JP2019533668A - システアミン及びシステアミン誘導体の製剤 - Google Patents

Abstract

シスチン症及び神経変性障害の処置に有用な乾燥層状化脂質マトリックス微粒子からなる経口システアミン製剤が記載されている。

Description

本発明は、シスチン症及び神経変性疾患の治療に有用な経口システアミン製剤、特に、シスチン症並びに神経変性疾患、例えばハンチントン病、アルツハイマー病及びパーキンソン病の治療に有用なシステアミン又はシステアミン誘導体を含有する微粒子製剤に関する。

シスチン症は、脾臓、肝臓、リンパ節、腎臓、骨髄及び眼球を含む様々な組織内で、アミノ酸システインの二量体である生成物シスチンのリソソーム内蓄積を引き起こす、希少な常染色体劣性疾患である。腎性シスチン症は、腎移植を必要とする腎不全と関連している。今日まで、腎性シスチン症の唯一の特異的治療法はメルカプタミン薬のシステアミンである。白血球中のシスチン濃度を低下させるシステアミンの使用は、特に治療が疾患の早期段階で開始された場合に、症状の改善に有効であることが示されている。

システアミン及びその塩は味が悪く、口臭や体臭を生じ得る。その上、システアミンは潰瘍性である。シスチン症の小児に経口投与すると、システアミンは胃酸産生の増大及び血清ガストリン濃度の上昇を生じることが示されている。結果として、システアミンを使用している対象は胃腸症状に罹患し、システアミンの定期服用を継続できないことが多い。

白血球シスチン濃度を持効的に低下させるために、患者は６時間ごとに経口システアミンを摂取する必要があり、これは常に睡眠から目覚める必要があることを意味する。維持用量は、１日２ｇの４分割用量である。静脈内投与された単回用量のシステアミンによる、２４時間を超える白血球シスチン濃度の抑制が認められた。しかし、システアミンの定期的な静脈内投与は実用的ではない。したがって、血漿濃度、ゆえに細胞内濃度を上昇させ、１日用量の回数を低減する製剤及び送達方法に対する要求がある。患者の生活の質の改善は、新規システアミン療法の目標である。コンプライアンスは、第１に製品の不快な味及び臭気のため、第２に頻繁な用量のために、依然として問題のままである。患者による治療の遵守を改善するには、治療が患者の生涯にわたって継続することを思い起こすと、より口当たりがよく、吸収性の制御放出システアミン製剤が必要である。

厳しいレジメン及び関連症状のためにシステアミン療法を遵守しない患者は、特に青年期及び若年成人の間で、依然として大きな問題である。長期制御放出調剤の投与によって必要なシステアミン用量の頻度が低減され、味や臭いの問題が改善されることにより、治療の遵守が向上するであろう。

この投与上の問題に直面するためのいくつかの技術が使用されてきたが、全てが遅延薬物放出剤形を提供する。

国際特許出願第２００７／０８９６７０号は、胃内で無傷のままであるが、小腸内で溶解して薬物を放出する膜でコーティングされた、「腸溶性コーティング」錠剤について記載している。「腸溶性コーティング」は、薬物コアを遮断するポリマー材料である。通例、腸溶性コーティング材料は、治療有効剤が剤形から放出される前に溶解するため、コアの溶解を遅延させる。好適なｐＨ感受性ポリマーは、小腸内などの４．５を超えるｐＨで腸液に溶解し、したがって胃ではなく小腸で原薬を放出させる。この製剤は、胃障害を減少させてシスチン症の有効な処置を提供するために、システアミンの長期処置に有用であると考えられてきた。

有効な処置に必要とされるシステアミンの正確な量は、年齢、体重、全身状態及び処置されている症状の重症度に応じて、対象ごとに異なる。提案された製剤がある程度の柔軟性を有する場合、適切な「有効な」個別量が増減され得る。この増減は、薬剤の胃耐性を損なわずに２つに分割することができない、固定用量を含有する胃耐性錠剤を使用して行うことはできない。

薬物は主に胃及び腸の最初の管で吸収されるため、システアミンの生物学的利用能にとって、剤形が腸に達するまで放出を遅延させる必要がないことは、我々にとって既知である。不快な味及び臭いの原因である、胃内の大量の遊離システアミンの存在を回避するために、公知技術では遅延剤形が用いられた。

我々は今や、システアミン及びその誘導体が、投与のための水中への分散時に、より良好な味及び臭気並びに良好な嗜好性を有する微粒子粉末として製剤できることを見出した。

我々は、脂質マトリックスに薬物を単に埋め込むことによって溶解速度を低下させて、味及び臭気をマスキングできることを発見した。薬物の利用可能性を制御することにより、有効性に影響せずに治療の遵守が改善されるであろう。さらに、低速でのシステアミンの送達により、胃潰瘍のリスクが低下する。薬物は親水性が高く、放出速度の制御は、親水性ポリマーなどの持効性放出製剤に使用される代表的な薬剤では困難である。さらに、脂質マトリックスからのシステアミンの低速での放出は、消化管全体にわたって行われ、小腸に限定されない。このことにより吸収が改善され、投与の頻度が低減され、薬物の不快臭がマスキングされる。同時に、胃粘膜には、口臭と胃の苦痛を決定する大量の溶解した薬物が加えられない。

実施例１のシステアミン二酒石酸塩原料及び脂質微粒子２５％の溶解プロファイルである。 製剤＃１の放出プロファイル（平均値±標準値、ｎ＝３）である。 製剤＃３の放出プロファイル（平均値±標準値、ｎ＝３）である。 製剤＃４の放出プロファイル（平均値±標準値、ｎ＝３）である。 製剤＃７の放出プロファイル（平均値±標準値、ｎ＝３）である。 製剤＃８のＳＥＭ画像である。

本発明の第１の目的は、任意に粉末によって層状化されたシステアミン又はその誘導体の脂質マトリックス微粒子からなる微粒子粉末である。
本発明のさらなる目的は、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤と混合された、任意に粉末によって層状化されたシステアミン又はその誘導体の脂質マトリックス微粒子からなる微粒子粉末を含有する経口製剤である。
システアミンは、それ自体で、又は塩、生物学的前駆体若しくは謝産物などのその誘導体として使用することができる。

好ましくは、システアミン塩酸塩又はシステアミン二酒石酸塩などのシステアミン塩が使用される。
システアミン二酒石酸塩がより好ましく使用される。
脂質マトリックスは、本製剤の最も特徴的な特色であり、この特色によって、リザーバ又は膜放出システムに分類される従来技術の製剤とは異なるものとなっている。

本発明による脂質マトリックスは、システアミン又はその誘導体に加えてアジュバントを含有する。アジュバントによって、システアミン又はその誘導体の固体マクロ粒子を構築することができる。
本発明によるアジュバントとして有用な物質の例は、
−脂肪酸及びその塩、エステル及び対応するアルコール、例えばアルミニウムステアレート、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、リノール酸又はミリスチン酸、セトステアリルアルコール、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、スクロースパルミテート、並びに
−他の脂質賦形剤、例えばカルナウバワックス、グリセリルトリステアレート（ステアリン）、グリセリルジベヘネートＥＰ（コンプリトール８８８ ＡＴＯ）、ベヘノイルポリオキシル−８グリセリドＮＦ（コンプリトールＨＤ ５ ＡＴＯ）、グリセロールジステアレートタイプＩ（欧州薬局方）（プレシロールＡＴＯ ５）
である。
ベヘノイルポリオキシル−８−グリセリドＮＦ（コンプリトールＨＤ ５ ＡＴＯ）が特に好ましい。

前記物質は個別に又は混合して使用することができる。
微粒子は、８００μｍ未満、好ましくは５００μｍ未満の平均粒径を有する。

本発明の目的のために、用語「平均粒径」は、粉末塊をふるい分けることによって得た粒径体積−重量分布を示す。
本発明による脂質マトリックス微粒子は、スプレードライ微粒子粉末によって層状化して、その投与のために水又は他の流体への分散時にその湿潤性を向上させる、及び／又はその味を調整することができる。

前記スプレードライ微粒子は、レシチンなどのリン脂質と、以下の物質
−スクラルファートゲル、
−糖、例えばグルコース、ラクトース、スクロース、トレハロース、マルトース、マンノース又はフルクトース、
−ポリアルコール、例えばマンニトール、キシリトール、ソルビトール、ラクチトール、
−アミノ糖、例えばグルコサミン、
−多糖類、例えばデンプン、デキストラン、デキストリン、シクロデキストリン及び誘導体、マルトデキストリン
のうちの１つ以上との混合物からなることが好ましい。
さらにより好ましくは、本発明による脂質微粒子は、レシチンとマンニトール又はスクラルファートゲルとの混合物からなるスプレードライ微粒子によって層状化されている。

本発明の特に好ましい実施形態は、１種以上の医薬的に許容される賦形剤と混合された、スクラルファートゲルの微粒子によって層状化されたシステアミン又はその誘導体の脂質マトリックス微粒子からなる微粒子粉末を含有する経口製剤である。

本発明による微粒子脂質粉末によって、腸溶性コーティング組成物のより低頻度の投薬（１日２回対１日４回）を維持しながらシステアミン送達に関連する既知の問題を克服し、患者による味の許容性を向上させ、胃腸の副作用（例えば痛み、胸焼け、酸産生、嘔吐）及び嫌悪感を生じる薬物の臭いに関連する他の副作用を低減する送達方法及び組成物が提供される。

さらに、用量は医師の処方に従って投与時に決定されるため、微粒子調剤は製剤として著しい柔軟性を有する。さらに、調剤の幽門弁を通じての腸への移動は、サイズが小さいと促進されるため、胃内の滞留時間の短縮は調剤によって示される。

本明細書に記載するように、システアミン又はその誘導体を投与するための安定な放出制御医薬組成物は、調剤が位置する消化管とは無関係に薬物の放出速度の延長が可能な親油性マトリックスに埋め込むことによって調製した。
本発明による微粒子脂質粉末は、微粒子製剤の調製のための当分野で公知の、任意の適切な製薬技術に従って調製することができる。
好ましくは、微粒子構造は、薬物の融点より低い温度で溶解させた親油性アジュバントによって作製した溶融塊中の薬剤の分散物から出発する、スプレー凝結技術によって得られる。
システアミン及び誘導体のマトリックス微粒子の調製に最も適した脂質物質は、溶融脂質賦形剤中に分散させたときのシステアミンの親水性に由来する問題を克服するために、６未満及び２を超える親水性親油性バランスを有するトリグリセリドである。

この技術は、成分微粒子が親油性を有する粉末の調製につながる。各微粒子は、薬物放出用のリザーバではなく、薬剤が粒子多孔性による拡散によって放出されるミクロマトリックスを構成する。水又は別の好適な液体中に分散したシステアミン微粒子の用量によって、滑らかな摂取用懸濁液の調製が可能となる。製剤の用量は処置される対象に合わせて容易に調節され、対象の必要に応じた用量増減を可能にする。脂質微粒子の放出速度に関しては、調剤に薬物を胃中への部分的な放出を開始させて、腸内で放出を完了させるという目標を考慮して、放出の延長を１時間以内に設定した。この決定により、味マスキング調剤を液体に分散させ、数分で患者に摂取させることができ、胃への大量の薬物送達が回避される。一例として、原材料から及び脂質微粒子からのシステアミン放出の比較を図１に再現する。

したがって、典型的であるが排他的ではない製造方法では、システアミン又はその誘導体の脂質微粒子をスプレー凝固によって調製した。システアミン誘導体の例としては、システアミン塩酸塩、システアミン二酒石酸塩及びホスホシステアミンが挙げられる。一般に、システアミン含有量が１０〜４０重量／重量％間であり、６０〜９０％の賦形剤を単独で又は混合して使用した組成物を使用して、脂質微粒子を調製した。微粒子は、完全に溶解するまで脂質塊を加熱することによって得た。次いで、撹拌しながら、システアミン誘導体を溶融塊に添加し、２〜３分間分散させた。この温度で有効成分も溶融し得る。しかし、温度を適切に選択することによって、我々は、賦形剤の溶融混合物中のシステアミンの固体粒子の分散物を得ることができる。溶融した脂質混合物を、溶融値より２〜３度低い温度及び２バールの圧力にてノズルを通してスプレーした。脂質システアミン製剤は極めて疎水性であり、微粒子が分散液上に浮遊するため、用量調製のための水中へのその分散が妨げられることがある。我々は、脂質微粒子をスプレードライ微粒子粉末と層状化にすることによって、この潜在的な欠点を克服する。

本発明の特に好ましい実施形態では、脂質微粒子をスプレードライによって得たスクラルファートゲル／レシチンの微粒子粉末と混転させて混合することからなる、脂質微粒子の表面特性を改質するための新しい技術が使用される。このようにして、スクラルファートゲル／レシチンスプレードライ微粒子からなる粉末は、単に混合することによって脂質微粒子の表面に親水性層を生じた。層状脂質微粒子を分散液に直ちに浸漬した。

スクラルファートゲルは、消化管潰瘍の処置に処方される薬物である。本発明により、スクラルファートゲルは混転によって脂質微粒子の表面に分散され、潰瘍処置のためのその用量と比較して治療用量を下回る量で使用される。これにもかかわらず、低用量のスクラルファートが胃粘膜を保護できることが示されている。したがって、脂質粒子をスクラルファートゲルのスプレードライ粉末と混合することによって、スクラルファート微粒子は脂質微粒子の表面に付着して、微粒子に表面湿潤性状態を付与する。同時に、スクラルファートはシステアミンの胃損傷に対する保護作用を発揮する。特に、我々は驚くべきことに、２種類の粉末の混合物を単に混転することによって、スクラルファートの微粒子がシステアミン脂質微粒子の表面に自発的に付着することを見出した。我々が知る限りでは、水に不溶性であり、脂質微粒子の表面を被覆するスクラルファートのスプレードライ粒子が、微粒子の表面エネルギーを変化させて湿潤させることは文献に開示されていない。

このため、本発明は、スクラルファートゲル微粒子などの親水性物質の付着層が脂質微粒子を湿潤させて、味をマスキングして、消化管における迅速及び低速である放出を制御する脂質マトリックス薬物送達系として調製された、システアミン及び誘導体の徐放製剤を提供する。

脂質マトリックス中へ埋め込むことにより、消化管状態全体にわたるシステアミン放出が維持される。マトリックス構造のために、薬物の味はマスキングされ、消化管への放出は制御され、これにより、スクラルファートゲル層による胃の副作用を低減しながらシステアミンの摂取が改善される。これにより、現在、システアミン療法に関連する投与頻度が低くなる。

システアミンは、患者の要求に対して用量を増減できるようにする治療的有効量で微粒子組成物中に存在する。通例、組成物は、小袋に、又は投薬スプーンによって投薬される大容量容器に計量投入される、多単位剤形である。投与されるシステアミンの量は、処方する医師に従って、年齢、体重及び対象の症状の重症度に合わせて増減することができる。１日１〜２ｇの維持治療用量を１日２回又は１日３回投与する。小児のための現在の非持効性放出用量は、約１．３０ｇ／ｍ^２体表面積であり、１日に４〜５回投与する。

スプレー凝固の技術を使用して、システアミン二酒石酸塩の様々な種類の脂質微粒子を調製した。

低融点範囲（６２〜６５℃）及びＨＬＢ ５．０を有する脂質賦形剤を選択した。特に、グリセリルベヘネート及びポリエチレングリコールベヘネートからなるコンプリトールＨＤ ５ ＡＴＯを使用した。脂質塊を約７０℃にて完全に溶解するまで加熱することによって微粒子を得た。次に、システアミン二酒石酸塩を含有する微粒子の４種類の組成物を調製した。撹拌しながらそれぞれ１５、２０、２５又は３０％の濃度で脂質溶融塊に添加した薬物を６５〜６８℃にて５分間放置したところ、薬物は溶融しなかった（融点７８〜７９℃）。分散液をスプレー凝固装置のノズルを通して７０℃の温度及び２．５バールの圧力でスプレーした。相分離は認められなかった。得られた微粒子の粒径は３００〜７００μｍであった。

インビトロ溶解試験をＵＳＰ装置ＩＩでｐＨ １．２にて１時間行った。システアミン二酒石酸塩原料及び脂質微粒子の溶解プロファイルを図１に示す。システアミン二酒石酸塩原料は１０分後に完全に溶解した。脂質微粒子２５％は、酸性環境中にて１時間後に約９０％のシステアミン二酒石酸塩の徐放を示した。微粒子の疎水性特性のために、微粒子は溶解媒体中に浸漬されなかったが、媒体の上部に残存した。

１：１のカルナウバワックス及びステアリン酸からなる脂質塊を完全に融解するまで９５℃にて加熱することによって、微粒子を得た。次に、システアミン二酒石酸塩を撹拌しながら３０〜４０％のパーセンテージで脂質溶融塊に添加し、９５℃にて５分間放置した。脂質溶融塊中に有効成分が完全に分散したことが認められた。懸濁液を９０℃の温度及び１．０〜２．０バールの圧力にて室温の環境下でノズルを通してスプレーして、製剤の固体微粒子を得た。微粒子の平均粒径は３００〜５００μｍであった。

低融点及びＨＬＢ ２．０を有する脂質賦形剤を選択した。特に、グリセロールジステアレートタイプＩ（欧州薬局方）からなるプレシロールＡＴＯ ５を使用した。脂質塊を約５０℃にて完全に溶解するまで加熱することによって、微粒子を得た。次に、システアミン二酒石酸塩を含有する微粒子の組成物を調製した。撹拌しながらそれぞれ２５％の濃度で脂質溶融塊に添加した薬物を５７℃で５分間放置した。分散液をスプレー凝固装置のノズルを通して５２℃の温度及び２．５バールの圧力でスプレーした。相分離は認められなかった。得られた微粒子の粒径は３００〜５００μｍであった。

高融点のカルナバワックス及びステアリン賦形剤を選択した。脂質塊を約９０℃にて完全に溶解するまで加熱することによって、微粒子を得た。次に、システアミン二酒石酸塩を含有する微粒子の組成物を調製した。撹拌しながらそれぞれ２０、２５、３０又は４０重量／重量％の濃度で脂質溶融塊に添加した薬物を８５℃にて５分間放置した。分散液をスプレー凝固装置のノズルを通して８０〜８６℃の温度及び２．５バールの圧力でスプレーした。相分離は認められなかった。得られた微粒子の平均粒径は、５０〜３００μｍであった。

スプレー凝固によって調製した本発明によるシステアミン二酒石酸塩の脂質微粒子を以下の表１に示す。

脂質微粒子中の薬物含有量は、以下の手順を用いて求めた。薬物２５ｍｇを理論的に含有する正確に秤量した量の脂質微粒子を、リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）８０ｍｌ及び０．１％のＥＤＴＡを含有する１００ｍｌメスフラスコ中に分散させた。分散液を磁気撹拌下で１００℃まで加熱し、その温度で１５分間維持して、脂質担体を完全に溶融させた。各フラスコを磁気撹拌下で室温まで放冷し、次いで、０．１％のＥＤＴＡを含有するｐＨ７．４のリン酸緩衝液を用いて体積を増加させた。分散液を０．４５μｍのセルロース膜で濾過して、ＨＰＬＣ分析により分析した。結果を以下の表２にまとめる。

先行実施例に記載の手順に従って調製した脂質微粒子の形態学的キャラクタリゼーションを、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて実施した。製剤＃１による脂質微粒子は、ほぼ球形であり、不規則な表面を有していた。製剤＃５による脂質微粒子の場合でも、形状は球形であり、表面の不規則性はより顕著であった。
製剤＃７による脂質微粒子は、円形形状であり、より平滑な表面を有していた。

先行実施例に記載された手順に従って調製した製剤を３人が個別に嗅ぎ、臭気マスキング効果を評価した。
０〜５のスケールを各製剤に割り当て、結果を以下の表に示す。
０ 無臭
１ あまり強くない
２ 中程度
３ 強い
４ 非常に強い

インビトロ放出試験を実施した。３７℃の温度にて酵素を含まないｐＨ１．２の模擬胃液５００ｍｌ中で、１００ｒｐｍで回転するパドルを備えたＵＳＰ装置ＩＩを使用した。胃内の薬物放出を評価するために、模擬胃環境を選択した。
溶解プロファイルを図２〜５に示す。
製剤＃３及び＃４は、製剤＃１及び＃８よりもシステアミン二酒石酸塩のより高速の放出を示した。

スクラルファートゲル／レシチンの層状粉末を以下の方法で調製した。
以下の手順に従って、スクラルファートゲルの分散液をレシチンと共にスプレードライすることによって、微粒子粉末を調製した。スクラルファート１０ｇ（スクラルファート湿潤ゲルとして）を水２４０ｍＬ中に分散させ、均質化した。レシチン０．５〜１．５ｇを４０℃にてエタノール１０ｍＬに溶解させて、スクラルファートゲル分散液と混合した。使用したスクラルファートゲルとレシチンの比は９５：５〜８５：１５（重量／重量）であり、分散液中の固形分濃度を４％（重量／体積）に維持した。Ｂｕｃｈｉ ＭｉｎｉスプレードライヤＢ−１９１を使用して、以下の入口温度１２０℃、出口温度５０℃、供給速度６．０ ｍＬ／分、ノズル直径０．７ ｍｍ、乾燥気流６００ Ｌ／時の条件にて、全ての分散液をスプレードライした。得られた粉末のメジアン体積径は約３．６μｍであり、微粉末に特有の、約０．４５±０．０２ｇ／ｃｍ^３の低い嵩密度を有し、充填性が不十分で、流動性がなかった。調製したスクラルファートゲル／レシチンスプレードライ粉末は、典型的なスプレードライ円形粒子を示した（図６）。
同様に作業することにより、マンニトール／レシチンのスプレードライ微粒子を調製し、層状化又はドライコーティングのために脂質微粒子（１：９％重量／重量）と粉末形態で混合した。

Claims (17)

1. システアミン又はその誘導体の脂質マトリックス微粒子からなる微粒子粉末。
2. １種以上の医薬的に許容される賦形剤と混合された、請求項１に記載の微粒子粉末を含有する経口製剤。
3. システアミン塩酸塩又はシステアミン二酒石酸塩が使用される、請求項１に記載の微粒子粉末。
4. システアミン二酒石酸塩が使用される、請求項３に記載の微粒子粉末。
5. 前記脂質マトリックスが脂肪酸及びその塩、エステル及び対応するアルコール並びに他の脂質賦形剤又はその混合物から選択されるアジュバントを含有する、請求項１に記載の微粒子粉末。
6. 前記アジュバントがアルミニウムステアレート、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、リノール酸又はミリスチン酸、セトステアリルアルコール、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、ポリオキシエチレンステアレート、スクロースパルミテート、カルナウバワックス、グリセリルトリステアレート、グリセリルジベヘネートＥＰ、ベヘノイルポリオキシ−８グリセリドＮＦ、グリセロールジステアレートタイプＩ（欧州薬局方）及びその混合物から選択される、請求項５に記載の微粒子粉末。
7. アジュバントがベヘノイルポリオキシル−８−グリセリドＮＦである、請求項６に記載の微粒子粉末。
8. ８００μｍ未満の平均粒径を有する、請求項１に記載の微粒子粉末。
9. ５００μｍ未満の平均粒径を有する、請求項８に記載の微粒子粉末。
10. 前記脂質マトリックス微粒子がスプレードライ微粒子によって層状化されている、請求項１に記載の微粒子粉末。
11. スプレードライ微粒子が、リン脂質と、スクラルファートゲル、糖、多価アルコール、アミノ糖、多糖及びその混合物から選択される１種以上の物質との混合物からなる、請求項１０に記載の微粒子粉末。
12. 前記リン脂質がレシチンである、請求項１１に記載の微粒子粉末。
13. 前記１種以上の物質が、スクラルファートゲル、グルコース、ラクトース、スクロース、トレハロース、マルトース、マンノース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、ラクチトール、グルコサミン、デンプン、デキストラン、デキストリン、シクロデキストリン及び誘導体、マルトデキストリン並びにその混合物から選択される、請求項１２に記載の微粒子粉末。
14. 前記１種以上の物質がマンニトール又はスクラルファートゲルである、請求項１３に記載の微粒子粉末。
15. 前記微粒子がスクラルファートゲル／レシチンの微粒子によって層状化され、１種以上の医薬的に許容される賦形剤と混合されている、請求項１に記載の微粒子粉末を含有する経口製剤。
16. システアミン二酒石酸塩が使用されている、請求項１５に記載の経口製剤。
17. 前記有効成分を１日２回又は１日３回投与するための、請求項１５に記載の経口製剤の使用。