁基苯基)-4-硝基苯基磺酰胺基)乙酯。反应式如下：
将所制备的化合物进行1H核磁共振(400MHz)检测，溶剂为DCCl3，检测结果见图5，结果显示所制备的化合物与式Ⅰ所示结构一致。
2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验
按照实施例1中方法得到本实施例制备的化合物CC50大于400μM，EC50为49.052μM。结合CC50以及EC50的结果可以看出，4-硝基苯磺酸2-(N-(4-丁基苯基)-4-硝基苯基磺酰胺基)乙酯具有显著的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低，符合药物学的规定，具有应用到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
实施例6
1、制备本发明所述式Ⅰ所示化合物(R1为-H，R2为-H，R3为-(CH2)3-CH2，R4为-H，R5为-H，R6为-Ph，R7为-Ph，X为N，n为1)名称为N-(4-丁基苯基)-N-(2-(苯基磺酰胺基)乙基)苯磺酰胺。
3mmol 4-丁基苯胺、3mmol三乙胺在10mL二氯甲烷中，冰浴冷却，往上述溶液中滴加3mmol的苯磺酰氯，滴加完毕转移至室温反应8小时，柱色谱分离得到N-(4-丁基苯基)苯磺酰胺。将1mmol N-(4-丁基苯基)苯磺酰胺、1mmol 1,2-二溴乙烷和2mmol的碳酸钾溶解在15mL乙腈中，回流搅拌反应8小时后加入1mmol苯磺酰胺，继续回流反应10小时，柱色谱分离得N-(4-丁基苯基)-N-(2-(苯基磺酰胺基)乙基)苯磺酰胺。
反应式如下：
将所制备的化合物进行1H核磁共振(400MHz)检测，溶剂为DCCl3，检测结果见图6，结果显示所制备的化合物与式Ⅰ所示结构一致。
2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验
按照实施例1中方法得到本实施例制备的化合物CC50大于400μM，EC50为32.278μM。结合CC50以及EC50的结果可以看出，N-(4-丁基苯基)-N-(2-(苯基磺酰胺基)乙基)苯磺酰胺具有显著的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低，符合药物学的规定，具有应用到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
实施例7
1、制备本发明所述式Ⅰ所示化合物(R1为-H，R2为-H，R3为-(CH2)3-CH3，R4为-H，R5为-H，R6为-Ph，R7为-Ph，X为N-CH3，n为1)名称为N-(4-丁基苯基)-N-(2-(N-甲基苯基磺酰胺基)乙基)苯磺酰胺。
3mmol 4-丁基苯胺、3mmol三乙胺在10mL二氯甲烷中，冰浴冷却，往上述溶液中滴加3mmol的苯磺酰氯，滴加完毕转移至室温反应8小时，柱色谱分离得到N-(4-丁基苯基)苯磺酰胺。将1mmol N-(4-丁基苯基)苯磺酰胺、1mmol 1,2-二溴乙烷和2mmol的碳酸钾溶解在15mL乙腈中，回流搅拌反应8小时后加入1mmol N-甲基苯磺酰胺，继续回流反应10小时，柱色谱分离得N-(4-丁基苯基)-N-(2-(N-甲基苯基磺酰胺基)乙基)苯磺酰胺。
反应式如下：
将所制备的化合物进行1H核磁共振(400MHz)检测，溶剂为DCCl3，检测结果见图7，结果显示所制备的化合物与式Ⅰ所示结构一致。
2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验
按照实施例1中方法得到本实施例制备的化合物CC50大于112.064μM，EC50为28.576μM。结合CC50以及EC50的结果可以看出，N-(4-丁基苯基)-N-(2-(N-甲基苯基磺酰胺基)乙基)苯磺酰胺具有显著的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低，符合药物学的规定，具有应用到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
实施例8
1、制备本发明所述式Ⅰ所示化合物(R1为-H，R2为-H，R3为-(CH2)3-CH3，R4为-H，R5为-H，R6为-Ph，R7为-Ph，X为N，n为2)名称为N-(4-丁基苯基)-N-(3-(苯基磺酰胺基)丙基)苯磺酰胺。
3mmol 4-丁基苯胺、3mmol三乙胺在10mL二氯甲烷中，冰浴冷却，往上述溶液中滴加3mmol的苯磺酰氯,滴加完毕转移至室温反应8小时，柱色谱分离得到N-(4-丁基苯基)苯磺酰胺。将1mmol N-(4-丁基苯基)苯磺酰胺、1mmol 1,3-二溴丙烷和2mmol的碳酸钾溶解在15mL乙腈中，回流搅拌反应8小时后加入1mmol苯磺酰胺，继续回流反应10小时，柱色谱分离得N-(4-丁基苯基)-N-(3-(苯基磺酰胺基)丙基)苯磺酰胺。反应式如下：
将所制备的化合物进行1H核磁共振(400MHz)检测，溶剂为DCCl3，检测结果见图8，结果显示所制备的化合物与式Ⅰ所示结构一致。
2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验
按照实施例1中方法得到本实施例制备的化合物CC50大于400μM，EC50为7.699μM。结合CC50以及EC50的结果可以看出，N-(4-丁基苯基)-N-(3-(苯基磺酰胺基)丙基)苯磺酰胺具有显著的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低，符合药物学的规定，具有应用到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
实施例9
1、制备本发明所述式Ⅰ所示化合物(R1为-H，R2为-H，R3为-(CH2)3-CH3，R4为-H，R5为-H，R6为-Ph，R7为-Ph，X为N-CH3，n为2)名称为N-(4-丁基苯基)-N-(3-(N-甲基苯基磺酰胺基)丙基)苯磺酰胺。
3mmol 4-丁基苯胺、3mmol三乙胺在10mL二氯甲烷中，冰浴冷却，往上述溶液中滴加3mmol的苯磺酰氯，滴加完毕转移至室温反应8小时，柱色谱分离得到N-(4-丁基苯基)苯磺酰胺。将1mmol N-(4-丁基苯基)苯磺酰胺、1mmol 1,3-二溴丙烷和2mmol的碳酸钾溶解在15mL乙腈中，回流搅拌反应8小时后加入1mmol N-甲基苯磺酰胺，继续回流反应10小时，柱色谱分离得N-(4-丁基苯基)-N-(3-(N-甲基苯基磺酰胺基)丙基)苯磺酰胺。
反应式如下：
将所制备的化合物进行1H核磁共振(400MHz)检测，溶剂为DCCl3，检测结果见图9，结果显示所制备的化合物与式Ⅰ所示结构一致。
2、细胞毒性试验以及HIV抑制试验
按照实施例1中方法得到本实施例制备的化合物CC50大于400μM，EC50为10.303μM。结合CC50以及EC50的结果可以看出，N-(4-丁基苯基)-N-(3-(N-甲基苯基磺酰胺基)丙基)苯磺酰胺具有显著的抑制HIV病毒增殖的活性，且对人正常淋巴细胞的毒性较低，符合药物学的规定，具有应用到制备抑制HIV病毒增殖的药物中的前景。
参考文献
[1]Qiang Wang,Ruirui Wang,Baiqun Zhang,et al.Small organic moleculestargeting PCAF bromodomain as potent inhibitors of HIV-1replication[J].Med.Chem.Commun.,2013,4,737-740.
[2]Ping Hu,Xinghui Wang,Baiqun Zhang,et al.Fluorescence Polarizationfor the Evaluation of Small-Molecule Inhibitors of PCAF BRD/Tat-AcK50Association[J].ChemMedChem,2014,9,928–931.
Claims (9)
1.式Ⅰ的化合物：
其中，
R1、R2、R4、R5分别为-H；
R3为-(CH2)3-CH3；
R6独立地选自于-Ph、-Ph-NO2、-Ph-(CH2)2-CH3；
R7独立地选自于-Ph、-Ph-NO2、-Ph-(CH2)2-CH3；
X独立地选自于-O-、-NH-、-N-CH3；
n为1或2；
Ph是苯基。
2.根据权利要求1所述化合物，所述化合物具有选自如下各项的结构：
3.一种化合物，所述化合物具有选自如下各项的结构：
4.权利要求1-3任一项所述化合物在制备抑制HIV病毒增殖的药物中的应用。
5.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学有效量的根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药用盐，以及药用载体。
6.式Ⅰ所示化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
步骤1、式Ⅱ所示化合物和2-氯乙醇、3-氯丙醇、2-氯乙胺或者3-氯丙胺以及乙醇钠在乙醇中回流反应，生成式Ⅲ所示化合物；
步骤2、式Ⅲ所示化合物、三乙胺、先后与式Ⅳ、式V所示化合物在二氯甲烷中反应，生成式Ⅰ所示化合物；
其中，
Y独立地选自-OH、-NH2；n是1或2；
R1、R2、R4、R5分别为-H；
R3是-(CH2)0-3-CH3、；
R6独立地选自于-Ph、-Ph-NO2、-Ph-(CH2)2-CH3；
R7独立地选自于-Ph、-Ph-NO2、-Ph-(CH2)2-CH3；
X独立地选自于-O-、-NH-；
Ph是苯基。
7.根据权利要求6所述制备方法，所述式Ⅱ所示化合物和2-氯乙醇、3-氯丙醇、2-氯乙胺或者3-氯丙胺的物质的量比为1:10，所述式Ⅲ所示化合物和式Ⅳ、式V所示化合物的物质的量比为1:1:1。
8.根据权利要求6所述制备方法，步骤1所述反应为回流搅拌3～48小时。
9.根据权利要求6所述制备方法，步骤2所述反应为0～5℃下1～12小时。
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