CN101827842A - 作为dgat抑制剂的噁二唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或前药以及它们的制备方法、包含它们的药物组合物和它们作为药物的用途，所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或前药抑制乙酰CoA(乙酰辅酶A)：二酰基甘油酰基转移酶(DGAT1)活性：
Figure 200880112466.3_AB_0
其中n；是0至3；p是0或1；q是0至2；R1和R2独立地是例如氟、氯、溴、氰基或(1-4C)烷基；X是-O-、-S-或-NRa-，其中Ra是氢或(1-4C)烷基；RA1和RA2独立地是例如氢或(1-4C)烷基；环A是选自下列的双连接的环或环系统：(4-6C)环烷烃、(7-10C)二环烷烃和(8-12C)三环烷烃，其各自任选被例如选自(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基的一个取代基取代；或环A是任选被例如至多4个选自下列的取代基取代的亚苯基：氟、氯、溴、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基。

Description

作为DGAT抑制剂的噁二唑衍生物
本发明涉及抑制乙酰CoA(乙酰辅酶A)：二酰基甘油酰基转移酶(DGAT1)活性的化合物，它们的制备方法，包含它们作为活性成分的药物组合物，治疗与DGAT1活性有关的疾病状态的方法，它们作为药物的用途，和它们在制备用于抑制温血动物(例如人)的DGAT1的药物中的用途。具体地，本发明涉及有用于治疗温血动物(例如人)的II型糖尿病、胰岛素抵抗、糖耐量减低和肥胖症的化合物，更具体涉及这些化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗温血动物(例如人)的II型糖尿病、胰岛素抵抗、糖耐量减低和肥胖症。
酰基CoA：二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)发现于细胞的微粒体部分。它通过促进甘油二酯与脂肪脂酰CoA的连接来催化磷酸甘油途径的最终反应，导致甘油三酯的生成，所述磷酸甘油途径被认为是细胞中甘油三酯合成的主要途径。尽管不清楚DGAT对于甘油三酯合成是否为限速性的，但其催化所述途径中唯一保证生成该类型分子的步骤[Lehner & Kuksis(1996)Biosynthesis of triacylglycerols.Prog.Lipid Res.35：169-201]。
已经克隆并表征了两种DGAT基因。所编码的两种蛋白质虽然不具有序列同源性，但都催化相同的反应。因为其类似于酰基CoA：胆固醇酰基转移酶(ACAT)基因，所以从序列数据库检索中鉴定了DGAT1基因。[Cases等人(1998)Identification of a gene encoding an acyl CoA：diacylglycerolacyltransferase，a key enzyme in triacylglycerol synthesis.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95：13018-13023]。已经在许多哺乳动物组织(包括脂肪细胞)中发现了DGAT1活性。
由于先前缺乏分子探针，对于DGAT1的调节知之甚少。已知在脂肪细胞分化期间，DGAT1被显著上调。
基因敲除小鼠中的研究表明，DGAT1活性调节剂具有治疗II型糖尿病和肥胖症的价值。如正常禁食血清甘油三酯水平和正常脂肪组织组成所证明，DGAT1敲除(Dgat1-/-)小鼠是可以生存的，并且能够合成甘油三酯。Dgat1-/-小鼠具有比野生型小鼠少的基线(at baseline)脂肪组织，并且抵抗饮食诱导的肥胖症。对于常规饮食和高脂肪饮食，Dgat1-/-小鼠中的代谢率均比野生型小鼠高约20％[Smith等人(2000)Obesity resistance and multiple mechanisms oftriglyceride synthesis in mice lacking DGAT.Nature Genetics 25：87-90]。Dgat1-/-小鼠增加的能量支出是部分因为其增加的体力活动。Dgat1-/-小鼠还表现出增加的胰岛素敏感度和增加20％的葡萄糖处理率。与脂肪质量下降50％相一致，Dgat1-/-小鼠中的瘦蛋白水平下降50％。
当Dgat1-/-小鼠与ob/ob小鼠杂交时，这些小鼠表现出ob/ob表型[Chen等人(2002)Increased insulin and leptin sensitivity in mice lacking acylCoA：diacylglycerol acyltransferase J.Clin.Invest.109：1049-1055]，这表明Dgat1-/-表型需要完整的瘦蛋白途径。当Dgat1-/-小鼠与刺豚鼠(Agouti mice)杂交时，观察到体重降低，葡萄糖水平正常，与野生型刺豚鼠或ob/ob/Dgat1-/-小鼠相比，胰岛素水平降低70％。
将来自Dgat1-/-小鼠的脂肪组织移植到野生型小鼠中，在这些小鼠中产生对饮食诱导的肥胖症的抗性，以及改善的葡萄糖代谢[Chen等人(2003)Obesityresistance and enhanced glucose metabolism in mice transplanted with whiteadipose tissue lacking acyl CoA：diacylglycerol acyltransferase J.Clin.Invest.111：1715-1722]。
国际申请WO 2006/064189描述了抑制DGAT-1的某些噁二唑化合物。然而，对具有合意性能的其它DGAT-1抑制剂持续存在需求，所述性能例如为药代动力学/动力和/或物理化学和/或毒理学特性。
因此，本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药：
Figure GPA00001105857500021
其中n是0、1、2或3，R1独立地选自氟、氯、溴、氰基、(1-4C)烷基、(3-4C)环烷基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、-CONRaRb、-SO2Rc和-OSO2Rc；其中Ra和Rb各自独立地是氢或(1-4C)烷基，Rc是(1-4C)烷基；
其中q是0、1或2，R2独立地选自氟、氯、溴、氰基、(1-4C)烷基、(3-4C)环烷基、(2-4C)炔基和(1-4C)烷氧基；
X是-O-、-S-或-NRa-，其中Ra是氢或(1-4C)烷基；
p是0或1，当p是1时，RA1和RA2各自独立地是氢或(1-4C)烷基，或RA1和RA2连接在一起，以形成(3-6C)螺烷基环；
环A是选自(4-6C)环烷烃、(7-10C)二环烷烃和(8-12C)三环烷烃的双连接(排除经由相同或相邻原子的连接)的环或环系统，所述(4-6C)环烷烃、(7-10C)二环烷烃和(8-12C)三环烷烃各自任选在可利用碳原子(available carbonatom)(包括携带含有羧基的基团的环碳原子)上被选自下列的一个取代基取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；
或环A是双连接(排除经由相邻原子的连接)的亚苯基，其任选在可利用碳原子上被至多4个独立地选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；
其中以上定义的(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基中的任何碳原子可任选被至多3个氟原子取代；且
其中与环A连接的所定义的羧酸基团可被其模拟物(mimic)或生物电子等排体替代。
将理解，环A是双连接的环或环系统，其排除经由相同或相邻原子与-X-基团和含有所定义羧基的基团的连接(即，排除-1，1-和-1，2-连接)。
如本文所使用的，对羧酸模拟物或生物电子等排体的提及包括如ThePractice of Medicinal Chemistry，Wermuth C.G.编辑：Academic Press：NewYork，1996，p203中所定义的基团。此类基团的具体例子包括-SO3H、-S(O)2NHR13、S(O)2NHC(O)R13、-CH2S(O)2R13、-C(O)NHS(O)2R13、-C(O)NHOH、-C(O)NHCN、-CH(CF3)OH、C(CF3)2OH、-P(O)(OH)2和以下子式(a)-(i′)的基团
Figure GPA00001105857500031
Figure GPA00001105857500041
其中p是1或2，R27和R28独立地选自氢、羟基、(1-6C)烷氧基、硫醇(thiol)、(1-6C)烷硫基、-C(O)R29、-S(O)R30、-SO2R31、-NR32R33、-NHCN、卤素和三卤代甲基，其中R29、R30和R31是-OR34、(1-6C)烷基、-NR32R33或三卤代甲基，R32和R33独立地选自氢、(1-6C)烷基、-SO2R34和-COR35，其中R35是(1-6C)烷基或三卤代甲基，R34是氢、(1-6C)烷基或三卤代甲基，R13选自氢、(1-6C)烷基、羟基、卤素、氨基、氰基、((1-3C)烷基)CONH-、羧基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷氧羰基、氨基甲酰基、N-((1-6C)烷基)氨基甲酰基、卤代((1-6C)烷基)(例如三氟甲基)、(1-6C)烷基磺酰基或(1-6C)烷基亚硫酰基。R27或R28的具体例子是羟基。具体的羧酸模拟物或生物电子等排体是子式(b)的四唑基团或基团-C(O)NHS(O)2R13，其中R13是例如甲基。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链烷基和支链烷基两者，但是提及单独的烷基例如“丙基”，则只具体指直链形式。类似的惯例适用于其它一般术语。除非另有说明，术语“烷基”有利地指具有1-10个碳原子(合适为1-6个碳原子，优选1-4个碳原子)的链。
在本说明书中，术语“烷氧基”指与氧原子连接的上文所定义的烷基。
对于(1-4C)烷基，具体的含义包括甲基、乙基、丙基和丁基；对于(3-4C)环烷基，具体的含义包括环丙基和环丁基；对于(2-4C)炔基，具体的含义包括乙炔基；对于(1-4C)烷氧基，具体的含义包括甲氧基和乙氧基；对于-CONRaRb，具体的含义包括-CONH2和-CONHMe；对于-SO2Rc，具体的含义包括-SO2Me和-SO2Et；对于-OSO2Rc，具体的含义包括-OSO2Me和-OSO2Et。
对于可以任选被至多3个氟原子取代的(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基中的任何碳原子，具体的意义包括诸如三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基之类的基团。
当p是1并且RA1和RA2连接在一起，以形成(3-6C)螺烷基环时，这种环可以是例如螺连接的环丙基或环丁基。
当环A是双连接(排除经由相同或相邻原子的连接)的(4-6C)环烷烃环(cycloalkane ring)时，其包括1，4-环己烷、1，3-环戊烷和1，3-环丁烷。
当环A是(7-10C)二环烷二基(bicycloalkanediyl)时，其包括二环[2.2.1]庚二基、1，4-二环[2.2.2]辛二基、1，5-二环[3.2.1]辛二基、1，5-二环[3.2.2]壬二基和1，5-二环[3.3.2]癸二基。
当环A是(8-12C)三环烷二基(tricycloalkanediyl)时，其包括金刚烷二基(adamantanediyl)。
为了避免疑问，应该理解，在本说明书中，当基团被“以上所定义”或“上文所定义”所限定时，所述基团包括首次出现且最广泛的定义以及对该基团的每个和所有具体定义。
如果不另有说明，用于具体基团的合适的任选取代基是对于本文类似的基团所述的那些取代基。
式(I)化合物可以形成稳定的酸式盐或碱式盐，并且在此情况下，作为盐给予化合物可以是适当的，药学上可接受的盐可以通过常规方法(例如后面所描述的那些方法)来制备。
合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、α-甘油磷酸盐、富马酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和(较不优选)氢溴酸盐。也合适的是与磷酸和硫酸形成的盐。在另一方面，合适的盐是碱式盐，例如(I)族(碱金属)盐；(II)族(碱土)金属盐；有机胺盐，例如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基乙胺、三-(2-羟乙基)胺、N-甲基d-葡糖胺和氨基酸例如赖氨酸。根据带电官能团的数目和阳离子或阴离子的化合价，可以存在超过一个的阳离子或阴离子。
然而，为了在制备期间促进盐的分离，可以优选较少溶于所选择溶剂中的盐，无论其是否是药学上可接受的盐。
在本发明范围之内，应该理解，式(I)化合物或其盐可以表现出互变异构现象，并且在本说明书中的式图只可代表一种可能的互变异构形式。应该理解，本发明包括抑制DGAT1活性的任何互变异构形式，并不仅限于式图中所采用的任何一种互变异构形式。
式(I)化合物的前药和其盐也在本发明范围内。
前药的各种形式在本领域是已知的。此类前药衍生物的实例参见：
a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑(Elsevier，1985)和Methods inEnzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder等人编辑(Academic Press，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章“Design and Application of Prodrugs”，H.Bundgaardp.113-191(1991)；
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；
d)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和
e)N.Kakeya等人，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
此类前药的例子是本发明化合物的可体内裂解的酯。含有羧基的本发明化合物的可体内裂解的酯是例如在人或动物体中裂解产生母体酸的药学上可接受的酯。合适的用于羧基的药学上可接受的酯包括(1-6C)烷基酯，例如甲基或乙基酯；(1-6C)烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯；(1-6C)烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基酯；酞基酯；(3-8C)环烷氧基羰基氧基(1-6C)烷基酯，例如1-环己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧戊环-2-基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧戊环-2-基甲基酯；(1-6C)烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧羰基氧基乙基酯；氨基羰基甲基酯和其一-或二-N-((1-6C)烷基)形式，例如N，N-二甲基氨基羰基甲基酯和N-乙基氨基羰基甲基酯；并且可以在本发明化合物的任何羧基处形成。含有羟基的本发明化合物的可体内裂解的酯是例如在人或动物体中裂解产生母体羟基的药学上可接受的酯。合适的用于羟基的药学上可接受的酯包括(1-6C)烷酰基酯，例如乙酰基酯；和苯甲酰基酯，其中苯基可以被氨基甲基或N-取代的一-或二-(1-6C)烷基氨基甲基取代，例如4-氨基甲基苯甲酰基酯和4-N，N-二甲基氨基甲基苯甲酰基酯。
具体的前药是式(I)、(IA)和/或(IB)的化合物中的所定义的羧酸的(1-4C)烷基酯。
本领域技术人员将理解，式(I)的某些化合物含有不对称取代的碳和/或硫原子，因此可以旋光和外消旋形式存在和分离。式(I)的一些化合物可以表现出多晶型现象。应理解，本发明包括任何外消旋、旋光、多晶型或立体异构形式或其混合物，所述形式具有有用于抑制DGAT1活性的性能，本领域熟知如何制备旋光形式(例如，通过重结晶技术拆分外消旋形式，通过从旋光原料合成，通过手性合成，通过酶促拆分，通过生物转化，或通过使用手性固定相的色谱分离)和如何通过下文所描述的标准试验来测定抑制DGAT1活性的功效。
还应该理解，式(I)的某些化合物和其盐可以以溶剂化形式和非溶剂化形式存在，例如水合形式。应该理解，本发明包括抑制DGAT1活性的所有此类溶剂化形式。
如前所述，我们发现具有良好DGAT1抑制活性的一系列化合物。它们一般具有良好的物理和/或药代动力学性能。下列化合物具有具体合意的药物和/或物理和/或药代动力学/动力和/或毒理学性能。
在本发明的一方面，存在式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中n是0、1、2或3，R1独立地选自氟、氯、溴、氰基、(1-4C)烷基、(3-4C)环烷基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、-CONRaRb、-SO2Rc和-OSO2Rc；其中Ra和Rb各自独立地是氢或(1-4C)烷基，Rc是(1-4C)烷基；
其中q是0、1或2，R2独立地选自氟、氯、溴、氰基、(1-4C)烷基、(3-4C)环烷基、(2-4C)炔基和(1-4C)烷氧基；
X是-O-、-S-或-NRa-，其中Ra是氢或(1-4C)烷基；
p是0或1，当p是1时，RA1和RA2各自独立地是氢或(1-4C)烷基，或RA1和RA2连接在一起，以形成(3-6C)螺烷基环；
环A是选自1，4-环己烷、1，3-环戊烷、1，3-环丁烷、(7-10C)二环烷烃和(8-12C)三环烷烃的双连接(排除经由相同或相邻原子的连接)的环或环系统，其各自在可利用碳原子(包括携带含有羧基的基团的环碳原子)上任选被一个选自下列的取代基取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；
或环A是1，4-亚苯基，其在可利用碳原子上任选被至多四个独立地选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；
其中以上定义的(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基中的任何碳原子可以任选被至多3个氟原子取代；且其中与环A连接的所定义的羧酸基团(carboxylic acidgroup)可以被其模拟物或生物电子等排体替代。
在一方面，当环A不是亚苯基时，应理解，式(I)包括其中携带羧基(或其合适的替代物)的环A取代基和-X-连接基相对于彼此，呈跨(across)环的顺式或反式排列的化合物。适当时，本发明包括顺式和反式异构体两者。分离此类异构体的技术在本领域是众所周知的。
因此，在一方面，当环A是环己基时，羧基和-X-连接基跨环己基环的顺式构型，以得到式(IA)化合物，其中各变量如上文或下文所定义：
在另一方面，当环A是环己基时，羧基和-X-连接基呈跨环己基环的反式构型，以得到式(IB)化合物，其中各变量如上文或下文所定义：
Figure GPA00001105857500092
在上文或下文中对式(I)化合物的提及，应该也可被应用于式(IA)和(IB)的化合物。对式(I)、(IA)和(IB)的化合物的提及包括作为单独的化合物组的式(I)化合物、式(IA)化合物和式(IB)化合物。
在上文或下文和在权利要求中对式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药的提及，指的是下列实施方案：(i)式(I)化合物；(ii)式(I)化合物的药学上可接受的盐，和(iii)式(I)化合物的前药。
在一个实施方案中，在下文权利要求的每一个中，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个实施方案中，提供了式(I)、(IA)和(IB)的化合物，在另选(alternative)实施方案中，提供了式(I)、(IA)和(IB)的化合物的盐，尤其是药学上可接受的盐。在另一实施方案中，提供了式(I)、(IA)和(IB)的化合物的前药，尤其是体内可裂解的酯。在另一实施方案中，提供了式(I)、(IA)和(IB)的化合物的前药的盐，尤其是药学上可接受的盐。
式(I)、(IA)和(IB)化合物中的取代基的具体含义如下(可以使用此类含义，适当时可以使用上文或下文所定义的其它含义、定义、权利要求或实施方案)。
1)R1取代基不在-NH-连接基(link)的邻位，R1尤其是氟，n尤其是1或2；
2)X是-O-；
3)q是0；
4)p是0；
4)p是1，RA1和RA2各自是氢；
5)环A是1，4-环己二基或1，4-亚苯基，尤其是1，4-环己二基。
6)当环A不是亚苯基时，携带羧基(或其合适的替代物)的环A取代基与-X-连接基相对于彼此，呈跨环顺式排列。
7)当环A不是亚苯基时，携带羧基(或其合适的替代物)的环A取代基与-X-连接基相对于彼此，呈跨环反式排列。
8)n是1、2或3，R1独立地选自氟、氯、溴、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基，所述(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基可以任选被至多3个氟原子取代。
9)q是1，R2是氟，尤其是6-F。
10)环A是1，3-环丁二基或1，3-环戊二基。
进一步优选的本发明化合物是每一个实施例，其中的每一个提供了本发明的另一个独立的方面。在其它方面，本发明还包括实施例的任何具体化合物。
在另一方面，本发明包括化合物顺式-4-[5-[[5-[(3，4-二氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨基]吡啶-2-基]氧基环己烷-1-羧酸或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明包括选自下列的化合物或其药学上可接受的盐：
(1s，4s)-4-(5-(5-(2，4-二氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸；
(1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸；
2-((1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己基)乙酸；
(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-6-氟吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸；
(1s，4s)-4-(6-氟-5-(5-(2，4，5-三氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸。
可以通过已知适用于制备化学上相关的化合物的任何方法制备式(I)化合物和其盐。当此类方法用于制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐时，其作为本发明的另一特征来提供。
在另一方面，本发明还提供了可以通过如下方法a)至b)来制备式(I)化合物和其盐(其中除非另有说明，所有变量如上文对于式(I)化合物所定义，其中适当时，与环A连接的所定义的羧酸基团可以被其模拟物或生物电子等排体替代)；
a)使式(2)的胺与式(3)的酸的(活化)羧酸衍生物(例如酰基氯或其HOBt酯)反应，或与式(3)的酸的羧酸盐(例如钠盐)反应(使用合适的偶合剂)，其中R是(1-6C)烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基)，然后将R基团水解；
Figure GPA00001105857500111
b)将式(4)化合物(其中X1是S或O，其中R是(1-6C)烷基)环化，然后将R基团水解；
Figure GPA00001105857500112
如果需要的话，然后进行下列：
1)除去任何保护基；和/或
2)形成盐。
方法a)
可以通过应用本领域众所周知的标准合成方法来制备式(2)化合物。尤其，式(2)的化合物可以通过将式(2A)化合物还原来制备式(2)化合物，其中Pg是合适的保护基。
Figure GPA00001105857500113
可以通过方案1中所举例说明的SNAr化学来制备式(2A)化合物，其中R是(1-6C)烷基，Pg是合适的保护基(例如R是(1-6C)烷基)，Lg是合适的离去基团，例如卤素(例如氟)：
方案1
如方案2中所举例说明，当X是-O-且环A不是亚苯基时，可以通过三信(Mitsunobu)化学(使用三苯基膦和三信条件-参见例如J.March，p.486，第5版(2001)，Wiley Interscience)制备式(2A)化合物，其中R是(1-6C)烷基，Pg是合适的保护基(例如R是(1-6C)烷基)：
Figure GPA00001105857500122
方案2
作为方案1和2中的硝基化合物的替代物，可以使用式(2)化合物中的最终氨基取代基的其它合适的前体。
可以通过将酯(5a)(使用公开的程序制备)(J.Het.Chem.1977，14，1385-1388)碱水解来制备式(3)化合物。可以按方法b)中对于式(4)化合物所描述方式的类似方式，通过式(5b)化合物(其中X1是O或S)的环化来制备酯(5a)。
Figure GPA00001105857500131
下面举例说明制备式(5a)化合物的另选方法：
Figure GPA00001105857500132
在用于形成酰胺键的标准条件下，可将式(2)化合物与式(3)化合物偶合。例如，使用适当的偶合反应，例如，任选在DMAP的存在下，在合适的溶剂(例如DCM、氯仿或DMF)中，在室温下与EDAC进行的碳二亚胺偶合反应。可以通过本领域已知的任何酯水解条件来除去R基团。
方法b)
式(4)和(5b)的化合物(其中X1是S)可以如下方式制备：使氨基羰基酰肼或乙氧羰基酰肼与硫异氰酸酯或硫异氰酸酯同等物(例如氨基硫代羰基咪唑)在合适的溶剂(例如DMF或MeCN)中，在0和100℃之间的温度下进行反应。从苯胺制备氨基羰基酰肼以及乙氧羰基酰肼的制备在本领域是众所周知的。例如，在吡啶的存在下，使苯胺与氯氧代乙酸甲酯在合适的溶剂(例如DCM)中进行反应，然后在合适的溶剂(例如乙醇)中，在0和100℃之间的温度下，与肼进行反应。
然后，可以使用例如诸如羰基二咪唑或甲苯磺酰氯之类的试剂和合适碱(例如三乙胺)，在本领域已知的条件下，将式(4)化合物环化。可以通过本领域已知的任何酯水解条件来除去R基团。
异(硫)氰酸酯(对于异氰酸酯是式(5c)，或对于异硫氰酸酯，其中(5c)中的-NCO基团被-NCS取代)是可商购的，或可以通过使适当的胺先后与例如(硫)光气或(硫)光气同等物和合适的碱(例如三乙胺)反应来制备。
应理解，本发明化合物中，各种环取代基中的某些，例如R1和R2可以通过标准芳族取代反应来引入，或在上面提到的方法之前或紧随其后通过常规官能团修饰来生成，并因此包括在本发明的方法方面中。此类反应可以将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物。此类反应和修饰包括例如，通过芳族取代反应引入取代基，将取代基还原，将取代基烷基化和将取代基氧化。用于此类程序的试剂和反应条件在化学领域是众所周知的。芳族取代反应的具体实例包括：使用浓硝酸引入硝基；在弗瑞德-克来福特条件下使用例如酰基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入酰基；在弗瑞德-克来福特条件下使用例如烷基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入烷基；和引入卤素基团。修饰的具体实例包括：例如通过用镍催化剂进行催化氢化或在盐酸的存在下伴随加热用铁处理将硝基还原为氨基；将烷硫基氧化为烷基亚硫酰基或烷基磺酰基。
如果不可商购，用于所述程序的必需原料(例如上述那些)可以通过选自标准有机化学技术、与已知合成类似的技术、结构上类似的化合物或与在上面所给出的参考文献中所描述或说明的技术、或与上述程序或实施例中所描述程序类似的技术来制备。关于反应条件和试剂的一般指导，读者进一步参考Advanced Organic Chemistry，第五版(Jerry March和MichaelSmith，由John Wiley & Sons出版2001)。
应理解，式(I)化合物的一些中间体也是新的，并且作为本发明的单独的独立方面来提供这些。尤其，式(4)化合物形成本发明的另一方面。此外，式(I)化合物的酯衍生物形成本发明的另一方面。
还应理解，在本文提及的一些反应中，保护化合物中的任何敏感基团可能是必须/合意的。其中保护是必须或合意的情况，对于本领域技术人员来说是已知的，用于这种保护的合适方法也是已知的。可以按照标准实践(例如参见T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)使用常规保护基。
可使用文献中描述或熟练的化学工作者已知的适合用于除去上述保护基的任何合宜方法来除去保护基，选择此类方法，以便有效除去保护基且对分子中其他基团的干扰最小。
因此，如果反应物包括例如诸如氨基、羧基或羟基之类的基团，在本文提及的一些反应中将保护所述基团可以是合意的。
用于羟基的合适保护基的例子是例如酰基，例如烷酰基(例如乙酰基)、芳酰基(例如苯甲酰基)、甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基)或芳基甲基(例如苄基)。用于上述保护基的脱保护条件必须随保护基的选择而变化。因此，例如，例如可以通过用合适碱(例如碱金属氢氧化物，如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来除去酰基，例如烷酰基或芳酰基。或者，例如可以通过氟化物或通过酸的水溶液来除去甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基或SEM；或例如可以在催化剂(例如碳载钯)的存在下，通过氢化来除去芳基甲基，例如苄基。
用于氨基的合适保护基是例如酰基，例如烷酰基(如乙酰基)、烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基)、芳基甲氧羰基(例如苄氧羰基)或芳酰基(例如苯甲酰基)。用于上述保护基的脱保护条件必须随保护基的选择而变化。因此，例如，酰基(例如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基)可以例如通过用合适碱(例如碱金属氢氧化物，如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来除去。或者，可以例如通过用合适酸(例如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理来除去酰基(例如叔丁氧羰基)，可以例如通过催化剂(例如碳载钯)上的氢化或通过用路易斯酸(例如三(三氟乙酸)硼)处理来除去芳基甲氧羰基，例如苄氧羰基。用于伯氨基团的合适另选保护基是例如邻苯二甲酰基团，其可以通过用烷基胺(例如二甲基氨基丙胺或2-羟乙胺)或用肼处理来除去。
用于羧基的合适保护基是例如酯化基团，例如甲基或乙基，其可以例如通过用碱(例如氢氧化钠)水解来除去；或例如叔丁基，其可以例如通过用酸(例如有机酸，如三氟乙酸)处理来除去；或例如苄基，其可以例如通过催化剂(例如碳载钯)上的氢化来除去。
树脂也可以用作保护基。
在使用化学领域熟知的常规技术的合成中，可以在任何合宜的步骤除去保护基，或可以在随后的反应步骤或后处理期间将它们除去。
熟练的有机化学工作者能够使用和修改上述参考文献和其中所附的实施例以及本文的实施例所包含和提及的信息，以获得必需的原料和产物。
使用标准技术来除去任何保护基和形成药学上可接受的盐在普通有机化学工作者的技术范围之内。此外，上文已经提供了关于这些步骤的细节。
当需要旋光形式的本发明化合物时，可以通过以下方式获得之：使用旋光原料(例如通过合适反应步骤的不对称诱导所形成的)，实施上述程序之一；或使用标准程序将化合物或中间体的外消旋形式拆分；或将非对映异构体(当产生时)色谱分离。酶促技术也可以有用于制备旋光化合物和/或中间体。
同样地，当需要本发明化合物的纯区域异构体时，可以通过以下方式获得之：使用纯区域异构体作为原料，实施上述程序之一；或使用标准程序将区域异构体或中间体的混合物拆分。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含上文所定义的式(I)、(IA)或(IB)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体。
本发明组合物可以是适于口服使用的形式(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散性粉剂或颗粒、糖浆或酏剂)、适于局部使用的形式(例如乳膏、软膏、凝胶、或水性或油性溶液或混悬剂)、适于吸入给药的形式(例如微细粉末(finely divided powder)或液体气雾剂)，适于吹入给药的形式(例如微细粉末)或适于肠胃外给药的形式(例如用于静脉内、皮下、肌内或肌内剂量给药(dosing)的无菌水溶液或油性溶液)、或作为用于直肠剂量给药的栓剂。
可以使用本领域熟知的常规药物赋形剂，通过常规程序获得本发明组合物。因此，有意用于口服使用的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
用于片剂制剂的合适的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂，例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯；和抗氧化剂，例如抗环血酸。片剂制剂可以是未经包衣的或经包衣的，以调节它们在胃肠道内的崩解和随后的活性成分吸收，或改善它们的稳定性和/或外观，在任一种情况下，使用本领域熟知的常规包衣剂和程序。
用于口服使用的组合物可以是硬明胶胶囊形式，其中将活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或作为软明胶胶囊，其中将活性成分与水或油(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水性混悬剂一般含有细粉形式的活性成分连同一种或多种悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯-吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或湿润剂，例如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如硬脂酸聚氧乙烯酯)、或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七基亚乙基氧基鲸蜡醇)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯单油酸山梨坦)、或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七基亚乙基氧基鲸蜡醇)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯单油酸山梨醇酯)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯单油酸山梨坦)。水性混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧化剂(例如抗环血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(例如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制油性混悬剂。油性混悬剂还可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂(例如上面列出的那些)和调味剂，以提供适口的口服制剂。可以通过加入抗氧化剂(例如抗环血酸)，来保存这些组合物。
适于通过加入水制备水性混悬剂的可分散性粉剂和颗粒一般含有活性成分连同分散或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散或湿润剂和悬浮剂通过上面已经提及的那些来举例说明。还可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明药物组合物还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如液体石蜡)或这些中任意种的混合物。合适的乳化剂可以是例如天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆；卵磷脂；衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如单油酸山梨坦)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯单油酸山梨坦。所述乳剂还可以含有甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆和酏剂可以与甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿司帕坦或蔗糖)配制，并且还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药物组合物还可以是无菌的可注射水性或油性混悬剂的形式，其可以按照已知的方法、使用一种或多种适当的上述分散或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌的可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
用于通过吸入给药的组合物可以是常规的加压气雾剂形式，其被配置，以将活性成分分散为含有细碎固体或液滴的气雾剂。可以使用常规的气雾剂推进剂，如挥发性氟化烃或烃，并且气雾剂装置被合宜地配置，以分配计量量的活性成分。
关于制剂的进一步资料，读者参考Comprehensive MedicinalChemistry(Corwin Hansch；编辑委员会主席)，Pergamon Press 1990，第5卷第25.2章。
与一种或多种赋形剂组合以产生单一剂型(single dosage form)的活性成分的量将必需根据所治疗的主体和具体给药模式而变化。例如，有意用于口服至人的制剂一般含有例如与适当且合宜量的赋形剂混合的0.5mg至2g活性剂，所述赋形剂可以是总组合物重量的大约5至大约98％。剂量单位形式一般含有大约1mg至大约500mg活性成分。关于给药途径和剂量方案的进一步信息，读者参考Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；编辑委员会主席)，Pergamon Press 1990第5卷第25.3章。
根据本发明的另一方面，提供了上文所定义的式(I)、(IA)和/或(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于通过疗法治疗人或动物体的方法。
我们发现，本发明化合物抑制DGAT1活性，并因此对它们的血糖降低效果感兴趣。
本发明的另一个特征是式(I)、(IA)和/或(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
合宜地，这是式(I)、(IA)和/或(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，其(用作药物)用于在温血动物(例如人)中产生对DGAT1活性的抑制
尤其，这是式(I)、(IA)和/或(IB)的化合物或其药学上可接受的盐，其(用作药物)用于在温血动物(例如人)中治疗糖尿病和/或肥胖症。
因此，根据本发明的另一方面，提供了式(I)、(IA)和/或(IB)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物(例如人)中产生对DGAT1活性的抑制。
因此，根据本发明的另一方面，提供了式(I)、(IA)和/或(IB)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，该药物用于在温血动物(例如人)中治疗糖尿病和/或肥胖症。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含上文所定义的式(I)、(IA)和/或(IB)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体，该药物组合物用于在温血动物(例如人)中产生对DGAT1活性的抑制。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其包含上文所定义的式(I)、(IA)和/或(IB)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂或载体，该药物组合物用于在温血动物(例如人)中治疗糖尿病和/或肥胖症。
根据本发明的另一个特征，提供了在需要此类治疗的温血动物(例如人)中产生对DGAT1活性的抑制的方法，该方法包括给予所述动物有效量的上文所定义的式(I)、(IA)和/或(IB)的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一个特征，提供了在需要此类治疗的温血动物(例如人)中治疗糖尿病和/或肥胖症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的上文所定义的式(I)、(IA)和/或(IB)的化合物或其药学上可接受的盐。
如上所述，治疗性治疗或预防性治疗具体疾病状态所需要的剂量大小将必须根据所治疗的主体、给药途径和所治疗疾病的严重性而变化。优选地，采用1-50mg/kg范围的日剂量。然而，所述日剂量必须根据所治疗的主体、具体给药途径和所治疗疾病的严重性进行变化。因此，可由治疗任何具体患者的从业者来确定最佳剂量。
如上所述，本发明所定义的化合物令人感兴趣的是它们抑制DGAT1的活性的能力。因此，本发明化合物可有用于预防、延缓或治疗一系列疾病状态，包括糖尿病，更具体为II型糖尿病(T2DM)和由此引起的并发症(例如视网膜病、神经病和肾病)；糖耐量减低(IGT)；空腹血糖减低的情况；代谢性酸中毒；酮症；代谢障碍综合征；关节炎；骨质疏松症；肥胖症和肥胖症相关病症(其包括外周血管疾病(包括间歇性跛行)、心力衰竭和某些心肌病、心肌缺血、脑缺血和再灌注、高脂血症、动脉粥样硬化、不育症和多囊卵巢综合征)；本发明化合物也可以有用于治疗肌无力、皮肤疾病(例如痤疮)、各种免疫调节疾病(例如牛皮癣)、HIV感染、炎性肠综合征和炎性肠病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)。
尤其，令人感兴趣的是，本发明化合物用于预防、延缓或治疗糖尿病和/或肥胖症和/或肥胖症相关病症。一方面，本发明化合物用于预防、延缓或治疗糖尿病。另一方面，本发明化合物用于预防、延缓或治疗肥胖症。其它方面，本发明化合物用于预防、延缓或治疗肥胖症相关病症。
本文所描述的DGAT1活性抑制可以作为单独治疗应用，或与针对所治疗适应症的一种或多种其它物质和/或治疗进行联合。可通过同时、按序或分开给予所述治疗的单独组分来实现这种联合治疗。同时治疗可以为单一片剂或分开的片剂。例如，这种联合治疗可以有利于治疗代谢综合征[定义为腹部肥胖症(如通过针对人种和性别特异性切割点的腰围所测量的)+下列中的任何两种：高甘油三酯血症(＞150mg/dl；1.7mmol/l)；低HDLc(＜40mg/dl或＜1.03mmol/l(对于男性)和＜50mg/dl或1.29mmol/l(对于女性))或对于低HDL(高密度脂蛋白)的治疗；高血压(SBP≥130mmHg，DBP≥85mmHg)或对于高血压的治疗；和高血糖(空腹血糖≥100mg/dl或5.6mmol/l或糖耐量减低或之前存在的糖尿病(pre-existing diabetes mellitus))-InternationalDiabetes Federation & input from IAS/NCEP]。
此类联合治疗可以包括下列主要类型：
1)抗肥胖症治疗，例如通过影响食物摄取、营养吸收或能量支出而导致体重减轻的那些治疗，例如奥利司他、西布曲明等等。
2)促胰岛素分泌素，包括磺酰脲类(例如格列本脲、格列吡嗪)、膳食葡萄糖调节剂(例如瑞格列奈、那格列奈)；
3)改善肠降血糖素作用的药剂(例如二肽基肽酶IV抑制剂和GLP-1激动剂)；
4)胰岛素敏感剂，包括PPARγ激动剂(例如吡格列酮和罗格列酮)，以及具有组合的PPARα和γ活性的药剂；
5)调节肝脏葡萄糖平衡的药剂(例如二甲双胍、1，6-二磷酸果糖酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、糖原合酶激酶抑制剂、葡糖激酶活化剂)；
6)设计成减少从肠中吸收葡萄糖的药剂(例如阿卡波糖)；
7)防止通过肾重吸收葡萄糖的药剂(SGLT抑制剂)；
8)设计成治疗长期(prolonged)高血糖症的并发症的药剂(例如醛糖还原酶抑制剂)；
9)抗血脂肪异常药，例如HMG-CoA还原酶抑制剂(例如他汀类(statins))；PPARα-激动剂(贝特类(fibrate)，例如吉非贝齐(gemfibrozil))；胆汁酸多价螯合剂(考来烯胺)；胆固醇吸收抑制剂(植物甾烷醇，合成抑制剂)；胆汁酸吸收抑制剂(IBATi)和烟酸及类似物(烟酸和缓释制剂)；
10)抗高血压药，例如β-阻断剂(例如阿替洛尔、恩特来)；ACE抑制剂(例如赖诺普利)；钙拮抗剂(例如硝苯地平)；血管紧张素受体拮抗剂(例如坎地沙坦)；α-拮抗剂和利尿药(例如呋塞米、苄噻嗪)；
11)止血调节剂，例如抗血栓药、纤维蛋白溶解活化剂和抗血小板药剂；凝血酶拮抗剂；Xa因子抑制剂；VIIa因子抑制剂)；抗血小板药剂(例如阿司匹林、氯吡格雷)；抗凝血药(肝素和低分子量类似物，水蛭素)和华法林；
12)拮抗胰高血糖素的作用的药剂；和
13)消炎药，例如非甾体消炎药物(例如阿司匹林)和甾体消炎药(例如可的松)。
除了其在治疗药物中的用途之外，式(I)化合物和其药学上可接受的盐还在体外和体内试验系统的开发和标准化中用作药理学工具，用于在实验动物(例如猫、狗、兔子、猴子、大鼠和小鼠)中评价DGAT1活性的抑制剂的效果，作为寻找新治疗剂的一部分。
在上述其它的药物组合物、步骤、方法、用途和药物制备特征中，还应用了本文所描述的本发明化合物的另选和优选的实施方案。
如上所指出，所有化合物和它们相应的药学上可接受的盐有用于抑制DGAT1。可以采用下列酶试验来证明式(I)化合物和它们相应的药学上可接受的(酸加成)盐抑制DGAT1的能力：
人的酶试验
鉴定DGAT1抑制剂的体外试验使用在昆虫细胞膜中表达的人DGAT1作为酶源(Proc.Natl.Acad.Sci.1998，95，13018-13023)。简言之，用含有人DGAT1编码序列的重组体杆状病毒感染sf9细胞，并在48小时之后收获。通过超声处理将细胞裂解，通过在4℃，于41％蔗糖梯度上以28000rpm离心1小时来分离膜。将间期(interphase)的膜级分收集，洗涤，并保存在液氮中。
通过Coleman所描述方法(Methods in Enzymology 1992，209，98-102)的改进方法来试验DGAT1活性。在塑料管中，将1-10μM的化合物用0.4μg膜蛋白、5mM MgCl2和100μM 1，2二油酰基-sn-丙三醇孵育(总试验体积200μl)。反应通过加入14C油酰基辅酶A(30μM终浓度)而开始，并在室温下孵育30分钟。通过加入1.5mL 2-丙醇∶庚烷∶水(80∶20∶2)来终止反应。通过加入1mL庚烷和0.5mL 0.1M碳酸盐缓冲液(pH9.5)，将放射性三油精产物分离到有机相中。通过液体闪烁照相计数上层庚烷层的等分试样数(aliquots)，来定量DGAT1活性。
在其它发展的试验中，通过Coleman所描述方法(Methods inEnzymology 1992，209，98-102)的改进方法，试验DGAT1活性。在96孔板中，将0.00003-10μM(终浓度)的化合物用25μg/ml(终浓度)膜蛋白、5mMMgCl2和100μM 1，2二油酰基-sn-丙三醇(总试验体积为200μL)在塑料管中孵育。反应通过加入14C油酰基辅酶A(30μM终浓度)而开始，并在室温下孵育30分钟。通过加入300μl 2-丙醇∶庚烷(7∶1)来终止反应。通过加入200μl庚烷和200μl 0.1M碳酸盐缓冲液(pH9.5)，将放射性三油精产物分离到有机相中。通过液体闪烁照相计数上层庚烷层的等分试样数，来定量DGAT1活性。
使用该试验，化合物通常显示具有IC50＜10μM，优选＜1μM，更优选＜0.1μM，尤其＜0.05μM，且更尤其＜0.01μM的活性。在进一步发展的试验中，实施例1显示了IC50＝0.011μM。实施例2至37分别显示：IC50＝0.494μM；0.035μM；0.015μM；0.031μM；0.023μM；0.01μM；0.01μM；0.055μM；0.019μM；0.0072μM；0.0074μM；0.011μM；0.011μM；0.008μM；0.0038μM；0.027μM；0.021μM；0.012μM；0.0098μM；0.011μM；0.036μM；0.021μM；0.02μM；0.052μM；0.013μM；0.019μM；0.016μM；0.025μM；0.017μM；0.048μM；0.026μM；0.022μM；0.021μM；0.087μM；0.0096μM；0.018μM。
实施例38至71分别显示：IC50＝0.0054μM；0.0075μM；0.0035μM；0.0034μM；0.0011μM；0.05μM；0.054μM；0.0064μM；0.022μM；0.022μM；0.014μM；0.018μM；0.0034μM；0.029μM；0.023μM；0.0031μM；0.0083μM；0.0021μM；0.15μM；0.41μM；0.0061μM；0.0086μM；0.014μM；0.019μM；0.058μM；0.03μM；0.0019μM；0.026μM；0.0021μM；0.0072μM；0.0083μM；0.0043μM；0.0041μM；0.034μM。
可以采用下列全细胞试验1)、2)和/或3)来进一步证明式(I)化合物和它们相应的药学上可接受的(酸式)盐抑制DGAT1的能力：
1)3T3细胞中甘油三酯的合成的测量
在6孔板中，在含有新生牛血清的培养基中，将小鼠脂肪细胞3T3细胞培养至融合。通过在含有10％胎牛血清、1μg/mL胰岛素、0.25μM地塞米松和0.5mM异丁基甲基黄嘌呤的培养基中孵育，诱导细胞的分化。48小时之后，将细胞在含有10％胎牛血清和1μg/mL胰岛素的培养基中保持另外4-6天。对于本实验，将培养基改为无血清培养基，并且用化合物(溶解在DMSO中，终浓度0.1％)预孵育细胞30分钟。通过向每个孔中加入0.25mM乙酸钠(加上1μCi/mL 14C-乙酸钠)孵育另外2小时，来测定从头脂肪生成(J.Biol.Chem.，1976，251，6462-6464)。将细胞在磷酸盐缓冲盐水中洗涤，并溶解在1％十二烷基硫酸钠中。取出等分试样用于蛋白测定，使用蛋白评价试剂盒(Perbio)基于Lowry的方法(J.Biol.Chem.，1951，193，265-275)进行测定。按照Coleman的方法(Methods in Enzymology，1992，209，98104)，先后使用庚烷∶丙-2-醇∶水(80∶20∶2)混合物以及水和庚烷的等分试样，将脂质萃取到有机相中。收集有机相，在氮气流下蒸发溶剂。将萃取物溶解在异己烷∶乙酸(99∶1)中，并按照Silversand和Haux(1997)的方法，通过正相高效液相色谱(HPLC)(使用Lichrospher二醇-5，4×250mm柱和异己烷∶乙酸(99∶1)和异己烷∶丙-2-醇∶乙酸(85∶15∶1)的梯度溶剂系统，流速1mL/分钟)分离脂质。使用Radiomatic Flo-one检测器(Packard)(连接于HPLC设备)，分析引入到甘油三酯级分中的放射性标记。
2)MCF7细胞中甘油三酯的合成的测量
在6孔板中，在含有胎牛血清的培养基中，将人的乳腺上皮(MCF7)细胞培养至融合。对于本实验，将培养基改为无血清培养基，并且用化合物(溶解在DMSO中，终浓度0.1％)预孵育细胞30分钟。通过向每个孔中加入50μM乙酸钠(加上3μCi/mL 14C-乙酸钠)孵育另外3小时，测定从头脂肪生成(J.Biol.Chem.，1976，251，6462-6464)。将细胞在磷酸盐缓冲盐水中洗涤，并溶解在1％十二烷基硫酸钠中。取出等分试样用于蛋白测定，使用蛋白评价试剂盒(Perbio)基于Lowry的方法(J.Biol.Chem.，1951，193，265-275)测定。按照Coleman的方法(Methods in Enzymology，1992，209，98-104)，先后使用庚烷∶丙-2-醇∶水(80∶20∶2)混合物以及水和庚烷的等份试样，将脂质萃取到有机相中。收集有机相，在氮气流下蒸发溶剂。将萃取物溶解在异己烷∶乙酸(99∶1)中，并按照Silversand和Haux(J.Chromat.B，1997，703，7-14)的方法，经由正相高效液相色谱(HPLC)(使用Lichrospher二醇-5，4×250mm柱和异己烷∶乙酸(99∶1)和异己烷∶丙-2-醇∶乙酸(85∶15∶1)的梯度溶剂系统，流速1mL/分钟)分离脂质。使用Radiomatic Flo-one检测器(Packard)(连接于HPLC设备)，分析引入到甘油三酯级分中的放射性标记。
3)HuTu 80细胞中甘油三酯的合成的测量
在6孔板中，在含有胎牛血清的极限必需培养基中，将HuTu80细胞培养至融合。对于本实验，将培养基改为无血清培养基，并且用化合物(溶解在DMSO中，终浓度0.1％)预孵育细胞30分钟。通过向每个孔中加入0.12mM油酸钠(加上1μCi/mL 14C-油酸钠与0.03mM BSA的复合物)孵育另外2小时，或通过向每个孔中加入0.05mM乙酸钠(加上1μCi/mL 14C-乙酸钠)孵育另外3小时，来测量从头脂肪生成。将细胞在磷酸盐缓冲盐水中洗涤，并溶解在1％十二烷基硫酸钠中。取出等分试样用于蛋白测定，使用蛋白评价试剂盒(Perbio)基于Lowry的方法(J.Biol.Chem.，1951，193，265-275)测定。按照Coleman的方法(Methods in Enzymology，1992，209，98-104)，先后使用庚烷∶丙-2-醇∶水(80∶20∶2)混合物以及水和庚烷的等份试样，将脂质萃取到有机相中。收集有机相，在氮气流下蒸发溶剂。将萃取物溶解在异己烷∶乙酸(99∶1)中，并按照Silversand和Haux(1997)的方法，经由正相高效液相色谱(HPLC)(使用Lichrospher二醇-5，4×250mm柱和异己烷∶乙酸(99∶1)和异己烷∶丙-2-醇∶乙酸(85∶15∶1)的梯度溶剂系统，流速1mL/分钟)分离脂质。使用Radiomatic Flo-one检测器(Packard)(连接于HPLC设备)，分析引入到甘油三酯级分中的放射性标记。
实施例
下列实施例用于举例说明的目的，并无意用来限制本申请的范围。许多化学命名法软件包，例如ACDName和Struc＝Name/CambridgeSoft ELN，用于命名化合物。
每个举例说明的化合物代表了本发明的一个具体且独立的方面。其它方面是可通过本文所描述的任何实施例和/或方法获得的产物。
除非另有说明，在下列非限制性实施例中：
(i)通过减压旋转蒸发进行蒸发，在通过过滤除去残余固体(例如干燥剂)之后进行后处理程序；
(ii)在室温(即18-25℃)下，在惰性气体(例如氩气或氮气)气氛下进行操作；
(iii)给出的产率仅用于说明，不必定是可得到的最大产率；
(iv)通过核(通常是质子)磁共振(NMR)和质谱技术来确认式(I)的最终产物的结构；在δ标度(scale)上测定质子核磁共振化学位移值，峰多重性如下所示：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；m，多重峰；br，宽峰；q，四重峰；quin，五重峰；
(v)通常未充分地表征中间体，通过薄层色谱(TLC)、高效液相色谱(HPLC)、红外(IR)或NMR分析来评价纯度；
(vi)除非另有说明，在硅胶(silica)上进行快速色谱。
缩写
Aq.    水溶液(aqueous)；
Conc.  浓(concentrated)；
DCM    二氯甲烷；
DMA    二甲基乙酰胺
DMSO   二甲亚砜
DMF    二甲基甲酰胺
HPLC   高压液相色谱；
LCMS   液相色谱/质谱；
NMR    核磁共振波谱；
pH     -log10[H+]；
RT     室温；
TFA    三氟乙酸；
THF    四氢呋喃
实施例1：顺式-4-[5-[[5-[(3，4-二氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨基]吡啶-2- 基]氧基环己烷-1-羧酸
另一个名称(alternative name)：(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500251
在环境温度下，将氢氧化钠(2M水溶液，13.50mL，27mmol)加入到顺式-4-[5-[[5-[(3，4-二氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨基]吡啶-2-基]氧基环己烷-1-羧酸甲酯(中间体1)(3.20g，6.76mmol)的甲醇(50mL)搅拌溶液中。将所得溶液在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物在冰浴中冷却，并用2M盐酸酸化。通过过滤收集沉淀，用水(10mL)洗涤，真空干燥，得到粗产物，通过从乙酸中结晶将其纯化，得到标题化合物(2.20g，71％)，为结晶固体。1HNMR(400MHz，DMSO)δ1.62-1.90(m，8H)，2.32-2.43(m，1H)，5.09-5.15(m，1H)，6.82(d，1H)，7.32-7.39(m，1H)，7.48(q，1H)，7.65-7.74(m，1H)，8.02-8.08(m，1H)，8.51(d，1H)，11.08(s，1H)，11.23(s，1H)，12.04(s，1H)。m/z 460.35(M+H)+
实施例2：(1r，4r)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁一二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2- 基氧基)-1-甲基环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500261
将4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)-1-甲基环己烷羧酸乙酯(中间体8)(0.129g，0.26mmol)和三甲基硅烷醇钾(0.165g，1.29mmol)悬浮在THF(2.57mL)中，并密封入微波管中。在微波反应器中将反应液加热至90℃，保持20分钟，并冷却至室温。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。从水层沉淀出产物过夜。通过过滤收集沉淀，用异己烷(1mL)洗涤，真空干燥，得到粗产物，通过从热乙醇中结晶将其纯化，得到标题化合物(0.012g，9.9％)。m/z 474(M+H)+
实施例3：1-(甲氧基甲基)-4-(5-(5-(2，4，5-三氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺 基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500262
将三氟乙酸(2.9mL，38mmol)加入到1-(甲氧基甲基)-4-(5-(5-(2，4，5-三氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸叔丁酯(中间体17)(0.22g，0.38mmol)中。将所得悬浮液在环境温度下搅拌1小时。蒸发反应混合物。通过制备HPLC(用90至10％水(含0.1％甲酸)/乙腈的梯度进行洗脱)纯化粗产物。将所得固体进一步通过从乙醇中重结晶来纯化，得到标题化合物(18mg，3.5％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.61-1.82(8H，m)，3.23(3H，s)，3.36-3.63(2H，m)，5.07(1H，s)，6.79(1H，m)，7.64-7.74(1H，m)，8.01-8.05(1H，m)，8.10-8.19(1H，m)，8.48(1H，d)，11.05(1H，br s)，11.09(1H，s)，12.21(1H，br s)。m/z 522(M+H)+
实施例4：(1r，4r)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2- 基氧基)-1-(甲氧基甲基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500271
将三氟乙酸(9.6mL，124mmol)加入到(1r，4r)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)-1-(甲氧基甲基)环己烷羧酸叔丁酯(中间体16)(1.39g，2.48mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌2小时。蒸发反应混合物，通过制备HPLC(用90至10％水(含0.1％甲酸)/乙腈的梯度进行洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(0.50g，40％)。将其从热乙醇中重结晶。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.34-1.52(1H，m)，1.62-1.68(2H，m)，1.73-1.84(5H，m)，1.94-1.98(1H，m)，2.08(1H，d)，3.24(3H，d)，3.35(2H，s)，5.08(1H，t)，6.77-6.83(1H，m)，7.33-7.36(1H，m)，7.43-7.51(1H，m)，7.66-7.72(1H，m)，8.01-8.06(1H，m)，8.49(1H，d)，11.07(1H，s)，11.22(1H，s)。m/z 504(M+H)+
实施例5：(1s，4s)-4-(5-(5-(2，4-二氟-5-(三氟甲基)苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰 胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500272
将氢氧化钠(2M，4mL，8.00mmol)加入到(1s，4s)-4-(5-(5-(2，4-二氟-5-(三氟甲基)苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体26)(310mg，0.57mmol)(在甲醇(10mL)中)中。将所得溶液在22℃下搅拌3天。通过蒸发除去甲醇。用2M盐酸中和残余物。通过过滤收集形成的沉淀，用水(5mL)、乙醇(5mL)洗涤，真空干燥。通过制备HPLC(Phenomenex Gemini C18110A(axia)柱，5μ硅胶，30mm直径，100mm长度)(用10至90％乙腈/水(含0.1％TFA)的梯度进行洗脱)纯化粗产物。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到标题化合物(77mg，26％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.56-1.81(8H，m)，2.28-2.36(1H，m)，5.06(1H，s)，6.78(1H，d)，7.76(1H，t)，7.99(1H，dd)，8.44(1H，d)，8.49(1H，t)，11.09(1H，s)，11.20(1H，s)，12.10(1H，s)。m/z 528(M+H)+
实施例6：(1s，4s)-4-(5-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基) 吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500281
将氢氧化钠(2M，4mL，8.00mmol)加入到(1s，4s)-4-(5-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体33)(630mg，1.21mmol)(在甲醇(10mL)中)中。将所得溶液在22℃下搅拌3天。通过蒸发除去甲醇。用2M盐酸中和残余物。通过过滤收集形成的沉淀。用水(5mL)、乙醇(5mL)将其洗涤，真空干燥，得到固体。通过从乙酸中重结晶将其纯化，得到产物(190mg，31％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.63-1.89(8H，m)，2.32-2.43(1H，m)，5.12(1H，s)，6.84(1H，d)，7.06(1H，d)，7.50-7.59(2H，m)，7.71(1H，s)，8.06(1H，dd)，8.51(1H，d)，11.17(1H，s)，11.40(1H，s)，12.16(1H，s)。m/z 508(M+H)+
实施例7：(1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧 基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500282
在22℃下，将氢氧化钠(2M，4.5mL，9.00mmol)加入到(1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体34)(810mg，1.72mmol)(在甲醇(10mL)中)中。将所得溶液在22℃下搅拌16小时。通过蒸发反应混合物浓缩。用2M盐酸(4.5mL)中和反应混合物。通过过滤收集沉淀。先后用水(25mL)和甲醇(25mL)将其洗涤，真空干燥，得到白色固体。通过从乙酸中结晶来纯化粗产物，得到产物(441mg，56％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ1.61-1.89(8H，m)，2.34-2.44(1H，m)，5.12(1H，s)，6.84(1H，d)，7.13(1H，d)，7.43(1H，t)，7.49-7.55(1H，m)，7.75(1H，s)，8.06(1H，d)，8.51(1H，s)，11.16(1H，s)，11.29(1H，s)，12.16(1H，s)。m/z 458(M+H)+
实施例8：(1s，4s)-4-(5-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺 基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500291
在22℃下，将2M氢氧化钠(4.5mL，9.0mmol)加入到(1s，4s)-4-(5-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体35)(1.65g，1.64mmol)(在甲醇(10mL)中)中。将所得溶液在22℃下搅拌16小时。通过蒸发将反应混合物浓缩。用2M盐酸(4.5mL)中和残余物。通过过滤收集沉淀。先后用水(25mL)和甲醇(50mL)将其洗涤，真空干燥，得到白色固体。通过从乙酸中结晶来纯化粗产物，得到产物(0.379g，45.4％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.60-1.87(8H，m)，2.31-2.43(1H，m)，5.11(1H，s)，6.82(1H，d)，7.57(1H，t)，7.84-7.92(1H，m)，7.97-8.07(2H，m)，8.49(1H，d)，11.09(1H，s)，11.37(1H，s)，12.00(1H，s)。m/z 510(M+H)+
实施例9：(1s，4s)-4-(5-(5-(4-叔丁基苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2- 基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500292
在22℃下，将氢氧化钠(2M，4.5mL，9.00mmol)加入到(1s，4s)-4-(5-(5-(4-叔丁基苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体36)(1.38g，1.76mmol)(在甲醇(10mL)中)中。将所得溶液在22℃下搅拌16小时。通过蒸发将反应混合物浓缩。用2M盐酸(4.5mL)中和残余物。通过过滤收集沉淀。先后用水(25mL)和甲醇(50mL)将其洗涤，真空干燥，得到白色固体。通过从乙酸中结晶来纯化粗产物，得到产物(325mg，38.5％)。1HNMR(300MHz，DMSO)δ1.27(9H，s)，1.60-1.89(8H，m)，2.32-2.43(1H，m)，5.11(1H，s)，6.82(1H，d)，7.39(2H，d)，7.50(2H，d)，8.04(1H，dd)，8.49(1H，d)，10.84(1H，s)，11.05(1H，s)12.08(1H，br s)。m/z 480(M+H)+
实施例10：(1s，4s)-4-(5-(5-(4-异丙基苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶- 2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500301
在22℃下，将氢氧化钠(2M，4.5mL，9.00mmol)加入到(1s，4s)-4-(5-(5-(4-异丙基苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体37)(1.01g，1.78mmol)(在甲醇(10mL)中)中。将所得溶液在22℃下搅拌16小时。通过蒸发将反应混合物浓缩。用2M盐酸(4.5mL)中和残余物。通过过滤收集沉淀。先后用水(25mL)和甲醇(50mL)将其洗涤，真空干燥。通过从乙酸中结晶来纯化粗产物，得到产物(427mg，51.5％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.19(6H，d)，1.61-1.88(8H，m)，2.31-2.44(1H，m)，2.80-2.92(1H，m)，5.11(1H，s)，6.81(1H，d)，7.25(2H，d)，7.49(2H，d)，8.04(1H，dd)，8.49(1H，d)，10.84(1H，s)，11.04(1H，s)，12.07(1H，s)。m/z 466(M+H)+
实施例11：(1s，4s)-4-(5-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基) 吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500302
在22℃下，将氢氧化钠(2M，4.5mL，9.0mmol)加入到(1s，4s)-4-(5-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体38)(1.17g，1.78mmol)(在甲醇(10mL)中)中。将所得溶液在22℃下搅拌16小时。通过蒸发将反应混合物浓缩。用2M盐酸(4.5mL)中和残余物。通过过滤收集沉淀。先后用水(25mL)和甲醇(50mL)将其洗涤，真空干燥，得到粗产物。通过从乙酸中结晶来纯化粗产物，得到乙酸溶剂合物(1∶1)形式的产物(0.454g，50.3％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.60-1.88(8H，m)，2.31-2.44(1H，m)，5.11(1H，s)，6.82(1H，d)，7.41(2H，d)，7.69(2H，d)，8.05(1H，dd)，8.49(1H，d)，11.08(1H，s)。m/z 508(M+H)+
实施例12：(1s，4s)-4-(5-(5-(2，4-二氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2- 基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500311
在22℃下，将氢氧化钠(2M，4.5mL，9.0mmol)加入到(1s，4s)-4-(5-(5-(2，4-二氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体39)(1.19g，1.78mmol)(在甲醇(10mL)中)中。将所得溶液在22℃下搅拌16小时。通过蒸发将反应混合物浓缩。用2M盐酸(4.5mL)中和残余物。通过过滤收集沉淀。然后用水(25mL)、甲醇(50mL)将其洗涤，真空干燥，得到粗产物。通过从乙酸中结晶来纯化粗产物，得到乙酸溶剂合物(1∶1)形式的产物(0.490g，56％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.60-1.88(8H，m)，2.32-2.43(1H，m)，5.11(1H，s)，6.82(1H，d)，7.51(1H，dd)，7.70(1H，d)，7.98-8.06(2H，m)，8.49(1H，d)，10.55(1H，s)，10.55(1H，s)，11.99(1H，s)。m/z 492(M+H)+
实施例13：(1s，4s)-4-(5-(5-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶- 2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500312
在22℃下，将氢氧化钠(2M，4.5mL，9.00mmol)加入到(1s，4s)-4-(5-(5-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体40)(0.903g，1.64mmol)(在甲醇(10mL)中)中。将所得溶液在22℃下搅拌16小时。蒸发浓缩反应混合物。用2M盐酸(4.5mL)中和残余物。通过过滤收集沉淀，先后用水(25mL)和甲醇(50mL)洗涤，真空干燥，得到白色固体。通过从乙酸中结晶来纯化粗产物，得到产物(0.624g，71％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ1.63-1.87(8H，m)，2.31-2.43(1H，m)，5.11(1H，s)，6.84(1H，d)，7.65(1H，d)，7.83(1H，s)，7.99(1H，d)，8.05(1H，d)，8.50(1H，d)，10.62(1H，s)，11.14(1H，s)，12.07(1H，s)。m/z 538(M+H)+
实施例14：(1s，4s)-4-(5-(5-(2，3-二氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2- 基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500321
在22℃下，将氢氧化钠(2M，4.5mL，9.00mmol)加入到(1s，4s)-4-(5-(5-(2，3-二氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体41)(550mg，1.09mmol)(在甲醇(10mL)中)中。将所得溶液在22℃下搅拌16小时。通过蒸发来浓缩反应混合物。用2M盐酸(4.5mL)中和残余物。通过过滤收集沉淀。将其先后用水(25mL)和甲醇(25mL)洗涤，真空干燥。通过从乙酸中结晶来纯化粗产物，得到产物(509mg，95％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ1.62-1.88(8H，m)，2.35-2.43(1H，m)，5.12(1H，s)，6.84(1H，d)，7.43-7.50(2H，m)，7.97-8.08(2H，m)，8.51(1H，d)，10.69(1H，s)，11.15(1H，s)，12.15(1H，s)。m/z 492(M+H)+
实施例15：(1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯-4-甲基苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡 啶-2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500322
在22℃下，将氢氧化钠(2M，4.5mL，9.00mmol)加入到(1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯-4-甲基苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体42)(0.946g，1.64mmol)(在甲醇(10mL)中)中。将所得溶液在22℃下搅拌16小时。通过蒸发将反应混合物浓缩。用2M盐酸(4.5mL)中和残余物。通过过滤收集沉淀。先后用水(25mL)和甲醇(50mL)将其洗涤，真空干燥。通过从乙酸中结晶来纯化粗产物，得到产物(453mg，59％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ1.62-1.88(8H，m)，2.30(3H，s)，2.35-2.43(1H，m)，5.12(1H，s)，6.84(1H，d)，7.34-7.45(2H，m)，7.73(1H，s)，8.06(1H，d)，8.51(1H，s)，11.15(2H，s)，12.16(1H，s)。m/z 472(M+H)+
实施例16：(1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶- 2-基氧基)环己烷羧酸
在22℃下，将氢氧化钠(2M，4.5mL，9.00mmol)加入到(1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体43)(853mg，1.74mmol)(在甲醇(10mL)中)中。将所得溶液在22℃下搅拌16小时。通过蒸发将反应混合物浓缩。用2M盐酸(4.5mL)中和残余物。通过过滤收集沉淀。先后用水(25mL)和甲醇(50mL)将其洗涤，真空干燥，得到粗产物，为白色固体。通过从乙酸中结晶来纯化粗产物，得到它的乙酸溶剂合物(1∶1)形式的产物(390mg，47％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.60-1.88(8H，m)，2.32-2.44(1H，m)，5.11(1H，s)，6.82(1H，d)，7.41-7.56(2H，m)，7.82(1H，dd)，8.04(1H，dd)，8.49(1H，d)，11.09(1H，s)1当量乙酸。m/z 476(M+H)+
实施例17：(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-甲基 吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500332
在环境温度下，将氢氧化钠(2M水溶液，2.00mL，4mmol)加入到(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体44)(0.487g，1.0mmol)的甲醇(10mL)搅拌溶液中。将所得溶液在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物在冰浴中冷却，并用2M盐酸酸化。通过过滤收集沉淀，用水(10mL)洗涤，真空干燥，得到粗产物，通过从乙酸中结晶来将其纯化，得到标题化合物(0.172g，36％)，为结晶固体。1HNMR(400MHz，DMSO)δ1.63-1.91(m，8H)，2.18(s，3H)，2.32-2.42(m，1H)，5.17-5.24(m，1H)，7.33-7.39(m，1H)，7.49(q，1H)，7.66-7.74(m，1H)，7.93(d，1H)，8.32(d，1H)，11.01(s，1H)，11.23(s，1H)，12.02(s，1H)。m/z 474.44(M+H)+
实施例18：(1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-甲基吡 啶-2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500341
在环境温度下，将氢氧化钠(2M水溶液，2.24mL，4.48mmol)加入到(1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体51)(0.544g，1.12mmol)的甲醇(10mL)搅拌溶液中。将所得溶液在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物在冰浴中冷却，并用2M盐酸酸化。通过过滤收集沉淀，用水(10mL)洗涤，真空干燥，得到粗产物，通过从乙酸中结晶来将其纯化，得到标题化合物(0.174g，33％)，为结晶固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.62-1.93(m，8H)，2.18(s，3H)，2.31-2.43(m，1H)，5.18-5.24(m，1H)，7.10-7.16(m，1H)，7.43(t，1H)，7.49-7.55(m，1H)，7.74(t，1H)，7.93(d，1H)，8.32(d，1H)，11.01(s，1H)，11.22(s，1H)，12.03(s，1H)。m/z472.40(M+H)+
实施例19：4-({5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}羰基)氨基]吡 啶-2-基}氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500342
将三氟乙酸(1.5ml，20.17mmol)加入到4-({5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}氧基)环己烷羧酸叔丁酯(中间体52)(474mg，0.89mmol)的THF(4ml)搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。加入更多的三氟乙酸(5ml，67.23mmol)，搅拌混合物另外16小时。用饱和K2CO3溶液使反应混合物达到pH7，然后用1M柠檬酸酸化，直到沉淀白色固体为止。过滤固体，用水洗涤，然后干燥，从乙醇/水(4mL/1mL)中重结晶，得到标题化合物(288mg，68％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.41-1.51(3H，m)，1.73(2H，d)，1.96(1H，d)，2.09(1H，d)，2.20-2.45(1H，m)，4.89和5.1(1H，m)，6.79-6.85(1H，m)，7.68(1H，d)，8.04-8.07(1H，m)，8.18(1H，q)，8.51(1H，d)，11.13(1H，s)。m/z 477.9(M+H)+
实施例20：4-4-({5-[({5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2- 基}氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500351
将三氟乙酸(1.185mL，15.92mmol)加入到4-({5-[({5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基}氧基)环己烷羧酸叔丁酯(中间体53)(396mg，0.80mmol)的THF(4mL)搅拌溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。加入更多的三氟乙酸(5ml，67.23mmol)，搅拌混合物另外16小时。用饱和K2CO3溶液使反应混合物达到pH7，然后用1M柠檬酸酸化，直到沉淀白色固体为止。过滤固体，用水洗涤，然后干燥，从乙酸(6mL)中重结晶，得到标题化合物(52mg，15％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.37(3H，m)，1.55(1H，m)，1.78(1H，m)，1.88(2H，m)，2.04(2H，m)，4.84和5.05(1H，m)，6.74(1H，m)，7.05(2H，m)，7.48-7.52(2H，m)，8.04-8.07(1H，m)，8.50(1H，m)，10.75(1H，br s)。m/z 441.9(M+H)+
实施例21：4-[(5-{[(5-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-噁二唑-2-基)羰基]氨 基}吡啶-2-基)氧基]环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500352
将三甲基硅烷醇钾(462mg，3.59mmol)加入到4-[(5-{[(5-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-噁二唑-2-基)羰基]-氨基}吡啶-2-基)氧基]环己烷羧酸乙酯(中间体58)(372mg，0.72mmol)的无水THF(10ml)搅拌溶液中。将反应混合物在微波中、于90℃加热15分钟，然后真空浓缩。将1M柠檬酸(8ml)加入到混合物中，搅拌，然后过滤固体，用水洗涤。将固体从乙酸(25mL)中重结晶，得到标题化合物(68mg，19％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.45(3H，m)，1.73(3H，m)，1.96(1H，m)，2.09(1H，m)，2.29(1H，m)，2.60-2.68(1H，m)，4.93(1H，m)，6.79-6.85(1H，m)，7.25(2H，d)，7.62-7.66(2H，m)，8.04-8.08(1H，m)，8.52(1H，m)，11.12(1H，d)，12.15(1H，br s)。m/z 489.9(M+H)+
实施例22：(1r，4r)-4-(5-(5-(2，4，5-三氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶- 2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500361
在环境温度下，将2M氢氧化钠水溶液(2.93mL，5.86mmol)加入到(1r，4r)-4-(5-(5-(2，4，5-三氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体63)(576mg，1.17mmol)的甲醇(10mL)搅拌悬浮液中。将所得溶液在环境温度下搅拌20小时。蒸发一半甲醇，并将反应混合物冷却至0℃。用2M盐酸酸化反应混合物。通过过滤收集沉淀，用水(50mL)洗涤，真空干燥，得到粗产物，通过从乙酸中结晶来将其纯化，得到(1r，4r)-4-(5-(5-(2，4，5-三氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸(252mg，45.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.41-1.51(4H，m)，1.95-2.00(2H，m)，2.05-2.13(2H，m)，2.22-2.32(1H，m)，4.85-4.95(1H，m)，6.80(1H，d)，7.74(1H，q)，8.02-8.06(1H，m)，8.14-8.23(1H，m)，8.51(1H，d)，11.13(1H，s)，11.17(1H，s)，12.07(1H，s)。m/z 478(M+H)+
用类似的方式，从适当的中间体(64-74)合成实施例23-33
Figure GPA00001105857500362
Figure GPA00001105857500371
Figure GPA00001105857500391
实施例34：(1r，4r)-4-(5-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基) 吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500392
在环境温度下，将2M氢氧化钠水溶液(2.88mL，5.75mmol)加入到(1r，4r)-4-(5-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体80)(0.6g，1.15mmol)(在甲醇(10mL)中)中。将所得溶液在环境温度下搅拌20小时。蒸发一半甲醇，并将反应混合物冷却至0℃。用2M盐酸酸化反应混合物。通过过滤收集沉淀，用水(50mL)和甲醇(50mL)洗涤，真空干燥，得到粗产物。通过从乙酸中结晶来纯化粗产物，得到(1r，4r)-4-(5-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸(0.075g，12.85％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.37-1.57(4H，m)，1.91-2.00(2H，m)，2.06-2.15(2H，m)，2.24-2.32(1H，m)，4.85-4.94(1H，m)，6.81(1H，d)，7.06(1H，d)，7.51-7.58(2H，m)，7.71(1H，s)，8.05-8.08(1H，m)，8.52(1H，d)，11.16(1H，s)，11.38(1H，s)，12.14(1H，s)。m/z 508(M+H)+
用类似的方式，从中间体81合成实施例35
实施例36：2-((1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡 啶-2-基氧基)环己基)乙酸
Figure GPA00001105857500412
向2-((1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己基)乙酸甲酯(中间体83)(378mg，0.78mmol)的甲醇(10mL)悬浮液中加入2N氢氧化钠(1.939mL，3.88mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌过周末。蒸发反应混合物，并用2M盐酸将残余物水溶液调节至pH2。过滤悬浮液，干燥，得到产物(331mg，90％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.27-1.41(2H，m)，1.53-1.66(4H，m)，1.75-1.91(3H，m)，2.16(2H，d)，5.13-5.16(1H，m)，6.81(1H，d)，7.32-7.36(1H，m)，7.42-7.53(1H，m)，7.65-7.73(1H，m)，8.04(1H，d)，8.49(1H，s)，11.08(1H，s)，11.25(1H，s)；CO2 H未看到；m/z 474(M+H)+。
实施例37：2-((1r，4r)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡 啶-2-基氧基)环己基)乙酸
Figure GPA00001105857500413
向2-((1r，4r)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己基)乙酸甲酯(中间体90)(233mg，0.48mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入2N氢氧化钠(1.195mL，2.39mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌过夜。蒸发反应混合物，并用2M盐酸将残余物水溶液调节至pH2。过滤悬浮液，干燥，得到粗产物。通过制备HPLC(使用极性渐渐降低(decreasingly polar)的水(含0.1％甲酸)和MeCN的混合物作为洗脱液)纯化粗产物。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到产物(42.0mg，18.6％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.05-1.19(2H，m)，1.31-1.44(2H，m)，1.61-1.81(3H，m)，2.03-2.10(2H，m)，2.13(2H，d)，4.81-4.91(1H，m)，6.77(1H，d)，7.32-7.37(1H，m)，7.43-7.52(1H，m)，7.64-7.72(1H，m)，8.03(1H，d)，8.49(1H，s)，11.08(1H，s)，11.24(1H，s)，11.99(1H，s)；m/z 474(M+H)+。
实施例38：4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-吡啶-2-基氧 基)苯甲酸
Figure GPA00001105857500421
将2M氢氧化钠(4.84mL，9.69mmol)加入到含于甲醇(40mL)中的4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯(中间体95)(566mg，1.21mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌24小时。用2MHCl将混合物酸化至约pH2，滤出所得固体，用水洗涤。在高度真空下干燥固体，然后从乙酸中重结晶，得到标题化合物(520mg，95％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.17-7.23(3H，m)，7.34-7.38(1H，m)，7.45-7.52(1H，m)，7.67-7.73(1H，m)，7.97-8.01(2H，m)，8.29-8.32(1H，m)，8.61(1H，d)，11.26(1H，s)，11.31(1H，s)，12.50(1H，s)。m/z(ESI+)(M+H)+＝454。
实施例39：4-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧 基)苯甲酸
将2M氢氧化钠(4.84mL，9.69mmol)加入到含于甲醇(40mL)中的4-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯(中间体96)(586mg，1.21mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌24小时。用2MHCl将混合物酸化至约pH2，滤出所得固体，用水洗涤。在高度真空下干燥固体，然后从乙酸中重结晶，得到标题化合物(150mg，26.4％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.17-7.23(3H，m)，7.47(1H，t)，7.52-7.56(1H，m)，7.82-7.84(1H，m)，7.97-8.01(2H，m)，8.29-8.32(1H，m)，8.61(1H，d)，11.24(1H，s)，11.30(1H，s)，12.48(1H，s)。m/z(ESI+)(M+H)+＝470。
实施例40：(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基-4-甲基 吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500431
在空气下，将2M氢氧化钠(2.86mL，5.71mmol)加入到含于甲醇(20mL)中的(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-4-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体101)(696mg，1.43mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌16小时。用2M HCl将反应液酸化，过滤所得沉淀，用水(15mL)洗涤，然后在高度真空下干燥。将该物质从乙酸中重结晶，得到标题化合物(0.65乙酸溶剂合物)，为白色固体(435mg，64.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.66-1.86(8H，m)，2.18(3H，s)，2.32-2.40(1H，m)，5.09-5.19(1H，m)，6.75(1H，s)，7.33-7.36(1H，m)，7.43-7.51(1H，m)，7.66-7.72(1H，m)，8.00(1H，s)，10.58(1H，s)，11.21(1H，s)，12.00(2H，s)。m/z(ESI+)(M+H)+＝474。
用与实施例40类似的方式，分别从中间体106-107制备实施例41-42。
Figure GPA00001105857500432
Figure GPA00001105857500441
实施例43：(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-4-甲氧 基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500442
在环境温度下，将一水合氢氧化锂(79mg，1.89mmol)加入到(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-4-甲氧基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体108)(317mg，0.63mmol)的MeOH(5mL)/水(3mL)搅拌悬浮液中。将所得溶液在环境温度下搅拌18小时。真空除去大部分有机溶剂，并用2M HCl将所得水溶液酸化至约pH3。将所得悬浮液过滤，高度真空下干燥固体，得到标题化合物(238mg，77％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.65-1.77(4H，m)，1.77-1.89(4H，m)，2.37-2.42(1H，m)，3.88(3H，s)，5.12-5.20(1H，m)，6.51(1H，s)，7.33-7.36(1H，m)，7.49(1H，q)，7.67-7.73(1H，m)，8.13(1H，s)，10.09(1H，s)，11.26(1H，s)，12.13(1H，s)。m/z(ESI+)(M+H)+＝490。
实施例44：(1s，4s)-4-(5-(5-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-4-甲 氧基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸
在环境温度下，将一水合氢氧化锂(103mg，2.46mmol)加入到(1s，4s)-4-(5-(5-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-4-甲氧基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体113)(476mg，0.82mmol)的MeOH(5mL)/水(3mL)搅拌悬浮液中。将所得溶液在环境温度下搅拌18小时。真空除去大部分有机溶剂，并用2M HCl将所得水溶液酸化至约pH3。将所得悬浮液过滤，高度真空下干燥固体。从乙酸中将固体重结晶，得到标题化合物(1.0乙酸溶剂合物)，为白色固体(116mg，24.97％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.66-1.90(8H，m)，1.91(3H，s)，2.37-2.41(1H，m)，3.87(3H，s)，5.10-5.20(1H，m)，6.50(1H，s)，7.62-7.66(1H，m)，7.82(1H，d)，7.97(1H，d)，8.12(1H，s)，10.04(1H，s)，10.50(1H，s)，12.01(2H，s)。m/z(ESI+)(M+H)+＝568
实施例45：5-(3，4-二氟苯基氨基)-N-(6-((1s，4s)-4-(甲基磺酰基-氨基甲酰基)环己 基氧基)吡啶-3-基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(47.6mg，0.25mmol)加入到含于DMF(5mL)中的(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸(实施例1)(57mg，0.12mmol)、甲磺酰胺(23.60mg，0.25mmol)和4-二甲基氨基吡啶(60.6mg，0.50mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌100小时。真空蒸发溶剂，得到粗物质。通过制备HPLC(Phenomenex Gemini C18110A(axia)柱，5μ硅胶，30mm直径，100mm长度)(使用极性渐渐降低的水(含0.1％甲酸)和MeCN的混合物作为洗脱液)纯化粗产物。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到标题化合物(32.0mg，48.1％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.55-1.70(4H，m)，1.70-1.85(2H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.40-2.45(1H，m)，3.23(3H，s)，5.15-5.20(1H，m)，6.85(1H，d)，7.35-7.38(1H，m)，7.43-7.53(1H，m)，7.67-7.73(1H，m)，8.05-8.07(1H，m)，8.50-8.53(1H，m)，11.10(1H，s)，11.24(1H，s)，11.61(1H，s)。m/z(ESI+)(M+H)+＝537。
实施例46：(1s，4s)-4-(3-氯-5-(5-(2，4-二氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡 啶-2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500461
将氢氧化钠(2mL，4.00mmol)加入到含于MeOH(5mL)中的(1s，4s)-4-(3-氯-5-(5-(2，4-二氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体114)(410mg，0.76mmol)中。将所得溶液搅拌16小时。蒸发除去MeOH。用2M HCl(2mL)中和残余物，用水(5mL)、MeOH(10mL)洗涤，然后滤出，得到固体。通过从AcOH中结晶来纯化粗产物，得到标题化合物(276mg)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.64-1.91(8H，m)，2.31-2.41(1H，m)，5.21(1H，s)，7.51(1H，dd)，7.70(1H，d)，8.01(1H，d)，8.27(1H，d)，8.47(1H，d)，10.58(1H，s)，11.23(1H，s)，12.08(1H，s)。m/z(ESI+)(M+H)+＝528。
实施例47：(1s，4s)-4-(3-氯-5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡 啶-2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500462
将氢氧化钠(2mL，4.00mmol)加入到含于MeOH(5mL)中的(1s，4s)-4-(3-氯-5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体119)(400mg，0.79mmol)中。将所得溶液搅拌16小时。蒸发除去MeOH。用2M HCl(2mL)中和残余物，用水(5mL)、MeOH(10mL)洗涤，然后滤出，得到固体。通过从乙酸中结晶来纯化粗产物，得到(1s，4s)-4-(3-氯-5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸(231mg)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.63-1.91(8H，m)，2.31-2.41(1H，m)，5.22(1H，s)，7.31-7.37(1H，m)，7.47(1H，q)，7.64-7.72(1H，m)，8.28(1H，d)，8.48(1H，d)，11.25(2H，s)，12.07(1H，s)。m/z(ESI+)(M+H)+＝494。
实施例48：(1s，4s)-4-(3-氯-5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基) 吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸
将氢氧化钠(2mL，4.00mmol)加入到含于MeOH(5mL)中的(1s，4s)-4-(3-氯-5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体120)(410mg，0.78mmol)中。将所得溶液搅拌16小时。蒸发除去MeOH。用2M HCl(2mL)中和残余物，用水(5mL)、MeOH(10mL)洗涤，然后滤出，得到固体。通过从AcOH中结晶来纯化粗产物，得到(1s，4s)-4-(3-氯-5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸(143mg)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.63-1.92(8H，m)，2.31-2.42(1H，m)，5.22(1H，s)，7.46(1H，t)，7.50-7.55(1H，m)，7.81(1H，d)，8.28(1H，d)，8.48(1H，d)，11.25(2H，s)，12.07(1H，s)，m/z(ESI+)(M+H)+＝510。
实施例49：(1R，3R)-3-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶- 2-基氧基)环戊烷羧酸
Figure GPA00001105857500471
将2M氢氧化钠(2mL，4.00mmol)加入到含于MeOH(5mL)中的(1R，3R)-3-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环戊烷羧酸甲酯(中间体121)(423mg，0.92mmol)中。将所得溶液搅拌16小时。真空浓缩反应混合物。先后加入2M HCl(2mL)和水(5mL)。滤出固体。将其用MeOH(5mL)洗涤，真空干燥，得到粗产物。通过从乙酸中结晶来纯化粗产物，得到(1R，3R)-3-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环戊烷羧酸(207mg)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.68-1.83(2H，m)，1.93-2.16(4H，m)，2.85-2.96(1H，m)，5.34-5.41(1H，m)，6.80(1H，d)，7.32-7.37(1H，m)，7.47(1H，q)，7.65-7.73(1H，m)，8.04(1H，dd)，8.52(1H，d)，11.10(1H，s)，11.25(1H，s)，m/z(ESI+)(M+H)+＝446。
实施例50：(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-6-氟吡 啶-2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500472
向(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-6-氟吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体126)(0.973g，1.98mmol)的MeOH(20mL)悬浮液中加入2M氢氧化钠(4.95mL，9.90mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌过夜。反应不完全，因此将温度提高至50℃，加入另外的2M氢氧化钠(0.5mL，1.0mmol)，在50℃下搅拌溶液另外7小时，并允许在环境温度下搅拌过夜。蒸发反应混合物，并用2M HCl将残余物水溶液调节至pH2。过滤悬浮液，干燥，得到所需产物。在50℃下，将固体在乙腈(7mL)中成浆过夜，将所得固体过滤，干燥，得到(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-6-氟吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸(0.541g，57.2％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.67-1.84(8H，m)，2.37-2.40(1H，m)，5.00(1H，m)，6.80(1H，d)，7.33-7.36(1H，m)，7.43-7.51(1H，m)，7.66-7.71(1H，m)，7.87-7.92(1H，m)，10.77(1H，s)，11.23(1H，s)，12.09(1H，s)。m/z 478(M+H)+
实施例51：(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-6-甲氧 基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500481
在20℃下，将2M氢氧化钠水溶液(1.291mL，2.58mmol)加入到(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-6-甲氧基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体133)(0.26g，0.52mmol)的甲醇(10mL)搅拌悬浮液中。将所得溶液在20℃下搅拌20小时。蒸发一半甲醇，并将反应混合物冷却至0℃。用2M HCl酸化反应混合物。通过过滤收集沉淀，用水(50mL)和甲醇(50mL)洗涤，真空干燥，得到粗产物。通过从AcOH中结晶来纯化粗产物，得到(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-6-甲氧基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸(0.110g，43.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.66-1.90(8H，m)，2.35-2.43(1H，m)，3.91(3H，s)，5.07-5.13(1H，m)，6.42(1H，d)，7.33-7.38(1H，m)，7.47(1H，q)，7.65-7.74(1H，m)，7.90(1H，d)，9.89(1H，s)，11.21(1H，s)，12.07(1H，s)。m/z 490(M+H)+
实施例52：(1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-6-甲 氧基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500491
通过实施例51的方法，从适当的酯(中间体138)合成。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.67-1.89(8H，m)，2.36-2.43(1H，m)，3.91(3H，s)，5.07-5.13(1H，m)，6.42(1H，d)，7.44-7.55(2H，m)，7.82-7.85(1H，m)，7.90(1H，d)，9.92(1H，s)，11.21(1H，s)，12.06(1H，s)。m/z 506(M+H)+
实施例53：2-((1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡 啶-2-基氧基)环己基)乙酸
Figure GPA00001105857500492
向2-((1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己基)乙酸甲酯(中间体139)(1.007g，2.00mmol)的MeOH(15mL)悬浮液中加入2M氢氧化钠(5.00mL，9.99mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌4小时。蒸发反应混合物，并用2M HCl将残余物水溶液调节至pH2。过滤悬浮液，干燥，得到粗产物(210mg)，为白色固体。将其从冰醋酸(6mL)中重结晶。将粗产物溶于DMSO/MeCN/水(7∶2∶1，约15mL)中，但它没有完全溶解，因此将悬浮液过滤，干燥，留下273mg纯产物，通过制备HPLC(使用极性渐渐降低的水(含0.1％甲酸)和MeCN的混合物作为洗脱液)纯化滤液。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到2-((1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己基)乙酸(134mg，13.69％)，为乳膏状固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.31-1.42(2H，m)，1.52-1.67(4H，m)，1.77-1.93(3H，m)，2.17(2H，d)，5.14-5.18(1H，m)，6.82(1H，d)，7.43-7.56(2H，m)，7.83(1H，d)，8.06(1H，d)，8.50(1H，s)，11.09(1H，s)，11.23(1H，s)，11.98(1H，s)；m/z 490(M+H)+。
实施例54：2-((1s，4s)-4-(5-(5-(2，4-二氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡 啶-2-基氧基)环己基)乙酸
Figure GPA00001105857500501
向2-((1s，4s)-4-(5-(5-(2，4-二氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己基)乙酸甲酯(中间体140)(1.040g，2.00mmol)的MeOH(15mL)悬浮液中加入2M氢氧化钠(5.00mL，9.99mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌4小时。蒸发反应混合物，并用2M HCl将残余物水溶液调节至pH2。过滤悬浮液，干燥，得到粗产物，为白色固体。将粗产物溶于DMSO/MeCN/水(7∶2∶1，约20mL)中，通过制备HPLC(使用极性渐渐降低的水(含0.1％甲酸)和MeCN的混合物作为洗脱液)纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到2-((1s，4s)-4-(5-(5-(2，4-二氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己基)乙酸(91mg，8.94％)，为米色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.31-1.41(2H，m)，1.52-1.66(4H，m)，1.77-1.92(3H，m)，2.17(2H，d)，5.14-5.18(1H，m)，6.82(1H，d)，7.52(1H，d)，7.71(1H，s)，8.02-8.06(2H，m)，8.49(1H，s)，10.56(1H，s)，11.08(1H，s)，12.00(1H，s)；m/z 506(M+H)+。
实施例55：(1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-6-氟 吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500502
向(1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-6-氟吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体141)(0.452g，0.89mmol)的MeOH(15mL)悬浮液中加入2M氢氧化钠(2.225mL，4.45mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌过夜。该反应不完全，加入另外的2M氢氧化钠(1mL，2mmol)，在环境温度下搅拌溶液另外5小时。蒸发反应混合物，并用2M HCl将残余物水溶液调节至pH2。过滤悬浮液，干燥，得到所需产物。从沸腾的EtOH(80mL)中将其重结晶，允许将溶液缓慢冷却，过滤悬浮液，干燥，得到(1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-6-氟吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸(0.150g，34.1％)，为白色固体。1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.60-1.81(8H，m)，2.29-2.36(1H，m)，4.92-4.97(1H，m)，6.74(1H，d)，7.40(1H，t)，7.44-7.48(1H，m)，7.76-7.78(1H，m)，7.84(1H，t)，10.71(1H，s)，11.16(1H，s)，12.04(1H，s)；m/z494(M+H)+。
实施例56：(1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-甲 氧基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500511
向(1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-甲氧基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体142)(0.395g，0.76mmol)的MeOH(15mL)悬浮液中加入2M氢氧化钠(1.900mL，3.80mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌过周末。蒸发反应混合物，并用2M HCl将残余物水溶液调节至pH2。过滤悬浮液，干燥，得到所需产物。从沸腾的冰AcOH(30mL)中将其重结晶，允许将溶液缓慢冷却，过滤悬浮液，干燥，得到(1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-甲氧基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸(0.158g，41.1％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.64-1.85(8H，m)，2.35-2.42(1H，m)，3.79(3H，s)，5.13-5.18(1H，m)，7.48(1H，t)，7.53-7.56(1H，m)，7.73(1H，s)，7.84(1H，d)，8.13(1H，s)，11.09(1H，s)，11.29(1H，s)；CO2H未看到；m/z 506(M+H)+。
实施例57：(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-甲氧 基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500512
向(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-甲氧基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体143)(0.388g，0.77mmol)的MeOH(10mL)悬浮液中加入2M氢氧化钠(1.925mL，3.85mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌过周末。蒸发反应混合物，并用2M HCl将残余物水溶液调节至pH2。过滤悬浮液，干燥，得到所需产物。从沸腾的冰AcOH(70mL)中将其重结晶，允许将溶液缓慢冷却，过滤悬浮液，干燥，得到(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-甲氧基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸(0.095g，25.2％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.63-1.85(8H，m)，2.35-2.43(1H，m)，3.80(3H，s)，5.13-5.18(1H，m)，7.35-7.39(1H，m)，7.49(1H，q)，7.68-7.72(1H，m)，7.74(1H，s)，8.12(1H，s)，11.09(1H，s)，11.31(1H，s)；CO2H未看到；m/z 490(M+H)+。
实施例58：(1s，4s)-4-(4-氟-5-(5-(2，4，5-三氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基) 吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500521
将2M氢氧化钠(2.037mL，4.07mmol)加入到(1s，4s)-4-(4-氟-5-(5-(2，4，5-三氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体149)(415mg，0.81mmol)的搅拌悬浮液中。将所得红色溶液在环境温度下搅拌4小时，然后在50℃下搅拌3小时，然后在环境温度下搅拌过夜。蒸发反应混合物，并用2M HCl将残余物水溶液调节至pH2。过滤悬浮液，干燥，得到所需产物。从沸腾的EtOH(7mL)中将其重结晶，允许将溶液缓慢冷却，过滤悬浮液，干燥，得到(1s，4s)-4-(4-氟-5-(5-(2，4，5-三氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸(190mg，47.1％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.66-1.90(8H，m)，2.36-2.40(1H，m)，5.13-5.16(1H，m)，6.87(1H，d)，7.66-7.73(1H，m)，8.11-8.17(1H，m)，8.20(1H，d)，10.84(1H，s)，11.07(1H，s)，12.09(1H，s)；m/z 496(M+H)+。
实施例59：(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-4-氟吡 啶-2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500522
将一水合氢氧化锂(168mg，4.00mmol)的水(7.5mL)溶液加入到(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-4-氟吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体150)(393mg，0.80mmol)的MeOH(15mL)搅拌悬浮液中。将所得溶液在环境温度下搅拌过夜。蒸发反应混合物，并用1N柠檬酸将残余物水溶液调节至pH2。过滤悬浮液，干燥，得到所需产物。从沸腾EtOH(7mL)中将其重结晶，允许将溶液缓慢冷却，过滤悬浮液，干燥，得到(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-4-氟吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸(205mg，53.7％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.66-1.93(8H，m)，2.36-2.40(1H，m)，5.14-5.18(1H，m)，6.85-6.88(1H，m)，7.33-7.35(1H，m)，7.44-7.51(1H，m)，7.66-7.71(1H，m)，8.21(1H，d)，10.83(1H，s)，11.24(1H，s)，12.09(1H，s)；m/z 478(M+H)+。
实施例60：(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟吡 啶-2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500531
在20℃下，将2M氢氧化钠(2.125mL，4.25mmol)加入到含于MeOH(5mL)中的(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体157)(0.418g，0.85mmol)中。将所得溶液在室温下搅拌5小时。将反应混合物冷却至0℃，并用2M HCl酸化。通过过滤收集沉淀，用水(10mL)洗涤，真空干燥，得到粗产物，为奶油色固体。通过从AcOH中结晶来纯化粗产物，得到(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸(0.250g，61.6％)，为白色结晶固体。1HNMR(400MHz，DMSO)δ1.65-1.90(m，8H)，2.35-2.45(m，1H)，5.19-5.25(m，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.50(q，1H)，7.66-7.74(m，1H)，8.06-8.12(m，1H)，8.39(d，1H)，11.32(s，1H)，11.34(s，1H)，12.16(s，1H)。m/z(ESI+)(M+H)+＝478.22。
实施例61：(1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟 吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500541
在20℃下，将2M氢氧化钠(2.125mL，4.25mmol)加入到含于甲醇(5mL)中的(1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体164)(0.432g，0.85mmol)中。将所得溶液在室温下搅拌4小时。将反应混合物冷却至0℃，并用2M HCl酸化。通过过滤收集沉淀，用水(10mL)洗涤，真空干燥，得到粗产物，为奶油色固体。通过从AcOH中结晶来纯化粗产物，得到(1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸(0.190g，45.3％)，为白色结晶固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.66-1.92(m，8H)，2.35-2.45(m，1H)，5.18-5.25(m，1H)，7.45-7.57(m，2H)，7.81-7.85(m，1H)，8.06-8.12(m，1H)，8.39(d，1H)，11.30(s，1H)，11.34(s，1H)，12.16(s，1H)。m/z(ESI+)(M+H)+＝494.17。
实施例62：(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-2-甲基 吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500542
在室温下，将2M氢氧化钠(1.195mL，2.39mmol)加入到含于甲醇(5mL)中的(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体165)(233mg，0.48mmol)中。将所得溶液在室温下搅拌5小时。将反应混合物在冰浴中冷却，并用2M HCl酸化。通过过滤收集沉淀，用水(10mL)洗涤，真空干燥，得到粗产物。通过从乙酸中结晶来将其纯化，得到纯的(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸(27.0mg，11.93％)。1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.64-1.91(m，8H)，2.32(s，3H)，2.34-2.43(m，1H)，5.11-5.19(m，1H)，6.67(d，1H)，7.31-7.53(m，2H)，7.59(d，1H)，7.66-7.76(m，1H)，10.61(s，1H)，11.23(s，1H)，CO2H未观察到。m/z(ESI+)(M+H)+＝474.42。
实施例63和64：顺式-和反式-3-(5-(5-(4-异丙基苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰 胺基)吡啶-2-基氧基)环丁烷羧酸
Figure GPA00001105857500551
在室温下，将氢氧化钠水溶液(5.88mL，11.76mmol)加入到3-(5-(5-(4-异丙基苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环丁烷羧酸苯乙酯(顺式/反式混合物；中间体172)(1.274g，2.35mmol)的乙醇(20mL)搅拌悬浮液中。将所得溶液在室温下搅拌7小时。将反应混合物蒸发至干，用1MHCl(11.8mL)中和残余物。通过过滤收集形成的沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到粗产物。通过从AcOH中结晶来纯化粗产物，得到3-(5-(5-(4-异丙基苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环丁烷羧酸(491，mg，78％)，为白色固体(异构体的混合物)。通过制备手性-HPLC(在ChiralpakAD柱上)(用EtOH/HOAC 99.9/0.1作为洗脱液进行等度洗脱)纯化粗产物。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到顺式-3-(5-(5-(4-异丙基苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环丁烷羧酸(235mg)白色固体和反式-3-(5-(5-(4-异丙基苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环丁烷羧酸(135mg)白色固体。
顺式-(实施例63)：δH(400MHz，DMSO-d6)1.20(6H，d)，2.14-2.21(2H，m)，2.63-2.69(2H，m)，2.73-2.82(1H，m)，2.83-2.90(1H，m)，5.02-5.10(1H，m)，6.84(1Hd，J＝8.9Hz)，7.27(2H d，J＝8.9Hz)，7.51(2H d，J＝8.9Hz)，8.06-8.08(1H，m)，8.52(1H d，J＝2.7Hz)，10.90(1H，s)，11.12(1H，s)，12.22(1H，s)。m/z(ESI+)(M+H)+＝438。
反式-(实施例64)：δH(400MHz，DMSO-d6)1.20(6H，d)，2.27-2.34(2H，m)，2.57-2.63(2H，m)，2.83-2.90(1H，m)，2.98-3.04(1H，m)，5.22-5.29(1H，m)，6.84(1Hd，J＝8.9Hz)，7.26(2H d，J＝8.9Hz)，7.50-7.53(2H，m)，8.06-8.09(1H，m)，8.51(1Hd，J＝2.7Hz)，11.11(2H，s)，12.50(1H，s)。m/z(ESI+)(M+H)+＝438。
实施例65和66：顺式-和反式-3-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰 胺基)吡啶-2-基氧基)环丁烷羧酸
Figure GPA00001105857500561
用对于上面实施例63和64所描述方式的类似方式，从3-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环丁烷羧酸苯乙酯(顺式/反式混合物；中间体179)合成异构体的混合物。
通过制备手性-HPLC(在Chiralpak AD柱上)纯化粗产物，用EtOH/MeOH/HOAC(50/50/0.1)作为洗脱液进行等度洗脱。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到顺式-3-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环丁烷羧酸(250mg)和反式-3-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环丁烷羧酸(145mg)，为白色固体。
顺式-(实施例65)：δH(400MHz，DMSO-d6)2.14-2.21(2H，m)，2.64-2.69(2H，m)，2.73-2.80(1H，m)，5.02-5.10(1H，m)，6.84(1H d，J＝8.9Hz)，7.34-7.37(1H，m)，7.46-7.51(1H，m)，7.67-7.73(1H，m)，8.06-8.09(1H，m)，8.52(1H d，J＝2.7Hz)，11.17(1H，s)，11.20-12.50(2H，m)。m/z(ESI+)(M+H)+＝432。
反式-(实施例66)：δH(400MHz，DMSO-d6)2.28-2.35(2H，m)，2.57-2.63(2H，m)，3.00-3.07(1H，m)，5.22-5.29(1H，m)，6.84(1H d，J＝8.9Hz)，7.33-7.36(1H，m)，7.48(1H d，J＝10.7Hz)，7.67-7.73(1H，m)，8.06-8.09(1H，m)，8.51(1H d，J＝2.7Hz)，11.16(1H，s)，11.85(2H，br s)。m/z(ESI+)(M+H)+＝432。
实施例67：4-(5-((5-((2，4-二氯苯基)氨基)-1，3，4-噁二唑-2-羰基)氨基)吡啶-2-基) 氧基-1-甲基环己烷-1-羧酸
Figure GPA00001105857500562
将4-(5-((5-((2，4-二氯苯基)氨基)1，3，4-噁二唑-2-羰基)氨基)吡啶-2-基)氧基-1-甲基环己烷-1-羧酸乙酯(中间体180)(0.245g，0.46mmol)和三甲基硅烷醇钾(0.412g，3.21mmol)悬浮在THF(4.58mL)中，并密封入微波管中。在微波反应器中，将反应液加热至90℃，保持2小时，并冷却至室温。一经冷却，从溶液中沉淀出产物。通过过滤收集沉淀，用THF(5mL)洗涤，真空干燥，得到4-(5-((5-((2，4-二氯苯基)氨基)1，3，4-噁二唑-2-羰基)氨基)吡啶-2-基)氧基-1-甲基环己烷-1-羧酸黄色固体。通过制备HPLC(使用极性渐渐降低的水(含0.1％甲酸)和MeCN的混合物作为洗脱液)纯化粗产物。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到4-(5-((5-((2，4-二氯苯基)氨基)1，3，4-噁二唑-2-羰基)氨基)吡啶-2-基)氧基-1-甲基环己烷-1-羧酸，为白色固体，将其在热乙醇中重结晶，得到(0.067g，28.9％)，其顺式：反式比率为5∶1。
顺式异构体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，s)，1.53-1.60(2H，m)，1.75(3H，q)，1.81-1.87(2H，m)，5.04-5.09(1H，m)，6.82(1H，d)，7.46-7.52(1H，m)，7.69-7.69(1H，m)，8.02-8.08(2H，m)，8.50(1H，d)，10.63(1H，s)，11.05(1H，s)，12.12(1H，s)。m/z 506(M+H)+
反式异构体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.17(3H，m)，1.28-1.36(2H，m)，1.41-1.47(2H，m)，1.93-1.98(2H，m)，2.07-2.12(2H，m)，4.90-4.97(1H，m)，6.78(1H，d)，7.46-7.52(1H，m)，7.69-7.69(1H，m)，8.02-8.08(2H，m)，8.50(1H，d)，10.63(1H，s)，11.05(1H，s)，12.12(1H，s)。m/z 506(M+H)+
实施例68：(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2- 基氧基)-1-甲基环己烷羧酸
将(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-2-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)-1-甲基环己烷羧酸乙酯(中间体181)(0.25g，0.50mmol)和三甲基硅烷醇钾(0.640g，4.99mmol)悬浮在THF(4.99mL)中，并密封入微波管中。在微波反应器中，将反应液加热至90℃，保持20分钟，并冷却至室温。用水稀释反应混合物，从水层沉淀出产物，过夜。通过过滤收集沉淀，用异己烷(1mL)洗涤，真空干燥，得到粗产物，通过在乙醇中结晶来将粗产物纯化，得到(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)-1-甲基环己烷羧酸(0.086g，36.4％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.17(3H，s)，1.52-1.59(2H，m)，1.72-1.79(4H，m)，1.81-1.87(2H，m)，5.04-5.08(1H，m)，6.78-6.84(1H，m)，7.34-7.37(1H，m)，7.46-7.51(1H，m)，7.67-7.73(1H，m)，8.03-8.07(1H，m)，8.51(1H，d)，11.14(1H，s)，11.28(1H，s)，12.23(1H，s)。m/z474(M+H)+
实施例69：4-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧 基)-1-甲基环己烷羧酸(顺式/反式混合物)
Figure GPA00001105857500581
将氢氧化钠(0.097mL，0.97mmol)加入到4-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)-1-甲基环己烷羧酸乙酯(顺式/反式混合物；中间体182)(0.100g，0.19mmol)的甲醇(0.5mL)搅拌溶液中。在室温下搅拌反应液2小时。用1M HCl中和反应液。从溶液中沉淀出4-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)-1-甲基环己烷羧酸黄色固体，通过在乙醇中结晶来将其纯化，得到4-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)-1-甲基环己烷羧酸(顺式∶反式＝97∶3)(0.070g，74.0％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.01(3H，s)，1.36-1.41(2H，m)，1.61(2H，d)，1.77-1.83(4H，m)，4.97(1H，m)，6.74(1H，d)，7.04(1H，m)，7.16-7.20(1H，m)，7.68-7.71(1H，m)，7.98-8.02(1H，m)，8.46(1H，d)。m/z 490(M+H)+
实施例70：(1s，4s)-4-(6-氟-5-(5-(2，4，5-三氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基) 吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500582
将氢氧化钠(2.307mL，4.61mmol)加入到含于MeOH(25.6mL)中的(1s，4s)-4-(6-氟-5-(5-(2，4，5-三氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体183)(0.47g，0.92mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌24小时。用2M HCl中和反应混合物。真空除去MeOH，通过从EtOH中结晶来纯化所得固体，得到(1s，4s)-4-(6-氟-5-(5-(2，4，5-三氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸(0.242g，52.9％)，为白色结晶固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.63-1.87(8H，m)，2.31-2.44(1H，m)，5.00(1H，s)，6.80(1H，d)，7.65-7.73(1H，m)，7.87-7.91(1H，m)，8.11-8.18(1H，m)，10.78(1H，s)，11.06(1H，s)，12.10(1H，s)。m/z 496(M+H)+
实施例71-(1s，4s)-4-(5-(5-(4-氯-2-甲氧基苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡 啶-2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500591
将氢氧化钠(3.10mL，6.2mmol)分批加入到含于甲醇(4mL)中的(1s，4s)-4-(5-(5-(4-氯-2-甲氧基苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体184)(0.304g，0.61mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌12小时。用1M HCl(6.2mL，6.2mmol)中和反应混合物，蒸发至干，得到粗产物，通过制备HPLC(使用极性渐渐降低的水(含0.1％甲酸)和MeCN的混合物作为洗脱液)将其纯化。将含有所需化合物的级分蒸发至干，得到(1s，4s)-4-(5-(5-(4-氯-3-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸(0.025g，8.08％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.17-1.23(1H，m)，1.65-1.86(9H，m)，2.38(1H，m)，5.12(1H，s)，6.85(1H，d)，7.08-7.11(1H，m)，7.18(1H，d)，7.99(1H，d)，8.05-8.07(1H，m)，8.51(1H，d)，10.30(1H，s)，11.12(1H，s)。m/z 488(M+H)+。
中间体
中间体1-顺式-4-[5-[[5-[(3，4-二氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨基]吡啶-2- 基]氧基环己烷-1-羧酸甲酯
另一个名称-(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857500592
于65℃，在氮气下，将异氰酸3，4-二氟苯酯(CAS no.42601-04-7)(1.63g，9.53mmol)加入到顺式-4-[5-[(肼羰基甲酰基)氨基]吡啶-2-基]氧基环己烷-1-羧酸甲酯(中间体2)(2.67g，7.94mmol)的DMF(50mL)搅拌溶液中。将所得溶液在65℃下搅拌30分钟。将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.827g，9.53mmol)加入到反应混合物中，并将所得溶液在85℃下搅拌30分钟。允许将反应混合物冷却至环境温度，然后加入水(50mL)。通过过滤收集沉淀，用水(25mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物(3.20g)，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.63-1.91(m，8H)，2.44-2.57(m，1H)，3.63(s，3H)，5.10-5.18(m，1H)，6.84(d，1H)，7.33-7.39(m，1H)，7.44-7.54(m，1H)，7.66-7.75(m，1H)，8.03-8.09(m，1H)，8.51(d，1H)，11.09(s，1H)，11.24(s，1H)。m/z474.30(M+H)+
中间体2-顺式-4-[5-[(肼羰基甲酰基)氨基]吡啶-2-基]氧基环己烷-1-羧酸甲酯
另一个名称-(1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857500601
将水合肼(0.735mL，15.2mmol)加入到顺式-4-[5-[(甲氧羰基甲酰基)氨基]吡啶-2-基]氧基环己烷-1-羧酸甲酯(中间体3)(4.63g，13.8mmol)在温热至70℃的乙醇(50mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在70℃下搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀，用二乙醚(100mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物(2.67g)，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.64-1.88(m，8H)，2.44-2.54(m，1H)，3.62(s，3H)，4.56-4.64(m，2H)，5.08-5.15(m，1H)，6.80(d，1H)，8.02-8.08(m，1H)，8.54(d，1H)，10.23(s，1H)，10.65(s，1H)。m/z 337.33(M+H)+
中间体3-顺式-4-[5-[(甲氧羰基甲酰基)氨基]吡啶-2-基]氧基环己烷-1-羧酸甲酯
另一个名称-(1s，4s)-4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857500602
在氮气下，将甲基草酰氯(1.66mL，18.0mmol)加入到顺式-4-(5-氨基吡啶-2-基)氧基环己烷-1-羧酸甲酯(中间体4)(3.75g，15mmol)和吡啶(2.42mL，30.0mmol)在冷却至0℃的DCM(50mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液在环境温度下搅拌1小时。用水(20mL)猝灭反应混合物，用DCM(2×20mL)萃取，干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗产物(4.63g)，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.62-1.90(m，8H)，2.43-2.58(m，1H)，3.62(s，3H)，3.86(s，3H)，5.08-5.16(m，1H)，6.80-6.85(m，1H)，7.98-8.03(m，1H)，8.46(d，1H)，10.84(s，1H)。m/z 337.38(M+H)+
中间体4-顺式-4-(5-氨基吡啶-2-基)氧基环己烷-1-羧酸甲酯
另一个名称-(1s，4s)-4-(5-氨基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857500611
在20℃下，将2M盐酸(5mL)加入到顺式-4-[5-(二苯亚甲基(benzhydrylidene)氨基)吡啶-2-基]氧基环己烷-1-羧酸甲酯(中间体5)(0.800g，1.93mmol)的THF(10mL)搅拌溶液中。将其在环境温度下搅拌2小时。用2M NaOH将反应混合物调节至pH7。蒸发反应混合物，并将所得水溶液用乙酸乙酯(50mL)萃取。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗产物。通过快速硅胶色谱(用0至80％乙酸乙酯/异己烷洗脱)纯化粗产物，得到纯产物(0.350g，72.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.55-1.86(m，8H)，2.42-2.49(m，1H)，3.62(s，3H)，4.68(s，2H)，4.90-4.97(m，1H)，6.51(d，1H)，6.96-7.01(m，1H)，7.49(d，1H)。m/z 251.40(M+H)+
中间体5-顺式-4-[5-(二苯亚甲基氨基)吡啶-2-基]氧基环己烷-1-羧酸甲酯
另一个名称-(1s，4s)-4-(5-(二苯亚甲基氨基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857500612
于20℃，在氮气下，将二苯酮亚胺(0.400mL，2.39mmol)加入到含于THF(10mL)中的顺式-甲基4-(5-溴吡定-2-基)氧基环己烷-1-羧酸酯(中间体6)(0.500g，1.59mmol)、乙酸钯(II)(0.021g，0.10mmol)、碳酸铯(0.178mL，2.23mmol)和(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(0.059g，0.10mmol)中。将所得溶液在回流下搅拌8小时。将反应混合物蒸发至干，并再溶解在乙酸乙酯(10mL)中，用水(10mL)和饱和盐水(10mL)顺序洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗产物，其未经进一步纯化而使用。m/z415.37(M+H)+
中间体6-顺式-4-(5-溴吡啶-2-基)氧基环己烷-1-羧酸甲酯
另一个名称-(1s，4s)-4-(5-溴吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857500621
在20℃下，将几滴浓盐酸加入到顺式-4-(5-溴吡啶-2-基)氧基环己烷-1-羧酸(中间体7)(6.76g，22.5mmol)的甲醇搅拌溶液中。将所得溶液在60℃下搅拌3小时。蒸发溶剂，得到粗产物(6.35g)，其未经进一步纯化而使用。1HNMR(400MHz，DMSO)δ1.63-1.86(m，8H)，2.45-2.55(m，1H)，3.61(s，3H)，5.07-5.13(m，1H)，6.81(d，1H)，7.85-7.90(m，1H)，8.25(d，1H)。m/z 316.2(M+H)+
中间体7-顺式-4-(5-溴吡啶-2-基)氧基环己烷-1-羧酸
另一个名称-(1s，4s)-4-(5-溴吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500622
将顺式-4-羟基环己烷羧酸(CAS no.3685-22-1)(4.98g，34.53mmol)的DMA(20mL)溶液加入到氢化钠(2.76g，69.00mmol)在冷却至0℃的DMA(80mL)中的搅拌混合物中。将所得悬浮液在环境温度下搅拌30分钟。加入5-溴-2-氟吡啶(CAS no.766-11-0)(6.08g，34.53mmol)，并将所得悬浮液在100℃回流下搅拌1小时。允许将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，用2M盐酸酸化。通过过滤收集沉淀，用水(50mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物(6.76g)，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.61-1.87(m，8H)，2.32-2.42(m，1H)，5.05-5.13(m，1H)，6.81(d，1H)，7.85-7.90(m，1H)，8.25(d，1H)，12.15(s，1H)。m/z 302.2(M+H)+
中间体8-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)- 1-甲基环己烷羧酸乙酯
Figure GPA00001105857500623
将异硫氰酸3，4-二氟苯酯(0.045g，0.26mmo1)加入到含于DMF(2.5mL)中的4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)-1-甲基环己烷羧酸乙酯(中间体9)(0.091g，0.25mmol)中。将所得溶液在40℃下搅拌，直到原料消耗为止，大约25分钟。将N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.053g，0.27mmol)加入到上述溶液中。将所得溶液在80℃下搅拌，直到中间体消耗为止，大约90分钟。然后将反应液冷却至室温，将水(6mL)加入到反应混合物中，这导致沉淀形成。通过过滤收集沉淀，用水(2mL)洗涤，真空干燥，得到4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)-1-甲基环己烷羧酸乙酯(0.129g)，为黄色固体，其未经进一步纯化而使用。m/z 502(M+H)+
中间体9-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)-1-甲基环己烷羧酸乙酯
Figure GPA00001105857500631
在空气下，将水合肼(0.421mL，8.64mmol)逐滴加入到含于乙醇(50mL)中的4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)-1-甲基环己烷羧酸乙酯(中间体10)(3.0g，8.2mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌14小时，在此期间，从溶液中沉淀出产物。通过过滤收集沉淀，用乙醇(10mL)和异己烷(10mL)洗涤，得到产物(2.51g，84％)，其未经进一步纯化而使用。1HNMR(400MHz，DMSO)δ1.14-1.22(6H，m)，1.38(1H，m)，1.55-1.61(2H，m)，1.67-1.79(3H，m)，1.83-1.89(2H，m)，1.96(1H，d，主要)，2.10(1H，m，次要)，4.08-4.15(2H，m)，4.61(2H，s)，4.93(1H，t，次要)，5.02-5.07(1H，m，主要)，6.74-6.80(1H，m)，8.02-8.07(1H，m)，8.53(1H，d)，10.23(1H，s)，10.65(1H，s)。m/z 365(M+H)+
中间体10-4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)-1-甲基环己烷羧酸 乙酯
Figure GPA00001105857500632
在氮气下，将甲基草酰氯(0.78mL，8.5mmol)逐滴加入到含于DCM(80mL)中4-(5-氨基吡啶-2-基氧基)-1-甲基环己烷羧酸乙酯(中间体11)(2.3g，8.1mmol)和三乙胺(1.2mL，8.5mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌14小时。用水(20mL)和饱和盐水(20mL)顺序洗涤反应混合物。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到产物(3.0g)，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(6H，m)，1.51-1.68(3H，m)，1.74-1.88(3H，m)，1.93-1.95(1H，m，主要)，1.97-2.01(1H，m)，2.26(1H，d，次要)，3.97(3H，s)，4.14-4.20(2H，m)，4.97(1H，m，次要)，5.10-5.14(1H，m，主要)，6.69-6.75(1H，m)，7.92-7.99(1H，m)，8.28-8.31(1H，m)，8.73(1H，s)。m/z 365(M+H)+
中间体11-4-(5-氨基吡啶-2-基氧基)-1-甲基环己烷羧酸乙酯
在氢气氛下，于1atm和环境温度下，将乙醇(200mL)中的1-甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸乙酯(中间体12)(2.55g，8.27mmol)和钯(10％，在活性碳上)(0.88g)搅拌14小时。将反应混合物过滤，蒸发滤液，得到标题化合物(2.25g，98％)，其未经进一步纯化而使用。m/z 279(M+H)+
中间体12-1-甲基-4-(5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸乙酯
Figure GPA00001105857500642
于20℃，在氮气下，将偶氮二羧酸二异丙酯(1.0mL，5.1mmol)加入到含于THF(15mL)中的三苯基膦(1.62g，6.17mmol)和5-硝基吡啶-2-醇(0.41g，3.0mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌25分钟。然后将4-羟基-1-甲基环己烷羧酸乙酯(中间体13)(0.5g，2.7mmol)加入到该溶液中。在微波反应器中，将反应液加热至150℃，保持30分钟，并冷却至室温。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(50mL)和饱和盐水(50mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机物，过滤，蒸发，得到粗产物。通过快速硅胶色谱(用10至50％乙酸乙酯/异己烷洗脱)纯化粗产物，得到标题化合物(0.44g，53％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21-1.30(6H，m)，1.59-1.67(2H，m)，1.77-1.92(3H，m)，1.97-2.06(2H，m)，2.27-2.30(1H，m)，4.12-4.21(2H，q)，5.10-5.17(1H，m，次要)，5.29-5.33(1H，m，主要)，6.73-6.81(1H，m)，8.30-8.35(1H，m)，9.04-9.06(1H，m)。m/z309(M+H)+
中间体13-4-羟基-1-甲基环己烷羧酸乙酯
Figure GPA00001105857500651
将四丁基氟化铵(1M，在THF中)(54mL，54mmol)分批加入到含于四氢呋喃(54mL)中的4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-甲基环己烷羧酸乙酯(中间体14)(8.2g，27mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌35小时。用饱和氯化铵溶液(50mL)和饱和盐水(50mL)顺序洗涤反应混合物。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗产物。通过快速硅胶色谱(用10至70％乙酸乙酯/异己烷洗脱)纯化粗产物，得到标题化合物(3.20g，63％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.28(6H，m)，1.44-1.56(2H，m)，1.61-1.68(3H，m)，1.99-2.03(2H，m)，2.20-2.27(1H，m，主要)，2.35-2.42(1H，m，次要)，3.58-3.65(1H，m，主要)，3.90-3.92(1H，m，次要)，4.10-4.18(2H，m)
中间体14-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-甲基环己烷羧酸乙酯
Figure GPA00001105857500652
于-78℃，在氮气下，将正丁基锂(1.6M，在己烷中)(39.8mL，63.7mmol)逐滴加入到含于THF(193mL)中的二异丙胺(7.9mL，58mmol)中。将所得溶液在-78℃下搅拌30分钟，温热至0℃，并在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-78℃，并将4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己烷羧酸乙酯(中间体15)(16.6g，57.9mmol)逐滴加入到上述溶液中。将所得溶液在-78℃下搅拌1小时，然后温热至0℃，搅拌20分钟，再冷却至-78℃，将甲基碘(4.0mL，64mmol)逐滴加入到反应混合物中。允许所得溶液自然温热到室温。用饱和氯化铵溶液(75mL)和饱和盐水(75mL)顺序洗涤反应混合物。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗产物。通过快速硅胶色谱(用0至10％乙酸乙酯/异己烷洗脱)纯化粗产物，得到标题化合物(16.2g，93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.78-0.88(15H，m)，1.09(3H，s，主要)，1.13(3H，s，次要)，1.17-1.26(3H，m)，1.55-1.62(2H，m)，1.65-1.71(2H，m)，1.83-1.95(2H，m)，2.13-2.19(2H，m)，3.50-3.56(1H，m)，4.05-4.18(2H，m)
中间体15-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己烷羧酸乙酯
在氮气下，将叔丁基二甲基氯硅烷(9.71g，64.45mmol)分批加入到含于DMF(58mL)中的4-羟基环己烷羧酸乙酯(CAS no.17159-80-7)(10g，58mmol)和咪唑(7.9g，116mmol)的中。将所得溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物用二乙醚(250mL)稀释，并用饱和盐水(500mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到产物(16.3g)。其未经任何进一步纯化而使用。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.02-0.07(5H，m)，0.87-0.90(9H，m)，0.92(1H，s)，1.22-1.29(3H，m)，1.30-1.54(3H，m)，1.59-1.70(2H，m)，1.87-2.04(3H，m)，2.21-2.32(1H，m)，3.70-3.89(1H，m)，4.07-4.16(2H，m)。
中间体16-(1r，4r)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2- 基氧基)-1-(甲氧基甲基)环己烷羧酸叔丁酯
Figure GPA00001105857500662
将异硫氰酸3，4-二氟苯酯(0.396g，2.32mmol)加入到含于DMF(22mL)中的(1r，4r)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)-1-(甲氧基甲基)环己烷羧酸叔丁酯(中间体18)(0.932g，2.21mmol)中。将所得溶液在40℃下搅拌25分钟。将N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.465g，2.43mmol)加入到上述溶液中。将所得溶液在80℃下搅拌50分钟。然后将反应冷却至室温，将水(10mL)缓慢加入到反应混合物中，这导致沉淀形成。收集沉淀，用水和异己烷洗涤，真空干燥，未经进一步纯化而使用。m/z 423(M+H)+
中间体17-(1r，4r)-1-(甲氧基甲基)-4-(5-(5-(2，4，5-三氟苯基-氨基)-1，3，4-噁二唑- 2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸叔丁酯
Figure GPA00001105857500663
在氮气下，将异硫氰酸2，4，5-三氟苯酯(0.081g，0.43mmol)加入到含于DMF(4.3mL)中的(1r，4r)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)-1-(甲氧基甲基)环己烷羧酸叔丁酯(中间体18)(0.182g，0.43mmol)中。将所得溶液在40℃下搅拌90分钟。在氮气下，将N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.087g，0.45mmol)加入到上述溶液中。将所得溶液在80℃下搅拌90分钟。将反应液冷却至室温，将水(10mL)缓慢加入到反应混合物中。通过过滤收集形成的沉淀，用水和己烷洗涤，得到产物(0.15g)，其未经进一步纯化而使用。m/z 578(M+H)+
中间体18-(1r，4r)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)-1-(甲氧基甲 基)环己烷羧酸叔丁酯
Figure GPA00001105857500671
在空气下，将水合肼(0.18mL，3.8mmol)逐滴加入到含于乙醇(36mL)中的(1r，4r)-4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)-1-(甲氧基甲基)环己烷羧酸叔丁酯(中间体19)(1.52g，3.60mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌2小时，在此期间，从溶液中沉淀出产物。通过过滤收集沉淀，用乙醇(20mL)洗涤，得到(1r，4r)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)-1-(甲氧基甲基)环己烷羧酸叔丁酯(1.24g，82％)，其未经进一步纯化而使用。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.43-1.48(9H，s)，1.65-1.94(8H，m)，3.32(3H，d)，3.43(2H，s)，4.02(1H，s)，5.16(1H，m)，6.73(1H，d)，7.92-7.96(1H，m)，8.29(1H，d)，8.55(1H，s)，9.01(1H，s)。m/z 423(M+H)+
中间体19-(1r，4r)-4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)-1-(甲氧基甲 基)环己烷羧酸叔丁酯
Figure GPA00001105857500672
在氮气下，将甲基草酰氯(1.7mL，19mmol)逐滴加入到(1r，4r)-4-(5-氨基吡啶-2-基氧基)-1-(甲氧基甲基)环己烷羧酸叔丁酯(中间体20)(1.56g，4.64mmol)和三乙胺(0.43mL，5.6mmol)的DCM(46mL)溶液中。将所得溶液在环境温度下搅拌90分钟。然后用水(20mL)和饱和盐水(20mL)顺序洗涤反应混合物。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发。通过快速色谱(用0至50％乙酸乙酯/异己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(1.52g，78％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.67-1.76(2H，m)，1.80-1.93(6H，m)，3.32(3H，s)，3.43(2H，s)，3.98(3H，s)，5.16(1H，m)，6.73(1H，d)，7.96-8.00(1H，m)，8.28(1H，d)，8.73(1H，s)。m/z 423(M+H)+
中间体20-(1r，4r)-4-(5-氨基吡啶-2-基氧基)-1-(甲氧基甲基)-环己烷羧酸叔丁酯
Figure GPA00001105857500681
将(1r，4r)-1-(甲氧基甲基)-4-(5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸叔丁酯(中间体21)(2.46g，6.71mmol)和钯黑(246mg，2.31mmol)悬浮在乙醇(100mL)中，并在氢气氛下、于室温搅拌14小时。过滤反应混合物，用乙醇(200mL)冲洗滤液，弃去固体。合并有机物，蒸发，得到标题化合物，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，1.68-1.82(6H，m)，1.86-1.91(2H，m)，3.31(3H，d)，3.43(2H，s)，3.72(1H，s)，4.97-5.02(1H，m)，6.55(1H，d)，6.98-7.02(1H，m)，7.63(1H，d)。m/z 337(M+H)+
中间体21-(1r，4r)-1-(甲氧基甲基)-4-(5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸叔丁酯
Figure GPA00001105857500682
于20℃，在氮气下，将含于THF(15mL)中的偶氮二羧酸二异丙酯(0.77mL，3.9mmol)加入到三苯基膦(1.24g，4.71mmol)和5-硝基吡啶-2-醇(0.287g，2.05mmol)中。将所得悬浮液在20℃下搅拌25分钟。将(1s，4s)-4-羟基-1-(甲氧基甲基)环己烷羧酸叔丁酯(中间体22)(0.501g，2.05mmol)加入到该溶液中，并将反应液在微波反应器中加热到150℃，保持30分钟，冷却到室温。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和盐水(50mL)洗涤。用乙酸乙酯(50mL)再萃取水层。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。通过快速色谱(用10至50％乙酸乙酯/异己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(0.525g，69％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.47(9H，s)，1.44-1.51(1H，m)，1.64-1.76(2H，m)，1.83-1.98(6H，m)，3.33(3H，s)，3.42(2H，s)，5.35-5.37(1H，m)，6.77(1H，d)，8.30-8.34(1H，m)，9.04(1H，d)。m/z 367(M+H)+
中间体22-(1s，4s)-4-羟基-1-(甲氧基甲基)环己烷羧酸叔丁酯
Figure GPA00001105857500691
将(1s，4s)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(甲氧基甲基)环己烷羧酸叔丁酯(中间体23)(5.65g，15.8mmol)加入到含于THF(31.5mL)中的(1s，4s)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(甲氧基甲基)环己烷羧酸叔丁酯(5.65g，15.8mmol)中。将所得溶液在空气下、于环境温度搅拌12小时。用饱和氯化铵溶液(25mL)和饱和盐水(25mL)洗涤反应混合物。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发。通过快速硅胶色谱(用20至80％乙酸乙酯/异己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(2.82g，73.3％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37-1.43(2H，m)，1.45-1.46(9H，m)，1.71-1.77(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.16-2.24(2H，m)，3.28-3.32(5H，m)，3.53-3.57(1H，m，)，3.87(1H，s)。
中间体23-(1s，4s)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(甲氧基甲基)环己烷羧酸 叔丁酯
Figure GPA00001105857500692
于-78℃，在氮气下，将正丁基锂(1.6M，在己烷中)(21.9mL，35.0mmol)逐滴加入到含于THF(106mL)中的二异丙胺(4.36mL，31.8mmol)中，一经加样完毕后，用1小时将反应液缓慢温热至0℃。然后将反应液冷却至-78℃，并将4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环己烷羧酸叔丁酯(中间体24)(10.0g，31.8mmol)缓慢加入到上述溶液中。将所得溶液在-78℃下搅拌1小时，温热至0℃，再冷却至-78℃，将溴甲基甲基醚(2.60mL，31.8mmol)逐滴加入到反应混合物中。允许所得溶液温热至室温。用饱和氯化铵溶液(70mL)猝灭反应液，用水(50mL)和饱和盐水(75mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发。通过快速色谱(用10至60％乙酸乙酯/异己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(10.20g，89％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.03-0.05(6H，m)，0.85-0.91(9H，m)，1.17-1.30(3H，m)，1.35-1.39(1H，m)，1.46(9H，s)，1.69-1.75(2H，m)，2.13(2H，d)，3.28-3.01(5H，m)，3.47-3.54(1H，m)。
中间体24-4-(二甲基-叔丁基-甲硅烷基)氧基环己烷-1-羧酸叔丁酯
Figure GPA00001105857500701
先后将二碳酸二叔丁酯(3.70g，17.0mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(311mg，2.54mmol)加入到4-(二甲基-叔丁基-甲硅烷基)氧基环己烷-1-羧酸(中间体25)(2.19g，8.47mmol)的叔丁醇(20mL)溶液中，允许在氮气下、于环境温度搅拌反应混合物1小时。蒸发溶剂，通过快速色谱(用0至10％乙酸乙酯/异己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(顺式及反式异构体的50∶50混合物)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.03(6H，s，)，0.05(6H，s)，0.88(9H，s)，1.20-1.36(2H，m)，1.43(9H，s)，1.44(9H，s)，1.54-1.66(2H，m)，1.82-1.97(3H，m)，2.03-2.24(2H，m)，3.50-3.60(1H，m)，3.84-3.90(1H，m)
中间体25-4-(二甲基-叔丁基-甲硅烷基)氧基环己烷-1-羧酸
Figure GPA00001105857500702
允许将4-(二甲基-叔丁基-甲硅烷基)氧基环己烷-1-羧酸乙酯(中间体15)(43.3g，151mmol)在THF(300mL)和2N NaOH(150mL，300mmol)中的溶液在环境温度下搅拌过夜，加入另外的2N NaOH(150mL)，并将所得混合物加热至50℃，保持2小时，然后在70℃下保持1.5小时。加入另外的2NNaOH(75mL)，继续加热另外3小时，然后在环境温度下搅拌3天。减压蒸发THF，用异己烷(300mL)、醚(300mL)洗涤残余物，然后通过加入1N柠檬酸溶液将水相调节至pH约为5。将水相再萃取到醚(4×500mL)中。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，浓缩，得到产物(34.8g，89％)，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.04(3H，s)，0.06(3H，s)，0.89(9H，s)，1.25-1.39(1H，m)，1.43-1.57(2H，m)，1.63-1.72(2H，m)，1.87-2.04(3H，m)，2.23-2.40(1H，m)，3.53-3.62(0.5H，m)，3.88-3.92(0.5H，m)；CO2H未看到。
中间体26-(1s，4s)-4-(5-(5-(2，4-二氟-5-(三氟甲基)-苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲 酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857500711
将O-全氟苯基2，4-二氟-5-(三氟甲基)苯基硫代氨基甲酸酯(中间体27)(430mg，1.02mmol)加入到含于DMF(8mL)中的(1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体28)(285mg，0.85mmol)中。将所得溶液在55℃下搅拌1小时。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(195mg，1.02mmol)，在75℃下搅拌混合物另外17小时。通过蒸发除去DMF。将粗制油在水中研制，得到固体，通过过滤将其收集，用醚(10mL)洗涤，真空干燥，得到产物(310mg，68％)。m/z 542(M+H)+
中间体27-O-全氟苯基2，4-二氟-5-(三氟甲基)苯基硫代氨基甲酸酯
Figure GPA00001105857500712
在0℃下，将含于二氯甲烷(20mL)中的氯硫代甲酸五氟苯酯(CAS no.135192-53-9)(1.6mL，10mmol)逐滴加入到含于二氯甲烷(100mL)中的2，4-二氟-5-(三氟甲基)苯胺(CAS no.261944-56-3)(1.80g，9.13mmol)和吡啶(1.1mL，14mmol)中。允许所得溶液温热至20℃，搅拌20小时。用1M柠檬酸(100mL)、饱和NaHCO3(100mL)和饱和盐水(100mL)顺序洗涤反应混合物。干燥(MgSO4)有机层，蒸发，得到粗产物。通过快速硅胶色谱(用0至5％乙酸乙酯/异己烷的梯度进行洗脱)纯化粗产物，得到产物(0.897g，23％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ4.25(1H，s)，7.91(1H，t)，8.06(1H，t)
中间体28-(1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857500713
在22℃下，将一水合肼(0.30mL，6.1mmol)逐滴加入到含于乙醇(100mL)中的(1s，4s)-4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体29)(2.1g，6.1mmol)中。将所得悬浮液在22℃下搅拌16小时。通过过滤收集沉淀，用乙醇(100mL)洗涤，真空干燥，得到产物(1.11g，54％)，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.59-1.87(8H，m)，3.62(3H，s)，4.59(2H，s)，5.10(1H，s)，6.78(1H，d)，8.03(1H，d)，8.52(1H，s)，10.24(1H，s)，10.65(1H，s)。m/z 337(M+H)+
中间体29-(1s，4s)-4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸 甲酯
Figure GPA00001105857500721
在22℃下，将甲基草酰氯(4.5mL，49mmol)逐滴加入到(1s，4s)-4-(5-氨基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体30)(11.18g，44.7mmol)和吡啶(4.34mL，53.60mmol)的二氯甲烷(200mL)搅拌溶液中。将所得溶液在22℃下搅拌16小时。用DCM(200mL)稀释反应混合物。用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到粗产物。通过快速硅胶色谱(用0至60％乙酸乙酯/异己烷的梯度进行洗脱)将其纯化，得到产物(13g，87％)。1HNMR(300MHz，DMSO)δ1.62-1.88(8H，m)，3.61(3H，s)，3.84(3H，s)，5.10(1H，s)，6.80(1H，d)，7.98(1H，dd)，8.44(1H，d)，10.84(1H，s)。m/z 337(M+H)+
中间体30-(1s，4s)-4-(5-氨基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857500722
在氢气氛(通过气球提供)下，于22℃，将含于乙酸乙酯中的(1s，4s)-4-(5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体31)(12.55g，44.78mmol)和10％钯/碳(1.2g，1.13mmol)搅拌16小时。将反应混合物过滤通过硅藻土。蒸发溶液，得到产物(11.20g，100％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.54-1.83(8H，m)，2.39-2.55(1H+DMSO，m)，3.60(3H，s)，4.68(2H，s)，4.91(1H，m)，6.50(1H，d)，6.97(1H，dd)，7.47(1H，d)。m/z 251(M+H)+
中间体31-(1s，4s)-4-(5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857500731
在氮气下，将偶氮二羧酸二异丙酯(15.25mL，77.44mmol)加入到2-羟基-5-硝基吡啶(CAS no.5418-51-9)(8.68g，62.0mmol)和三苯基膦(24.37g，92.93mmol)的四氢呋喃(385mL)搅拌溶液中。将所得溶液在20℃下搅拌30分钟，然后加入含于四氢呋喃(15mL)中的(1r，4r)-4-羟基环己烷羧酸甲酯(中间体32)(12.25g，77.44mmol)。将所得溶液在氮气下搅拌20小时。蒸发溶剂，加入33％乙酸乙酯的异己烷(200mL)溶液。搅拌1小时，然后过滤溶液并蒸发。将残余物再溶解在乙酸乙酯(200mL)中，用水(100mL)和饱和盐水(100mL)顺序洗涤。干燥(MgSO4)有机层，蒸发，得到粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度20至50％乙酸乙酯/异己烷)将其纯化，得到产物(12.6g，72.6％)。1HNMR(300MHz，DMSO)δ1.67-1.92(9H，m)，3.61(3H，s)，5.30(1H，m)，7.01(1H，d)，8.44(1H，dd)，9.05(1H，d)。m/z 281(M+H)+
中间体32-(1r，4r)-4-羟基环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857500732
在空气下，经30分钟时期，于环境温度将2M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(83mL，166.47mmol)的二乙醚溶液逐滴加入到(1r，4r)-4-羟基环己烷羧酸(CAS no.3685-26-5)(20g，139mmol)的甲醇(100mL)和甲苯(100mL)搅拌溶液中。将所得溶液在环境温度下搅拌2小时。浓缩反应混合物，然后用乙酸乙酯(400mL)稀释，用2M NaOH(200mL)和饱和盐水(200mL)顺序洗涤。干燥(MgSO4)有机层，蒸发，得到产物(12.25g，56％)。1H NMR(300MHz，DMSO)δ1.04-1.21(2H，m)，1.25-1.45(2H，m)，1.72-1.92(4H，m)，2.13-2.27(1H，m)，3.26-3.40(1H+水，m)，3.57(3H，s)，4.52(1H，d)。m/z 159(M+H)+
中间体33-(1s，4s)-4-(5-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基) 吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
将O-全氟苯基3-(三氟甲氧基)苯基硫代氨基甲酸酯(中间体82)(599mg，1.49mmol)加入到含于DMF(8mL)中的(1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体28)(500mg，1.49mmol)中。将所得溶液在55℃下搅拌1小时。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(285mg，1.49mmol)，在75℃下搅拌溶液另外17小时。通过蒸发除去DMF。用水研制残余物，得到固体，通过过滤将其收集。将其用醚(10mL)洗涤，真空干燥，得到产物(630mg，81％)。m/z 522(M+H)+
中间体34-(1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧 基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857500742
在22℃下，将1-氯-3-异硫氰酸根合苯(CAS no.2392-68-9)(333mg，1.96mmol)加入到含于DMF(8mL)中的(1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体28)(550mg，1.64mmol)中。将所得混合物在55℃下搅拌1小时。将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(376mg，1.96mmol)加入到混合物中。将所得溶液在75℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物，并用水(10mL)稀释。通过过滤收集沉淀。将其用水(10mL)洗涤，真空干燥，得到产物(813mg)，其未经进一步纯化而使用。m/z 472(M+H)+
中间体35-(1s，4s)-4-(5-(5-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺 基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
在22℃下，将1-氟-4-异硫氰酰-2-(三氟甲基)苯(CAS no.302912-43-2)(473mg，2.14mmol)加入到含于DMF(8mL)中的(1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体28)(550mg，1.64mmol)中。将所得悬浮液在55℃下搅拌1小时。将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(410mg，2.14mmol)加入到混合物中。将所得溶液在75℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物，并用水(10mL)稀释。通过过滤收集沉淀。将其用水(10mL)洗涤，真空干燥，得到产物(1.65g)，其未经进一步纯化而使用。m/z 524(M+H)+
中间体36-(1s，4s)-4-(5-(5-(4-叔丁基苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2- 基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857500752
在22℃下，将1-叔丁基-4-异硫氰酸根合苯(CAS no.19241-24-8)(409mg，2.14mmol)加入到含于DMF(8mL)中的(1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体28)(550mg，1.64mmol)中。将所得悬浮液在55℃下搅拌1小时。将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(410mg，2.14mmol)加入到混合物中。将所得溶液在75℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物，然后用水(10mL)稀释。通过过滤收集沉淀。将其用水(10mL)洗涤，真空干燥，得到产物(1.38g)，其未经进一步纯化而使用。m/z 494(M+H)+
中间体37-(1s，4s)-4-(5-(5-(4-异丙基苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2- 基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857500761
在22℃下，将1-异丙基-4-异硫氰酸根合苯(CAS no.89007-45-4)(379mg，2.14mmol)加入到含于DMF(8mL)中的(1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体28)(550mg，1.64mmol)中。将所得悬浮液在55℃下搅拌1小时。将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(410mg，2.14mmol)加入到混合物中。将所得溶液在75℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物，并用水(10mL)稀释。通过过滤收集沉淀，用水(10mL)洗涤，真空干燥，得到产物(1.01g)，其未经进一步纯化而使用。m/z 480(M+H)+
中间体38-(1s，4s)-4-(5-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基) 吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
在22℃下，将1-异硫氰酰-4-(三氟甲氧基)苯(CAS no.64285-95-6)(469mg，2.14mmol)加入到含于DMF(8mL)中(1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(550mg，1.64mmol)中。将所得悬浮液在55℃下搅拌1小时。将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(410mg，2.14mmol)加入到混合物中。将所得溶液在75℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物，然后用水(10mL)稀释。通过过滤收集沉淀。将其用水(10mL)洗涤，真空干燥，得到产物(1.17g)，其未经进一步纯化而使用。m/z 522(M+H)+
中间体39-(1s，4s)-4-(5-(5-(2，4-二氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2- 基氧基)环己烷羧酸甲酯
在22℃下，将2，4-二氯-1-异硫氰酸根合苯(CAS no.6590-96-1)(437mg，2.14mmol)加入到含于DMF(8mL)中的(1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体28)(550mg，1.64mmol)中。将所得悬浮液在55℃下搅拌1小时。将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(410mg，2.14mmol)加入到混合物中。将所得溶液在75℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物，然后用水(10mL)稀释。通过过滤收集沉淀。然后将其用水(10mL)洗涤，真空干燥，得到产物(1.20g)，其未经进一步纯化而使用。m/z506(M+H)+
中间体40-(1s，4s)-4-(5-(5-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶- 2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857500771
在22℃下，将4-溴-2-氯-1-异硫氰酸根合苯(CAS no.98041-69-1)(532mg，2.14mmol)加入到DMF(8mL)中的含于(1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体28)(550mg，1.64mmol)中。将所得悬浮液在55℃下搅拌1小时。将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(410mg，2.14mmol)加入到混合物中。将所得溶液在75℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物，然后用水(10mL)稀释。通过过滤收集沉淀。将其用水(10mL)洗涤，真空干燥，得到产物(936mg，95％)，其未经进一步纯化而使用。m/z552(M+H)+
中间体41-(1s，4s)-4-(5-(5-(2，3-二氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2- 基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857500772
在22℃下，将1，2-二氯-3-异硫氰酸根合苯(CAS no.6590-97-2)(400mg，1.96mmol)加入到含于DMF(8mL)中的(1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体28)(550mg，1.64mmol)中。将所得悬浮液在55℃下搅拌1小时。将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(376mg，1.96mmol)加入到混合物中。将所得溶液在75℃下搅拌16小时。通过蒸发浓缩反应混合物，然后用水(10mL)稀释。通过过滤收集沉淀。将其用水(10mL)洗涤，真空干燥，得到产物(553mg，67％)，其未经进一步纯化而使用。m/z 506(M+H)+
中间体42-(1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯-4-甲基苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡 啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857500781
于22℃，在空气下，将2-氯-4-异硫氰酰-1-甲苯(CAS no.19241-37-3)(393mg，2.14mmol)加入到含于DMF(8mL)中的(1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体28)(550mg，1.64mmol)中。将所得悬浮液在55℃下搅拌1小时。将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(410mg，2.14mmol)加入到混合物中。将所得溶液在75℃下搅拌16小时。通过蒸发浓缩反应混合物，然后用水(10mL)稀释。通过过滤收集沉淀。将其用水(10mL)、醚(10mL)洗涤，真空干燥，得到产物(946mg)，其未经进一步纯化而使用。m/z 486(M+H)+
中间体43-(1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶- 2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857500782
在22℃下，将2-氯-1-氟-4-异硫氰酸根合苯(CAS no.137724-66-4)(402mg，2.14mmol)加入到含于DMF(8mL)中的(1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体28)(550mg，1.64mmol)中。将所得悬浮液在55℃下搅拌1小时。将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(410mg，2.14mmol)加入到混合物中。将所得溶液在75℃下搅拌16小时。通过蒸发浓缩反应混合物，然后用水(10mL)稀释。通过过滤收集沉淀。将其用水(10mL)洗涤，真空干燥，得到产物(853mg，98％)，其未经进一步纯化而使用。m/z 490(M+H)+
中间体44-(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-甲基 吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857500791
于65℃，在氮气下，将异氰酸3，4-二氟苯酯(CAS no.42601-04-7)(0.205g，1.20mmol)加入到(1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体45)(0.350g，1.0mmol)的DMF(10mL)搅拌溶液中。将所得溶液在65℃下搅拌30分钟。将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.230g，1.20mmol)加入到反应混合物中，并将所得溶液在85℃下搅拌30分钟。允许反应混合物冷却至环境温度，然后加入水(10mL)。通过过滤收集沉淀，用水(10mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物(0.487g)，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO)1.63-1.93(m，8H)，2.17(s，3H)，2.44-2.54(m，1H)，3.63(s，3H)，5.18-5.24(m，1H)，7.33-7.39(m，1H)，7.49(q，1H)，7.66-7.74(m，1H)，7.91-7.99(m，1H)，8.32(d，1H)，11.01(s，1H)，11.23(s，1H)。m/z488.28(M+H)+
中间体45-(1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷 羧酸甲酯
Figure GPA00001105857500793
将水合肼(0.085mL，1.76mmol)加入到温热至70℃的甲基(1s，4s)-4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体46)(0.561g，1.6mmol)的乙醇(20mL)搅拌溶液中。将所得溶液在70℃下搅拌10分钟。通过过滤收集沉淀，用二乙醚(20mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物(0.561g)，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.62-1.90(m，8H)，2.15(s，3H)，2.44-2.49(m，1H)，3.62(s，3H)，4.59(s，2H)，5.16-5.22(m，1H)，7.91-7.93(m，1H)，8.35(d，1H)，10.54(s，1H)。m/z 351.26(M+H)+
中间体46-(1s，4s)-4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基氧基)环己 烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857500801
在氮气下，将甲基草酰氯(0.322mL，3.50mmol)加入到冷却至0℃的(1s，4s)-4-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体47)(0.772g，2.92mmol)和吡啶(0.472mL，5.84mmol)的DCM(20mL)搅拌溶液中。将所得溶液在环境温度下搅拌1小时。用水(10mL)猝灭反应混合物，用DCM(2×20mL)萃取，有机层经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到粗产物(1.023g)，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.60-1.91(m，8H)，2.15(s，3H)，2.44-2.50(m，1H)，3.62(s，3H)，3.86(s，3H)，5.17-5.23(m，1H)，7.86(d，1H)，8.28(d，1H)，10.75(s，1H)m/z 351.40(M+H)+
中间体47-(1s，4s)-4-(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857500802
在20℃下，将2M盐酸(110mL)加入到(1s，4s)-4-(5-(二苯基亚甲基氨基)-3-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体48)(1.556g，3.63mmol)的甲醇(20mL)搅拌溶液中。将其在环境温度下搅拌2小时。用2M NaOH将反应混合物调节至pH7。蒸发反应混合物，并将所得水溶液用乙酸乙酯(50mL)萃取。干燥(MgSO4)有机层，过滤，蒸发，得到粗产物。通过快速硅胶色谱(用0至8％甲醇/DCM洗脱)纯化粗产物，得到纯产物(0.772g，80％)。1H NMR(400MHz，DMSO)
Figure GPA00001105857500803
1.55-1.86(m，8H)，2.05(s，3H)，2.39-2.50(m，1H)，3.62(s，3H)，4.58(s，2H)，4.99-5.05(m，1H)，6.84(d，1H)，7.32(d，1H)。m/z 265.39(M+H)+
中间体48-(1s，4s)-4-(5-(二苯基亚甲基氨基)-3-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸 甲酯
Figure GPA00001105857500804
于20℃，在氮气下，将二苯酮亚胺(0.914mL，5.45mmol)加入到含于THF(40mL)中的(1s，4s)-甲基-4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸酯(中间体49)(1.191g，3.63mmol)、乙酸钯(II)(0.049g，0.22mmol)、碳酸铯(1.656g，5.08mmol)和(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(0.136g，0.22mmol)中。将所得溶液在回流下搅拌8小时。将反应混合物蒸发至干，并再溶解在乙酸乙酯(50mL)中，用水(25mL)和饱和盐水(25mL)顺序洗涤。有机层经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到粗产物，其未经进一步纯化而使用。m/z429.27(M+H)+
中间体49-(1s，4s)-4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857500811
在20℃下，将几滴浓盐酸加入到(1s，4s)-4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸(中间体50)(2.40g，7.64mmol)的甲醇搅拌溶液中。将所得溶液在60℃下搅拌3小时。用饱和NaHCO3水溶液碱化反应混合物，通过蒸发除去甲醇。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水溶液，有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到黄色油。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0至30％乙酸乙酯/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到标题化合物(2.06g)。1H NMR(400MHz，DMSO)
Figure GPA00001105857500812
1.63-1.90(m，8H)，2.15(s，3H)，2.45-2.49(m，1H)，3.62(s，3H)，5.15-5.21(m，1H)，7.75-7.78(m，1H)，8.05-8.08(m，1H)。m/z 330.3(M+H)+
中间体50-(1s，4s)-4-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857500813
将顺式-4-羟基环己烷羧酸(CAS no.3685-22-1)(3.60g，25.00mmol)的DMA(20mL)溶液加入到氢化钠(2.00g，50.00mmol)在冷却至0℃的DMA(80mL)中的搅拌混合物中。将所得悬浮液在环境温度下搅拌30分钟。加入2，5-二溴-3-甲基吡啶(CAS no.3430-18-0)(6.27g，25.00mmol)，并在120℃下搅拌所得悬浮液24小时。允许反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，用2M盐酸中和。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取反应混合物，有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到棕色油。通过快速硅胶色谱纯化(洗脱梯度0至10％甲醇/DCM)粗产物。将纯级分蒸发至干，得到标题化合物(2.4g)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.61-1.90(m，8H)，2.15(s，3H)，2.32-2.41(m，1H)，5.13-5.20(m，1H)，7.75-7.78(m，1H)，8.05-8.08(m，1H)，12.05(s，1H)。m/z 316.1(M+H)+
中间体51-(1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-甲基吡 啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857500821
于65℃，在氮气下，将异氰酸3-氯苯酯(CAS no.2392-68-9)(0.190g，1.12mmol)加入到(1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体45)(0.392g，1.12mmol)的DMF(10mL)搅拌溶液中。将所得溶液在65℃下搅拌30分钟。将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.258g，1.34mmol)加入到反应混合物中，并将所得溶液在85℃下搅拌30分钟。允许反应混合物冷却至环境温度，然后加入水(10mL)。通过过滤收集沉淀，用水(10mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物(0.544g)，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO)
Figure GPA00001105857500822
1.64-1.92(m，8H)，2.17(s，3H)，2.44-2.51(m，1H)，3.63(s，3H)，5.18-5.25(m，1H)，7.10-7.15(m，1H)，7.43(t，1H)，7.50-7.55(m，1H)，7.74(t，1H)，7.92-7.95(m，1H)，8.32(d，1H)，11.01(s，1H)，11.22(s，1H)。m/z 486.25(M+H)+
中间体52-4-({5-[({5-[(2，4，5-三氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}羰基)氨基]吡 啶-2-基}氧基)环己烷羧酸叔丁酯
Figure GPA00001105857500823
将异硫氰酸2，4，5-三氟苯酯(130μl，0.98mmol)加入到4-[(5-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]环己烷羧酸叔丁酯(中间体54)(337mg，0.89mmol)的DMF(7mL)搅拌溶液中。在环境温度下搅拌反应混合物3小时，然后加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(205mg，1.07mmol)固体。搅拌反应混合物另外16小时，然后真空浓缩，用水研制。过滤黄色固体，用水进一步洗涤，得到标题化合物(474mg，100％)。m/z 433.96(M+H)+
中间体53-4-({5-[({5-[(4-氟苯基)氨基]-1，3，4-噁二唑-2-基}羰基)氨基]吡啶-2-基} 氧基)环己烷羧酸叔丁酯
Figure GPA00001105857500831
将异硫氰酸4-氟苯酯(119μl，0.98mmol)加入到4-[(5-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]环己烷羧酸叔丁酯(中间体54)(337mg，0.89mmol)的DMF(7mL)搅拌溶液中。在环境温度下搅拌反应混合物3小时，然后加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(205mg，1.07mmol)固体。搅拌反应混合物另外16小时，然后真空浓缩，用水研制。过滤黄色固体，用水进一步洗涤，得到标题化合物(396mg，89％)。m/z 497.99(M+H)+
中间体54-4-[(5-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]环己烷羧酸叔丁酯
Figure GPA00001105857500832
将水合肼(483μl，9.95mmol)加入到4-[(5-{[甲氧基(氧代)乙酰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]环己烷羧酸叔丁酯(中间体55)(754mg，1.99mmol)的乙醇/DCM(15ml/2ml)搅拌溶液中。30分钟之后，过滤反应混合物，用乙醇洗涤。将固体干燥，得到标题化合物，为粉红色固体(674mg，89％)。m/z378.94(M+H)+
中间体55-4-[(5-{[甲氧基(氧代)乙酰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]环己烷羧酸叔丁酯
Figure GPA00001105857500833
在氮气下，将甲基草酰氯(250μl，2.72mmol)加入到4-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]环己烷羧酸叔丁酯(721mg，2.47mmol)(中间体56)和二异丙基氨基甲基-聚苯乙烯(1.852g，7.41mmol)在DCM(15ml)中的搅拌混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后过滤，用DCM洗涤。将滤液真空浓缩。通过色谱分离顺反异构体的尝试失败。将标题化合物分离为粉红色固体(754mg，81％)。m/z 378.94(M+H)+
中间体56-4-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]环己烷羧酸叔丁酯(721mg，2.47mmol)
Figure GPA00001105857500841
在氮气下，将10％钯/碳(150mg)加入到4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]环己烷羧酸叔丁酯(中间体57)(1.35g，4.19mmol)的乙酸乙酯(75ml)搅拌溶液中。将反应混合物放置在氢气氛下，搅拌16小时，然后过滤通过硅藻土，用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液，通过色谱快速色谱(用0至20％乙酸乙酯/异己烷洗脱)纯化粗产物，得到标题化合物(721mg，59％)，为油(顺反异构体的混合物)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39-1.48(1H，m)，1.44(9H，s)，1.58(3H，m)，1.99-2.03(2H，m)，2.15-2.21(3H，m)，3.35(2H，s)，4.82(1H，s)，6.53-6.55(1H，m)，7.00-7.03(1H，m)，7.64(1H，d)。m/z293.01(M+H)+
中间体57-4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]环己烷羧酸叔丁酯
Figure GPA00001105857500842
在氮气下，将叔丁醇钾(2.71g，24.17mmol)加入到4-羟基环己烷羧酸叔丁酯(2.42g，12.08mmol)和2-氟-5-硝基吡啶(1.72g，12.08mmol)的THF(18ml)搅拌溶液中。在微波中、于90℃加热反应混合物4分钟，然后冷却，用饱和氯化铵溶液(50mL)猝灭。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取混合物，用水(50mL)洗涤有机物。干燥(MgSO4)有机相，真空除去溶剂。通过快速硅胶色谱(用0至20％乙酸乙酯/异己烷洗脱)纯化粗产物，得到标题化合物(1.35g，38％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45-1.49(9H，m)，1.51-2.35(9H，m)，5.18-5.38(1H，m)，6.78(1H，m)，8.31-8.35(1H，m)，9.05(1H，d)。m/z 266.92(M-tBu)
中间体58-4-[(5-{[(5-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-1，3，4-噁二唑-2-基)羰基]氨基} 吡啶-2-基)氧基]环己烷羧酸乙酯
Figure GPA00001105857500843
将异硫氰酸4-二氟甲氧基苯酯(186mg，0.92mmol)加入到4-[(5-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]环己烷羧酸乙酯(中间体59)(294mg，0.84mmol)的DMF(4ml)搅拌溶液中。在环境温度下搅拌反应混合物3小时，然后加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(194mg，1.01mmol)固体。搅拌反应混合物另外16小时，然后真空浓缩，用水研制。过滤黄色固体，用水进一步洗涤，得到标题化合物(385mg，86％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.19(3H，t)，1.46(3H，d)，1.69-1.83(4H，m)，1.95-1.98(1H，m)，2.10(1H，d)，2.35(1H，d)，4.04-4.11(2H，m)，4.90-5.13(1H，m)，6.79-6.85(1H，m)，7.25(2H，d)，7.64(2H，d)，8.04-8.07(1H，m)，8.52(1H，t)，11.12(1H，d)。m/z 517.95(M+H)+
中间体59-4-[(5-{[肼基(氧代)乙酰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]环己烷羧酸乙酯
Figure GPA00001105857500851
将水合肼(366μl，7.55mmol)加入到4-[(5-{[甲氧基(氧代)乙酰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]环己烷羧酸乙酯(中间体60)(571mg，1.51mmol)的乙醇(15ml)搅拌溶液中。2小时之后，过滤反应混合物，用乙醇洗涤。将固体干燥，得到标题化合物(294mg，56％)，为白色固体。该化合物未经进一步纯化而直接使用。
中间体60-4-[(5-{[甲氧基(氧代)乙酰基]氨基}吡啶-2-基)氧基]环己烷羧酸乙酯
在氮气下，将甲基草酰氯(153μl，1.66mmol)加入到4-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]环己烷羧酸乙酯(400mg，1.51mmol)(中间体61)和二异丙基氨基甲基-聚苯乙烯(1.132g，4.53mmol)在DCM(15ml)中的搅拌混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后过滤，用DCM洗涤。将滤液真空浓缩，直接使用粗产物。m/z 351.06(M+H)+
中间体61-4-[(5-氨基吡啶-2-基)氧基]环己烷羧酸乙酯
在氮气下，将10％钯/碳(150mg)加入到4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]环己烷羧酸乙酯(中间体62)(1.109g，3.77mmol)的乙酸乙酯(75mL)搅拌溶液中。将反应混合物放置在氢气氛下，搅拌16小时，然后过滤通过硅藻土，用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液，尝试通过快速硅胶色谱纯化粗产物，但得到顺反异构体的混合物(400mg，40％)。m/z 264.99(M+H)+
中间体62-4-[(5-硝基吡啶-2-基)氧基]环己烷羧酸乙酯
Figure GPA00001105857500861
在氮气下，于5℃，将叔丁醇钾(3.95g，35.2mmol)加入到4-羟基环己烷羧酸乙酯(3.03g，17.6mmol)和2-氟-5-硝基吡啶(2.5g，17.6mmol)的THF(40ml)搅拌溶液中。允许将反应混合物温热至环境温度，搅拌1小时。然后用水(100mL)猝灭混合物，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，用水(100mL)洗涤有机物。干燥(MgSO4)有机相，真空除去溶剂。通过快速硅胶色谱(用0至30％乙酸乙酯/异己烷洗脱)纯化粗产物，得到标题化合物(907mg，18％)，为黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(3H，m)，1.51-2.5(10H，m)，4.15(2H，m)，5.10-5.4(1H，m)，6.78(1H，m)，8.32(1H，m)，9.05(1H，d)。m/z294.9(M+H)+
中间体63-(1r，4r)-4-(5-(5-(2，4，5-三氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶- 2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857500862
在环境温度下，将异硫氰酸2，4，5-三氟苯酯(270mg，1.43mmol)加入到含于DMF(8ml)中的(1r，4r)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体75)(400mg，1.19mmol)中。将所得溶液在50℃下搅拌1小时。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(274mg，1.43mmol)，并将溶液在85℃下搅拌3小时。允许反应混合物冷却至环境温度，蒸发一半DMF，然后加入水(8mL)。通过过滤收集沉淀，用水(25mL)洗涤，真空干燥，得到(1r，4r)-4-(5-(5-(2，4，5-三氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(576mg，99％)，为黄色固体，其未经进一步纯化而使用。1HNMR(400MHz，DMSO)δ1.38-1.58(4H，m)，1.92-2.01(2H，m)，2.07-2.14(2H，m)，2.36-2.42(1H，m)，3.61(3H，s)，4.86-4.96(1H，m)，6.81(1H，d)，7.70-7.77(1H，m)，8.04-8.06(1H，m)，8.14-8.22(1H，m)，8.51(1H，d)，11.08(1H，s)，11.17(1H，s)。m/z492(M+H)+
按类似方式制备中间体64-74：
Figure GPA00001105857500871
Figure GPA00001105857500881
Figure GPA00001105857500891
Figure GPA00001105857500901
Figure GPA00001105857500911
中间体75-(1r，4r)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲 酯
Figure GPA00001105857500912
在环境温度下，将一水合肼(1.973mL，40.67mmol)加入到含于乙醇(50mL)中的(1r，4r)-4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体76)(11.4g，33.89mmol)中。将所得悬浮液在环境温度下搅拌1小时，在60℃搅拌2小时。通过过滤收集沉淀，用乙醇(300mL)和醚(500mL)洗涤，真空干燥，得到(1r，4r)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(8.39g，73.6％)，为白色固体，其未经进一步纯化而使用。1HNMR(300MHz，DMSO)δ1.35-1.57(4H，m)，1.90-1.99(2H，m)，2.03-2.11(2H，m)，2.32-2.41(1H，m)，3.60(3H，s)，4.60(2H，d)，4.83-4.93(1H，m)，6.75(1H，d)，8.02-8.06(1H，m)，8.52(1H，d)，10.24(1H，s)，10.65(1H，s)。m/z 337(M+H)+
中间体76-(1r，4r)-4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸 甲酯
Figure GPA00001105857500913
在氮气下，将甲基草酰氯(2.56mL，27.81mmol)加入到冷却至0℃的(1r，4r)-4-(5-氨基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体77)(5.8g，23.17mmol)和吡啶(3.75mL，46.35mmol)的DCM(75mL)溶液中。将所得溶液在环境温度下搅拌1小时。用水(50mL)猝灭反应混合物，用DCM(2×75mL)萃取，有机层用柠檬酸(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度20至70％乙酸乙酯/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到(1r，4r)-4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(6.57g，84％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41-1.54(2H，m)，1.59-1.70(2H，m)，2.03-2.10(2H，m)，2.17-2.24(2H，m)，2.35(1H，tt)，3.68(3H，s)，3.97(3H，s)，4.97(1H，tt)，6.70(1H，d)，7.96(1H，dd)，8.29(1H，d)，8.73(1H，s)。m/z 337(M+H)+
中间体77-(1r，4r)-4-(5-氨基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857500921
在氢气氛下，将乙醇(200mL)和THF(200mL)中的(1r，4r)-4-(5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体78)(7.3g，26.05mmol)和10％钯/碳(730mg，0.69mmol)搅拌20小时。将反应混合物过滤通过硅藻土，蒸发溶剂，得到粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度20至70％乙酸乙酯/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到(1r，4r)-4-(5-氨基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(4.79g，73.5％)，为米色固体。1H NMR(300.072MHz，CDCl3)δ1.36-1.48(2H，m)，1.54-1.71(2H，m)，1.99-2.08(2H，m)，2.14-2.23(2H，m)，2.28-2.39(1H，m)，3.34(2H，s)，3.68(3H，s)，4.78-4.88(1H，m)，6.53(1H，d)，6.98-7.02(1H，m)，7.63(1H，d)。m/z 251(M+H)+
中间体78-(1r，4r)-4-(5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857500922
在氮气下，将偶氮二羧酸二异丙酯(19.52mL，99.13mmol)加入到2-羟基-5-硝基吡啶(11.11g，79.30mmol)和三苯基膦(31.2g，118.95mmol)的THF(385mL)搅拌溶液中。将所得溶液在环境温度下搅拌30分钟，然后加入含于THF(15mL)中的顺式-甲基4-羟基环己烷羧酸酯(中间体79)(15.68g，99.13mmol)。将所得溶液在氮气下搅拌20小时。蒸发溶剂，加入33％乙酸乙酯/异己烷(200mL)。搅拌1小时，然后滤出氧化三苯膦。将滤液蒸发至干，并再溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用水(100mL)和饱和盐水(100mL)顺序洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度20至50％乙酸乙酯/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到(1r，4r)-4-(5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(7.90g，36％)，为白色固体。1H NMR(300.072MHz，CDCl3)δ1.45-1.76(4H，m)，2.00-2.13(2H，m)，2.19-2.26(2H，m)，2.34-2.42(1H，m)，3.69(3H，s)，5.11-5.21(1H，m)，6.75(1H，d)，8.31-8.35(1H，m)，9.04(1H，d)。
中间体79-(1s，4s)-4-羟基环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857500931
在环境温度下，将硫酸(0.074mL，1.39mmol)加入到含于甲醇(500mL)中的(1s，4s)-4-羟基环己烷羧酸(20g，138.73mmol)中。将所得溶液在60℃下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，并再溶解在乙酸乙酯(150mL)中，用2MNaOH(75mL)、水(75mL)和饱和盐水(75mL)顺序洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到(1s，4s)-4-羟基环己烷羧酸甲酯(19.80g，90％)。1HNMR(300.073MHz，DMSO)δ1.46-1.55(6H，m)，1.74-1.87(2H，m)，2.31-2.38(1H，m)，3.58(3H，s)，3.62-3.70(1H，m)，4.34(1H，d)。
中间体80-(1r，4r)-4-(5-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基) 吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857500932
在环境温度下，将O-全氟苯基3-(三氟甲氧基)苯基硫代氨基甲酸酯(中间体82)(575mg，1.43mmol)加入到含于DMF(8mL)中的(1r，4r)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(400mg，1.19mmol)中。将所得溶液在50℃下搅拌1小时。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(274mg，1.43mmol)，并将溶液在85℃下搅拌3小时。允许反应混合物冷却至环境温度，蒸发一半DMF，然后加入水(8mL)。通过过滤收集沉淀，用水(25mL)洗涤，真空干燥，得到(1r，4r)-4-(5-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(600mg，97％)，为黄色固体，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.40-1.56(4H，m)，1.92-1.99(2H，m)，2.09-2.11(2H，m)，2.33-2.45(1H，m)，3.61(3H，s)，4.88-4.93(1H，m)，6.81(1H，d)，7.07(1H，d)，7.50-7.61(2H，m)，7.71(1H，s)，8.07(1H，d)，8.52(1H，d)，11.17(1H，s)，11.39(1H，s)。m/z 522(M+H)+
按类似方式制备中间体81：
Figure GPA00001105857500941
中间体82-O-全氟苯基3-(三氟甲氧基)苯基硫代氨基甲酸酯
Figure GPA00001105857500942
在0℃下，将含于DCM(10mL)中的氯硫代甲酸五氟苯酯(2.89mL，18.01mmol)逐滴加入到含于二氯甲烷(180mL)中的3-(三氟甲氧基)苯胺(2.189mL，16.37mmol)和吡啶(1.986mL，24.56mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌20小时。用1M柠檬酸(100mL)、饱和NaHCO3(100mL)和饱和盐水(100mL)顺序洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度5至15％乙酸乙酯/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到O-全氟苯基3-(三氟甲氧基)苯基硫代氨基甲酸酯(3.70g，56.0％)，为黄色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.08(1H，s)，7.13-7.19(2H，m)，7.38(1H，t)。
中间体83-2-((1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡 啶-2-基氧基)环己基)乙酸甲酯
Figure GPA00001105857500943
向2-((1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己基)乙酸甲酯(中间体84)(272mg，0.78mmol)的DMF(5mL)溶液中加入异硫氰酸3，4-二氟苯酯(159mg，0.93mmol)。将所得混合物在45℃下搅拌45分钟，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(179mg，0.93mmol)，并在85℃下将混合物搅拌45分钟。允许反应混合物冷却至环境温度，加入水(15mL)，搅拌悬浮液2小时，然后过滤，用水(10mL)洗涤，干燥，留下2-((1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己基)乙酸甲酯(378mg，100％)，为黄色固体。1H NMR(300.073MHz，DMSO)δ1.30-1.42(2H，m)，1.49-1.66(4H，m)，1.77-1.92(3H，m)，2.26(2H，d)，3.58(3H，s)，5.12-5.15(1H，m)，6.80(1H，d)，7.31-7.36(1H，m)，7.41-7.52(1H，m)，7.63-7.73(1H，m)，8.03(1H，dd)，8.50(1H，s)，11.07(1H，s)，11.23(1H，s)；m/z 488(M+H)+。
中间体84-2-((1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己基)乙酸 甲酯
Figure GPA00001105857500951
向2-(6-((1s，4s)-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环己基氧基)吡啶-3-基氨基)-2-氧代乙酸甲酯(中间体85)(2.43g，6.94mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入一水合肼(0.370mL，7.63mmol)。快速形成稠的悬浮液，将其在环境温度下剧烈搅拌60分钟。蒸发反应混合物，得到2-((1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己基)乙酸甲酯(2.400g，99％)，为白色固体。1HNMR(300.073MHz，DMSO)δ1.26-1.41(2H，m)，1.47-1.65(4H，m)，1.79-1.90(3H，m)，2.25(2H，d)，3.58(3H，s)，4.59(2H，s)，5.10-5.14(1H，m)，6.77(1H，d)，8.03(1H，d)，8.51(1H，s)，10.13(1H，s)，10.64(1H，s)；m/z 351(M+H)+。
中间体85-2-(6-((1s，4s)-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环己基氧基)吡啶-3-基氨基)-2- 氧代乙酸甲酯
Figure GPA00001105857500952
向2-((1s，4s)-4-(5-氨基吡啶-2-基氧基)环己基)乙酸甲酯(中间体86)(2.31g，8.74mmol)的DCM(30mL)溶液中加入吡啶(0.847mL，10.49mmol)和甲基草酰氯(1.045mL，11.36mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌1小时。用DCM(100mL)稀释反应混合物，用饱和盐水(100mL)洗涤，用DCM(3×50mL)洗涤水层。合并有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0至10至30％乙酸乙酯/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到2-(6-((1s，4s)-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环己基氧基)吡啶-3-基氨基)-2-氧代乙酸甲酯(2.430g，79％)，为浅黄色油，其静置时固化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40-1.50(2H，m)，1.57-1.66(4H，m)，1.88-1.96(1H，m)，1.96-2.04(2H，m)，2.28(2H，d)，3.67(3H，s)，3.97(3H，s)，5.20-5.23(1H，m)，6.74(1H，d)，7.97(1H，dd)，8.29(1H，d)，8.73(1H，s)；m/z351(M+H)+。
中间体86-2-((1s，4s)-4-(5-氨基吡啶-2-基氧基)环己基)乙酸甲酯
Figure GPA00001105857500961
用氢气将2-((1s，4s)-4-(5-硝基吡啶-2-基氧基)环己基)乙酸甲酯(中间体87)(2.9g，9.85mmol)和10％钯/碳(0.304g，2.86mmol)的乙酸乙酯(200mL)悬浮液抽空(3个循环)，并在氢气氛下、于压力和环境温度下搅拌过夜。蒸发反应混合物，得到2-((1s，4s)-4-(5-氨基吡啶-2-基氧基)环己基)乙酸甲酯(2.60g，100％)，为浅棕色胶质。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40-1.50(2H，m)，1.53-1.63(4H，m)，1.84-2.00(3H，m)，2.27(2H，d)，3.33(2H，s)，3.66(3H，s)，5.06-5.08(1H，m)，6.57(1H，d)，7.01(1H，d)，7.64(1H，s)；m/z 265(M+H)+。
中间体87-2-((1r，4r)-4-(5-硝基吡啶-2-基氧基)环己基)乙酸甲酯
Figure GPA00001105857500962
将偶氮二羧酸二异丙酯(1.335mL，6.78mmol)加入到5-硝基吡啶-2-醇(500mg，3.57mmol)和三苯基膦(2153mg，8.21mmol)的THF(15mL)搅拌溶液中，约5分钟之后，加入含于THF(1mL)中的2-((1r，4r)-4-羟基环己基)乙酸甲酯(中间体89)(615mg，3.57mmol)溶液。在微波反应器中，将反应液加热至180℃，保持45分钟，并冷却至室温。蒸发反应混合物，通过快速硅胶色谱(40g crawford柱，用DCM装填)(洗脱梯度20至50％乙酸乙酯/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到2-((1r，4r)-4-(5-硝基吡啶-2-基氧基)环己基)乙酸甲酯，为黄色固体。反应进行6次(总计21.42mmol，分离3.38g(11.48mmol，53.5％))。1H NMR(300.072MHz，CDCl3)δ1.40-1.50(2H，m)，1.60-1.73(4H，m)，1.88-2.07(3H，m)，2.29(2H，d)，3.68(3H，s)，5.39-5.43(1H，m)，6.78(1H，d)，8.33(1H，d)，9.05(1H，s)；m/z 295(M+H)+。
中间体88-2-((1s，4s)-4-羟基环己基)乙酸甲酯和中间体89-2-((1r，4r)-4-羟基环 己基)乙酸甲酯
Figure GPA00001105857500971
在氢气氛下，于3巴、25℃，将2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯(81.3g，489.25mmol)和铑(5％，在氧化铝上)(8.13g，3.95mmol)在甲醇(800mL)中搅拌3小时。通过硅藻土过滤反应混合物，减压浓缩，得到所需产物(84g，100％)，为顺及反异构体的混合物。通过快速硅胶色谱(330g Crwaford柱，用异己烷(含有几滴乙酸乙酯)装填)(洗脱梯度30至50％乙酸乙酯/异己烷)纯化15g物质。将纯级分蒸发至干，得到无色油状的2-((1s，4s)-4-羟基环己基)乙酸甲酯(8.31g)和无色油状的2-((1r，4r)-4-羟基环己基)乙酸甲酯(5.57g)。
2-((1s，4s)-4-羟基环己基)乙酸甲酯：
1H NMR(300.072MHz，CDCl3)δ1.37-1.76(9H，m)，1.80-1.94(1H，m)，2.26(2H，d)，3.67(3H，s)，3.96-4.00(1H，m)
2-((1r，4r)-4-羟基环己基)乙酸甲酯：
1H NMR(300.072MHz，CDCl3)δ0.98-1.13(2H，m)，1.22-1.38(2H，m)，1.67-1.83(3H，m)，1.92-2.01(2H，m)，2.20(2H，d)，3.50-3.60(1H，m)，3.67(3H，s)。
中间体90-2-((1r，4r)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡 啶-2-基氧基)环己基)乙酸甲酯
Figure GPA00001105857500972
向2-((1r，4r)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己基)乙酸甲酯(中间体91)(310mg，0.88mmol)的DMF(5mL)溶液中加入异硫氰酸3，4-二氟苯酯(182mg，1.06mmol)。将所得混合物在45℃下搅拌45分钟，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(204mg，1.06mmol)，并在85℃下将混合物搅拌70分钟。该反应不完全，加入另外的EDAC(100mg)，在85℃下搅拌混合物另外40分钟。允许反应混合物冷却至环境温度，加入水(5mL)，并搅拌悬浮液5分钟，然后过滤，干燥，留下2-((1r，4r)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己基)乙酸甲酯(233mg，54.0％)，为棕色固体。1H NMR(300.073MHz，DMSO)δ1.07-1.23(2H，m)，1.31-1.44(2H，m)，1.67-1.79(3H，m)，2.02-2.09(2H，m)，2.23(2H，d)，3.59(3H，s)，4.81-4.91(1H，m)，6.77(1H，d)，7.31-7.37(1H，m)，7.43-7.52(1H，m)，7.64-7.72(1H，m)，8.03(1H，dd)，8.49(1H，s)，11.09(1H，s)，11.25(1H，s)；m/z 488(M+H)+。
中间体91-2-((1r，4r)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己基)乙 酸甲酯
Figure GPA00001105857500981
向2-(6-((1r，4r)-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环己基氧基)吡啶-3-基氨基)-2-氧代乙酸甲酯(中间体92)(2.78g，7.93mmol)的乙醇(150mL)溶液中加入一水合肼(0.423mL，8.73mmol)。将悬浮液在环境温度下搅拌另外90分钟。蒸发反应混合物，得到2-((1r，4r)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己基)乙酸甲酯(2.68g，96％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.08-1.20(2H，m)，1.32-1.43(2H，m)，1.67-1.79(3H，m)，2.03-2.07(2H，m)，2.24(2H，d)，3.59(3H，s)，4.61(2H，s)，4.81-4.89(1H，m)，6.75(1H，d)，8.03(1H，d)，8.54(1H，s)，10.24(1H，s)，10.65(1H，s)；m/z 351(M+H)+。
中间体92-2-(6-((1r，4r)-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环己基氧基)吡啶-3-基氨基)- 2-氧代乙酸甲酯
向2-((1r，4r)-4-(5-氨基吡啶-2-基氧基)环己基)乙酸甲酯(中间体93)(2.10g，7.94mmol)的DCM(30mL)溶液中加入吡啶(0.770mL，9.53mmol)和甲基草酰氯(0.950mL，10.33mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌1小时。用DCM(100mL)稀释反应混合物，用饱和盐水(100mL)洗涤，用DCM(3×50mL)洗涤水层。合并有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到2-(6-((1r，4r)-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环己基氧基)吡啶-3-基氨基)-2-氧代乙酸甲酯(2.78g，100％)，为淡棕色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.14-1.26(2H，m)，1.40-1.52(2H，m)，1.80-1.88(3H，m)，2.11-2.18(2H，m)，2.24(2H，d)，3.67(3H，s)，3.97(3H，s)，4.88-4.97(1H，m)，6.71(1H，d)，7.94(1H，dd)，8.30(1H，s)，8.73(1H，s)；m/z 351(M+H)+。
中间体93-2-((1r，4r)-4-(5-氨基吡啶-2-基氧基)环己基)乙酸甲酯
用氢气将2-((1r，4r)-4-(5-硝基吡啶-2-基氧基)环己基)乙酸甲酯(中间体94)(2.99g，10.16mmol)和10％钯/碳(0.314g，2.95mmol)的乙酸乙酯(200mL)悬浮液抽空(3个循环)，并在氢气氛下，于环境温度搅拌过夜。蒸发反应混合物，得到粗产物，为浅棕色胶质。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度30至70％乙酸乙酯/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到2-((1r，4r)-4-(5-氨基吡啶-2-基氧基)环己基)乙酸甲酯(2.400g，89％)，为淡棕色油，其静置时固化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.12-1.24(2H，m)，1.37-1.48(2H，m)，1.78-1.87(3H，m)，2.10-2.16(2H，m)，2.23(2H，d)，3.32(2H，s)，3.67(3H，s)，4.75-4.83(1H，m)，6.53(1H，d)，7.00(1H，dd)，7.63(1H，d)；m/z 265(M+H)+。
中间体94-2-((1r，4r)-4-(5-硝基吡啶-2-基氧基)环己基)乙酸甲酯
将偶氮二羧酸二异丙酯(1.335mL，6.78mmol)加入到5-硝基吡啶-2-醇(500mg，3.57mmol)和三苯基膦(2153mg，8.21mmol)的THF(15mL)搅拌溶液中，出现放热，允许在环境温度下搅拌悬浮液约5分钟。加入2-((1s，4s)-4-羟基环己基)乙酸甲酯(中间体88)(615mg，3.57mmol)，并将反应液在微波反应器中加热至180℃，保持45分钟，冷却至室温。蒸发反应混合物，通过快速硅胶色谱(330g crawford柱，用DCM装填)(洗脱梯度20至50％乙酸乙酯/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到2-((1r，4r)-4-(5-硝基吡啶-2-基氧基)环己基)乙酸甲酯，为黄色固体。反应进行7次，总计分离2.99g(10.17mmol，40.69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15-1.27(2H，m)，1.46-1.56(2H，m)，1.80-1.91(3H，m)，2.14-2.19(2H，m)，2.25(2H，d)，3.69(3H，s)，5.05-5.13(1H，m)，6.74(1H，d)，8.32(1H，d)，9.04(1H，d)；m/z 295(M+H)+。
中间体95-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基) 苯甲酸甲酯
Figure GPA00001105857501001
在20℃下，将异硫氰酸3，4-二氟苯酯(249mg，1.45mmol)加入到含于DMA(10mL)中的4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯(中间体97)(400mg，1.21mmol)中。将所得溶液在45℃下搅拌30分钟。将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(279mg，1.45mmol)加入到反应液中，并将温度提高至85℃。在此温度下搅拌反应液一小时，然后冷却至环境温度。用水(40mL)处理反应混合物，并将所得沉淀滤出，用水(40mL)洗涤，然后干燥，得到粗制标题化合物(566mg，100％)。m/z(ESI+)(M+H)+＝468。该物质未经进一步纯化而进入后续反应。
中间体96-4-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧 基)苯甲酸甲酯
Figure GPA00001105857501002
在20℃下，将异硫氰酸3-氯-4-氟苯酯(227mg，1.21mmol)加入到含于DMA(10mL)中的4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯(中间体97)(400mg，1.21mmol)中。将所得溶液在45℃下搅拌30分钟。将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(279mg，1.45mmol)加入到反应液中，并将温度升至85℃。在此温度下搅拌反应液一小时，然后冷却至环境温度。用水(40mL)处理反应混合物，并将所得沉淀滤出，用水(40mL)洗涤，然后干燥，得到粗制标题化合物(566mg，100％)。m/z(ESI+)(M+H)+＝484。该物质未经进一步纯化而进入后续反应。
中间体97-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯
Figure GPA00001105857501003
于75℃，在氮气下，将水合肼(0.676mL，13.89mmol)加入到含于乙醇(500mL)中的4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯(中间体98)(4.17g，12.63mmol)中。将所得溶液在75℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，并搅拌过夜。将所得悬浮液过滤，用更多的EtOH洗涤固体，然后在高真空下干燥，得到标题化合物(3.95g，95％)，为灰白色固体。m/z(ESI+)(M+H)+＝331。
中间体98-4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯
Figure GPA00001105857501011
在环境温度下，在氮气氛围中，将氯氧代乙酸甲酯(2.67mL，29.03mmol)分批加入到含于DCM(100mL)中的4-(5-氨基吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯(中间体99)(7.09g，29.03mmol)和吡啶(2.348mL，29.03mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干，并再溶解在EtOAc(400mL)中，用饱和盐水(200mL)顺序洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。将粗产物从MeOH中重结晶，得到3.47g纯产物。真空蒸发MeOH滤液，并将所得物质通过柱色谱纯化(硅胶，用30至90％EtOAc/异己烷洗脱)，得到另外700mg纯产物。将纯产物样品合并，得到标题化合物(4.17g，43.5％)，为灰白色固体。m/z(ESI+)(M+Na)+＝331。
中间体99-4-(5-氨基吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯
Figure GPA00001105857501012
在氢气氛下，于1atm、45℃，将4-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯(中间体100)(9g，32.82mmol)和钯(5％，在碳上)(500mg，4.70mmol)的MeOH(100mL)悬浮液搅拌18小时。将反应混合物过滤通过硅藻土，真空蒸发溶剂，得到粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度30至70％EtOAc/异己烷)纯化该粗产物的一部分。将纯级分蒸发至干，得到4-(5-氨基吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯(1.05g，13％)，为褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.84(3H，s)，5.20-5.22(2H，m)，6.86(1H，d)，7.02(2H，d)，7.11-7.14(1H，m)，7.62(1H，d)，7.93(2H，d)。m/z(ESI+)(M+H)+＝245。剩余物质以粗品形式进入后续反应。
中间体100-4-(5-硝基吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯
Figure GPA00001105857501021
在氮气下，经10分钟时期，于0℃将氢化钠(2.056g，85.66mmol)分批加入到含于THF(50mL)中的2-氯-5-硝基吡啶(7.76g，48.95mmol)和4-羟基苯甲酸甲酯(7.45g，48.95mmol)中。将所得悬浮液在环境温度下搅拌70小时。用0.5N柠檬酸(100mL)处理反应混合物，然后用EtOAc(2×100mL)萃取。合并有机层，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至褐色固体。用热MeOH(约100mL)研制固体，然后冷却至环境温度。将所得悬浮液过滤，用MeOH(约100mL)洗涤，然后真空干燥，得到标题化合物(9.00g，67.1％)，为淡褐色固体。将滤液过夜，出现第二批沉淀，得到另外876mg物质。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.88(3H，s)，7.34-7.40(3H，m)，8.05-8.08(2H，m)，8.65-8.68(1H，m)，9.04-9.05(1H，m)。m/z(ESI+)(M+H)+＝275。
中间体101-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)苯甲酸甲酯
Figure GPA00001105857501022
在45℃下，将异硫氰酸3，4-二氟苯酯(0.189mL，1.43mmol)加入到含于DMA(8mL)中的(1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)-4-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体102)(500mg，1.43mmol)中。将所得溶液在45℃下搅拌30分钟。将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(301mg，1.57mmol)加入到反应液中，并将温度提高至85℃。在此温度下搅拌反应液一小时，然后冷却至环境温度。用水(60mL)处理反应混合物，并将所得沉淀滤出，用水(30mL)洗涤，然后干燥，得到粗制标题化合物(696mg，100％)。m/z(ESI+)(M+H)+＝488。该物质未经进一步纯化而进入后续反应中。
中间体102-(1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)-4-甲基吡啶-2-基氧基)环己 烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501023
于环境温度，在氮气下，将水合肼(0.878mL，18.05mmol)加入到含于EtOH(200mL)中的(1s，4s)-4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)-4-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体103)(5.75g，16.41mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌16小时，在此期间大量析出沉淀。滤出固体，在高真空下干燥，得到标题化合物(5.11g，89％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.66-1.71(4H，m)，1.75-1.85(4H，m)，2.13(3H，s)，3.61(3H，s)，4.59(2H，s)，5.08-5.15(1H，m)，6.72(1H，s)，7.96(1H，s)，10.13(1H，s)，10.19(1H，s)。m/z(ESI+)(M+H)+＝351。
中间体(1s，4s)-103-4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)-4-甲基吡啶-2-基氧基)环己 烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501031
于环境温度，在氮气下，将甲基草酰氯(1.510mL，16.42mmol)分批加入到含于DCM(100mL)中的(1s，4s)-4-(5-氨基-4-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体104)(4.34g，16.42mmol)和吡啶(1.328mL，16.42mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干，并再溶解在EtOAc(150mL)中，用水(50mL)和饱和盐水(50mL)顺序洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物(5.75g，100％)，为橙色胶质。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56-1.64(2H，m)，1.65-1.74(2H，m)，1.83-1.95(4H，m)，2.20(3H，s)，2.33-2.40(1H，m)，3.62(3H，s)，3.91(3H，s)，5.12-5.16(1H，m)，6.56(1H，s)，8.36(1H，s)，8.45(1H，s)。m/z(ESI+)(M+H)+＝351。
中间体104-(1s，4s)-4-(5-氨基-4-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501032
在氢气氛下，于1atm、环境温度下，将含于MeOH(300mL)中的(1s，4s)-4-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(5.43g，18.45mmol)(中间体105)和钯(10％，在碳上)(550mg，0.52mmol)搅拌16小时。将反应混合物过滤通过硅藻土，真空蒸发溶剂，得到标题化合物(4.71g，97％)，为橙色油。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.52-1.60(2H，m)，1.64-1.70(2H，m)，1.83-1.93(4H，m)，2.08(3H，s)，2.31-2.37(1H，m)，3.20(2H，s)，3.62(3H，s)，4.97-5.01(1H，m)，6.44(1H，s)，7.50(1H，s)。m/z(ESI+)(M+H)+＝265。
中间体105-(1s，4s)-4-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501041
在氮气下，经3分钟时期，于环境温度将偶氮二羧酸二异丙酯(7.98mL，40.55mmol)分批加入到含于THF(140mL)中的4-甲基-5-硝基吡啶-2-醇(5g，32.44mmol)、(1r，4r)-4-羟基环己烷羧酸甲酯(5.13g，32.44mmol)和三苯基膦(10.64mL，48.66mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌60小时。将反应混合物蒸发至干，再溶解在EtOAc(150mL)中，用水(50mL)和饱和盐水(50mL)顺序洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度10至30％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到标题化合物(5.62g，58.9％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.61-1.76(4H，m)，1.82-1.97(4H，m)，2.36-2.42(1H，m)，2.54(3H，s)，3.63(3H，s)，5.25-5.28(1H，m)，6.56(1H，s)，8.83(1H，s)。m/z(ESI+)(M+H)+＝294。
通过中间体102与适当取代的异硫氰酸苯酯的反应，用与中间体101相同的方式制备中间体106-107。
Figure GPA00001105857501042
中间体108-甲基(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)- 4-甲氧基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
将异硫氰酸3，4-二氟苯酯(0.098mL，0.74mmol)加入到含于DMA(8mL)中的(1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)-4-甲氧基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体109)(300mg，0.82mmol)中。将所得溶液在45℃下搅拌30分钟。将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(188mg，0.98mmol)加入到反应液中，并将温度提高至85℃。在此温度下搅拌反应液一小时，然后冷却至环境温度。用水(60mL)处理反应混合物，并将所得沉淀滤出，用水(50mL)洗涤，然后干燥，得到粗制标题化合物(335mg，81％)。该物质未经进一步纯化而进入后续反应中。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.69-1.74(4H，m)，1.75-1.90(4H，m)，3.63(3H，s)，3.87(3H，s)，5.18(1H，s)，6.52(1H，s)，7.30-7.40(1H，m)，7.46-7.55(1H，m)，7.69-7.73(1H，m)，8.10(1H，m)，10.12(1H，s)，11.27(1H，s)。m/z(ESI+)(M+H)+＝504。
中间体109-(1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)-4-甲氧基吡啶-2-基氧基)环 己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501052
于环境温度，在氮气下，将水合肼(0.185mL，3.81mmol)加入到含于乙醇(50mL)中(1s，4s)-4-(4-甲氧基-5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体110)(1.27g，3.47mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌2小时。将另外的水合肼(0.092mL，1.90mmol)加入到反应液中，并将其搅拌过夜。过滤反应液，用EtOH(50mL)洗涤固体，然后在高真空下干燥，得到标题化合物(1.090g，86％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.68-1.76(4H，m)，1.77-1.87(4H，m)，3.62(3H，s)，3.90(3H，s)，4.65(2H，s)，5.16(1H，s)，6.51(1H，s)，8.40(1H，s)，9.61(1H，s)，10.38(1H，s)。m/z(ESI+)(M+H)+＝367。
中间体110-(1s，4s)-4-(4-甲氧基-5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基) 环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501061
于环境温度，在氮气下，将甲基草酰氯(0.320mL，3.48mmol)分批加入到含于DCM(30mL)中的(1s，4s)-4-(5-氨基-4-甲氧基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体111)(975mg，3.48mmol)和吡啶(0.281mL，3.48mmol)中。将所得溶液在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干，再溶解在EtOAc(100mL)中，用水(50mL)和饱和盐水(50mL)顺序洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物(1.27g，100％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55-1.67(2H，m)，1.68-1.78(2H，m)，1.83-1.97(4H，m)，2.34-2.41(1H，m)，3.63(3H，s)，3.86(3H，s)，3.90(3H，s)，5.16-5.19(1H，m)，6.20(1H，s)，8.94(1H，s)，8.97(1H，s)。m/z(ESI+)(M+H)+＝367。
中间体111-(1s，4s)-4-(5-氨基-4-甲氧基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501062
在氢气氛下，在1atm下，于环境温度将含于甲醇(30mL)中的(1s，4s)-4-(4-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(1.27g，4.09mmol)(中间体112)和钯(10％，在炭上)(127mg，1.19mmol)搅拌16小时。将反应混合物过滤通过硅藻土，真空蒸发溶剂，得到标题化合物(0.985g，86％)，为浅黄色油。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.53-1.61(2H，m)，1.65-1.71(2H，m)，1.83-1.92(4H，m)，2.32-2.38(1H，m)，3.30(2H，s)，3.62(3H，s)，3.80(3H，s)，5.02-5.05(1H，m)，6.12(1H，s)，7.44(1H，s)。m/z(ESI+)(M+H)+＝281。
中间体112-(1s，4s)-4-(4-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501063
在氮气下，经3分钟时期，于环境温度将偶氮二羧酸二异丙酯(1.447mL，7.35mmol)分批加入到含于二噁烷(30mL)中的4-甲氧基-5-硝基吡啶-2-醇(1g，5.88mmol)、(1r，4r)-4-羟基环己烷羧酸甲酯(0.930g，5.88mmol)和三苯基膦(1.927mL，8.82mmol)中。将所得溶液在70℃下搅拌3天。将反应液冷却至环境温度，然后用Et2O(100mL)稀释，用水(50mL)和饱和盐水(50mL)顺序洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度5至40％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到标题化合物(1.290g，70.7％)，为浅黄色油。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.70-1.89(8H，m)，3.62(3H，s)，3.98(3H，s)，5.28-5.30(1H，m)，6.68(1H，s)，8.77(1H，s)。m/z(ESI+)(M+H)+＝311。
中间体113-(1s，4s)-4-(5-(5-(4-溴-2-氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-4-甲 氧基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
将异硫氰酸4-溴-2-氯苯酯(204mg，0.82mmol)加入到含于DMA(8mL)中的(1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)-4-甲氧基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体109)(300mg，0.82mmol)中。将所得溶液在45℃下搅拌30分钟。将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(188mg，0.98mmol)加入到反应液中，并将温度提高至85℃。在此温度下搅拌反应液一小时，然后冷却至环境温度。用水(60mL)处理反应混合物，并将所得沉淀滤出，用水(50mL)洗涤，然后干燥，得到粗制标题化合物(476mg，100％)。m/z(ESI+)(M+H)+＝582。该物质未经进一步纯化而在后续反应中使用。
中间体114-(1s，4s)-4-(3-氯-5-(5-(2，4-二氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基) 吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501072
将2，4-二氯异硫氰酸根合苯(168mg，0.82mmol)加入到含于DMF(4mL)中的(1s，4s)-4-(3-氯-5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体115)(305mg，0.82mmol)中。将所得悬浮液在55℃下搅拌1小时。将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(189mg，0.99mmol)加入到该混合物中。将所得溶液在75℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物，并用水(5mL)稀释。通过过滤收集沉淀，用水(5mL)、醚(10mL)洗涤，真空干燥，得到(1s，4s)-4-(3-氯-5-(5-(2，4-二氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(413mg)。m/z(ESI+)(M+H)+＝542。
中间体115-(1s，4s)-4-(3-氯-5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷 羧酸甲酯
将一水合肼(0.198mL，4.09mmol)加入到含于乙醇(50mL)中的(1s，4s)-4-(3-氯-5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体116)(1.379g，3.72mmol)中。将所得悬浮液搅拌16小时。将反应混合物过滤。在60℃下真空干燥固体，得到(1s，4s)-4-(3-氯-5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(1.286g)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.66-1.91(9H，m)，3.62(3H，s)，4.65(2H，s)，5.22(1H，s)，8.30(1H，d)，8.54(1H，d)，10.35(1H，s)，10.88(1H，s)。m/z(ESI-)(M-H)-＝369。
中间体116-(1s，4s)-4-(3-氯-5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己 烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501082
将氯氧代乙酸甲酯(0.414mL，4.50mmol)逐滴加入到含于DCM(50mL)中的(1s，4s)-4-(5-氨基-3-氯吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体117)(1.386g，4.09mmol)和吡啶(0.397mL，4.91mmol)中。将所得溶液搅拌2小时。用DCM(50mL)稀释反应混合物。用水(20mL)和饱和盐水(20mL)顺序洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0至70％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到(1s，4s)-4-(3-氯-5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(1.379g)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.64-1.90(9H，m)，3.62(3H，s)，3.86(3H，s)，5.22(1H，s)，8.24(1H，d)，8.46(1H，d)，11.03(1H，s)，m/z(ESI-)(M-H)-＝369。
中间体117-(1s，4s)-4-(5-氨基-3-氯吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501091
将锌(3.21g，49.09mmol)加入到含于DMF(30mL)和水(15mL)中的(1s，4s)-4-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体118)(1.545g，4.91mmol)和六水合氯化铁(III)(3.981g，14.73mmol)中。将所得混合物加热至100℃，搅拌45分钟。用水(25mL)稀释反应混合物，然后过滤。真空浓缩。将残余物溶于EtOAc(200mL)中，先后用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0至50％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到(1s，4s)-4-(5-氨基-3-氯吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(1.386g)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.58-1.71(4H，m)，1.73-1.84(4H，m)，2.42-2.54(1H+DMSO，m)，3.61(3H，s)，5.01(3H，s)，7.13(1H，d)，7.45(1H，d)，m/z(ESI+)(M+H)+＝285。
中间体118-(1s，4s)-4-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
将偶氮二羧酸二异丙酯(1.072mL，5.44mmol)加入到3-氯-5-硝基吡啶-2-醇(500mg，2.86mmol)和三苯基膦(1.728g，6.59mmol)的THF(5mL)搅拌溶液中，然后加入(1r，4r)-4-羟基环己烷羧酸甲酯(453mg，2.86mmol)。在微波反应器中，将反应液加热至180℃，保持60分钟，然后允许冷却至环境温度。将该过程再重复5次(保证相同尺度)。合并反应混合物，蒸发，通过快速硅胶色谱(120g Crawford柱，用DCM装填)(洗脱梯度0至20％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将级分蒸发至干，得到(1s，4s)-4-(3-氯-5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(2.525g)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.71-1.83(6H，m)，1.86-1.97(2H，m)，2.47-2.57(1H+DMSO，m)，3.62(3H，s)，5.42(1H，s)，8.72(1H，d)，9.03(1H，d)。
中间体119-(1s，4s)-4-(3-氯-5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基) 吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501101
将1，2-二氟-4-异硫氰酸根合苯(141mg，0.82mmol)加入到含于DMF(8mL)中的(1s，4s)-4-(3-氯-5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体115)(305mg，0.82mmol)中。将所得悬浮液在55℃下搅拌1小时。将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(189mg，0.99mmol)加入到该混合物中。将所得溶液在75℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物，然后用水(5mL)稀释。通过过滤收集沉淀。将其用水(5mL)、醚(5mL)洗涤，真空干燥，得到(1s，4s)-4-(3-氯-5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(403mg)，其未经进一步纯化而使用。m/z(ESI+)(M+H)+＝508。
中间体120-(1s，4s)-4-(3-氯-5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基) 吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501102
将2-氯-1-氟-4-异硫氰酸根合苯(154mg，0.82mmol)加入到含于DMF(8mL)中的(1s，4s)-4-(3-氯-5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体115)(305mg，0.82mmol)中。将所得悬浮液在55℃下搅拌1小时。将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(189mg，0.99mmol)加入到该混合物中。将所得溶液在75℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物，并用水(5mL)稀释。通过过滤收集沉淀，用水(5mL)、醚(5mL)洗涤，真空干燥，得到(1s，4s)-4-(3-氯-5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(413mg)，为固体，其未经进一步纯化而使用。m/z(ESI+)(M+H)+＝524。
中间体121-(1R，3R)-3-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡 啶-2-基氧基)环戊烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501111
将1，2-二氟-4-异硫氰酸根合苯(159mg，0.93mmol)加入到含于DMF(4mL)中的(1R，3R)-3-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环戊烷羧酸甲酯(中间体122)(300mg，0.93mmol)中。将所得溶液加热至55℃，搅拌1小时。将含于DMF(1mL)中的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(214mg，1.12mmol)加入到该混合物中。将所得溶液加热至85℃，搅拌2小时。浓缩反应混合物，然后用水(5mL)稀释。通过过滤收集沉淀，用水(5mL)、醚(5mL)洗涤，真空干燥，得到(1R，3R)-3-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环戊烷羧酸甲酯(425mg)。m/z(ESI+)(M+H)+＝460。
中间体122-(1R，3R)-3-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环戊烷羧酸 甲酯
Figure GPA00001105857501112
将水合肼(0.221mL，4.54mmol)加入到含于乙醇(50mL)中的(1R，3R)-3-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环戊烷羧酸甲酯(中间体123)(1.33g，4.13mmol)中。将所得悬浮液搅拌16小时。滤出固体。用EtOH洗涤固体，然后真空干燥，得到(1R，3R)-3-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环戊烷羧酸甲酯(1.211g)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.68-1.83(2H，m)，1.94-2.16(4H，m)，2.95-3.04(1H，m)，3.60(3H，s)，4.60(2H，s)，5.33-5.40(1H，m)，6.76(1H，d)，8.04(1H，dd)，8.54(1H，d)，10.24(1H，s)，10.66(1H，s)。m/z(ESI+)(M+H)+＝323。
中间体123-(1R，3R)-3-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环戊烷羧 酸甲酯
Figure GPA00001105857501113
在环境温度下，将氯氧代乙酸甲酯(0.424mL，4.61mmol)逐滴加入到(1R，3R)-3-(5-氨基吡啶-2-基氧基)环戊烷羧酸甲酯(中间体124)(990mg，4.19mmol)和吡啶(0.407mL，5.03mmol)的DCM(50mL)搅拌溶液中。将所得溶液在环境温度下搅拌1.5小时。用DCM(50mL)稀释反应混合物。用水(40mL)、然后饱和盐水(40mL)顺序洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到(1R，3R)-3-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环戊烷羧酸甲酯(1.333g)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.52-1.66(2H，m)，1.78-1.99(4H，m)，2.78-2.88(1H，m)，3.44(3H，s)，3.68(3H，s)，5.17-5.24(1H，m)，6.61(1H，d)，7.83(1H，dd)，8.30(1H，d)。m/z(ESI+)(M+H)+＝323。
中间体124-(1R，3R)-3-(5-氨基吡啶-2-基氧基)环戊烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501121
在氢气氛(通过气球提供)下，将含于MeOH(100mL)中的(1R，3R)-3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)环戊烷羧酸甲酯(中间体125)(1.19g，4.47mmol)和10％钯/碳(150mg，0.14mmol)搅拌16小时。使反应混合物过滤通过硅藻土。浓缩溶液，得到(1R，3R)-3-(5-氨基吡啶-2-基氧基)环戊烷羧酸甲酯(0.993g)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ1.63-1.79(2H，m)，1.89-2.07(4H，m)，2.91-3.01(1H，m)，3.60(3H，s)，4.68(2H，s)，5.18-5.24(1H，m)，6.47(1H，d)，6.97(1H，dd)，7.48(1H，d)。m/z(ESI+)(M+H)+＝237
中间体125-(1R，3R)-3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)环戊烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501122
在氮气下，将偶氮二羧酸二异丙酯(2.59mL，13.18mmol)加入到含于THF(30mL)中的2-羟基-5-硝基吡啶(0.972g，6.94mmol)和三苯基膦(4.18g，15.95mmol)中。将所得悬浮液搅拌1小时。加入含于DCM(30mL)中的(1R，3S)-3-羟基环戊烷羧酸甲酯(1g，6.94mmol)，并在环境温度下允许搅拌溶液16小时。将反应混合物加热至150℃，在微波中搅拌15分钟。真空浓缩反应混合物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0至20％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到(1R，3R)-3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)环戊烷羧酸甲酯(1.190g)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.75-1.86(2H，m)，2.01-2.22(4H，m)，2.99-3.08(1H，m)，3.61(3H，s)，5.51-5.57(1H，m)，6.97(1H，d)，8.45(1H，dd)，9.07(1H，d)。m/z(ESI+)(M+H)+＝267。
中间体126-(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-6-氟 吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501131
向(1s，4s)-4-(6-氟-5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体127)(700mg，1.98mmol)的DMF(20mL)溶液中加入异硫氰酸3，4-二氟苯酯(406mg，2.37mmol)。将所得混合物在45℃下搅拌45分钟，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(549mg，2.86mmol)，并在85℃下搅拌混合物45分钟。允许反应混合物冷却至环境温度，并将混合物浓缩一半。加入水(20mL)，通过过滤收集沉淀，用水(10mL)洗涤，空气干燥，得到所需产物，为黄色固体，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.68-1.87(8H，m)，3.61(3H，s)，5.01(1H，s)，6.80(1H，d)，7.32-7.35(1H，m)，7.43-7.48(1H，m)，7.65-7.71(1H，m)，7.87-7.92(1H，m)，10.77(1H，s)，11.23(1H，s)1H被dmso(环己基质子)遮蔽。m/z 490(M-H)-
中间体127-(1s，4s)-4-(6-氟-5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷 羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501132
向(1s，4s)-4-(6-氟-5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体128)(1.495g，4.22mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入一水合肼(0.225mL，4.64mmol)。将所得悬浮液在环境温度下搅拌90分钟。将反应混合物蒸发至干，得到(1s，4s)-4-(6-氟-5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(1.400g，94％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.67-1.85(8H，m)，3.61(3H，s)，4.61(1H，s)，4.99(1H，m)，6.76-6.78(1H，m)，7.87-7.91(1H，m)，10.3(2H，s)，两个质子未观察到。m/z 355(M+H)+
中间体128-(1s，4s)-4-(6-氟-5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己 烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501141
向(1s，4s)-4-(5-氨基-6-氟吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体129)(2.24g，8.35mmol)的DCM(60mL)溶液中加入吡啶(0.810mL，10.02mmol)和甲基草酰氯(0.998mL，10.85mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌过夜。用DCM(100mL)稀释反应混合物，用饱和盐水(100mL)洗涤，用DCM(50mL)洗涤水层。合并有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到橙色油。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度10至50％EtOAc/异己烷)纯化粗产物，得到(1s，4s)-4-(6-氟-5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(1.495g，4.22mmol，50.5％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56-1.65(2H，m)，1.68-1.75(2H，m)，1.82-1.95(4H，m)，2.33-2.40(1H，m)，3.63(3H，s)，3.92(3H，s)，5.02-5.05(1H，m)，6.58(1H，d)，8.48(1H，t)，8.74(1H，s)。m/z355(M+H)+
中间体129-(1s，4s)-4-(5-氨基-6-氟吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501142
将10％钯/炭(200mg，0.19mmol)称重到圆底烧瓶中，将圆底烧瓶抽空，并用氮气吹扫3次。在氮气下，先后加入EtOAc(250mL)和(1s，4s)-4-(6-氟-5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体130)(1.9g，6.37mmol)。将反应烧瓶抽空，并用氢气进一步吹扫3次，然后在氢气氛下、于室温搅拌悬浮液4小时。将反应混合物过滤通过硅藻土，蒸发，得到粗产物，通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0至30％EtOAc/异己烷)将其纯化。将纯级分蒸发至干，得到(1s，4s)-4-(5-氨基-6-氟吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(304mg，1.13mmol，17.79％)，为橙色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-1.68(2H，m)，1.72-1.77(2H，m)，1.89-2.00(4H，m)，2.39-2.44(1H，m)，3.69(3H，s)，4.98-5.01(1H，m)，6.45-6.48(1H，m)，7.09-7.14(1H，m)，7.26(2H，s)。m/z 269(M+H)+
中间体130-(1s，4s)-4-(6-氟-5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501151
在冰浴上，向四丁基氰化铵(22.03g，82.06mmol)的DMSO(80mL)溶液中逐滴加入六氟苯(9.47mL，82.06mmol)，并将所得棕红色溶液于环境温度、在氮气下搅拌2.5小时。将反应混合物冷却至0℃(冰水浴)，加入(1s，4s)-4-(6-氯-5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体131)(9.46g，30.06mmol)。允许在环境温度下搅拌反应混合物2分钟，然后用水(500mL)稀释，用EtOAc(2×500mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水(200mL)洗涤，蒸发，得到粗产物，通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0至30％EtOAc/异己烷)将其纯化。得到(1s，4s)-4-(6-氟-5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(6.8g，22.80mmol，76％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.70-1.85(4H，m)，1.89-1.96(2H，m)，2.00-2.05(2H，m)，2.44-2.50(1H，m)，3.70(3H，s)，5.26-5.30(1H，m)，6.70(1H，s)，8.42(1H，t)。没有观察到质量离子。
中间体131-(1s，4s)-4-(6-氯-5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501152
在氮气下，将偶氮二羧酸二异丙酯(21.01mL，106.71mmol)加入到6-氯-5-硝基吡啶-2-醇(中间体132)(14.9g，85.37mmol)和三苯基膦(33.6g，128.05mmol)的THF(200mL)搅拌溶液中。在环境温度下搅拌反应混合物10分钟，然后加入(1r，4r)-4-羟基环己烷羧酸甲酯(13.50g，85.37mmol)的THF(50mL)溶液，并将所得溶液在环境温度下搅拌2天。将反应混合物过滤，蒸发滤液，留下粘性油，将其与醚(200mL)一起搅拌，产生悬浮液。过滤固体，用醚(100mL)洗涤。浓缩滤液，通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0至20％EtOAc/异己烷)纯化残余物。得到(1s，4s)-4-(6-氯-5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(9.46g，35.2％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.69-1.77(2H，m)，1.79-1.85(2H，m)，1.88-1.95(2H，m)，2.00-2.06(2H，m)，2.43-2.50(1H，m)，3.70(3H，s)，5.33-5.37(1H，m)，6.74(1H，d)，8.24(1H，d)。没有观察到质量离子。
中间体132-6-氯-5-硝基吡啶-2-醇
Figure GPA00001105857501161
在90℃下，将2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(20.85g，110.57mmol)的浓盐酸(37％)(171mL，5528.49mmol)悬浮液搅拌3小时，并允许冷却至环境温度。用2M NaOH将悬浮液调节至pH5，然后用EtOAc(250mL)不断地萃取混合物水溶液。浓缩有机物，得到黄色固体，将其滤出，并用Et2O(200mL)洗涤。在EtOAc(200mL)中搅拌固体，滤出绿色不溶性固体。将该两份滤液合并，干燥(MgSO4)，然后浓缩，得到6-氯-5-硝基吡啶-2-醇，为黄色固体(14.7g，84.22mmol，76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.52(1H，d)，8.26(1H，d)，没有观察到OH峰。m/z 173(M-H)-
中间体133-(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-6-甲 氧基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501162
在20℃下，将异硫氰酸3，4-二氟苯酯(0.112g，0.66mmol)加入到含于DMF(5mL)中的(1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)-6-甲氧基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体134)(0.2g，0.55mmol)中。将所得溶液在50℃下搅拌1小时。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.126g，0.66mmol)，并将溶液在85℃下搅拌3小时。允许反应混合物冷却至环境温度，蒸除一半DMF，然后加入水(8mL)。通过过滤收集沉淀，用水(25mL)洗涤，真空干燥，得到(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-6-甲氧基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(0.260g，95％)，为黄色固体。1HNMR(400.132MHz，DMSO)δ1.69-1.92(8H，m)，2.54-2.57(1H，m)，3.63(3H，s)，3.91(3H，s)，5.07-5.14(1H，m)，6.42(1H，d)，7.33-7.38(1H，m)，7.48(1H，q)，7.66-7.74(1H，m)，7.90(1H，d)，9.90(1H，s)，11.23(1H，s)。m/z 504(M+H)+
中间体134-(1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)-6-甲氧基吡啶-2-基氧基)环己 烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501171
在环境温度下，将肼一水合物(0.094mL，1.93mmol)加入到含于乙醇(30mL)中的(1s，4s)-4-(6-甲氧基-5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体135)(0.59g，1.61mmol)中。将所得悬浮液在环境温度下搅拌1小时，在60℃下搅拌2小时。通过过滤收集沉淀，用EtOH(100mL)和醚(200mL)洗涤，真空干燥，得到(1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)-6-甲氧基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(0.400g，67.8％)，为白色固体，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.66-1.91(8H，m)，2.47-2.49(1H，m)，3.62(3H，s)，3.91(3H，s)，4.64(2H，d)，5.04-5.10(1H，m)，6.42(1H，d)，8.15(1H，d)，9.51(1H，s)，10.35(1H，t)。m/z 367(M+H)+
中间体135-(1s，4s)-4-(6-甲氧基-5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环 己烷羧酸甲酯
在氮气下，将甲基草酰氯(0.287mL，3.13mmol)加入到含于冷却至0℃的DCM(20mL)中的(1s，4s)-4-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体136)(0.73g，2.60mmol)和吡啶(0.421mL，5.21mmol)的中。将所得溶液在20℃下搅拌1小时。用水(50mL)猝灭反应混合物，用DCM(2×75mL)萃取，有机层用柠檬酸(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度20至50％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到(1s，4s)-4-(6-甲氧基-5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(0.596g，62.5％)，为无色油。1H NMR(400.132MHz，CDCl3)δ1.61-1.70(2H，m)，1.74-1.79(2H，m)，1.92-2.06(4H，m)，2.39-2.49(1H，m)，3.70(3H，s)，3.96(3H，s)，3.98(3H，s)，5.10-5.15(1H，m)，6.34(1H，d)，8.50(1H，d)，9.05(1H，s)。m/z 367(M+H)+
中间体136-(1s，4s)-4-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501181
在氢气氛下，将含于乙醇(30mL)和THF(30.0mL)中的(1s，4s)-4-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体137)(1.11g，3.58mmol)和10％钯/碳(111mg，0.10mmol)搅拌20小时。将反应混合物过滤通过硅藻土，蒸发溶剂，得到粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度20至70％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到(1s，4s)-4-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(0.730g，72.8％)，为米色油。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.58-1.68(2H，m)，1.71-1.77(2H，m)，1.92-2.02(4H，m)，2.38-2.47(1H，m)，3.35(2H，s)，3.69(3H，s)，3.91(3H，s)，4.96-5.03(1H，m)，6.17(1H，d)，6.92(1H，d)。m/z 281(M+H)+
中间体137-(1s，4s)-4-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501182
在氮气下，将乙酸钯(II)(0.171g，0.76mmol)、2-(二-叔丁基膦基)-1，1′-联萘(0.380g，0.95mmol)和碳酸铯(9.33g，28.64mmol)加入到已经冷却的烘干烧瓶中。将烧瓶抽空两次，并充满氮气。加入6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(J.Het.chem，1996，1995-2005)(1.8g，9.55mmol)，然后加入甲苯(25mL)。在氮气下，分批加入(1s，4s)-4-羟基环己烷羧酸甲酯(中间体138)(1.510g，9.55mmol)，然后加入甲苯(25mL)。将所得悬浮液在90℃下搅拌16小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，过滤通过硅藻土，用乙酸乙酯洗涤。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度10至35％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到(1s，4s)-4-(6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(1.110g，37.5％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.68-1.76(2H，m)，1.78-1.85(2H，m)，1.89-2.00(2H，m)，2.04-2.10(2H，m)，2.42-2.49(1H，m)，3.70(3H，s)，4.07(3H，s)，5.26-5.31(1H，m)，6.37(1H，d)，8.35(1H，d)。m/z 311(M+H)+
中间体138-(1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-6-甲 氧基吡啶-2-基氧基)环己烷羧甲酸
Figure GPA00001105857501191
通过如对于中间体133所述的方法，通过中间体134与异硫氰酸3-氯-4-氟苯酯的反应来制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.69-1.95(8H，m)，2.55-2.59(1H，m)，3.63(3H，s)，3.91(3H，s)，5.07-5.16(1H，m)，6.42(1H，d)，7.43-7.54(2H，m)，7.83-7.85(1H，m)，7.90(1H，d)，9.89(1H，s)，11.21(1H，s)。m/z520(M+H)+
中间体139-2-((1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡 啶-2-基氧基)环己基)乙酸甲酯
Figure GPA00001105857501192
向2-((1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己基)乙酸甲酯(中间体84)(700mg，2.00mmol)的DMF(5mL)溶液中加入异硫氰酸3-氯-4-氟苯酯(375mg，2.00mmol)。将所得混合物在45℃下搅拌90分钟，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(460mg，2.40mmol)，并在85℃下搅拌混合物45分钟。允许反应混合物冷却至环境温度，加入水(15mL)，搅拌悬浮液2小时，然后过滤，用水(10mL)洗涤，干燥，留下2-((1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己基)乙酸甲酯(1.007g，2.00mmol)，为淡褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.31-1.42(2H，m)，1.51-1.66(4H，m)，1.79-1.92(3H，m)，2.27(2H，d)，3.59(3H，s)，5.14-5.17(1H，m)，6.82(1H，d)，7.48(1H，d)，7.51-7.56(1H，m)，7.82-7.84(1H，m)，8.05(1H，d)，8.50(1H，s)，11.08(1H，s)，11.22(1H，s)。m/z 504(M+H)+。
中间体140-2-((1s，4s)-4-(5-(5-(2，4-二氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡 啶-2-基氧基)环己基)乙酸甲酯
Figure GPA00001105857501193
向2-((1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己基)乙酸甲酯(中间体84)(700mg，2.00mmol)的DMF(5mL)溶液中加入异硫氰酸2，4-二氯苯酯(408mg，2.00mmol)。将所得混合物在45℃下搅拌90分钟，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(460mg，2.40mmol)，并在85℃下搅拌混合物45分钟。允许反应混合物冷却至环境温度，加入水(15mL)，搅拌悬浮液2小时，然后过滤，用水(10mL)洗涤，干燥，留下2-((1s，4s)-4-(5-(5-(2，4-二氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己基)乙酸甲酯(1.04g，2.00mmol，100％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.31-1.41(2H，m)，1.51-1.66(4H，m)，1.80-1.92(3H，m)，2.27(2H，d)，3.60(3H，s)，5.14-5.17(1H，m)，6.82(1H，d)，7.52(1H，d)，7.71(1H，s)，8.01-8.06(2H，m)，8.49(1H，s)，10.54(1H，s)，11.07(1H，s)。m/z 520(M+H)+。
中间体141-(1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-6-氟 吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501201
向(1s，4s)-4-(6-氟-5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体127)(315mg，0.89mmol)的DMF(10mL)溶液中加入异硫氰酸3-氯-4-氟苯酯(200mg，1.07mmol)。将所得混合物在45℃下搅拌45分钟，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(247mg，1.29mmol)，并在85℃下搅拌混合物45分钟。允许反应混合物冷却至环境温度，加入水(10mL)，通过过滤收集沉淀，用水(10mL)洗涤，空气干燥，得到所需产物，为米色固体(0.452g，100％)，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.68-1.86(8H，m)，3.61(3H，s)，4.98-5.04(1H，m)，6.80(1H，d)，7.43-7.54(2H，m)，7.81-7.84(1H，m)，7.89(1H，t)，10.77(1H，s)，11.22(1H，s)；1H被DMSO(环己基质子)遮蔽。m/z 508(M+H)+。
中间体142-(1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-甲 氧基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
向(1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)-3-甲氧基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体144)(280mg，0.76mmol)的DMF(10mL)溶液中加入异硫氰酸3-氯-4-氟苯酯(172mg，0.92mmol)。将所得混合物在45℃下搅拌45分钟，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(212mg，1.11mmol)，并在85℃下搅拌混合物45分钟。允许反应混合物冷却至环境温度，加入水(10mL)，通过过滤收集沉淀，用水(10mL)洗涤，空气干燥，得到所需产物，为黄色固体(0.395g，100％)，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.65-1.86(8H，m)，3.61(3H，s)，3.78(3H，s)，5.14-5.18(1H，m)，7.46(1H，t)，7.50-7.55(1H，m)，7.72-7.73(1H，m)，7.81-7.84(1H，m)，8.11(1H，s)，11.03(1H，s)，11.22(1H，s)；1H被DMSO(环己基质子)遮蔽。m/z 520(M+H)+。
中间体143-(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-甲 氧基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501212
向(1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)-3-甲氧基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体144)(283mg，0.77mmol)的DMF(10mL)溶液中加入3，4-异硫氰酸二氟苯酯(159mg，0.93mmol)。将所得混合物在45℃下搅拌45分钟，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(215mg，1.12mmol)，并在85℃下搅拌混合物45分钟。允许反应混合物冷却至环境温度，加入水(10mL)，通过过滤收集沉淀，用水(10mL)洗涤，空气干燥，得到所需产物，为黄色固体(0.388g，100％)，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.64-1.85(8H，m)，3.61(3H，s)，3.78(3H，s)，5.13-5.18(1H，m)，7.32-7.37(1H，m)，7.47(1H，q)，7.66-7.71(1H，m)，7.73(1H，s)，8.11(1H，s)，11.03(1H，s)，11.23(1H，s)；1H被DMSO(环己基质子)遮蔽。m/z 504(M+H)+。
中间体144-(1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)-3-甲氧基-吡啶-2-基氧基)环 己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501221
向(1s，4s)-4-(3-甲氧基-5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体145)(842mg，2.30mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入肼一水合物(0.123mL，2.53mmol)。将所得悬浮液在环境温度下搅拌90分钟。将反应混合物蒸发至干，得到(1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)-3-甲氧基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(849mg，100％)，为橙色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.63-1.86(8H，m)，3.61(3H，s)，3.76(3H，s)，4.61(2H，s)，5.11-5.15(1H，m)，7.76(1H，s)，8.15(1H，s)，10.58(1H，s)；一个质子被DMSO遮蔽，且未看到一个NH。m/z 367(M+H)+。
中间体145-(1s，4s)-4-(3-甲氧基-5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环 己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501222
向(1s，4s)-4-(5-氨基-3-甲氧基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体146)(2.03g，7.24mmol)的DCM(50mL)溶液中加入吡啶(0.702mL，8.69mmol)和甲基草酰氯(0.866mL，9.41mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌1小时。用DCM(100mL)稀释反应混合物，用饱和盐水(100mL)洗涤，用DCM(50mL)洗涤水层。合并有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度40至80％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到(1s，4s)-4-(3-甲氧基-5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(0.842g，31.7％)，为橙色固体。1HNMR(400MHz，DMSO)δ1.62-1.85(8H，m)，3.61(3H，s)，3.76(3H，s)，3.85(3H，s)，5.11-5.16(1H，m)，7.66(1H，s)，8.07(1H，s)，10.77(1H，s)；1H被DMSO-环己基遮蔽。m/z 367(M+H)+。
中间体146-(1s，4s)-4-(5-氨基-3-甲氧基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501231
用氢气将(1s，4s)-4-(3-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体147)(2.91g，9.38mmol)和10％钯/碳(0.279g，2.63mmol)在EtOAc(200mL)和EtOH(100mL)中的混合物抽空(3个循环)，然后在氢气氛下、于环境温度搅拌过夜。将反应混合物过滤，蒸发，得到(1s，4s)-4-(5-氨基-3-甲氧基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(2.040g，78％)，为黑色胶质，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.58-1.84(8H，m)，2.42-2.48(1H，m)，3.61(3H，s)，3.69(3H，s)，4.66(2H，s)，4.90-4.94(1H，m)，6.63(1H，s)，7.01(1H，s)。m/z281(M+H)+。
中间体147-(1s，4s)-4-(3-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
经1分钟时期，将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M醚溶液)(9.82mL，19.64mmol)逐滴加入到(1s，4s)-4-(3-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸(中间体148)(2.91g，9.82mmol)的甲苯(100mL)和甲醇(50mL)搅拌溶液中。将所得溶液在环境温度下搅拌1小时。蒸发反应混合物，得到(1s，4s)-4-(3-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(2.91g，95％)，为黑色油，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.70-1.87(8H，m)，3.62(3H，s)，3.92(3H，s)，5.31-5.37(1H，m)，7.91(1H，s)，8.65(1H，s)；1H被DMSO遮蔽。m/z311(M+H)+。
中间体148-(1r，4r)-4-(3-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857501233
在氮气下，经4分钟时期，向冰水冷却的氢化钠(60％，在油中)(0.919g，22.98mmol)的DMA(20mL)悬浮液中加入(1s，4s)-4-羟基环己烷羧酸(1.506g，10.45mmol)的DMA(20mL)溶液。将所得悬浮液在0℃下搅拌1小时。加入2-氯-3-甲氧基-5-硝基吡啶(1.97g，10.45mmol)的DMA(10mL)溶液，并将所得混合物在环境温度下搅拌过周末。浓缩反应混合物，加入水(50mL)，用2M HCl将混合物酸化。通过过滤收集沉淀，真空干燥，得到(1r，4r)-4-(3-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸(2.91g，94％)，为褐色固体，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.66-1.88(8H，m)，2.36-2.43(1H，m)，3.92(3H，s)，5.30-5.35(1H，m)，7.91(1H，s)，8.65(1H，s)。m/z 295(M-H)-。
中间体149-(1s，4s)-4-(4-氟-5-(5-(2，4，5-三氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基) 吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501241
将异硫氰酸2，4，5-三氟苯酯(303mg，1.60mmol)的DMF(2mL)溶液加入到(1s，4s)-4-(4-氟-5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体151)(473mg，1.33mmol)的DMF(10mL)搅拌悬浮液中。将所得溶液在45℃下搅拌45分钟，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(371mg，1.94mmol)，并在85℃下将混合物搅拌70分钟。允许反应混合物冷却至环境温度，加入水(10mL)，并将胶质溶于EtOAc(75mL)中，用饱和盐水(2×75mL)连续洗涤。用EtOAc(50mL)再萃取水相，合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0至30至50％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到(1s，4s)-4-(4-氟-5-(5-(2，4，5-三氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(415mg，61.0％)，为乳膏状固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.68-1.87(8H，m)，2.50-2.52(1H，m)，3.61(3H，s)，5.16-5.18(1H，m)，6.87(1H，d)，7.66-7.73(1H，m)，8.11-8.17(1H，m)，8.20(1H，d)，10.84(1H，s)，11.07(1H，s)。m/z 510(M+H)+。
中间体150-(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-4-氟 吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501242
将异硫氰酸3，4-二氟苯酯(217mg，1.27mmol)的DMF(2mL)溶液加入到(1s，4s)-4-(4-氟-5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体151)(450mg，1.27mmol)的DMF(10mL)搅拌悬浮液中。将所得溶液在45℃下搅拌45分钟，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(353mg，1.84mmol)，并在85℃下将混合物搅拌60分钟。允许反应混合物冷却至环境温度，加入水(10mL)，通过过滤收集沉淀，用水(10mL)洗涤，在60℃下真空干燥，得到(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-4-氟吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(411mg，65.9％)，为米色固体，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.68-1.86(8H，m)，2.50-2.52(1H，m)，3.61(3H，s)，5.13-5.19(1H，m)，6.86-6.88(1H，m)，7.33-7.35(1H，m)，7.43-7.48(1H，m)，7.67-7.71(1H，m)，8.20(1H，d)，10.83(1H，s)，11.24(1H，s)。m/z 492(M+H)+。
中间体151-(1s，4s)-4-(4-氟-5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基) 环己烷羧 酸甲酯
将肼一水合物(0.077mL，1.60mmol)加入到(1s，4s)-4-(4-氟-5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体152)(514mg，1.45mmol)的乙醇(30mL)搅拌溶液中。将所得悬浮液在环境温度下搅拌90分钟。将反应混合物蒸发至干，得到(1s，4s)-4-(4-氟-5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(473mg，92％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.66-1.85(8H，m)，2.56-2.58(1H，m)，3.61(3H，s)，4.67(1H，s)，4.68(1H，s)，5.20-521(1H，m)，6.83(1H，d)，8.18(1H，d)，10.27(1H，s)，10.32(1H，s)。m/z355(M+H)+
中间体152-(1s，4s)-4-(4-氟-5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷 羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501252
将甲基草酰氯(0.210mL，2.29mmol)加入到(1s，4s)-4-(5-氨基-4-氟吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体153)(472mg，1.76mmol)和吡啶(0.171mL，2.11mmol)的DCM(20mL)搅拌溶液中。在氮气下，将所得溶液在环境温度下搅拌1小时。用DCM(100mL)稀释反应混合物，用饱和盐水(100mL)洗涤，用DCM(50mL)洗涤水层。合并有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度20至70％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到(1s，4s)-4-(4-氟-5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(514mg，82％)，为浅黄色油，其静置时固化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.65-1.81(4H，m)，1.89-2.02(4H，m)，2.42-2.46(1H，m)，3.69(3H，s)，3.98(3H，s)，5.24-5.26(1H，m)，6.52-6.55(1H，m)，8.74(1H，s)，8.95(1H，d)。m/z 355(M+H)+。
中间体153-(1s，4s)-4-(5-氨基-4-氟吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501261
用氢气将(1s，4s)-4-(4-氟-5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体154)(525mg，1.76mmol)和10％钯/碳(52.4mg，0.49mmol)在EtOAc(20mL)中的混合物抽空(3个循环)，然后在氢气氛下、于环境温度搅拌过夜。过滤反应混合物，蒸发，得到(1s，4s)-4-(5-氨基-4-氟吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(472mg，100％)，为褐色胶质。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.61-1.68(2H，m)，1.71-1.79(2H，m)，1.89-1.99(4H，m)，2.38-2.44(1H，m)，3.35(2H，s)，3.69(3H，s)，5.06-5.09(1H，m)，6.42(1H，d)，7.68(1H，d)。m/z 269(M+H)+。
中间体154-(1s，4s)-4-(4-氟-5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501262
在氮气下，将1M四丁基氟化铵的THF(6.35mL，6.35mmol)溶液加入到(1s，4s)-4-(4-氯-5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体155)(1.0g，3.18mmol)的DMF(6.3mL)搅拌溶液中。将所得溶液在环境温度下搅拌10分钟。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用饱和盐水(3×75mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0至20％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到(1s，4s)-4-(4-氟-5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(0.282g，29.8％)，为浅黄色油，其静置时固化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.69-1.84(4H，m)，1.89-2.04(4H，m)，2.43-2.50(1H，m)，3.70(3H，s)，5.36-5.39(1H，m)，6.54-6.57(1H，m)，8.95(1H，d)。m/z 299(M+H)+。
中间体155-(1s，4s)-4-(4-氯-5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501271
在氮气下，将偶氮二羧酸二异丙酯(9.87mL，50.13mmol)加入到4-氯-5-硝基吡啶-2-醇(中间体156)(7g，40.10mmol)和三苯基膦(15.78g，60.16mmol)的THF(180mL)搅拌溶液中。在环境温度下搅拌反应混合物10分钟，然后加入含于THF(45mL)中的(1r，4r)-4-羟基环己烷羧酸甲酯(6.34g，40.10mmol)，并将所得溶液在环境温度下搅拌过周末。蒸发反应混合物，通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0至20％EtOAc/异己烷)纯化残余物。得到(1s，4s)-4-(4-氯-5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(2.86g，22.66％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.70-1.87(8H，m)，3.61(3H，s)，5.28(1H，d)，7.30(1H，s)，8.96(1H，s)。1H被DMSO峰遮蔽。没有质量离子。
中间体156-4-氯-5-硝基吡啶-2-醇
Figure GPA00001105857501272
在氮气下，将氨(74.0mL，3418.64mmol)冷凝到冷却至-78℃的THF(170mL)中。加入叔丁醇钾(23.98g，213.67mmol)固体，并将反应混合物温热至-35℃。在氮气下，经5分钟时期，将叔丁基过氧化氢(5.5M癸烷溶液)(16.32mL，89.74mmol)逐滴加入到冷却至0℃的4-氯-3-硝基吡啶(13.55g，85.47mmol)的THF(200mL)溶液中。将所得溶液缓慢加入到另一个烧瓶中，在-35℃下搅拌混合物1.5小时。用饱和NH4Cl(50mL)猝灭反应混合物，允许温热至室温过夜。真空浓缩反应混合物，过滤褐色沉淀，用冷水洗涤，得到粗产物。真空干燥固体过夜，得到4-氯-5-硝基吡啶-2-醇(14.66g，83.99mmol，98％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ6.36(1H，s)，8.73(1H，s)。m/z 173(M-H)-。
中间体157-(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟 吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
于65℃，在氮气下，将异硫氰酸3，4-二氟苯酯(175mg，1.02mmol)加入到(1s，4s)-4-(3-氟-5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体158)(301mg，0.85mmol)的DMF(10mL)搅拌溶液中。将所得溶液在65℃下搅拌30分钟。将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(196，1.02mmol)加入到反应混合物中，并将所得溶液在85℃下搅拌30分钟。允许反应混合物冷却至室温，然后加入水(50mL)。通过过滤收集沉淀，用水(25mL)洗涤，真空干燥，得到(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(418mg，100％)，为黄色固体，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.67-1.92(m，9H)，3.63(s，3H)，5.20-5.26(m，1H)，7.33-7.39(m，1H)，7.45-7.55(m，1H)，7.67-7.74(m，1H)，8.07-8.12(m，1H)，8.39(d，1H)，11.32(s，1H)，11.34(s，1H)。m/z(ESI+)(M+H)+＝492.27。
中间体158-(1s，4s)-4-(3-氟-5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧 酸甲酯
Figure GPA00001105857501282
将水合肼(0.271mL，5.58mmol)加入到温热至70℃的(1s，4s)-4-(3-氟-5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体159)(1.796g，5.07mmol)的乙醇(100mL)搅拌溶液中。将所得溶液在70℃下搅拌10分钟。通过过滤收集沉淀，用Et2O(50mL)洗涤，真空干燥，得到(1s，4s)-4-(3-氟-5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(1.411g，79％)，为白色固体，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.66-1.89(m，9H)，3.62(s，3H)，4.65(s，2H)，5.18-5.24(m，1H)，8.07-8.13(m，1H)，8.43(d，1H)，10.35(s，1H)，10.89(s，1H)。m/z(ESI+)(M+H)+＝355.32。
中间体159-(1s，4s)-4-(3-氟-5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷 羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501291
于0℃，在氮气下，将甲基草酰氯(0.560mL，6.08mmol)加入到含于DCM(20mL)中的(1s，4s)-4-(5-氨基-3-氟吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体160)(1.360g，5.07mmol)和N-乙基二异丙基胺(1.754mL，10.14mmol)中。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(20mL)和饱和盐水(10mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.67-1.90(m，9H)，3.62(s，3H)，3.86(s，3H)，5.19-5.24(m，1H)，8.01-8.07(m，1H)，8.35(d，1H)，11.06(s，1H)。m/z(ESI+)(M+H)+＝355.32。
中间体160-(1s，4s)-4-(5-氨基-3-氟吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
在氢气氛下，将(1s，4s)-4-(3-氟-5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体161)(5873mg，19.69mmol)和含于甲醇中的10％钯/碳(200mg)在室温下搅拌16小时。将反应混合物过滤通过硅藻土并蒸发。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0至60％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到(1s，4s)-4-(5-氨基-3-氟吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(1.36g，25.7％)，为棕色油。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.60-1.84(m，8H)，2.44-2.49(m，1H)，3.61(s，3H)，4.95-5.01(m，1H)，5.03(s，2H)，6.87-6.93(m，1H)，7.31(d，1H)。m/z(ESI+)(M+H)+＝269.32。
中间体161-(1s，4s)-4-(3-氟-5-硝基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501293
在氮气下，将(1s，4s)-4-(3-氟吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体162)(4.99g，19.69mmol)逐滴加入到冷却至0℃的三氟乙酸酐(6.88mL，49.23mmol)中。将所得溶液在0℃下搅拌2小时。逐滴加入硝酸(1.861mL，41.35mmol)，并将所得溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物缓慢加入到搅拌冷却(0℃)的焦亚硫酸钠(3.74g，19.69mmol)水(50mL)溶液中。在室温下搅拌24小时之后，用2M NaOH中和反应混合物，用DCM(3×100mL)萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到含有原料、产物、水解原料和水解产物的粗产物。将其接纳在MeOH(50mL)中，加入几滴浓H2SO4，然后在室温下搅拌16小时。用饱和NaHCO3溶液中和反应混合物，通过蒸发除去甲醇。用EtOAc(3×50mL)萃取残余物水溶液，经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.67-1.97(m，8H)，2.49-2.53(m，1H)，3.63(s，3H)，5.39-5.44(m，1H)，8.53-8.58(m，1H)，8.93(d，1H)。
中间体162-(1s，4s)-4-(3-氟吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501301
在室温下，将2M盐酸水溶液(1mL，2.00mmol)加入到(1s，4s)-4-(3-氟吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸(中间体163)(13.61g，56.9mmol)的甲醇搅拌溶液中。在室温下将其搅拌2小时。用2M NaOH将反应混合物调节至pH10。蒸发反应混合物，并将所得水溶液用EtOAc(50mL)萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过快速硅胶(洗脱梯度0至30％EtOAc/异己烷)色谱纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到(1s，4s)-4-(3-氟吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(6.79g，47.1％)，为无色油。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.66-1.90(m，8H)，2.48-2.54(m，1H)，3.62(s，3H)，5.22-5.29(m，1H)，6.96-7.03(m，1H)，7.63-7.70(m，1H)，7.93-7.98(m，1H)。m/z(ESI+)(M+H)+＝254.17。
中间体163-(1s，4s)-4-(3-氟吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857501302
在氮气下，将(1s，4s)-4-羟基环己烷羧酸(0.500g，3.47mmol)的DMA(2mL)溶液加入到冷却至0℃的氢化钠(0.278g，6.94mmol)在DMA(5mL)中的搅拌混合物中。将所得溶液在室温下搅拌30分钟。加入2，3-二氟吡啶(0.399g，3.47mmol)，并将所得悬浮液在100℃下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，并再溶解在EtOAc(20mL)中，用饱和NH4Cl(10mL)和饱和盐水(10mL)顺序洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.17-1.30(m，4H)，1.38-1.70(m，4H)，1.96-2.20(m，1H)，4.96-5.04(m，1H)，6.70-6.78(m，1H)，7.36-7.44(m，1H)，7.68-7.75(m，1H)，11.73(s，1H)。m/z(ESI+)(M+H)+＝240.34。
中间体164-(1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟 吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501311
于65℃，在氮气下，将2-氯-1-氟-4-异硫氰酸根合苯(159mg，0.85mmol)加入到(1s，4s)-4-(3-氟-5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体158)(301mg，0.85mmol)的DMF(10mL)搅拌溶液中。将所得溶液在65℃下搅拌30分钟。将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(196，1.02mmol)加入到反应混合物中，并将所得溶液在85℃下搅拌30分钟。允许反应混合物冷却至室温，然后加入水(50mL)。通过过滤收集沉淀，用水(25mL)洗涤，真空干燥，得到(1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-3-氟吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(432mg，100％)，为黄色固体，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.67-1.92(m，9H)，3.63(s，3H)，5.20-5.26(m，1H)，7.45-7.57(m，2H)，7.81-7.85(m，1H)，8.07-8.13(m，1H)，8.39(d，1H)，11.31(s，1H)，11.34(s，1H)。m/z(ESI+)(M+H)+＝508.19。
中间体165-(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-13，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-6-甲 基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
于65℃，在氮气下，将异硫氰酸3，4-二氟苯酯(83mg，0.49mmol)加入到(1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)-6-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体166)(170mg，0.49mmol)的DMF(10mL)搅拌溶液中。将所得溶液在65℃下搅拌30分钟。将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(112，0.58mmol)加入到反应混合物中，并将所得溶液在85℃下搅拌30分钟。允许反应混合物冷却至室温，然后加入水(50mL)。通过过滤收集沉淀，用水(25mL)洗涤，真空干燥，得到(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-6-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(233mg，99％)，为白色固体，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(500MHz，DMSO 373K处)δ1.68-1.93(m，8H)，2.34(s，3H)，2.47-2.53(m，1H)，3.64(s，3H)，5.12-5.18(m，1H)，6.31-6.37(m，1H)，6.63(d，1H)，7.21-7.69(m，3H)，9.29(d，1H)，10.07(s，1H)。m/z(ESI+)(M+H)+＝488.46。
中间体166-(1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)-6-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷 羧酸甲酯
在70℃下，将水合肼(0.038mL，0.79mmol)加入到含于乙醇(5mL)中的(1s，4s)-4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)-6-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体167)(252mg，0.72mmol)中。将所得溶液在70℃下搅拌30分钟。通过过滤收集沉淀，用Et2O(20mL)洗涤，真空干燥，得到(1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)-6-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(148mg，58.7％)，为白色固体，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(400.132MHz，DMSO)δ1.64-1.90(m，8H)，2.26(s，3H)，2.45-2.52(m，1H)，3.62(s，3H)，4.59(s，2H)，5.10-5.17(m，1H)，6.18(d，1H)，6.64(d，1H)，10.04(s，1H)，10.19(s，1H)。m/z(ESI+)(M+H)+＝351.40。
中间体167-(1s，4s)-4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)-6-甲基吡啶-2-基氧基)环己 烷羧酸甲酯
于0℃，在氮气下，将甲基草酰氯(0.079mL，0.86mmol)加入到含于DCM(20mL)中的(1s，4s)-4-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体168)(190mg，0.72mmol)和吡啶(0.116mL，1.44mmol)中。将所得溶液在室温下搅拌1小时。用水(10mL)猝灭反应混合物，用DCM(2×20mL)萃取，有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗制(1s，4s)-4-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)-6-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(252mg，100％)，其未经进一步纯化而使用。m/z(ESI+)(M+H)+＝351.41。
中间体168-(1s，4s)-4-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501331
在环境温度下，将甲酸铵(1.154g，18.30mmol)加入到含于甲醇(10mL)中的(1s，4s)-4-(5-(二苯基亚甲基氨基)-6-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体169)(0.523g，1.22mmol)和钯(10％，在碳上)(0.13g，0.12mmol)中。将所得悬浮液在60℃下搅拌2小时。将反应混合物过滤，蒸发至干。将残余物溶于EtOAc(20mL)中，用水(100mL)和饱和盐水(10mL)顺序洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。将其通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0至80％EtOAc/异己烷)纯化。将纯级分蒸发至干，得到(1s，4s)-4-(5-氨基-6-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(0.190g，58.9％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO)δ1.55-1.83(m，8H)，2.17(s，3H)，2.40-2.48(m，1H)，3.61(s，3H)，4.48(s，2H)，4.90-4.98(m，1H)，6.38(d，1H)，6.95(d，1H)。m/z(ESI+)(M+H)+＝265.43。
中间体169-(1s，4s)-4-(5-(二苯基亚甲基氨基)-6-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸 甲酯
于室温下，在氮气下，将二苯酮亚胺(0.307mL，1.83mmol)加入到含于THF(10mL)中的(1s，4s)-4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体170)(400mg，1.22mmol)、乙酸钯(II)(16.43mg，0.07mmol)、碳酸铯(0.137mL，1.71mmol)和(S)-(-)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(45.6mg，0.07mmol)中。将所得混合物在回流下搅拌8小时。过滤反应混合物，蒸发，得到粗制(1s，4s)-4-(5-(二苯基亚甲基氨基)-6-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(523mg，100％)，其未经进一步纯化而使用。m/z(ESI+)(M+H)+＝429.45。
中间体170-(1s，4s)-4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
在20℃下，将2M盐酸水溶液(5mL，0.00μmol)加入到(1s，4s)-4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸(中间体171)(6.535g，20.8mmol)的甲醇搅拌溶液中。在室温下将其搅拌2小时。用2M NaOH将反应混合物调节至pH10。蒸发反应混合物，并将所得水溶液用EtOAc(50mL)萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0至30％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到(1s，4s)-4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(786mg，11.51％)，为黄色油。1HNMR(400MHz，DMSO)δ1.64-1.87(m，8H)，2.46(s，3H)，2.49-2.53(m，1H)，3.61(s，3H)，5.08-5.15(m，1H)，6.61(d，1H)，7.82(d，1H)。m/z(ESI+)(M+H)+＝330.27。
中间体171-(1s，4s)-4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸
Figure GPA00001105857501342
将(1s，4s)-4-羟基环己烷羧酸(3.00g，20.8mmol)的DMA(5mL)溶液加入到冷却至0℃的氢化钠(1.668g，41.7mmol)在DMA(5mL)中的搅拌混合物中。将所得悬浮液在室温下搅拌30分钟。加入5-溴-2-氯-6-甲基吡啶(4.29g，20.80mmol)，并将所得悬浮液在100℃下搅拌2小时。允许反应混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释，用2M HCl酸化。通过过滤收集沉淀，用水(50mL)洗涤，真空干燥，得到(1s，4s)-4-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸(6.53g，100％)，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO)δ1.62-1.89(m，8H)，2.33-2.41(m，1H)，2.46(s，3H)，5.07-5.15(m，1H)，6.59(d，1H)，7.81(d，1H)，12.06(s，1H)。m/z(ESI+)(M+H)+＝316.27。
中间体172-3-(5-(5-(4-异丙基苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧 基)环丁烷羧酸苯乙酯(顺式/反式混合物)
Figure GPA00001105857501351
在氮气下，将异硫氰酸4-异丙基苯酯(0.475mL，2.76mmol)加入到含于DMF(15mL)中的3-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环丁烷羧酸苯乙酯(顺式/反式混合物；中间体173)(1g，2.51mmol)中。将所得溶液在室温下搅拌1小时。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.577g，3.01mmol)，并在室温下搅拌反应液18小时。将反应混合物蒸发至干，用水研制。过滤反应混合物，真空干燥，得到粗产物，其未经进一步纯化而在下一步中使用。m/z(ESI+)(M+H)+＝542。
中间体173-3-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环丁烷羧酸苯 乙酯(顺 式/反式混合物)
Figure GPA00001105857501352
于室温，在氮气下，将水合肼(0.440mL，9.04mmol)加入到含于乙醇(100mL)中的3-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环丁烷羧酸苯乙酯(顺式/反式混合物；中间体174)(3.00g，7.53mmol)中。将所得溶液在室温下搅拌18小时。蒸发反应混合物，得到粗产物，其未经进一步纯化而在下一步中使用。m/z(ESI+)(M+H)+＝399。
中间体174-3-(5-(2-甲氧基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环丁烷羧酸苯乙酯 (顺式/反式混合物)
Figure GPA00001105857501353
于室温，在氮气下，将甲基草酰氯(0.763mL，8.29mmol)加入到含于DCM(50mL)中的3-(5-氨基吡啶-2-基氧基)环丁烷羧酸苯乙酯(顺式/反式混合物；中间体175)(2.355g，7.54mmol)和吡啶(0.732mL，9.05mmol)中。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物蒸发至干，并再溶解在EtOAc(100mL)中，用饱和盐水(2×50mL)洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。m/z(ESI+)(M+H)+＝399。
中间体175-3-(5-氨基吡啶-2-基氧基)环丁烷羧酸苯乙酯(顺式/反式混合物)
Figure GPA00001105857501361
在氢气氛围下，将3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)环丁烷羧酸苯乙酯(顺式/反式混合物；中间体176)(3.77g，11.01mmol)和钯/碳(0.352g，3.30mmol)在乙醇(80mL)中于室温搅拌20小时。将反应混合物过滤通过硅藻土，用乙醇(50mL)洗涤，蒸发，得到粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0至10％MeOH/DCM)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到3-(5-氨基吡啶-2-基氧基)环丁烷羧酸苯乙酯(2.380g，69.2％)，为米色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)2.31-2.42(2H，m)，2.66-2.80(2.6H，m)，2.92-2.98(2H，m)，3.09-3.16(0.4H，m)，3.37(2H，s)，4.28-4.35(2H，m)，4.97-5.05(0.6H，m)，5.19-5.26(0.4H，m)6.52-6.57(1H，m)，7.00-7.03(1H，m)，7.20-7.33(5H，m)，7.60-7.64(1H，m)。m/z(ESI+)(M+H)+＝313。
中间体176-3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)环丁烷羧酸苯乙酯(顺式/反式混合物)
Figure GPA00001105857501362
在氮气下，将偶氮二羧酸二异丙酯(2.64mL，13.38mmol)加入到5-硝基吡啶-2-醇(1.5g，10.71mmol)和三苯基膦(4.21g，16.06mmol)的THF(80ml)搅拌溶液中。将所得溶液在室温下搅拌30分钟，然后加入含于THF(20mL)中的3-羟基环丁烷羧酸苯乙酯(顺式/反式混合物；中间体177)(2.95g，13.38mmol)。在氮气下，将所得溶液在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物用EtOAc稀释，用盐水(50mL)洗涤。用EtOAc(50mL)萃取水层，真空浓缩合并的有机物，得到粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度20至50％EtOAc/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到3-(5-硝基吡啶-2-基氧基)环丁烷羧酸苯乙酯(2.98g，81％)，为米色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)2.36-2.49(2H，m)，2.70-2.88(2.6H，m)，2.93-3.00(2H，m)，3.10-3.20(0.4H，m)，4.30-4.39(2H，m)，5.21(0.6H d，J＝14.4Hz)，5.42-5.51(0.4H，m)6.77-6.81(1H，m)，7.20-7.34(5H，m)，8.32-8.36(1H，m)，9.04(1H t，J＝2.8Hz)。m/z(ESI+)(M+H)+＝343。
中间体177-3-羟基环丁烷羧酸苯乙酯(顺式/反式混合物)
Figure GPA00001105857501371
在氢气氛下，在大气压下，将3-(苄氧基)环丁烷羧酸苯乙酯(顺式/反式混合物；中间体178)(7.92g，23.26mmol)和10％钯/活性碳(1.00g)在EtOAc(100mL)中于50℃搅拌48小时。通过过滤通过硅藻土垫来除去催化剂，用EtOAc(100mL)洗涤通过孔。蒸发，得到3-羟基环丁烷羧酸苯乙酯(5.40g)，为无色澄清的胶质。1H NMR(400.13MHz，CDCl3)δ2.00-2.15(2H，m)，2.41-2.54(4H，m)，2.85-2.96(3H，m)，4.01-4.47(3H，m)，7.13-7.25(5H，m)。
中间体178-3-(苄氧基)环丁烷羧酸苯乙酯(顺式/反式混合物)
于0℃，在氮气下，经5分钟将含于DCM(30mL)中的3-(苄氧基)环丁烷羰基氯(顺式/反式混合物)(10.89g，48.48mmol)逐滴加入到2-苯基乙醇(5.79mL，48.48mmol)和吡啶(7.85mL，96.96mmol)的DCM(20mL)溶液中，并允许温热至环境温度，然后搅拌18小时。用Et2O(100mL)稀释反应混合物，然后用1M HCl水溶液(100mL)、水(50mL)和盐水(50mL)顺序洗涤。有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。通过快速硅胶色谱(洗脱梯度0至100％DCM/异己烷)纯化粗产物。将纯级分蒸发至干，得到3-(苄氧基)环丁烷羧酸苯乙酯(11.90g，83％)，为无色澄清油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.10-2.23(2H，m)，2.34-2.42(2H，m)，2.47-2.56(0.5H，m)(顺式)，2.84-2.88(2H，m)，2.91-2.96(0.5H，m)(反式)，3.82-3.90(0.5H，m)(顺式)，4.12-4.25(2.5H，m)(反式)，4.32-4.34(2H，m)，7.12-7.29(10H，m)。
中间体179-3-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧 基)环丁烷羧酸苯乙酯(顺式/反式混合物)
Figure GPA00001105857501373
用与中间体172类似的方式制备，未经进一步纯化而使用。m/z(ESI+)(M+H)+＝536。
中间体180-4-(5-((5-((2，4-二氨苯基)氨基)1，3，4-噁二唑-2-羰基)氨基)吡啶-2-基) 氧基-1-甲基环己烷-1-羧酸乙酯
Figure GPA00001105857501381
将异硫氰酸2，4-二氯苯酯(0.158mL，1.09mmol)加入到含于DMF(10.43mL)中的4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)-1-甲基环己烷羧酸(1s，4s)-乙酯(中间体9)(0.38g，1.04mmol)中。将所得溶液在40℃下搅拌25分钟。将N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.220g，1.15mmol)加入到上述溶液中。将所得溶液在80℃下搅拌25分钟。该反应不完全，进一步加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.05g)。在80℃下将混合物搅拌另外1小时。将反应液冷却至室温，将水(6mL)加入到反应混合物中，形成沉淀。通过过滤收集沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到4-(5-((5-((2，4-二氯苯基)氨基)-1，3，4-噁二唑-2-羰基)氨基)吡啶-2-基)氧基-1-甲基环己烷-1-羧酸乙酯(0.682g，122％)，其未经进一步纯化而使用。m/z 534(M-H)-。
中间体181-(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶- 2-基氧基)-1-甲基环己烷羧酸乙酯
Figure GPA00001105857501382
将异硫氰酸3，4-二氟苯酯(0.099g，0.58mmol)加入到含于DMF(5.49mL)中的(1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)-1-甲基环己烷羧酸乙酯(中间体9)(0.2g，0.55mmol)中。将所得溶液在40℃下搅拌25分钟。将N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.116g，0.60mmol)加入到上述溶液中。将所得溶液在80℃下搅拌90分钟。然后将反应液冷却至室温，将水(6mL)加入到反应混合物中，这导致形成沉淀。通过过滤收集沉淀，用水(2mL)洗涤，真空干燥，得到(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)-1-甲基环己烷羧酸乙酯(0.250g，91％)，为黄色固体，其未经进一步纯化而使用。m/z 502(M+H)+
中间体182-4-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧 基)-1-甲基环己烷羧酸乙酯(顺式/反式混合物)
Figure GPA00001105857501391
将异硫氰酸3-氯-4-氟苯酯(0.232g，1.23mmol)加入到含于DMF(12.35mL)中的4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)-1-甲基环己烷羧酸乙酯(中间体9)(0.45g，1.23mmol)中。将所得溶液在40℃下搅拌25分钟。将N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.260g，1.36mmol)加入到上述溶液中。将所得溶液在80℃下搅拌25分钟。该反应不完全，进一步加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.05g)。在80℃下将混合物搅拌另外1小时。将反应混合物冷却至室温。加入水(6mL)，形成沉淀。通过过滤收集沉淀，真空干燥，未经进一步纯化而使用。m/z 518(M+H)+
中间体183-(1s，4s)-4-(6-氟-5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧 酸甲酯
Figure GPA00001105857501392
将异硫氰酸2，4，5-三氟苯酯(0.197g，1.04mmol)加入到含于DMF(9.45mL)中的(1s，4s)-4-(6-氟-5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体127)(0.335g，0.95mmol)中。将所得溶液在40℃下搅拌30分钟。将N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.217g，1.13mmol)加入到上述溶液中。将所得溶液在80℃下搅拌30分钟。然后将反应液冷却至室温，将水(5mL)加入到该溶液中。通过过滤收集所得沉淀，真空干燥，得到(1s，4s)-4-(6-氟-5-(5-(2，4，5-三氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(0.470g，98％)，为褐色固体，其未经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.68-1.86(8H，m)，3.61(3H，s)，5.01(1H，s)，6.80(1H，d)，7.65-7.72(1H，m)，7.87-7.94(1H，m)，8.11-8.18(1H，m)，10.78(1H，s)，11.05(1H，s)。m/z 508(M-H)-
中间体184-(1s，4s)-4-(5-(5-(4-氯-2-甲氧基苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基) 吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯
Figure GPA00001105857501401
于室温，在空气下，将氢化钠(0.086g，2.14mmol)分批加入到含于DMF(9.0mL)中的3-氯-2-甲氧基苯胺(0.169g，1.07mmol)中。将所得悬浮液在室温下搅拌35分钟。硫羰碳酸将二-2-吡啶酯(0.249g，1.07mmol)加入到上述悬浮液中，并将所得溶液在室温下搅拌15分钟。然后将(1s，4s)-4-(5-(2-肼基-2-氧代乙酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(中间体2)(0.3g，0.89mmol)加入到上述溶液中。将所得溶液在65℃下搅拌35分钟。然后将N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.205g，1.07mmol)分批加入到上述溶液中。将所得溶液在85℃下搅拌35分钟。然后将反应液冷却至室温，将水(9.0mL)加入到反应混合物中，这导致产物从溶液中沉淀出来。然后通过过滤收集产物，用水和己烷洗涤，真空干燥，得到(1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯-2-甲氧基苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸甲酯(0.223g，49.8％)，其未经进一步纯化而使用。m/z 502(M+H)+。

Claims (15)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药：
Figure FPA00001105857400011
其中n是0、1、2或3，R1独立地选自氟、氯、溴、氰基、(1-4C)烷基、(3-4C)环烷基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、-CONRaRb、-SO2Rc和-OSO2Rc；其中Ra和Rb各自独立地是氢或(1-4C)烷基，Rc是(1-4C)烷基；
其中q是0、1或2，R2独立地选自氟、氯、溴、氰基、(1-4C)烷基、(3-4C)环烷基、(2-4C)炔基和(1-4C)烷氧基；
X是-O-、-S-或-NRa-，其中Ra是氢或(1-4C)烷基；
p是0或1，当p是1时，RA1和RA2各自独立地是氢或(1-4C)烷基，或RA1和RA2连接在一起，以形成(3-6C)螺烷基环；
环A是选自(4-6C)环烷烃、(7-10C)二环烷烃和(8-12C)三环烷烃的双连接(排除经由相同或相邻原子的连接)的环或环系统，所述(4-6C)环烷烃、(7-10C)二环烷烃和(8-12C)三环烷烃各自任选在可利用碳原子(包括携带含有羧基的基团的环碳原子)上被选自下列的一个取代基取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；
或环A是双连接(排除经由相邻原子的连接)的亚苯基，其任选在可利用碳原子上被至多4个独立地选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；
其中以上定义的(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基中的任何碳原子可任选被至多3个氟原子取代；且
其中与环A连接的所定义的羧酸基团可被其模拟物或生物电子等排体替代。
2.权利要求1所要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中n是0、1、2或3，R1独立地选自氟、氯、溴、氰基、(1-4C)烷基、(3-4C)环烷基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、-CONRaRb、-SO2Rc和-OSO2Rc；其中Ra和Rb各自独立地是氢或(1-4C)烷基，Rc是(1-4C)烷基；
其中q是0、1或2，R2独立地选自氟、氯、溴、氰基、(1-4C)烷基、(3-4C)环烷基、(2-4C)炔基和(1-4C)烷氧基；
X是-O-、-S-或-NRa-，其中Ra是氢或(1-4C)烷基；
p是0或1，当p是1时，RA1和RA2各自独立地是氢或(1-4C)烷基，或RA1和RA2连接在一起，以形成(3-6C)螺烷基环；
环A是选自1，4-环己烷、1，3-环戊烷和1，3-环丁烷的双连接的环，所述1，4-环己烷、1，3-环戊烷和1，3-环丁烷各自任选在包括携带含有羧基的基团的环碳原子在内的可利用碳原子上被选自下列的一个取代基取代：(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；
或环A是1，4-亚苯基，其任选在可利用碳原子上被至多4个独立地选自下列的取代基取代：氟、氯、溴、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基；且
其中以上定义的(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基中的任何碳原子可任选被至多3个氟原子取代。
3.权利要求1或2所要求保护的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或前药：
其中R1、R2、RA1、RA2、X、n、p和q如权利要求1中所定义。
4.权利要求1或2所要求保护的式(IB)化合物或其药学上可接受的盐或前药：
Figure FPA00001105857400022
(IB)
其中R1、R2、RA1、RA2、X、n、p和q如权利要求1中所定义。
5.权利要求1至4中任一项所要求保护的式(I)、(IA)或(IB)的化合物或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1至4中任一项所要求保护的式(I)、(IA)或(IB)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中X是-O-。
7.权利要求1至4中任一项或权利要求6所要求保护的式(I)、(IA)或(IB)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中p是1，RA1、RA2都是氢。
8.权利要求1至4中任一项或权利要求6或7的所要求保护的式(I)、(IA)或(IB)的化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中R1是氟，R2是氢。
9.权利要求1至3或权利要求5至8中任一项所要求保护的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
顺式-4-[5-[[5-[(3，4-二氟苯基)氨基]1，3，4-噁二唑-2-羰基]氨基]吡啶-2-基]氧基环己烷-1-羧酸；
(1s，4s)-4-(5-(5-(2，4-二氯苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸；
(1s，4s)-4-(5-(5-(3-氯-4-氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸；
2-((1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己基)乙酸；
(1s，4s)-4-(5-(5-(3，4-二氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)-6-氟吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸；
(1s，4s)-4-(6-氟-5-(5-(2，4，5-三氟苯基氨基)-1，3，4-噁二唑-2-甲酰胺基)吡啶-2-基氧基)环己烷羧酸。
10.药物组合物，其包含权利要求1至9中任一项所要求保护的化合物或其药学上可接受的盐或前药，以及药学上可接受的赋形剂或载体。
11.权利要求1至9中任一项所要求保护的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
12.权利要求1至9中任一项所要求保护的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在温血动物例如人中治疗糖尿病和/或肥胖症。
13.在需要此类治疗的温血动物例如人中治疗糖尿病和/或肥胖症的方法，其包括对所述动物给予有效量的权利要求1至9中任一项所要求保护的化合物或其药学上可接受的盐或前药。
14.制备权利要求1所述的化合物或其盐或前药的方法，其包括下列步骤之一(其中除非另有说明，所有变量如上文权利要求1中对于式(I)化合物的定义)：
a)使式(I)化合物反应，以形成另一种式(I)化合物；
b)使式(2)的胺与式(3)的酸的(活化)羧酸衍生物(例如酰基氯或其HOBt酯)反应，或与式(3)的酸的羧酸盐(例如钠盐)反应(使用合适的偶合剂)，其中R是(1-6C)烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基)，然后将R基团水解；
Figure FPA00001105857400041
c)将式(4)的化合物(其中X1是S或O)环化，其中R是(1-6C)烷基，然后将R基团水解；
Figure FPA00001105857400042
如果需要的话，然后进行下列：
1)除去任何保护基；和/或
2)形成其盐和/或前药。
15.制备下式(2)化合物的方法，
Figure FPA00001105857400043
该方法包括使式(2-1)化合物与式(2-2)化合物在三信条件下反应，得到式(2A1)化合物；然后将硝基还原为胺基
其中除非另有说明，R是(1-6C)烷基，所有变量如权利要求1中对于式(I)化合物的定义。
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