ES2824490T3 - Sulfonamidas como agonistas de GPR40 y GPR120 - Google Patents

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Pizzol Maria De
Anna Sirico
Mara Zippoli
Gianluca Bianchini
Andrea Beccari
Andrea Aramini
Chiara Rossana Maria Liberati
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    • C07D285/135—Nitrogen atoms

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que: A es un residuo mono o dicarbocíclico, opcional, parcial o totalmente insaturado, que comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S u O; R1, R2, R3 se seleccionan independientemente del grupo que comprende -H, -halógeno, -CF3, -CN, -CH2CN, -OMe, - OCF3, -OH, fenilo, -OPh, -OCH2Ph, -OCH2OMe, -OCH2CN-NO2, -NR'R", alquilo C1-C6 lineal o ramificado, -O(CH2)p- S(O)2Me y un heterociclo de anillo de cinco miembros; en el que R' y R'' son independientemente -H o alquilo C1-C4; en el que el fenilo y el heterociclo del anillo de cinco miembros están independientemente sustituidos o no sustituidos con un grupo seleccionado del grupo que comprende alquilo C1-C4 lineal o ramificado, halógeno, -OMe y -OH; p es 1 a 4; X es -CH2 o -C(O); n es 0, 1 o 2; R4 es -Y-C(O)OH, en el que Y es un hidrocarburo C4-C18 de cadena lineal, saturado o insaturado, que tiene preferiblemente de 6 a 10 átomos de carbono; R4 está en la posición meta o para del anillo aromático; en el que cuando A es fenilo, n es 0, Y es un hidrocarburo C4, al menos uno de dichos R1, R2, R3 no es hidrógeno; en el que cuando A es fenilo, n es 0, Y es un hidrocarburo C4, R1 y R2 son hidrógeno, R3 no es Cl en la posición para del anillo aromático.

Description

DESCRIPCIÓN
Sulfonamidas como agonistas de GPR40 y GPR120
Breve descripción de la invención.
La presente invención se refiere a compuestos que actúan como agonistas del receptor 120 (GPR120) y/o 40 (GPR40) acoplados a proteína G, composiciones farmacéuticas que los contienen y estos compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos modulados por dichos GPR tales como diabetes (particularmente diabetes tipo 2), intolerancia a la glucosa oral, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, síndrome metabólico, dislipidemia, LDL elevada, triglicéridos elevados, inflamación inducida por obesidad, osteoporosis y trastornos cardiovasculares relacionados con la obesidad.
Antecedentes de la invención
La superfamilia de receptores acoplados a proteína G (GPCR) está compuesta por receptores implicados en la detección de una amplia gama de productos químicos, incluidos nutrientes, hormonas y neurotransmisores. GPR40 y GPR120, también conocidos como receptores 1 y 4 de ácidos grasos libres (FFA1-4), son activados por ácidos grasos saturados e insaturados de cadena media y larga derivados de triglicéridos de la dieta [Hudson B.D. et al., Adv Pharmacol (2011), 62: páginas 175-218]. En humanos y roedores, se demostró inicialmente que GPR40 se expresaba en diferentes regiones del cerebro y en células beta pancreáticas [Briscoe C.P. et al., J Biol Chem (2003), 278 (13): páginas 11303-11] en las que la activación de GPR40 conduce a un aumento de los niveles de calcio intracelular y la consiguiente secreción de insulina. GPR40 también se expresa en células enteroendocrinas intestinales [Edfalk, S. et al., Diabetes (2008), 57 (9): páginas 2280-7; Liou A.P. et al., Gastroenterology (2011), 140 (3): páginas 903-12] en las que el receptor es activado por ácidos grasos, generando la liberación de hormonas incretinas tales como el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1). GPR120 se expresa en gran medida en el intestino (células L enteroendocrinas del colon y líneas celulares tales como STC-1), pero también en el pulmón, timo, bazo y páncreas [Hirasawa A. et al., Nat Med (2005), 11 (1): páginas 90-4; Taneera J. et al., Cell Metab (2012), 16 (1): páginas 122-34; Tanaka T. et al., Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol (2008), 377 (4-6): páginas 523-7].
Al igual que para GPR40, la activación de GPR120 en células enteroendocrinas contribuye al aumento de los niveles de calcio intracelular provocando la secreción de GLP-1.
GLP-1 es un péptido derivado del intestino secretado por las células L intestinales después de una comida. GLP-1 ejerce efectos profundos en la regulación de la glucemia, estimulando la secreción de insulina dependiente de glucosa, la expresión del gen proinsulina y las vías proliferativas de células beta [Drucker D.J., Cell Metab (2006), 3 (3): páginas 153-65]. La secreción de GLP-1 se reduce en pacientes con diabetes tipo 2, y esto puede contribuir en parte a la hiperglucemia observada en estos individuos [Mannucci E. et al., Diabet Med (2000), 17 (10): páginas 713-9]. El éxito confirmado del GLP-1 para reducir la glucemia ha conducido a la aprobación del agonista del receptor de GLP-1 exendina-4 (Byetta) y liraglutida (Victoza), así como de los inhibidores de la peptidasa GLP-1 Dipeptidil-peptisasa-4 (DPP-4), para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2 (T2D).
Al menos inicialmente, los individuos afectados por T2D no necesitan tratamiento con insulina ya que las células beta lo compensan aumentando su producción de insulina. A medida que avanza la enfermedad, la respuesta compensatoria falla en producir insulina y mantener niveles normales de glucosa, lo que lleva al paciente a la necesidad de un tratamiento farmacéutico.
Los tratamientos actuales que se dirigen a la resistencia a la insulina (metformina, tiazolidindionas) o la liberación de insulina de las células beta (sulfonilureas, exenatida) se asociaron con el riesgo de desarrollar hipoglucemia. Por lo tanto, se necesitan tratamientos basados en mecanismos de acción dependientes de la glucosa para inducir la secreción de insulina de las células beta.
La activación selectiva de GPR-40 y/o GPR-120 puede proporcionar un beneficio terapéutico potencial para tratar T2D y sus afecciones asociadas con un riesgo mínimo de hipoglucemia. GPR120 también se expresa en adipocitos que juegan un papel importante en la diferenciación y maduración. Se describieron niveles aumentados de ARNm durante la diferenciación de adipocitos en modelos in vitro de adipogénesis así como en tejido adiposo humano [Gotoh C. et al., Biochem Biophys Res Commun (2007), 354 (2): páginas 591-7]. Se demostró que la expresión de GPR120 en el tejido adiposo humano era significativamente mayor en individuos obesos que en los controles, lo que sugiere que la expresión de GPR120 podría mejorarse mediante la acumulación de lípidos en la dieta. El mismo estudio reveló que los ratones HFD deficientes en GPR120 desarrollaron obesidad [Ichimura A. et al., Nature (2012), 483 (7389): páginas 350-4]. Estos datos muestran que GPR120 actúa como un sensor de lípidos y la supresión de la lipólisis por un agonista de GPR120 disminuiría la concentración de FFA en sangre, normalizando los niveles de lípidos y, de hecho, conduciendo a una mejora en la resistencia a la insulina.
Con base en estudios clínicos, que correlacionaban la masa de grasa corporal con una menor densidad ósea y un mayor riesgo de fractura, se pensaba que los lípidos tenían una acción directa sobre el hueso. Por lo tanto, los efectos de los agonistas de GPR120/40 se probaron como moléculas terapéuticas en la regulación del metabolismo óseo [Cornish J. et al., Endocrinology (2008), 149 (11): páginas 5688-95].
Finalmente, se ha demostrado que GPR120 en macrófagos puede ser activado por ácidos grasos omega-3 para la represión de la liberación de citocinas inflamatorias. Los efectos antiinflamatorios de GPR120 están mediados por la señalización de p-arrestina [Oh D.Y. et al., Cell (2010), 142: páginas 687-98]. Los experimentos in vivo en ratones obesos tratados con un agonista de GPR120 disponible por vía oral demostraron los potentes efectos antiinflamatorios de la activación de GPR120 y la consiguiente mejora de la tolerancia a la glucosa, disminución de la hiperinsulinemia, aumento de la sensibilidad a la insulina y disminución de la esteatosis hepática [Oh D.Y. et al., Nat Med (2014), 20: páginas 942-7].
El documento WO 2014/073904 divulga un nuevo compuesto que tiene actividad agonista del receptor GPR40 que promueve la secreción de insulina e inhibe el aumento de azúcar en sangre después de la carga de glucosa y, por lo tanto, es útil para el tratamiento de la diabetes y sus complicaciones, el método de preparación del mismo y la composición farmacéutica que los contiene como ingrediente activo.
El documento WO 2014/209034 divulga nuevos derivados de biarilo como agonistas de GPR120, un método para preparar los mismos, una composición farmacéutica que comprende los mismos como componentes activos y su uso para prevenir o tratar la diabetes, complicaciones de la diabetes, obesidad, hígado graso no alcohólico, esteatohepatitis, osteoporosis o inflamación.
El documento US 2011184031 divulga un nuevo compuesto de fenilo, particularmente un compuesto de ácido aralquilcarboxílico, que tiene una actividad agonista para GPR120 y/o GPR40. El documento WO 2016/057731 se refiere a nuevos compuestos que son agonistas de GPR40 para el tratamiento de diversas enfermedades, síndromes y trastornos, que incluyen diabetes mellitus de tipo II, obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, otros factores de riesgo cardiovascular tales como como hipertensión y factores de riesgo cardiovascular relacionados con niveles de colesterol y/o lípidos no controlados, osteoporosis, inflamación y eczema.
El documento US 20150274672 reporta compuestos como moduladores de GPR120 para el tratamiento y/o prevención de diabetes, obesidad, hiperlipidemia, inflamación y trastornos relacionados.
ADRIAN et al., Journal of Agricultural and Food Chemistry, vol. 57, no. 2 (2009), páginas 385-394, divulga la generación de anticuerpos de amplia especificidad para antibióticos de sulfonamida y el desarrollo de un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) para el análisis de muestras de leche.
FINN PAUL W et al., Helvetica Chimica Acta, 88 (7), vol. 88, no. 7 (2005), páginas 1630-1657, divulga nuevos derivados de sulfonamida como inhibidores de histona desacetilasa.
El documento W O2011/042465 divulga el uso de sulfonamidas para la prevención de la diabetes.
Sumario de la invención
El objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos agonistas de GPR120 y/o GPR40.
Los presentes inventores han descubierto ahora una nueva clase de bencenosulfonamidas sustituidas que actúan como agonistas de GPR120 y/o GPR40.
Estos compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos modulados por dichos GPR.
Definiciones
A menos que se defina de otro modo, todos los términos de la técnica, las notaciones y otra terminología científica utilizada en este documento pretenden tener los significados comúnmente comprendidos por los expertos en la técnica a la que pertenece esta divulgación. En algunos casos, los términos con significados comúnmente entendidos se definen en este documento para mayor claridad y/o para una fácil referencia; por lo tanto, la inclusión de tales definiciones en este documento no debe interpretarse como una diferencia sustancial sobre lo que se entiende generalmente en la técnica.
El término "excipiente fisiológicamente aceptable" en el presente documento se refiere a una sustancia desprovista de cualquier efecto farmacológico propio y que no produce reacciones adversas cuando se administra a un mamífero, preferiblemente un ser humano. Los excipientes fisiológicamente aceptables son bien conocidos en la técnica y se divulgan, por ejemplo, en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, sexta edición de 2009, que se incorpora en el presente documento como referencia. El término "sales farmacéuticamente aceptables" en el presente documento se refiere a aquellas sales que poseen la eficacia biológica y las propiedades del compuesto salificado y que no producen reacciones adversas cuando se administran a un mamífero, preferiblemente un ser humano. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser sales orgánicas o inorgánicas; ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: carbonato, clorhidrato, bromhidrato, sulfato, hidrogenosulfato, citrato, maleato, fumarato, trifluoroacetato, 2-naftalenosulfonato y paratoluensulfonato. Se puede encontrar más información sobre las sales farmacéuticamente aceptables en el Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Stahl, C. Wermuth, WILEY-VCH, 127-133, 2008, incorporado en el presente documento como referencia.
El término "halógeno" en el presente documento se refiere a flúor (F), cloro (CI), bromo (Br) o yodo (I).
El término "alquilo C1-C6" en este documento se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo C1-C6 incluyen pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n-hexilo.
El término "arilo" en este documento se refiere a sistemas de anillos aromáticos mono y policarbocíclicos, en los que los anillos carbocíclicos individuales en los sistemas de anillos policarbocíclicos pueden fusionarse o unirse entre sí mediante un enlace sencillo. Los grupos arilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo y bifenilo. El término "heterociclo" en la presente memoria se refiere a un anillo monocíclico de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros que está saturado o insaturado, y que consta de átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y en el que los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente oxidarse, y el heteroátomo de nitrógeno opcionalmente puede estar cuaternizado. El anillo de heterociclo puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono, siempre que la unión dé como resultado la creación de una estructura estable. El término también incluye cualquier sistema bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores se fusiona con un arilo u otro heterociclo. Cuando el anillo de heterociclo es un anillo de heterociclo aromático, se puede definir como "anillo heteroaromático".
El término "heterociclos de anillo de cinco miembros" en este documento se refiere a un anillo saturado o insaturado que tiene un anillo de cinco átomos en el 1, 2, 3 o 4 átomos de anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. El término también incluye cualquier sistema bicíclico. Ejemplos de heterociclos de anillo de cinco miembros son tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, bencimidazol, y similares.
El término "anillo insaturado" en el presente documento se refiere a un anillo que está parcial o totalmente insaturado. Por ejemplo, un anillo C6 monocíclico insaturado se refiere a ciclohexeno, ciclohexadieno y benceno.
El término "sustituido" en el presente documento se refiere a una mono o polisustitución por un sustituyente nombrado (o no definido) en la medida en que dicha sustitución única o múltiple esté químicamente permitida. Por ejemplo, un carbociclo o heterociclo sustituido con más de un sustituyente puede tener múltiples sustituyentes en el mismo átomo del anillo en la medida en que esté químicamente permitido. Un átomo de azufre del anillo en un heterociclo saturado puede, por ejemplo, estar típicamente sustituido con uno (-S(=O)-) o dos grupos oxo (-SO2-). Los términos "aproximadamente" y "alrededor de" en el presente documento se refieren al intervalo del error experimental, que puede ocurrir en una medición.
Los términos "que comprende", "que tiene", "que incluye" y "que contiene" se deben interpretar como términos abiertos (es decir, que significan "que incluye, pero no se limita a") y se debe considerar que brindan apoyo también para términos como "consiste esencialmente en", "que consiste esencialmente en", "consiste en" o "que consiste en". Los términos "consiste esencialmente en", "que consiste esencialmente en" deben interpretarse como términos semicerrados, lo que significa que no se incluyen otros ingredientes que afecten materialmente a las características básicas y novedosas de la invención (por lo tanto, pueden incluirse excipientes opcionales).
Los términos "consta de", "consiste en" deben interpretarse como un término cerrado.
Descripción detallada de la invención
Un primer objetivo de la presente invención son los compuestos de fórmula (I):
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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en los que:
A es un residuo mono o dicarbocíclico, opcional, parcial o totalmente insaturado, que comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S u O;
R1, R2, R3 se seleccionan independientemente del grupo que comprende -H, -halógeno, -CF3, -CN, -CH2CN, -OMe, -OCF3, -OH, fenilo, -OPh, -OCH2Ph, -OCH2OMe, -OCH2CN-NO2, -NR'R", alquilo C1-C6 lineal o ramificado, -O(CH2)p-S(O)2Me y un heterociclo de anillo de cinco miembros;
en el que R' y R'' son independientemente -H o alquilo C1-C4;
en el que el fenilo y el heterociclo del anillo de cinco miembros están independientemente sustituidos o no sustituidos con un grupo seleccionado del grupo que comprende alquilo C1-C4 lineal o ramificado, halógeno, -OMe y -OH; p es 1 a 4;
X es -CH2 o -C(O);
n es 0, 1 o 2;
R4 es -Y-C(O)OH, en el que Y es un hidrocarburo C4-C18 de cadena lineal, saturado o insaturado, que tiene preferiblemente de 6 a 10 átomos de carbono;
R4 está en la posición meta o para del anillo aromático;
en el que cuando A es fenilo, n es 0, Y es un hidrocarburo C4, al menos uno de dichos R1, R2, R3 no es hidrógeno; en el que cuando A es fenilo, n es 0, Y es un hidrocarburo C4, R1 y R2 son hidrógeno, R3 no es Cl en la posición para del anillo aromático.
Preferiblemente, A es fenilo, naftilo, bifenilo o un heterociclo de anillo de cinco miembros que tiene cinco átomos en el anillo en el que 1, 2, 3 o 4 átomos del anillo se seleccionan independientemente de N, O y S.
Más preferiblemente, el heterociclo de anillo de cinco miembros se selecciona del grupo que comprende tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo y bencimidazol, opcionalmente parcialmente saturado.
De acuerdo con una realización preferida, R1, R2, R3 se seleccionan independientemente del grupo que comprende -H, halógeno, -CF3, -OMe, -OH, fenilo, -OPh, -OCH2Ph, -OCH2OMe, -OCH2CN -NO2, -NH2, -NMe2, alquilo C1-C6 lineal o ramificado y -O(CH2)p-S(O)2Me.
En una realización de acuerdo con la invención, n es 0 o 1.
En otra forma de realización de acuerdo con la invención, R4 está en la posición meta en el anillo aromático.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) de acuerdo con la invención se seleccionan de:
ácido 7-(3-(N-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (1);
ácido 7-(3-(N-(2,4,6-trimetilbenzil)sulfamoil)fenil)heptanoico (2);
ácido 7-(3-(N-(4-isopropil-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (3);
ácido 7-(3-(N-(4-chloro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (4);
ácido 7-(3-(N-(4-(dimetilamino)-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (5);
ácido 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (6);
ácido 7-(3-(N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (7);
ácido 7-(3-(N-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (8);
ácido 7-(3-(N-(6-fluoro-4-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (9);
ácido 7-(3-(N-(5-fluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (10);
ácido 6-{3-[(2,4,6-trimetilfenil)sulfamoil]fenil}hexanoico (11);
ácido 7-(3-(N-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (12);
ácido 7-(3-(N-(2,4-dimetiltiazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (13);
ácido 7-(3-(N-(4,5-dimetiltiazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (14);
ácido 7-(3-(N-(4,5-dimetiloxazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (15);
ácido 7-(3-(N-(5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (16);
ácido 7-(3-(N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (17);
ácido 7-(3-(N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (18);
ácido 7-(3-(N-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (19);
ácido 7-(3-(N-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (20);
ácido 7-(3-(N-(3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (21);
ácido 7-(3-(N-(3-fenilisotiazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (22);
ácido 7-{3-[(5-hidroxinaftalen-1-il)sulfamoil]fenil}heptanoico (23);
ácido 7-{3-[(4-fluoro-2,6-dimetilbenzoil)sulfamoil]fenil}heptanoico (24);
ácido 7-{4-[(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil]fenil}heptanoico (25);
ácido 7-(3-(N-(2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (26);
ácido 7-(3-(N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (27);
ácido 7-(3-(N-(4-metil-4,5-dihidrooxazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (28);
ácido 7-(3-(N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-benzo[d]imidazol-2il)sulfamoil)fenil)heptanoico (29);
ácido 7-(3-(N-(3-fenilisotiazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (30);
ácido 7-(3-(N-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (31);
ácido 7-(3-(N-(3,5-dimetil-[1,1'-bifenil]-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (32);
ácido 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-fenoxifenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (33);
ácido 7-(3-(N-(4-(benciloxi)-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (34);
ácido 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-(3(metilsulfonil)propoxi)fenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (35).
Los compuestos de fórmula (I) más preferidos de acuerdo con la invención se seleccionan de:
ácido 7-(3-(N-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (1);
ácido 7-(3-(N-(2,4,6-trimetilbenzil)sulfamoil)fenil)heptanoico (2);
ácido 7-(3-(N-(4-isopropil-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (3);
ácido 7-(3-(N-(4-chloro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (4);
ácido 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (6);
ácido 7-(3-(N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (7);
ácido 7-(3-(N-(6-fluoro-4-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (9);
ácido 7-(3-(N-(5-fluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (10);
ácido 6-{3-[(2,4,6-trimetilfenil)sulfamoil]fenil}hexanoico (11);
ácido 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-fenoxifenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (33).
Como se mostrará en la sección experimental, los compuestos anteriores se caracterizan midiendo la potencia en el ensayo de movilización de calcio mediado por los receptores GPR120 y GPR40 y evaluando la secreción de GLP-1 en células enteroendocrinas.
Como se describirá en detalle en el Ejemplo 36, los presentes inventores han descubierto que los compuestos 1-35 anteriores son potentes agonistas de GRP120 y/o GPR40. La actividad agonista de los GPR de todos los compuestos se determinó in vitro midiendo los niveles de calcio intracelular en células CHO-k1 que expresan de forma estable GPR120 o GPR40 humano. Todos los compuestos produjeron incrementos dependientes de la concentración en calcio intracelular con un AC50 entre 2 y 18 pM hacia GpR120 y un AC50 entre 5 y 13 pM hacia GPR40 como se muestra en la Tabla 1. Estas respuestas a cada compuesto reflejaron la activación de GPR120 y GPR40 ya que no se observaron respuestas en células de tipo silvestre.
Además, como se describirá en detalle en el Ejemplo 37, todos los compuestos anteriores se probaron in vitro para evaluar la secreción de GLP-1 en líneas celulares enteroendocrinas STC-1 murinas y NCI-H716 humanas.
El tratamiento con los compuestos proporcionó un buen aumento en GLP-1: las mejores moléculas de la serie fueron el compuesto 9 (aumento de 14,5 y 6,2 veces sobre DMSO en STC-1 y NCI-H716, respectivamente) y el compuesto 10 que mostró un aumento de 4,7 y 2,5 veces sobre DMSO en STC-1 y NCI-H716, respectivamente (Tabla 1). Por lo tanto, un segundo objetivo de la presente invención son los compuestos anteriores de fórmula (I) para uso como agonistas de GRP120 y/o Gp R40.
Por consiguiente, un tercer objetivo de la presente invención son los compuestos anteriores para su uso como medicamentos.
Un cuarto objetivo de la presente invención son los compuestos anteriores para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o trastorno modulado por GPR120 y/o GPR40, preferiblemente diabetes (particularmente diabetes tipo 2), intolerancia a la glucosa oral, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, síndrome metabólico, dislipidemia, LDL elevado, triglicéridos elevados, inflamación inducida por obesidad, osteoporosis y trastornos cardiovasculares relacionados con la obesidad.
Un quinto objetivo de la presente invención son las composiciones farmacéuticas que comprenden al menos uno de los compuestos de fórmula (I) mencionados anteriormente en combinación con excipientes fisiológicamente aceptables.
De acuerdo con una realización, dicha composición farmacéutica contiene al menos uno de los compuestos de fórmula (I) anteriores como único o únicos principios activos. De acuerdo con una realización alternativa, dicha composición farmacéutica contiene al menos uno de los compuestos de fórmula (I) anteriores en asociación con al menos otro principio activo. De acuerdo con una realización preferida de la invención, también en combinación con las realizaciones anteriores, las composiciones farmacéuticas pueden ser para administración intravenosa, intraperitoneal, inhalación, tópica u oral.
Los compuestos de la invención de fórmula (I) se formulan convenientemente en composiciones farmacéuticas usando técnicas y excipientes convencionales tales como los descritos en “Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook” MACK Publishing, Nueva York, 18a ed., 1990.
Un sexto objetivo de la presente invención es un método terapéutico para la prevención, reducción del riesgo, mejora y/o tratamiento de dicha enfermedad o trastorno modulado por GPR120 y/o GPR40, preferiblemente diabetes (particularmente diabetes tipo 2 ), intolerancia a la glucosa oral, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, síndrome metabólico, dislipidemia, LDL elevada, triglicéridos elevados, inflamación inducida por obesidad, osteoporosis y trastornos cardiovasculares relacionados con la obesidad, que comprenden la administración del compuesto anterior de fórmula (I) en un sujeto que requiera del mismo.
Los compuestos de la invención se pueden administrar como único principio activo o en combinación con otros compuestos terapéuticamente activos.
La administración de los compuestos de la invención puede realizarse mediante inyección intravenosa o intraperitoneal, en forma de bolo, en preparaciones dermatológicas (cremas, lociones, aerosoles y pomadas), tanto por inhalación como por vía oral en forma de cápsulas, comprimidos, jarabe, formulaciones de liberación controlada y similares.
La dosis diaria promedio depende de varios factores, tales como la gravedad de la enfermedad, el estado, la edad, el sexo y el peso del paciente. La dosis variará generalmente de 1 a 1.500 mg de compuestos de fórmula (I) por día, opcionalmente divididos en múltiples administraciones.
Un séptimo objetivo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I), en el que A es fenilo R1, R2 y R3 son hidrógeno, n es 0 y R4 es -(CH2)4-C(O)OH para su uso en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad o trastorno modulado por GPR120 y/o Gp R40.
Un octavo objetivo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I), en el que A es fenilo, R1 y R2 son hidrógeno, R3 es Cl en la posición para en el anillo aromático, n es 0 y R4 es -(CH2)4-C(O)OH para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o trastorno modulado por GPR120 y/o GPR40.
Figure imgf000007_0001
Preferiblemente, dicha enfermedad o trastorno se selecciona de diabetes (particularmente diabetes tipo 2), intolerancia a la glucosa oral, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, síndrome metabólico, dislipidemia, LDL elevada, triglicéridos elevados, inflamación inducida por obesidad, osteoporosis y trastornos cardiovasculares relacionados con la obesidad.
La presente invención se ilustrará por medio de los siguientes ejemplos que no deben considerarse como limitantes del alcance de la invención.
Ejemplos
Síntesis de los compuestos 1-35
Los compuestos enumerados en la Tabla 1 se han sintetizado siguiendo los procedimientos descritos en los siguientes esquemas y ejemplos.
Esquema 1: Procedimiento A para la síntesis de los compuestos
Figure imgf000008_0001
Esquema 2: Procedimiento B para la síntesis de los compuestos
Materiales y métodos
Todos los reactivos se adquirieron a través de Sigma-Aldrich, Fluorochem y Alfa Aesar y se usaron sin purificación adicional. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se registraron en el disolvente indicado con tetrametilsilano (TMS) como estándar interno en un instrumento Bruker Avance3 de 400 MHz. Los cambios químicos se informan en partes por millón (ppm) en relación con el estándar interno. Las abreviaturas se utilizan como sigue: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, m = multiplete, dd = dobletes de doblete, bs = señal ancha. Las constantes de acoplamiento (valores J) se dan en hercios (Hz). Los espectros de HPLC-MS analíticos se registraron en un Thermo Finnigan Surveyor acoplado con un aparato Thermo Finnigan LCQ DECA XP-PLUS y equipado con una columna de fase inversa C18 (10 jM , 4,6 mm x 150 mm) Phenomenex Gemini. La mezcla eluyente consistía en tampón de formiato de amonio/ácido fórmico 10 mM (pH 4,2) y acetonitrilo usado de acuerdo con el gradiente de 90:10 a 10:90 a un caudal de 0,200 mL/min. Todos los experimentos de MS se realizaron utilizando ionización por electroaspersión (ESI) en modo de iones positivos y negativos.
Todas las reacciones se controlaron mediante cromatografía en capa fina (TLC) llevada a cabo en placas de gel de sílice 60 Grace Resolv Davisil de 250 jm de espesor, F254, visualizadas mediante UV (254 nm) o tintes tales como KMnO4, p-anisaldehído y molibdato de cerio-amonio (CAM). Se llevaron a cabo purificaciones cromatográficas en columnas de gel de sílice con sílice 60 Grace Resolv Davisil. Todas las soluciones orgánicas se secaron sobre Na2SO4 o MgSO4 anhidro y se concentraron en un evaporador rotatorio. Todos los compuestos utilizados para los ensayos biológicos tienen al menos un 98% de pureza de acuerdo con los resultados analíticos de HPLC controlados con longitudes de onda de 220 y 254 nm, a menos que se indique lo contrario. Se realizaron purificaciones semipreparativas por HPLC-UV equipado con bomba Gilson 321, celda UV Gilson 152, colector de fracciones Gilson 202, System Interface Gilson 506C. Columna: Phenomenex Gemini-NX AXIA 150 x 21,2 mm, 5 jm , 110 A.
Procedimiento general
Procedimiento A
Síntesis de 7-(3-(N-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoato de metilo (compuesto intermedio a)
Se disolvió 4-fluoro-2,6-dimetilanilina (74,2 mg, 0,533 mmol) en acetona anhidra (1,5 mL). Se añadieron piridina (0,65 mL, 8,0 mmol), DMAP (130 mg, 1,07 mmol) y ácido 7-(3-(clorosulfonil)fenil)heptanoato de metilo (170 mg, 0,533 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC semipreparativa (elución en gradiente con agua/acetonitrilo que contenía ácido trifluoroacético), proporcionando el producto como un aceite incoloro (66 mg, Rendimiento = 29%). MS (ESI+) m/z: 422,2 [M+H]+. Ejemplo 1
Síntesis de ácido 7-(3-(N-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (1)
Se disolvió 7-(3-(N-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoato de metilo (compuesto intermedio a, 66 mg, 0,16 mmol) en dioxano (3 mL). Se añadió NaOH 2 M acuoso (1,2 mL, 2,4 mmol) y la mezcla se agitó a TA. Una vez completada la conversión (2 horas; seguimiento por HPLC-UV-MS), la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (5 mL) y se lavó con HCl 0,3 M acuoso (3 x 5 mL) y salmuera (3 x 5 mL). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró para producir 1 como un sólido blanco (56 mg, Rendimiento = 88%) RMN 1H (CLOROFORMO-d): 5 1,22 - 1,43 (m, 4 H) 1,51 - 1,67 (m, 4 H) 1,99 (s, 6 H) 2,35 (t, J = 7,02 Hz, 2 H) 2,62 (t, J = 7,11 Hz, 2 H) 6,24 (br s, 1 H) 6,71 (d, J = 9,2 Hz, 2 H) 7,34 - 7,40 (m, 2 H) 7,46 - 7,54 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 408,2 [M+H]+.
Procedimiento B
Síntesis de 3-bromo-N-(2,4,6-trimetilbencil)bencenosulfonamida (compuesto intermedio b)
Se obtuvo 3-bromo-N-(2,4,6-trimetilbencil)bencenosulfonamida como se describe en el Procedimiento A (221 mg, Rendimiento = 56%), por reacción de mesitilmetanamina (160 mg, 1,07 mmol) con cloruro de 3-bromobencenosulfonilo (271 mg, 1,07 mmol). MS (ESI+) m/z: 390,1 [M+Na]+.
Síntesis de ácido 7-(3-(N-(2,4,6-trimetilbencil)sulfamoil)fenil)hept-6-inoico (compuesto intermedio c)
Se suspendieron 3-bromo-N-(2,4,6-trimetilbencil)bencenosulfonamida (compuesto intermedio b, 302 mg, 0,820 mmol), carbonato de potasio (397 mg, 2,87 mmol), tetraquis(trifenilfosforanil)paladio (95 mg, 0,082 mmol) y yoduro de cobre (I) (15,63 mg, 0,082 mmol) en una mezcla de DME/H2O (1/1 en volumen) (2 mL). La mezcla resultante se agitó bajo atmósfera de nitrógeno durante 5 minutos y se añadió ácido hept-6-inoico (0,212 mL, 1,64 mmol). La mezcla se irradió con microondas durante 1 hora a 80 °C. Después de eliminar el DME a presión reducida, se recogió el residuo con AcOEt (15 mL) y se lavó con HCl 2 M acuoso (2 x 10 mL) y salmuera (2 x 10 mL). La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC-UV semipreparativa, proporcionando el producto como un aceite incoloro (206 mg, Rendimiento = 61%). MS (ESI+) m/z: 279,1 [M+H]+.
Ejemplo 2
Síntesis de ácido 7-(3-(N-(2,4,6-trimetilbencil)sulfamoil)fenil)heptanoico (2)
Se suspendió paladio al 10% en peso sobre carbono (273 mg, 0,256 mmol) en metanol (10 mL) y se añadió ácido 7-(3-(N-(2,4,6-trimetilbencil)sulfamoil)fenil)hept-6-inoico (intermedio c, 530 mg, 1,28 mmol). Se burbujeó hidrógeno a través de la mezcla durante 15 minutos, después de lo cual se dejó agitar la mezcla a TA durante 1 hora en atmósfera de hidrógeno. En este momento, se completó la conversión (HPLC-UV-MS). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® y se lavó con metanol (30 mL). La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC-UV semipreparativa, proporcionando el producto como un aceite incoloro (390 mg, Rendimiento = 73%). RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,20 (d, J = 7,03 Hz, 6 H) 1,27 - 1,40 (m, 4 H) 1,48 - 1,70 (m, 4 H) 1,99 (s, 6 H) 2,35 (t, J = 7,58 Hz, 2 H) 2,60 (t, J = 7,58 Hz, 2 H) 2,79 (spt, J = 7,03 Hz, 1 H) 6,21 (br s, 1 H) 6,85 (s, 2 H) 7,31 - 7,43 (m, 2 H) 7,48 (s, 1 H) 7,53 - 7,64 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z: 440,2 [M+Na]+.
Síntesis de los compuestos 3- 35
Ejemplo 3
Síntesis de ácido 7-(3-(N-(4-isopropil-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (3)
A partir de la sal clorhidrato de 4-isopropil-2,6-dimetilanilina (31 mg, 0,16 mmol), se obtuvo 7-(3-(N-(4-isopropil-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoato de metilo (25 mg, Rendimiento = 36%) como se describe en el Procedimiento A. MS (ESI+) m/z: 446,3 [M+H]+.
El compuesto 3 se obtuvo luego mediante hidrólisis del derivado de éster (25 mg, 0,056 mmol) como se describe para el compuesto 1, como un sólido ceroso amarillo (22 mg, Rendimiento = 91%). RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,20 (d, J = 7,03 Hz, 6 H) 1,27 - 1,40 (m, 4 H) 1,48 - 1,70 (m, 4 H) 1,99 (s, 6 H) 2,35 (t, J = 7,58 Hz, 2 H) 2,60 (t, J = 7,58 Hz, 2 H) 2,79 (spt, J = 7,03 Hz, 1 H) 6,21 (br s, 1 H) 6,85 (s, 2 H) 7,31 - 7,43 (m, 2 H) 7,48 (s, 1 H) 7,53 -7,64 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z: 432,2 [M+H]+.
Ejemplo 4
Síntesis de ácido 7-(3-(N-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (4)
A partir de 4-cloro-2,6-dimetilanilina (1,50 g, 9,64 mmol), se sintetizó 3-bromo-N-(4-cloro-2,6-dimetilfenil) bencenosulfonamida como se describe en el Procedimiento B, proporcionando una mezcla de mono y disulfonamida, que por hidrólisis con NaOH acuoso/dioxano se convirtió completamente en la monosulfonamida (3,00 g, Rendimiento = 83%). MS (ESI+) m/z: 395,9 [M+Na]+.
La sulfonamida (2,90 g, 7,74 mmol) se acopló luego con ácido hept-6-inoico (2,00 mL, 15,5 mmol) como se describe en el Procedimiento B, para producir ácido 7-(3-(N-(4-cloro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)hept-6-inoico (980 mg, Rendimiento = 32%). MS (ESI+) m/z: 420,1 [M+H]+.
A continuación, se obtuvo el compuesto 4 por reducción del derivado de alquino (980 mg, 2,33 mmol) como se describe para el compuesto 2, como un sólido blanco (158 mg, Rendimiento = 16%). RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,27 - 1,43 (m, 4 H) 1,51 - 1,69 (m, 4 H) 1,99 (s, 6 H) 2,37 (t, J = 7,31 Hz, 2 H) 2,62 (t, J = 7,59 Hz, 2 H) 6,56 (s, 1 H) 7,01 (s, 2 H) 7,37 - 7,41 (m, 2 H) 7,48 - 7,57 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 446,1 [M+Na]+.
Ejemplo 5
Síntesis de ácido 7-(3-(N-(4-(dimetilamino)-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (5)
A partir de N1,N1,3,5-tetrametilbenceno-1,4-diamina (19,7 mg, 0,120 mmol), se obtuvo 7-(3-(N-(4-(dimetilamino)-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoato de etilo (21 mg, Rendimiento = 38%) como se describe en el Procedimiento A. MS (ESI+) m/z: 461,3 [M+H]+.
El compuesto 5 se obtuvo luego por hidrólisis del derivado de éster (21 mg, 0,046 mmol) como se describe para el compuesto 1, como un sólido beige (19 mg, Rendimiento = 97%). RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,26 - 1,40 (m, 4 H) 1,48 - 1,69 (m, 4 H) 1,95 (s, 6 H) 2,34 (t, J = 7,30 Hz, 2 H) 2,61 (t, J = 7,58 Hz, 2 H) 2,90 (s, 6 H) 6,01 (s, 1 H) 6,37 (s, 2 H) 7,30 - 7,41 (m, 2 H) 7,47 - 7,61 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 433,2 [M+H]+.
Ejemplo 6
Síntesis de ácido 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-(trifluorometil) fenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (6)
A partir de la sal clorhidrato de 2,6-dimetil-4-(trifluorometil)anilina (34 mg, 0,15 mmol), se obtuvo 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-(trifluorometil)fenil))sulfamoil)fenil)heptanoato de etilo (11,4 mg, Rendimiento = 16%) como se describe en el Procedimiento A. MS (ESI+) m/z: 486,2 [M+H]+.
El compuesto 6 se obtuvo luego por hidrólisis del derivado de éster (5,7 mg, 0,012 mmol) como se describe para el compuesto 1, como un sólido ceroso beige (2,0 mg, Rendimiento = 37%). RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,29 - 1,43 (m, 4 H) 1,53 - 1,70 (m, 4 H) 2,17 (s, 6 H) 2,41 (t, J = 7,36 Hz, 2 H) 2,64 (t, J = 7,44 Hz, 2 H) 6,47 (s, 1 H) 7,13 - 7,42 (m, 4 H) 7,46 - 7,70 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 480,2 [M+Na]+.
Ejemplo 7
Síntesis de ácido 7-(3-(N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (7)
A partir de 4-bromo-2,6-dimetilanilina (24 mg, 0,12 mmol), se obtuvo 7-(3-(N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoato de etilo (9,5 mg, Rendimiento = 16%) como se describe en el Procedimiento A. MS (ESI+) m/z: 496,1 [M+H]+.
El compuesto 7 se obtuvo luego por hidrólisis del derivado de éster (8,5 mg, 0,017 mmol) como se describe para el compuesto 1, como un sólido blanco (8,0 mg, Rendimiento = 99%). r Mn 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,20 - 1,44 (m, 4 H) 1,48 - 1,69 (m, 4 H) 1,98 (s, 6 H) 2,36 (t, J = 7,30 Hz, 2 H) 2,62 (t, J = 7,58 Hz, 2 H) 6,29 (s ancho, 1 H) 7,16 (s, 2 H) 7,33 - 7,42 (m, 2 H) 7,46 - 7,55 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 468,2 [M+H]+.
Ejemplo 8
Síntesis de ácido 7-(3-(N-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (8)
Se disolvieron 4-amino-3,5-xilenol (50 mg, 0,36 mmol) y 2-metilpropan-2-olato de sodio (52 mg, 0,55 mmol) en DMF seco (1 mL) bajo atmósfera de argón. Se añadió yodometano (0,021 mL, 0,33 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche. Se añadió DCM (20 mL) y la solución se lavó con NaOH 1 M acuoso (2 x 15 mL) y salmuera (2 x 15 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó sobre sílice (Hexano/AcOEt 2/1) para producir 4-metoxi-2,6-dimetilanilina (24 mg, Rendimiento = 43%). m S (ESI+) m/z: 152,1 [M+H]+.
A partir de 4-metoxi-2,6-dimetilanilina (24 mg, 0,16 mmol), se obtuvo 7-(3-(N-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil) sulfamoil)fenil)heptanoato de metilo ( 12 mg, Rendimiento = 17%) como se describe en el Procedimiento A. MS (ESI+) m/z: 456,2 [M+Na]+.
El derivado de éster (12 mg, 0,028 mmol) se hidrolizó como se describe en el procedimiento A, para producir el compuesto 8 como un aceite naranja (11 mg, Rendimiento = 95%). RMN 1H (300 m Hz , CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,22 - 1,36 (m, 4 H) 1,49 - 1,66 (m, 4 H) 1,97 (s, 6 H) 2,30 (t, J = 6,76 Hz, 2 H) 2,61 (t, J = 7,58 Hz, 2 H) 3,75 (s, 3 H) 6,53 (s, 1 H) 7,31 - 7,39 (m, 3 H) 7,46 - 7,57 (m, 3 H). MS (ESI+) m/z: 442,2 [M+Na]+.
Ejemplo 9
Síntesis de ácido 7-(3-(N-(6-fluoro-4-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (9)
Se disolvieron (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaladio (II) (234 mg, 0,286 mmol), ácido fenilborónico (907 mg, 7,44 mmol) y 5-bromo-4-fluoro-2-metilanilina (1,17 g, 5,72 mmol) en DME (10 mL). Se añadió carbonato de sodio 2 M acuoso (5,7 mL, 11 mmol) y la mezcla se irradió con microondas durante 2 h a 120°C. Después de eliminar el DME a presión reducida, se recogió el residuo con AcOEt (15 mL) y se lavó con salmuera (2 x 10 mL). La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC-UV semipreparativa para producir 6-fluoro-4-metil-[1,1'-bifenil]-3-amina (812 mg, Rendimiento = 70 %) como un aceite oscuro. MS (ESI+) m/z: 202,1 [M+H]+. A partir de 6-fluoro-4-metil-[1,1'-bifenil]-3-amina (751 mg, 3,73 mmol), se sintetizó 3-bromo-N-(6-fluoro-4-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)bencenosulfonamida como se describe en el Procedimiento B, proporcionando una mezcla de mono y disulfonamida, que por hidrólisis con NaOH acuoso/Dioxano se convirtió completamente en la monosulfonamida (1,41 g, Rendimiento = 89%). MS (ESI+) m/z: 442,0 [M+Na]+.
La sulfonamida (1,03 g, 2,46 mmol) se acopló luego con ácido hept-6-inoico (0,63 mL, 4,92 mmol) como se describe en el Procedimiento B, para producir ácido 7-(3-(N-(6-fluoro-4-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfamoil)fenil)hept-6-inoico (290 mg, Rendimiento = 25%). MS (ESI+) m/z: 466,2 [M+H]+.
A continuación, se obtuvo el compuesto 9 mediante reducción del derivado de alquino (290 mg, 0,623 mmol) como se describe para el compuesto 2, como un sólido blanco (235 mg, Rendimiento = 80%). RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,20 - 1,33 (m, 4 H) 1,47 - 1,59 (m, 4 H) 2,01 (s, 3 H) 2,31 (t, J = 7,34 Hz, 2 H) 2,58 (t, J = 7,56 Hz, 2 H) 6,88 (d, J = 10,96 Hz, 1 H) 7,00 (s, 1 H) 7,27 (d, J = 7,45 Hz, 1 H) 7,32 - 7,43 (m, 7 H) 7,51 - 7,60 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 470,2 [M+H]+.
Ejemplo 10
Síntesis de ácido 7-(3-(N-(5-fluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (10)
A partir de 2-bromo-4-fluoro-6-metilanilina (360 mg, 1,76 mmol), se sintetizó 5-fluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-2-amina (336 mg, Rendimiento = 94%) mediante acoplamiento de Suzuki como se describe para el compuesto 9. Ms (ESI+) m/z: 202,1 [M+H]+.
A partir de 5-fluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-2-amina (266 mg, 1,32 mmol), se sintetizó 3-bromo-N-(5-fluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)bencenosulfonamida como se describe en el Procedimiento B, proporcionando una mezcla de mono y disulfonamida, que por hidrólisis con NaOH ac/dioxano se convirtió completamente en la monosulfonamida (540 mg, Rendimiento = 97%). MS (ESI+) m/z: 442,1 [M+Na]+.
La sulfonamida (540 mg, 1,28 mmol) se acopló luego con ácido hept-6-inoico (0,33 mL, 2,57 mmol) como se describe en el Procedimiento B, para producir ácido 7-(3-(N-(5-fluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfamoil)fenil)hept-6-inoico (290 mg, Rendimiento = 41%). MS (ESI+) m/z: 466,2 [M+H]+.
A continuación, se obtuvo el compuesto 10 por reducción del derivado de alquino (250 mg, 0,537 mmol) como se describe para el compuesto 2, como un sólido blanco (75 mg, Rendimiento = 30%). RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,24 - 1,42 (m, 4 H) 1,51 (tt, J = 7,34, 7,34 Hz, 2 H) 1,64 (tt, J = 7,23, 7,23 Hz, 2 H) 2,36 (t, J = 7,34 Hz, 2 H) 2,48 (t, J = 7,67 Hz, 2 H) 2,52 (s, 3 H) 6,65 (s, 1 H) 6,70 (dd, J = 8,66, 2,96 Hz, 1 H) 6,78 (d, J = 6,58 Hz, 2 H) 6,95 - 7,28 (m, 8 H). MS (ESI+) m/z: 470,2 [M+H]+.
Ejemplo 11
Síntesis de ácido 6-{3-[(2,4,6-trimetilfenil)sulfamoil] fenil}hexanoico (11)
A partir de 2,4,6-trimetilanilina (15 mg, 0,16 mmol), se obtuvo 6-{3 -[(2,4,6-trimetilfenil)sulfamoil]fenil}hexanoato de metilo (20 mg, Rendimiento = 34 %) como se describe en el Procedimiento A. MS (ESI+) m/z: 404,4 [M+H]+.
A continuación, se obtuvo el compuesto 11 mediante hidrólisis del derivado de éster (20 mg, 0,053 mmol) como se describe para el compuesto 1, como un sólido beige (12 mg, Rendimiento = 61%). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d) 8 ppm 1,21 - 1,32 (m, 2 H) 1,42 - 1,65 (m, 4 H) 1,81 - 2,05 (s, 6 H) 2,11 - 2,23 (m, 5 H ) 2,65 - 2,71 (m, 2 H) 6,84 (s, 2 H) 7,41 (s, 1 H) 7,52 - 7,61 (m, 3 H) 9,1 (br s, 1 H) 11,9 (br s, 1 H). MS (ESI+) m/z: 390,3 [M+H]+.
Ejemplo 12
Síntesis de ácido 7-(3-(N-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (12)
A partir de 3,5-dimetil-1H-pirazol-4-amina (300 mg, 2,70 mmol), se obtuvo ácido 7-(3-(N-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il) sulfamoil)fenil)heptanoato de metilo (380 mg, Rendimiento = 35%) como se describe en el Procedimiento A. MS (ESI+) m/z: 394,2 [M+H]+.
El compuesto 12 se obtuvo luego por hidrólisis del derivado de éster (380 mg, 0,966 mmol) como se describe para el compuesto 1, como un sólido blanco (257 mg, Rendimiento = 70%). RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,30 - 1,45 (m, 4 H) 1,52 - 1,71 (m, 4 H) 2,14 (s, 6 H) 2,31 (t, J = 7,23 Hz, 2 H ) 2,66 (t, J = 7,41 Hz, 2 H) 7,02 (s, 1 H) 7,37 - 7,44 (m, 2 H) 7,50 - 7,66 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 380,3 [M+H]+.
Ejemplo 13
Síntesis de ácido 7-(3-(N-(2,4-dimetiltiazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (13)
A partir de 2,4-dimetiltiazol-5-amina (250 mg, 1,95 mmol), se obtuvo 7-(3-(N-(2,4-dimetiltiazol-5-il) sulfamoil)fenil)heptanoato de metilo ( 372 mg, Rendimiento = 46%) como se describe en el Procedimiento A. MS (ESI+) m/z: 411,2 [M+H]+.
El compuesto 13 se obtuvo luego mediante hidrólisis del derivado de éster (372 mg, 0,907 mmol) como se describe para el compuesto 1, como un sólido blanco (257 mg, Rendimiento = 71%). RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,28 - 1,41 (m, 4 H) 1,50 - 1,72 (m, 4 H) 2,06 (s, 3 H) 2,27 (s, 3 H) 2,34 (t, J = 7,26 Hz, 2 H) 2,71 (t, J = 7,37 Hz, 2 H) 6,94 (s, 1 H) 7,12 - 7,31 (m, 2 H) 7,48 - 7,56 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 397,2 [M+H]+.
Ejemplo 14
Síntesis de ácido 7-(3-(N-(4,5-dimetiltiazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (14)
A partir de 4,5-dimetiltiazol-2-amina (15 mg, 0,12 mmol), se obtuvo ácido 7-(3-(N-(4,5-dimetiltiazol-2-il) sulfamoil)fenil)heptanoato de etilo (17 mg, Rendimiento = 35%) como se describe en el Procedimiento A. MS (ESI+) m/z: 425,2 [M+H]+.
El compuesto 14 se obtuvo luego mediante hidrólisis del derivado de éster (17 mg, 0,040 mmol) como se describe para el compuesto 1, como un sólido blanco (4,3 mg, Rendimiento = 27%). RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,05 - 1,43 (m, 4 H) 1,53 - 1,72 (m, 4 H) 2,13 (s, 6 H) 2,30 (t, J = 6,49 Hz, 2 H ) 2,68 (t, J = 7,03 Hz, 2 H) 7,06 (s, 1 H) 7,30 - 7,37 (m, 2 H) 7,68 - 7,73 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 397,1 [M+H]+.
Ejemplo 15
Síntesis de ácido 7-(3-(N-(4,5-dimetiloxazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (15)
A partir de 4,5-dimetiloxazol-2-amina (13,5 mg, 0,120 mmol), se obtuvo 7-(3-(N-(4,5-dimetiloxazol-2-il)sulfamoil) fenil)heptanoato de etilo (18 mg, Rendimiento = 37%) como se describe en el Procedimiento A. MS (ESI+) m/z: 409,2 [M+H]+.
El compuesto 15 se obtuvo luego mediante hidrólisis del derivado de éster (3 mg, 7 pmol) como se describe para el compuesto 1, como un sólido ceroso naranja (2 mg, Rendimiento = 71%). Rm N 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,07 - 1,44 (m, 4 H) 1,56 - 1,72 (m, 7 H) 1,99 (s, 3 H) 2,28 (t, J = 6,76 Hz, 2 H ) 2,61 (t, J = 6,94 Hz, 2 H) 6,97 (s, 1 H) 7,28 - 7,34 (m, 2 H) 7,56 - 7,71 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 381,2 [M+H]+.
Ejemplo 16
Síntesis de ácido 7-(3-(N-(5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (16)
A partir de 5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-amina (17 mg, 0,094 mmol), se obtuvo 7-(3-(N-(5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-il)sulfamoil)fenil)heptanoato de metilo (7,5 mg, Rendimiento = 17%) como se describe en el Procedimiento A. MS (ESI+) m/z: 460,2 [M+H]+.
El compuesto 16 se obtuvo luego por hidrólisis del derivado de éster (2,5 mg, 5,4 pmol) como se describe para el compuesto 1, como un sólido blanco (2,3 mg, Rendimiento = 94%). RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,12 - 1,45 (m, 4 H) 1,55 - 1,68 (m, 4 H) 2,21 (t, J = 7,01 Hz, 2 H) 2,48 (t, J = 6,90 Hz, 2 H) 7,03 (s, 1 H) 7,39 - 7,70 (m, 5 H) 7,84 - 7,98 (m, 4 H). MS (ESI+) m/z: 446,2 [M+H]+.
Ejemplo 17
Síntesis de ácido 7-(3-(N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (17)
A partir de 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-amina (14 mg, 0,12 mmol) se obtuvo 7-(3-(N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il) sulfamoil)fenil)heptanoato de metilo (8,1 mg, Rendimiento = 16%) como se describe en el Procedimiento A. MS (ESI+) m/z: 398,2 [M+H]+.
El compuesto 17 se obtuvo luego mediante hidrólisis del derivado de éster (2,7 mg, 6,8 |jmol) como se describe para el compuesto 1, como un sólido ceroso amarillo (0,6 mg, Rendimiento = 23%). RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,10 - 1,46 (m, 4 H) 1,55 - 1,73 (m, 4 H) 2,11 (s, 3 H) 2,31 (t, J = 6,91 Hz, 2 H ) 2,60 (t, J = 7,06 Hz, 2 H) 6,88 (br s, 1 H) 7,30 - 7,35 (m, 2 H) 7,54 - 7,70 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 384,2 [M+H]+.
Ejemplo 18
Síntesis de ácido 7-(3-(N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (18)
A partir de 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-amina (14 mg, 0,12 mmol) se obtuvo 7-(3-(N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoatode metilo (12 mg, Rendimiento = 25%) como se describe en el Procedimiento A. MS (ESI+) m/z: 398,2 [M+H]+.
El compuesto 18 se obtuvo luego mediante hidrólisis del derivado de éster (1,5 mg, 3,8 jm ol) como se describe para el compuesto 1, como un sólido blanco (1,3 mg, Rendimiento = 90%). Rm N 1H (300 MHz, cLOROFORMO-d) 8 ppm 1,11 - 1,49 (m, 4 H) 1,56 - 1,74 (m, 4 H) 2,28 (t, J = 6,86 Hz, 2 H) 2,53 (s, 3 H ) 2,62 (t, J = 7,00 Hz, 2 H) 7,02 (s, 1 H) 7,36 - 7,47 (m, 2 H) 7,64 - 7,74 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 384,1 [M+H]+.
Ejemplo 19
Síntesis de ácido 7-(3-(N-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (19)
A partir de 3,5-dimetilisoxazol-4-amina (14 mg, 0,12 mmol) se obtuvo 7-(3-(N-(3,5-dimetilisoxazol-4-il) sulfamoil)fenil)heptanoato de metilo (11 mg, Rendimiento = 22%) como se describe en el Procedimiento A. MS (ESI+) m/z: 395,2 [M+H]+.
El compuesto 19 se obtuvo luego por hidrólisis del derivado de éster (11 mg, 0,027 mmol) como se describe para el compuesto 1, como un sólido ceroso amarillo (4,0 mg, Rendimiento = 39%). RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,24 - 1,46 (m, 4 H) 1,55 - 1,71 (m, 4 H) 1,82 (s, 3 H) 2,06 (s, 3 H) 2,36 (t, J = 7,03 Hz, 3 H) 2,67 (t, J = 7,58 Hz, 3 H) 7,37 - 7,45 (m, 2 H) 7,48 - 7,53 (m, 1 H) 7,58 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z: 381,2 [M+H]+.
Ejemplo 20
Síntesis de ácido 7-(3-(N-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (20)
A partir de 5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-amina (50 mg, 0,509 mmol), se obtuvo 7-(3-(N-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il) sulfamoil)fenil)heptanoato de metilo (77 mg, Rendimiento = 40%) como se describe en el Procedimiento A. MS (ESI+) m/z: 381,2 [M+H]+.
El compuesto 20 se obtuvo luego mediante hidrólisis del derivado de éster (50 mg, 0,131 mmol) como se describe para el compuesto 1, como un sólido blanco (17 mg, Rendimiento = 35%). RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,16 - 1,42 (m, 4 H) 1,54 - 1,72 (m, 4H) 2,25 (s, 3 H) 2,30 (t, J = 6,88 Hz, 2 H) 2,58 (t, J = 7,02 Hz, 2 H) 7,36 -7,48 (m, 3 H) 7,66 (s, 1 H). MS (ESI+) m/z: 367,1 [M+H]+.
Ejemplo 21
Síntesis de ácido 7-(3-(N-(3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (21)
A partir de 3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-amina (40 mg, 0,357 mmol), se obtuvo 7-(3-(N-(3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoato de metilo (60 mg, Rendimiento = 43%) como se describe en el Procedimiento A. MS (ESI+) m/z: 395,2 [M+H ]+.
El compuesto 21 se obtuvo luego mediante hidrólisis del derivado de éster (60 mg, 0,152 mmol) como se describe para el compuesto 1, como un sólido blanco (23 mg, Rendimiento = 40%). RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,20 - 1,45 (m, 4 H) 1,56 - 1,72 (m, 4 H) 2,44 (s, 6 H) 2,32 (t, J = 6,90 Hz, 2 H ) 2,59 (t, J = 7,06 Hz, 2 H) 7,35 -7,43 (m, 2 H) 7,73 - 7,81 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 381,1 [M+H]+.
Ejemplo 22
Síntesis de ácido 7-(3-(N-(3-fenilisotiazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (22)
A partir de 3-fenilisotiazol-5-amina (22 mg, 0,12 mmol) se obtuvo 7-(3-(N-(3-fenilisotiazol-5-il)sulfamoil)fenil) heptanoato de metilo (11 mg, Rendimiento = 20%) como se describe en el Procedimiento A. MS (ESI+) m/z: 459,2 [M+H]+.
El compuesto 22 se obtuvo luego mediante hidrólisis del derivado de éster (11 mg, 0,025 mmol) como se describe para el compuesto 1, como un sólido beige (6,0 mg, Rendimiento = 53%). RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,15 - 1,43 (m, 4 H) 1,49 - 1,73 (m, 4 H) 2,34 (t, J = 7,03 Hz, 2 H) 2,65 (t, J = 7,03 Hz, 2 H) 7,08 (s, 1 H) 7,35 -7.42 (m, 5 H) 7,68 - 7,88 (m, 4 H). MS (ESI+) m/z: 445,2 [M+H]+.
Ejemplo 23
Síntesis de ácido 7-{3 -[(5-hidroxinaftalen-1-il)sulfamoil] fenil}heptanoico (23)
A partir de 5-aminonaftalen-1-ol (24 mg, 0,15 mmol) se obtuvo 7-{3-[(5-hidroxinaftalen-1-il)sulfamoil]fenil} heptanoato de metilo (34 mg, Rendimiento = 51% ) como se describe en el Procedimiento A. MS (ESI+) m/z: 442,3 [M+H]+. El compuesto 23 se obtuvo luego por hidrólisis del derivado de éster (3,2 mg, 8,4 pmol) como se describe para el compuesto 1, como un sólido amarillo ceroso (2,2 mg, Rendimiento = 71%). RMN 1H (300 MHz, METANOL-d) 8 ppm 1,11 - 1,20 (m, 2 H) 1,22 - 1,40 (m, 5 H) 1,55 - 1,78 (m, 2 H) 2,21 - 2,41 (m, 2 H) ) 2,43 - 2,56 (m, 2 H) 6,73 - 6,74 (m, 1 H) 7,04 - 7,09 (m, 1 H) 7,19 - 7,22 (m, 1 H) 7,28 - 7,34 (m, 5 H) 7,53 - 7,54 ( m, 1 H) 8,09 - 8,11 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z: 428,4 [M+H]+.
Ejemplo 24
Síntesis de ácido 7-{3 -[(4-fluoro-2,6-dimetilbenzoil)sulfamoil] fenil}heptanoico (24)
A partir de 4-fluoro-2,6-dimetilbenzamida (18 mg, 0,11 mmol) se obtuvo 7-{3 -[(4-fluoro-2,6-dimetilbenzoil)sulfamoil] fenil}heptanoato de metilo (13 mg, Rendimiento = 26%) como se describe en el Procedimiento A en el que la piridina se reemplazó con hidruro de sodio y la reacción se realizó en DMF seco. MS (ESI+) m/z: 450,4 [M+H]+.
El compuesto 24 se obtuvo luego mediante hidrólisis del derivado de éster (3,9 mg, 8,6 pmol) como se describe para el compuesto 1, como un sólido ceroso amarillo (3,3 mg, Rendimiento = 88%). RMN 1H (CLOROFORMO-d): 81,20 -1.43 (m, 4 H) 1,53 - 1,57 (m, 4 H) 1,90 (s, 6 H) 2,34 (t, J = 7,03 Hz, 2 H) 2,54 (t, J = 7,08 Hz, 2 H) 6,21 (br s, 1 H) 6,67 (d, J = 9,2 Hz, 2 H) 7,33 - 7,41 (m, 2 H) 7,47 - 7,54 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 436,5 [M+Na]+.
Ejemplo 25
Síntesis de ácido 7-{4-[(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil]fenil}heptanoico (25)
A partir de 4-fluoro-2,6-dimetilanilina (74,2 mg, 0,533 mmol) se obtuvo 7-{4-[(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil]fenil} heptanoato de metilo (81 mg, Rendimiento = 36%) como se describe en el Procedimiento A pero partiendo de 7-[4-(clorosulfonil)fenil]heptanoato de metilo. MS (ESI+) m/z: 422,4 [M+H]+.
El compuesto 25 se obtuvo luego mediante hidrólisis del derivado de éster como se describe para el compuesto 1 como un sólido ceroso marrón (71 mg, Rendimiento = 91%). RMN 1H (CLOROFORMO-d): 8 1,21 - 1,45 (m, 4 H) 1,50 - 1,59 (m, 4 H) 1,98 (s, 6 H) 2,37 (t, J = 7,02 Hz, 2 H) 2,63 (t, J = 7,11 Hz, 2 H) 6,25 (br s, 1 H) 6,69 (d, J = 9,2 Hz, 2 H) 7,32 - 7,38 (m, 2 H) 7,45 - 7,54 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 408,3 [M+H]+.
Ejemplo 26
Síntesis de ácido 7-(3-(N-(2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (26)
A partir de 2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-amina (17 mg, 0,15 mmol) se obtuvo 7-(3-(N-(2-etil-2H-1,2,3)-triazol-4-il) sulfamoil)fenil)heptanoato de metilo (16 mg, Rendimiento = 26%) como se describe en el Procedimiento A. MS (ESI+) m/z: 395,2 [M+H]+.
El compuesto 26 se obtuvo luego mediante hidrólisis del derivado de éster (16 mg, 0,041 mmol) como se describe para el compuesto 1, como un sólido beige (12 mg, Rendimiento = 77%). r Mn 1H (400 MHz, ACETONA-d6) 8 ppm 1,29 - 1,42 (m, 7 H) 1,49 - 1,65 (m, 4 H) 2,28 (t, J = 7,31 Hz, 2 H) 2,69 (t, J = 7,63 Hz, 2 H) 4,25 (q, J = 7,31 Hz, 2 H) 7,40 - 7,51 (m, 3 H) 7,58 - 7,69 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 381,2 [M+H]+.
Ejemplo 27
Síntesis de ácido 7-(3-(N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (27)
A partir de 2-metil-2H-tetrazol-5-amina (15 mg, 0,15 mmol) se obtuvo 7-(3-(N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)sulfamoil) fenil)heptanoato de metilo (10 mg, Rendimiento = 17%) como se describe en el Procedimiento A. MS (ESI+) m/z: 382,2 [M+H]+.
El compuesto 27 se obtuvo luego por hidrólisis del derivado de éster (3,6 mg, 9,4 |jmol) como se describe para el compuesto 1, como un sólido blanco (2,0 mg, Rendimiento = 58%). RMN 1H (400 MHz, ACETONA-d6) 8 ppm 1,33 -1,44 (m, 4 H) 1,49 - 1,69 (m, 4 H) 2,28 (t, J = 6,68 Hz, 2 H) 2,81 (t, J = 7,14 Hz, 2 H) 3,58 (s, 3 H) 7,03 (s, 1 H) 7,48 -7,53 (m, 2 H) 7,77 - 7,96 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z: 368,2 [M+H]+.
Ejemplo 28
Síntesis de ácido 7-(3-(N-(4-metil-4,5-dihidrooxazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (28)
A partir de 4-metil-4,5-dihidrooxazol-2-amina (15 mg, 0,15 mmol) se obtuvo 7-(3-(N-(4-metil-4,5-dihidrooxazol-2-il) sulfamoil)fenil)heptanoato de metilo (9,5 mg, Rendimiento = 16%) como se describe en el Procedimiento A. MS (ESI+) m/z: 383,2 [M+H]+.
El compuesto 28 se obtuvo luego mediante hidrólisis del derivado de éster (3,6 mg, 9,4 \ mu mol) como se describe para el compuesto 1, como un sólido blanco (3,0 mg, Rendimiento = 87%). Rm N 1H (400 MHz, ACETONA-d6) 8 ppm 1,23 - 1,43 (m, 5 H) 1,53 - 1,69 (m, 4 H) 2,28 (t, J = 7,30 Hz, 2 H) 2,70 (t, J = 9.50 Hz, 2 H) 3.98 - 4.12 (m, 1 H) 4.24 -4.37 (m, 1 H) 4.57 - 4.66 (m, 1 H) 7.43 (m, 1 H) 7.56 - 7.77 (m, 2 H) 8,18 (br s, 1 H). MS (ESI+) m/z: 369,2 [M+H]+. Ejemplo 29
Síntesis de ácido 7-(3-(N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (29)
A partir de 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (18 mg, 0,13 mmol) se obtuvo 7-(3-(N-(3a) 4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoato de 2-etilhexilo (31 mg, Rendimiento = 45%) como se describe en el Procedimiento A. MS (ES+) m/z: 520,4 [M+H]+.
El compuesto 29 se obtuvo luego mediante hidrólisis del derivado de éster (4,0 mg, 7,7 jm ol) como se describe para el compuesto 1, como un sólido blanco (3,0 mg, Rendimiento = 96%). RMN 1H (400 MHz, disolvente) 8 ppm 1,56 -1,71 (m, 4 H) 1,74 - 1,84 (m, 6 H) 2,01 - 2,16 (m, 6 H) 2,26 (t, J = 7,02 Hz, 2 H) 2,70 (t, J = 6,82 Hz, 2 H) 3,16 (br d, J = 8,27 Hz, 1 H) 3,57 - 3,64 (m, 1 H) 7,02 - 7,06 (m, 1 H) 7,12 (br s, 1 H) 7,38 - 7,41 (m, 1 H) 7,63 - 7,72 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 408,2 [M+H]+.
Ejemplo 30
Síntesis de ácido 7-(3-(N-(3-fenilisotiazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (30)
A partir de 3-fenilisotiazol-4-amina (23 mg, 0,13 mmol) se obtuvo 7-(3-(N-(3-fenilisotiazol-4-il)sulfamoil) fenil)heptanoato de 2-etilhexilo (23 mg, Rendimiento = 31%) como se describe en el Procedimiento A. MS (ESI+) m/z: 557,3 [M+H]+.
el compuesto 30 se obtuvo luego mediante hidrólisis del derivado de éster (3,0 mg, 5,4 jm ol) como se describe para el compuesto 1, como un sólido amarillo (2,0 mg, Rendimiento = 84%). Rm N 1H (300 m Hz , CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,16 - 1,43 (m, 4 H) 1,55 - 1,71 (m, 4 H) 2,22 (t, J = 7,00 Hz, 2 H) 2,46 (t, J = 6,69 Hz, 2 H) 7,00 (s, 1 H) 7,39 - 7,70 (m, 6 H) 7,84 - 7,98 (m, 4 H). MS (ESI+) m/z: 445,2 [M+H]+.
Ejemplo 31
Síntesis de ácido 7-(3-(N-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (31)
El compuesto 8 (11 mg, 0,026 mmol) se disolvió en DCM seco (0,5 mL). La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió tribromuro de boro 1 M en DCM (0,072 mL, 0,072 mmol). Se dejó que la mezcla se calentara a TA y se agitó durante 5 horas. Se añadió agua (1 mL) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo se purificó sobre sílice (DCM/MeOH 95/5) para producir 31 como un líquido amarillo (2,6 mg, Rendimiento = 24%). RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,16 - 1,70 (m, 8 H) 1,85 (s, 6 H) 2,38 (t, J = 7,03 Hz, 2 H) 2,57 (t, J = 7,46 Hz, 2 H) 6,03 (br s, 1 H) 6,48 (s, 2 H) 7,30 - 7,46 (m, 3 H) 7,52 - 7,76 (m, 1 H). MS (ESI+) m/z: 406,2 [M+H]+.
Ejemplo 32
Síntesis de ácido 7-(3-(N-(3,5-dimetil-[1,1'-bifenil]-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (32)
A partir de 4-bromo-2,6-dimetilanilina (1,0 g, 5,0 mmol), se sintetizó 3,5-dimetil-[1,1'-bifenil]-4-amina (354 mg, Rendimiento = 36%) mediante acoplamiento de Suzuki como se describe para el compuesto 9. Ms (ESI+) m/z: 198,2 [M+H]+.
A partir de 3,5-dimetil-[1,1'-bifenil]-4-amina (30,9 mg, 0,157 mmol) se obtuvo 7-(3-(N-(3,5-dimetil-[1,1'-bifenil]-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoato de metilo (13 mg, Rendimiento = 17%) como se describe en el Procedimiento A. MS (e S i+) m/z: 480,2 [M+H]+.
El compuesto 32 se obtuvo luego mediante hidrólisis del derivado de éster (13 mg, 0,027 mmol) como se describe para el compuesto 1, como un aceite marrón (11 mg, Rendimiento = 87%). RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,22 - 1,36 (m, 4 H) 1,49 - 1,69 (m, 4 H) 2,08 (s, 6 H) 2,29 (t, J = 7,30 Hz, 2 H) 2,60 (t, J = 7,30 Hz, 2 H) 6,32 (br s, 1 H) 7,22 - 7,27 (m, 2 H) 7,31 - 7,46 (m, 5 H) 7,48 - 7,62 (m, 4 H). MS (ESI+) m/z: 488,3 [M+Na]+.
Ejemplo 33
Síntesis de ácido 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-fenoxifenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (33)
Se suspendieron 4-bromo-2,6-dimetilanilina (500 mg, 2,50 mmol), fenol (282 mg, 3,00 mmol), yoduro de cobre (I) (47,6 mg, 0,250 mmol), 1-butil-1H-imidazol (0,164 mL, 1,25 mmol) y carbonato de potasio (691 mg, 5,00 mmol) en tolueno seco (2,5 mL). La mezcla se irradió con microondas durante 2 h a 150 °C. Después de eliminar el disolvente a presión reducida, el residuo se recogió con AcOEt (15 mL) y se lavó con salmuera (2 x 10 mL). La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC-UV semipreparativa, para producir 2,6-dimetil-4-fenoxianilina como un sólido marrón (280 mg, Rendimiento = 52%). MS (ESI+) m/z: 214,1 [M+H]+.
A partir de 2,6-dimetil-4-fenoxianilina (33,4 mg, 0,157 mmol) se obtuvo 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-fenoxifenil) sulfamoil)fenil)heptanoato de metilo (17 mg, Rendimiento = 22%) como se describe en el Procedimiento A. MS (ESI+) m/z: 518,2 [M+Na]+.
El compuesto 33 se obtuvo luego mediante hidrólisis del derivado de éster (17 mg, 0,034 mmol) como se describe para el compuesto 1, como un aceite marrón (16 mg, Rendimiento = 97%). RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,23 - 1,37 (m, 4 H) 1,52 - 1,68 (m, 4 H) 1,97 (s, 6 H) 2,33 (t, J = 7,30 Hz, 2 H) 2,63 (t, J = 7,30 Hz, 2 H) 6,21 (br s, 1 H) 6,63 (s, 2 H) 6,99 (d, J = 8,12 Hz, 2 H) 7,05 - 7,19 (m, 1 H) 7,29 - 7,43 (m, 4 H) 7,45 - 7,60 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 504,2 [M+Na]+.
Ejemplo 34
Síntesis de ácido 7-(3-(N-(4-(benciloxi)-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (34)
Se disolvieron 4-amino-3,5-dimetilfenol (400 mg, 2,92 mmol) y di-terc-butil dicarbonato en acetona (3 mL) y la mezcla se agitó durante 22 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y se añadió hexano (10 mL) al residuo. La mezcla se agitó durante 70 horas y luego se filtró. El residuo sólido se purificó sobre sílice (Hex/AcOEt 9/1) para proporcionar (4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)carbamato de terc-butilo como un sólido blanco (433 mg, Rendimiento = 63%). MS (ESI+) m/z: 260,1 [M+Na]+.
Se disolvió (4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)carbamato de terc-butilo (380 mg, 1,60 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (10 mL). Se añadieron (bromometil)benceno (0,381 mL, 3,20 mmol), carbonato de potasio (885 mg, 6,41 mmol) y yoduro de potasio (798 mg, 4,80 mmol) y la mezcla se irradió con microondas durante 2 h a 100 °C. Se añadió AcOEt (20 mL) y la mezcla se lavó con salmuera (2 x 10 mL). La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC-UV semipreparativa, proporcionando (4-(benciloxi)-2,6-dimetilfenil)carbamato de terc-butilo (353 mg, Rendimiento = 67%). MS (ESI+) m/z: 350,2 [M+Na]+. Se disolvió (4-(benciloxi)-2,6-dimetilfenil) carbamato de terc-butilo (353 mg, 1,08 mmol) en diclorometano seco (2 mL). Se añadió cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (0,54 mL, 2,16 mmol) y la mezcla se agitó durante 12 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida para producir la sal clorhidrato de 4-(benciloxi)-2,6-dimetilanilina (285 mg, Rendimiento = cuantitativo) como un sólido beige. MS (ESI+) m/z: 228,2 [M+H]+.
A partir de sal clorhidrato de 4-(benciloxi)-2,6-dimetilanilina (41,4 mg, 0,157 mmol) se obtuvo 7-(3-(N-(4-(benciloxi)-2,6-dimetilfenil)sulfamoíl)fenil)heptanoato de metilo (27 mg, Rendimiento = 34%) como se describe en el Procedimiento A. MS (ESI+) m/z: 532,3 [M+Na]+.
El compuesto 34 se obtuvo luego por hidrólisis del derivado de éster (27 mg, 0,053 mmol) como se describe para el compuesto 1, como un sólido beige (23 mg, Rendimiento = 87%). RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,24 - 1,38 (m, 4 H) 1,50 - 1,70 (m, 4 H) 1,97 (s, 6 H) 2,33 (t, J = 7,30 Hz, 2 H) 2,61 (t, J = 7,58 Hz, 2 H) 5,00 (s, 2 H) 6,19 (br s, 1 H) 6,62 (s, 2 H) 7,31 - 7,45 (m, 7 H) 7,50 - 7,58 (m, 2 H). MS (ESI+) m/z: 496,2 [M+H]+.
Ejemplo 35
Síntesis de ácido 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (35)
Se disolvieron cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (759 mg, 3,98 mmol), 3-(metilsulfonil)propan-1-ol (500 mg, 3,62 mmol) y trietilamina (0,555 mL, 3,98 mmol) en diclorometano seco (5 mL) bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante 12 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC-UV semipreparativa, para proporcionar 4-metilbencenosulfonato de 3-(metilsulfonil)propilo (881 mg, Rendimiento = 83%) en forma de un sólido blanco. MS (ESI+) m/z: 293,1 [M+H]+.
Se disolvieron (4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)carbamato de terc-butilo (que se sintetizó como se indica en la síntesis del compuesto 34) (269 mg, 1,13 mmol), 4-metilbencenosulfonato de 3-(metilsulfonil)propilo (398 mg, 1,36 mmol) y carbonato de potasio (188 mg, 1,36 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (2,5 mL) y la mezcla se agitó a 80 °C bajo atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. Se añadió AcOEt (20 mL) y la mezcla se lavó con salmuera (2 x 10 mL). La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC-UV semipreparativa, para producir (2,6-dimetil-4-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenil) carbamato de terc-butilo (375 mg, Rendimiento = 93%) como un sólido blanco. MS (ESI+) m/z: 380,2 [M+Na]+.
A partir de (2,6-dimetil-4-(3-(metilsulfonil) propoxi)fenil)carbamato de terc-butilo (375 mg, 1,05 mmol), se obtuvo la sal clorhidrato de 2,6-dimetil-4-(3-(metilsulfonilo)propoxi)anilina (309 mg, Rendimiento = cuantitativo) como se indica en la síntesis del compuesto 34. Ms (ESI+) m/z: 258,1 [M+H]+.
A partir de sal clorhidrato de 2,6-dimetil-4-(3-(metilsulfonil)propoxi)anilina, (46,1 mg, 0,157 mmol) se obtuvo 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-(3-(metilsulfonil)propoxi)fenil)sulfamoil)fenil)heptanoato de metilo (33 mg, Rendimiento = 39%) como se describe en el Procedimiento A. Ms (ESI+) m/z: 562,3 [M+Na]+.
El compuesto 35 se obtuvo luego mediante hidrólisis del derivado de éster (20 mg, 0,046 mmol) como se describe para el compuesto 1, como un sólido blanco (23 mg, Rendimiento = 83%). RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,24 - 1,43 (m, 4 H) 1,51 - 1,67 (m, 4 H) 1,96 (s, 6 H) 2,26 - 2,41 (m, 4 H) 2,61 (t, J = 7,58 Hz, 2 H) 2,97 (s, 3 H) 3,22 - 3,31 (m, 2 H) 4,04 (t, J = 5,68 Hz, 2 H) 6,32 (br s, 1 H) 6,52 (s, 2 H) 7,33 - 7,41 (m, 2 H) 7,48 - 7,58 (m, 2 H) 9,36 (br s, 2 H). MS (ESI+) m/z: 526,2 [M+H]+.
Ejemplo 36
Activación de GPR120/40: movilización de Ca2+ in vitro
La activación de GPR120/40 por todos los compuestos se determinó midiendo los cambios en los niveles de calcio intracelular usando un colorante fluorescente sensible al Ca2+.
Los experimentos se realizaron utilizando células CHO-k1 que expresan de forma estable GPR120 o GPR40 humano. Las células se sembraron a razón de 10.000 células/pozo en placas de 384 pozos en medio completo y se cultivaron durante la noche a 37 °C, 5% de CO2.24 h después de la siembra, se eliminó el medio de cultivo celular y las células se cargaron con el indicador fluorescente de Ca2+ (colorante Fluo-8 NW en tampón de Tyrode). Las placas de células cargadas con colorante se incubaron durante 1 h a temperatura ambiente bajo una lámpara de sodio de luz amarilla. Las células se trataron con compuestos de prueba y controles a 10, 30 y 60 pM. La respuesta cinética se controló durante un período de 7 minutos (usando el sistema FLIPRTETRA). A continuación, se administró a las células una segunda inyección de agonista de referencia concentrado 3X a -EC50 y se midió la señal de la fluorescencia emitida durante un período de 3 minutos adicionales. El efecto agonista se expresa como porcentaje de activación, siendo la activación del 100% un resultado en el que los valores de respuesta de los pozos de prueba alcanzan un nivel idéntico al de los controles estimuladores (agonista de referencia del ácido alfa linolénico EC100). 0% de activación es un resultado en el que los valores de respuesta de los pozos de prueba alcanzan un nivel idéntico al de los controles neutros (tampón de ensayo) en el valor de respuesta AGO_KRV (valor de respuesta cinética del agonista). Los resultados obtenidos con cada compuesto se informaron en la Tabla 1.
Ejemplo 37
Activación de GPR120/40: secreción de GLP-1 in vitro
Se sembraron 2x105 células STC-1 en una placa de 12 pozos y se trataron 24 horas después con compuestos seleccionados. Se diferenciaron 1x106 células NCI-H716 en placas de 12 pozos recubiertos con Matrigel y se trataron 48 horas después.
El día del experimento, los pozos se lavaron una vez con 1 mL de PBS y luego las células se estimularon con 0,5 mL de DMMS (sin suero, sin rojo fenol) que contenía 30 pM de compuestos seleccionados en STC1 y 100 pM en NCIH716 diferenciado durante 30 minutos. Se ha utilizado DMSO como control negativo, ácido a-linolénico (ALA) (agonista endógeno) como control positivo. Después de las estimulaciones, se recogieron los sobrenadantes, se centrifugaron a 4000 rpm durante 4 minutos a 4 °C y se utilizaron para la detección de GLP1 mediante ELISA.
Los compuestos de aril-sulfonamida se probaron en células STC1 y los resultados se muestran en la Tabla 1.
Los compuestos más activos, 1, 2, 3, 4, 6, 7, 9, 10, 11 y 33, mostraron una actividad agonista significativa sobre GPR120 y GPR40 (medido como valor AC50 en el ensayo de movilización de calcio) en el intervalo micromolar bajo. Los mismos compuestos también resultaron eficaces en la secreción de GLP-1 tanto en células enteroendocrinas STC1 (murinas) y NCI-H716 (humanas), lo que confirma el potencial de los compuestos para una caracterización adicional.
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Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I):
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y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en los que:
A es un residuo mono o dicarbocíclico, opcional, parcial o totalmente insaturado, que comprende átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S u O;
R1, R2, R3 se seleccionan independientemente del grupo que comprende -H, -halógeno, -CF3, -CN, -CH2CN, -OMe, -OCF3, -OH, fenilo, -OPh, -OCH2Ph, -OCH2OMe, -OCH2CN-NO2, -NR'R", alquilo C-i-Ca lineal o ramificado, -O(CH2)p-S(O)2Me y un heterociclo de anillo de cinco miembros;
en el que R' y R'' son independientemente -H o alquilo C1-C4;
en el que el fenilo y el heterociclo del anillo de cinco miembros están independientemente sustituidos o no sustituidos con un grupo seleccionado del grupo que comprende alquilo C1-C4 lineal o ramificado, halógeno, -OMe y -OH; p es 1 a 4;
X es -CH2 o -C(O);
n es 0, 1 o 2;
R4567 es -Y-C(O)OH, en el que Y es un hidrocarburo C4-C18 de cadena lineal, saturado o insaturado, que tiene preferiblemente de 6 a 10 átomos de carbono;
R4 está en la posición meta o para del anillo aromático;
en el que cuando A es fenilo, n es 0, Y es un hidrocarburo C4, al menos uno de dichos R1, R2, R3 no es hidrógeno; en el que cuando A es fenilo, n es 0, Y es un hidrocarburo C4, R1 y R2 son hidrógeno, R3 no es Cl en la posición para del anillo aromático.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es fenilo, naftilo, bifenilo o un heterociclo de anillo de cinco miembros saturado o insaturado que tiene cinco átomos en el anillo en el que 1, 2, 3 o 4 átomos del anillo se seleccionan independientemente de N, O y S.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el heterociclo de anillo de cinco miembros se selecciona del grupo que comprende tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo y bencimidazol, opcionalmente parcialmente saturado.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1, R2, R3 se seleccionan independientemente del grupo que comprende -H, halógeno, -CF3, -OMe, -OH, fenilo, -OPh, -OCH2Ph, -OCH2OMe, -OCH2CN, -NO2, -NH2, -NMe2, alquilo C1-C6 lineal o ramificado y -O(CH2)p-S(O)2Me.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que n es 0 o 1.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R4 está en posición meta en el anillo aromático.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 seleccionado de:
ácido 7-(3-(N-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (1);
ácido 7-(3-(N-(2,4,6-trimetilbenzil)sulfamoil)fenil)heptanoico (2);
ácido 7-(3-(N-(4-isopropil-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (3);
ácido 7-(3-(N-(4-chloro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (4);
ácido 7-(3-(N-(4-(dimetilamino)-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (5);
ácido 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (6);
ácido 7-(3-(N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (7);
ácido 7-(3-(N-(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (8);
ácido 7-(3-(N-(6-fluoro-4-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (9);
ácido 7-(3-(N-(5-fluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (10);
ácido 6-{3-[(2,4,6-trimetilfenil)sulfamoil]fenil}hexanoico (11);
ácido 7-(3-(N-(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (12);
ácido 7-(3-(N-(2,4-dimetiltiazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (13);
ácido 7-(3-(N-(4,5-dimetiltiazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (14);
ácido 7-(3-(N-(4,5-dimetiloxazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (15);
ácido 7-(3-(N-(5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (16);
ácido 7-(3-(N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (17);
ácido 7-(3-(N-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (18);
ácido 7-(3-(N-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (19);
ácido 7-(3-(N-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (20);
ácido 7-(3-(N-(3,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (21);
ácido 7-(3-(N-(3-fenilisotiazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (22);
ácido 7-{3-[(5-hidroxinaftalen-1-il)sulfamoil]fenil}heptanoico (23);
ácido 7-{3-[(4-fluoro-2,6-dimetilbenzoil)sulfamoil]fenil}heptanoico (24);
ácido 7-{4-[(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil]fenil}heptanoico (25);
ácido 7-(3-(N-(2-etil-2H-1,2,3-triazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (26);
ácido 7-(3-(N-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (27);
ácido 7-(3-(N-(4-metil-4,5-dihidrooxazol-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (28);
ácido 7-(3-(N-(3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-benzo[d]imidazol-2il)sulfamoil)fenil)heptanoico (29);
ácido 7-(3-(N-(3-fenilisotiazol-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (30);
ácido 7-(3-(N-(4-hidroxi-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (31);
ácido 7-(3-(N-(3,5-dimetil-[1,1'-bifenil]-4-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (32);
ácido 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-fenoxifenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (33);
ácido 7-(3-(N-(4-(benciloxi)-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (34);
ácido 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-(3(metilsulfonil)propoxi)fenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (35).
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 seleccionado de:
ácido 7-(3-(N-(4-fluoro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (1);
ácido 7-(3-(N-(2,4,6-trimetilbenzil)sulfamoil)fenil)heptanoico (2);
ácido 7-(3-(N-(4-isopropil-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (3);
ácido 7-(3-(N-(4-chloro-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (4);
ácido 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-(trifluorometil)fenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (6);
ácido 7-(3-(N-(4-bromo-2,6-dimetilfenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (7);
ácido 7-(3-(N-(6-fluoro-4-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (9);
ácido 7-(3-(N-(5-fluoro-3-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfamoil)fenil)heptanoico (10);
ácido 6-{3-[(2,4,6-trimetilfenil)sulfamoil]fenil}hexanoico (11);
ácido 7-(3-(N-(2,6-dimetil-4-fenoxifenil)sulfamoil)fenil)heptanoico (33).
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso como medicamento.
10. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 9, en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o trastorno modulado por GPR120 y/o GPR40.
11. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicha enfermedad o trastorno se selecciona de diabetes, preferiblemente diabetes tipo 2 , intolerancia a la glucosa oral, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, síndrome metabólico, dislipidemia, LDL elevada, triglicéridos elevados, inflamación inducida por obesidad, osteoporosis y trastornos cardiovasculares relacionados con la obesidad.
12. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en combinación con excipientes fisiológicamente aceptables.
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, adecuada para ser administrada por vía intravenosa, intraperitoneal, inhalación, tópica u oral.
14. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 o 13, en forma de líquido o sólido, preferiblemente en forma de cápsulas, comprimidos, comprimidos recubiertos, jarabe, polvos, gránulos, cremas, lociones, aerosoles o ungüentos.
15. Un compuesto de fórmula (I), en el que A es fenilo, R1, R2 y R3 son hidrógeno, n es 0 y R4 es -(CH2)4-C(O)OH para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad o trastorno modulado por GPR120 y/o GPR40.
16. Un compuesto de fórmula (I), en el que A es fenilo, R1 y R2 son hidrógeno, R3 es Cl en la posición para en el anillo aromático, n es 0 y R4 es -(CH2)4-C(O)OH para su uso en la prevención y/o tratamiento de una enfermedad o trastorno modulado por GPR120 y/o Gp R40.
17. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 15 o 16, en el que dicha enfermedad o trastorno se selecciona de diabetes (particularmente diabetes tipo 2), intolerancia a la glucosa oral, resistencia a la insulina, obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, síndrome metabólico, dislipidemia, LDL elevada, triglicéridos elevados, inflamación inducida por obesidad, osteoporosis y trastornos cardiovasculares relacionados con la obesidad.
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