JP6963599B2 - Ｇｐｒ４０−アゴニストおよびｇｐｒ１２０−アゴニストとしてのスルホンアミド類 - Google Patents

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Description

本発明は、Ｇタンパク共役受容体１２０（ＧＰＲ１２０）アゴニストおよび／またはＧタンパク結合受容体４０（ＧＰＲ４０）アゴニストとして機能する化合物、それらを含有する薬剤組成物、ならびに、糖尿病（特に２型糖尿病）、経口耐糖能障害、インスリン抵抗性、肥満症、肥満症関連疾患、メタボリックシンドローム、脂質異常症、ＬＤＬ増大、トリグリセリド増大、肥満症誘起炎症、骨多孔症、および肥満症関連心臓血管系疾患のような、前記ＧＰＲ類によって調節される疾病または疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
Ｇタンパク共役受容体（ＧＰＣＲｓ）スーパーファミリーは、栄養素、ホルモンおよび神経刺激伝達物質を含む広範な化学物質の検出に関与する受容体で構成される。遊離脂肪酸受容体１および４（ＦＦＡ１−４）としても知られているＧＰＲ４０およびＧＰＲ１２０は、ともに、食物のトリグリセリドから誘導される、中鎖または長鎖の飽和および不飽和脂肪酸により活性化される（非特許文献１参照）。ヒトおよび齧歯類において、ＧＰＲ４０は、脳の種々の領域中、および膵臓β細胞中に発現されることが最初に見出され（非特許文献２参照）、ＧＰＲ４０の活性化は、細胞内カルシウム濃度の上昇およびその結果としてのインスリン分泌をもたらす。また、ＧＰＲ４０は、消化管腸内分泌細胞によっても発現され（非特許文献３および４参照）、受容体は脂肪酸により活性化され、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）のようなインクレチンホルモンの放出を引き起こす。ＧＬＰ１２０は、腸（結腸の腸内分泌Ｌ細胞およびＳＴＣ−１のような細胞系列）に高度に発現されるが、肺、胸腺、脾臓および膵臓中にも発現される（非特許文献５〜７参照）。
ＧＰＲ４０と同様に、腸内分泌細胞におけるＧＰＲ１２０の活性化は、ＧＬＰ−１の分泌をもたらす細胞内カルシウム濃度の上昇に寄与する。
ＧＬＰ−１は、食後に腸管Ｌ細胞から分泌される腸由来のペプチドである。ＧＬＰ−１は、血糖の制御、グルコール依存インスリン分泌の刺激、プロインスリン遺伝子発現、およびβ細胞増殖経路に大きな効果を発揮する（非特許文献８参照）。ＧＬＰ−１分泌は、２型糖尿病の患者において減少し、これは、部分的に、それらの個人において観察される高血糖症に寄与する可能性がある（非特許文献９参照）。２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）の患者の治療に関して、ＧＬＰ−１が血糖を低下させることに成功したとの確認は、２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）の患者の治療のための、ＧＬＰ−１受容体アゴニストのエキセンディン−４（Byetta）およびリラグルチド（Victoza）、ならびにＧＬＰ−１ペプチダーゼの阻害剤であるジペプチジル−ペプチダーゼ−４（ＤＰＰ−４）の認可をもたらした。
少なくとも初期的には、Ｔ２Ｄに罹患した個人は、インスリン治療を必要としない。なぜなら、β細胞がインスリン産生を増加させることによって補償するからである。疾病が進行するにつれて、補償応答は、インスリンの産生および通常のグルコース濃度維持に失敗し、患者に薬剤治療の必要性をもたらす。
インスリン抵抗性（メトホルミン、チアゾリジンジオン類）またはβ細胞によるインスリン放出（スルホイルウレア、エキセナチド）のいずれかを標的とする現在の治療は、低血糖を引き起こす危険を伴う。したがって、β細胞からのインスリン分泌を誘起する作用のグルコール依存機構に基づく治療が必要とされている。
ＧＰＲ−４０および／またはＧＰＲ−１２０の選択的活性化は、Ｔ２Ｄおよび付随する症状を、低血糖の危険を最小限にしつつ治療することに、潜在的な治療上の利点をもたらす可能性がある。ＧＰＲ１２０は、分化および成熟に重要な役割を果たす脂肪細胞にも同様に発現する。脂肪細胞の分化中の増加したｍＲＮＡ濃度は、ヒト脂肪組織に加えて、脂肪生成のインビトロモデルにおいても説明されている（非特許文献１０参照）。ヒト脂肪組織中のＧＰＲ１２０発現は、比較対照よりも肥満した個人において著しく高いことが示され、ＧＰＲ１２０の発現が食物性脂肪の蓄積によって促進されることを示唆している。同一の研究が、ＧＰＲ−１２０欠損ＨＦＤマウスが肥満症に係ったことを明らかにした（非特許文献１１参照）。これらのデータは、ＧＰＲ１２０が脂肪センサーとして機能すること、およびＧＰＲ１２０アゴニストによる脂肪分解の抑制が血中のＦＦＡ濃度の減少をもたらし、脂肪濃度を通常化し、実際にインスリン抵抗性の改善をもたらすであろうことを示す。
体脂肪質量をより低い低骨密度と相関させ、骨折の危険が増大するという臨床研究に基づいて、脂肪は、骨に直接的影響を有すると考えられる。したがって、ＧＰＲ１２０／４０アゴニストの効果は、骨代謝調節における治療分子として試験された（非特許文献１２参照）。
最後に、炎症性サイトカイン放出の抑制のために、マクロファージ上のＧＰＲ１２０がω−３脂肪酸によって活性化できることが示されている。ＧＰＲ１２０の抗炎症性効果は、β−アレスチンシグナリングに仲介されている（非特許文献１３参照）。経口的に利用可能なＧＰＲ１２０アゴニストにより治療された肥満マウスにおけるインビボ実験において、ＧＰＲ１０活性化の強力な抗炎症性効果、およびその結果として耐糖能の改善、高インスリン症の減少、インスリン感度の上昇、および肝臓脂肪症の減少が例示された（非特許文献１４参照）。
国際公開第２０１４／０７３９０４号パンフレットは、ＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性を有する新規化合物、それらの調製方法、および活性成分としてそれらを含有する薬剤組成物を開示している（特許文献１参照）。当該新規化合物は、インスリン分泌を促進し、グルコース負荷後の血糖上昇を阻害し、それによって、糖尿病およびそれらの合併症の治療に有用である。
国際公開第２０１４／２０９０３４号パンフレットは、ＧＰＲ１２０アゴニストとしての新規ビアリル誘導体、それら誘導体を調製する方法、活性成分としてそれら誘導体を含む薬剤組成物、および糖尿病、糖尿病合併症、肥満症、非アルコール性脂肪肝、脂肪性肝炎、骨多孔症、または炎症を予防または治療するためのそれら誘導体の使用を開示している（特許文献２参照）。
米国特許出願公開第２０１１／０１８４０３１号明細書は、ＧＰＲ１２０および／またはＧＰＲ４０に関するアゴニスト活性を有する新規フェニル化合物、特にアラルキルカルボン酸化合物を開示している（特許文献３参照）。
国際公開第２０１６／０５７７３１号パンフレットは、種々の疾病、症候群および疾患の治療のための、ＧＰＲ４０アゴニストである新規化合物に関連する（特許文献４参照）。それら疾病、症候群および疾患は、２型糖尿病、真性糖尿病、肥満症、肥満症関連疾患、耐糖能障害、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、高血圧症のような他の心血管系危険要因、管理されていないコレステロール濃度および／または脂肪濃度に関連する心血管系危険要因、骨多孔症、炎症、および湿疹を含む。
米国特許出願公開第２０１５／０２７４６７２号明細書は、糖尿病、肥満症、高脂血症、炎症および関連歯間の治療および／または予防のための、ＧＰＲ１２０調節剤としての化合物を報告している（特許文献５参照）。
国際公開第２０１４／０７３９０４号パンフレット 国際公開第２０１４／２０９０３４号パンフレット 米国特許出願公開第２０１１／０１８４０３１号明細書 国際公開第２０１６／０５７７３１号パンフレット 米国特許出願公開第２０１５／０２７４６７２号明細書
Hudson B. D.ら、Adv Pharmaol (2011), 62: p.175-218 Briscoe C. P.ら、J Biol Chem (2003), 278(13): p.11303-11 Edfalk S.ら、Diabetes (2008), 57(9): p.2280-7 Liou A. P.ら、Gastroenterology (2011), 140(3): p.903-12 Hirasawa A.ら、Nat Med (2005), 11(1): p.90-4 Taneera J.ら、Cell Metab (2012), 16(1): p.122-34 Tanaka T.ら、Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol (2008), 377(4-6): p.523-7 Drucker D. J.ら、Cell Metab (2006), 3(3): p.153-65 Mannucci E.ら、Diabet Med (2000), 17(10): p.713-9 Gotoh C.ら、Biochem Biophys Res Commun (2007), 354(2): p.591-7 Ichimura A.ら、Nature (2012), 483(7389): p.350-4 Cornish J.ら、Endocrinology (2008), 149(11): p.5688-95 Oh D. Y.ら、Cell (2010), 142: p.687-98 Oh D. Y.ら、Nat Med (2014), 20: p.942-7 handbook of Pharmaceutical Excipients, sixth edition 2009 Handbook of pharmaceutical salts, P. Starl, C. Wermuth, WILEY-VCH, 127-133, 2018 「Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook」、MACK Publishing, New York, 18th ed., 1990
本発明の目的は、ＧＰＲ１２０および／またはＧＰＲ４０の新規アゴニストを提供することである。
今や、本発明者らは、ＧＰＲ１２０および／またはＧＰＲ４０のアゴニストとして機能する、新たな種類の置換ベンゼンスルホンアミド類を見出した。
これら化合物は、前述のＧＰＲ類によって調節される疾病または疾患の治療に有用である。
（定義）
別段の定義がない限り、本明細書で用いられる全ての技術用語、表現および他の科学用語は、本開示内容が属する技術の通常の知識を有するものに一般的に理解される意味を有することが意図される。いくつかの場合において、一般的に理解される意味を有する用語を、明確性および／または便利な参照のために、本明細書中で定義する。よって、本明細書におけるそのような定義の包含は、当該技術で一般的に理解されるものと実質的な相違を表すと解釈するべきではない。
本明細書における用語「生理学的に許容される賦形剤」は、それ自身で何らの薬学的効果を持たず、かつ、哺乳類、好ましくはヒトに投与された際に有害な反応をもたらさない物質を意味する。生理学的に許容される賦形剤は、当該技術においてよく知られており、たとえば、参照により本明細書の一部をなすものとするhandbook of Pharmaceutical Excipients, sixth edition 2009に開示されている（非特許文献１５参照）。
本明細書における用語「薬学的に許容される塩」は、塩に変化される化合物の生物学的有効性および特性を有し、かつ、哺乳類、好ましくはヒトに投与された際に有害な反応をもたらさない塩を意味する。薬学的に許容される塩は、無機塩であっても有機塩であってもよく、薬学的に許容される塩の例は、炭酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、およびパラ−トルエンスルホン酸塩を含むが、それらに限定されるものではない。薬学的に許容される塩のさらなる情報は、参照により本明細書の一部をなすものとするHandbook of pharmaceutical salts, P. Starl, C. Wermuth, WILEY-VCH, 127-133, 2018に見出される（非特許文献１６参照）。
本明細書における用語「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を意味する。
本明細書における用語「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は、１〜６炭素原子を含有する分枝または直鎖の炭化水素を意味する。Ｃ1〜Ｃ6アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルを含むが、それらに限定されるものではない。
本明細書における用語「アリール」は、芳香族性の単環系および多環系を意味し、多環系のそれぞれの炭素環は縮合していてもよいし、単結合を介して互いに結合していてもよい。好適なアリール基は、フェニル、ナフチル、およびビフェニルを含むが、それらに限定されるものではない。
本明細書における用語「ヘテロ環」は、飽和または不飽和であってもよく、炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１種または複数種のヘテロ原子を含む、４員環、５員環、６員環、７員環または８員環の単環を意味する。ここで、窒素ヘテロ原子およびイオウヘテロ原子は任意選択的に酸化されていてもよく、および窒素ヘテロ原子は任意選択的に４級化されていてもよい。ヘテロ環は、安定な構造の生成をもたらす限りにおいて、任意のヘテロ原子または炭素原子と結合してもよい。また、この用語は、前述のヘテロ環がアリールまたは別のヘテロ環と縮合している二環系を含む。ヘテロ環が芳香族ヘテロ環である場合、「ヘテロ芳香環」と定義することができる。
本明細書における用語「５員環ヘテロ環」は、５つの環原子を有する飽和または不飽和の環を意味し、１、２、３または４個の環原子は、独立的にＮ、ＯおよびＳから選択される。また、この用語は、任意の二環系も含む。例示的な５員環ヘテロ環は、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ベンズイミダゾールなどである。
本明細書における用語「不飽和環」は、部分的または完全に不飽和である環を意味する。たとえば、不飽和単環Ｃ6環は、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、およびベンゼンを意味する。
本明細書における用語「置換」は、単一置換または多重置換が化学的に許容される限りにおける、指定（または非定義）の置換基による単一置換または多重置換を意味する。たとえば、２つ以上の置換基で置換された炭素環またはヘテロ環は、化学的に容認される限りにおいて、同一の環原子上に複数の置換基を有することができる。たとえば、飽和ヘテロ環中の環イオウ原子は、典型的には、１つ（−Ｓ（＝Ｏ）−）または２つ（−ＳＯ2−）のオキソ基で置換することができる。本明細書における用語「約」および「約」は、測定中に発生する可能性がある実験誤差の範囲を意味する。
用語「含む」、「有する」、「含む」および「含有する」は、オープンエンドの用語（すなわち「含むが、それらに限定されるものではない」との意味）に解釈されるべきものであり、「から実質的に構成される」、「から実質的になる」、「から構成される」、「からなる」のような用語のサポートを提供するとみなされるべきものである。
用語「から実質的に構成される」、「から実質的になる」は、発明の基本的特徴および新規特徴に実質的に影響する他の成分を含まない（よって、任意選択的な賦形剤を含んでもよい）との意味を有する、半クローズエンドの用語と解釈されるべきものである。
用語「から構成される」、「からなる」は、クローズエンドの用語と解釈されるべきものである。
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）：
Figure 0006963599
（式中：
Ａは、単環式または二環式の炭素環残基であり、任意選択的に部分的または完全に不飽和であってもよく、炭素原子および任意選択的にＮ、ＳまたはＯから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含み；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＨ2ＣＮ、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、フェニル、−ＯＰｈ、−ＯＣＨ2Ｐｈ、−ＯＣＨ2ＯＭｅ、−ＯＣＨ2ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲ’Ｒ”、直鎖または分枝Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｏ（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）2Ｍｅ、および５員環ヘテロ環を含む群から独立的に選択され；
Ｒ’およびＲ”は、独立的に−ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
フェニルおよび前記５員環ヘテロ環は、独立的に、無置換であるか、あるいは、直鎖または分枝Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、−ＯＭｅおよび−ＯＨを含む群から選択される基により置換されており；
ｐは１〜４であり；
Ｘは、−ＣＨ2または−Ｃ（Ｏ）であり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（式中、Ｙは、飽和または不飽和の直鎖Ｃ4〜Ｃ18炭化水素であり、好ましくはＹは６〜１０炭素原子を有する）であり；
Ｒ4は、芳香族環のメタ位またはパラ位に位置し；
Ａがフェニルである場合、ｎは０であり、ＹはＣ4炭化水素であり、前記Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3の少なくとも１つは水素ではなく；
Ａがフェニルである場合、ｎは０であり、ＹはＣ4炭化水素であり、Ｒ1およびＲ2が水素であり、Ｒ3は芳香環のパラ位に位置するＣｌではない。）
を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩である。
好ましくは、Ａは、フェニル、ナフチル、ビフェニル、または、５つの環原子を有し、１、２、３または４個の環原子がＮ、ＯおよびＳから独立的に選択される５員環ヘテロ環である。
より好ましくは、５員環ヘテロ環は、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、およびベンズイミダゾールを含む群から選択され、任意選択的に部分的に飽和されていてもよい。
好ましい実施形態によれば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＭｅ、−ＯＨ、フェニル、−ＯＰｈ、−ＯＣＨ2Ｐｈ、−ＯＣＨ2ＯＭｅ、−ＯＣＨ2ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＭｅ2、直鎖または分枝Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｏ（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）2Ｍｅを含む群から独立的に選択される。
本発明の１つの実施形態において、ｎは０または１である。
本発明の別の実施形態において、Ｒ4は、芳香族環のメタ位に位置する。
本発明にしたがう式（Ｉ）の好ましい化合物は：
７−（３−（Ｎ−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （１）；
７−（３−（Ｎ−（２，４，６−トリメチルベンジル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （２）；
７−（３−（Ｎ−（４−イソプロピル−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （３）；
７−（３−（Ｎ−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （４）；
７−（３−（Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （５）；
７−（３−（Ｎ−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （６）；
７−（３−（Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （７）；
７−（３−（Ｎ−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （８）；
７−（３−（Ｎ−（６−フルオロ−４−メチル−（１，１’−ビフェニル）−３−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （９）；
７−（３−（Ｎ−（５−フルオロ−３−メチル−（１，１’−ビフェニル）−３−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （１０）；
６−（３−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘキサン酸 （１１）；
７−（３−（Ｎ−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （１２）；
７−（３−（Ｎ−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （１３）；
７−（３−（Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （１４）；
７−（３−（Ｎ−（４，５−ジメチルオキサゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （１５）；
７−（３−（Ｎ−（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （１６）；
７−（３−（Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （１７）；
７−（３−（Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （１８）；
７−（３−（Ｎ−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （１９）；
７−（３−（Ｎ−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （２０）；
７−（３−（Ｎ−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （２１）；
７−（３−（Ｎ−（３−フェニルイソチアゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （２２）；
７−（３−（（５−ヒドロキシナフタレン−１−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （２３）；
７−（３−（（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンゾイル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （２４）；
７−（４−（（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （２５）；
７−（３−（Ｎ−（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （２６）；
７−（３−（Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （２７）；
７−（３−（Ｎ−（４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （２８）；
７−（３−（Ｎ−（３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（ｄ）イミダゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （２９）；
７−（３−（Ｎ−（３−フェニルイソチアゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （３０）；
７−（３−（Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （３１）；
７−（３−（Ｎ−（３，５−ジメチル−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （３２）；
７−（３−（Ｎ−（２，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （３３）；
７−（３−（Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （３４）；
７−（３−（Ｎ−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （３５）
から選択される。
本発明にしたがう式（Ｉ）のより好ましい化合物は：
７−（３−（Ｎ−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （１）；
７−（３−（Ｎ−（２，４，６−トリメチルベンジル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （２）；
７−（３−（Ｎ−（４−イソプロピル−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （３）；
７−（３−（Ｎ−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （４）；
７−（３−（Ｎ−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （６）；
７−（３−（Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （７）；
７−（３−（Ｎ−（６−フルオロ−４−メチル−（１，１’−ビフェニル）−３−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （９）；
７−（３−（Ｎ−（５−フルオロ−３−メチル−（１，１’−ビフェニル）−３−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （１０）；
６−（３−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘキサン酸 （１１）；
７−（３−（Ｎ−（２，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （３３）；
から選択される。
実施例セクションに示されるように、上記の混合物を、ＧＰＲ１２０受容体およびＧＰＲ４０受容体に仲介されるカルシウム動員分析における効力を測定することにより、および腸内分泌細胞におけるＧＬＰ−１分泌を評価することにより、特徴付けた。
実施例３６に詳細に記載されるように、本発明者らは、上記化合物１〜３５がＧＰＲ１２０および／またはＧＰＲ４０の強力なアゴニストであることを見出した。全ての化合物のＧＰＲアゴニスト活性は、ヒトＧＰＲ１２０またはヒトＧＰＲ４０を安定的に発現するＣＨＯ−ｋ１細胞における細胞内カルシウム濃度を測定することにより、インビトロで決定した。全ての化合物は、第１表に示すように、ＧＰＲ１２０に関して２〜１８μＭのＡＣ５０を有する細胞内カルシウムの濃度依存増加、およびＧＰＲ４０に関して５〜１３μＭのＡＣ５０を有する細胞内カルシウムの濃度依存増加をもたらした。野生型細胞において応答が観察されなかったため、それぞれの化合物に対するこれらの応答は、ＧＰＲ１２０およびＧＰＲ４０の活性化を反映した。
さらに、実施例３７に詳細に記載されるように、上記化合物をインビトロで試験して、ネズミＳＴＣ−１およびヒトＮＣＩ−Ｈ７１６腸内分泌細胞系統におけるＧＬＰ−１分泌を評価した。
それら化合物による処置は、ＧＬＰ−１の良好な増大を示し、それ系列の中で最良の分子は化合物９（ＳＴＣ−１およびヒトＮＣＩ−Ｈ７１６において、ＤＭＳＯに対してそれぞれ１４．５倍および６．２倍の増加）、およびＳＴＣ−１およびヒトＮＣＩ−Ｈ７１６において、ＤＭＳＯに対してそれぞれ４．７倍および２．５倍の増加を示した化合物１０であった（第１表）。
よって、本発明の第２の態様は、ＧＰＲ１２０および／またはＧＰＲ４０のアゴニストとして使用するための、式（Ｉ）を有する上記化合物である。
したがって、本発明の第３の態様は、医薬としての使用のための上記化合物である。
本発明の第４の態様は、ＧＰＲ１２０および／またはＧＰＲ４０によって調節される疾病または疾患、好ましくは糖尿病（特に２型糖尿病）、耐糖能障害、インスリン抵抗性、肥満症、肥満症関連疾患、メタボリックシンドローム、脂質異常症、ＬＤＬ増大、トリグリセリド増大、肥満症誘起炎症、骨多孔症、および肥満症関連心臓血管系疾患の予防および／または治療に用いるための上記化合物である。
本発明の第５の態様は、生理学的に許容される賦形剤と組み合わせて、式（Ｉ）の上記化合物の少なくとも１種を含む薬剤組成物である。
１つの実施形態によれば、前記薬剤組成物は、式（Ｉ）の上記化合物の少なくとも１種を、唯一の活性成分として含む。代替の実施形態によれば、前記薬剤組成物は、少なくとも１種の他の活性成分とともに、式（Ｉ）の上記化合物の少なくとも１種を含む。本発明の好ましい実施形態によれば、前述の実施形態と組み合わせてもよいが、薬剤組成物は、静脈内投与、腹腔内投与、吸入投与、局所投与、または経口投与のためのものであってもよい。
「Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook」、MACK Publishing, New York, 18th ed., 1990に記載されているような慣用の技術および賦形剤を用いて、式（Ｉ）の本発明の化合物を慣用的に調合して、薬剤組成物にする（非特許文献１７参照）。
本発明の第６の態様は、必要のある患者に対して式（Ｉ）の上記化合物を投与することを含む、前記疾患または疾病の予防、それら疾患または疾病によるリスクの減少、それら疾患または疾病の改善、および／またはそれら疾患または疾病の治療のための治療方法である。前記疾患または疾病は、好ましくは、糖尿病（特に２型糖尿病）、耐糖能障害、インスリン抵抗性、肥満症、肥満症関連疾患、メタボリックシンドローム、脂質異常症、ＬＤＬ増大、トリグリセリド増大、肥満症誘起炎症、骨多孔症、および肥満症関連心臓血管系疾患であってもよい。
本発明の化合物は、唯一の活性成分として投与することもできるし、他の治療的に活性な化合物との組み合わせで投与することもできる。
本発明の化合物の投与は、カプセル、タブレット、シロップ、除放性薬剤などの形態において経口的に実施することに加えて、静脈内または腹腔内注射により、ボーラスとして、皮膚科用調合物（クリーム、ローション、スプレーおよび軟膏）にて、吸入により、実施することができる。
平均１日量は、患者の疾患の深刻度、症状、年齢、性別、および体重のようないくつかの要因に依存する。容量は、一般的に、１日当たり式（Ｉ）の化合物１ｍｇから１５００ｍｇまで変動し、任意選択的に複数回の投与に分割してもよい。
本発明の第７の態様は、ＧＰＲ１２０および／またはＧＰＲ４０により調節される疾病または疾患の予防および／または治療に用いるための、Ａがフェニルであり、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が水素であり、ｎが０であり、Ｒ4が−（ＣＨ2）4−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明の第８の態様は、ＧＰＲ１２０および／またはＧＰＲ４０により調節される疾病または疾患の予防および／または治療に用いるための、Ａがフェニルであり、Ｒ1およびＲ2が水素であり、Ｒ3が芳香環のパラ位に位置するＣｌであり、ｎが０であり、Ｒ4が−（ＣＨ2）4−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、式（Ｉ）の化合物である。
好ましくは、前記疾病または疾患は、糖尿病（特に２型糖尿病）、耐糖能障害、インスリン抵抗性、肥満症、肥満症関連疾患、メタボリックシンドローム、脂質異常症、ＬＤＬ増大、トリグリセリド増大、肥満症誘起炎症、骨多孔症、および肥満症関連心臓血管系疾患から選択される。
本発明の範囲を限定するものを示すと解釈されない以下の実施例によって、本発明を説明する
（化合物１〜３５の合成）
第１表に列挙した化合物を、以下のスキームおよび実施例に記載した手順に従って合成した。
Figure 0006963599
Figure 0006963599
（材料および方法）
全ての反応剤は、Sigma-Aldrich、Fluorochem、およびAlfa Aesarから購入し、さらなる精製なしに使用した核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Brukar Avance3 ４００ＭＨｚ装置で、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を有する指示した溶媒中で記録した。化学シフトは、内部標準に対する百万分率（ｐｐｍ）単位で報告する。以下の通りの略語を用いる：ｓ＝単一線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｂｓ＝ブロードな単一線。結合定数（Ｊ値）は、ヘルツ（Ｈｚ）単位で与える。解析ＨＰＬＣ−ＭＳスペクトルは、Thermo Finnigan LCQ DECA XP-PLUS装置と連結され、Ｃ１８（１０μＭ、４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）Phenomenex Gemini逆相カラムを取り付けたThermo Finnigan Surveyerで測定した。溶離液混合物は、０．２００ｍＬ／分の流速で９０：１０から１０：９０に至る傾斜にしたがって用いられる、１０ｍＭ（ｐＨ４．２）ギ酸アンモニウム／ギ酸緩衝液およびアセトニトリルで構成された。全てのＭＳ実験は、陽イオンモードおよび陰イオンモードのエレクトロスプレーイオン化を用いて実施された。
全ての反応は、Grace Resolv Davisilシリカゲルプレート２５０μｍ厚、６０ Ｆ２５４上で実施され、ＵＶ（２５４ｎｍ）で可視化されるか、ＫＭｎＯ4、ｐ−アニスアルデヒド、およびモリブデン酸セリウムアンモニウム（ＣＡＭ）で着色される、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で監視した。Grace Resolv Davisilシリカ６０のシリカゲルカラムで、クロマトグラフィー精製を実施した。全ての有機溶液は、無水Ｎａ2ＳＯ4またはＭｇＳＯ4で乾燥し、ロータリーエバポレータで濃縮した。別段の記載がない限り、生物学的分析に用いる全ての化合物は、２２０ｎｍおよび２５４ｎｍの波長で監視されるＨＰＬＣ分析結果に基づいて少なくとも９８％純度を有する。
セミ分取精製を、ポンプGilson 321、ＵＶセルGilson 152、フラクションコレクターGilson 202、システムインターフェースGilson 506C、カラム：Phenomenex Gemini-NX AXIA １５０×２１．２ｍｍ、５μｍ、１１０Åを取り付けたＨＰＬＣ−ＵＶで実施した。
（一般的手順）
（手順Ａ）
７−（３−（Ｎ−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸メチル（中間体ａ）の合成
無水アセトン（１．５ｍＬ）中に、４−フルオロ−２，６−ジメチルアニリン（７４．２ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を溶解させた。ピリジン（０．６５ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１３０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および７−（３−（クロロスルホニル）フェニル）ヘプタン酸メチル（１７０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜にわたって還流させた。減圧下で混合物を濃縮し、残渣をセミ分取ＨＰＬＣ（トリフルオロ酢酸を含有する水／アセトニトリルを用いる傾斜溶出）により精製し、無色油状物として生成物を得た（６６ｍｇ、Ｙ＝２９％）。
MS(ESI+) m/z 422.2 [M+H]+
（実施例１）
７−（３−（Ｎ−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸（１）の合成
ジオキサン（３ｍＬ）中に、７−（３−（Ｎ−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸メチル（中間体ａ、６６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を溶解させた。２ＭのＮａＯＨ水溶液（１．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で攪拌した。完全な変換（２時間、ＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ監視）時に、減圧下で混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、０．３ＭのＨＣｌ水溶液（３×５ｍＬ）および食塩水（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、白色固体として化合物１を得た（５６ｍｇ、Ｙ＝８８％）。
1H-NMR (クロロホルム-d): δ 1.22-1.43 (m, 4H) 1.51-1.67 (m, 4H) 1.99 (s, 6H) 2.35 (t, J=7.02 Hz, 2H) 2.62 (t, J=7.11 Hz, 2H) 6.24 (br s, 1H) 6.71 (d, J=9.2 Hz, 2H) 7.34-7.40 (m, 2H) 7.46-7.54 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z: 408.2 [M+H]+
（手順Ｂ）
３−ブロモ−Ｎ−（２，４，６−トリメチルベンジル）ベンゼンスルホンアミド（中間体ｂ）の合成
３−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２７１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）とメシチルメタンアミン（１６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の反応により、手順Ａに記載されるように、３−ブロモ−Ｎ−（２，４，６−トリメチルベンジル）ベンゼンスルホンアミドを得た。
MS(ESI+) m/z 390.1 [M+Na]+
７−（３−Ｎ−（２，４，６−トリメチルベンジル）スルファモイル）フェニル）ヘプト−６−イン酸（中間体ｃ）の合成
ＤＭＥ／Ｈ2Ｏ混合物（１／１体積比）（２ｍＬ）中に、３−ブロモ−Ｎ−（２，４，６−トリメチルベンジル）ベンゼンスルホンアミド（中間体ｂ、３０２ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３９７ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスホラニル）パラジウム（９５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１５．６３ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を懸濁させた。得られた混合物を窒素下で５分間にわたって攪拌し、ヘプト−６−イン酸（０．２１２ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に対して、８０℃において１時間にわたってマイクロ波を照射した。減圧下でＤＭＥを除去した後に、残渣をＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）に溶解させ、２ＭのＨＣｌ水溶液（２×１０ｍＬ）および食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、残渣をセミ分取ＨＰＬＣ−ＵＶで精製して、無色油状物として生成物を得た（２０６ｍｇ、Ｙ＝６１％）。
MS(ESI+) m/z 279.1 [M+H]+
（実施例２）
７−（３−（Ｎ−（２，４，６−トリメチルベンジル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸（２）の合成
メタノール（１０ｍＬ）中に１０重量％パラジウムを担持した炭素（２７３ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を懸濁させ、７−（３−Ｎ−（２，４，６−トリメチルベンジル）スルファモイル）フェニル）ヘプト−６−イン酸（中間体ｃ、５３０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間にわたり混合物を通して水素をバブリングし、その後、混合物を水素雰囲気下１時間にわたって室温にて攪拌したままにした。この時点において、変換は完了した（ＨＰＬＣ−ＵＶ−ＭＳ）。混合物をセライト濾過し、メタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。減圧下で混合物を濃縮し、残渣をセミ分取ＨＰＬＣ−ＵＶで精製して、無色油状物として生成物を得た（３９０ｍｇ、Ｙ＝７３％）。
1H-NMR (300MHz、クロロホルム-d): δ ppm 1.20 (d, J=7.03 Hz, 6H) 1.27-1.40 (m, 4H) 1.48-1.70 (m, 4H) 1.99 (s, 6H) 2.35 (t, J=7.58 Hz, 2H) 2.60 (t, J=7.58 Hz, 2H) 2.79 (spt, J=7.03 Hz, 1H) 6.21 (br s, 1H) 6.85 (s, 2H) 7.31-7.43 (m, 2H) 7.48 (s, 1H) 7.53-7.64 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z: 440.2 [M+Na]+
（化合物３〜３５の合成）
（実施例３）
７−（３−（Ｎ−（４−イソプロピル−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸（３）の合成
４−イソプロピル−２，６−ジメチルアニリン塩酸塩（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から出発して、手順Ａに記載されるように、７−（３−（Ｎ−（４−イソプロピル−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸メチルを得た（２５ｍｇ、Ｙ＝３６％）。
MS (ESI+) m/z: 446.3 [M+H]+
次いで、化合物１について記載されるように、エステル誘導体（２５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の加水分解により、化合物３を黄色ワックス状固体として得た（２２ｍｇ、Ｙ＝９１％）。
1H-NMR (300MHz、クロロホルム-d): δ ppm 1.20 (d, J=7.03 Hz, 6H) 1.27-1.40 (m, 4H) 1.48-1.70 (m, 4H) 1.99 (s, 6H) 2.35 (t, J=7.58 Hz, 2H) 2.60 (t, J=7.58 Hz, 2H) 2.79 (spt, J=7.03 Hz, 1H) 6.21 (br s, 1H) 6.85 (s, 2H) 7.31-7.43 (m, 2H) 7.48 (s, 1H) 7.53-7.64 (m, 1 H).
MS (ESI+) m/z: 432.2 [M+H]+
（実施例４）
７−（３−（Ｎ−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸（４）の合成
４−クロロ−２，６−ジメチルアニリン（１．５０ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）から出発して、手順Ｂに記載されるように、３−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）ベンゼンスルホンアミドを合成し、モノスルホンアミドおよびジスルホンアミドの混合物を得て、当該混合物をＮａＯＨ水溶液／ジオキサンによる加水分解により、完全にモノスルホンアミドに変換した（３．００ｇ、Ｙ＝８３％）。
MS (ESI+) m/z: 395.9 [M+Na]+
次いで、手順Ｂに記載されるように、スルホンアミド（２．９０ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）を、ヘプト−６−イン酸（２．００ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）とカップリングして、７−（３−（Ｎ−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプト−６−イン酸を得た（９８０ｍｇ、Ｙ＝３２％）。
MS (ESI+) m/z: 420.1 [M+H]+
次いで、化合物２について記載されるように、アルキン誘導体（９８０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の還元により、化合物４を白色固体として得た（１５８ｍｇ、Ｙ＝１６％）。
1H-NMR (300MHz、クロロホルム-d): δ ppm 1.27-1.43 (m, 4H) 1.51-1.69 (m, 4H) 1.99 (s, 6H) 2.37 (t, J=7.31 Hz, 2H) 2.62 (t, J=7.59 Hz, 2H) 6.56 (s, 1H) 7.01 (s, 2H) 7.37-7.41 (m, 2H) 7.48-7.57 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z: 446.1 [M+Na]+
（実施例５）
７−（３−（Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸（５）の合成
Ｎ１，Ｎ１，３，５−テトラメチルベンゼン−１，４−ジアミン（１９．７ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）から出発して、手順Ａに記載されるように、７−（３−（Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸エチルを得た（２１ｍｇ、Ｙ＝３８％）。
MS (ESI+) m/z: 461.3 [M+H]+
次いで、化合物１について記載されるように、エステル誘導体（２１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の加水分解により、化合物５をベージュ色固体として得た（１９ｍｇ、Ｙ＝９７％）。
1H-NMR (300MHz、クロロホルム-d): δ ppm 1.26-1.40 (m, 4H) 1.48-1.69 (m, 4H) 1.95 (s, 6H) 2.34 (t, J=7.30 Hz, 2H) 2.61 (t, J=7.58 Hz, 2H) 2.90 (s, 6H) 6.01 (s, 1H) 6.37 (s, 2H) 7.30-7.41 (m, 2H) 7.47-7.61 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z: 433.2 [M+H]+
（実施例６）
７−（３−（Ｎ−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸（６）の合成
２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩（３４ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）から出発して、手順Ａに記載されるように、７−（３−（Ｎ−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸エチルを得た（１１．４ｍｇ、Ｙ＝１６％）。
MS (ESI+) m/z: 486.2 [M+H]+
次いで、化合物１について記載されるように、エステル誘導体（５．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の加水分解により、化合物５をベージュ色ワックス状固体として得た（２．０ｍｇ、Ｙ＝３７％）。
1H-NMR (300MHz、クロロホルム-d): δ ppm 1.29-1.43 (m, 4H) 1.53-1.70 (m, 4H) 2.17 (s, 6H) 2.41 (t, J=7.36 Hz, 2H) 2.64 (t, J=7.44 Hz, 2H) 6.47 (s, 1H) 7.13-7.42 (m, 4H) 7.46-7.70 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z: 480.2 [M+Na]+
（実施例７）
７−（３−（Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸（７）の合成
４−ブロモ−２，６−ジメチルアニリン（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から出発して、手順Ａに記載されるように、７−（３−（Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸エチルを得た（９．５ｍｇ、Ｙ＝１６％）。
MS (ESI+) m/z: 496.1 [M+H]+
次いで、化合物１について記載されるように、エステル誘導体（８．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の加水分解により、化合物７を白色固体として得た（８．０ｍｇ、Ｙ＝９９％）。
1H-NMR (300MHz、クロロホルム-d): δ ppm 1.20-1.44 (m, 4H) 1.48-1.69 (m, 4H) 1.98 (s, 6H) 2.36 (t, J=7.30 Hz, 2H) 2.62 (t, J=7.58 Hz, 2H) 6.29 (br s, 1H) 7.16 (s, 2H) 7.33-7.42 (m, 2H) 7.46-7.55 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z: 468.2 [M+H]+
（実施例８）
７−（３−（Ｎ−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸（８）の合成
アルゴン雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中に、４−アミノ−３，５−キシレノール（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（５２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を溶解させた。ヨードメタン（０．０２１ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、終夜にわたって混合物を攪拌下。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、溶液を、１ＭのＮａＯＨ水溶液（２×１５ｍＬ）および食塩水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ２／１）上で精製し、４−メトキシ−２，６−ジメチルアニリン（２４ｍｇ、Ｙ＝４３％）を得た。
MS (ESI+) m/z: 152.1 [M+H]+
４−メトキシ−２，６−ジメチルアニリン（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から出発して、手順Ａに記載されるように、７−（３−（Ｎ−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸エチルを得た（１２ｍｇ、Ｙ＝１７％）。
MS (ESI+) m/z: 456.2 [M+Na]+
手順Ａに記載されるように、エステル誘導体（１２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加水分解して、化合物８を橙色油状物として得た（１１ｍｇ、Ｙ＝９５％）。
1H-NMR (300MHz、クロロホルム-d): δ ppm 1.22-1.36 (m, 4H) 1.49-1.66 (m, 4H) 1.97 (s, 6H) 2.30 (t, J=6.76 Hz, 2H) 2.61 (t, J=7.58 Hz, 2H) 3.75 (s, 3H) 6.53 (s, 1H) 7.31-7.39 (m, 3H) 7.46-7.57 (m, 3H).
MS (ESI+) m/z: 442.2 [M+Na]+
（実施例９）
７−（３−（Ｎ−（６−フルオロ−４−メチル−（１，１’−ビフェニル）−３−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸（９）の合成
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中に、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３４ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（９０７ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルアニリン（１．１７ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を溶解させた。２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（５．７ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃において、２時間にわたって混合物にマイクロ波を照射した。減圧下でＤＭＥを除去した後に、残渣をＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）中に溶解させ、食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をセミ分取ＨＰＬＣ−ＵＶで精製して、暗色油状物として６−フルオロ−４−メチル−（１，１’−ビフェニル）−３−アミン（８１２ｍｇ、Ｙ＝７０％）を得た。
MS (ESI+) m/z: 202.1 [M+H]+
６−フルオロ−４−メチル−（１，１’−ビフェニル）−３−アミン（７５１ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）から出発して、手順Ｂに記載されるように、３−ブロモ−Ｎ−（６−フルオロ−４−メチル−（１，１’−ビフェニル）−３−イル）ベンゼンスルホンアミドを合成し、モノスルホンアミドおよびジスルホンアミドの混合物を得て、当該混合物をＮａＯＨ水溶液／ジオキサンによる加水分解により、完全にモノスルホンアミドに変換した（１．４１ｇ、Ｙ＝８９％）。
MS (ESI+) m/z: 442.0 [M+Na]+
次いで、手順Ｂに記載されるように、スルホンアミド（１．０３ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をヘプト−６−イン酸（０．６３ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）とカップリングして、７−（３−（Ｎ−（６−フルオロ−４−メチル−（１，１’−ビフェニル）−３−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプト−６−イン酸を得た。（２９０ｍｇ、Ｙ＝２５％）
MS (ESI+) m/z: 466.2 [M+H]+
次いで、化合物２について記載されるように、アルキン誘導体（２９０ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）の還元により、化合物９を白色固体として得た（２３５ｍｇ、Ｙ＝８０％）。
1H-NMR (300MHz、クロロホルム-d): δ ppm 1.20-1.33 (m, 4H) 1.47-1.59 (m, 4H) 2.01 (s, 3H) 2.31 (t, J=7.34 Hz, 2H) 2.58 (t, J=7.56 Hz, 2H) 6.88 (d, J=10.96 Hz, 1H) 7.00 (s, 1H) 7.27 (d, J=7.45 Hz, 1H) 7.32-7.43 (m, 7H) 7.51-7.60 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z: 470.2 [M+H]+
（実施例１０）
７−（３−（Ｎ−（５−フルオロ−３−メチル−（１，１’−ビフェニル）−３−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸（１０）の合成
２−ブロモ−４−フルオロ−６−メチルアニリン（３６０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）から出発して、化合物９について記載したように、鈴木カップリングにより、５−フルオロ−３−メチル−（１，１’−ビフェニル）−２−アミン（３３６ｍｇ、Ｙ＝９４％）を合成した。
MS (ESI+) m/z: 202.1 [M+H]+
５−フルオロ−３−メチル−（１，１’−ビフェニル）−２−アミン（２６６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）から出発して、手順Ｂに記載されるように、３−ブロモ−Ｎ−（５−フルオロ−３−メチル−（１，１’−ビフェニル）−２−イル）ベンゼンスルホンアミドを合成し、モノスルホンアミドおよびジスルホンアミドの混合物を得て、当該混合物をＮａＯＨ水溶液／ジオキサンによる加水分解により、完全にモノスルホンアミドに変換した（５４０ｍｇ、Ｙ＝９７％）。
MS (ESI+) m/z: 442.1 [M+Na]+
次いで、手順Ｂに記載されるように、スルホンアミド（５４０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をヘプト−６−イン酸（０．３３ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）とカップリングして、７−（３−（Ｎ−（５−フルオロ−３−メチル−（１，１’−ビフェニル）−３−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプト−６−イン酸を得た。（２９０ｍｇ、Ｙ＝４１％）
MS (ESI+) m/z: 466.2 [M+H]+
次いで、化合物２について記載されるように、アルキン誘導体（２５０ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）の還元により、化合物１０を白色固体として得た（７５ｍｇ、Ｙ＝３０％）。
1H-NMR (300MHz、クロロホルム-d): δ ppm 1.24 - 1.42 (m, 4 H) 1.51 (tt, J=7.34, 7.34 Hz, 2 H) 1.64 (tt, J=7.23, 7.23 Hz, 2 H) 2.36 (t, J=7.34 Hz, 2 H) 2.48 (t, J=7.67 Hz, 2 H) 2.52 (s, 3 H) 6.65 (s, 1 H) 6.70 (dd, J=8.66, 2.96 Hz, 1 H) 6.78 (d, J=6.58 Hz, 2 H) 6.95 - 7.28 (m, 8 H).
MS (ESI+) m/z: 470.2 [M+H]+
（実施例１１）
６−（３−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘキサン酸（１１）の合成
２，４，６−トリメチルアニリン（１５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から出発して、手順Ａに記載されるように、６−（３−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘキサン酸メチルを得た（２０ｍｇ、Ｙ＝３４％）。
MS (ESI+) m/z: 404.4 [M+H]+
次いで、化合物１について記載されるように、エステル誘導体（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の加水分解により、化合物１１をベージュ色固体として得た（１２ｍｇ、Ｙ＝６１％）。
1H-NMR (300MHz、ＤＭＳＯ-d): δ ppm 1.21-1.32 (m, 2H) 1.42-1.65 (m, 4H) 1.81-2.05 (s, 6H) 2.11-2.23 (m, 5H) 2.65-2.71 (m, 2H) 6.84 (s, 2H) 7.41 (s, 1H) 7.52-7.61 (m, 3H) 9.1 (br s, 1H) 11.9 (br s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 390.3 [M+H]+
（実施例１２）
７−（３−（Ｎ−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸（１２）の合成
３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）から出発して、手順Ａに記載されるように、７−（３−（Ｎ−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸メチルを得た（３８０ｍｇ、Ｙ＝３５％）。
MS (ESI+) m/z: 394.2 [M+H]+
次いで、化合物１について記載されるように、エステル誘導体（３８０ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）の加水分解により、化合物１２を白色固体として得た（２５７ｍｇ、Ｙ＝７０％）。
1H-NMR (300MHz、クロロホルム-d): δ ppm 1.30-1.45 (m, 4H) 1.52-1.71 (m, 4H) 2.14 (s, 6H) 2.31 (t, J=7.23 Hz, 2H) 2.66 (t, J=7.41 Hz, 2H) 7.02 (s, 1H) 7.37-7.44 (m, 2H) 7.50-7.66 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z: 380.3 [M+H]+
（実施例１３）
７−（３−（Ｎ−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸（１３）の合成
２，４−ジメチルチアゾール−５−アミン（２５０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）から出発して、手順Ａに記載されるように、７−（３−（Ｎ−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸メチルを得た（３７２ｍｇ、Ｙ＝４６％）。
MS (ESI+) m/z: 411.2 [M+H]+
次いで、化合物１について記載されるように、エステル誘導体（３７２ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）の加水分解により、化合物１３を白色固体として得た（２５７ｍｇ、Ｙ＝７１％）。
1H-NMR (300MHz、クロロホルム-d): δ ppm 1.28-1.41 (m, 4H) 1.50-1.72 (m, 4H) 2.06 (s, 3H) 2.27 (s, 3H) 2.34 (t, J=7.26 Hz, 2H) 2.71 (t, J=7.37 Hz, 2H) 6.94 (s, 1H) 7.12-7.31 (m, 2H) 7.48-7.56 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z: 397.2 [M+H]+
（実施例１４）
７−（３−（Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸（１４）の合成
４，５−ジメチルチアゾール−２−アミン（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から出発して、手順Ａに記載されるように、７−（３−（Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸エチルを得た（１７ｍｇ、Ｙ＝３５％）。
MS (ESI+) m/z: 425.2 [M+H]+
次いで、化合物１について記載されるように、エステル誘導体（１７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の加水分解により、化合物１４を白色固体として得た（４．３ｍｇ、Ｙ＝２７％）。
1H-NMR (300MHz、クロロホルム-d): δ ppm 1.05-1.43 (m, 4H) 1.53-1.72 (m, 4H) 2.13 (s, 6H) 2.30 (t, J=6.49 Hz, 2H) 2.68 (t, J=7.03 Hz, 2H) 7.06 (s, 1H) 7.30-7.37 (m, 2H) 7.68-7.73 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z: 397.1 [M+H]+
（実施例１５）
７−（３−（Ｎ−（４，５−ジメチルオキサゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸（１５）の合成
４，５−ジメチルオキサゾール−２−アミン（１３．５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）から出発して、手順Ａに記載されるように、７−（３−（Ｎ−（４，５−ジメチルオキサゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸エチルを得た（１８ｍｇ、Ｙ＝３７％）。
MS (ESI+) m/z: 409.2 [M+H]+
次いで、化合物１について記載されるように、エステル誘導体（３ｍｇ、７μｍｏｌ）の加水分解により、化合物１５を橙色ワックス状固体として得た（２ｍｇ、Ｙ＝７１％）。
1H-NMR (300MHz、クロロホルム-d): δ ppm 1.07-1.44 (m, 4H) 1.56-1.72 (m, 7H) 1.99 (s, 3H) 2.28 (t, J=6.76 Hz, 2H) 2.61 (t, J=6.94 Hz, 2H) 6.97 (s, 1H) 7.28-7.34 (m, 2H) 7.56-7.71 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z: 381.2 [M+H]+
（実施例１６）
７−（３−（Ｎ−（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸（１６）の合成
５−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−３−アミン（１７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）から出発して、手順Ａに記載されるように、７−（３−（Ｎ−（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸メチルを得た（７．５ｍｇ、Ｙ＝１７％）。
MS (ESI+) m/z: 460.2 [M+H]+
次いで、化合物１について記載されるように、エステル誘導体（２．５ｍｇ、５．４μｍｏｌ）の加水分解により、化合物１６を白色固体として得た（２．３ｍｇ、Ｙ＝９４％）。
1H-NMR (300MHz、クロロホルム-d): δ ppm 1.12-1.45 (m, 4H) 1.55-1.68 (m, 4H) 2.21 (t, J=7.01 Hz, 2H) 2.48 (t, J=6.90 Hz, 2H) 7.03 (s, 1H) 7.39-7.70 (m, 5H) 7.84-7.98 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z: 446.2 [M+H]+
（実施例１７）
７−（３−（Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸（１７）の合成
３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から出発して、手順Ａに記載されるように、７−（３−（Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸メチルを得た（８．１ｍｇ、Ｙ＝１６％）。
MS (ESI+) m/z: 398.2 [M+H]+
次いで、化合物１について記載されるように、エステル誘導体（２．７ｍｇ、６．８μｍｏｌ）の加水分解により、化合物１７を黄色ワックス状固体として得た（０．６ｍｇ、Ｙ＝２３％）。
1H-NMR (300MHz、クロロホルム-d): δ ppm 1.10-1.46 (m, 4H) 1.55-1.73 (m, 4H) 2.11 (s, 3H) 2.31 (t, J=6.91 Hz, 2H) 2.60 (t, J=7.06 Hz, 2H) 6.88 (br s, 1H) 7.30-7.35 (m, 2H) 7.54-7.70 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z: 384.2 [M+H]+
（実施例１８）
７−（３−（Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸（１８）の合成
５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から出発して、手順Ａに記載されるように、７−（３−（Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸メチルを得た（１２ｍｇ、Ｙ＝２５％）。
MS (ESI+) m/z: 398.2 [M+H]+
次いで、化合物１について記載されるように、エステル誘導体（１．５ｍｇ、３．８μｍｏｌ）の加水分解により、化合物１８を白色固体として得た（１．３ｍｇ、Ｙ＝９０％）。
1H-NMR (300MHz、クロロホルム-d): δ ppm 1.11-1.49 (m, 4H) 1.56-1.74 (m, 4H) 2.28 (t, J=6.86 Hz, 2H) 2.53 (s, 3H) 2.62 (t, J=7.00 Hz, 2H) 7.02 (s, 1H) 7.36-7.47 (m, 2H) 7.64-7.74 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z: 384.1 [M+H]+
（実施例１９）
７−（３−（Ｎ−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸（１９）の合成
３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−アミン（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から出発して、手順Ａに記載されるように、７−（３−（Ｎ−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸メチルを得た（１１ｍｇ、Ｙ＝２２％）。
MS (ESI+) m/z: 395.2 [M+H]+
次いで、化合物１について記載されるように、エステル誘導体（１１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の加水分解により、化合物１９を黄色ワックス状固体として得た（４．０ｍｇ、Ｙ＝３９％）。
1H-NMR (300MHz、クロロホルム-d): δ ppm 1.24-1.46 (m, 4H) 1.55-1.71 (m, 4H) 1.82 (s, 3H) 2.06 (s, 3H) 2.36 (t, J=7.03 Hz, 3H) 2.67 (t, J=7.58 Hz, 3H) 7.37-7.45 (m, 2H) 7.48-7.53 (m, 1H) 7.58 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 381.2 [M+H]+
（実施例２０）
７−（３−（Ｎ−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸（２０）の合成
５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（５０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）から出発して、手順Ａに記載されるように、７−（３−（Ｎ−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸メチルを得た（７７ｍｇ、Ｙ＝４０％）。
MS (ESI+) m/z: 381.2 [M+H]+
次いで、化合物１について記載されるように、エステル誘導体（５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）の加水分解により、化合物２０を白色固体として得た（１７ｍｇ、Ｙ＝３５％）。
1H-NMR (300MHz、クロロホルム-d): δ ppm 1.16-1.42 (m, 4H) 1.54-1.72 (m, 4H) 2.25 (s, 3H) 2.30 (t, J=6.88 Hz, 2H) 2.58 (t, J=7.02 Hz, 2H) 7.36-7.48 (m, 3H) 7.66 (s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 367.1 [M+H]+
（実施例２１）
７−（３−（Ｎ−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸（２１）の合成
３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−アミン（４０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）から出発して、手順Ａに記載されるように、７−（３−（Ｎ−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸メチルを得た（６０ｍｇ、Ｙ＝４３％）。
MS (ESI+) m/z: 395.2 [M+H]+
次いで、化合物１について記載されるように、エステル誘導体（６０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の加水分解により、化合物２１を白色固体として得た（２３ｍｇ、Ｙ＝４０％）。
1H-NMR (300MHz、クロロホルム-d): δ ppm 1.20-1.45 (m, 4H) 1.56-1.72 (m, 4H) 2.44 (s, 6H) 2.32 (t, J=6.90 Hz, 2H) 2.59 (t, J=7.06 Hz, 2H) 7.35-7.43 (m, 2H) 7.73-7.81 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z: 381.1 [M+H]+
（実施例２２）
７−（３−（Ｎ−（３−フェニルイソチアゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸（２２）の合成
３−フェニルイソチアゾール−５−アミン（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から出発して、手順Ａに記載されるように、７−（３−（Ｎ−（３−フェニルイソチアゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸メチルを得た（１１ｍｇ、Ｙ＝２０％）。
MS (ESI+) m/z: 459.2 [M+H]+
次いで、化合物１について記載されるように、エステル誘導体（１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の加水分解により、化合物２２をベージュ色固体として得た（６．０ｍｇ、Ｙ＝５３％）。
1H-NMR (300MHz、クロロホルム-d): δ ppm 1.15-1.43 (m, 4H) 1.49-1.73 (m, 4H) 2.34 (t, J=7.03 Hz, 2H) 2.65 (t, J=7.03 Hz, 2H) 7.08 (s, 1H) 7.35-7.42 (m, 5 H) 7.68-7.88 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z: 445.2 [M+H]+
（実施例２３）
７−（３−（（５−ヒドロキシナフタレン−１−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸（２３）の合成
５−アミノナフタレン−１−オール（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から出発して、手順Ａに記載されるように、７−（３−（（５−ヒドロキシナフタレン−１−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸メチルを得た（３４ｍｇ、Ｙ＝５１％）。
MS (ESI+) m/z: 442.3 [M+H]+
次いで、化合物１について記載されるように、エステル誘導体（３．２ｍｇ、８．４μｍｏｌ）の加水分解により、化合物２２をワックス状黄色固体として得た（２．２ｍｇ、Ｙ＝７１％）。
1H-NMR (300MHz、メタノール-d): δ ppm 1.11-1.20 (m, 2H) 1.22-1.40 (m, 5H) 1.55-1.78 (m, 2H) 2.21-2.41 (m, 2H) 2.43-2.56 (m, 2H) 6.73-6.74 (m, 1H) 7.04-7.09 (m, 1H) 7.19-7.22 (m, 1H) 7.28-7.34 (m, 5H) 7.53-7.54 (m, 1H) 8.09-8.11 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z: 428.4 [M+H]+
（実施例２４）
７−（３−（（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンゾイル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸（２４）の合成
４−フルオロ−２，６−ジメチルベンズアミド（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から出発して、ピリジンを水素化ナトリウムで置換し、反応を乾燥ＤＭＦ中で実施することを除いて手順Ａに記載されるように、７−（３−（（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンゾイル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸メチルを得た（１３ｍｇ、Ｙ＝２６％）。
MS (ESI+) m/z: 450.4 [M+H]+
次いで、化合物１について記載されるように、エステル誘導体（３．９ｍｇ、８．６μｍｏｌ）の加水分解により、化合物２４を黄色ワックス状固体として得た（３．３ｍｇ、Ｙ＝８８％）。
1H-NMR (クロロホルム-d): δ ppm 1.20-1.43 (m, 4H) 1.53-1.57 (m, 4H) 1.90 (s, 6H) 2.34 (t, J=7.03 Hz, 2H) 2.54 (t, J=7.08 Hz, 2H) 6.21 (br s, 1H) 6.67 (d, J=9.2 Hz, 2H) 7.33-7.41 (m, 2H) 7.47-7.54 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z: 436.5 [M+Na]+
（実施例２５）
７−（４−（（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸（２５）の合成
４−フルオロ−２，６−ジメチルアニリン（７４．２ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）から出発して、７−（４−（クロロスルホニル）フェニル）ヘプタン酸メチルから出発することを除いて手順Ａに記載されるように、７−（４−（（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸メチルを得た（８１ｍｇ、Ｙ＝３６％）。
MS (ESI+) m/z: 422.4 [M+H]+
次いで、化合物１について記載されるように、エステル誘導体の加水分解により、化合物２５を褐色ワックス状固体として得た（７１ｍｇ、Ｙ＝９１％）。
1H-NMR (クロロホルム-d): δ ppm 1.21-1.45 (m, 4H) 1.50-1.59 (m, 4H) 1.98 (s, 6H) 2.37 (t, J=7.02 Hz, 2H) 2.63 (t, J=7.11 Hz, 2H) 6.25 (br s, 1H) 6.69 (d, J=9.2 Hz, 2H) 7.32-7.38 (m, 2H) 7.45-7.54 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z: 408.3 [M+H]+
（実施例２６）
７−（３−（Ｎ−（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸（２６）の合成
２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から出発して、手順Ａに記載されるように、７−（３−（Ｎ−（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸メチルを得た（１６ｍｇ、Ｙ＝２６％）。
MS (ESI+) m/z: 395.2 [M+H]+
次いで、化合物１について記載されるように、エステル誘導体（１６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の加水分解により、化合物２６をベージュ色固体として得た（１２ｍｇ、Ｙ＝７７％）。
1H-NMR (400MHz、アセトン-d6): δ ppm 1.29-1.42 (m, 7H) 1.49-1.65 (m, 4H) 2.28 (t, J=7.31 Hz, 2H) 2.69 (t, J=7.63 Hz, 2H) 4.25 (q, J=7.31 Hz, 2H) 7.40-7.51 (m, 3H) 7.58-7.69 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z: 381.2 [M+H]+
（実施例２７）
７−（３−（Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸（２７）の合成
２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から出発して、手順Ａに記載されるように、７−（３−（Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸メチルを得た（１０ｍｇ、Ｙ＝１７％）。
MS (ESI+) m/z: 382.2 [M+H]+
次いで、化合物１について記載されるように、エステル誘導体（３．６ｍｇ、９．４μｍｏｌ）の加水分解により、化合物２７を白色固体として得た（２．０ｍｇ、Ｙ＝５８％）。
1H-NMR (400MHz、アセトン-d6): δ ppm 1.33-1.44 (m, 4H) 1.49-1.69 (m, 4H) 2.28 (t, J=6.68 Hz, 2H) 2.81 (t, J=7.14 Hz, 2H) 3.58 (s, 3H) 7.03 (s, 1H) 7.48-7.53 (m, 2H) 7.77-7.96 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z: 368.2 [M+H]+
（実施例２８）
７−（３−（Ｎ−（４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸（２８）の合成
４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−アミン（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から出発して、手順Ａに記載されるように、７−（３−（Ｎ−（４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸メチルを得た（９．５ｍｇ、Ｙ＝１６％）。
MS (ESI+) m/z: 383.2 [M+H]+
次いで、化合物１について記載されるように、エステル誘導体（３．６ｍｇ、９．４μｍｏｌ）の加水分解により、化合物２８を白色固体として得た（３．０ｍｇ、Ｙ＝８７％）。
1H-NMR (400MHz、アセトン-d6): δ ppm 1.23-1.43 (m, 5H) 1.53-1.69 (m, 4H) 2.28 (t, J=7.30 Hz, 2H) 2.70 (t, J=9.50 Hz, 2H) 3.98-4.12 (m, 1H) 4.24-4.37 (m, 1H) 4.57-4.66 (m, 1H) 7.43 (m, 1H) 7.56-7.77 (m, 2H) 8.18 (br s, 1H).
MS (ESI+) m/z: 369.2 [M+H]+
（実施例２９）
７−（３−（Ｎ−（３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸（２９）の合成
３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から出発して、手順Ａに記載されるように、７−（３−（Ｎ−（３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸２−エチルヘキシルを得た（３１ｍｇ、Ｙ＝４５％）。
MS (ESI+) m/z: 520.4 [M+H]+
次いで、化合物１について記載されるように、エステル誘導体（４．０ｍｇ、７．７μｍｏｌ）の加水分解により、化合物２９を白色固体として得た（３．０ｍｇ、Ｙ＝９６％）。
1H-NMR (400MHz、溶媒): δ ppm 1.56-1.71 (m, 4H) 1.74-1.84 (m, 6H) 2.01-2.16 (m, 6H) 2.26 (t, J=7.02 Hz, 2H) 2.70 (t, J=6.82 Hz, 2H) 3.16 (br d, J=8.27 Hz, 1H) 3.57-3.64 (m, 1H) 7.02-7.06 (m, 1H) 7.12 (br s, 1H) 7.38-7.41 (m, 1H) 7.63-7.72 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z: 408.2 [M+H]+
（実施例３０）
７−（３−（Ｎ−（３−フェニルイソチアゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸（３０）の合成
３−フェニルイソチアゾール−４−アミン（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から出発して、手順Ａに記載されるように、７−（３−（Ｎ−（３−フェニルイソチアゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸２−エチルヘキシルを得た（２３ｍｇ、Ｙ＝３１％）。
MS (ESI+) m/z: 557.3 [M+H]+
次いで、化合物１について記載されるように、エステル誘導体（３．０ｍｇ、５．４μｍｏｌ）の加水分解により、化合物３０を黄色固体として得た（２．０ｍｇ、Ｙ＝８４％）。
1H-NMR (300MHz、クロロホルム-d): δ ppm 1.16-1.43 (m, 4H) 1.55-1.71 (m, 4H) 2.22 (t, J=7.00 Hz, 2H) 2.46 (t, J=6.69 Hz, 2H) 7.00 (s, 1H) 7.39-7.70 (m, 6H) 7.84-7.98 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z: 445.2 [M+H]+
（実施例３１）
７−（３−（Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸（３１）の合成
乾燥ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に化合物８（１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を溶解させた。混合物を０℃に冷却し、１Ｍの三臭化ホウ素のＤＣＭ溶液（０．０７２ｍＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温まで温まるままにし、５時間にわたって攪拌した。水（１ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間にわたって攪拌した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）上で精製して、化合物３１を黄色液体として得た（２．６ｍｇ、Ｙ＝２４％）。
1H-NMR (300MHz、クロロホルム-d): δ ppm 1.16-1.70 (m, 8H) 1.85 (s, 6H) 2.38 (t, J=7.03 Hz, 2H) 2.57 (t, J=7.46 Hz, 2H) 6.03 (br s, 1H) 6.48 (s, 2H) 7.30-7.46 (m, 3H) 7.52-7.76 (m, 1H).
MS (ESI+) m/z: 406.2 [M+H]+
（実施例３２）
７−（３−（Ｎ−（３，５−ジメチル−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸（３２）の合成
４−ブロモ−２，６−ジメチルアニリン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）から出発して、化合物９について記載したように、鈴木カップリングにより、３，５−ジメチル−（１，１’−ビフェニル）−４−アミン（３５４ｍｇ、Ｙ＝３６％）を合成した。
MS (ESI+) m/z: 198.2 [M+H]+
３，５−ジメチル−（１，１’−ビフェニル）−４−アミン（３０．９ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）から出発して、手順Ａに記載されるように、７−（３−（Ｎ−（３，５−ジメチル−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸メチルを得た（１３ｍｇ、Ｙ＝１７％）。
MS (ESI+) m/z: 480.2 [M+H]+
次いで、化合物１について記載されるように、エステル誘導体（１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の加水分解により、化合物３２を褐色油状物として得た（１１ｍｇ、Ｙ＝８７％）。
1H-NMR (300MHz、クロロホルム-d): δ ppm 1.22-1.36 (m, 4H) 1.49-1.69 (m, 4H) 2.08 (s, 6H) 2.29 (t, J=7.30 Hz, 2H) 2.60 (t, J=7.30 Hz, 2H) 6.32 (br s, 1H) 7.22-7.27 (m, 2H) 7.31-7.46 (m, 5H) 7.48-7.62 (m, 4H).
MS (ESI+) m/z: 488.3 [M+Na]+
（実施例３３）
７−（３−（Ｎ−（２，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸（３３）の合成
乾燥トルエン（２．５ｍＬ）中に、４−ブロモ−２，６−ジメチルアニリン（５００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、フェノール（２８２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４７．６ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、１−ブチル−１Ｈ−イミダゾール（０．１６４ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６９１ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を懸濁させた。１５０℃において、２時間にわたって混合物にマイクロ波を照射した。減圧下で溶媒を除去した後に、残渣をＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）中に溶解させ、食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、セミ分取ＨＰＬＣ−ＵＶで精製して、２，６−ジメチル−４−フェノキシアニリンを褐色個体として得た（２８０ｍｇ、Ｙ＝５２％）。
MS (ESI+) m/z: 214.1 [M+H]+
２，６−ジメチル−４−フェノキシアニリン（３３．４ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）から出発して、手順Ａに記載されるように、７−（３−（Ｎ−（２，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸メチルを得た（１７ｍｇ、Ｙ＝２２％）。
MS (ESI+) m/z: 518.2 [M+Na]+
次いで、化合物１について記載されるように、エステル誘導体（１７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の加水分解により、化合物３３を褐色油状物として得た（１６ｍｇ、Ｙ＝９７％）。
1H-NMR (300MHz、クロロホルム-d): δ ppm 1.23-1.37 (m, 4H) 1.52-1.68 (m, 4H) 1.97 (s, 6H) 2.33 (t, J=7.30 Hz, 2H) 2.63 (t, J=7.30 Hz, 2H) 6.21 (br s, 1H) 6.63 (s, 2H) 6.99 (d, J=8.12 Hz, 2H) 7.05-7.19 (m, 1H) 7.29-7.43 (m, 4H) 7.45-7.60 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z: 504.2 [M+Na]+
（実施例３４）
７−（３−（Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸（３４）の合成
アセトン（３ｍＬ）中に、４−アミノ−３，５−ジメチルフェノール（４００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを溶解させ、混合物を２２時間にわたって攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣にヘキサン（１０ｍＬ）を添加した。混合物を７０時間にわたって攪拌し、その後に濾過した。固体残渣をシリカ（ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９／１）上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）カルバメートを白色固体として得た（４３３ｍｇ、Ｙ＝６３％）。
MS (ESI+) m/z: 260.1 [M+Na]+
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に、ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）カルバメートを溶解させた。（ブロモメチル）ベンゼン（０．３８１ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８８５ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（７９８ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃において、２時間にわたって混合物にマイクロ波を照射した。ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、セミ分取ＨＰＬＣ−ＵＶで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチルフェニル）カルバメートを得た（３５３ｍｇ、Ｙ＝３７％）。
MS (ESI+) m/z: 350.2 [M+Na]+
乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中に、ｔｅｒｔ−ブチル（４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチルフェニル）カルバメート（３５３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を溶解させた。４Ｍの塩化水素のジオキサン溶液（０．５４ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２時間にわたって攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチルアニリン塩酸塩をベージュ色固体として得た（２８５ｍｇ、Ｙ＝定量的）。
MS (ESI+) m/z: 228.2 [M+H]+
４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチルアニリン塩酸塩（４１．４ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）から出発して、手順Ａに記載されるように、７−（３−（Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸メチルを得た（２７ｍｇ、Ｙ＝３４％）。
MS (ESI+) m/z: 532.3 [M+Na]+
次いで、化合物１について記載されるように、エステル誘導体（２７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の加水分解により、化合物３４をベージュ色固体として得た（２３ｍｇ、Ｙ＝８７％）。
1H-NMR (300MHz、クロロホルム-d): δ ppm 1.24-1.38 (m, 4H) 1.50-1.70 (m, 4H) 1.97 (s, 6H) 2.33 (t, J=7.30 Hz, 2H) 2.61 (t, J=7.58 Hz, 2H) 5.00 (s, 2H) 6.19 (br s, 1H) 6.62 (s, 2H) 7.31-7.45 (m, 7H) 7.50-7.58 (m, 2H).
MS (ESI+) m/z: 496.2 [M+H]+
（実施例３５）
７−（３−（Ｎ−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸（３５）の合成
窒素雰囲気下、乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中に、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（７５９ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、３−（メチルスルホニル）プロパン−１−オール（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５５５ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）を溶解させ、混合物を１２時間にわたって攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をセミ分取ＨＰＬＣ−ＵＶで精製して、４−メチルベンゼン−１−スルホン酸３−（メチルスルホニル）プロピルを白色固体として得た（８８１ｍｇ、Ｙ＝８３％）。
MS (ESI+) m/z: 293.1 [M+H]+
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中に、ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）カルバメート（化合物３４の合成において報告したように合成したもの）（２６９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼン−１−スルホン酸３−（メチルスルホニル）プロピル（３９８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を溶解させ、窒素雰囲気下８０℃において、混合物を１２時間にわたって攪拌した。ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をセミ分取ＨＰＬＣ−ＵＶで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）カルバメートを白色固体として得た（３７５ｍｇ、Ｙ＝９３％）。
MS (ESI+) m/z: 380.2 [M+Na]+
化合物３４の合成において報告したように、ｔｅｒｔ−ブチル（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）カルバメート（３７５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）から出発して、２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）アニリン塩酸塩を得た（３０９ｍｇ、Ｙ＝定量的）。
MS (ESI+) m/z: 258.1 [M+H]+
２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）アニリン塩酸塩（４６．１ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）から出発して、手順Ａに記載されるように、７−（３−（Ｎ−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸メチルを得た（３３ｍｇ、Ｙ＝３９％）。
MS (ESI+) m/z: 562.3 [M+Na]+
次いで、化合物１について記載されるように、エステル誘導体（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の加水分解により、化合物３５を白色固体として得た（２３ｍｇ、Ｙ＝８３％）。
1H-NMR (300MHz、クロロホルム-d): δ ppm 1.24-1.43 (m, 4H) 1.51-1.67 (m, 4H) 1.96 (s, 6H) 2.26-2.41 (m, 4H) 2.61 (t, J=7.58 Hz, 2H) 2.97 (s, 3H) 3.22-3.31 (m, 2H) 4.04 (t, J=5.68 Hz, 2H) 6.32 (br s, 1H) 6.52 (s, 2H) 7.33-7.41 (m, 2H) 7.48-7.58 (m, 2H) 9.36 (br s, 2H).
MS (ESI+) m/z: 526.2 [M+H]+
（実施例３６）
ＧＰＲ１２０／４０活性化：インビトロＣａ2+動員
全ての化合物によるＧＰＲ１２０／４０の活性化を、Ｃａ2+感受性蛍光染料を用いる細胞内カルシウム濃度の変化を測定することにより決定した。実験を、ヒトＧＰＲ１２０またはＧＰＲ４０を安定的に発現しているＣＨＯ−ｋ１細胞を用いて実施した。細胞は、３８４プレートの完全培地中に１００００細胞／セルで播種され、３７℃、５％ＣＯ2において終夜にわたって成長させた。播種後２４時間の時点で、細胞培養培地を除去し、細胞に、蛍光性Ｃａ2+指示薬（タイロード緩衝液中のFluo-8 NW染料）を装填した。染料を装填した細胞プレートを、黄色光ナトリウムランプの下で、室温において、１時間にわたって培養した。
細胞を、１０μＭ、３０μＭおよび６０μＭの試験化合物および対照標準で処理した。７分間の期間にわたって速度論的応答を監視した（FLIPRETETRAシステムを使用）。次いで、〜ＥＣ５０の３倍濃縮参照アゴニストの第２注入物を細胞に投与し、さらなる３分間の期間にわたって放出される蛍光の信号を測定した。アゴニストの効果は、活性化のパーセンテージで表され、１００％活性化は、試験ウェルの応答値が刺激剤対照標準（αリノレン酸基準アゴニストＥＣ１００）のレベルと同一のレベルに到達する結果であり、０％活性化は、試験ウェルの応答値がＡＧＯ＿ＫＲＶ（アゴニストの速度論的応答値）応答値における中性対照標準（分析緩衝液）のレベルと同一のレベルに到達する結果である。それぞれの化合物で得られた結果を第１表で報告する。
（実施例３７）
ＧＰＲ１２０／４０活性化：インビトロＧＬＰ−１分泌
１２−プレートに２×１０5のＳＴＣ−１細胞を播種し、２４時間後に選択された化合物で処理した。マトリゲル被覆された１２−プレートにおいて、１×１０6のＮＣＩ−Ｈ７１６細胞を分化させ、４８時間後に処理した。
実験の当日、ウェルを１ｍＬのＰＢＳで一回洗浄し、次いで、細胞を、ＳＴＣ−１について３０μＭの選択された化合物を含有するＤＭＥＭ（血清不含、フェノールレッド不含）０．５ｍＬで、分化したＮＣＩ−Ｈ７１６について１００μＭの選択された化合物を含有するＤＭＥＭ（血清不含、フェノールレッド不含）０．５ｍＬで、３０分間にわたって刺激した。負の対照標準としてＤＭＳＯを用い、正の対照標準としてα−リノレン酸（内因性アゴニスト）を用いた。刺激の後に、上澄みを収集し、４℃において４秒間にわたり４０００ｒｐｍで遠心分離し、ＥＬＩＳＡによるＧＬＰ−１検出のために用いた。
ＳＴＣ−１細胞においてアリールスルホンアミド化合物を試験し、結果を第１表に示した。
最も活性が高い化合物１、２、３、４、６、７、９、１０、１１および３３は、低いマイクロモル範囲においてＧＰＲ１２０およびＧＰＲ４０に対する著しいアゴニスト活性（カルシウム動員分析におけるＡＣ50値として測定される）を示した。同一の化合物は、ＳＴＣ−１（ネズミ）およびＮＣＩ−Ｈ７１６（ヒト）腸内分泌細胞の両方におけるＧＬＰ−１分泌においても有効であることが見出された。したがって、さらなるキャラクタリゼーションのための、それら化合物の可能性が確認された。
Figure 0006963599
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Claims (19)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 0006963599
     （式中：
    Ａは、任意選択的に部分的または完全に不飽和であってもよく、炭素原子および任意選択的にＮ、ＳまたはＯから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む、単環式または二環式の炭素環残基であり；
    Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＣＨ2ＣＮ、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ3、−ＯＨ、フェニル、−ＯＰｈ、−ＯＣＨ2Ｐｈ、−ＯＣＨ2ＯＭｅ、−ＯＣＨ2ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲ’Ｒ”、直鎖または分枝Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｏ（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）2Ｍｅ、および５員環ヘテロ環を含む群から独立的に選択され；
    Ｒ’およびＲ”は、独立的に−ＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
    フェニルおよび前記５員環ヘテロ環は、独立的に、無置換であるか、または直鎖または分枝Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン、−ＯＭｅおよび−ＯＨを含む群から選択される基により置換されており；
    ｐは１〜４であり；
    Ｘは、−ＣＨ2または−Ｃ（Ｏ）であり；
    ｎは０、１または２であり；
    Ｒ4は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（式中、Ｙは、飽和または不飽和の直鎖Ｃ4〜Ｃ18炭化水素である）であり；
    Ｒ4は、芳香族環のメタ位またはパラ位に位置し；
    Ａがフェニルであり、ｎは０であり、および、ＹはＣ4炭化水素である場合、前記Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3の少なくとも１つは水素ではなく；
    Ａがフェニルであり、ｎは０であり、ＹはＣ4炭化水素であり、および、Ｒ1およびＲ2が水素である場合、Ｒ3は芳香環のパラ位に位置するＣｌではない。）
    の化合物、およびその薬学的に許容される塩。
  2. Ｙは６〜１０炭素原子を有する、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａは、フェニル、ナフチル、ビフェニル、または、５つの環原子を有し、１、２、３または４個の環原子がＮ、ＯおよびＳから独立的に選択される５員環ヘテロ環である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 前記５員環ヘテロ環は、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、およびベンズイミダゾールを含む群から選択され、前記５員環ヘテロ環は、任意選択的に部分的に飽和されていてもよい、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、−Ｈ、−ハロゲン、−ＣＦ3、−ＯＭｅ、−ＯＨ、フェニル、−ＯＰｈ、−ＯＣＨ2Ｐｈ、−ＯＣＨ2ＯＭｅ、−ＯＣＨ2ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＭｅ2、直鎖または分枝Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｏ（ＣＨ2）p−Ｓ（Ｏ）2Ｍｅを含む群から独立的に選択される、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
  6. ｎが０または１である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒ4が芳香族環のメタ位に位置する、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
  8. ７−（３−（Ｎ−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （１）；
    ７−（３−（Ｎ−（２，４，６−トリメチルベンジル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （２）；
    ７−（３−（Ｎ−（４−イソプロピル−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （３）；
    ７−（３−（Ｎ−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （４）；
    ７−（３−（Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （５）；
    ７−（３−（Ｎ−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （６）；
    ７−（３−（Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （７）；
    ７−（３−（Ｎ−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （８）；
    ７−（３−（Ｎ−（６−フルオロ−４−メチル−（１，１’−ビフェニル）−３−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （９）；
    ７−（３−（Ｎ−（５−フルオロ−３−メチル−（１，１’−ビフェニル）−３−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （１０）；
    ６−（３−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘキサン酸 （１１）；
    ７−（３−（Ｎ−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （１２）；
    ７−（３−（Ｎ−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （１３）；
    ７−（３−（Ｎ−（４，５−ジメチルチアゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （１４）；
    ７−（３−（Ｎ−（４，５−ジメチルオキサゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （１５）；
    ７−（３−（Ｎ−（５−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （１６）；
    ７−（３−（Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （１７）；
    ７−（３−（Ｎ−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （１８）；
    ７−（３−（Ｎ−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （１９）；
    ７−（３−（Ｎ−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （２０）；
    ７−（３−（Ｎ−（３，５−ジメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （２１）；
    ７−（３−（Ｎ−（３−フェニルイソチアゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （２２）；
    ７−（３−（（５−ヒドロキシナフタレン−１−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （２３）；
    ７−（３−（（４−フルオロ−２，６−ジメチルベンゾイル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （２４）；
    ７−（４−（（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （２５）；
    ７−（３−（Ｎ−（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （２６）；
    ７−（３−（Ｎ−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （２７）；
    ７−（３−（Ｎ−（４−メチル−４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （２８）；
    ７−（３−（Ｎ−（３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ（ｄ）イミダゾール−２−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （２９）；
    ７−（３−（Ｎ−（３−フェニルイソチアゾール−４−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （３０）；
    ７−（３−（Ｎ−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （３１）；
    ７−（３−（Ｎ−（３，５−ジメチル−（１，１’−ビフェニル）−４−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （３２）；
    ７−（３−（Ｎ−（２，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （３３）；
    ７−（３−（Ｎ−（４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （３４）；
    ７−（３−（Ｎ−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （３５）
    から選択される、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
  9. ７−（３−（Ｎ−（４−フルオロ−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （１）；
    ７−（３−（Ｎ−（２，４，６−トリメチルベンジル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （２）；
    ７−（３−（Ｎ−（４−イソプロピル−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （３）；
    ７−（３−（Ｎ−（４−クロロ−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （４）；
    ７−（３−（Ｎ−（２，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （６）；
    ７−（３−（Ｎ−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （７）；
    ７−（３−（Ｎ−（６−フルオロ−４−メチル−（１，１’−ビフェニル）−３−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （９）；
    ７−（３−（Ｎ−（５−フルオロ−３−メチル−（１，１’−ビフェニル）−３−イル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （１０）；
    ６−（３−（（２，４，６−トリメチルフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘキサン酸 （１１）；
    ７−（３−（Ｎ−（２，６−ジメチル−４−フェノキシフェニル）スルファモイル）フェニル）ヘプタン酸 （３３）；
    から選択される、請求項８に記載の化合物。
  10. 医薬を調製するための請求項１から８のいずれかに記載の化合物の使用。
  11. 前記医薬が、ＧＰＲ１２０および／またはＧＰＲ４０によって調節される疾病または疾患の予防および／または治療のためのものである、請求項１０に記載の使用。
  12. 前記疾病または疾患は、糖尿病（特に２型糖尿病）、耐糖能障害、インスリン抵抗性、肥満症、肥満症関連疾患、メタボリックシンドローム、脂質異常症、ＬＤＬ増大、トリグリセリド増大、肥満症誘起炎症、骨多孔症、および肥満症関連心臓血管系疾患から選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の使用。
  13. 生理学的に許容される賦形剤と組み合わせて、請求項１から９のいずれかに記載の化合物の少なくとも１種を活性成分として含む薬剤組成物。
  14. 静脈内経路、腹腔内経路、吸入経路、局所経路、または経口経路による投与に適当である、請求項１３に記載の薬剤組成物。
  15. 液体または固体の形態にある、請求項１３または１４に記載の薬剤組成物。
  16. カプセル、タブレット、被覆タブレット、シロップ、粉末、顆粒、クリーム、ローション、スプレーまたは軟膏の形態にある、請求項１５に記載の薬剤組成物。
  17. ＧＰＲ１２０および／またはＧＰＲ４０によって調節される疾病または疾患の予防および／または治療において使用する薬剤の調製のための、式（Ｉ）
    Figure 0006963599
     （式中、Ａがフェニルであり、Ｒ 1 、Ｒ 2 およびＲ 3 が水素であり、ｎが０であり、Ｒ 4 が−（ＣＨ 2 ） 4 −Ｃ（Ｏ）ＯＨである）
    の化合物の使用。
  18. ＧＰＲ１２０および／またはＧＰＲ４０によって調節される疾病または疾患の予防および／または治療において使用する薬剤の調製のための、式（Ｉ）
    Figure 0006963599
     （式中、Ａがフェニルであり、Ｒ 1 およびＲ 2 が水素であり、Ｒ 3 が芳香環のパラ位に位置するＣｌであり、ｎが０であり、Ｒ 4 が−（ＣＨ 2 ） 4 −Ｃ（Ｏ）ＯＨである）
    の化合物の使用。
  19. 前記疾病または疾患は、糖尿病（特に２型糖尿病）、耐糖能障害、インスリン抵抗性、肥満症、肥満症関連疾患、メタボリックシンドローム、脂質異常症、ＬＤＬ増大、トリグリセリド増大、肥満症誘起炎症、骨多孔症、および肥満症関連心臓血管系疾患から選択されることを特徴とする、請求項１７または１８に記載の使用。
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