CN101815514A - 磺酰基取代的2-磺酰基氨基苯甲酸n-苯基酰胺在治疗疼痛中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的磺酰基取代的2-磺酰基氨基苯甲酸N-苯基酰胺用于治疗疼痛以及用于制备用于治疗疼痛的药物的应用，其中A和R1至R6具有权利要求书中所述的含义。
Description
本发明涉及式I的磺酰基取代的2-磺酰基氨基苯甲酸N-苯基酰胺用于治疗疼痛的应用和用于制备治疗疼痛的药物的应用，
其中A和R1至R6具有如下所示的含义。
根据国际疼痛研究协会(IASP)的定义，疼痛是指与实际或潜在的组织损伤有关的、或者根据这种损伤进行描述的不愉快的感觉和情感体验。疼痛可以是急性疼痛或慢性疼痛。具体而言，在急性疼痛中，疼痛对机体具有保护作用，甚至对于生存起到关键作用，因为疼痛可促使有机体避免进一步暴露于或再次暴露于引起该疼痛的刺激，例如热冲击或机械冲击，或者促使有机体寻求功能障碍的纠正方法从而避免受到进一步伤害和组织损伤。但是，除了这种有益的作用，疼痛通常还给机体带来负担并且可能是无法忍受的，因此除了治疗引起疼痛的病因之外(如果可能治疗引起疼痛的病因的话)还通常需要通过合适的治疗来减轻疼痛。特别是在慢性疼痛的情况中，例如在由于神经系统功能障碍或损伤引起的神经病理性疼痛、炎性疼痛或与癌症有关的疼痛中(在这些情况中，引起疼痛的原因通常是未知的或者无法获得满意的治疗)，需要对疼痛进行治疗。
目前使用属于多种不同类别的药物治疗急性疼痛或慢性疼痛，这些药物的作用方式不同并且药物性质不同，它们或者作用于中枢神经系统，或者干预伤害感受系统的不同部分。可以提及的这样的药物的例子有阿片类药物、非甾类抗炎药、环氧合酶抑制剂、抗惊厥药以及具体的化合物吗啡、安乃近、卡马西平、罗非考昔、布洛芬和乙酰水杨酸。这些药物除了镇痛活性之外，还部分地表现其它药理学活性例如消炎或退热作用，这些作用可提供额外的益处。但是，尽管现有多种镇痛药物，疼痛的治疗仍然不能令人满意，一直需要其它的耐受性好、性质特征良好并且可用于治疗各种类型的疼痛，例如神经病理性疼痛或炎性疼痛的有效镇痛药物。
现在出人意料地发现式I化合物能够减轻疼痛，可用作镇痛药用于治疗疼痛。WO 00/02851和US 6335334描述了式I化合物例如作为可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂，具体而言可用于治疗心血管疾病例如动脉粥样硬化、高血压、心绞痛或心功能不全。其中没有记载式I化合物的镇痛活性。美国专利US 2003/0064992中描述了某些抑制VEGF(血管内皮生长因子)受体酪氨酸激酶活性和血管发生的(硫代)邻氨基苯甲酸N-芳基酰胺衍生物及其用于治疗肿瘤性疾病、视网膜病、年龄相关黄斑变性以及其它疾病例如炎性疾病或疼痛的应用。US 2003/0064992中没有给出支持镇痛活性的数据，其中也没有预期或建议本发明化合物的特异性结构特征及其镇痛活性。
因此，本发明的主题是任何立体异构形式的式I化合物或其立体异构形式的任意比例的混合物或其生理学可接受的盐用于制备用于治疗疼痛的药物的应用，
其中
A是亚苯基，其可被一个或多个选自于卤素、(C1-C4)-烷基和三氟甲基的相同或不同的取代基取代；
R1选自于R7R8N和Het；
R2是苯基或杂芳基，其可被一个或多个选自于卤素、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-CO-NH-和(C1-C4)-烷基-S(O)2-的相同或不同的取代基取代；
R3、R4、R5和R6彼此独立并且可以相同或不同，选自于氢、卤素、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、氰基和(C1-C4)-烷基-O-；
R7选自于氢、(C1-C4)-烷基和(C3-C5)-链烯基；
R8选自于(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、二((C1-C4)-烷基)N-(C1-C4)-烷基-、(C3-C5)-链烯基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基-(C1-C4)-烷基-、茚满基和吡啶基-(C1-C4)-烷基-，其中环烷基和吡啶基可被一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代；杂芳基是5-元或6-元单环芳香杂环基团，其含有一个或两个选自于氮、氧和硫的相同或不同的环杂原子；
Het是饱和或部分不饱和的5-元、6-元或7-元单环杂环，其含有一个环氮原子，Het基团通过该氮原子与-A-S(O)2-基团连接，其还可以含有另一个选自于氮、氧和硫的环杂原子并且所述硫原子可以携带一个或两个氧代基团，其可以被一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，并且其可以与苯环稠合，其中苯环可以被一个或多个选自于卤素、(C1-C4)-烷基和三氟甲基的相同或不同的取代基取代。
本发明的主题还包括用于治疗疼痛的以上定义的式I的化合物、其任何立体异构形式或者其立体异构形式的任何比例的混合物、或其生理学可接受的盐；本发明的主题还包括治疗疼痛的方法，其包括向有需要的个体施用以上定义的式I化合物、其任何立体异构形式或者其立体异构形式的任何比例的混合物、或其生理学可接受的盐；本发明的主题还包括用于治疗疼痛的包含以上定义的式I化合物、其任何立体异构形式或者其立体异构形式的任何比例的混合物、或其生理学可接受的盐和可药用载体的药物组合物。
如果基团或取代基可以在式I化合物中出现多次，例如烷基取代基，则它们可以彼此独立地具有所示含义并且在每种情况下都可以彼此相同或不同。
烷基可以是线性、即直链的，或是支链的。当烷基是另一基团例如烷基-O-基团(烷氧基)或取代的氨基的一部分时，或者当烷基被取代时，例如在(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、苯基-(C1-C4)-烷基-或(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-的情况下，也是这样。在取代的烷基中，取代基可以位于任何适宜的位置。烷基的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。烷基-O-的实例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
链烯基是含有双键的不饱和烷基，其同样可以是直链或支链的。双键可以位于任何位置。在本发明的一个实施方案中，链烯基中与基团R7R8N中的氮原子连接的碳原子不是双键的一部分。链烯基的实例有丙-1-烯基、丙-2-烯基(烯丙基)、丁-2-烯基、2-甲基-丙-2-烯基和3-甲基-丁-2-烯基。
环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环烷基、包括环烷基-烷基-中的环烷基，可以是未被取代的或者被一个或多个、例如一个、两个、三个或四个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基例如甲基取代，取代基可以在任何位置。在本发明的一个实施方案中，环烷基是未取代的。取代的环烷基的实例有4-甲基环己基、4-叔丁基环己基、2，3-二甲基环戊基和3，5-二甲基环己基。通过烷基部分与分子其它部分连接的环烷基-烷基-(用烷基旁边的终端线(连接符)表示，其代表环烷基-烷基-中的自由键，其通常位于由亚基组成的基团中)的实例有环丙基-甲基-、环丁基-甲基-、环戊基-甲基-、环己基-甲基-、环庚基-甲基-、1-环丙基-乙基-、2-环丙基-乙基-、2-环丁基-乙基-、2-环戊基-乙基-、2-环己基-乙基-和2-环庚基-乙基-。
苯基、杂芳基、吡啶基和亚苯基可以是未被取代的或者被一个或多个、例如一个、两个、三个或四个相同或不同的所示取代基所取代，所述取代基可以在任何位置。除此以外，在吡啶环以及其它合适的杂环中，环氮原子可以携带氧原子，吡啶基团可以以吡啶-N-氧化物的形式存在。在单取代的苯基中，取代基可位于2位、3位或4位。在二取代的苯基中，取代基可以位于2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位。在三取代的苯基中，取代基可以位于2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位。由A代表的二价亚苯基中的自由键(A通过它们与相邻基团连接)可以在任何位置，因此亚苯基可以是1，2-亚苯基(邻-亚苯基)、1，3-亚苯基(间-亚苯基)和1，4-亚苯基(对-亚苯基)，这些基团都可以是未被取代的或者如上所示被取代。若苯基或任何其它基团被硝基取代，式I化合物中的硝基总数优选不大于2。式I中可出现的可作为R2的苯基的实例有例如未被取代的苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2-甲基-苯基(邻甲苯基)、3-甲基-苯基(间甲苯基)、4-甲基-苯基(对甲苯基)、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、2-乙酰氨基-苯基、3-乙酰氨基-苯基、4-乙酰氨基-苯基、2-氰基-苯基、3-氰基-苯基、4-氰基-苯基、2，3-二氟-苯基、2，4-二氟-苯基、2，5-二氟-苯基、2，6-二氟-苯基、3，4-二氟-苯基、3，5-二氟-苯基、2，3-二氯-苯基、2，4-二氯-苯基、2，5-二氯-苯基、2，6-二氯-苯基、3，4-二氯-苯基、3，5-二氯-苯基、2-氯-3-氟-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-氯-5-氟-苯基、2-氯-6-氟-苯基、3-氯-2-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-氯-5-氟-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-3-氟-苯基、5-氯-2-氟-苯基、2，3-二甲基-苯基、2，4-二甲基-苯基、2，5-二甲基-苯基、2，6-二甲基-苯基、3，4-二甲基-苯基、3，5-二甲基-苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、2，6-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基和3，5-二甲氧基-苯基。
代表R2的杂芳基优选是含有一个选自于氮、氧和硫的环杂原子或者含有两个环杂原子并且其中一个是氮原子且另一个选自于氮、氧和硫的5元芳香杂环基团，或者是含有一个或两个环氮原子的6元芳香杂环。环杂原子可以位于任何适当的位置。杂芳基的实例有吡咯基(1H-吡咯基)、呋喃基、噻吩基、咪唑基(1H-咪唑基)、吡唑基(1H-吡唑基)、噁唑基(1，3-噁唑基)、异噁唑基(1，2-噁唑基)、噻唑基(1，3-噻唑基)、异噻唑基(1，2-噻唑基)、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，它们均可如上所示地被取代。代表R2的杂芳基优选通过环碳原子与R2-S(O)2-中的硫原子连接，所述环碳原子可以位于任何位置。例如，呋喃基可以是呋喃-2-基(2-呋喃基)或呋喃-3-基(3-呋喃基)，噻吩基可以噻吩-2-基(2-噻吩基)或噻吩-3-基(3-噻吩基)，咪唑基可以是咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基，噻唑基可以是噻唑-2-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基，异噁唑基可以是异噁唑-3-基、异噁唑-4-基或异噁唑-5-基，吡啶基可以是吡啶-2-基(2-吡啶基)、吡啶-3-基(3-吡啶基)或吡啶-4-基(4-吡啶基)。取代的杂芳基中的取代基可以位于任何位置。例如呋喃-2-基和噻吩-2-基中，取代基可以位于3-位和/或4-位和/或5-位；在呋喃-3-基和噻吩-3-基中可位于2-位和/或4-位和/或5-位；在咪唑-2-基中位于1-位和/或4-位和/或5-位；在咪唑-4-基中位于1-位和/或2-位和/或5-位；在咪唑-5-基中位于1-位和/或2-位和/或4-位；在噻唑-2-基中位于4-位和/或5-位；在噻唑-4-基中位于2-位和/或5-位；在噻唑-5-基中位于2-位和/或4-位；在异噁唑-3-基中位于4-位和/或5-位；在异噁唑-4-基中位于3-位和/或5-位；在异噁唑-5-基中位于3-位和/或4-位；在吡啶-2-基中位于3-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位；在吡啶-3-基中位于2-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位；在吡啶-4-基中位于2-位和/或3-位和/或5-位和/或6-位。若杂芳基含有的环氮原子携带氢原子或取代基，例如在吡咯基、咪唑基或吡唑基的情况中，那么在本发明的一个实施方案中，这种环氮原子上的取代基选自于(C1-C4)-烷基和CF3，特别是选自于(C1-C4)-烷基，环碳原子上的取代基如前所示。式I化合物中可出现的代表R2的杂芳基的例子有噻吩-2-基、噻吩-3-基、3-氯-噻吩-2-基、4-氯-噻吩-2-基、5-氯-噻吩-2-基、2-氯-噻吩-3-基、4-氯-噻吩-3-基、5-氯-噻吩-3-基、3，4-二氯-噻吩-2-基、3，5-二氯-噻吩-2-基、4，5-二氯-噻吩-2-基、2，4-二氯-噻吩-3-基、2，5-二氯-噻吩-3-基、4，5-二氯-噻吩-3-基、5-氯-1，3-二甲基-吡唑-4-基、1-甲基-咪唑-4-基、2，4-二甲基-噻唑-5-基、2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-基、3，5-二甲基-异噁唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。
苯基-(C1-C4)-烷基-的实例有苄基、1-苯基-乙基-和2-苯基-乙基-。吡啶基-(C1-C4)-烷基-的实例有吡啶基-甲基-、1-吡啶基-乙基-和2-吡啶基-乙基，其中吡啶基可以是吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基。茚满基优选通过5元环中的碳原子连接，这样的茚满基的实例有茚满-1-基和茚满-2-基。
当代表R1的Het基团(该基团通过环氮原子与基团-A-S(O)2-中的硫原子连接)是部分不饱和的杂环残基时，其是含有一个或两个双键、优选含有一个双键的非芳香族杂环，双键在环中可位于任何位置。若苯环与杂环稠合，则有一个双键为苯环和杂环所共有。Het中除了进行连接的环氮原子之外，Het中可存在的其它环杂原子可位于任何位置。在本发明的一个实施方案中，其它环杂原子的位置与Het基团中用于进行连接的环氮原子不相邻，即，其它环杂原子与Het基团中用于进行连接的环氮原子之间间隔至少一个环碳原子，例如间隔两个环碳原子。在Het基团中，一个或多个例如一个、两个、三个、四个或五个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基例如甲基取代基可以位于任何位置，可以彼此独立的位于全部环碳原子和/或其它环氮原子上。若存在硫原子作为其它环杂原子，则该硫原子可携带一个或两个氧代基团(＝O)，即其可以以亚砜-S(O)-或砜-S(O)2-基团的形式存在。可以与Het基团中的杂环稠合的苯环可以是未被取代的或者被一个或多个、例如一个、两个、三个或四个相同或不同的如前所示的取代基取代，并且取代基可以位于任何位置。在本发明的一个实施方案中，可以与杂环稠合的苯环是未被取代的。Het基团的实例有吡咯烷-1-基、2，5-二氢-1H-吡咯-1-基、2，3-二氢-1H-异吲哚-2-基、吡唑烷-1-基、咪唑烷-1-基、噁唑烷-3-基(1，3-噁唑烷-3-基)、噻唑烷-3-基(1，3-噻唑烷-3-基)、哌啶-1-基、1，2，3，4-四氢吡啶-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、全氢化嘧啶-1-基、1，4，5，6-四氢嘧啶-1-基、哌嗪-1-基、全氢化-1，3-噁嗪-3-基、吗啉-4-基(吗啉代)、全氢化-1，3-噻嗪-3-基、硫代吗啉-4-基(硫代吗啉代)、全氢化氮杂
-1-基、全氢化-1，4-二氮杂-1-基(高哌嗪-1-基)和全氢化-1，4-氧氮杂
-4-基，这些基团都可以是未被取代的或者在一个或多个环碳原子和/或该基团与-A-S(O)2-基团连接的环氮原子之外的其它环氮原子上被烷基取代基取代，和/或在环硫原子上携带一个或两个氧代基团，因此在式I化合物中可以以诸如2-甲基-哌啶-1-基、3-甲基-哌啶-1-基、4-甲基-哌啶-1-基、2，6-二甲基-哌啶-1-基、顺-2，6-二甲基-哌啶-1-基、3，5-二甲基-哌啶-1-基、顺-3，5-二甲基-哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、4-乙基-哌嗪-1-基、2，6-二甲基-吗啉-4-基、顺-2，6-二甲基-吗啉-4-基、3，5-二甲基-吗啉-4-基、顺-3，5-二甲基-吗啉-4-基、1-氧代-硫代吗啉-4-基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基或4-甲基-全氢化-1，4-二氮杂
-1-基等基团的形式存在。
卤素是氟、氯、溴、碘，优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。
本发明包括式I化合物的全部立体异构形式。式I化合物中存在的不对称中心可以全部彼此独立地采取S构型或R构型。本发明包括全部可能的对映体和非对映体或者两种或多种立体异构体的任何比例的混合物，例如对映体和/或非对映体的混合物。因此，对映体是本发明的主题，可以是左旋对映体和右旋对映体的对映纯形式，可以是外消旋体形式，可以是两种对映体的任何比例的混合物形式。在顺/反异构中，本发明包括顺式形式和反式形式以及这些形式的任何比例的混合物。若需要，单个立体异构体的制备可以通过常规方法例如色谱法或结晶法分离异构体的混合物来进行、通过使用立体化学单一的原料进行合成、或通过立体选择性方法合成。任选地，可以在分离立体异构体之前进行衍生化。立体异构体混合物的分离可以在式I化合物阶段进行或者在合成中的中间体阶段进行。本发明还包括式I化合物的全部互变异构形式。
若式I化合物含有一个或多个酸性或碱性基团，本发明还包括相应的生理学或毒理学可接受的盐，特别是可药用盐。因此，含有酸性基团的式I化合物可以在这些基团上以例如碱金属盐、碱土金属盐或铵盐的形式存在并根据本发明进行应用。这种盐的实例有钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺类例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸形成的盐。含有一个或多个碱性基团，即，可质子化基团的式I化合物可以以其与无机酸或有机酸形成的酸加成盐的形式存在并根据本发明进行应用，所述的酸是例如与盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸或己二酸。若式I化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，则除了上述盐形式之外本发明还包括内盐或内铵盐(两性离子)。所述的盐可以根据本领域技术人员已知的常规方法从式I化合物获得，例如通过与有机酸或无机酸或碱在溶剂中混合来制备，或者通过阴离子交换或阳离子交换从其它盐制备。本发明还包括式I化合物的全部生理学可接受的溶剂合物，例如水合物或与醇形成的加合物，还包括式I化合物的衍生物、前药和活性代谢物。
若A基团被取代，即，除了式I中所示的R1-S(O)2-和甲酰胺基团之外A还携带一个或多个其它取代基，则优选A被一个或两个选自于所示取代基的相同或不同的取代基所取代，例如被一个取代基取代。优选代表A的亚苯基上的取代基选自于卤素和(C1-C4)-烷基，更优选选自于氟、氯和(C1-C4)-烷基，特别优选选自于氟、氯和甲基。在本发明的一个实施方案中，代表A的亚苯基上的取代基选自于(C1-C4)-烷基、特别是甲基。在本发明的一个实施方案中，代表A的亚苯基是未被取代的，即，除了式I所示的R1-S(O)2-和甲酰胺基团之外其携带4个氢原子。优选，代表A的亚苯基是1，3-亚苯基或1，4-亚苯基，更优选1，4-亚苯基，它们都可以是未被取代的或者如上所述被取代。在本发明的一个实施方案中，A是未被取代的1，4-亚苯基。
在本发明的一个实施方案中，R1是R7R8N。在本发明的另一个实施方案中，R1是Het。
R2优选是苯基或杂芳基，它们都可以被一个、两个或三个、优选被一个或两个相同或不同的取代基取代。R2上的取代基优选选自于卤素、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、氰基、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-CO-NH-，更优选选自于卤素、(C1-C4)-烷基、三氟甲基和(C1-C4)-烷基-O-，特别优选选自于卤素、(C1-C4)-烷基和三氟甲基、更特别优选选自于卤素和(C1-C4)-烷基，特别优选选自于氟、氯和(C1-C4)-烷基、更特别优选选自于氯和(C1-C4)-烷基、例如选自于氯和甲基。在本发明的一个实施方案中，R2是苯基或杂芳基，两者都可被一个或两个相同或不同的卤素原子、优选氟和/或氯原子取代。在本发明的另一实施方案中，R2是苯基或杂芳基，两者都可被一个或两个氯原子取代。在本发明的一个实施方案中，R2是可以以上述任一方式被取代的苯基，并且优选以上述任一方式被取代。在本发明的另一实施方案中，R2是可以以上述任一方式被取代的杂芳基，并且优选以上述任一方式被取代。
R3、R4、R5和R6优选选自于氢、卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，更优选选自于氢、卤素和(C1-C4)-烷基-O-，特别优选选自于氢和卤素，其中R3、R4、R5和R6是卤素时优选是氟或氯，更优选氯。R3、R4、R5和R6是(C1-C4)-烷基时优选是甲基，R3、R4、R5和R6是(C1-C4)-烷基-O-时优选是甲氧基。优选R3、R4、R5和R6中有两个是氢，R3、R4、R5和R6中的其它基团可以相同或不同，并且可以是以上所示的任何含义、包括氢。在本发明的一个实施方案中，R3、R4、R5和R6中至少有一个不是氢，R3、R4、R5和R6中的其它基团可以相同或不同，并且可以是以上所示的任何含义、包括氢，即，在该实施方案中，式I中描述的携带R3、R4、R5和R6的苯环被至少一个取代基取代。在本发明的一个实施方案中，R3、R4、R5和R6中的一个或两个，例如R3、R4、R5和R6基团中的一个不是氢，因此彼此独立的选自于卤素、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、氰基和(C1-C4)-烷基-O-，或者选自于除氢之外的R3、R4、R5和R6的任何优选的定义，且R3、R4、R5和R6中的其它基团是氢。若R3、R4、R5和R6中的一个或两个基团不是氢，则这些基团可以只是R3、或只是R4、或只是R5、或只是R6、或者是R3和R4、或者是R3和R5、或者是R3和R6、或者是R4和R5、或者是R4和R6、或者是R5和R6，并且R3、R4、R5和R6中的其它基团是氢。若R3、R4、R5和R6中的一个或两个基团不是氢，则这些基团或只是R4、或只是R5、或只是R6、或者是R4和R5、或者是R4和R6、或者是R5和R6，更优选只是R4、或只是R5、或只是R6、或者是R4和R5、或者是R5和R6，特别优选只是R4、或只是R5、或者是R4和R5、更特别优选只是R5或者是R4和R5，并且R3、R4、R5和R6中的其它基团是氢。在本发明的一个实施方案中，R5不是氢并且选自于卤素、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、氰基和(C1-C4)-烷基-O-，优选选自于卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，更优选选自于卤素和(C1-C4)-烷基-O-，特别优选选自于卤素，R4选自于氢、卤素、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、氰基和(C1-C4)-烷基-O-，优选选自于氢、卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，更优选选自于氢、卤素和(C1-C4)-烷基-O-，特别优选选自于氢和(C1-C4)-烷基-O-，且R3和R6是氢，其中R4和/或R5是卤素时优选是氟或氯，更优选是氯，R4和/或R5是(C1-C4)-烷基时优选是甲基，R4和/或R5是(C1-C4)-烷基-O-时优选是甲氧基。在本发明的另一实施方案中，R4和R5中的一个或两个彼此独立的选自于氢、氯和甲氧基，R3、R4、R5和R6中的其它取代基是氢，其中R3、R4、R5和R6中至少一个基团不是氢。在本发明的另一实施方案中，R5是氯且R3、R4和R6是氢。在本发明的另一实施方案中，R4和R5是甲氧基且R3和R6是氢。
R7优选选自于氢和(C1-C4)-烷基，更优选选自于氢和甲基。在本发明的一个实施方案中，R7是氢。在本发明的另一实施方案中，R7选自于(C1-C4)-烷基和(C3-C5)-链烯基，优选选自于(C1-C4)-烷基，可以是例如甲基。
R8优选选自于(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基、二((C1-C4)-烷基)N-(C1-C4)-烷基-、(C3-C7)-环烷基、苯基-(C1-C4)-烷基、茚满基和吡啶基-(C1-C4)-烷基，更优选选自于(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、苯基-(C1-C4)-烷基-和吡啶基-(C1-C4)-烷基，特别优选选自于(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基和吡啶基-(C1-C4)-烷基，其中环烷基和吡啶基可以如所示那样被取代。
在本发明的一个实施方案中，代表R2的杂芳基是5元芳香杂环基，其含有一个选自于氮、氧和硫的环杂原子，或者含有两个环杂原子，其中一个是氮原子且另一个选自于氮、氧和硫，其可以如R2中所述那样被取代。在本发明的另一个实施方案中，杂芳基选自于噻吩基或含有一个环氮原子和另一个选自于氮、氧和硫的环杂原子的5元芳香杂环基，其都可以如R2中所述的那样被取代。在本发明的另一个实施方案中，杂芳基选自于噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基和噻唑基，优选选自于噻吩基、噁唑基、异噁唑基和噻唑基，更优选选自于噻吩基、异噁唑基和噻唑基，特别优选选自于噻吩基和异噁唑基、其都可以如R2中所述那样被取代。在本发明的一个实施方案中，R2是噻吩基，其可以如R2中所述那样被取代，例如被氯和/或甲基取代，特别是被氯取代，并且可以是噻吩-2-基(2-噻吩基)或噻吩-3-基(3-噻吩基)，特别是噻吩-2-基。在本发明的另一实施方案中，R2是异噁唑基，其可以如R2中所述那样被取代，例如被氯和/或甲基取代，特别是被甲基取代，并且可以是异噁唑-3-基或异噁唑-4-基或异噁唑-5-基，特别是异噁唑-4-基。在本发明的另一实施方案中，R2是噻唑基，其可以如R2中所述那样被取代，例如被氯和/或甲基取代，特别是被甲基取代，并且可以是噻唑-2-基或噻唑-4-基或噻唑-5-基，特别是噻唑-5-基。
在本发明的一个实施方案中，Het是5-元、6-元或7-元单环杂环基，其是饱和的或者在环中含有一个双键，其含有一个环氮原子，Het基团通过该氮原子与-A-S(O)2-基团连接，其还可以含有另一个选自于氮、氧和硫的杂原子并且所述硫原子可以携带一个或两个氧代基团，其可以被一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，并且其可以与苯环稠合，其中苯环可以被一个或多个选自于卤素、(C1-C4)-烷基和三氟甲基的相同或不同的取代基取代。在本发明的另一实施方案中，Het是环中含有一个双键的5-元、6-元或7-元单环杂环基，其含有一个环氮原子，Het基团通过该氮原子与-A-S(O)2-基团连接，其还可以含有另一个选自于氮、氧和硫的杂原子并且所述硫原子可以携带一个或两个氧代基团，其可以被一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，并且其可以与苯环稠合，其中苯环可以被一个或多个选自于卤素、(C1-C4)-烷基和三氟甲基的相同或不同的取代基取代。在本发明的另一实施方案中，Het是环中含有一个双键的5-元、6-元或7-元单环杂环基，其含有一个环氮原子，Het基团通过该氮原子与-A-S(O)2-基团连接，其还可以含有另一个选自于氮、氧和硫的杂原子并且所述硫原子可以携带一个或两个氧代基团，其可以被一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，并且其可以与苯环稠合，其中苯环可以被一个或多个选自于卤素、(C1-C4)-烷基和三氟甲基的相同或不同的取代基取代。本发明的另一实施方案中，Het是饱和的5-元、6-元或7-元单环杂环，其含有一个环氮原子，Het基团通过该氮原子与-A-S(O)2-基团连接，其还可以含有另一个选自于氮、氧和硫的杂原子并且所述硫原子可以携带一个或两个氧代基团，其可以被一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代。优选Het是如上具体描述的5元或6元杂环基，更优选如上具体描述的6元杂环基。Het中可存在的另一个环杂原子优选选自于氧和硫，其中硫原子可携带一个或两个氧代基团，更优选是氧。在本发明的一个实施方案中，Het基团中除了Het与-A-S(O)2-连接的氮原子之外还含有另一个选自于氮、氧和硫、优选选自于氧和硫，更优选氧的杂原子，其中硫原子可携带一个或两个氧代基团。在本发明的另一实施方案中，Het基团中除了Het与-A-S(O)2连接的氮原子之外不含有其它环杂原子。Het基团中可存在的烷基取代基的数目优选是一个、两个、三个或四个，更优选一个、两个或三个，例如一个或两个。Het中存在的烷基取代基优选是甲基。在本发明的一个实施方案中，Het基团不被烷基取代。在本发明的另一实施方案中，Het基团以上述任一方式被烷基取代。在本发明的一个实施方案中，Het选自于吡咯烷-1-基、噁唑烷-3-基、噻唑烷-3-基、哌啶-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基和全氢化氮杂
-1-基、优选选自于吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基和硫代吗啉-4-基，更优选选自于哌啶-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、吗啉-4-基和硫代吗啉-4-基，特别优选选自于吗啉-4-基和硫代吗啉-4-基，这些基团都可以是未被取代的或者以上述任何方式被烷基取代，因此在式I化合物中以诸如2，6-二甲基-哌啶-1-基、顺-2，6-二甲基-哌啶-1-基、3，5-二甲基-哌啶-1-基、顺-3，5-二甲基-哌啶-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、2，6-二甲基-吗啉-4-基、顺-2，6-二甲基-吗啉-4-基、3，5-二甲基-吗啉-4-基、顺-3，5-二甲基-吗啉-4-基、1-氧代-硫代吗啉-4-基或1，1-二氧代硫代吗啉-4-基等基团的形式存在。在本发明的另一实施方案中，Het是吗啉-4-基，其可以以上述任何方式被烷基取代。在后一个实施方案中，Het优选是吗啉-4-基，其可以被两个(C1-C4)-烷基取代，即，Het选自于吗啉-4-基和二-((C1-C4)-烷基)-吗啉-4-基，更优选可以被两个甲基取代的吗啉-4-基，即，Het选自于吗啉-4-基和二甲基-吗啉-4-基，特别优选选自于吗啉-4-基、2，6-二甲基吗啉-4-基和3，5-二甲基-吗啉-4-基，更特别优选选自于吗啉-4-基和2，6-二甲基-吗啉-4-基，其中2，6-二甲基吗啉-4-基和3，5-二甲基-吗啉-4-基可以是任何立体异构形式或者是立体异构形式的任何比例的混合物，优选是顺-2，6-二甲基吗啉-4-基和顺-3，5-二甲基-吗啉-4-基的形式。在本发明的另一实施方案中，Het是顺-2，6-二甲基-吗啉-4-基。在本发明的另一实施方案中，Het是未被取代的吗啉-4-基。在本发明的一个实施方案中，Het中稠合的苯环是未被取代的。
在本发明的优选化合物或优选实施方案中，任何一种或多种结构元素例如式I化合物中的基团和取代基都由该元素的任一优选定义来界定，或者在任何特定的实施方案中界定和/或可以具有一个或多个在该元素的实例中所提及的具体含义，其中一个或多个优选定义和/或实施方案和/或具体含义的全部组合都是本发明的主题。此外，关于式I化合物的全部优选化合物，其全部立体异构形式和立体异构形式的全部比例的混合物及其生理学可接受的盐也是本发明的主题。例如，在本发明的一个实施方案中，所用化合物是任何立体异构形式的式I化合物或其立体异构形式的任意比例的混合物或其生理学可接受的盐，其中
A是1，4-亚苯基，其可以被一个或两个选自于卤素和(C1-C4)-烷基的相同或不同的取代基取代；
R1是Het；
Het是饱和的5-元、6-元或7-元单环杂环，其含有一个环氮原子，Het基团通过该氮原子与-A-S(O)2-基团连接，其还可以含有另一个选自于氮、氧和硫的环杂原子并且所述硫原子可以携带一个或两个氧代基团，其可以被一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，所用化合物是任何立体异构形式的式I化合物或其立体异构形式的任意比例的混合物或其生理学可接受的盐，
其中
R2是苯基或杂芳基，其可被一个、两个或三个选自于卤素、(C1-C4)-烷基和三氟甲基的相同或不同的取代基取代；
R3、R4、R5和R6中有两个是氢，其它的彼此独立并且可以相同或不同，选自于氢、卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-；
杂芳基是5-元单环芳香杂环基团，其含有一个选自于氮、氧和硫的环杂原子，或者含有两个环杂原子，其中一个是氮原子，另一个选自于氮、氧和硫。
在本发明的另一个实施方案中，所用化合物是任何立体异构形式的式I化合物或其立体异构形式的任意比例的混合物或其生理学可接受的盐，
其中
A是1，4-亚苯基，其可以被一个或两个选自于卤素和(C1-C4)-烷基的相同或不同的取代基取代；
R1是Het；
R2是苯基或杂芳基，其可以被一个、两个或三个选自于卤素、(C1-C4)-烷基和三氟甲基的相同或不同的取代基取代；
R3、R4、R5和R6中有两个是氢，其它的彼此独立并且可以相同或不同，选自于氢、卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-；
杂芳基是5-元单环芳香杂环基团，其含有一个选自于氮、氧和硫的环杂原子，或者含有两个环杂原子，其中一个是氮原子，另一个选自于氮、氧和硫；
Het是饱和的5-元、6-元或7-元单环杂环，其含有一个环氮原子，Het基团通过该氮原子与-A-S(O)2-基团连接，其还可以含有另一个选自于氮、氧和硫的环杂原子并且所述硫原子可以携带一个或两个氧代基团，其可以被一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，所用化合物是任何立体异构形式的式I化合物或其立体异构形式的任意比例的混合物或其生理学可接受的盐，
其中
A是未被取代的1，4-亚苯基；
R1是Het；
R2是苯基或杂芳基，其可被一个、两个或三个选自于卤素和(C1-C4)-烷基的相同或不同的取代基取代；
R3和R6是氢，R4选自于氢、卤素、(C1-C4)-烷基-O-，R5选自于卤素和(C1-C4)-烷基-O-；
杂芳基选自于噻吩基和其中含有一个环氮原子和另一个选自于氮、氧和硫的环杂原子的5元芳香杂环基；
Het是饱和的6-元单环杂环基，其含有一个环氮原子，Het基团通过该氮原子与-A-S(O)2-基团连接，其还可以含有另一个选自于氮、氧和硫的环杂原子并且所述硫原子可以携带一个或两个氧代基团，其可以被一个、两个、三个或四个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代；
其中在这个实施方案中，杂芳基优选选自于噻吩基和异噁唑基。
在本发明的另一个实施方案中，所用化合物是任何立体异构形式的式I化合物或其立体异构形式的任意比例的混合物或其生理学可接受的盐，
其中
A是未被取代的1，4-亚苯基；
R1是Het；
R2是可被一个、两个或三个选自于卤素和(C1-C4)-烷基的相同或不同的取代基取代的杂芳基；
R3、R4和R6是氢，R5是氯；
杂芳基选自于噻吩基和异噁唑基；
Het是可以被两个甲基取代的吗啉-4-基。
在本发明的另一个实施方案中，所用式I化合物选自于
2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-N-(4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺，
2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-磺酰基)-苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺，
5-氯-2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺，和
5-氯-2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基氨基)-N-(4-(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺，
或其生理学可接受的盐，
且优选选自于5-氯-2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺和5-氯-2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基氨基)-N-(4-(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺或其生理学可接受的盐。在本发明的另一个实施方案中，所用式I化合物是5-氯-2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺或其生理学可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，使用的是任何立体异构形式的式I化合物或其立体异构形式的任何比例的混合物或其生理学可接受的盐，其中生理学可接受的盐是钠盐。在本发明的另一个实施方案中，使用的化合物选自于
2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-N-(4-(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺钠盐，
5-氯-2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺钠盐，和
5-氯-2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基氨基)-N-(4-(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺钠盐，
优选选自于5-氯-2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺钠盐和
5-氯-2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基氨基)-N-(4-(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺钠盐。在本发明的另一个实施方案中，所用的化合物是5-氯-2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺钠盐。
式I化合物可以根据WO 00/02851和US 6335334的描述制备，其中与所述化合物的制备相关的内容引入本文作为参考，其示例如下。在一种方法中，首先在碱的存在下在溶剂例如水、吡啶或醚中，将式II的邻氨基苯甲酸与式R2-S(O)2-Cl的磺酰氯或磺酸酐反应得到式III的化合物。合适的碱有无机碱例如碳酸钠或有机碱例如吡啶或三乙胺。在起始化合物和式II和III的中间体以及式IV、V和VI的化合物和合成中的其它起始化合物和中间体中，基团A和R1至R6如式I化合物中所定义。然后式III的磺酰氨基苯甲酸可被激活，例如通过与氯化剂例如五氯化磷、三氯氧磷或亚硫酰氯在惰性溶剂中反应得到式IV的酰氯，然后将式IV的酰氯与任选取代的苯胺反应。
式III化合物中羧酸基团的活化也可以以不同方式进行，例如通过肽化学中本领域技术人员熟知的形成酰胺键的数种方法之一，例如通过转化为混合酸酐或活化酯来进行，或者通过使用诸如二环己基碳二亚胺的碳二亚胺来进行。活化的磺酰氨基苯甲酸与任选取代的苯胺的反应有利地在惰性溶剂例如吡啶、四氢呋喃或甲苯中、在不存在或存在惰性辅助碱例如叔胺或吡啶的条件下进行。与活化的酸的反应中使用的任选取代的苯胺可以已经含有R1-S(O)2-基团，可以是式R1-S(O)2-A-NH2的化合物，然后该反应直接得到式I的终化合物。活化的酸还可以首先与式H-A-NH2的任选取代的苯胺反应。所得的式VI的反应产物然后可在标准条件下氯磺酰化，引入的氯磺酰基随后在标准条件下转化为R1-S(O)2-基团，例如通过与式R7R8N-H的胺或Het-H在诸如N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、甲苯或醚的物质或溶剂中、任选在辅助碱的存在下反应来完成。与此相似，活化的酸可以与式F-S(O)2-A-NH2的任选取代的氟磺酰基苯胺反应，所得的式V的氟磺酰基中间体在标准条件下通过与式R7R8N-H的胺或Het-H反应被转化为式I的化合物。
例如通过将其转化为相应的式VIII的酰氯或者通过上述的另一方法，首先活化式VII的硝基苯甲酸，然后根据与上述方法类似的方法使其与式R1-S(O)2-A-NH2的苯胺反应得到式X化合物，也可以制备式I化合物。在起始化合物和式VII、VIII和X的中间体以及式IX和XI的化合物和合成中的其它起始化合物和中间体中，基团A和R1至R6如式I化合物中所定义。在该方法中，也可以使用式F-S(O)2-A-NH2的任选取代的氟磺酰基苯胺作为苯胺，在得到的式IX的氟磺酰基中间体中，氟磺酰基在标准条件下通过与式R7R8N-H的胺或Het-H反应被转化为R1-S(O)2-基团。
可以通过例如在贵重金属催化剂或阮内镍的存在下在溶剂例如乙醇、冰醋酸或氯化氢乙醇溶液中进行催化氢化、或者利用金属例如锌、锡或铁在酸的存在下进行还原，将得到的式X的硝基中间体中的硝基还原为氨基。还可以用例如二氯化锡(II)进行还原，或者通过与连二亚硫酸钠有利地在甲醇、四氢呋喃和水的混合溶剂中进行反应。可以根据与上述反应相似的反应使式XI的还原产物与活化的磺酸衍生物反应将氨基磺酰化，例如与式R2-S(O)2-Cl的磺酰氯在吡啶中反应，最终得到式I化合物。
合成式I化合物的全部反应本身都是本领域技术人员熟知的，可以在标准条件下根据文献例如Houben-Weyl，Methoden der OrganischenChemie(有机化学方法)，Thiem-Verlag，Stuttgart，或Organic Reactions，John Wiley & Sons，New York中所述的方法或其类似方法进行。根据具体情况，为在式I化合物的合成中避免副反应，可能有必要或有利地暂时通过引入保护基团阻断官能团然后在合成后期阶段去保护，或者引入前体基团形式的官能团然后在反应后期步骤中将其转化为期望的官能团。适合于具体情况的这种合成策略和保护基团和前体基团是本领域技术人员熟知的。若期望，式I化合物可经常规纯化方法纯化，例如通过结晶法或色谱法纯化。用于制备式I化合物的起始化合物可商购获得或者可以根据文献方法或其类似方法制备。
如WO 00/02851和US 6335334所述，并且通过本领域技术人员已知的试验例如U.Schindler等，Mol.Pharmacol.69(2006)，1260-1268中所描述的试验和WO 00/02851和US 6335334中所描述的试验可以证明，式I化合物可激活血红蛋白酶可溶性鸟苷酸环化酶(可溶性鸟苷酸环化酶sGC)，上述文献中与所述化合物的药理学特征鉴别有关的内容都引入本文作为参考。它们不通过释放NO(一氧化氮)起作用，并且还激活对NO不敏感而且其中血红素铁以三价铁氧化还原形式存在的sGC。本发明的一个主题还涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激活剂或刺激剂用于制备用于治疗疼痛的药物的应用，特别是不通过释放NO起作用的sGC激活剂或刺激剂的所述应用，包括对NO不敏感的sGC的激活剂的所述应用和其中血红素铁以三价氧化还原形式存在的sGC的激活剂的所述应用；用于治疗疼痛的任何所述的sGC激活剂或刺激剂；治疗疼痛的方法，所述方法包括向有需要的个体施用任何所述的sGC激活剂或刺激剂；用于治疗疼痛的药物组合物，其含有任何所述的sGC激活剂或刺激剂和可药用载体。除了式I化合物之外，激活或刺激sGC的化合物实例有：(5-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-呋喃-2-基)-甲醇、5-环丙基-2-(1-(2-氟-苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-嘧啶-4-基胺、2-(1-(2-氟-苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)-5-(吗啉-4-基)-嘧啶-4，6-二胺、3-(3-二甲基氨基-丙氧基)-N-(4-甲氧基-苯基)-1-苄基-1H-吡唑-5-甲酰胺、3-(2-(4-氯-苯基硫烷基)-苯基)-N-(4-二甲基氨基-丁基)-丙烯酰胺和4-(((4-羧基-丁基)-(2-(2-(4-(2-苯基-乙基)-苄基氧基)-苯基)-乙基)-氨基)-甲基)-苯甲酸(参见O.V.Evgenov等，Nature Reviews Drug Discovery 5(2006)，755-768)。以上和以下关于式I化合物在治疗疼痛中的应用的全部论述同样适用于sGC激活剂或刺激剂在治疗疼痛中的应用。
可通过本领域技术人员已知的各种模型例如以下描述的小鼠模型证明式I化合物适合于治疗疼痛。由于出人意料地发现式I化合物具有明显的镇痛活性，式I化合物及其生理学可接受的盐可单独作为药物、以彼此的混合物的形式例如两种式I化合物和/或其生理学可接受的盐的混合物、或者与其它药理学活性化合物一起用于在动物、特别是在包括人类在内的哺乳动物中治疗疼痛。优选式I化合物及其生理学可接受的盐以药物组合物的形式用于该目的，所述药物组合物含有至少一种式I化合物或其生理学可接受的盐以及可药用载体，即，一种或多种可药用载体物质或媒介和/或添加剂或辅助物质。
通过式I化合物和/或其生理学可接受的盐治疗疼痛包括治疗急性疼痛和慢性疼痛。根据本文的理解，疼痛的治疗既包括旨在减轻或缓解或达到无痛目的的已有疼痛的治疗，也包括在由于任何已有疾病或造成疼痛的医学程序而易于发生疼痛的人类或动物中，例如在需要预防疼痛的人类或动物中预防疼痛的发生，旨在预防或抑制疼痛的发生或在疼痛发生后减轻疼痛。慢性疼痛的实例有与慢性肌肉骨骼疾病有关的疼痛包括背痛、月经相关疼痛、关节疾病相关疼痛，包括骨关节炎相关疼痛和类风湿关节炎相关疼痛、炎性疼痛，包括肠炎相关疼痛和心肌炎相关疼痛、多发性硬化症相关疼痛、神经炎相关疼痛、癌症相关疼痛、肉瘤相关疼痛、艾滋病相关疼痛、化疗相关疼痛、截肢疼痛、三叉神经痛、头痛，包括偏头痛、神经病理性疼痛，包括带状疱疹后神经痛、由代谢功能障碍例如糖尿病引起的神经病理性疼痛、糖尿病多发性神经病变相关性神经病理性疼痛、手术干预后的神经病理性疼痛和化疗诱发的神经病理性疼痛。急性疼痛的实例有损伤后疼痛、手术后疼痛、痛风发作相关疼痛、牙痛、下颌骨手术干预相关疼痛、急性带状疱疹痛。在本发明的一个实施方案中，式I化合物或其生理学可接受的盐用于治疗急性疼痛，包括以上提到的任一实例。在本发明的另一实施方案中，式I化合物或其生理学可接受的盐用于治疗慢性疼痛，包括以上提到的任一实例，例如治疗关节疾病相关疼痛、炎性疼痛或神经病理性疼痛，或者治疗炎性疼痛或神经病理性疼痛，包括以上提到的任一实例。在本发明的另一实施方案中，式I化合物或其生理学可接受的盐用于治疗关节疾病相关疼痛，包括以上提到的任一实例，例如治疗骨关节炎相关疼痛或类风湿关节炎相关疼痛。在本发明的另一实施方案中，式I化合物或其生理学可接受的盐用于治疗炎性疼痛，包括以上提到的任一实例，例如治疗肠炎相关疼痛或心肌炎相关疼痛。在本发明的另一实施方案中，式I化合物或其生理学可接受的盐用于治疗神经病理性疼痛，包括以上提到的任一实例，例如治疗带状疱疹后神经痛、由代谢功能障碍例如糖尿病引起的神经病理性疼痛、糖尿病多发性神经病变相关性神经病理性疼痛、手术干预后神经病理性疼痛或化疗诱发的神经病理性疼痛。
本发明中使用的含有式I化合物和/或其生理学可接受盐的药物和药物组合物可以经肠道途径施用例如经口服途径或直肠途径施用，例如以丸剂、片剂、包膜片剂、糖衣片剂、颗粒剂、硬明胶胶囊、软明胶胶囊、微囊、栓剂、溶液剂例如水性、醇性或油性溶液剂、果汁剂、滴剂、糖浆剂、混悬剂或乳剂的形式施用。所述药物和药物组合物也可以非肠道途径施用例如通过皮下、肌内、静脉内、腹膜内、鞘内或关节内途径施用，例如以注射溶液剂或输注溶液剂的形式施用。适合施用的其它实例有经皮、透皮和局部施用，例如以软膏剂、乳膏剂、糊剂、洗剂、凝胶剂、喷雾剂、散剂、泡沫剂、气溶胶剂或溶液剂的形式施用，或以植入剂和吸入剂的形式施用。所述的药物组合物还可以延时释放活性化合物。
本发明使用的药物组合物可以根据本领域技术人员已知的制备药物组合物的标准方法制备。为此，将一种或多种式I化合物和/或其生理学可接受的盐与一种或多种固体或液体盖仑载体物质和/或添加剂以及，若要制备组合产品的话，一种或多种其它药理学活性成分混合，并制备成为适用于施用的形式和剂量，然后可将其在人类医学或兽医学中用作药物。所述的药物组合物含有有效剂量的式I化合物和/或其生理学可接受的盐，该有效剂量通常占药物组合物重量的约0.5％至约90％。药物组合物剂量单元中的活性式I化合物和/或其生理学可接受的盐的量通常为约0.2mg至约1000mg，优选约1mg至约500mg，但取决于药物组合物的性质其量也可以更高。本发明的另一主题涉及制备用于治疗疼痛的药物或药物组合物的方法，所述方法包括将式I化合物和/或其生理学可接受的盐与一种或多种可药用载体物质和添加剂以及任选的一种或多种其它药理学活性化合物一起制备为用于施用的形式和剂量。
作为制备药物组合物的载体物质，可以使用适用于期望意图例如适用于口服施用或非胃肠途径施用的、但不与活性化合物发生不期望反应的有机物或无机物，例如水、盐水、植物油、醇类例如乙醇、异丙醇、苄醇、1，2-丙二醇、甘油、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明胶、碳水化合物及其衍生物例如乳糖、甘露醇或淀粉、滑石、羊毛脂、凡士林或碳酸镁。还可以使用两种或多种载体物质的混合物，例如两种或多种溶剂的混合物例如一种或多种有机溶剂与水的混合物。药物组合物中可存在的添加剂或辅助物质包括稳定剂、湿润剂、分散剂、乳化剂、助溶剂、增稠剂、盐，例如用于影响渗透压的盐、助流剂、防腐剂、染料、矫味剂、芳香剂和缓冲物质例如硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、氯化钠、硅胶和纤维素衍生物。药物组合物还可以含有一种或多种其它活性成分。式I化合物及其生理学可接受的盐还可以被冷冻干燥，所得的冻干产物用于制备例如注射组合物和输注组合物。还可以利用式I化合物及其生理学可接受的盐制备脂质体制剂用于例如局部施用。
式I化合物和/或其生理学可接受的盐的用于本发明的剂量取决于具体情况，通常需要医师为个体进行调整以获得最佳效果。例如取决于待治疗人类或动物的性别、年龄、体重和个体反应、所使用化合物的作用强度和持续时间、待治疗病情是急性还是慢性、进行治疗还是预防、治疗是否持续相对较长的时间、除式I化合物之外是否还施用其它活性化合物。一般而言，在人类中治疗疼痛的剂量范围为约0.1mg/kg至约100mg/kg、优选约1mg/kg至约30mg/kg，更优选约1mg/kg至约10mg/kg，即，施用于体重约75kg的成人时，每日每千克体重为以上mg数时适合于获得期望效果。每日剂量可以作为单剂量施用或者分为几个单个剂量例如一个、两个、三个或四个单个剂量施用。式I化合物和/或其生理学可接受的盐也可以通过输注或连续输注的方式以推注的方式施用或者连续施用。取决于具体情况，可能有必要将所述剂量向上或向下浮动。
化合物和中间体实施例
1)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酸
将33.71g(0.32mol)碳酸钠溶解于250ml水并温至60℃。将25.00g(0.13mol)2-氨基-4，5-二甲氧基-苯甲酸引入溶液中，在15分钟内向该溶液中逐份加入29.55g(0.14mol)4-氯-苯磺酰氯。冷却后，将混合物抽滤，将残余物溶于1％的碳酸氢钠溶液中，将该溶液过滤，加入1N盐酸沉淀出产物。得到25.90g(55％)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酸，熔点(M.p.)212-214℃。
以相似方法得到：
2)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-苯甲酸；M.p.：210℃
3)5-氯-2-(3，4-二氯-苯基磺酰基氨基)-苯甲酸
4)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-5-甲基-苯甲酸；M.p.：201℃
5)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氯
将25.90g(0.07mol)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酸与75ml甲苯混合，加入五氯化磷17.30g(0.08mol)，将混合物在40-45℃下搅拌2.5h。然后将混合物真空浓缩至体积减半，抽滤滤出沉淀的产物，用少量甲苯洗涤。得到25.30g(93％)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氯，熔点175-177℃。
以相似方法得到：
6)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-苯甲酰氯；M.p.：127℃
7)5-氯-2-(3，4-二氯-苯基磺酰基氨基)-苯甲酰氯；M.p.：117℃
8)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-5-甲基-苯甲酰氯；M.p.：114℃
9)4-((2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰基)-氨基)-苯磺酰氟
将10.00g(25.6mmol)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氯与300ml甲苯混合，加入4.49g(25.6mmol)4-氨基苯磺酰氟，将混合物回流加热4h。冷却后，抽滤滤出沉淀的固体，用甲苯洗涤。得到11.71g(87％)标题化合物，熔点216-219℃。
以相似方法得到：
10)4-((5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-苯甲酰基)-氨基)-苯磺酰氟；M.p.：242℃
11)4-((5-氯-2-(3，4-二氯-苯基磺酰基氨基)-苯甲酰基)-氨基)-苯磺酰氟；M.p.：232℃
12)4-((2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-5-甲基-苯甲酰基)-氨基)-苯磺酰氟；M.p.：224℃
13)3-((5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-苯甲酰基)-氨基)-苯磺酰氟；M.p.：224℃
14)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-N-(4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺
将500mg(0.95mmol)4-((2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰基)-氨基)-苯磺酰氟溶于1ml硫代吗啉，在90℃加热30分钟。处理时，将混合物倾入50ml冰/1N盐酸中，抽滤滤出沉淀物，在真空干燥箱中用五氧化磷干燥，从己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到378mg(65％)标题化合物，熔点241℃。
以相似方法得到：
15)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：246℃
16)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：219℃
17)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(2，6-二甲基-吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：259℃
18)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：251℃
19)5-氯-2-(3，4-二氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：253℃
20)5-氯-2-(3，4-二氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：222℃
21)5-氯-2-(3，4-二氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：246℃
22)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：172℃
23)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：226℃
24)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：240℃
25)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(2-甲氧基-乙基氨磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：209℃
26)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-5-甲基-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：203℃
27)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(3-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：238℃
28)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(3-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：202℃
29)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(3-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐；M.p.：245℃
30)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：228℃
31)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-5-甲基-N-(4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：234℃
32)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-N-(4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：172℃
33)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-磺酰基)-苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺；M.p.：208℃
34)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-N-(4-(噻唑烷-3-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：261℃
35)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-磺酰基)-苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺；M.p.：262℃
36)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(1，2，3，6-四氢-吡啶-1-磺酰基)-苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺；M.p.：252℃
37)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-N-(4-(2-甲基-哌啶-1-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：227℃
38)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-N-(4-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：243℃
39)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-N-(4-(4-甲基-哌啶-1-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：267℃
40)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-N-(4-(4-甲基-全氢化-[1，4]二氮杂
-1-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：274℃
41)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺；M.p.：191℃
42)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-((2-二甲基氨基-乙基)-乙基-氨磺酰基)-苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺；M.p.：分解＞119℃
43)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(1，4，5，6-四氢-嘧啶-1-磺酰基)-苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺；M.p.：分解＞237℃
44)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(茚满-1-基氨磺酰基)-苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺；M.p.：161℃
45)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-环丙基氨磺酰基-苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺；M.p.：222℃
46)N-(4-(烯丙基-环己基-氨磺酰基)-苯基)-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺；M.p.：182℃
47)5-氯-2-硝基-苯甲酰氯
将100.00g(0.50mol)5-氯-2-硝基苯甲酸与72.20g(0.61mol)亚硫酰氯混合，将混合物回流加热2h。真空除去过量的亚硫酰氯。得到106.50g(约98％)粗5-氯-2-硝基-苯甲酰氯，为油状物。
以相似方法得到：
48)5-甲基-2-硝基-苯甲酰氯；油状
49)4-(5-氯-2-硝基-苯甲酰基氨基)-苯磺酰氟
将86.00g(0.39mol)5-氯-2-硝基-苯甲酰氯溶于300ml甲苯，滴入62.00g(0.35mol)4-氨基苯磺酰氟，将混合物回流加热4h。随后将其冷却，真空浓缩至体积减半，冷却，抽滤滤出沉淀的固体。得到121.60g(86％)标题化合物，熔点182-184℃。
以相似方法得到：
50)4-(5-甲基-2-硝基-苯甲酰基氨基)-苯磺酰氟；M.p.：179℃51)5-氯-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-2-硝基-苯甲酰胺
将120.00g(0.33mol)4-(5-氯-2-硝基-苯甲酰基氨基)-苯磺酰氟、29.10g(0.33mol)吗啉和33.85g(0.33mol)三乙胺在1200ml甲苯中在60℃下搅拌2天。抽滤滤出沉淀的固体，从丙酮/正己烷中重结晶。得到102.10g(71％)标题化合物，熔点243-245℃。
以相似方法得到：
52.)5-氯-2-硝基-N-(4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：120℃
53)5-甲基-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-2-硝基-苯甲酰胺；M.p.：249℃
54)2-氨基-5-氯-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺
将11.10g(26.1mmol)5-氯-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-2-硝基-苯甲酰胺溶于440ml四氢呋喃/甲醇(1∶1)中，滴入27.23g(156.4mmol)连二亚硫酸钠在330ml水中的溶液。在室温下搅拌1h后，在旋转蒸发仪中除去有机溶剂，抽滤滤出沉淀的产物，经硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱。得到5.68g(55％)标题化合物，熔点229-231℃。
以相似方法得到：
55)2-氨基-5-氯-N-(4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：177℃
56)5-氯-2-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基-氨基)-N-(4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺
将250mg(0.60mmol)2-氨基-5-氯-N-(4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺溶于10ml干燥吡啶中，在0℃下滴入195mg(0.85mmol)5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯在5ml吡啶中的溶液。2h后将混合物倾至冰上，抽滤滤出沉淀的固体，经硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脱。得到250mg(69％)标题化合物，熔点215-216℃。
以相似方法得到：
57)5-氯-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-2-(4-甲基-苯基磺酰基氨基)-苯甲酰胺；M.p.：214℃
58)5-氯-2-(3，4-二甲氧基-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：245℃
59)5-氯-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基磺酰基氨基)-苯甲酰胺；M.p.：195℃
60)2-((4-乙酰氨基-苯基)-磺酰基氨基)-5-氯-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：198℃
61)5-氯-2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：112℃
62)5-氯-2-(5-氯-1，3-二甲基-吡唑-4-磺酰基-氨基)-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：161℃
63)5-氯-2-((1-甲基-咪唑-4-磺酰基)-氨基)-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：141℃
64)5-氯-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-2-(吡啶-3-磺酰基氨基)-苯甲酰胺；M.p.：222℃
65)2-((2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-氨基)-5-氯-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：257℃
66)5-氯-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-2-(噻吩-2-磺酰基氨基)-苯甲酰胺；M.p.：216℃
67)5-氯-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-2-(4-三氟甲基-苯基磺酰基氨基)-苯甲酰胺；M.p.：264℃
68)2-(4-溴-苯基磺酰基氨基)-5-氯-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：232℃
69)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基磺酰基氨基)-5-氯-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：209℃
70)5-氯-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-2-(4-硝基-苯基磺酰基氨基)-苯甲酰胺；M.p.：239℃
71)5-氯-2-(4-氰基-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：238℃
72)5-氯-2-(4-甲基磺酰基-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：181℃
73)5-氯-2-(4-异丙基-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：105℃
74)5-氯-2-(4，5-二溴-噻吩-2-磺酰基氨基)-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：232℃
75)5-氯-2-(4-氟-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：245℃
76)5-氯-2-(3-氯-4-甲氧基-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：274℃
77)5-氯-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-2-(2，4，6-三甲基-苯基磺酰基氨基)-苯甲酰胺；M.p.：240℃
78)5-氯-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-2-(3-硝基-苯基磺酰基氨基)-苯甲酰胺；M.p.：220℃
79)5-氯-2-(4-甲氧基-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：269℃
80)5-氯-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-2-(3-三氟甲基-苯基磺酰基氨基)-苯甲酰胺；M.p.：212℃
81)2-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰基氨基)-5-氯-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：267℃
82)5-氯-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-2-(2-三氟甲基-苯基磺酰基氨基)-苯甲酰胺；M.p.：234℃
83)5-氯-2-(3-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：206℃
84)2-(4-溴-2-甲氧基-苯基磺酰基氨基)-5-氯-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：260℃
85)5-氯-2-(2，6-二氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：244℃
86)5-氯-2-(2-氰基-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：200℃
87)2-(4-丁氧基-苯基磺酰基氨基)-5-氯-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：225℃
88)5-氯-2-(3-氟-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：204℃
89)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-5-(吗啉-4-基)-苯甲酰胺；M.p.：264℃
90)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-N-(4-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺
和
91)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-N-(4-(1-氧代-硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺
将500mg(0.82mmol)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-N-(4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺在50ml丙酮中的溶液冷却至0℃。加入371mg(1.23mmol)57％间氯过苯甲酸在20ml丙酮中的溶液，将混合物在室温下搅拌过夜。处理时，将其倾入冰水中，抽滤滤出沉淀。得到两个产物的混合物，将其经硅胶色谱法分离，用二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脱。
以相似方法得到：
92)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(1，1-二氧代-硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：182℃
93)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(1-氧代-硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：233℃
94)5-氯-2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺钠盐
通过短暂加热，将0.48g细研的氢氧化钠粉末和7g 5-氯-2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺在250ml乙醇中的混合物制备为溶液。然后将混合物真空蒸发，加入50ml水，再次真空蒸发至干。将该程序重复两次。将所得产物在50℃下真空干燥。M.p.：343℃(分解)
以制备上述化合物的相似方法得到以下实施例的化合物：
95)2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-N-(4-(N-甲基-N-(吡啶-3-基-甲基)-氨基磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐；M.p.：214℃
96)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-3-甲基-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：192℃
97)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-磺酰基)-3-甲基-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：254℃
98)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(3，5-二甲基-哌啶-1-磺酰基)-3-甲基-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：242℃
99)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(哌啶-1-磺酰基)-3-甲基-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：189℃
100)4，5-二甲氧基-2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基氨基)-N-(4-(N-甲基-N-(吡啶-3-基-甲基)-氨基磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：213℃
101)4，5-二甲氧基-2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基氨基)-N-(4-(N-(吡啶-3-基-甲基)-氨基磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：216℃
102)5-氯-2-(2，4-二甲基-噻唑-5-磺酰基氨基)-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：190℃
103)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-N-(4-(3，5-二甲基-哌啶-1-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：249℃(分解)
104)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(N-甲基-N-(吡啶-3-基-甲基)-氨基磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；树脂
105)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-3，4-二甲氧基-N-(4-(N-甲基-N-(吡啶-3-基-甲基)-氨基磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：241℃
106)5-溴-2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-3-甲基-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：249℃
107)5-溴-2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-N-(4-(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：244℃
108)5-溴-2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-N-(4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：197℃
109)2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-N-(4-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：213℃
110)2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-N-(4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：232℃
111)2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-N-(4-(顺-2，6-二甲基-哌啶-1-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：213℃
112)5-氯-2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基氨基)-N-(4-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-2-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：260℃
113)5-氯-2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基氨基)-N-(4-(N-甲基-N-(吡啶-3-基-甲基)-氨基磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：65℃(烧结)
114)6-甲基-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(全氢化氮杂
-1-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：151℃
115)6-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：217℃
116)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(N-乙基-N-(吡啶-4-基-甲基)-氨基磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；树脂
117)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：209℃
118)3-甲基-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(N-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)-乙基)-氨基磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：193℃
119)5-氯-4-甲氧基-2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；油状
120)5-氯-4-甲氧基-2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-N-(4-(顺-2，6-二甲基-吗啉-1-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：89℃
121)5-氯-4-甲氧基-2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-N-(4-(N-吡啶-3-基)-N-甲基-氨基磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：135℃
122)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-N-(4-(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺钠盐；M.p.：330℃(分解)
123)5-氯-2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基氨基)-N-(4-(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：230℃
124)5-氯-2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基氨基)-N-(4-(3，5-二甲基哌啶-1-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：61℃
125)5-氯-2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基氨基)-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：286℃
126)4-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：103℃
127)5-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(3-甲基-4-(2，3-二氢-1H-异吲哚-2-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺
128)5-氯-2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基氨基)-N-(4-(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺钠盐；M.p.：249℃
129)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-6-甲基-N-(4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：189℃
130)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-6-甲基-N-(4-(吡啶-3-基甲基氨基-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：219℃
131)6-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：186℃
132)6-氯-2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(2，6-二甲基-吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：192℃
133)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-苄基氨磺酰基-苯基)-苯甲酰胺
134)2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-5-甲氧基-N-(4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺；M.p.：239℃
药学实施例
A)口服施用的混悬剂
将5g甲基纤维素和5ml
80加至1l双蒸水中并将混合物搅拌过夜来制备载体混悬液(以下称为载体MC/T80)。将15mg实施例94的化合物加至5ml载体MC/T80中并将混合物搅拌15分钟制备含有3mg/m15-氯-2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺钠盐的水性混悬剂。
与此相似，将5mg、1.5mg和0.5mg实施例94的化合物加至每份5ml的载体MC/T80中，制备分别含有1mg/ml、0.3mg/ml和0.1mg/ml 5-氯-2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺钠盐的供口服施用的混悬剂。
药理学试验
试验1)在炎症诱发的热痛过敏的角叉菜胶小鼠模型中口服施用后的抗痛觉过敏作用
通过测量后足缩腿反应潜伏期(PWL)，即，小鼠将后足从底面上加热点缩回的时间，在该体内模型中确定在小鼠中的抗痛觉过敏作用，其中，在所述小鼠中，通过注射角叉菜胶在后足诱导热痛过敏。这些实验和全部其它动物实验均遵守动物保护法和实验动物使用指南来进行。
动物分为三个试验组和一个对照组，每组由三只雄性C57B6小鼠组成。注射角叉菜胶前1h，用灌胃管向动物口服施用受试化合物或者载体。在试验组中，小鼠接受100μl/10g体重的受试化合物在载体MC/T80中的混悬剂，其含有0.1mg/ml、0.3mg/ml或1mg/ml的受试化合物(如药学实施例A所述制备)以分别获得1mg/kg体重、3mg/kg体重和10mg/kg体重的剂量。在对照组中，小鼠类似地接受100μl/10g体重的载体MC/T80。为诱发后足炎性疼痛，在异氟醚轻度全麻的条件下，向各组小鼠双侧后足的足底注射浓度为2％的角叉菜胶(Sigma，Deisenhofen，德国)在10μl盐水中的溶液。在注射角叉菜胶前1h，即，临施用受试化合物或载体之前，和注射角叉菜胶之后1h、2h、4h和6h，测定热痛过敏情况。
根据K.Hargreaves等，Pain 32(1988)，77-88首次描述的、H.Gühring等，J.Neurosci.20(2000)，6714-6720中调整为更适合于小鼠的自动爪痛测试法，通过测量后足缩腿反应潜伏期(PWL)来测定热痛过敏情况。使用10.5x13.0x4.5cm测试鼠笼限制动物活动。鼠笼中不使用玻璃底面，而使用金属网格底面。使用可商购获得的装置(Plantar Test，Ugo Basile BiologicalResearch Apparatus，Comerio，Italy)向鼠足实施确定的热刺激从而测定PWL(以秒为单位)，装置上装有小型相机以确保研究对象后足下方的红外加热位置正确。测量由后足反射的红外线持续时间的计时器由研究者启动，一旦动物受影响的后足震动，则停止计时器。上限设定为16秒以防止组织损伤。对于每只后足和每个时间点，测定三至四个PWL测量值的平均值。
表1给出了用实施例94的化合物进行试验1所获得的PWL值。给出的PWL值(秒)是注射角叉菜胶后1h、2h、4h和6h四个时间点，所示剂量组的每只动物每只后足(N(后足数目)＝6)的PWL值、以及施用受试化合物或载体和注射角叉菜胶之前1h基线PWL值(BL)的平均值±SEM(均值标准误差)。
表1.用实施例94的化合物进行试验1所获得的平均PWL值±SEM(秒)
图1描述了用实施例94的化合物进行试验1所获得的平均PWL值的时程(Y-轴：后足缩腿反应潜伏期(PWL)，秒；X-轴：注射角叉菜胶后的小时数；BL：注射角叉菜胶之前测定的基线值；◆——◆：0mg/kg体重(对照)；●——●：1mg/kg体重；■——■：3mg/kg体重；▲——▲：10mg/kg体重)。
在统计学分析中，PWL值以两种方式使用，第一种方式是基于PWL值的双向ANOVA分析，第二种是基于注射角叉菜胶后6h的时间段内的曲线下面积(AUC)值的单向ANOVA分析。基于PWL测量值进行重复测量的双向ANOVA分析(因素“给药”和重复测量因素时间)。若相互作用(给药x时间)具有统计学显著性，则进行Winer补充分析研究每个时间点给药的作用。Dunnett检验用于研究对照组与试验组之间的潜在差异。在实施例94的化合物剂量为3mg/kg体重和10mg/kg体重时，在注射角叉菜胶后1h至4h观察到抗痛觉过敏作用具有统计学显著性。
作为受试化合物在一段时间内效果的定量衡量指标，测定试验组每只足(N＝6)在注射角叉菜胶后1h至6h的时间段内PWL值的曲线下面积(AUC1h-6h)，与对照组PWL值的AUC1h-6h值(N＝6)比较。在统计学分析中，对个体AUC1h-6h值进行单向ANOVA分析，然后进行Dunnett检验，以比较受试组与对照组的值。表2给出了用实施例94的化合物进行试验1后所获得的PWL值的个体AUC1h-6h值的平均值±SEM。
表2.用实施例94的化合物进行试验1后所获得的PWL值的个体AUC1h-6h值的平均值和统计学结果
| 剂量(mg/kg体重) | N | PWL的AUC1h-6h(平均值±SEM) | 与对照相比的统计学评价(1) |
| 0(对照) | 6 | 14.80±1.22 | --- |
| 1 | 6 | 19.57±2.19 | ns |
| 3 | 6 | 44.87±1.21 | ＊＊＊ |
| 10 | 6 | 48.70±2.06 | ＊＊＊ |
(1)ns：不显著；＊＊＊：显著，p＜0.0001(ANOVA & Dunnett)
表1和2和图1的结果表明，本发明的化合物在单次口服施用后至少四个小时的时间内显著减轻或者甚至完全逆转了热痛过敏，具有显著的抗痛觉过敏作用，因此也具有镇痛效果。
试验2)在神经病理性疼痛的小鼠保留神经损伤(SNI)模型中口服施用后的抗痛觉超敏作用
在该慢性神经病理性疼痛的小鼠体内模型中，通过测量后足缩腿反应阈值(PWT)，即，小鼠缩后腿时所施加的力(单位为克)，来测定对触感痛的作用。触感痛是在施加通常不引起疼痛的机械刺激后产生的疼痛感觉，通过坐骨神经手术损伤在后足引入该种疼痛感觉。
手术后确定损伤后，根据自动冯弗莱试验测定双侧后足，即，损伤同侧和对侧后足的触感痛，在该试验中，使用冲击针刺(dump needle stick)使后足底面皮肤暴露于强度逐渐升高直至5克的压力刺激。动物做出后足缩腿反应的力强度(后足缩腿反应阈值，PWT，单位为克)作为触觉痛的衡量。
将动物分为两个试验组和一个对照组，每组由四只雄性C57B6小鼠组成。在所有组中，在手术前测定基线PWT值(BL)。然后，为诱导神经病理性疼痛，在全麻条件下，对所有组动物的坐骨神经的两条主要分支进行结扎和横切，腓肠神经保持不动(保留神经损伤，SNI)。在该神经病理性疼痛模型中，在神经横切后两天内在损伤同侧的后足完全建立触觉痛并且在整个实验观察期间在对照组内保持稳定。
手术后7天，在临施用受试化合物之前，即，在0h时间点，测定各组动物损伤同侧后足和非损伤对侧后足的PWT值。然后通过灌胃管向各组动物口服施用受试化合物或载体。试验组小鼠接受100μl/10g体重的受试化合物在载体MC/T80中的混悬液，其中含有0.3mg/ml或3mg/ml受试化合物(如药学实施例A中所述制备)以使剂量分别为3mg/kg体重和30mg/kg体重。对照组动物类似地接受100μl/10g体重的载体MC/T80。施用后1h、2h、4h和6h测定PWT值。
表3给出了使用实施例94的化合物进行试验2后所获得的PWT值。给出的PWT值(克)是0h(即施用受试化合物或载体之前)以及施用受试化合物1h、2h、4h和6h后每个时间点所示各组的每只动物(N(动物数目)＝4)的同侧后足和对侧后足的PWT测量值以及手术之前测定的基线PWT值(BL)的平均值±SEM(均值标准误差)。
表3.使用实施例94的化合物进行试验2后所获得的平均PWT值±SEM(克)
图2描述了用实施例94的化合物进行试验2所获得的平均PWT值的时程(Y-轴：后足缩腿反应阈值(PWT)，克；X-轴：施用受试化合物或载体后的小时数；BL：手术之前测定的基线值；il：损伤同侧足；cl：未损伤对侧足；◆——◆：0mg/kg体重，il(对照)；●——●：3mg/kg体重，il；■——■：30mg/kg体重，il；◇——◇：0mg/kg体重，cl(对照)；○——○：3mg/kg体重，cl；□——□：30mg/kg体重，cl。
在统计学分析中，PWT值以两种方式使用，第一种方式是基于PWT值的双向ANOVA分析，第二种是基于施用受试化合物或载体后6h的时间段内的曲线下面积(AUC)值的单向ANOVA分析。基于PWT测量值进行重复测量的双向ANOVA分析(因素“给药”和重复测量因素时间)。若相互作用(给药x时间)具有统计学显著性，则进行Winer补充分析研究每个时间点给药的作用。Dunnett检验用于研究对照组与试验组之间的潜在差异。在实施例94的化合物剂量为3mg/kg体重时在施用化合物后1h至4h和剂量为30mg/kg体重时在施用化合物后1h至6h观察到抗痛觉超敏作用具有统计学显著性。
作为受试化合物在一段时间内效果的定量衡量指标，测定各组同侧足在施用受试化合物或载体后1h至6h的时间段内PWT值的曲线下面积(AUC1h-6h)，用同组中对侧足的测定值减去以上所得的值得到每组的ΔAUC1h-6h值。表4给出了用实施例94的化合物所得的结果(平均值±SEM)。基于ΔAUC1h-6h值进行单向ANOVA统计分析。实施例94化合物的两个剂量3mg/kg体重和30mg/kg体重与只接受载体的对照组相比都有显著改善。
表4.用实施例94的化合物进行试验2后所获得的PWT值的平均ΔAUC1h-6h值和统计学结果
| 剂量(mg/kg体重) | N | PWT的ΔAUC1h-6h(平均值±SEM) | 与对照组相比的统计学评价(1) |
| 0(对照) | 4 | 14.22±0.80 | --- |
| 3 | 4 | 4.60±1.20 | ＊＊＊ |
| 30 | 4 | 1.52±0.94 | ＊＊＊ |
(1)＊＊＊：显著，p＜0.0001(ANOVA & Dunnett)
表3和4以及图2的结果表明本发明的化合物在单次口服施用后在至少四个小时的时间内显著减轻或者甚至完全逆转了触感痛，因此表明本发明化合物可用于治疗各种类型的疼痛。
附图简述
图1是使用实施例94的化合物进行药理学试验1后所获得的平均后足缩腿反应潜伏期(PWL)的时程。
图2是使用实施例94的化合物进行药理学试验2后所获得的平均后足缩腿反应阈值(PWT)的时程。
Claims (14)
1.任何立体异构形式的式I化合物或其立体异构形式的任意比例的混合物或其生理学可接受的盐用于制备用于治疗疼痛的药物的应用，
其中
A是亚苯基，其可被一个或多个选自于卤素、(C1-C4)-烷基和三氟甲基的相同或不同的取代基取代；
R1选自于R7R8N和Het；
R2是苯基或杂芳基，其可被一个或多个选自于卤素、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、氰基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-CO-NH-和(C1-C4)-烷基-S(O)2-的相同或不同的取代基取代；
R3、R4、R5和R6彼此独立并且可以相同或不同，选自于氢、卤素、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、氰基和(C1-C4)-烷基-O-；
R7选自于氢、(C1-C4)-烷基和(C3-C5)-链烯基；
R8选自于(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基-、二((C1-C4)-烷基)N-(C1-C4)-烷基-、(C3-C5)-链烯基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-烷基-、苯基-(C1-C4)-烷基-、茚满基和吡啶基-(C1-C4)-烷基-，其中环烷基和吡啶基可被一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代；
杂芳基是5-元或6-元单环芳香杂环基团，其含有一个或两个选自于氮、氧和硫的相同或不同的环杂原子；
Het是饱和或部分不饱和的5-元、6-元或7-元单环杂环，其含有一个环氮原子，Het基团通过该氮原子与-A-S(O)2-基团连接，其还可以含有另一个选自于氮、氧和硫的环杂原子并且所述硫原子可以携带一个或两个氧代基团，其可以被一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代，并且其可以与苯环稠合，其中苯环可以被一个或多个选自于卤素、(C1-C4)-烷基和三氟甲基的相同或不同的取代基取代。
2.权利要求1所述的任何立体异构形式的式I化合物或其立体异构形式的任意比例的混合物或其生理学可接受的盐的应用，其中
A是1，4-亚苯基，其可以被一个或两个选自于卤素和(C1-C4)-烷基的相同或不同的取代基取代；
R1是Het；
Het是饱和的5-元、6-元或7-元单环杂环，其含有一个环氮原子，Het基团通过该氮原子与-A-S(O)2-基团连接，其还可以含有另一个选自于氮、氧和硫的环杂原子并且所述硫原子可以携带一个或两个氧代基团，其可以被一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代。
3.权利要求1和2之任一项所述的任何立体异构形式的式I化合物或其立体异构形式的任意比例的混合物或其生理学可接受的盐的应用，其中R2是苯基或杂芳基，其可被一个、两个或三个选自于卤素、(C1-C4)-烷基和三氟甲基的相同或不同的取代基取代；
R3、R4、R5和R6中有两个是氢，其它的彼此独立并且可以相同或不同，选自于氢、卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-；
杂芳基是5-元单环芳香杂环基团，其含有一个选自于氮、氧和硫的环杂原子，或者含有两个环杂原子，其中一个是氮原子，另一个选自于氮、氧和硫。
4.权利要求1至3之任一项所述的任何立体异构形式的式I化合物或其立体异构形式的任意比例的混合物或其生理学可接受的盐的应用，其中A是未被取代的1，4-亚苯基；
R1是Het；
R2是苯基或杂芳基，其可被一个、两个或三个选自于卤素和(C1-C4)-烷基的相同或不同的取代基取代；
R3和R6是氢，R4选自于氢、卤素和(C1-C4)-烷基-O-，R5选自于卤素和(C1-C4)-烷基-O-；
杂芳基选自于噻吩基和其中含有一个环氮原子和另一个选自于氮、氧和硫的环杂原子的5元芳香杂环基；
Het是饱和的6-元单环杂环基，其含有一个环氮原子，Het基团通过该氮原子与-A-S(O)2-基团连接，其还可以含有另一个选自于氧和硫的环杂原子并且所述硫原子可以携带一个或两个氧代基团，其可以被一个、两个、三个或四个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基取代。
5.权利要求1至4之任一项所述的式I化合物的应用，其中式I化合物选自于
2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-4，5-二甲氧基-N-(4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺，
2-(4-氯-苯基磺酰基氨基)-N-(4-(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-磺酰基)-苯基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰胺，
5-氯-2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-N-(4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺，和
5-氯-2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰基氨基)-N-(4-(顺-2，6-二甲基-吗啉-4-磺酰基)-苯基)-苯甲酰胺，
或其生理学可接受的盐。
6.权利要求1至5之任一项所述的应用，其中所述药物用于治疗与慢性肌肉骨骼疾病有关的疼痛、月经相关疼痛、关节疾病相关疼痛、炎性疼痛、多发性硬化症相关疼痛、神经炎相关疼痛、癌症相关疼痛、肉瘤相关疼痛、艾滋病相关疼痛、化疗相关疼痛、截肢疼痛、三叉神经痛、头痛、神经病理性疼痛、损伤后疼痛、手术后疼痛、痛风发作相关疼痛、牙痛、下颌骨手术干预相关疼痛或急性带状疱疹痛。
7.权利要求1至6之任一项所述的应用，其中所述药物用于治疗关节疾病相关疼痛、炎性疼痛或神经病理性疼痛。
8.权利要求1至7之任一项所述的应用，其中所述药物用于治疗骨关节炎相关疼痛或类风湿关节炎相关疼痛。
9.权利要求1至7之任一项所述的应用，其中所述药物用于治疗肠炎相关疼痛或心肌炎相关疼痛。
10.权利要求1至7之任一项所述的应用，其中所述药物用于治疗带状疱疹后神经痛、由代谢功能障碍引起的神经病理性疼痛、糖尿病多发性神经病变相关性神经病理性疼痛、手术干预后神经病理性疼痛或化疗诱发的神经病理性疼痛。
11.制备用于治疗疼痛的药物的方法，该方法包括将权利要求1至5之任一项所定义的式I化合物或其生理学可接受的盐与一种或多种可药用载体物质和添加剂一起制备为适于施用的形式和剂量。
12.可溶性鸟苷酸环化酶激活剂或刺激剂用于制备用于治疗疼痛的药物的应用。
13.权利要求12所述的应用，其中所述药物用于治疗与慢性肌肉骨骼疾病有关的疼痛、月经相关疼痛、关节疾病相关疼痛、炎性疼痛、多发性硬化症相关疼痛、神经炎相关疼痛、癌症相关疼痛、肉瘤相关疼痛、艾滋病相关疼痛、化疗相关疼痛、截肢疼痛、三叉神经痛、头痛、神经病理性疼痛、损伤后疼痛、手术后疼痛、痛风发作相关疼痛、牙痛、下颌骨手术干预相关疼痛或急性带状疱疹痛。
14.权利要求12和13之任一项所述的应用，其中所述药物用于治疗关节疾病相关疼痛、炎性疼痛或神经病理性疼痛。
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