JP2021504361A - スルファサラジンおよび/またはスルファサラジン有機塩を含有する経口投与のための医薬組成物、製造方法および使用 - Google Patents
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Abstract
Description
A:スルファサラジンを提供する工程、
B:好ましくはメグルミン、ピペラジンおよびジエチルアミンより選択される、有機アミン含有成分を提供する工程、
C:1つ以上の医薬添加剤および所望により1つ以上の更なる活性成分を提供する工程、
D:治療上有効量の工程A)のスルファサラジンを、適切な量の工程B)の有機アミン含有成分、ならびに工程C)の1つ以上の医薬添加剤および所望により1つ以上の更なる活性成分と混合して、経口投与のための医薬組成物を形成する工程、
を含むかまたはそれらからなり、
有機アミン含有成分は、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トロメタン塩基)ではない、製造方法に関する。
i)炎症細胞の調節が有益であるヒトの疾患または状態、
ii)骨または関節に関する疾患または状態、好ましくは、原発性または、例えば、先天的股関節異形成症に続発性の骨関節症(osteoarthritis / osteoarthrosis)に関連するかまたは含む関節炎;頚部および腰部脊椎炎、および下背部および頚部痛;リウマチ性関節炎およびスチル病;血清反応陰性脊椎関節症、例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)、敗血症性関節炎および感染症に関連する他の関節症(arthopathies)および骨障害、例えば結核、例えばポット病およびポンセ病;急性および慢性結晶誘発性滑膜炎、例えば尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着症、およびカルシウムアパタイト関連腱(calcium apatite related tendon)、滑液包および滑膜炎症;ベーチェット病;原発性または続発性シェーグレン症候群;全身性硬化症および限局型強皮症;全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患;炎症性ミオパシー、例えば皮膚筋炎および多発性筋炎;リウマチ性多発筋痛症;若年性関節炎、例えば、あらゆる関節位置および関連症候群の特発性炎症性関節炎、およびリウマチ熱およびその全身合併症;脈管炎、例えば巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、ならびにウイルス感染、過敏反応、クリオグロブリンおよびパラタンパク質に関連する脈管炎;下背部痛;家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、菊池病;薬物誘発性関節痛、腱炎、およびミオパシーからなる群より選択される疾患または状態;および
iii)消化管に関する疾患または状態、好ましくは、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎、例えば潰瘍性大腸炎、直腸炎;セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れたところに影響を及ぼし得る食品関連アレルギー、例えば片頭痛、鼻炎または湿疹からなる群より選択される疾患または状態
の処置における使用のための本発明の医薬組成物に関する。
i)炎症細胞の調節が有益であるヒトの疾患または状態、
ii)骨または関節に関する疾患または状態、好ましくは、原発性または、例えば、先天的股関節異形成症に続発性の骨関節症(osteoarthritis / osteoarthrosis)に関連するかまたは含む関節炎;頚部および腰部脊椎炎、および下背部および頚部痛;リウマチ性関節炎およびスチル病;血清反応陰性脊椎関節症、例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)、敗血症性関節炎および感染症に関連する他の関節症(arthopathies)および骨障害、例えば結核、例えばポット病およびポンセ病;急性および慢性結晶誘発性滑膜炎、例えば尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着症、およびカルシウムアパタイト関連腱(calcium apatite related tendon)、滑液包および滑膜炎症;ベーチェット病;原発性または続発性シェーグレン症候群;全身性硬化症および限局型強皮症;全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患;炎症性ミオパシー、例えば皮膚筋炎および多発性筋炎;リウマチ性多発筋痛症;若年性関節炎、例えば、あらゆる関節位置および関連症候群の特発性炎症性関節炎、およびリウマチ熱およびその全身合併症;脈管炎、例えば巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、ならびにウイルス感染、過敏反応、クリオグロブリンおよびパラタンパク質に関連する脈管炎;下背部痛;家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、菊池病;薬物誘発性関節痛、腱炎、およびミオパシーからなる群より選択される疾患または状態;および
iii)消化管に関する疾患または状態、好ましくは、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎、例えば潰瘍性大腸炎、直腸炎;セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れたところに影響を及ぼし得る食品関連アレルギー、例えば片頭痛、鼻炎または湿疹からなる群より選択される疾患または状態
のための医薬の製造における/その処置における、本発明の医薬組成物の使用に関する。
i)炎症細胞の調節が有益であるヒトの疾患または状態、
ii)骨または関節に関する疾患または状態、好ましくは、原発性または、例えば、先天的股関節異形成症に続発性の骨関節症(osteoarthritis / osteoarthrosis)に関連するかまたは含む関節炎;頚部および腰部脊椎炎、および下背部および頚部痛;リウマチ性関節炎およびスチル病;血清反応陰性脊椎関節症、例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)、敗血症性関節炎および感染症に関連する他の関節症(arthopathies)および骨障害、例えば結核、例えばポット病およびポンセ病;急性および慢性結晶誘発性滑膜炎、例えば尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着症、およびカルシウムアパタイト関連腱(calcium apatite related tendon)、滑液包および滑膜炎症;ベーチェット病;原発性または続発性シェーグレン症候群;全身性硬化症および限局型強皮症;全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患;炎症性ミオパシー、例えば皮膚筋炎および多発性筋炎;リウマチ性多発筋痛症;若年性関節炎、例えば、あらゆる関節位置および関連症候群の特発性炎症性関節炎、およびリウマチ熱およびその全身合併症;脈管炎、例えば巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、ならびにウイルス感染、過敏反応、クリオグロブリンおよびパラタンパク質に関連する脈管炎;下背部痛;家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、菊池病;薬物誘発性関節痛、腱炎、およびミオパシーからなる群より選択される疾患または状態;および
iii)消化管に関する疾患または状態、好ましくは、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎、例えば潰瘍性大腸炎、直腸炎;セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れたところに影響を及ぼし得る食品関連アレルギー、例えば片頭痛、鼻炎または湿疹からなる群より選択される疾患または状態
に罹患している、またはそのリスクがある患者における、該疾患または状態の処置方法であって、本発明の医薬組成物を患者に投与することを含む、処置方法に関する。
(1) 6.35、13.93および22.41、または
(2) 9.31、15.86および20.99、または
(3) 6.35、13.93、15.48、15.86、22.41および23.60、または
(4) 6.35、10.79、12.93、13.93、15.48、15.86、18.12、19.82および22.41、または
(5) 9.31、10.79、12.93、13.93、14.47、15.48、15.86、17.56、19.10、23.60および28.07、または
(6) 6.35、12.93、13.93、14.47、15.48、15.86、19.10、19.82、20.99、21.27、22.41、23.60、23.89および28.07、または
(7) 6.35、9.31、10.79、12.93、13.93、14.47、15.48、15.86、17.78、18.12、19.82、20.11、20.99、21.27、22.41、23.60、23.89、28.07および28.80、または
(8) 6.35、9.31、10.79、12.93、13.93、14.47、15.48、15.86、17.56、17.78、18.12、18.50、19.10、19.82、20.11、20.99、21.27、22.41、23.60、23.89、24.70、25.14、25.55、25.93、26.81、28.07および28.80、または
(9) 6.35、9.31、10.79、12.93、13.93、14.47、15.48、15.86、17.56、17.78、18.12、18.50、19.10、19.82、20.11、20.99、21.27、22.41、23.60、23.89、24.70、25.14、25.55、25.93、26.81、28.07、28.80、29.49、32.01、32.58、33.23。
(1) 11.95、12.30および16.42、または
(2) 12.30、12.93および15.01、または
(3) 11.95、12.30、12.93、16.42、17.87および20.36、または
(4) 8.11、11.95、12.30、15.01、16.42、17.87、20.36および20.74、または
(5) 11.95、12.30、12.93、15.01、16.42、17.87、20.36、20.74、22.41および23.41、または
(6) 11.95、15.01、16.42、17.87、20.36、20.74、23.41、24.01、24.67、24.99および26.09、または
(7) 8.11、11.95、12.30、12.93、15.01、16.42、17.87、20.36、20.74、22.41、23.41、24.01、24.67、24.99および26.09、または
(8) 11.95、12.30、12.93、15.01、16.42、17.87、20.36、20.74、22.41、23.41、24.01、24.67、24.99、26.09、26.81、27.73および28.80、または
(9) 8.11、11.95、12.30、12.93、15.01、16.42、17.87、20.36、20.74、22.41、23.41、24.01、24.67、24.99、26.09、26.81、27.73、28.80、29.80および30.43。
(1) 7.16、11.48および18.78、または
(2) 10.50、15.41および21.87、または
(3) 7.16、10.50、11.48、18.78、21.65および21.87、または
(4) 10.50、11.48、12.42、14.38、15.41、16.64、18.78および21.87、または
(5) 7.16、10.50、11.01、11.48、13.87、15.92、16.64、18.78、21.08、21.65および22.15、または
(6) 7.16、10.50、11.01、11.48、12.42、13.87、14.38、15.41、15.92、16.64、17.19、18.28、18.78、21.08、21.65、21.87および22.15、または
(7) 7.16、10.50、11.48、12.42、13.87、14.38、15.41、15.92、16.64、20.52、21.08、21.65、21.87、22.15、22.47、23.16、23.63、24.14および25.11、または
(8) 7.16、10.50、11.01、11.48、12.42、13.87、14.38、15.41、15.92、16.64、17.19、18.28、18.78、20.52、21.08、21.65、21.87、22.15、22.47、23.16、23.63、24.14および25.11、または
(9) 7.16、10.50、11.01、11.48、12.42、13.87、14.38、15.41、15.92、16.64、17.19、18.28、18.78、20.52、21.08、21.65、21.87、22.15、22.47、23.16、23.63、24.14、25.11、26.94、27.95、28.92、29.46。
(1) 6.85、17.82および22.75、または
(2) 11.38、20.58および23.98、または
(3) 6.85、11.38、17.62、20.58および22.75、または
(4) 6.85、11.38、11.70、17.62、20.58、22.75および23.98、または
(5) 11.38、11.70、15.29、16.71、17.62、19.92、20.58、21.30、22.75、23.63および23.98、または
(6) 6.85、11.38、11.70、14.78、15.29、15.70、16.71、17.62、19.92、20.20、20.58、21.30、22.75、23.63、23.98および28.61、または
(7) 6.85、11.38、11.70、14.78、15.29、15.70、16.71、17.62、19.92、20.20、20.58、21.30、22.75、23.63、23.98、25.05、25.71、26.81、27.95および28.61、または
(8) 6.85、11.38、11.70、14.78、15.29、15.70、16.71、17.62、19.92、20.20、20.58、21.30、22.75、23.63、23.98、25.05、25.71、26.81、27.51、27.95、28.61、29.14、31.06。
A1:スルファサラジン遊離酸形態を適切な溶媒中で提供する工程、
B1:好ましくはメグルミン、ピペラジンおよびジエチルアミンより選択される、有機アミン含有成分を適切な溶媒中で提供する工程、
C1:工程A1)のスルファサラジン溶液を工程B1)の有機アミン含有成分溶液と室温、好ましくは19℃〜25℃にて混合する工程、および
D1:工程C1)の溶液中で形成したジエチルアミンスルファサラジンフォームAもしくはその溶媒和物の結晶またはピペラジンスルファサラジンフォームAもしくはその溶媒和物の結晶またはメグルミンスルファサラジンフォームAもしくはその溶媒和物の結晶を分離する工程、
あるいは
A2:スルファサラジン遊離酸形態を適切な溶媒中で提供する工程、
B2:好ましくはメグルミン、ジエチルアミンより選択される、有機アミン含有成分を適切な溶媒中で提供する工程、
C2:工程A2)のスルファサラジン溶液を工程B2)の有機アミン含有成分溶液と混合し、ここでアミン含有成分が、スルファサラジンに対して少なくとも5%、より好ましくは少なくとも10%、より好ましくは少なくとも20%モル過剰である工程、および
D2a:工程C2)で形成した混合溶液を濃縮し、メグルミンスルファサラジンフォームAもしくはその溶媒和物の結晶またはジエチルアミンスルファサラジンフォームBもしくはその溶媒和物の結晶を分離する工程、または
D2b:工程C2)で形成した混合溶液へ更なる溶媒を加え、ここで更なる溶媒が、工程A2)およびB2)で用いられる溶媒と異なり、メグルミンスルファサラジンフォームAもしくはその溶媒和物の結晶またはジエチルアミンスルファサラジンフォームBもしくはその溶媒和物の結晶を分離する工程、
を含むかまたはそれらからなる製造方法であって、ここで有機アミン含有成分は、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トロメタン塩基)ではない製造方法に従って製造される。
D1:湿式押出、湿式球形化、ホットメルト押出、ホットメルトペレット化、流動層スプレーカプセル化(encapsulation)、ボーリング(balling)および圧縮
からなる群より選択される方法により製造される。
D2:工程C)において提供される種物質を、工程A)において提供されるスルファサラジンおよび工程B)において提供される有機アミン成分で、および所望により、好ましくは結合剤、界面活性剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、アルカリ添加物および緩衝剤からなる群より選択される、工程C)において提供される医薬添加剤をさらに用いて、コーティングすることにより製造される。
E:所望により、好ましくはpH緩衝剤より選択される、1つ以上の分離層で工程D)において製造されたコア材料をコーティングする工程、
F:工程D)において製造されたコア材料、または工程E)において製造された1つ以上の分離層を含むコア材料を、腸溶性コーティングでコーティングする工程、
G:所望により、工程F)の腸溶性コーティングされたコア材料をオーバーコーティング層でコーティングする工程、および
H:所望により、工程F)の腸溶性コーティングされたコア材料、または工程G)の腸溶性コーティングされ、オーバーコーティングされたコア材料を、錠剤またはカプセル剤に製剤化する工程
をさらに含むかまたはそれらからなる。
i. 軟ゼラチンカプセル剤として、好ましくは、界面活性剤/可溶化剤からなる群より選択される1つ以上の更なる医薬添加剤、好ましくはトコフェリルポリエチレングリコールスクシネート(TPGS);植物油および/またはポリエチレングリコールを用いて、
ii. 硬ゼラチンカプセル剤として、界面活性剤/可溶化剤からなる群より選択される1つ以上の更なる医薬添加剤、好ましくはトコフェリルポリエチレングリコールスクシネート(TPGS)を用いて
形成される。
i)炎症細胞の調節が有益であるヒトの疾患または状態、
ii)骨または関節に関する疾患または状態、好ましくは、原発性または、例えば、先天的股関節異形成症に続発性の骨関節症(osteoarthritis / osteoarthrosis)に関連するかまたは含む関節炎;頚部および腰部脊椎炎、および下背部および頚部痛;リウマチ性関節炎およびスチル病;血清反応陰性脊椎関節症、例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症(spondarthropathy)、敗血症性関節炎および感染症に関連する他の関節症(arthopathies)および骨障害、例えば結核、例えばポット病およびポンセ病;急性および慢性結晶誘発性滑膜炎、例えば尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着症、およびカルシウムアパタイト関連腱(calcium apatite related tendon)、滑液包および滑膜炎症;ベーチェット病;原発性または続発性シェーグレン症候群;全身性硬化症および限局型強皮症;全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患;炎症性ミオパシー、例えば皮膚筋炎および多発性筋炎;リウマチ性多発筋痛症;若年性関節炎、例えば、あらゆる関節位置および関連症候群の特発性炎症性関節炎、およびリウマチ熱およびその全身合併症;脈管炎、例えば巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、ならびにウイルス感染、過敏反応、クリオグロブリンおよびパラタンパク質に関連する脈管炎;下背部痛;家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、菊池病;薬物誘発性関節痛、腱炎、およびミオパシーからなる群より選択される疾患または状態;および
iii)消化管に関する疾患または状態、好ましくは、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎、例えば潰瘍性大腸炎、直腸炎;セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れたところに影響を及ぼし得る食品関連アレルギー、例えば片頭痛、鼻炎または湿疹からなる群より選択される疾患または状態
の処置において用いられる。
- 非ステロイド性抗炎症薬(以下、NSAID)、例えば、局所または全身適用されるかにかかわらず非選択的シクロ-オキシゲナーゼCOX-1/COX-2阻害薬(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン);選択的COX-2阻害薬(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブおよびエトリコキシブ);一酸化窒素供与型シクロオキシゲナーゼ阻害薬(CINOD);グルココルチコイド(局所、経口、筋肉内、静脈内または関節内経路で投与されるかにかかわらない);メトトレキサート、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、d-ペニシラミン;オーラノフィンおよび他の非経腸または経口金製剤;鎮痛剤;ジアセレイン;関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体;および栄養補助食品、例えばグルコサミン。
- サイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(サイトカイン伝達経路に作用する薬物、例えばSOCS系のモジュレーターを含む)、例えば、α-、β-およびγ-インターフェロン;インスリン様増殖因子タイプI(IGF-I);インターロイキン(IL)、例えばIL-1から23、およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害薬、例えばアナキンラ;腫瘍壊死因子α(TNF-α)阻害薬、例えば抗TNFモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ、アダリムマブおよびゴリムマブ)およびTNF受容体アンタゴニスト、例えば免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)および低分子量薬、例えばペントキシフィリン。
- Bリンパ球を標的とするモノクローナル抗体(例えばCD20(リツキシマブ)。MRA-aIL16RおよびT-リンパ球、CTLA4-Ig;HuMax 11-15)。
- ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えば、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCRlOおよびCCR11(C-Cファミリー);CXCRl、CXCR2、CXCR3、CXCR4およびCXCR5(C-X-Cファミリー)およびCX3CRl C-X3-Cファミリーのアンタゴニスト。
- マトリックスメタロプロテアーゼ(Tv-IMP)、すなわちストロメリシン、コラゲナーゼおよびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ;特にコラゲナーゼ-1(MMP-1)、コラゲナーゼ-2(MMP-8)、コラゲナーゼ-3(MMP-13)、ストロメライシン-1(MMP-3)、ストロメライシン-2(MMP-10)、およびストロメライシン-3(MMP-11)およびMMP-9およびMMP-12の阻害薬、例えばドキシサイクリン。
- ロイコトリエン生合成阻害薬、5-リポキシゲナーゼ(5-LO)阻害薬または5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト、例えば;ジロートン;ABT-761;フェンレウトン;テポキサリン;Abbott-79175;Abbott-85761;N-(5-置換)-チオフェン-2-アルキルスルホンアミド;2,6-ジ-tert-ブチルフェノールヒドラゾン;メトキシテトラヒドロピラン、例えばZeneca ZD-213S;化合物SB-210661;ピリジニル置換2-シアノナフタレン化合物、例えばL-739,010;2-シアノキノリン化合物、例えばL-746,530;またはインドールまたはキノリン化合物、例えばMK-591、MK-886、およびBAYx1005。
- ロイコトリエン(LT)B4、LTC4、LTD4およびLTE4の受容体アンタゴニスト。フェノチアジン-3-ls、例えばL-651,392;アミジノ化合物、例えばCGS-25019c;ベンゾキサラミン(benzoxalamine)、例えばオンタゾラスト;および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(CGP 45715A)、およびBAYx7195からなる群より選択される。
- ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害薬、例えばメチルキサンタニン、例えばテオフィリンおよびアミノフィリン;選択的PDEアイソザイム阻害薬、例えばPDE4阻害薬、アイソフォームPDE4Dの阻害薬、例えばアプレミラストまたはPDE5の阻害薬。
- エンドセリンアンタゴニスト、例えばテゾセンタン、ボセンタン、マシテンタン、エンラセンタンおよびシキスタセンタン(Sixtasentan)。
- アンジオテンシンIIアンタゴニスト、例えばアジルサルタン、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタンおよびテルミサルタン。
- アンジオテンシンIIおよびエンドセリンA受容体両方に対するデュアルアンタゴニスト(DARA)、例えばWO2000001389およびWO2001044239に開示されている。
- アデノシンA2aアゴニスト、例えばCGS-21680および/またはアデノシンA3アゴニスト、例えばIB-MECAおよび/またはアデノシンA2bアンタゴニスト。本発明はさらに、経口、局所または非経腸適用される、本発明の化合物と、ヒスタミンタイプ1受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジンまたはミゾラスチンの組合せに関する。
- プロトンポンプ阻害薬(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミンタイプ2受容体アンタゴニスト。
- ヒスタミンタイプ4受容体のアンタゴニスト。
- αl/α2アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、トラマゾリン塩酸塩またはエチルノルエピネフリン塩酸塩。
- 抗コリン薬、例えば、ムスカリン受容体(M1、M2、およびM3)アンタゴニスト、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート、イプラトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、ピレンゼピンまたはテレンゼピン。
- βアドレナリン受容体アゴニスト(β受容体サブタイプ1-4を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシル酸塩またはピルブテロール、またはそれらのキラルエナンチオマー。
- クロモン、例えばクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウム。本発明はまたさらに、本発明の化合物と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、ブデソニド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、シクレソニドまたはモメタゾンフランカルボン酸エステルの組合せに関する。
- 核内ホルモン受容体を調節する薬物、例えばPPAR。
- 免疫グロブリン(Ig)またはIg製剤またはアンタゴニストまたはIg機能を調節する抗体、例えば抗IgE(例えばオマリズマブ)。
- 別の全身または局所適用抗炎症薬、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオール。
- アミノサリチレートおよびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジドおよびオルサラジン;および免疫調節薬、例えばチオプリン、およびコルチコステロイド、例えばブデソニド。好ましくは、更なるアミノサリチレートおよびスルファピリジンの量は、単位投与形態当たり本発明のスルファサラジン結晶形態の量未満である。
- 抗菌薬、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、βラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド;抗ウイルス薬、例えばアシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナミビル(zanamavir)およびオセルタミビル(oseltamavir);プロテアーゼ阻害薬、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル;ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン;または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬、例えばネビラピンまたはエファビレンツ。
- 心血管薬、例えばカルシウムチャネルブロッカー、βアドレナリン受容体ブロッカー、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬、アンジオテンシン2受容体アンタゴニスト;脂質低下薬、例えばスタチンまたはフィブラート;血球形態のモジュレーター、例えばペントキシフィリン;血栓溶解薬または抗凝固薬、例えば血小板凝集阻害薬。
- 抗うつ剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン病薬(例えばデプレニル、L-ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、MAOB阻害薬、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、comP阻害薬、例えばタスマール、A-2阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたはニューロン一酸化窒素シンターゼの阻害薬)、または抗アルツハイマー病薬、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、COX-2阻害薬、プロペントフィリンまたはメトリホナート。
- 急性または慢性疼痛の処置のための薬物、例えば中枢または末梢に作用する鎮痛薬(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、バロプロ酸ナトリウム、アミトリプチリン(amitryptiline)または他の抗うつ薬、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症薬。
- 非経腸または局所適用される(吸入を含む)局所麻酔薬、例えばリグノカインまたはその誘導体。
- 抗骨粗鬆症薬、例えばホルモン剤、例えばラロキシフェン、またはビホスホネート、例えばアレンドン酸。
- 下記群より選択される1つ以上の薬物:(i)トリプターゼ阻害薬;(ii)血小板活性化因子(PAF)アンタゴニスト;(iii)インターロイキン変換酵素(ICE)阻害薬;(iv)IMPDH阻害薬;(v)接着分子阻害薬、例えばVLA-4アンタゴニスト;(vi)カテプシン;(vii)キナーゼ阻害薬、例えばチロシンキナーゼの阻害薬(例えばBtk、Itk、Jak3またはMAP、例えばトファシチニブ、ゲフィチニブまたはイマチニブメシル酸塩)、セリン/スレオニンキナーゼ(例えば、MAPキナーゼ、例えばp38、INK、プロテインキナーゼA、BまたはCの阻害薬、またはκBキナーゼ、例えばIKK1、IKK2またはIKK3の阻害薬)、または細胞周期制御に関連するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ);(viii)グルコース-6リン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬;(ix)キリン-B1または-B2-受容体アンタゴニスト;(x)抗痛風薬、例えばコルヒチン;(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害薬、例えばアロプリノール;(xii)尿酸排泄促進薬、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン;(xiii)成長ホルモン分泌促進物質;(xiv)トランスフォーミング増殖因子(TGFβ);(xv)血小板由来増殖因子(PDGF);(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF);(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF);(xviii)カプサイシンクリーム;(xix)タキキニンNK1またはNK3受容体アンタゴニスト、例えばNKP-608C、SB-233412(タルネタント)またはD-441S;(xx)エラスターゼ阻害薬、例えばLT-77またはZD-0892;(xxi)TNF-α変換酵素阻害薬(TACE);(xxii)誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)阻害薬;(xxiii)TH2細胞に発現する化学誘引物質受容体相同分子(例えばCRTH2アンタゴニスト);(xxiv)P38の阻害薬;(xxv)トール様受容体(TLR)の機能を調節する薬物、(xxvi)P2X7などのプリン受容体の活性を調節する薬物;または(xxvii)NFkB、APIまたはSTATSなどの転写因子活性化の阻害薬、(xxvii)グアニル酸シクラーゼを調節する薬物、例えばリオシグアト(メチル-N-[4,6-ジアミノ-2-[1-[(2-フルオルフェニル)メチル]-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-5-ピリミジニル]-N-メチル-カルバミナト(IUPAC))。
- 癌の処置のための1つ以上の治療薬、好ましくは、(i)臨床腫瘍学で用いられる抗増殖薬/抗新生物薬またはその組合せ、例えばアルキル化薬(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア);代謝拮抗薬(例えば抗葉酸薬、例えばフルオロピリミジン様5-フルオロウラシル、またはテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル);抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン);有糸分裂阻害薬(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール):またはトポイソメラーゼ阻害薬(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン);(ii)細胞増殖抑制薬、例えば抗エストロゲン薬(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方制御薬(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フィタミド、ニルタミドまたは酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン(biiserelin))、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害薬(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または5α-レダクターゼの阻害薬、例えばフィナステリド;(iii)癌細胞の侵襲を阻害する約b通(例えばメタロプロテイナーゼ阻害薬様マリマスタット、またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能の阻害薬);(iv)増殖因子機能の阻害薬、例えば:増殖因子抗体(例えば抗erbb2抗体トラスツマブまたは抗erbb1抗体セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬またはセリン/スレオニンキナーゼ阻害薬、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害薬(例えばEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害薬、例えばN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(ゲフィチニブ、AZDl 839)、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(エルロチニブ、OSI-774)または6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(CI 1033))、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害薬、または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害薬;(v)抗血管新生薬、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856またはWO 98/13354に開示されている化合物)、または別のメカニズムにより作用する化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαvβ3機能の阻害薬またはアンジオスタチン);(vi)血管障害薬、例えばコンブレタスタチンA4、またはWO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434またはWO 02/08213に開示されている化合物;(vii)アンチセンス療法で用いられる薬物、例えば上記標的の1つに対するもの、例えばISIS 2503、抗rasアンチセンス;(viii)遺伝子療法アプローチ、例えば異常な遺伝子、例えば異常なp53または異常なBRCAlまたはBRCA2を置き換えるアプローチ、GDEPT(遺伝子指向酵素プロドラッグ療法)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いるもの、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増加させるアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子療法で用いられる薬物;または(ix)免疫療法アプローチ、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるエクスビボおよびインビボのアプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子のトランスフェクション、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、トランスフェクトした免疫細胞、例えばサイトカインをトランスフェクトした樹状細胞を用いるアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を用いるアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチで用いられる薬物からなる群より選択される治療薬。
- 気道疾患、呼吸器疾患および/または炎症性疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患および喘息の処置のための1つ以上の治療薬。本発明のスルファサラジンの塩結晶形態は、吸入または経口経路により投与され得て、気道疾患、呼吸器疾患および/または炎症性疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患および喘息の処置のための薬物(他の薬物)は、吸入または経口経路により投与されるように独立して選択され得る。本発明のスルファサラジンの塩結晶形態および他の薬物は、1つの医薬製剤または別個の医薬製剤中において投与され得る。別個の医薬製剤の場合、本発明のスルファサラジンの塩結晶形態および他の薬物は、同時にまたは連続してまたは別々に投与され得る。
スルファサラジン、スルファサラジンのメグルミン塩フォームAおよび医薬組成物におけるスルファサラジンの溶解度
Waters X-Bridge 3.5μm C18カラム(150×4.6 mm)およびグラジェント法を用いて、HP 1100装置でHPLCにより溶解したスルファサラジンの量をそれぞれ決定した。移動相は下記からなる。移動相(A):リン酸二水素ナトリウム1.13 gおよび酢酸ナトリウム2.5 gを精製水1000 mLに溶解させた。その後、pHを酢酸(100%)で4.8に調整した。移動相(B):1部の移動相Aを4部のクロマトグラフィー用メタノールと混合する。流速は1.0 mL/分、注入量は5μL、検出波長は320 nm(HP DAD series 1100)であった。実行時間は10分である。外部標準法を用いて定量を行った。選択性、再現性および直線性に関して定量法をバリデーションした。試料を希釈アンモニアR3 PhEurで調製する。
50 mgのスルファサラジンおよびスルファサラジンのメグルミン塩フォームAをそれぞれ、2 mLの水またはFaSSIF-V2培地を含む4 mLガラスバイアルへ秤量し、室温にて(20〜25℃)24時間撹拌し、その後20 mgのスルファサラジンおよびメグルミン塩フォームAをそれぞれ、飽和溶液が得られるまで、さらに加えた。遠心フィルター(Nylon、0,45μM)を用いて、飽和溶液をろ過し、澄明な上清を、直接、または希釈アンモニアR3 PhEur希釈後、それぞれ注入した。
スルファサラジン(1g;2.5 mmol)およびメグルミン(2当量)を、完全に溶解するまで室温にて磁気撹拌下、水に溶解させた。得られた溶液を、さらに予め1%v/v溶液までリン酸緩衝液(pH 6.8)で希釈した。得られたリン酸緩衝液を、注入前に希アンモニアR3で希釈した。
Kolliphor HS 15(Solutol HS 15、Ph.Eur./USP、BASF、約30%遊離プロピレングリコールを含む)、Kolliphor RH 40(Cremophor RH 40、Ph.Eur./USP、BASF)およびTPGS-1000(USP、Antares Health Products)(2g)を、それぞれ約60℃にて水20 mLに溶解させた。それぞれの得られた溶液10 mLに、スルファサラジン1000 mgおよびメグルミン735 mg(1.5当量)を加え、スルファサラジンがそれぞれ完全に溶解するまで約30分間室温にて撹拌した。
Waters X-Bridge 3.5μm C18カラム(150×4.6 mm)およびグラジェント法を用いて、HP 1100装置でHPLCにより溶解したスルファサラジンの量を決定した。移動相は下記からなる。移動相(A):リン酸二水素ナトリウム1.13 gおよび酢酸ナトリウム2.5 gを精製水1000 mLに溶解させた。その後、pHを酢酸(100%)で4.8に調整した。移動相(B):1部の移動相Aを4部のクロマトグラフィー用メタノールと混合する。流速は1.0 mL/分、注入量は5μL、検出波長は320 nm(HP DAD series 1100)であった。実行時間は10分である。外部標準法を用いて定量を行った。選択性、再現性および直線性に関して定量法をバリデーションした。試料を希釈アンモニアR3 PhEurで調製する。
Kolliphor HS 15(Solutol HS 15、Ph.Eur./USP、BASF、約30%遊離プロピレングリコールを含む)、Kolliphor RH 40(Cremophor RH 40、Ph.Eur./USP、BASF)およびTPGS-1000(USP、Antares Health Products)(2g)を、それぞれ約60℃にて水20 mLに溶解させた。それぞれの得られた溶液10 mLに、スルファサラジン1000 mgおよびメグルミン735 mg(1.5当量)を加え、スルファサラジンがそれぞれ完全に溶解するまで約30分間室温にて撹拌した。ペトリ皿において室温にて保存した場合の安定性を2週間にわたって試験した。製造直後、24時間後、48時間後、7日後、14日後に純度および含有量を試験した。スルファサラジン含有量を、100%スルファサラジン標準溶液に対して決定し、純度を、開始時の値と比較した面積%により示した。
Caco-2細胞単層を通るスルファサラジンおよび本発明のスルファサラジンを含有する医薬組成物の輸送速度の比較
輸送実験のために、Caco-2細胞を、1cm2当たり67800細胞の密度でTranswellTMフィルターインサート上に播種し、これを12ウェルの平底クラスタープレートに配置した。インサート(頂端コンパートメント)に0.5mL、ウェル外側(基底コンパートメント)に1.5 mLのDMEM培養培地を入れた。細胞を37℃、10%CO2および90%相対湿度にて、DMEM培養培地中で、コンフルエントな単層を形成するまで14〜30日間培養した。STX-2電極を備えたEVOMTM電圧計を用いて経上皮電気抵抗を測定することより、細胞単層の密集度および密着性を確認した。プレインキュベート後(30分)または輸送試験の完了後にTEERが200 Ω×cm2未満であった場合、単層を不合格とした。試験項目は、Biopharmaceutics Classification System(BCS)ガイドラインに従って作成した。実験は3回繰り返して行った。輸送実験の直前に、細胞をKrebs-Ringerで2回洗浄し、その後、緩衝液を輸送溶液に置き換えた。30分間のプレインキュベート後、ドナーおよびアクセプター両方のコンパートメントから試料を引き抜いた。6つの試料を、t=0、30、60、90、120および180分にて採取した。排出比をPapp(ba)/Papp(ab)として計算し、式中、Papp(ba)は、基底側から頂端側へ(分泌方向)の試験化合物の輸送について見かけの透過係数のであり、Papp(ab)は、頂端側から基底側へ(吸収方向)の試験化合物の輸送についての見かけの透過係数である。見かけの透過係数Papp(cm/s)を定常状態における透過率として計算した(μg/s)×(1/ドナーコンパートメント中の試験化合物の最初の量(μg)×1/曝露細胞単層の面積(cm2)×ドナーコンパートメントの緩衝液量(cm3)。
市販の医薬組成物 「スルファサラジン medac 500 mg EC」錠剤から腸溶性コーティングを取り除き、残ったコアを粉砕し、水に溶解させた 水。水溶液を、さらに所望の濃度までKRB で希釈した。
スルファサラジン(1g;2.5 mmol)単独またはスルファサラジン(1g;2.5 mmol)とメグルミン(1.5当量)をそれぞれ、完全に溶解するまで室温にて磁気撹拌下、水に溶解させた。得られた溶液を、さらに所望の濃度までクレブス・リンガーリン酸緩衝液(KRB)で希釈した。
TPGS-1000(USP、Antares Health Products)(1g)を約60℃にて水20 mLに溶解させた。得られた溶液10 mLに、スルファサラジン1000 mgおよびメグルミン735 mg(1.5当量)を加え、スルファサラジンが完全に溶解するまで約30分間室温にて撹拌した。水溶液を、さらに所望の濃度までKRB で希釈した。
活性医薬成分スルファサラジンの輸送速度のba対abの比率は、3.4(2000μg/mL)〜4.1(200μg/mL)の範囲である。10w/v%スルファサラジンを7.2w/v%メグルミンおよび5w/v%TPGS-1000と共に含有する医薬組成物の排出比は、0.5(200μg/mL)〜1.2(2000μg/mL)の範囲である。
スルファサラジンの塩結晶形態の製造
スルファサラジン(2.00 g、5.0 mmol)およびD(-)-N-メチルグルカミン(1.00 g、5.1 mmol)を、マグネチックスターラーを備えた250 ml丸底フラスコへ秤取した。アセトン(200 ml)を加え、混合物を60℃にて撹拌した。固体物質は徐々に溶解し、数時間後に新しい沈殿が形成し始めた。混合物が完全に溶解することは無かった。60℃で24時間後、tert-ブチルメチルエーテル(40 ml)を滴下漏斗から加え(5分)、結晶種(実施例5に記載のように得られた1 mgのメグルミンスルファサラジンフォームA塩)を加えた。30分後、加熱を止め、混合物を周囲温度にてさらに60時間撹拌した。その後、ろ過し(Robu-Glasホウケイ酸ガラスフィルター多孔度3)、固体をアセトン中のtert-ブチルメチルエーテルの20%混合物(50 ml)で洗浄した。物質を真空中で17時間乾燥し、フィルター上で秤量して、2.92 g(97.4%)の黄色の結晶性粉末を得た。この物質を1H-NMRにより分析し、0.53%w/wのアセトンおよび微量のtert-ブチルメチルエーテル(<0.02%w/w)を含有することが分かった。
(10) 6.35、13.93および22.41、または
(11) 9.31、15.86および20.99、または
(12) 6.35、13.93、15.48、15.86、22.41および23.60、または
(13) 6.35、10.79、12.93、13.93、15.48、15.86、18.12、19.82および22.41、または
(14) 9.31、10.79、12.93、13.93、14.47、15.48、15.86、17.56、19.10、23.60および28.07、または
(15) 6.35、12.93、13.93、14.47、15.48、15.86、19.10、19.82、20.99、21.27、22.41、23.60、23.89および28.07、または
(16) 6.35、9.31、10.79、12.93、13.93、14.47、15.48、15.86、17.78、18.12、19.82、20.11、20.99、21.27、22.41、23.60、23.89、28.07および28.80、または
(17) 6.35、9.31、10.79、12.93、13.93、14.47、15.48、15.86、17.56、17.78、18.12、18.50、19.10、19.82、20.11、20.99、21.27、22.41、23.60、23.89、24.70、25.14、25.55、25.93、26.81、28.07および28.80、または
(18) 6.35、9.31、10.79、12.93、13.93、14.47、15.48、15.86、17.56、17.78、18.12、18.50、19.10、19.82、20.11、20.99、21.27、22.41、23.60、23.89、24.70、25.14、25.55、25.93、26.81、28.07、28.80、29.49、32.01、32.58、33.23。
スルファサラジン30 mgのアセトン中の懸濁液に、等モル量のD(-)-N-メチルグルカミン(1 Mの水中ストック溶液)を加えた。懸濁液を23℃に加熱し、得られた溶液を4日間撹拌し、その後溶媒をゆっくり蒸発させた。塩生成物を洗浄し、ろ過して、乾燥させ、フォームAと名付けた2-ヒドロキシ-5-[2-[4-[(2-ピリジニルアミノ)スルホニル]フェニル]ジアゼニル]-安息香酸D(-)-N-メチルグルカミン塩の多形を得た。
(1) 6.35、13.93および22.41、または
(2) 9.31、15.86および20.99、または
(3) 6.35、13.93、15.48、15.86、22.41および23.60、または
(4) 6.35、10.79、12.93、13.93、15.48、15.86、18.12、19.82および22.41、または
(5) 9.31、10.79、12.93、13.93、14.47、15.48、15.86、17.56、19.10、23.60および28.07、または
(6) 6.35、12.93、13.93、14.47、15.48、15.86、19.10、19.82、20.99、21.27、22.41、23.60、23.89および28.07、または
(7) 6.35、9.31、10.79、12.93、13.93、14.47、15.48、15.86、17.78、18.12、19.82、20.11、20.99、21.27、22.41、23.60、23.89、28.07および28.80、または
(8) 6.35、9.31、10.79、12.93、13.93、14.47、15.48、15.86、17.56、17.78、18.12、18.50、19.10、19.82、20.11、20.99、21.27、22.41、23.60、23.89、24.70、25.14、25.55、25.93、26.81、28.07および28.80、または
(9) 6.35、9.31、10.79、12.93、13.93、14.47、15.48、15.86、17.56、17.78、18.12、18.50、19.10、19.82、20.11、20.99、21.27、22.41、23.60、23.89、24.70、25.14、25.55、25.93、26.81、28.07、28.80、29.49、32.01、32.58、33.23。
スルファサラジン30 mgのメタノール中の懸濁液に、等モル量のピペラジン(1 Mの水中ストック溶液)を加えた。懸濁液を23℃に加熱し、4日間撹拌した。その後、塩生成物をろ過し、洗浄し、再度ろ過して、乾燥させ、ピペラジンスルファサラジンフォームAと名付けた多形を得た。
(1) 11.95、12.30および16.42、または
(2) 12.30、12.93および15.00、または
(3) 11.95、12.30、12.93、16.42、17.87および20.36、または
(4) 8.11、11.95、12.30、15.01、16.42、17.87、20.36および20.74、または
(5) 11.95、12.30、12.93、15.01、16.42、17.87、20.36、20.74、22.41および23.41、または
(6) 11.95、15.01、16.42、17.87、20.36、20.74、23.41、24.01、24.67、24.99および26.09、または
(7) 8.11、11.95、12.30、12.93、15.01、16.42、17.87、20.36、20.74、22.41、23.41、24.01、24.67、24.99および26.09、または
(8) 11.95、12.30、12.93、15.01、16.42、17.87、20.36、20.74、22.41、23.41、24.01、24.67、24.99、26.09、26.81、27.73および28.80、または
(9) 8.11、11.95、12.30、12.93、15.01、16.42、17.87、20.36、20.74、22.41、23.41、24.01、24.67、24.99、26.09、26.81、27.73、28.80、29.80および30.43。
スルファサラジン30 mgのアセトニトリル中の懸濁液に、等モル量のジエチルアミン(1 Mの水中ストック溶液)を加えた。懸濁液を23℃に加熱し、4日間撹拌した。その後、塩生成物をろ過し、洗浄し、再度ろ過して、乾燥させ、ジエチルアミンスルファサラジンフォームAと名付けた多形を得た。
(1) 7.16、11.48および18.78、または
(2) 10.50、15.41および21.87、または
(3) 7.16、10.50、11.48、18.78、21.65および21.87、または
(4) 10.50、11.48、12.42、14.38、15.41、16.64、18.78および21.87、または
(5) 7.16、10.50、11.01、11.48、13.87、15.92、16.64、18.78、21.08、21.65および22.15、または
(6) 7.16、10.50、11.01、11.48、12.42、13.87、14.38、15.41、15.92、16.64、17.19、18.28、18.78、21.08、21.65、21.87および22.15、または
(7) 7.16、10.50、11.48、12.42、13.87、14.38、15.41、15.92、16.64、20.52、21.08、21.65、21.87、22.15、22.47、23.16、23.63、24.14および25.11、または
(8) 7.16、10.50、11.01、11.48、12.42、13.87、14.38、15.41、15.92、16.64、17.19、18.28、18.78、20.52、21.08、21.65、21.87、22.15、22.47、23.16、23.63、24.14および25.11、または
(9) 7.16、10.50、11.01、11.48、12.42、13.87、14.38、15.41、15.92、16.64、17.19、18.28、18.78、20.52、21.08、21.65、21.87、22.15、22.47、23.16、23.63、24.14、25.11、26.94、27.95、28.92、29.46。
スルファサラジン25 mgをアセトン5 mlに加え、アセトン中に10%過剰のカウンターイオンジエチルアミンを含有する溶液を加えた。混合物を45℃に加熱し、溶媒をゆっくり蒸発させて、ジエチルアミンスルファサラジン塩フォームBと名付けた多形を得た。
(1) 6.85、17.82および22.75、または
(2) 11.38、20.58および23.98、または
(3) 6.85、11.38、17.82、20.58および22.75、または
(4) 6.85、11.38、11.70、17.62、20.58、22.75および23.98、または
(5) 11.38、11.70、15.29、16.71、17.62、19.92、20.58、21.30、22.75、23.63および23.98、または
(6) 6.85、11.38、11.70、14.78、15.29、15.70、16.71、17.62、19.92、20.20、20.58、21.30、22.75、23.63、23.98および28.61、または
(7) 6.85、11.38、11.70、14.78、15.29、15.70、16.71、17.62、19.92、20.20、20.58、21.30、22.75、23.63、23.98、25.05、25.71、26.81、27.95および28.61、または
(8) 6.85、11.38、11.70、14.78、15.29、15.70、16.71、17.62、19.92、20.20、20.58、21.30、22.75、23.63、23.98、25.05、25.71、26.81、27.95、28.61、29.14、31.06。
Claims (15)
- 2-ヒドロキシ-5-[2-[4-[(2-ピリジニルアミノ)スルホニル]フェニル]ジアゼニル]-安息香酸(スルファサラジン)および/またはスルファサラジン有機塩として含む、経口投与のための医薬組成物の製造方法であって、下記工程:
A:スルファサラジンを提供する工程、
B:好ましくはメグルミン、ピペラジンおよびジエチルアミンより選択される、有機アミン含有成分を提供する工程、
C:1つ以上の医薬添加剤および所望により1つ以上の更なる活性成分を提供する工程、
D:治療上有効量の工程A)のスルファサラジンを、適切な量の工程B)の有機アミン含有成分、ならびに工程C)の1つ以上の医薬添加剤および所望により1つ以上の更なる活性成分と混合して、経口投与のための医薬組成物を形成する工程、
を含むかまたはそれらからなり、
有機アミン含有成分は、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンではない、製造方法。 - 工程D)において、スルファサラジンおよび/または有機スルファサラジンアミン塩を含むコア材料が形成され、製造方法が、コア材料に1つ以上のコーティング層を適用して、経口投与のための医薬組成物を形成することをさらに含むかまたはそれらからなることを特徴とし、該製造方法が、下記工程:
E:所望により、好ましくはpH緩衝剤より選択される、1つ以上の分離層で工程D)において製造されたコア材料をコーティングする工程、
F:工程D)において製造されたコア材料、または工程E)において製造された1つ以上の分離層を含むコア材料を、腸溶性コーティングでコーティングする工程、
G:所望により、工程F)の腸溶性コーティングされたコア材料をオーバーコーティング層でコーティングする工程、および
H:所望により、工程F)の腸溶性コーティングされたコア材料、または工程G)の腸溶性コーティングされ、オーバーコーティングされたコア材料を、錠剤またはカプセル剤に製剤化する工程
をさらに含むかまたはそれらからなる、請求項1に記載の製造方法。 - 工程F)において腸溶性コーティングで圧縮されたコア材料をコーティングする前に、工程D)のコア材料、または工程E)の1つ以上の分離層を含むコア材料が圧縮され、錠剤を形成することを特徴とする、請求項2に記載の製造方法。
- 腸溶性コーティング層の厚さが、少なくとも5μm、より好ましくは少なくとも10μmであることを特徴とする、請求項2または3のいずれか一項に記載の製造方法。
- 工程H)におけるカプセル剤が、
i. 軟ゼラチンカプセル剤として、好ましくは、界面活性剤/可溶化剤からなる群より選択される1つ以上の更なる医薬添加剤、好ましくはトコフェリルポリエチレングリコールスクシネート(TPGS);植物油および/またはポリエチレングリコールを用いて、
ii. 硬ゼラチンカプセル剤として、界面活性剤/可溶化剤からなる群より選択される1つ以上の更なる医薬添加剤、好ましくはトコフェリルポリエチレングリコールスクシネート(TPGS)を用いて
形成されることを特徴とする、請求項2〜4のいずれか一項に記載の製造方法。 - 工程D)において、コア材料が、
D1:湿式押出、湿式球形化、ホットメルト押出、ホットメルトペレット化、流動層スプレーカプセル化、ボーリングおよび圧縮からなる群より選択される方法
により製造されることを特徴とする、請求項2〜5のいずれか一項に記載の製造方法。 - 工程C)における1つ以上の医薬添加剤が、賦形剤として種物質、特に、好ましくは酸化物質、セルロース物質、有機ポリマー物質またはそれらの混合物からなる群より選択される、水不溶性種物質、および/または好ましくは無機塩物質、糖物質、デンプン物質またはそれらの混合物からなる群より選択される、水溶性種物質、例えばノンパレルを含むかまたはそれらからなり、工程D)において、コア材料が、
D2:工程C)において提供される種物質を、工程A)において提供されるスルファサラジンおよび工程B)において提供される有機アミン成分で、および所望により、好ましくは結合剤、界面活性剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、アルカリ添加物および緩衝剤からなる群より選択される、工程C)において提供される医薬添加剤をさらに用いて、コーティングすることにより製造され、コーティングが、好ましくは、粉末または溶液の層化、より好ましくは噴霧乾燥または噴霧凝固により製造される
ことを特徴とする、請求項2〜6のいずれか一項に記載の製造方法。 - 製造された経口投与のための医薬組成物が、好ましくは顆粒剤、好ましくはマルチユニットペレットシステム(MUPS)、錠剤、好ましくはマルチユニットペレット錠剤(MUP錠剤)、カプセル剤および散剤からなる群より選択される、固形医薬組成物;好ましくはシロップ剤および懸濁剤からなる群より選択される、液体医薬組成物であることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項に記載の製造方法。
- 製造された経口投与のための医薬組成物のおけるスルファサラジンが、好ましくは
i. 6.35、13.93、15.48、15.86、20.99、22.41、23.60および28.07の2θ値(±0.2)における粉末X線回折のピークを特徴とするメグルミンスルファサラジンフォームA結晶、好ましくは、図1に示すものと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有するメグルミンスルファサラジンフォームA結晶、および/または
ii. 12.3、12.93、15.0、16.42、22.41および23.4の2θ値(±0.2)における粉末X線回折のピークを特徴とするピペラジンスルファサラジンフォームA結晶、好ましくは、図2に示すものと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有するピペラジンスルファサラジンフォームA結晶、および/または
iii. 7.16、10.50、11.48、18.78、21.65および21.87の2θ値(±0.2)における粉末X線回折のピークを特徴とするジエチルアミンスルファサラジンフォームA結晶、好ましくは、図3に示すものと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有するジエチルアミンスルファサラジンフォームA結晶、および/または
iv. 6.85、11.38、11.70、17.62、20.58、22.75および23.98の2θ値(±0.2)における粉末X線回折のピークを特徴とする、ジエチルアミンスルファサラジンフォームB結晶、好ましくは、図4に示すものと実質的に同一の粉末X線回折パターンを有するジエチルアミンスルファサラジンフォームB結晶
からなる群より選択される、有機スルファサラジン塩を含むかまたはそれらからなることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の製造方法。 - 経口投与のための医薬組成物の用量当たりの治療上有効量のスルファサラジンが、10 mg〜2,000 mgの範囲、好ましくは10 mg、20 mg、25 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg、75 mg、80 mg、90 mg、100 mg、110 mg、120 mg、125 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、175 mg、180 mg、190 mg、200 mg、210 mg、220 mg、225 mg、230 mg、240 mg、250 mg、260 mg、270 mg、275 mg、280 mg、290 mg、300 mg、310 mg、320 mg、325 mg、330 mg、340 mg、350 mg、360 mg、370 mg、375 mg、380 mg、390 mg、400 mg、410 mg、420 mg、425 mg、430 mg、440 mg、450 mg、460 mg、470 mg、475 mg、480 mg、490 mg、500 mg、525 mg、550 mg、575 mg、600 mg、625 mg、650 mg、675 mg、700 mg、725 mg、750 mg、775 mg、800 mg、825 mg、850 mg、875 mg、900 mg、925 mg、950 mg、975 mg、1,000 mg、1,025 mg、1,050 mg、1,075 mg、1,100 mg、1,125 mg、1,150 mg、1,175 mg、1,200 mg、1,225 mg、1,250 mg、1,275 mg、1,300 mg、1,325 mg、1,350 mg、1,375 mg、1,400 mg、1,425 mg、1,450 mg、1,475 mg、1,500 mg、1,525 mg、1,550 mg、1,575 mg、1,600 mg、1,625 mg、1,650 mg、1,675 mg、1,700 mg、1,725 mg、1,750 mg、1,775 mg、1,800 mg、1,825 mg、1,850 mg、1,875 mg、1,900 mg、1,925 mg、1,950 mg、1,975 mg、2,000 mgであることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一項に記載の製造方法。
- 請求項1〜10のいずれか一項に従って得られる、経口投与のための医薬組成物。
- i)炎症細胞の調節が有益であるヒトの疾患または状態、
ii)骨または関節に関する疾患または状態、好ましくは、原発性または、例えば、先天的股関節異形成症に続発性の骨関節症に関連するかまたは含む関節炎;頚部および腰部脊椎炎、および下背部および頚部痛;リウマチ性関節炎およびスチル病;血清反応陰性脊椎関節症、例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症、敗血症性関節炎および感染症に関連する他の関節症および骨障害、例えば結核、例えばポット病およびポンセ病;急性および慢性結晶誘発性滑膜炎、例えば尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着症、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症;ベーチェット病;原発性または続発性シェーグレン症候群;全身性硬化症および限局型強皮症;全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患;炎症性ミオパシー、例えば皮膚筋炎および多発性筋炎;リウマチ性多発筋痛症;若年性関節炎、例えば、あらゆる関節位置および関連症候群の特発性炎症性関節炎、およびリウマチ熱およびその全身合併症;脈管炎、例えば巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、ならびにウイルス感染、過敏反応、クリオグロブリンおよびパラタンパク質に関連する脈管炎;下背部痛;家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱、菊池病;薬物誘発性関節痛、腱炎、およびミオパシーからなる群より選択される疾患または状態;および
iii)消化管に関する疾患または状態、好ましくは、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎、例えば潰瘍性大腸炎、直腸炎;セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れたところに影響を及ぼし得る食品関連アレルギー、例えば片頭痛、鼻炎または湿疹からなる群より選択される疾患または状態
の処置における使用のための、請求項11に記載の医薬組成物。 - i)炎症細胞の調節が有益であるヒトの疾患または状態、
ii)骨または関節に関する疾患または状態、好ましくは、原発性または、例えば、先天的股関節異形成症に続発性の骨関節症に関連するかまたは含む関節炎;頚部および腰部脊椎炎、および下背部および頚部痛;リウマチ性関節炎およびスチル病;血清反応陰性脊椎関節症、例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症、敗血症性関節炎および感染症に関連する他の関節症および骨障害、例えば結核、例えばポット病およびポンセ病;急性および慢性結晶誘発性滑膜炎、例えば尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着症、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症;ベーチェット病;原発性または続発性シェーグレン症候群;全身性硬化症および限局型強皮症;全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患;炎症性ミオパシー、例えば皮膚筋炎および多発性筋炎;リウマチ性多発筋痛症;若年性関節炎、例えば、あらゆる関節位置および関連症候群の特発性炎症性関節炎、およびリウマチ熱およびその全身合併症;脈管炎、例えば巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、ならびにウイルス感染、過敏反応、クリオグロブリンおよびパラタンパク質に関連する脈管炎;下背部痛;家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱、菊池病;薬物誘発性関節痛、腱炎、およびミオパシーからなる群より選択される疾患または状態;および
iii)消化管に関する疾患または状態、好ましくは、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎、例えば潰瘍性大腸炎、直腸炎;セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れたところに影響を及ぼし得る食品関連アレルギー、例えば片頭痛、鼻炎または湿疹からなる群より選択される疾患または状態
のための医薬の製造における/その処置における、請求項11に記載の医薬組成物の使用。 - i)炎症細胞の調節が有益であるヒトの疾患または状態、
ii)骨または関節に関する疾患または状態、好ましくは、原発性または、例えば、先天的股関節異形成症に続発性の骨関節症に関連するかまたは含む関節炎;頚部および腰部脊椎炎、および下背部および頚部痛;リウマチ性関節炎およびスチル病;血清反応陰性脊椎関節症、例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化脊椎関節症、敗血症性関節炎および感染症に関連する他の関節症および骨障害、例えば結核、例えばポット病およびポンセ病;急性および慢性結晶誘発性滑膜炎、例えば尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着症、およびカルシウムアパタイト関連腱、滑液包および滑膜炎症;ベーチェット病;原発性または続発性シェーグレン症候群;全身性硬化症および限局型強皮症;全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化結合組織疾患;炎症性ミオパシー、例えば皮膚筋炎および多発性筋炎;リウマチ性多発筋痛症;若年性関節炎、例えば、あらゆる関節位置および関連症候群の特発性炎症性関節炎、およびリウマチ熱およびその全身合併症;脈管炎、例えば巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、ならびにウイルス感染、過敏反応、クリオグロブリンおよびパラタンパク質に関連する脈管炎;下背部痛;家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱、菊池病;薬物誘発性関節痛、腱炎、およびミオパシーからなる群より選択される疾患または状態;および
iii)消化管に関する疾患または状態、好ましくは、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎、例えば潰瘍性大腸炎、直腸炎;セリアック病、過敏性腸症候群、および腸から離れたところに影響を及ぼし得る食品関連アレルギー、例えば片頭痛、鼻炎または湿疹からなる群より選択される疾患または状態
に罹患している、またはそのリスクがある患者における、該疾患または状態の処置方法であって、請求項11に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、処置方法。 - 請求項11に記載の医薬組成物が、1つ以上の更なる医薬組成物と共に連続してまたは並行して共投与され、更なる医薬組成物の1つ以上の活性成分が、好ましくは、非ステロイド性抗炎症薬;好ましくは、局所または全身適用されるかにかかわらず非選択的シクロ-オキシゲナーゼCOX-1/COX-2阻害薬、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン、選択的COX-2阻害薬、例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブおよびエトリコキシブ、一酸化窒素供与型シクロオキシゲナーゼ阻害薬(CINOD);グルココルチコイド、好ましくはフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、ブデソニド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、シクレソニドまたはモメタゾンフランカルボン酸エステル;メトトレキサート;レフルノミド;ヒドロキシクロロキン;d-ペニシラミン;ジアセレイン;栄養補助食品、好ましくはグルコサミン;金剤、好ましくはオーラノフィン;サイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト;Bリンパ球を標的とするモノクローナル抗体、好ましくはCD20(リツキシマブ);MRA-aIL16R;T-リンパ球;CTLA4-Ig;HuMax 11-15;ケモカイン受容体機能のモジュレーター、好ましくは、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCRlOおよびCCR11(C-Cファミリー)、CXCRl、CXCR2、CXCR3、CXCR4およびCXCR5(C-X-Cファミリー)およびCX3CR1(C-X3-Cファミリー)のアンタゴニスト;アザチオプリン、トファシチニブ、モノクローナル抗体、例えば抗腫瘍壊死因子αモノクローナル抗体インフリキシマブ、アダリムマブおよびゴリムマブ;インターロイキン1受容体アンタゴニスト、例えばアナキンラ;エタネルセプトおよびアバタセプト;より好ましくはメトトレキサートおよびヒドロキシクロロキンからなる群より選択されることを特徴とする、請求項11または12に記載の医薬組成物、請求項13に記載の医薬組成物の使用および請求項14に記載の患者の処置方法。
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