JP2023071181A - 軟骨形成を誘導するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、本明細書において参照により全体が組み込まれる、2017年4月24日出願の米国仮特許出願第62/489,397号の利益を主張するものである。
本明細書で言及される出願公開、特許、及び特許出願は全て、あたかも個々の出願公開、特許、或いは特許出願がそれぞれ参照により組み込まれるように具体的且つ個々に指示されるように同じ程度にまで、参照により本明細書に組込まれる。
以下の記載では、ある特定の詳細は様々な実施形態の完全な理解を与えるために説明される。しかし、当業者は、これら詳細無しに本発明が実施され得ることを理解することになる。他の例において、実施形態の記載を不必要に不鮮明にすることを避けるために、周知の構造を詳細に示したり記載したりしていない。文脈が他に要求しない限り、本明細書と以下の請求項の全体にわたり、語「含む(comprise)」及びその変形(「含む(comprises)」及び「含むこと(comprising)」など)は、開放的で包括的な意味、つまり、「含むが、限定されない(including,but not limited)」として解釈されることになる。更に、本明細書で提供される表題は便宜性のみのためのものであり、請求された発明の範囲又は意味を解釈するものではない。
本明細書には、N-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物が提供される。
異性体
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物Aは、幾何異性体として存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物Aは1つの二重結合を持つ。本明細書に記載される化合物Aは、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン(E)、及びツザメン(Z)の異性体の他、それらの対応する混合物を全て含む。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物Aは、その同位体で標識された形態で存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような同位体で標識された化合物の投与によって疾患を処置する方法を含んでいる。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物として、そのような同位体で標識された化合物Aを投与することによって疾患を処置する方法を含む。故に、幾つかの実施形態において、本明細書で開示される化合物Aは、1以上の原子が、通常自然に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を備えた原子によって置き換えられるという事実を除いて、化合物Aと同一である、同位体で標識された化合物Aを含む。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫酸、フッ素、及び塩化物の同位体であり、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clなどである。前述の同位体及び/又は他の原子の他の同位体を含む、本明細書に記載される化合物Aは、本開示の範囲内にある。特定の同位体で標識された化合物A、例えば、3Hや14Cなどの放射性同位体が取り込まれるものは、薬物及び/又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識した(即ち、3H)及び炭素-14(即ち、14C)の同位体は、それらの調製及び検出性の容易さのために特に好ましい。更に、ジュウテリウム、即ち、2Hなどの重同位体による置換は、代謝の一層の安定から結果として生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の増加又は必要用量の減少をもたらす。幾つかの実施形態において、同位体で標識された化合物A、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、任意の適切な方法によって調製される。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物Aは薬学的に許容可能な塩として存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することにより疾患を処置する方法を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、医薬組成物として、そのような薬学的に許容可能な塩を投与することにより疾患を処置する方法を含む。
幾つかの実施形態において、化合物Aは溶媒和物として存在する。本発明は、そのような溶媒和物の投与により疾患を処置する方法を提供する。本発明は更に、医薬組成物としてそのような溶媒和物を投与することにより疾患を処置する方法を提供する。
「互変異性体」は、本明細書で使用されるように、同じ分子の原子間でのプロトン移動を指す。本明細書で提供される化合物Aは互変異性体として存在する場合がある。互変異性体は、単結合及び隣接する二重結合の切り換えが付随する、水素原子の遊走により相互転換可能な化合物である。互変異性化が起こり得る配置を結合する際に、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書に開示される化合物Aの互変異性型が全て企図される。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、及びpHを含む様々な要因に依存する。場合によっては、化合物Aは以下のように存在し得る:
本明細書には、哺乳動物の関節炎を処置する方法が提供され、該方法は、約10μg~約1000μgの化合物A、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を、哺乳動物の関節に関節内注射を介して投与する工程を含む。例えば、化合物A、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、関節へと注入される。例えば、化合物A、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、膝へと注入される。場合によっては、化合物Aは、投与後約1時間、約2時間、約3時間、約4時間、約5時間、約6時間、約7時間、約8時間、約9時間、又は約10時間で、全身吸収されない。場合によっては、約10μg~約800μg、約10μg~約600μg、約10μg~約400μg、約10μg~約200μg、約10μg~約100μgの化合物A、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物が、投与される。化合物A、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、一回量、又は最大4回量のコースとして投与され得る。投与は、例えば毎週、2週毎、毎月、又は3-12ヶ月毎に繰り返され得る。非限定的な例として、投与は、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12ヶ月毎に繰り返される。別の非限定的な例として、投与は5週間未満にわたり毎週行われる。他の非限定的な例として、投薬は2週毎である。
本明細書には、間葉系幹細胞の軟骨細胞への分化を誘導する、及び、被験体の関節炎又は関節損傷を改善するための、化合物A、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物、並びに、該化合物の調製のためのプロセスが記載される。化合物A、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物も提供される。
別の態様において、本明細書には、化合物A、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
本明細書に記載される組成物は、冷凍条件、周囲条件、及び加速条件を含む様々な保存条件で安定している。本明細書に使用されるような安定は、与えられた保存期間の終わりに、化合物Aの化合物が約95%以上であり且つ全体の不純物又は関連物質が約5%w/w以下である、製剤を指す。安定性はHPLC又は他の既知の試験方法により査定される。安定した製剤は、約5%、約4%、約3%、約2.5%、約2%、約1.5%、約1%、又は約0.5%の総不純物又は関連物質を有し得る。安定した製剤は約5%の総不純物又は関連物質を有し得る。安定した製剤は約4%の総不純物又は関連物質を有し得る。安定した製剤は約3%の総不純物又は関連物質を有し得る。安定した製剤は約2%の総不純物又は物質を有し得る。安定した製剤は約1%の総不純物又は関連物質を有し得る。安定した製剤は、所定の保管期間の終わりも約95%、約96%、約97%、約98%、又は約99%の化合物Aを有し得る。
化合物A、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を含む、投与される医薬組成物の量は、先ず処置される哺乳動物に依存する。医薬組成物がヒト個体に投与される例において、一日の用量は、処方する医師によって決定され、用量は一般に、個体の年齢、性別、食事、体重、全体的な健康及び反応、個体症状の重症度、処置されている詳細な徴候又は疾病、処置されている徴候又は疾病の重症度、投与時間、組成物の性質、排泄速度、薬物の組み合わせ、及び、処方する医師の裁量に応じて変化する。好ましくは、医薬組成物は、関節、例えば膝への関節内注射によって投与される。幾つかの例において、処置は、最適な投与量未満である低用量で開始されてもよく、その後、用量は、その条件下で最適な効果が達成されるまで少量だけ増加され得る。本明細書中の組成物の投与の量及び頻度、並びに適用可能であれば、他の治療薬及び/又は治療は、上に記載されるような要因を考慮する担当臨床医(医師)の判断によって規制される。故に、投与される医薬組成物の量は、広範囲に変化し得る。
本発明の化合物及び組成物は、関節炎又は関節損傷を改善するのに適している他の構成要素と組み合わせて使用することができる。幾つかの実施形態において、組成物は更に、哺乳動物の関節炎又は関節損傷、及び/又はそれらに関連する症状の処置に治療上有効な追加の化合物を含み得る。幾つかの実施形態において、組成物はまた、非ステロイド性抗炎症性薬物(NSAID)、鎮痛剤、グルココルチコイド、アンジオポエチン様3タンパク質(ANGPTL3)又はその軟骨形成変異体、経口のサケカルシトニン、SD-6010(iNOS阻害剤)、ビタミンD3(コレカルシフェロール)、コラーゲン加水分解物、FGF18、BMP7、アボカド大豆不鹸化物(ASU)、又はヒアルロン酸を含み得る。ANGPTL3は、WO2011/008773(本明細書に全体が組み込まれる)においてより詳細に記載されている。幾つかの実施形態において、組成物は、抗炎症活性を持つ薬剤を含む。幾つかの実施形態において、組成物はアポトーシスモジュレーターを含む。特定の実施形態において、アポトーシスモジュレーターはカスパーゼ阻害剤である。アポトーシス/カスパーゼ阻害剤の1つの非限定的な例はエムリカサンである。幾つかの実施形態において、組成物はiNOS阻害剤を含む。iNOS阻害剤の1つの非限定的な例はSD-6010である。
一態様において、化合物A、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を含む組成物は、関節内注射によって投与される。場合によっては、組成物は膝に投与される。幾つかの実施形態において、過剰な流体が組成物の注射前に膝から吸引される。超音波は、必要に応じて手順を導くために使用され得る。IA注射の経路は関節により異なり、即ち、膝へのIA注射の場合、膝関節の滑膜の容積及び移動度は股関節部又は脊柱関節とは異なる。
ヒトMSC(50,000)を、96ウェルプレートの各ウェルに蒔き、一晩培養させた。化合物A(DMSO溶液中)を1μMの最終濃度で細胞に添加し、細胞を5%のCO2、37℃で7日間培養した。細胞を室温で10分間10%のホルマリン溶液に固定し、II型コラーゲン(Abcam)に特異的な抗体、Sox9(Santa Cruz)、及び軟骨オリゴマーマトリックスタンパク質(COMP、Santa Cruz)、及び蛍光標識した第2の抗体(Li-Cor)を使用して免疫染色した。染色の合計強度を、Oddyssey CLx画像化システム(Li-Cor)を使用して測定した。ビヒクル(DMSO)を対照として使用し、軟骨分化の基礎レベルを判定した。結果を表1に示す[A:ビヒクル対照と比較して染色強度の>50%の増加;B:ビヒクル対照と比較して染色強度の30-50%の増加]。
ヒトMSC、軟骨細胞、骨芽細胞、及び滑膜細胞を、1つのウェル当たり10,000の細胞で384ウェルプレートに蒔く。化合物Aを100μMの最終濃度で添加する。細胞を48時間培養した。細胞生存率を、EnVisionプレートリーダー(PerkinElmer)を使用するCell Titer-Glo(Promega)アッセイによって解析する。アポトーシス活性を、EnVisionプレートリーダー(PerkinElmer)を使用するCaspase 3/7-Glo(Promega)アッセイによって解析する。
30μlの化合物A溶液(0.1%のDMSOを含有するPBS中で100μM)を、各ラットの右膝の関節窩へと注入する。注射の1、3、4、6、7、8、9、及び10時間後に動物を出血させる。投与の2時間又は12時間後に動物を終了させる。注入された膝の血漿及び関節洗浄を集める。注入された化合物の量を、LCMSを使用して解析する。
各動物の右膝の内側半月を外科的に裂いて、OAを引き起こす。化合物A溶液(0.1%のDMSOを含むPBS中で100μMの30μl)の投薬を、3週間にわたり週に1回の投与量で手術の7日後に開始する。体重及び歩行欠損を、投薬直前に毎週モニタリングする。動物を、手術後28日目に終了させる。作用された膝の関節を処理し、軟骨に対し組織化学的に染色し、軟骨を評価する。
・0=変性なし
・1=最小の変性、マトリックスの区域5-10%内で、有意な軟骨欠損(正常細胞密度の50%より上)の結果として生存不能と思われる。PG欠損は細胞損失のこれら面積に通常存在し、コラーゲンマトリックス欠損が存在し得る。
・2=軽度の変性、マトリックスの区域11-25%内で、有意な軟骨欠損(正常細胞密度の50%より上)の結果として生存不能と思われる。PG欠損は細胞損失のこれら面積に通常存在し、コラーゲンマトリックス欠損が存在し得る。
・3=中度の変性、マトリックスの区域26-50%内で、有意な軟骨欠損(正常細胞密度の50%より上)の結果として生存不能と思われる。PG欠損は細胞損失のこれら面積に通常存在し、コラーゲンマトリックス欠損が存在し得る。
・4=著しい変性、マトリックスの区域51-75%内で、有意な軟骨欠損(正常細胞密度の50%より上)の結果として生存不能と思われる。PG欠損は細胞損失のこれら面積に通常存在し、コラーゲンマトリックス欠損が存在し得る。
・5=重度の変性、マトリックスの区域76-100%内で、有意な軟骨欠損(正常細胞密度の50%より上)の結果として生存不能と思われる。PG欠損は細胞損失のこれら面積に通常存在し、コラーゲンマトリックス欠損が存在し得る。
場合によっては、画像解析を使用して、スコア(0-5)ではなく絶対的%が比較可能となるように各区域又は選択区域におけるマトリックスの生存率及び/又は欠損の正確な%を決定することができる。軟骨変性に対して3つの区域合計を、各区域のデータを示すことに加えて算出する。
・任意の損傷(表面的~完全な厚みの損失におよぶ繊維性攣縮)。
・重度の損傷(最高到達点(tidemark)までのコラーゲンの全体の又はほぼ全体の損失、>90%の厚み)
・著しい損傷(軟骨厚みの61-90%に及ぶ)
・中度の損傷(軟骨厚みの31-60%に及ぶ)
・軽度の損傷(軟骨厚みの11-30%に及ぶ)
・最小の損傷(非常に表面的、上位10%にしか影響しない)
・全脛骨軟骨変性幅(μm)は、任意の型の変性(細胞喪失、プロテオグリカン欠損、又はコラーゲン損傷)により影響を受けた脛骨プラトーの全体のマイクロメートル測定値である。この測定値は、表面にわたる隣接する軟骨変性(外側1/3)を伴う骨増殖体の起点から、接線層及び基礎の軟骨が組織学的に正常に現れる点へと拡張する。
・実質的な軟骨変性幅(μm)は、軟骨細胞及びプロテオグリカン欠損の両方が50%を超える軟骨厚みを介して拡張する、脛骨軟骨変性の面積を反映する。一般的に、コラーゲン損傷は、このパラメータに対して軽度(25%の深度)又はそれ以上であるが、軟骨細胞及びプロテオグリカン欠損は、軟骨深度の少なくとも50%以上に拡張する。
周辺区域の増殖変化は、骨増殖体として測定且つ指定されるために≧200μmでなければならない。スコアを、以下の基準に従い各切片(典型的に脛骨に見出される)における最大の骨増殖体に割り当てる:
・1=小、最大299μm
・2=中、300-399μm
・3=大、400-499μm
・4=非常に大きい、500-599
・5=非常に大きい、≧600
軟骨マトリックス保存を定量する及び比較するために、軟骨面積測定値を、各動物の最もひどく影響を受けた切片から得る。顕微鏡写真を、CoolSNAP-Pro顕微鏡カメラで撮影し、ImagePro Plusソフトウェアへとロードする。以下の測定値を、1ページ当たり4つのこれら顕微鏡写真の追跡から得て、これらをレポートに含める:
・骨増殖体の内部の縁から測定される、脛骨プラトーの9cm(顕微鏡写真)にわたる最高到達点から表面(又は変性した面積における投影面)までの総面積
・総面積内の生存不能なマトリックス(50%未満の軟骨細胞、プロテオグリカン、及び無傷のコラーゲンを伴う軟骨)の面積、及びマトリックスのない面積
・総面積内のマトリックスのない面積
生存不能なマトリックスの面積を総面積から引いて生存可能なマトリックスの面積を得て、マトリックスのない面積を総面積から引いて任意のマトリックス(軟骨細胞及びプロテオグリカンを含む、又は含まないコラーゲンマトリックス)の面積を得る。その後、これら2つの値を総面積と比較して、群間で比較される、生存可能なマトリックス面積のパーセント、及び任意のマトリックス領域のパーセントを導き出した。ビヒクル群からの5つの左膝を、正常な対照としてこのプロセスに含める。このプロセスを使用して、病変重症度及び明白な治療効果に応じた全体表面又は選択区域を解析することができる。
・0=変化なし
・1=最高到達点での好塩基性の増加、最高到達点の断片形成なし、骨髄変化なし、又は、存在する場合、最小及び巣状
・2=最高到達点での好塩基性の増加、最高到達点の石灰化軟骨の最小~軽度の巣状の断片形成、骨髄中の間充織の変化は、総面積の1/4に関与するが、通常は病変下で軟骨下の領域に限定される
・3=最高到達点での好塩基性の増加、石灰化軟骨の軽度~著しい巣状又は多病巣性の断片形成(多病巣性)、骨髄中の間充織の変化は、総面積の最大3/4であり、骨髄軟骨形成の面積は明らかであるが、骨端の骨への関節軟骨の主な崩壊(表面における明確な陥凹)はない
・4=最高到達点での好塩基性の増加、石灰化軟骨の著しい~重度の断片形成、骨髄間充織の変化は、面積の最大3/4に関与し、関節軟骨は、最高到達点から250μm以下の深度にまで骨端へと崩壊している(表面軟骨における明確な陥凹を参照)
・5=最高到達点での好塩基性の増加、石灰化軟骨の著しい~重度の断片形成、骨髄間充織の変化は、面積の最大34に関与し、関節軟骨は、最高到達点から250μmを超えるの深度にまで骨端へと崩壊している
加えて、測定は、切片の非接線面積における内側の滑膜/側副靭帯修復の厚みで行われる。
化合物A、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物に対してLC-MS/MS解析を、Agilent 1100 HPLC及びLeap Technologiesのオートサンプラーを搭載したAPI 3000を使用して実行した。30℃の温度で2.0×50mmの直径を持つHPLC Phenomenex 5ミクロン、100 A Luna C18 (2)解析カラム(部品番号00B-4252-B0)、0.6mL/分の流量、10uLの注射容量、及び6.0分の実行時間を、使用した。移動相A1は水中で0.1%のギ酸であり、移動相B1はアセトニトリル中で0.1%のギ酸であった。勾配は、時間0で90%のA1/10%のB1;1.0分で90%のA1/10%のB1;2.0分で10%のA1/90%のB1;4.0分で10%のA1/90%のB1;4.10分で90%のA1/10%のB1;6.0分で90%のA1/10%のB1であった。分析物及び内標準の定量を、Multiple Reaction Monitoring(MRM)定量方法を使用して実行した。投薬する、及び血漿中の曝露及び関節抽出物中に観察された濃度を測定するために使用される特異的な方法を、以下に列挙する。
注入による投与に適している非経口の医薬組成物を調製するために、100mgの化合物A或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を、DMSOに溶解し、その後、10mlの0.9%無菌食塩水と混合した。混合物を、注射による投与に適した投与量単位に組み込む。
1.0Lの化合物A注射液を製造するためのバッチ式、200μg/mLを表3に提供する。
緩衝液を作成するために、リン酸ナトリウム十二水和物を計量して、注射用水(WFI)を含有するビーカーに添加した。完全に溶解するまで溶液を撹拌した。塩化ナトリウムを計量して緩衝液に添加した。完全に溶解するまで溶液を撹拌した。溶液のpHを測定し、十分なHCl溶液を添加して、pH7.9を達成した。WFIを伴うQS。pHを測定し、pH7.9の達成が必要な場合には調整した。
PEG-3350を計量し、タールジャケットビーカー(tared jacketed beaker)に加えた。平衡の重量を計り(tared)、ポリソルベート80を計量してジャケットビーカーに加えた。ジャケットビーカーを水槽に付け、およそ70℃に設定して、PEG-3350を溶かした。化合物Aを計量したバイアルに直接入れた。ベンジルアルコールを添加した。磁気撹拌機をバイアルに加え、化合物Aが完全に溶解するまで溶液を撹拌した。緩衝液を計量し、洗浄水として使用した。化合物A/ベンジルアルコール溶液をPEG-3350/ポリソルベート80溶液に添加し、保存した緩衝液を含む薬物バイアルをすすいで、薬液に添加した。結果として生じる溶液を約10分間撹拌した。熱を止めて、およそ10分間撹拌を継続した。添加のために残した緩衝液の量を算出し、計量してビーカーに入れ、最終のかさ(bulk)に加えた。室温に冷却した。
溶液を、1つの0.45μmフィルター及び2つの0.22μmPVDFフィルターに連続して通して濾過し、ラミナーフローキャビネットの内部のSchottボトルへと移した。滅菌バイアルを充填した。ラミナーフローキャビネット中の各バイアルに栓をして圧着した。
化合物A注射液200μg/mL(実施例6B)を安定性に配した。5mLの化合物A注射液を含むバイアルを、-20℃、5℃、25℃、及び40℃での保管に配した。
外観:化合物A注射液を、その鮮明度、色、及び異物の欠如について周囲光下で検査した。
HPLCによる識別:HPLCによる純度/関連物質
カラム:ハロC18、150×4.6mm、2.7μm
カラム温度:30℃
検出波長:UV@210nm
オートサンプラー温度:25℃(周囲に制御)
流速:1mL/分
注入量:10μL
移動相A:水:アセトニトリル:ヘプタフルオロ酪酸(HFBA)、95:5:0.005、v/v/v
移動相B:水:アセトニトリル:HFBA、5:95:0.0075、v/v/v
希釈液:水:アセトニトリル、50:50、v/v
主要目的
膝関節への関節内注射を介して投与されたときの化合物Aの安全性及び耐容性を評価すること
処置で発現した有害事象(TEAE)の発生、関連性、重症度、及び持続期間
あらゆる用量制限毒性を識別して化合物Aの最大耐量を決定すること、血漿中の化合物Aの薬物動態特性を決定すること
臨床検査結果、バイタルサイン、又は心電図(ECG)結果における基線からの変化
化合物Aの投与後の軟骨及び変形性関節症の症状における変化を評価すること
コラーゲン合成の薬動力学マーカーとしてのIIA型コラーゲン(PIIANP)のN-プロペプチドの血中濃度
これは、膝の変形性関節症を抱える被験体への関節内注射を介して投与したときの化合物Aの安全性、耐容性、薬物動態、及び薬動力学を評価するための、無作為化された、二重盲検の、プラセボ対照の研究である。全ての被験体は、影響を受けた膝に化合物A又はプラセボの5mL注射を受ける。
これは、化合物Aの安全性及び耐容性を評価する主要目的を持つ、第1相試験である。化合物Aの薬物動態及び薬動力学を、第2及び探索的なエンドポイントとして評価する。各投薬コホートの提言されたサイズを選択して、化合物Aの安全性及び耐容性の評価を可能にし、且つより多くの投与量の投与を進める前の任意の潜在的な安全シグナル又は用量制限毒性を識別するのに十分な情報を、提供する。安全性及び耐容性を、処置で発現した有害事象(TEAE)、重篤な有害事象、臨床検査値、バイタルサイン測定、及び心電図(ECG)所見を要約することにより評価する。化合物Aの安全性又は耐容性を評価するために形式上の統計的試験は行われない。
この研究に関して、治験薬は化合物A又は対応するプラセボである。化合物A又はプラセボを、一回量コホートに以下の投与量レベルで投与する:
・IA注射1回当たり50μg
・IA注射1回当たり100μg
・IA注射1回当たり200μg
・IA注射1回当たり400μg
・IA注射1回当たり100μg
・IA注射1回当たり200μg
・IA注射1回当たり400μg
化合物A又はプラセボを、その場所での注意手順の標準に従って、超音波誘導された関節内注射を介して投与する。化合物A又はプラセボは、膝関節に薬剤を送達するための承認された技術において訓練された、主要な調査者又は別の有資格医師によって投与されなければならない。厳密な無菌注射技術は、化合物A又はプラセボの投与中に利用されなければない。医師は、個々の被験体に最善のアプローチ及び注入部位を選択するために自身の専門的な判断を使用しなければならない。
化合物A、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を、変形性関節症と診断された患者の膝への関節内注射を介して投与し、軟骨修復を促進する。患者は、化合物A或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の1回の注射、又は複数回の注射を受けて、そして1回処置され、或いは、定期的に(3ヶ月に1回、6ヶ月に1回、9ヶ月に1回、又は年に1回)処置を受ける場合がある。別の非限定的な例として、投与は5週間未満にわたり毎週行われる。
試薬及び器機
化合物Aに使用されるビヒクルは、3%のPEG3350、0.5%のTween80、pH7.8での30mMのリン酸ナトリウム緩衝液である。ビヒクルを個別に調製し、その後、化合物A粉末のアリコートに添加し、その後、透明な溶液になるまで混合物をボルテックスした。投薬溶液を、3.5及び0.35μg/kg(それぞれ100μM及び10μM)の投薬のために調製した。投薬容量を膝1つにつき30μLに設定した。投薬溶液を毎週新しく調製した。
14週齢のオスのLewisラット(Charles River, Kingston, NY)は、研究開始時に300~320gの重量範囲内であった。
動物を二匹一組で、食物(標準のげっ歯類の餌であるPicolab rodent, Newco)及び水へ自由にアクセス可能である、使い捨て可能な微隔離器(Innovive, Innocage IVC rat cages)に収容した。動物を、12時間:12時間の光サイクル(午前6時~午後6時)にあった収容ルームでの研究登録前に、1週間にわたり施設に順応させ、温度範囲は70-72°F、湿度範囲は40%~69%であった。
体重に基づいて15匹のラットのうち8匹を研究群へと選別した。ラットを手術し、1週間にわたり互い違いの(staggered)様式で登録した(6日間で1日当たり20匹の動物)。簡単に、腹腔内注入によってケタミン/キシラジンカクテル(それぞれ50mg/kgのKetaved-Henry Schein、及び5mg/kgのXyalzine-AniSed)で動物に麻酔をかけ、適切な鎮痛剤(フルニキシン、5mg/kgの皮下注射)を投与し、手術部位を切除して消毒した。小さな切開部を内側の右後方の膝に作り、側副靭帯を晒した。側副靭帯を切断し、関節襄を十分に開いて内側半月を晒した。半月を完全に切断し、その後、皮膚切開部を閉じ、創傷に圧力をかけて、血腫発達を妨げた。動物を熱した毛布の上で回復させ、それらのホームケージに戻した。内側半月が切断されなかったことを除き、疑似処置を同様の様式で行なった。全ての外科手術を無菌で実行し、全ての処置は研究所IACUCによって承認された。投薬前に術後処置のために翌週にわたり動物を毎日モニタリングした。非定型治癒(打ち傷/血腫)を伴うあらゆる動物を研究から除外し、予備の動物と取り替えた。動物を以下の群へと登録した:
処置群
A.週に1回投与されるビヒクル
B.週に1回投与される化合物A 3.5μg/kg;1.05μg/膝(100μM)
C.隔週で投与される化合物A 3.5μg/kg;1.05μg/膝(100μM)
D.1回投与される化合物A 3.5μg/kg;1.05μg/膝(100μM)
E.週に1回投与される化合物A 0.35μg/kg;0.105μg/膝(10μM)
F.隔週で1回投与される化合物A 0.35μg/kg;0.105μg/膝(10μM)
G.1回投与される化合物A 0.35μg/kg;0.105μg/膝(10μM)
H.疑似
膝関節組織学の解析をBolder BioPATHにより実行した。
病変を特徴づける様々な測定を実行して、病変深度、重症度、及び全体サイズに基づいて関節をスコア付けした。
研究全体にわたり、動物は、任意の投薬スケジュール(週に1回、隔週で1回、研究ごとに1回)或いは試験された投与濃度の何れか(100μM又は10μM)での化合物Aの処置による有害作用を示さなかった。組織学的分析により、10μM(0.35μg/kg;0.105μg/膝)の化合物Aでの処置が、週に1回又は隔週で1回行った時に、実質的な軟骨変性幅の改善に関連付けられることが明らかになった(図1:Lewisラットは、週に1回、隔週で1回、又は研究期間全体にわたり1回、100μM(3.5μg/kg;1.05μg/膝)又は10μM(0.35μg/kg;0.105μg/膝)の化合物Aの投薬量を投与される。研究の終わりに、膝を採取し、スコア付けのために固定した。軟骨病変の幅及び深度を測定し、スコア付けした。軟骨の50%以上が損なわれる又は喪失する病変の幅を上にプロットする。n=10-15匹の動物/群、tp<0.05のスチューデントt検定vsビヒクル)。実質的な軟骨変性は、軟骨深度の50%を超える軟骨細胞及びプロテオグリカンの欠損を反映する。統計的に有意でないが、化合物Aでの処置は結果として、疾患進行により構造変化が現われた最も重度の軟骨病変における改善に向かう傾向をもたらした。更に、(最小~重度の軟骨損傷に及ぶ)軟骨変性における重症度結果の範囲を調べると、隔週で1回10μM(0.105μg/膝)で投与された化合物Aは、軽度~重度のスコアを持つ軟骨変性幅の組み合わせにおいて統計的に有意な改善を示した(図2:Lewisラットは、週に1回、隔週で1回、又は研究期間全体にわたり1回、100μM(3.5μg/kg;1.05μg/膝)又は10μM(0.35μg/kg;0.105μg/膝)の化合物Aの投薬量を投与される。研究の終わりに、動物を屠殺し、膝を採取し、組織学のために固定した。脛骨プラトーの軟骨における病変を、接眼マイクロメータを使用して測定し、病変の重症度に基づいて、最小(<10%が損傷)、軽度(11-25%)、中程度(25-50%)、著しい(51-75%)、及び重度(76-100%)でスコア付けした。一旦スコア付けすると、脛骨プラトーの幅を測定し、軟骨の幅の合計に対する損傷を受けた軟骨の比率を算出して提示する。n=各群につき10-15匹の動物。*p<0.05のANOVA(Dunnのポストホックテスト)vsビヒクル。tp<0.05のスチューデントt検定vsビヒクル)。10μM(0.105μg/膝)での化合物Aの毎週の投与は、軽度~重度の変性幅における減少に向かう傾向を実証した。
試薬及び器機
化合物Aのビヒクルは、3%のPEG3350、0.5%のTween80、pH7.8での30mMのリン酸ナトリウム緩衝液である。ビヒクルを個別に調製し、次いで化合物A粉末のアリコートに添加し、その後、混合物をボルテックスして透明な溶液にした。投薬溶液を、30μM~0.3μMに及ぶ投与量で調製した。投薬容量を膝1つにつき30μLに設定した。投薬溶液を各投薬のために新たに調製した。投薬溶液を研究の終わりに検証した。陽性対照化合物FGF-18のストック液を、製造業者の指示に従い、5mMのTris、pH8.0において最高性した。FGF-18ストック液を更に生理食塩水の中で希釈し、0.167mg/mLの最終濃度にした。新たな希釈物を、週に2回、注射の時点で調製した。
14週齢のオスのLewisラット(Charles River, Kingston, NY)は、285-327gの重量範囲内であった。
動物を二匹一組で、食物(標準のげっ歯類の餌であるPicolab rodent, Newco)及び水へ自由にアクセス可能である、使い捨て可能な微隔離器(Innovive, Innocage IVC rat cages)に収容された。動物を、12時間:12時間の光サイクル(午前6時~午後6時)にあった収容ルームでの研究登録前に、1週間にわたり施設に順応させ、温度範囲は70-72°F、湿度範囲は40%~69%であった。
体重に基づいて15匹のラットのうち8匹を研究群へと選別した。ラットを手術し、1週間にわたり互い違いの様式で登録した(6日間で1日当たり20匹の動物を登録)。腹腔内注入によってケタミン/キシラジンカクテル(それぞれ50mg/kgのKetaved-Henry Schein、及び5mg/kgのXyalzine-AniSed)で動物に麻酔をかけ、適切な鎮痛剤(フルニキシン、5mg/kgの皮下注射)を投与し、手術部位を切除して消毒した。小さな切開部を内側の右後方の膝に作り、側副靭帯を晒した。側副靭帯を切断し、関節襄を十分に開いて内側半月を晒した。半月を完全に切断し、その後、皮膚切開部を閉じ、創傷に圧力をかけて、血腫発達を妨げた。動物を熱した毛布の上で回復させ、それらのホームケージに戻した。内側半月が切断されなかったことを除き、疑似処置を同様の様式で行なった。全ての外科手術を無菌で実行し、全ての処置はIACUCによって承認された。投薬前に術後処置のために翌週にわたり動物を毎日モニタリングした。非定型治癒(打ち傷/血腫)を伴うあらゆる動物を研究から除外し、予備の動物と取り替えた。動物を以下の群へと登録した:
処置群
A.隔週で1回投与されるビヒクル
B.隔週で1回投与される化合物A 1.05μg/kg;0.315μg/膝(30μM)
C.隔週で1回投与される化合物A 0.35μg/kg;0.105μg/膝(10μM)
D.隔週で1回投与される化合物A 0.105μg/kg;0.0315μg/膝(3μM)
E.隔週で1回投与される化合物A 0.35μg/kg;0.0105μg/膝(1μM)
F.隔週で1回投与される化合物A 0.0105μg/kg;0.00315μg/膝(0.3μM)
G.週に2回投与されるFGF-18(5μg/注射)
H.疑似
膝関節組織学の解析をBolder BioPATHにより実行した。様々な測定を実行して、病変深度、重症度、及び全体サイズに基づいて関節をスコア付けした。
研究全体にわたって、動物は、何れの試験投与量(30、10、3、1、0.3μM)でも化合物Aの処置による悪影響を示さなかった。投与量30μM(0.315μg/膝)での化合物Aによる処置は、ビヒクルで処置した動物と比較して大腿骨なしの全関節スコアを大幅に改善した。(図3:Lewisラットに、研究期間を全体にわたり隔週で1回、30μM(1.05μg/kg;0.315μg/膝)~0.3μM(0.0105μg/kg;0.00315μg/膝)に及ぶ化合物Aの投与量を投与した。研究の終わりに、動物を屠殺し、膝を採取し、組織学のために固定した。関節スコアは、骨増殖体スコアと組み合わせた脛骨変性スコア(軟骨病変の測定に基づく)の合計を反映する。*p<0.05のクラスカル=ウォリス検定(Dunnのポストホックテスト)vsビヒクル。tp<0.05のスチューデントt検定vsビヒクル)。大腿骨なしの全関節スコアは、影響を受けた脛骨にわたる軟骨変性及び骨増殖体スコアを含む。化合物Aの30μMの投与量に対する改善の程度は、FGF-18、陽性対照標準化合物と同等であった。
化合物A粉末を含むバイアルを5%のPEG300において可溶化し、ボルテックスして透明な溶液にした。この溶液に、95%の生理食塩水を加えて、最終投薬濃度(0.0696mg/mL-200μM)にした。その後、透明な溶液を、関節内投薬前に0.45μmのフィルターで濾過した。投薬溶液を投薬の日に新たに調製した。
アセトニトリル、水(Optima, LC/MS Grade)、及びギ酸、99+%(Optima, LC/MS Grade)をFisher Scientificから購入した。対照のメスのスプラーグドーリーラットの血漿(ヘパリンナトリウム0.2uを濾過)をBioreclamation IVTから購入した。クロマトグラフィーHPLCカラム、Luna、5um C18(2)、50×2.0mm、及びそのガードセキュリティカートリッジ及びホルダーを、Phenomenexから購入した。HPLC(1100シリーズ)をAgilentから購入した。質量分析計システム、API3000をSCIEXから購入した。
12~15か月齢メスのナイーブビーグル犬をMarshall BioResouces (North Rose, NY)から購入し、重量範囲は5.4~9.3キログラムであった。
研究開始前に31日間、全てのイヌを施設に順応させた。健康状態及び体重について、研究登録前に動物を予めスクリーニングした。全ての動物は登録時点で健康であった。1つの囲いにつき5匹の動物を収容し、12時間の光/12時間の暗のサイクル(午前6時/午後6時)にさらした。少なくとも60%の新鮮な空気で1時間につき10より多くの空気変化で部屋を換気した。ASIにより規定されたSOPに従って室温を維持した。イヌには、自由な食物(ProLab:Animal Diet 5006)及び水(塩素化した水道水)へのアクセスを提供した。給餌スケジュールの唯一の例外は麻酔前の絶食期間であった。
外科的介入前に、メスのビーグル犬を数日間観察し、行動的な傾向(高活性、嗜眠など)を判定した。目標は、統制された運動をしていない間の関節の活動レベル及び使用が群間で均一になるように、選別し、且つ、行動的な特徴が全ての群間で共有されるのを確実にすることであった。気質により選別することに加えて、動物はまた、研究群間の等しい分布と共に体重によって選別した。動物を、研究開始前の1時間のウォーキング/ランニング/遊戯の運動レジメンに順応させた。動物を以下の3つの群へと登録した:
組織学的な処理及び切断(sectioning)をHistoTox Labs, Inc.において行い、スライドをBolder Biopathにおいて読み取った。骨関節炎の病変を、軟骨下骨及び骨増殖体形成における病変サイズ、深度、重症度、及び変化に基づいてスコア付けした。半月切片の何れかの側の大腿骨及び脛骨の両方を検査した。統計分析は、スチューデント両側t検定又はマン-ホイットニーU検定(非母数)を使用した。
組織学的スコアリングを、全体の形態的規模に対して、或いは、前部/後部の深度(1-3レベル)ごとの大腿骨又は脛骨の態様、又は脛骨プラトー又は大腿顆(区域1-4)の外側/内側の態様を検査することにより、実行した。この解析の概要を図4に示し、そこでは、代表的なビヒクルで処置した膝は採取後にIndiaインクで染色され、且つ、イヌに存在する病変を例示するために撮影した。脛骨の病変を検査し、(重症度に基づいて)軟骨変性スコアを割り当て、(図4に概説される)様々な区域及びレベルでの軟骨病変深度(軟骨層の総深度に対する損傷軟骨の深度の比率として表す)について測定した。大腿部の病変を、様々なレベル全体からのプールされたデータを使用して同様の様式でスコア付けした(図5:メスのビーグル犬は、変形性関節症を誘導させるために疑似又は内側の半月板披裂手術を受けた。6週間にわたりビヒクル又は化合物Aの何れかを週に1回投与した後、動物を屠殺し、組織学のために膝を採取した。大腿部および脛骨の病変を測定し、50%を超える軟骨欠損又は損傷を示す病変内の領域として定められた実質的な大腿部の変性によりスコア付けした。病変の合計幅をプロットし、実質的な軟骨変性を示す病変の幅もプロットする。n=各群につき9-10匹のビーグル犬。*ビヒクルと比較してp<0.05、及び図6:メスのビーグル犬は、変形性関節症を誘導させるために疑似又は内側の半月板披裂手術を受けた。6週間にわたりビヒクル又は化合物Aの何れかを週に1回投与した後、動物を屠殺し、組織学のために膝を採取した。大腿部の病変を、接眼マイクロメータを使用して測定した。合計の軟骨層の深度に対する軟骨病変の深度の比率を算出し、区域1-4について上述されるようにプロットした。化合物Aは、区域1、3、及び4において大腿骨中の軟骨病変の深度比率の減少に対して著しい効果を有していた。n=各群につき9-10匹のビーグル犬。*ビヒクルと比較してp<0.05)。化合物Aは、大腿骨における実質的な軟骨変性の程度を大幅に改善したが、全軟骨変性(全ての重症度)の幅に対する効果を示さなかった。このことは、化合物Aが大腿部の軟骨病変重症度に影響を及ぼしたが、全体的な軟骨サイズを縮めなかったことを示している。大腿部の病変の深度のより詳細な検査は、化合物Aでの処置が多数の区域にわたる病変の深度の減少に関連付けられることを示した(図6)。変形性関節症の進行において、骨増殖体の発達は多くの場合、病変が存在する関節を安定させるために代償性の効果として確認されている。骨増殖体は、脛骨プラトーの側面縁上の限局性骨増生である。しかし、骨硬化症のレベルは化合物Aで処置した動物において減少した(図7:メスのビーグル犬は、7週間の研究にわたり、変形性関節症を誘導させるために疑似又は内側の半月板披裂手術を受けた。6週間にわたりビヒクル又は化合物Aの何れかを週に1回投与した後、動物を屠殺し、組織学のために膝を採取した。軟骨下骨の硬化症を、以下のスケールでスコア付けした:0(硬化症がないに等しい)、1(大腿骨/脛骨の幅の10%が小柱を厚くした)、2(影響を受けた幅の11-30%)、3(影響を受けた幅の31-60%)、4(影響を受けた幅の61-90%)、及び5(影響を受けた幅の>90%)。n=各群につき9-10匹のビーグル犬。*ビヒクルと比較してp<0.05ANOVA)。軟骨下骨(硬化症)の再形成も、確立された又は重度の変形性関節症の事象特徴として観察される。最終投薬後に血漿暴露を検査し、化合物AはIA投与の1時間後に検出できなかった(表1)。末端血漿サンプルをバイオマーカー測定に使用した。試験されたバイオマーカーのパネルの中で、PIINP、即ち、新しく合成された2型コラーゲンに対するマーカー(2型コラーゲンのN末端配列のプロペプチド由来)は、化合物Aで処置したイヌにおいて大幅に上昇した(図8:メスのビーグル犬は、7週間の研究にわたり、変形性関節症を誘導させるために疑似又は内側の半月板披裂手術を受けた。6週間にわたるビヒクル又は化合物Aの何れかの週に1回の投薬後、動物を屠殺し、末端血液サンプルを集めた(末端サンプルは最終投与の1週間後であった)。ELISAを実行し、血漿中のPIINPの循環レベルを検出した。n=各群につき9-10匹のビーグル犬。*ビヒクルと比較してp<0.05ANOVA)。
細胞培養
主要なヒトMSCをCell Applicationsから得た。hMSCは間葉系幹細胞拡張培地において増殖し、全ての実験に対し通路2と8との間で使用された。
hMSCを2時間、示された濃度の化合物Aで処置し、氷冷PBSで1回洗浄し、細胞溶解緩衝液(20mMのHEPES、pH7.9、10mMのNaCl、3mMのMgCl2、0.1%のNP-40、10%のグリセロール、0.2mMのEDTA、1mMのDTT、及びプロテアーゼ阻害剤のカクテル)で覆い、15分間氷の上でインキュベートした。細胞を皿から機械的にこすり落とし、優しく分注して、細胞残屑を壊した。細胞溶解物を4℃で5分間、2000rpmで遠心分離し、上清を細胞質ゾルの分画として保存した。ペレットを洗浄緩衝液(20mMのHEPES、pH7.9、20%のグリセロール、0.2mMのEDTA、1mMのDTT、及びプロテアーゼ阻害剤のカクテル)で1回洗浄し、2000rpmで5分間遠心分離した。上清を捨て、ペレットを核抽出緩衝液(2mMのHEPES、pH7.9、400mMのNaCl、20%のグリセロール、0.2mMのEDTA、1mMのDTT、及びプロテアーゼ阻害剤のカクテル)において懸濁し、その後、~45分間氷の上でインキュベートした。混合物を4℃で15分間、13,000rpmで遠心分離し、上清を核分画として保存した。
FLNA FC-1フラグメントと親和性プローブとのインビトロの結合を前述のように行い、競合相手としての化合物Aはプローブの濃度(0.5μM)の50倍の濃度(25μM)であった。化合物Aは、インビトロでFLNAに結合する際にビオチン-アジド親和性プローブと競合する。
以前に、KGNは、CBFβの核局在化を増大させると実証されている。更に、この核局在化は、KGNがインビトロで軟骨分化を誘導するために必要とされることがわかっている。CBFβは、RUNX1への結合時に硝子質の関節軟骨分化を促進可能な、重要な転写補助因子である。化合物Aがこの機能を保持しているかどうかを判定するために、hMSCを、ウェスタンブロッティングによって収集、細胞溶解、核分画、及び分離の前に1時間、1、10、及び100nMの化合物Aでインキュベートした。核分画におけるCBFβレベルの増加を、試験された全ての濃度での化合物Aによる処置後に確認した(図10:ヒトMSCを示された濃度で1時間、化合物Aでインキュベートし、核分画を抽出して、抗CBFβ抗体を使用してウェスタンブロッティングにより解析し;チューブリン(同じ核分画中)を負荷(loading)対照として使用した)。
試験システム及び実験設計
主要なヒトMSC(40,000)を96ウェルの丸底細胞培養プレートの各ウェルに蒔き、簡潔に遠心分離することで、細胞を凝集させ、無血清ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)において7日間、示された濃度(0.1nM~10uM)で化合物Aにより処置した。RNAを、製造者のプロトコルに従いRNeasyキットを使用して抽出した。SuperScript III first strand合成キットを使用してcDNAを合成し、プロテオグリカン4(PRG4)、性別決定領域Y-Box9(SOX9)、及び軟骨-オリゴマトリックスタンパク質(COMP)の転写レベルを、ThermoFisherのTaqman遺伝子発現アッセイ(プローブ)を使用して判定した。
ΔΔCT方法を適用して、ViiA 7 RUOソフトウェア(ThermoFisher)を使用して、標準化対照としてβ-アクチンを使用して各遺伝子の相対存在量を算出した。各サンプルの各遺伝子の存在量を、DMSO処置した対照の重ね合わせとして表した。n=3。各標識遺伝子の用量応答を、GraphPad Prism 7ソフトウェアを使用して解析した。
7日間の用量応答(0-10μM)における化合物Aでの主要なヒトMSCの処置、mRNAの単離、逆転写、及びqPCRの後、倍率増加をDMSO単独で処置した細胞に対して算出した。2倍より上の増加をPRG4(EC50~3.9nM)に対して12-1000nMの化合物Aにて文書化し、3倍の増加をCOMP(EC50~4.5nM)に対して12-1000nMにて文書化し、3~4倍の増加をSOX9(EC50~2.2nM)に対して4-1000nMにて文書化した(表12)。
一回量研究
実施例15a:ラットにおける関節内一回量薬物動態研究
膝関節及び血漿曝露を、化合物Aの単回IA投薬(100μM溶液の30μl[(ジメチルスルホキシド/滅菌生理食塩水ビヒクル)又は1.05μg/膝])の後にラット(N=2)において判定した。注入された膝全体を投薬直後、及び投薬後30、60、及び120分で採取した。血漿サンプルも同じ時点で収集した。IA注射直後の膝における化合物Aの濃度は925.5ng/mlであったが、120分ではLLQより下に低下した。化合物Aの血漿中濃度は、33.9(hr*ng/mL)の平均AUC(0-inf)、53.3ng/mlの平均Cmax、及び0.481時間のt1/2であった。
化合物Aの血漿毒素動態プロファイルを、Crl:CD(SD)のオスのラットの単回IA投薬後に判定した。化合物Aを、30μLの容量で、関節内注射(1つの膝)により、0(ビヒクル:滅菌水中の1%のエタノール、10%のPEG3350、0.5%のTween80)、70、200、又は400μg/mLの濃度でオスのラット(5/群)に1回投与した。1つの群につき追加の3匹のオスのラットに、毒物動態評価のために70又は400μg/mLの化合物Aを投与した。毒素動態パラメータを判定し、そこでは、非コンパートメント薬物動態解析によって実現可能である。代表的な薬物動態パラメータを表13に要約する。化合物Aの全身の血漿/血清曝露(平均のCmax及びAUC0-t)は、あまり投与量に比例せずに増加した。5.7倍(2.1~12μg)の投与量増大に関して、平均のCmax及びAUC0-tが共に2倍増加した。両方の投与量で、血漿Tmaxが0.33時間に生じた。
化合物Aの血漿TKを、Crl:CD(SD)のラットの単回IV投薬後に判定した。化合物Aを、IV低速注射(5分)により0(ビヒクル)、1、又は2.4mg/kgでラット(5/性別/群)に1回投与した。毒物動態評価に関して、追加の3匹のラット/性別/群を、1又は2.4mg/kgの投薬群に追加した。毒素動態パラメータを判定し、そこでは、非コンパートメント薬物動態解析によって実現可能である。代表的な血漿薬物動態パラメータを表14に要約する。1及び2.4mg/kgでの化合物Aの単回低速IV投与(5分/ラット)の後、Tmaxは、オスとメス両方のラットにおいて、引き抜かれた第1のサンプルに相当して、0.08時間で生じた。2.4mg/kgを動物に投与すると、平均のCmax(オスで9430ng/mL;メスで9020ng/mL)は、1mg/kgを受けた動物のもの(オスで11200ng/mL;メスで9190ng/mL)に匹敵し、一方で、平均のAUC0-tは、1mg/kgを受けた動物のものと比較して、mg/kgにおいて、オスでおよそ1.8倍、及びメスで2.0倍高かった。化合物Aの単回IV投与後、T1/2はおよそ0.3~0.6時間に及んだ。全体的に見て、化合物Aの全身曝露(Cmax及びAUC0-t)における顕著な性別上の差異は、どの投薬レジメンにも観察されなかった。
化合物Aの血漿及び滑液の毒素動態プロファイルを、オスのビーグル犬における単回IA投薬後に判定した。化合物Aをイヌ(2匹のオス/群)に1回投与し;動物はそれぞれ2回の注射を受け、1つは右膝において0(ビヒクル)の濃度で、及びもう1つは、500μLの一定量で対側性の膝(左)において、イヌの膝1つにつき35、100、及び200μgの合計に等しい、70、200又は400μg/mLの濃度で行った。毒素動態パラメータを非コンパートメント薬物動態解析によって判定した。代表的な薬物動態パラメータを表15に要約する。研究終了時の滑液サンプル中の化合物Aの濃度は全て、LLQ(0.5ng/ml)より下であった。化合物Aの全身の血漿曝露(平均のCmax及びAUC0-t)は、あまり投与量に比例しない様式で増加した。2.9倍の投与量増大に関して(それぞれ、70及び200μg/mLに相当する、35~100μg)、平均のCmax及びAUC0-tが共に0.7倍増大し;5.7倍の投与量増大に関して(それぞれ、70及び400μg/mLに相当する、35~200μg)、平均のCmax及びAUC0-tが共に約1.5倍増大した。35、100、及び200μgの化合物Aの投薬において、血漿Tmaxは0.08~1時間に及んだ。
実施例15e:14日間の回復期間を含むCDラットにおける5週間の関節内反復毒性試験
Crl:CD(SD)ラットにおける化合物Aの血漿毒素動態プロファイルを、複数回投薬IA毒性試験において判定した。化合物Aを、7、14及び20μg/kg/週(0、2.1、4.2、又は6μg/膝)に相当する、30μLの固定量で、0(ビヒクル)、70、140、及び200μg/mL/週の公称濃度において、5週間にわたり週に1回、ラット(13/性別/群)に投与した。注射部位は、各投薬に対して右大腿脛骨の関節であった。3匹のラット/性別/群をトキシコキネティクスについて評価した。毒素動態の解析を非コンパートメント薬物動態解析によって実行した。全ての計算は公称のサンプリング時間を利用した。代表的な薬物動態パラメータを表16に要約する。血漿サンプルをビヒクル対照動物から集め、1日目と29日目の投薬開始の1時間後にサンプリングして、解析した。全てのサンプルにおいて、化合物Aの濃度は0.25ng/mLのLLQ未満であった。単回(1日目)及び繰り返し(29日目)での週に1回の化合物AのオスとメスのラットへのIA投与の後、化合物Aは、投薬の開始から少なくとも最大2時間、全ての動物の血漿において定量可能であった。中央値としてのTmaxが通常、1時間であったメスの29日目の7μg/kg/週を例外として、評価された全ての投与量レベルでオスとメス両方のラットでの投薬後0.33時間で生じた。単回(1日目)及び繰り返し(29日目)での週に1回のIA投与の後、化合物Aへの血漿全身曝露(平均Cmax及び平均AUC0-t)は、オスとメス両方のラットにおける投与量の増大に比例して増大した。1日目に、2.9倍の投与量の増大に関して(7~20μg/kg/週)、平均Cmaxにおいておよそ4.1倍(オス)及び3.1倍(メス)の増加があり;平均AUC0-tにおいて4.4倍(オス)及び3.2倍(メス)の増加があり、一方で29日目では、平均Cmaxは2.7倍(オス)及び3.2倍(メス)増加し、平均AUC0-tは2.7倍(オス)及び2.1倍(メス)増加した。一般的に、化合物Aの全身曝露における有意な(有意とは、>2倍と考慮される)差異は、両性別において評価された投与量範囲全体にわたる単回及び繰り返しのIA投与の後に観察されなかった。
Crl:CD(SD)ラットにおける化合物Aの血漿毒素動態プロファイルを、複数回IV毒性試験において判定した。化合物Aを、10mL/kgの投薬量で、静脈内(低速ボーラス)注射により、5週間にわたり週に1回、0、0.25、0.75、又は2.5mg/kgでラット(10/性別/群)に投与した。追加の動物(3/性別/群)に、毒物動態評価のために0(ビヒクル)、0.25、0.75、又は2.5mg/kg/週で化合物Aを投与した。毒素動態の解析を非コンパートメント薬物動態解析によって実行した。全ての計算は公称のサンプリング時間を利用した。代表的な薬物動態パラメータを表17に要約する。血漿サンプルをビヒクル対照動物から集め、1日目と29日目の投薬開始から0.33時間(=20分)でサンプリングして、解析した。全てのサンプルにおいて、化合物Aの濃度は0.25ng/mLのLLQ未満であった。単回(1日目)及び繰り返し(29日目)での週に1回の化合物AのオスとメスのラットへのIV投与の後、化合物Aは、投薬の開始から少なくとも最大4時間、全ての動物の血漿において定量可能であった。Tmaxは注入開始時から0.08時間で生じ、これは、評価された全ての投薬量でのオスとメスのラットにおいて引き抜かれた第1のサンプルに相当する。算出される化合物Aのt1/2は、両性別において評価された全ての投薬量でおよそ0.36~0.84時間に及んだ。単回(1日目)及び繰り返し(29日目)での週に1回のIV投与の後、化合物Aの血漿の全身曝露(平均Cmax及び平均AUC0-tの何れかに関する)が通常増大し、過剰な比率性がCmaxで観察された29日目のオスのラットを除いて、両性別において最大0.75mg/kg/週の比率性からの主要な偏差はなかった。全体的に、化合物Aの10倍の投薬量増大に関して(0.25~2.5mg/kg/週)、1日目に比例の下で増大した。一方で、29日目に、平均Cmax及び平均AUC0-tの両方は一般的に、オスとメス両方のラットにおいて投薬量の増大に比例して増大した。一般的に、化合物Aの全身曝露における有意な(有意とは、>2倍と考慮される)差異は、両性別において評価された投与量範囲全体にわたる単回及び繰り返しのIV投与の後に観察されなかった。全体的に、化合物Aの平均Cmax及び平均のAUC0-tにおける有意な性別差は、投薬量範囲にわたり1日目と29日目に観察されなかった。
ビーグル犬における化合物Aの血漿及び滑液の毒素動態プロファイルを、複数回投薬IA毒性試験において判定した。化合物Aを、500μLの固定量で(従って、0、35、70、及び100μg/膝/週間の公称の投薬量)、0、70、140、及び200μg/mLの公称濃度に、5週間にわたり週に1回、イヌ(右膝;3/性別/群)に投与した。毒素動態の解析を非コンパートメント薬物動態解析によって実行した。全ての計算は公称のサンプリング時間を利用した。代表的な血漿薬物動態パラメータを表18に要約する。化合物Aで処置した動物と同じ1日目及び29日目の時点でサンプリングされたビヒクル対照動物から集めた血漿サンプルを、化合物Aに対して予想されるTmax(1時間)でのみ解析した。解析した全てのサンプルにおいて、検査項目の濃度は定量限界未満であり、0.25ng/mLであった。3.5、7.0、及び10μg/kg/週での化合物AのIA投与後、化合物Aは、投薬後少なくとも最大3時間で全ての動物の血漿において定量可能であった(LLQ=0.25ng/ml)。1日目及び29日目のTmaxは一般的に、オスとメス両方のイヌにおいて0.33~1時間に及んだ。1日目と29日目両方の化合物Aの全身曝露(平均Cmax及びAUC0-t)は、ほぼ投与量に比例して増大した。化合物Aの全身曝露における有意な(有意とは、>2倍と考慮される)差異は、両性別においてされた投与量範囲全体にわたる単回及び繰り返しのIA投与の後に観察されなかった。全体的に、化合物Aの全身曝露における有意な性別差(Cmax及びAUC0-t)は、投薬量範囲にわたり1日目と29日目に観察されなかった。研究終了時に集めた全ての滑液サンプルにおいて、検査項目の濃度はLLQ(20ng/mL)未満であった。
ビーグル犬における化合物Aの血漿の毒素動態プロファイルを、反復投薬IV毒性試験において判定した。化合物Aを、5mL/kgの投薬量及び5mL/分の注入量で、IV投与により0、0.125、0.600、及び1.250mg/kg/週でイヌ(3/性別/群)に投与した。毒素動態の解析を非コンパートメント薬物動態解析によって実行した。全ての計算は公称のサンプリング時間を利用した。代表的な薬物動態パラメータを表19と20に要約する。ビヒクルを投与した動物から解析された全てのサンプルにおいて、検査項目の濃度はLLQ(0.25ng/mL)未満であった。0.125、0.600、及び1.250mg/kg/週でのオス及びメスのイヌへの化合物Aの単回IV投与後、化合物Aは、投薬後少なくとも最大4時間、及び、1.250mg/kg(LLQ=0.25ng/ml)で投与したときの投薬後少なくとも最大12時間で、全ての動物の血漿において定量可能であった。0.125、0.600、及び1.250mg/kg/週での化合物AのIV投与後、1日目と29日目のTmaxは一般的に、オスとメス両方のイヌにおいて、投薬後引き抜かれた第1のサンプルに相当する、0.17時間(10分)で生じた。定常状態(Vss)での化合物Aの半減期(t1/2)、血漿クリアランス(Cl)、及び分布容積は、1日目、及び5化合物Aの週に1回の投与の5週間後(29日目)で同様であった。1日目及び29日目の平均の明らかな半減期は、オスとメス両方のイヌにおいて0.64~0.93時間に及んだ。平均血漿クリアランス(Cl)は、オスのイヌでは435mL/h/kg~686mL/h/kg、及びメスのイヌでは492~986mL/h/kgに及んだ。平均分布容積は、オスのイヌでは440~692mL/kg、及びメスのイヌでは534~855mL/kgに及んだ。1日目と29日目両方の化合物Aの全身曝露(平均Cmax及びAUC0-t)は、投与量に比例する様式で増大した。通常、化合物Aの全身曝露における有意な(有意とは、>2倍と考慮される)差異は、投与量範囲全体にわたる単回及び繰り返しの毎週のIV投与の後に観察されなかった。全体的に、化合物Aの全身曝露における有意な性別差(Cmax及びAUC0-t)は、投薬量範囲にわたり1日目又は29日目では観察されなかった。
Claims (33)
- 被験体の関節炎又は関節損傷を改善するための方法であって、該方法は、約10μg~約1000μgのN-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を、被験体の膝の関節窩に投与する工程を含む、方法。
- 約10μg~約400μgのN-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を、被験体の膝の関節窩に投与する工程を含む、ことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 約50μg~約400μgのN-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を、被験体の膝の関節窩に投与する工程を含む、ことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 被験体の関節炎又は関節損傷を改善するための方法であって、該方法は、約1000μg未満のNー(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を、被験体の膝の関節窩に投与する工程を含む、方法。
- 約400μg未満のNー(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を、被験体の膝の関節窩に投与する工程を含む、ことを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 被験体における間葉系幹細胞の軟骨細胞への分化を誘導するための方法であって、該方法は、約10μg~約1000μgのN-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を、被験体の膝の関節窩に投与する工程を含む、方法。
- 約10μg~約400μgのN-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を、被験体の膝の関節窩に投与する工程を含む、ことを特徴とする請求項6に記載の方法。
- 約50μg~約400μgのN-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を、被験体の膝の関節窩に投与する工程を含む、ことを特徴とする請求項6に記載の方法。
- 被験体における間葉系幹細胞の軟骨細胞への分化を誘導するための方法であって、該方法は、約1000μg未満のN-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を、被験体の膝の関節窩に投与する工程を含む、方法。
- 約400μg未満のN-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を、被験体の膝の関節窩に投与する工程を含む、ことを特徴とする請求項9に記載の方法。
- N-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、被験体に毎年投与される、ことを特徴とする請求項1乃至10の何れか1つに記載の方法
- N-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、被験体に11ヶ月毎に投与される、ことを特徴とする請求項1乃至10の何れか1つに記載の方法
- N-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、被験体に10ヶ月毎に投与される、ことを特徴とする請求項1乃至10の何れか1つに記載の方法
- N-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、被験体に9ヶ月毎に投与される、ことを特徴とする請求項1乃至10の何れか1つに記載の方法
- N-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、被験体に8ヶ月毎に投与される、ことを特徴とする請求項1乃至10の何れか1つに記載の方法
- N-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、被験体に7ヶ月毎に投与される、ことを特徴とする請求項1乃至10の何れか1つに記載の方法
- N-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、被験体に6ヶ月毎に投与される、ことを特徴とする請求項1乃至10の何れか1つに記載の方法
- N-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、被験体に5ヶ月毎に投与される、ことを特徴とする請求項1乃至10の何れか1つに記載の方法
- N-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、被験体に4ヶ月毎に投与される、ことを特徴とする請求項1乃至10の何れか1つに記載の方法
- N-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、被験体に3ヶ月毎に投与される、ことを特徴とする請求項1乃至10の何れか1つに記載の方法
- N-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、被験体に2ヶ月毎に投与される、ことを特徴とする請求項1乃至10の何れか1つに記載の方法
- N-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、被験体に毎月又は毎週投与される、ことを特徴とする請求項1乃至10の何れか1つに記載の方法
- 約25μgのN-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物が投与される、ことを特徴とする請求項1乃至22の何れか1つに記載の方法
- 約50μgのN-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物が投与される、ことを特徴とする請求項1乃至22の何れか1つに記載の方法
- 約100μgのN-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物が投与される、ことを特徴とする請求項1乃至22の何れか1つに記載の方法
- 約150μgのN-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物が投与される、ことを特徴とする請求項1乃至22の何れか1つに記載の方法
- 約200μgのN-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物が投与される、ことを特徴とする請求項1乃至22の何れか1つに記載の方法
- 約250μgのN-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物が投与される、ことを特徴とする請求項1乃至22の何れか1つに記載の方法
- 約300μgのN-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物が投与される、ことを特徴とする請求項1乃至22の何れか1つに記載の方法
- 約350μgのN-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物が投与される、ことを特徴とする請求項1乃至22の何れか1つに記載の方法
- 約400μgのN-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物が投与される、ことを特徴とする請求項1乃至22の何れか1つに記載の方法
- N-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、約1mL~約5mLの容積で投与される、ことを特徴とする請求項1乃至10の何れか1つに記載の方法
- N-(4-(2-メトキシエチル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)ベンズアミド、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、約5mL以下の容積で投与される、ことを特徴とする請求項1乃至10の何れか1つに記載の方法
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