JP2020503318A - ドロキシドパ組成物及び方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 本発明は、ドロキシドパ組成物及び方法に関する。【解決手段】 有効量のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び放出制御剤を含む徐放性多粒子を含む経口医薬組成物が開示される。組成物は、即時使用可能な懸濁液の形態、又は液体ビヒクルによる再構成に適した固体組成物の形態であり得る。組成物を製造及び使用方法も開示される。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
[0001] 本願は、２０１６年１２月２２日出願の米国仮特許出願第６２／４３８，０５６号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書中に援用される。

[0002] ドロキシドパは、神経伝達物質であるノルエピネフリン（ノルアドレナリン）及びエピネフリン（アドレナリン）になるプロドラッグとして作用する合成アミノ酸前駆体であって、これらの神経伝達物質の体内濃度及び脳内濃度を上昇させるために用いられる合成アミノ酸前駆体である。化学的には、ドロキシドパは（−）−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｌ−セリンであり、以下の構造式を有する。

[0003] ノルエピネフリン及びエピネフリン自体とは異なり、ドロキシドパは、防御的な血液脳関門（ＢＢＢ）を通過することができる。ドロキシドパは、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ（ＤＤＣ）としても知られる芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ（ＡＡＡＤ）によって代謝される。

[0004] ドロキシドパは、神経原性起立性低血圧を処置するために用いられる。神経原性起立性低血圧は、種々の原因を有し、パーキンソン病によく見られる症状でもある。ドロキシドパは、末梢神経系（ＰＮＳ）におけるノルエピネフリン及びエピネフリンのレベルを高めることによって働くと考えられており、それらのレベルの上昇は、頻拍又は心拍数増加及び高血圧又は血圧上昇を誘導するがゆえに、起立時及び起立中に身体が血流を維持するのを可能にする。

[0005] 米国での使用に対して現在認可されているドロキシドパの剤形は、１００、２００又は３００ｍｇのドロキシドパを含む即放性経口カプセルであり、最大１日投与量は１８００ｍｇに制限されている。現行の投薬レジメンは、１日３回の１又は２カプセルの投与である。

[0006] 様々な実施形態において、ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を含む経口剤形が開示される。

[0007] いくつかの態様において、本開示は、ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を含む経口投与用の医薬組成物に関し、その医薬組成物は、徐放性の液体剤形又は固形剤形である。いくつかの実施形態において、液体剤形は、溶液、懸濁液又はエマルジョンである。いくつかの実施形態において、固形剤形は、液体ビヒクルに懸濁するためにボトル、サシェ又はパケットに包装された固体組成物を含む。

[0008] 本開示のある特定の態様は、（ａ）ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び放出制御剤を含む多粒子（multi-particulate）、並びに（ｂ）液体ビヒクルを含む経口投与用の徐放性液体組成物に関する。

[0009] いくつかの実施形態において、徐放性液体組成物は、（ａ）有効量のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び放出制御剤を含む徐放性多粒子、並びに（ｂ）液体ビヒクルを含む。いくつかの実施形態において、放出制御剤は、非ポリマー材料である。いくつかの実施形態において、徐放性多粒子は、コーティングをさらに含む。いくつかの実施形態において、多粒子は、ペレット剤、顆粒剤（granulates）又はミニ錠の形態である。いくつかの実施形態において、多粒子は、２つ以上のタイプのペレット剤を含み、例えば、１つのタイプは、即放性ペレット剤であり得るのに対して、別のタイプは、長期間にわたって薬物を放出し得る。いくつかの実施形態において、多粒子は、２つのタイプの徐放性ペレット剤を含み、各タイプは、異なる放出プロファイルを有する。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのタイプのペレット剤はコーティングされている。いくつかの実施形態において、すべてのタイプのペレット剤がコーティングされている。

[0010] いくつかの実施形態において、液体ビヒクルは、７．０未満のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、液体ビヒクルは、緩衝剤を含む。

[0011] ある実施形態において、徐放性懸濁液又は経口投与用懸濁液は、有効量のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び放出制御剤を含む徐放性多粒子、並びに懸濁化ビヒクルを含み、その懸濁液はｐＨ＜７．０を有する。

[0012] いくつかの態様において、本開示は、ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び放出制御剤を含む固体組成物に関し、その固体組成物は徐放性多粒子である。ある実施形態において、経口投与用の固体医薬組成物は、有効量のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び非ポリマー放出制御剤を含む徐放性多粒子を含む。いくつかの実施形態において、固体医薬組成物は液体ビヒクルへの懸濁に適している。

[0013] ある実施形態において、薬学的キットは、本明細書中に開示される固体医薬組成物及び液体ビヒクルを含む。いくつかの実施形態において、薬学的キットは、サシェ又はボトルなどの容器内の本明細書中に開示される固体医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、（ａ）（ｉ）ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び任意に第１の放出制御剤を含む第１の多粒子、及び（ｉｉ）ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び第２の放出制御剤を含む第２の多粒子を含む固体組成物、並びに（ｂ）液体ビヒクルを含む薬学的キットに関する。いくつかの実施形態において、薬学的キットは、（ａ）有効量のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び放出制御剤を含む徐放性多粒子、並びに（ｂ）有効量のドロキシドパを含む即放性組成物（例えば、カプセル）を含む。

[0014] 剤形を製造する方法及びその剤形で被験体を処置する方法も開示される。

[0015] いくつかの態様において、本開示の組成物又は剤形は、低血圧、神経原性起立性低血圧（ｎＯＨ）、透析中低血圧（intradialytic hypotension）、パーキンソン病症状、パーキンソン病に伴う起立性低血圧、パーキンソン病に伴う体位不安定、体位性起立性頻拍症候群（ＰＯＴＳ）、ダウン症候群、脱髄性疾患、アルツハイマー病、注意欠陥障害、睡眠過剰、線維筋痛症に伴う疼痛、運動麻痺、運動性失語、尿失禁、認知症、抗利尿、体位性頻拍症候群、タウオパチー、疲労、頭痛、脳虚血、頭蓋内圧亢進もしくは脳浮腫によって誘導される神経障害もしくは神経細胞死、癌、排尿、鼻閉、急性疼痛、慢性疼痛を誘導もしくは促進する細菌感染症、又はそれらの任意の組み合わせの処置を必要とする被験体を処置するために用いられる。

[0016] これら及び他の特徴及び特色をより詳細に下記で説明する。

[0017] 以下は、図面の簡単な説明であり、この説明は、本明細書中に開示される例示的な実施形態を例証する目的で提示されており、限定する目的では提示されていない。

[0018] 図１は、徐放性多粒子を製造するための６つの異なるプロセス、ホットメルト押出法、溶融造粒法、押出球形化法、直接ペレット化法及び噴霧乾燥法／噴霧凝固造粒法（spray congealing）に対するフローチャートである。 [0019] 図２は、３つの異なる実施形態の経口剤形、つまり、液体ビヒクルに加えることにより懸濁液を形成するための徐放性多粒子を含むサシェ、密封されたキャップ内に徐放性多粒子を含み、ボトルに液体ビヒクルを含むボトルの形態の、懸濁液を製造するためのキット、及びボトル又はバイアル内の単回又は複数回用量の即時使用可能な懸濁液を製造するためのフローチャートである。 [0020] 図３は、ドロキシドパ徐放性多粒子懸濁液に対するインビトロ溶解プロファイル（％経時的放出）を示しており、溶解は、０．１Ｎ ＨＣｌ中で２時間及びｐＨ６．８リン酸緩衝液中で２〜８時間行った。 [0021] 図４は、溶融造粒プロセスによって調製されたドロキシドパ徐放性顆粒剤に対するインビトロ溶解プロファイル（％経時的放出）を示しており、溶解は、０．１Ｎ ＨＣｌ中で０〜２時間及びｐＨ６．８リン酸緩衝液中で２〜１４時間行った。 [0022] 図５は、９００ｍｇの徐放性ミニ錠に対するインビトロ溶解プロファイル（％経時的放出）を示しており、溶解は、０．１Ｎ ＨＣｌ中で０〜２時間及びｐＨ６．８リン酸緩衝液中で２〜８時間行った。 [0023] 図６は、パルス放出製剤Ｉに対するインビトロ溶解プロファイル（％経時的放出）を示しており、溶解は、０．１Ｎ ＨＣｌ中で０〜２時間及びｐＨ６．８リン酸緩衝液中で２〜１２時間行った。 [0024] 図７は、パルス放出製剤ＩＩに対するインビトロ溶解プロファイル（％経時的放出）を示しており、溶解は、０．１Ｎ ＨＣｌ中で０〜２時間及びｐＨ６．８リン酸緩衝液中で２〜１２時間行った。 [0025] 図８は、固形剤形及びその固形剤形を再構成するための液体ビヒクルを含むキャップ付きボトルの形態の本明細書中に開示される薬学的キットの一例を示している。

[0026] ドロキシドパに対して現在認可されている投薬レジメンは、１日３回の１又は２カプセルの投与である。ドロキシドパで通常処置される患者、例えば、パーキンソン病患者は、垂直に安定でいることが困難であり、及び／又は大きなカプセルを嚥下することが困難である。カプセルは、患者の喉に貼り付き得るので、カプセルを投与された患者は、不快に感じ得る。１日３回の投薬は、面倒であり、患者の服薬率を低下させ得る。これらの問題に対処するために、本発明者らは、より容易且つ快適に嚥下でき、及び／又はその放出特性のおかげで１日３回よりも少ない投薬が可能となる、代替の経口剤形を開発した。本願は、徐放性ドロキシドパ剤形、例えば、液体剤形に再構成できる固形剤形又は即時使用可能な液体剤形を開示する。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される医薬組成物は、１日にたった１回又は２回の経口投与を可能にする。

[0027] ドロキシドパを含む改善された経口剤形、例えば徐放性製剤が本明細書中に開示され、その経口剤形は現在販売されている製剤よりも容易に投与され、１日に投与される剤形の数が少なくて済む。

[0028] １つの態様において、徐放性剤形は固体医薬組成物である。その組成物は、有効量のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び非ポリマー放出制御剤を含む徐放性多粒子を含む。

[0029] 別の態様において、徐放性剤形は経口投与用の懸濁液である。その懸濁液は、有効量のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び放出制御剤を含む徐放性多粒子並びに懸濁化ビヒクルを含み得、その懸濁液は、ｐＨ＜７．０を有する。

[0030] いくつかの実施形態において、懸濁液は５．０未満のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、懸濁液は約２．０〜約５．０又は約３．０〜約５．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、懸濁液は約４．０のｐＨを有する。

多粒子
[0031] いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される組成物又は経口剤形は、多粒子（本明細書中で「多粒子」と交換可能に使用される）、例えば、徐放性多粒子を含む。多粒子は、所望の特色を示す不連続の小さな薬物単位であって、多単位薬物送達系を構成する。多粒子は、例えば、薬物粒子、顆粒剤、ペレット、ビーズ、球体又はミニ錠の形態であり得る。これらの多粒子の形態のいずれもが、コーティングされることもあるし、コーティングされないこともある。いくつかの実施形態において、多粒子の所望の特色は、例えば約４００μｍ未満の粒径である。別の実施形態において、多粒子の所望の特色は、ある期間にわたる薬物（例えば、ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩）の制御放出（例えば、徐放）である。

[0032] いくつかの実施形態において、多粒子はドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を含む。いくつかの実施形態において、多粒子は放出制御剤を含む。いくつかの実施形態において、多粒子はコーティングを含む。いくつかの実施形態において、多粒子はろう／脂質マトリックスを含む（例えば多粒子は、ろう／脂質に包埋されたマトリックスペレット剤である）。いくつかの実施形態において、ドロキシドパは多粒子の総重量の約１０％〜約７０％（例えば、約１５％〜約３５％）である。いくつかの実施形態において、ドロキシドパは多粒子の総重量の約２０％である。

[0033] 徐放性多粒子は、賦形剤、例えば、潤滑剤、結合剤、充填剤、滑剤、可塑剤又はそれらの組み合わせをさらに含み得る。好適な潤滑剤の例としては、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、タルク、及び前述の潤滑剤の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。好適な結合剤の例としては、水溶性ポリマー（例えば、加工デンプン、ゼラチン、ポリビニルアルコール）及び前述の結合剤の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。別の好適な結合剤としては、単独の又は別の結合剤と組み合わせたヒドロキシプロプリセルロースが挙げられる。好適な充填剤の例としては、ラクトース、微結晶性セルロース及び前述の充填剤の１つ以上を含む組み合わせが挙げられる。滑剤の例は、コロイド状二酸化ケイ素（AEROSIL、Evonik）である。好適な可塑剤の例は、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールである。

[0034] いくつかの実施形態において、徐放性多粒子は、５００μｍ未満、４５０μｍ未満、４００μｍ未満、３５０μｍ未満、３００μｍ未満、２５０μｍ未満、２００μｍ未満、約４５０μｍ〜約１μｍ、約４５０μｍ〜約１０μｍ、約４５０μｍ〜約２０μｍ、約４５０μｍ〜約５０μｍ、約４５０μｍ〜約１００μｍ、約４００μｍ〜約１μｍ、約４００μｍ〜約１０μｍ、約４００μｍ〜約２０μｍ、約４００μｍ〜約５０μｍ、約４００μｍ〜約１００μｍ、又はそれらの任意の組み合わせの粒径（例えば、ｄ_５０）を有する。

[0035] いくつかの実施形態において、徐放性多粒子はｐＨ制御剤をさらに含み得る。ｐＨ制御剤の量は、多粒子からのドロキシドパのｐＨ非依存性放出をもたらすのに十分な量である。

[0036] ｐＨ制御剤（ｐＨ調整剤又は緩衝剤と交換可能に使用される用語）の例としては、薬学的に許容され得る緩衝系、好適なｐＫ_ａを有する酸及び／又はそれらの塩、例えば、クエン酸、クエン酸塩、酒石酸、酒石酸塩、コハク酸、コハク酸塩、酢酸、酢酸塩、フマル酸及びフマル酸塩が挙げられる。塩酸又は硫酸をはじめとした無機酸も使用され得る。

[0037] いくつかの実施形態において、ｐＨ調整剤は、多粒子のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩と直接接触しない。いくつかの実施形態において、液体ビヒクルは、液体剤形（例えば、懸濁液）の体積の０．１％ｗ／ｖ〜１．０％ｗ／ｖのｐＨ調整剤（例えば、クエン酸一ナトリウム又は酒石酸水素ナトリウム）を含む。

[0038] いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される多粒子は、液体ビヒクルと混ぜ合わされる。いくつかの実施形態において、液体ビヒクルは、ｐＨ調整剤を含み得る。いくつかの実施形態において、ｐＨ調整剤は、即時使用可能な懸濁液として供給されるとき又は多粒子が水などの液体ビヒクルで再構成もしくは懸濁されるとき、ｐＨ調整剤が、再構成された液体剤形のｐＨを、例えば、＜７．０のｐＨ、例えば、約６．０〜約７．０、約２．０〜約５．０、約２．０〜約４．５、約２．０〜約４．０、約２．５〜約５．０、約２．５〜約４．５、約２．５〜約４．０、約３．０〜約５．０、約３．５〜約４．５又は約３．５〜約４．０で維持できるように選択される。いくつかの実施形態において、液体剤形は約４．０のｐＨを有する。

[0039] 他の実施形態において、多粒子を含む液体剤形は７．０より高いｐＨ（例えば、約７．０〜約８．０又は約７．０〜約９．０）を有する。いくつかの液体剤形において、ドロキシドパは、薬物が高ｐＨに曝露されるのを防ぐ保護層によって分解から保護されている。

[0040] いくつかの実施形態において、多粒子はｐＨ制御剤を含まない。

[0041] 多粒子は保護層でコーティングされることもある。いくつかの実施形態において、保護層は、液体剤形又はそれを振りかける食物に再構成又は懸濁された多粒子から薬物が放出されるのを防ぐ。保護層の例としては、例えば、水分保護層、光保護層、もろい剤形が砕けるのを防ぐ完全性保護層、食味マスキング保護層、及び嚥下しやすくする保護層が挙げられる。水分保護層において使用され得る材料の例としては、カチオン性メタクリレート共重合体、例えば、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル又は前述の組み合わせに基づくカチオン性共重合体であるEUDRAGIT E100が挙げられる。ポリビニルアルコール、エチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースも、水分保護層及び他のタイプの保護層において使用され得る。本開示の文脈によって明らかに示されない限り、保護層は、薬物放出プロファイルに有意に影響せず、制御放出コーティングではない。

[0042] いくつかの実施形態において、徐放性多粒子は、放出制御剤を含み得るか、又は放出制御剤と混ぜ合わされ得る。放出制御剤は、ポリマー、非ポリマー材料又はそれらの組み合わせを含み得る。

[0043] ポリマー放出制御剤の例としては、シェラック、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、アクリル樹脂、メタクリレートヒドロゲル、メタクリル酸メチル、ポリメタクリレート、ポリ乳酸、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、ポリメタクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びそれらの組み合わせが挙げられる。

[0044] 非ポリマー放出制御剤は、ろう、親油性化合物又はそれらの組み合わせを含み得る。

[0045] ろうは、例えば、非晶質ろう、アニオン性ろう、アニオン性乳化ろう、白ろう（bleached wax）、カルナウバろう、セチルエステルろう、蜜ろう、ヒマシろう、カチオン性乳化ろう、セトリミド乳化ろう、乳化ろう、ベヘン酸グリセリル、微結晶性ろう、非イオン性ろう、非イオン性乳化ろう、パラフィン、石油ろう、鯨ろう、白ろう（white wax）、黄色ろう、及び前述のろうの１つ以上を含む組み合わせであり得る。これら及び他の好適なろうは、当業者に公知である。例えば、セチルエステルろうは、好ましくは、約４７０〜約４９０の分子量を有し、主に飽和脂肪アルコール及び飽和脂肪酸のエステルを含む混合物である。ろうには、カルナウバろう、ベヘン酸グリセリル（例えば、ジベヘン酸グリセリル）、ヒマシろう、及び前述のろうの１つ以上を含む組み合わせが含まれ得る。

[0046] ろう材料は、多粒子の総重量の約１０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％、１３ｗｔ％〜約５５ｗｔ％、約１６ｗｔ％〜約４０ｗｔ％、約２０ｗｔ％〜約３６ｗｔ％、約２４ｗｔ％〜約３３ｗｔ％で使用され得る。ろうの組み合わせ、例えば、カルナウバろう及びベヘン酸グリセリルが使用されるとき、構成要素のろうは、好適な比で使用され得る。ある特定の製剤は、１００〜約８５部のカルナウバろう及び０〜約１５部のベヘン酸グリセリルというろう材料構成要素を含む。カルナウバろうとヒマシろうとの組み合わせを有する製剤において、例えば、ろうの構成要素は、約１００〜約８５部のカルナウバろう及び０〜約１５部のヒマシろうを有し得る。カルナウバろう、ベヘン酸グリセリル及びヒマシろうが、存在するとき、カルナウバろうは、ろう状材料の少なくとも約８５ｗｔ％を構成し得、そのろう状材料のバランスは、好適な相対的比率のベヘン酸グリセリルとヒマシろうとの組み合わせで構成されている。

[0047] 親油性化合物は、例えば、脂肪酸、脂肪酸石鹸、完全硬化植物油もしくは部分硬化植物油又は完全硬化脂肪もしくは部分硬化脂肪、あるいはモノ−、ジ−又はトリアシルグリセリドであり得る。脂肪酸及び脂肪酸石鹸は、打錠潤滑剤（例えば、固体脂肪酸（例えば、約１６〜約２２個の炭素原子を有する脂肪酸）及びそのアルカリ土類金属塩、特に、マグネシウム塩及びカルシウム塩、並びに前述の脂肪酸の１つ以上を含む組み合わせ）のような製薬業界において一般に使用されるものであり得る。脂肪酸は、例えば、ステアリン酸であり得る。完全硬化植物油もしくは部分硬化植物油又は完全硬化脂肪もしくは部分硬化脂肪の例としては、硬化パーム脂肪及び硬化パーム油、硬化ヒマシ油、硬化菜種油、硬化綿実油、水素添加大豆油、並びに硬化大豆油が挙げられる。モノ−、ジ−又はトリグリセリドの例としては、モノラウリン酸グリセリル、ジラウリン酸グリセリル、モノミリスチン酸グリセリル、ジミリスチン酸グリセリル、モノパルミチン酸グリセリル、ジパルミチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、ジリノール酸グリセリル、モノアラキジン酸グリセリル、ジアラキジン酸グリセリル、並びにジベヘン酸グリセリル、ベヘン酸グリセロール、パルミトステアリン酸グリセリル、トリラウリン、トリミリスタン、トリパルミチン、トリステアリン及びトリベヘニンが挙げられる。親油性化合物は、多粒子の総重量の最大約７０ｗｔ％、又は多粒子の総重量の約２．５ｗｔ％〜約５５ｗｔ％又は約２．７ｗｔ％〜約４０ｗｔ％又は約３ｗｔ％〜約３６ｗｔ％又は約３．５ｗｔ％〜約３３ｗｔ％の量で使用され得る。

[0048] いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される経口剤形は、即放性多粒子及び徐放性多粒子を含む。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される経口剤形は、速放性多粒子及び徐放性多粒子を含む。ある特定の実施形態において、経口剤形は、ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を含む２つ以上のタイプの徐放性多粒子を含む。徐放性多粒子の各タイプは、ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩について異なる徐放プロファイルを有し得る。

[0049] ある特定の実施形態において、ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩は、約１．０〜約３．５のｐＨ（例えば、約ｐＨ１．２）において第１の多粒子から放出され、ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩は、約４．０〜約６．０のｐＨ（例えば、約ｐＨ５．５）において第２の多粒子から放出される。いくつかの実施形態において、第１の多粒子及び第２の多粒子は、ペレット剤、顆粒剤又はミニ錠である。さらなる実施形態において、組成物は、ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を含む即放性多粒子を含み得る。

[0050] いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される組成物又は懸濁液は、（ｉ）ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び任意に第１の放出制御剤を含む第１の多粒子、並びに（ｉｉ）ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び第２の放出制御剤を含む第２の多粒子を含む。いくつかの実施形態において、放出制御剤（例えば、第１及び／又は第２の放出制御剤）は、非ポリマー放出制御剤である。いくつかの実施形態において、放出制御剤（例えば、第１及び／又は第２の放出制御剤）は、ろう又はろう／脂質マトリックスを含む。いくつかの実施形態において、組成物又は懸濁液は、液体ビヒクルをさらに含む。

[0051] いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される組成物又は懸濁液は、（ｉ）即放型のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び水分保護層（例えば、EUDRAGIT E100）を含む第１の多粒子、並びに（ｉｉ）ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び放出制御剤を含む第２の多粒子を含む。１つの実施形態において、第２の多粒子は、ろう／脂質マトリックス（例えば、硬化ヒマシ油）を含む。１つの実施形態において、第２の多粒子は、保護層（例えば、EUDRAGIT 30-D55）でコーティングされる。１つの実施形態において、第２の多粒子は、水分保護層（例えば、EUDRAGIT E100）でコーティングされる。

[0052] いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される組成物又は懸濁液は、（ｉ）速放型のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び水分保護層（例えば、EUDRAGIT E100）を含む第１の多粒子、並びに（ｉｉ）ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び放出制御剤を含む第２の多粒子を含む。１つの実施形態において、第２の多粒子は、ろう／脂質マトリックス（例えば、硬化ヒマシ油）を含む。１つの実施形態において、第２の多粒子は、保護層（例えば、EUDRAGIT 30-D55）でコーティングされる。１つの実施形態において、第２の多粒子は、水分保護層（例えば、EUDRAGIT E100）でコーティングされる。

[0053] いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される組成物又は懸濁液は、（ｉ）ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び第１の放出制御剤を含む第１の多粒子、並びに（ｉｉ）ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び第２の放出制御剤を含む第２の多粒子を含む。１つの実施形態において、第１の多粒子は、ろう又はろう／脂質マトリックス（例えば、ジベヘン酸グリセリル）を含む。１つの実施形態において、第１の多粒子は、保護層を含まない。１つの実施形態において、第２の多粒子は、ろう又はろう／脂質マトリックス（例えば、硬化ヒマシ油）を含む。１つの実施形態において、第２の多粒子は、保護層（例えば、EUDRAGIT 30-D55）でコーティングされる。１つの実施形態において、第２の多粒子は、水分保護層を含まない。

[0054] いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される組成物又は懸濁液は、（ｉ）ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び第１の非ポリマー放出制御剤（例えば、ろう）を含む第１の多粒子、並びに（ｉｉ）ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び第２の非ポリマー放出制御剤（例えば、ろう）を含む第２の多粒子を含む。いくつかの実施形態において、組成物又は懸濁液は、ｐＨ調整剤（例えば、クエン酸一ナトリウム及び／又は酒石酸水素ナトリウム）及び懸濁化剤（例えば、キサンタンガム）を含む水性液体ビヒクルをさらに含む。いくつかの実施形態において、第１の多粒子は、２００ｍｇ〜４００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ）のドロキシドパを含み、第２の多粒子は、５００ｍｇ〜７００ｍｇ（例えば、約６００ｍｇ）のドロキシドパを含む。いくつかの実施形態において、ろうは、ジベヘン酸グリセリルである。いくつかの実施形態において、第２の多粒子は、保護層（例えば、EUDRAGIT 30-D55）でコーティングされる。いくつかの実施形態において、液体ビヒクルは、保存剤、充填剤、甘味料、香味剤、着色剤、ｐＨ調整剤又はそれらの任意の組み合わせをさらに含む。いくつかの実施形態において、水性液体ビヒクルは、７未満のｐＨ、例えば、約３〜５、好ましくは、約４のｐＨを有する。

[0055] いくつかの実施形態において、第１及び／又は第２の多粒子は、ｐＨ制御剤（例えば、クエン酸塩、酒石酸塩又はそれらの組み合わせ（例えば、酒石酸水素ナトリウム、クエン酸一ナトリウム））を含み得る。

[0056] いくつかの実施形態において、多粒子はペレット剤である。いくつかの実施形態において、ペレット剤は直接ペレット化法によって形成される。いくつかの実施形態において、ペレット剤は４００μｍ未満の粒径を有する。

[0057] いくつかの実施形態において、多粒子はパルス放出多粒子である。本明細書中に開示される組成物又は懸濁液は、ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を含む１つ以上のタイプのパルス放出多粒子を含み得る。各タイプのパルス放出多粒子は薬物を異なる時点において放出する。１つの実施形態において、組成物又は懸濁液は２つのタイプのパルス放出多粒子を含む。別の実施形態において、組成物又は懸濁液は３つのタイプのパルス放出多粒子を含む。

[0058] 各パルスについてパルス放出多粒子は、同じ又は異なる量の活性な作用物質を放出し得る。いくつかの実施形態において、各パルスについてパルス放出多粒子は、同じ量の活性な作用物質を放出する。いくつかの実施形態において、各パルスについてパルス放出多粒子は、異なる量の活性な作用物質を放出する。

[0059] 各パルスについてパルス放出多粒子は、同じ又は異なる徐放時間を有し得る。いくつかの実施形態において、各パルスについてパルス放出多粒子は、約４時間などの同じ徐放時間を有する。いくつかの実施形態において、各パルスについてパルス放出多粒子は、同じ又は異なる徐放時間を有し、例えば、約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間又はそれらの任意の組み合わせという徐放時間を有する。

投与量
[0060] 経口剤形のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩の１日投与量は、約１００ｍｇ〜約１８００ｍｇ又は約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を含む組成物は、約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約１５００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約２０００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇ又は約８００ｍｇ〜約１０００ｍｇの用量で１日１回又は２回投与される。いくつかの実施形態において、ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を含む組成物は、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１９００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２９００ｍｇ又は約３０００ｍｇの用量で１日１回又は２回投与される。

[0061] いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される組成物又は懸濁液は、約３３０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約６６０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４９５ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約９９０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約９９０ｍｇ〜約３０００ｍｇ又は約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇの１日投与量のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

[0062] いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される組成物又は懸濁液は、約９９０ｍｇ〜約３０００ｍｇの１日１回の投与量のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される組成物又は懸濁液は、約４９５ｍｇ〜約１５００ｍｇの１日２回の投与量のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。

[0063] 徐放経口剤形は、被験体に組成物を経口投与した後、約４〜２４時間又は約４〜１６時間という持続時間にわたって被験体において約０．５μｇ／ｍＬ〜５μｇ／ｍＬというドロキシドパ血漿レベルを提供し得る。

[0064] 組成物は、単回用量又は複数回用量、例えば、２、３、４、５、６、７、８又はそれ以上の用量を提供するように包装され得る。組成物は、単一の１日投与量、又は複数の日数、例えば、少なくとも３、４、５、６もしくは７日間のための１日投与量を提供するように包装され得る。

[0065] ある特定の実施形態において、組成物は、徐放性多粒子を充填したカプセルの形態であり得る。さらに他の実施形態において、組成物は、多粒子を含む圧縮錠の形態である。あるいは、組成物は、多粒子が満たされ、密封された包装（例えば、サシェ、２コンパートメントのサシェ又はボトルのキャップ）の形態であり得る。別の実施形態において、組成物は、１つ以上のタイプの多粒子及び懸濁化ビヒクルを含む懸濁液の形態であり得る。

溶液、懸濁液又はエマルジョン
[0066] いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される固体医薬組成物（例えば、多粒子）は、液体剤形（例えば、溶液、懸濁液又はエマルジョン）として再構成もしくは懸濁されるのに適しているか、又は食物もしくは飲料に振りかけるのに適している。

[0067] 本願のいくつかの態様は、（ａ）本願の徐放性多粒子及び放出制御剤、並びに（ｂ）液体ビヒクルを含む経口投与用の徐放性懸濁液に関する。

[0068] 別の態様において、本願は、液体ビヒクルでの再構成又は懸濁に適している本願の徐放性多粒子を含む固体組成物に関する。いくつかの実施形態において、固体組成物は、サシェ、ボトル又はパケットに包装される。いくつかの実施形態において、固体組成物は、経口投与用の液体ビヒクル、例えば、水と混ぜ合わされる。

[0069] 液体ビヒクルは、水性ビヒクル又は非水性ビヒクルであり得る。水性ビヒクルの例としては、水及び緩衝液が挙げられる。非水性ビヒクルの例としては、グリセリン及びプロピレングリコールが挙げられる。

[0070] 液体ビヒクルは、賦形剤（例えば、安定剤、懸濁化剤、香味剤又はそれらの組み合わせ）を含み得る。液体ビヒクルは、懸濁化ビヒクルであり得る。いくつかの実施形態において、懸濁化ビヒクルは、賦形剤（例えば、懸濁化剤、充填剤、甘味料、粘度調整剤、流動助剤、ｐＨ調整剤、保存剤、界面活性剤、香味剤、着色剤又はそれらの組み合わせ）を含み得る。

[0071] いくつかの実施形態において、液体ビヒクルは懸濁化剤を含む。いくつかの実施形態において、懸濁化剤は、液体ビヒクル（例えば、懸濁液）の体積の０．１％ｗ／ｖ〜１．０％ｗ／ｖである。いくつかの実施形態において、懸濁化剤は、キサンタンガム、グアーゴム、カルボキシルメチセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース又はそれらの任意の組み合わせである。

[0072] いくつかの実施形態において、液体ビヒクルは保存剤を含む。いくつかの実施形態において、保存剤は１単位あたり最大１００ｍｇである。いくつかの実施形態において、保存剤は、液体ビヒクル（例えば、懸濁液）の体積の０．２％ｗ／ｖ〜１％ｗ／ｖである。いくつかの実施形態において、保存剤は、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ソルビン酸、ホウ酸又はそれらの任意の組み合わせである。

[0073] いくつかの実施形態において、液体ビヒクル、溶液、懸濁液又はエマルジョンは、ｐＨ＜７．０を有する。いくつかの実施形態において、ｐＨは７．０〜８．０又は７．０〜９．０である。いくつかの実施形態において、ｐＨは５．０未満である。いくつかの実施形態において、ｐＨは約２．０〜約５．０又は約３．０〜約５．０である。いくつかの実施形態において、ｐＨは約４．０である。

[0074] いくつかの実施形態において、液体ビヒクルは７．０未満のｐＨを有する。いくつかの実施形態において、液体ビヒクルはｐＨ調整剤を含む。いくつかの実施形態において、液体ビヒクルはｐＨ調整剤を含まない。

[0075] ｐＨ調整剤の例としては、薬学的に許容され得る緩衝系、好適なｐＫ_ａを有する酸及び／又はそれらの塩、例えば、クエン酸、クエン酸塩、酒石酸、酒石酸塩、コハク酸、コハク酸塩、酢酸、酢酸塩、フマル酸及びフマル酸塩が挙げられる。塩酸又は硫酸をはじめとした無機酸も使用され得る。

[0076] 液体ビヒクルは、消化管においてインサイチュゲルを形成するポリマーをさらに含み得る。固体のドロキシドパ多粒子を液体剤形に再構成するための液体ビヒクルは、被験体への投与前は溶液又は懸濁液の形態である材料を含み得るが、投与されると、体内においてインサイチュでゲル化を起こしてゲルを形成し、そのゲルから薬物が持続的且つ制御された様式で放出される。ゲルの形成は、温度調節、ｐＨ変化及びイオンの存在などの様々な因子に依存する。投与後のインサイチュゲル形成のために液体ビヒクルにおいて使用され得るポリマーの例としては、ジェランガム（gellan gum）（カチオンによって誘導される）、アルギン酸ナトリウム（カチオンによって誘導される）、キシログルカン（温度によって誘導される）、ペクチン（カルシウム陽イオンによって誘導される）、キトサン、カルボマー（ｐＨによって誘導される）、ポリ（ＤＬ−乳酸）、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）及びポリ−カプロラクトンが挙げられる。

[0077] いくつかの実施形態において、被験体に投与される液体剤形（例えば、溶液、懸濁液又はエマルジョン）の体積は、約５ｍＬ〜約１００ｍＬ（例えば、約１０ｍＬ〜約１００ｍＬ、約１０ｍＬ〜約７５ｍＬ又は約３０ｍＬ〜約６０ｍＬ）である。いくつかの実施形態において、液体剤形は１日に１回又は２回投与される。いくつかの実施形態において、約１００ｍｇ〜約１８００ｍｇ又は約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇの用量の液体剤形のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩が、それを必要とする被験体に投与される。

[0078] いくつかの実施形態において、ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を含む多粒子を含む液体組成物（例えば、溶液、懸濁液又はエマルジョン）は、ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を液体ビヒクルに再構成又は懸濁した後、室温又は４℃において少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０又は２１日間保存されたとき、安定である。いくつかの実施形態において、液体ビヒクル又は懸濁化ビヒクル中に存在するドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩は、再構成又は懸濁の後、室温又は４℃において少なくとも７日間、少なくとも１０日間、少なくとも１４日間又は少なくとも２１日間（例えば、少なくとも１週間、少なくとも２週間又は少なくとも３週間）安定である。ドロキシドパの安定性は、主要な分解物（すなわち、ジヒドロキシベンズアルデヒド）のレベル及び全分解によって計測される。いくつかの実施形態において、液体ビヒクル又は懸濁化ビヒクル中のドロキシドパは、ジヒドロキシベンズアルデヒドのレベルが、０．１％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％又は０．０１％未満であるとき、安定である。いくつかの実施形態において、液体ビヒクル又は懸濁化ビヒクル中のドロキシドパは、全分解のレベルが、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％又は０．１％未満であるとき、安定である。

[0079] ある特定の実施形態において、経口剤形は、即放型のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩をさらに含む。組成物又は懸濁液は、その剤形中のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩の総量の≦１４％又は≧５６％の即放型のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を含み得る。いくつかの実施形態において、即放型のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩の量は、組成物又は懸濁液中のドロキシドパの総重量の１％〜１４％、２％〜１４％、３％〜１４％、４％〜１４％、５％〜１４％、６％〜１４％、７％〜１４％、８％〜１４％、９％〜１４％、１０％〜１４％、１１％〜１４％、１２％〜１４％、１％〜１３％、２％〜１３％、３％〜１３％、４％〜１３％、５％〜１３％、６％〜１３％、７％〜１３％、８％〜１３％、９％〜１３％、１０％〜１３％、１１％〜１３％、１％〜１２％、２％〜１２％、３％〜１２％、４％〜１２％、５％〜１２％、６％〜１２％、７％〜１２％、８％〜１２％、９％〜１２％、１０％〜１２％、１％〜１１％、２％〜１１％、３％〜１１％、４％〜１１％、５％〜１１％、６％〜１１％、７％〜１１％、８％〜１１％、９％〜１１％、１％〜１０％、２％〜１０％、３％〜１０％、４％〜１０％、５％〜１０％、６％〜１０％、７％〜１０％、８％〜１０％、１４％未満、１２％未満、１０％未満、８％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満又は１％未満である。

[0080] いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される組成物又は懸濁液は、即放型のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を組成物又は懸濁液中のドロキシドパの総重量の２０％〜４０％、２０％〜３５％、２０％〜３０％、２５％〜４０％、２５％〜３５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、３０％〜３５％又は３５％〜４０％の量で含み得る。

[0081] いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される組成物又は懸濁液は、速放型のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を組成物又は懸濁液中のドロキシドパの総重量の２０％〜４０％、２０％〜３５％、２０％〜３０％、２５％〜４０％、２５％〜３５％、２５％〜３０％、３０％〜４０％、３０％〜３５％又は３５％〜４０％の量で含み得る。

キット
[0082] 別の態様において、薬学的キットが、本明細書中に開示される。キットは、本明細書中に開示される固体医薬組成物のいずれか（例えば、サシェ、ボトル又はパケットに包装された多粒子）、及び固体組成物を経口液体剤形、例えば、溶液、懸濁液又はエマルジョンの剤形に再構成又は懸濁するための液体ビヒクルを含み得る。液体ビヒクルは懸濁化ビヒクルであり得る。いくつかの実施形態において、製造される液体剤形はｐＨ＜７．０を有し得る。いくつかの実施形態において、製造される液体剤形は７．０〜８．０又は７．０〜９．０のｐＨを有し得る。いくつかの実施形態において、ｐＨは５．０未満である。いくつかの実施形態において、ｐＨは約２．０〜約５．０又は約３．０〜約５．０である。

[0083] キットは、キャップ付きボトルの形態であり得、組成物が、そのボトルのキャップ内の密封されたコンパートメントに保存されており、液体ビヒクルが、そのボトルに保存されている。いくつかの実施形態において、ボトルのキャップは、ボトルのキャップ内の密封されたコンパートメントにドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を含む固形剤形（例えば、多粒子）を保存している。いくつかの実施形態において、液体ビヒクル（例えば、懸濁化ビヒクル）はボトルに保存されている。いくつかの実施形態において、ボトルのキャップ内の密封されたコンパートメントが開封され、固形剤形が液体ビヒクルと混ぜ合わせられる。いくつかの実施形態において、固形剤形は２つ以上のタイプの多粒子ペレット剤を含み、液体ビヒクルは懸濁化ビヒクルである。いくつかの実施形態において、液体ビヒクルのいくつかの賦形剤（例えば、懸濁化剤又はゲル形成ポリマー）は、固体の形態でキットに保存され得る。

[0084] いくつかの実施形態において、固形剤形（例えば、多粒子）は容器（例えば、サシェ）に保存されており、患者が容器を開け、経口的に消費するために、固体剤形を水又は飲料と混ぜ得るか、又は固体剤形を食物に振りかけ得る。

[0085] 本開示のある特定の態様において、キットは、単回用量又は複数回用量、例えば、２、３、４、５、６、７、８又はそれ以上の用量を含む。キット（例えば、１本のボトル）は、単一の１日投与量、又は複数の日数、例えば、少なくとも３、４、５、６もしくは７日間のための１日投与量を提供するように調製され得る。いくつかの実施形態において、液体剤形は、室温又は４℃において少なくとも７日間、１０日間、１４日間又は２１日間安定である懸濁液である。

溶解
[0086] 薬学的製剤からの活性な作用物質の放出は、様々な手法で解析され得る。例示的な試験の１つはインビトロ溶解である。溶解プロファイルは、製剤から放出される活性な作用物質の累積量を時間に対してプロットしたものである。溶解プロファイルは、標準的な試験であるUSP39（Test <711>）を組み込んでいるDrug Release Test<724>を利用して計測され得る。プロファイルは、選択された試験条件（例えば、装置のタイプ、軸速度、溶解媒体の温度、体積及びｐＨ）によって特徴づけられる。２以上の溶解プロファイルが、計測され得る。例えば、第１の溶解プロファイルは、胃のｐＨレベルに近いｐＨレベルにおいて計測され得、第２の溶解プロファイルは、腸の１箇所のｐＨレベルに近いｐＨレベル又は腸の複数箇所に近いいくつかのｐＨレベルにおいて計測され得る。

[0087] 例えば、現在販売されているドロキシドパ剤形の場合、米国のＦＤＡは、５、１０、１５、２０、３０分後というサンプリング時間、１００ｒｐｍでのバスケット法（ＵＳＰ装置１）を用いたときの、３７℃±０．５℃で平衡にされた９００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ中のドロキシドパの放出特性及び溶解プロファイルの評価を提案している。異なるｐＨ、最大２４時間という長時間の溶解時間又は異なる装置などの他の条件が、当該分野で公知であるように使用され得る。サンプルのアリコートを異なる時間間隔で採取し、高速液体クロマトグラフィーによって解析できる。

[0088] 溶解プロファイルは、他の条件下、例えば、ＵＳＰ ＩＩ（パドル）装置を用いて、９００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌにおいて０〜２時間、及びリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）において２〜８時間又は２〜１４時間、計測され得る。

薬物動態
[0089] あるいは、薬学的製剤からの活性な作用物質の放出は、薬物動態研究において測定され得る。そのような薬物動態研究のデザインは当業者の技術範囲内である。

[0090] 徐放性ドロキシドパ剤形は、被験体に１日１回経口投与されたとき、被験体に経口投与した後、約４〜２４時間又は約４〜１６時間という持続時間にわたって被験体において約０．５μｇ／ｍＬ〜５μｇ／ｍＬというドロキシドパ血漿レベルをもたらす。

[0091] いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される組成物又は懸濁液は、投与後、約６、７又は８時間で活性な作用物質の実質的にすべてを放出する。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される組成物又は懸濁液は、ただ１つのＣ_ｍａｘをもたらし、そのＣ_ｍａｘは投与の約１〜５時間後に生じる。

使用方法
[0092] 別の態様において、被験体を処置する方法が開示される。その方法は、有効量の本明細書中に開示されるドロキシドパ液体剤形又は本明細書中の固体ドロキシドパ組成物を、疾患又は障害の処置を必要とする被験体に経口投与する工程を含み得る。その疾患又は障害は、低血圧（例えば、神経原性起立性低血圧（ｎＯＨ）又は透析中低血圧）、パーキンソン病症状（例えば、起立性低血圧、体位不安定（US20130197090））、ダウン症候群（WO2010132128）、脱髄性疾患（US8580776）、アルツハイマー病（US8580776）、注意欠陥障害（US8383681）、睡眠過剰（US2012010293）、線維筋痛症に伴う疼痛（US8008285）、運動麻痺（US5656669）、運動性失語（US5656669）、尿失禁（US5266596）、認知症（US4690949）、抗利尿（US4647587）、体位性頻拍症候群（US20150374691）、タウオパチー（US2014249180）、疲労（US2013116286）、頭痛（US2006035976）、脳虚血（US2001007856）、頭蓋内圧亢進もしくは脳浮腫（US2001007856）によって誘導される神経障害又は神経細胞死、癌（WO2016062272）、排尿（WO2015127558）、鼻閉（WO2005084330）もしくは疼痛（例えば、急性又は慢性）（WO2004032844）を誘導又は促進する細菌感染症（WO2016123063）であり得る。好ましくは、その疾患又は障害は、低血圧又はパーキンソン病症状である。投与工程は、１日１回又は２回であり得、被験体が背臥位の状態で行われ得る。いくつかの実施形態において、被験体に投与されるドロキシドパの総１日量は、１００ｍｇ〜１８００ｍｇ又は約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇである。

[0093] ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を含む本開示の組成物又は経口剤形は、起立性低血圧、体位性起立性頻拍症候群（ＰＯＴＳ）、自律神経障害、ブラッドバリー・エグルストン症候群、シャイ・ドレーガー症候群、真性糖尿病及びパーキンソン病に伴う自律神経不全症に対応する慢性起立性低血圧の症状、並びに逆行性射精のうちの少なくとも１つを含む障害を処置するため又はその発生率を低下させるために使用され得る。いくつかの実施形態において、本開示の組成物又は経口剤形は、パーキンソン病に罹患している被験体における起立性低血圧を処置するために使用され得る。いくつかの実施形態において、本開示の経口剤形、医薬組成物又は製剤は、体位性起立性頻拍症候群（ＰＯＴＳ）に罹患しているか又は罹患するリスクがある被験体を処置するために使用され得る。

[0094] ある特定の態様において、方法は、自律神経不全症に起因する起立性低血圧に罹患しているか又は罹患するリスクがある被験体の処置に関し、その処置は、有効量の本明細書中に開示される組成物又は経口剤形をその被験体に投与する工程を含む。

[0095] ある特定の態様において、方法は、起立性低血圧に罹患しているか又は罹患するリスクがあって、パーキンソン病又は体位性起立性頻拍症候群（ＰＯＴＳ）を有する被験体の処置に関し、その方法は、有効量の本明細書中に開示される組成物又は経口剤形をその被験体に投与する工程を含む。

[0096] いくつかの実施形態において、被験体は、１０〜５０歳、１０〜２５歳、例えば、１３〜１８歳、１３〜２１歳又は１３〜２５歳である。いくつかの実施形態において、被験体は男性又は女性である。いくつかの実施形態において、被験体は男性である。いくつかの実施形態において、被験体は女性である。いくつかの実施形態において、被験体は１３〜２５歳であって、ＰＯＴＳに罹患している女性である。いくつかの実施形態において、被験体はパーキンソン病に罹患している。いくつかの実施形態において、被験体は早期発症型パーキンソン病に罹患している（例えば、５０歳以下である）。いくつかの実施形態において、被験体は５０歳より上の年齢である。

[0097] 治療方法は、本明細書に開示される組成物又は経口剤形の単回用量を被験体に投与することを含み得る。ある実施形態において、その組成物又は経口剤形は、ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を、約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約１０００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約１５００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約２０００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１０００ｍｇ又は約８００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態において、その組成物又は経口剤形は、ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１９００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２３００ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２８００ｍｇ、約２９００ｍｇ又は約３０００ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態において、その組成物又は経口剤形は、１日１回又は２回投与される。

[0098] いくつかの実施形態において、徐放時間の間、被験体の血圧を効果的に上昇させ、被験体の血圧を維持するような単回用量が投与され得る。単回用量は、活性な作用物質を約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、又は約１００ｍｇ〜約１８００ｍｇ又は約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約６００〜約１２００ｍｇ又は約８００ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲の、単位がミリグラムの量で含み得る。

[0099] いくつかの実施形態において、組成物又は経口剤形は、液体剤形（例えば、懸濁液又はエマルジョン）であり、投与量は、被験体にとって有効なレベルになるように用量設定され得る。被験体は、初回量の活性な作用物質から開始され、その後の用量は、初回量に対する被験体の応答に基づいて調整され得る。用量設定は、被験体に投与される経口懸濁液の体積を調整することによって、液体剤形に対して好都合に行われ得る。いくつかの実施形態において、被験体に投与される液体剤形（例えば、溶液、懸濁液又はエマルジョン）の体積は、１用量あたり約５ｍＬ〜約１００ｍＬ（例えば、約１０ｍＬ〜約１００ｍＬ、約１０ｍＬ〜約７５ｍＬ、約３０ｍＬ〜約６０ｍＬ）である。

[00100] いくつかの実施形態において、本願の方法は、本明細書中に開示される組成物又は経口剤形を被験体に投与して、終日にわたって被験体の血圧を臨床的に許容され得る範囲内で維持することに関する。

[00101] 方法は、本明細書中に記載される組成物又は経口剤形の任意の態様に従って、単回用量を被験体に投与する工程を含み得る。例えば、方法は、液体ビヒクルに懸濁された徐放性多粒子の形態の単回用量を被験体に投与する工程を含み得る。

[00102] いくつかの実施形態において、方法は、徐放時間にわたる被験体血漿への活性な作用物質の徐放が、徐放速度によって特徴づけられるように、単回用量を被験体に投与する工程を含み得る。方法は、医薬組成物中の約５０％（ｗ／ｗ）超の活性な作用物質が、徐放時間にわたって被験体に放出されるように、単回用量を被験体に投与する工程を含み得る。徐放時間は、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５もしくは１６時間のうちの少なくとも１つもしくは少なくとも約１つの時間、例えば、約１２時間、又は前述の値のいずれか２つの間の範囲、例えば、約４時間〜約１２時間、６時間〜１２時間、８時間〜１２時間、８時間〜１４時間又は８時間〜１６時間であり得る。

[00103] いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される組成物又は経口剤形は、それを必要とする被験体に１日１回又は２回投与される。投与される用量は、被験体において好適な治療応答を得るのに十分な用量であり得る。

製造方法
[00104] ドロキシドパ及び放出制御剤を含む徐放性多粒子を製造するために、種々のプロセスを用いることができる。例示的なプロセスとしては、ホットメルト押出法、溶融造粒法、押出球形化法、直接ペレット化法、噴霧乾燥法及び噴霧凝固造粒法が挙げられる。

[00105] 一般に、溶融造粒法は、通常は固体の放出制御剤、例えば、ろう又は親油性化合物を溶融する工程及びその中に粉末状の活性な作用物質を組み込む工程を含む。放出制御剤は、溶融した状態になるまで予め加熱され、次いで、残りのマトリックス成分の乾式プレブレンドと混ぜられ得る。あるいは、放出制御剤が、乾式プレブレンドと混ぜられ得、次いで、塊全体を加熱して、放出制御剤を溶融する。その混合は、乾式プレブレンドが、溶融した結合剤に均一に分散するのに十分な混合であるべきである。次いで、その混合物は、冷却され、その混合物は、砕かれ得るか又は粉砕され得、所望のサイズに選別され得る。砕かれた又は粉砕された顆粒は、任意の潤滑剤又は他の加工助剤と混ぜられ得る。加工助剤としては、例えば、疎水性コロイド状二酸化ケイ素（例えば、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）Ｍ５）が挙げられ得る。疎水性二酸化ケイ素は、約０．５ｗｔ％以下の量で使用され得るが、個別の配合は、任意に変動し得る。その顆粒及び加工助剤とのブレンドは、もしあれば、任意にミニ錠に圧縮され得、次いで、任意にコーティングされ得る。

[00106] 本発明に係る好適な溶融押出マトリックスの調製は、例えば、活性な作用物質を放出制御剤及び任意に結合剤材料と混合して、均一な混合物を得る工程を含み得る。次いで、その均一な混合物は、それを十分に押し出すためにその混合物を少なくとも柔らかくするのに十分な温度に加熱される。次いで、得られた均一な混合物は、例えばツインスクリュー押出機を用いて、押し出されて、ストランドを形成する。その押出物は、好ましくは、冷却され、当該分野で公知の任意の手段によって多粒子に切断される。そのストランドは、冷却され、多粒子に切断される。次いで、多粒子は、単位用量に分けられる。押出物は、好ましくは、約０．１〜約５ｍｍの直径を有し、約４〜約２４時間又は約４〜約１６時間という時間にわたって、治療的に活性な作用物質の制御放出をもたらす。

[00107] 押出球形化法は、通常、湿った塊から開始し、それを、ツインスクリュー押出機を用いて湿った押出物に押し出し得る。その湿った押出物は、マルメライザー（marumerizer）において所定の速度で球形化される。押し出されて円柱状に成形された押出物は、徐々に球状に変形する。

[00108] ペレット剤を直接形成するために用いることができる利用可能な手法は、少ししかない。これらの手法の一例は回転造粒である。この先端技術を用いると、滑らかな表面及び均一の粒径を有する球状のペレット剤が製造される。そのペレット剤の物理的特性は、成分の特性及びプロセスパラメータによって制御され得る。

[00109] 球体化プロセスとしても知られる噴霧乾燥法及び噴霧凝固造粒法は、球状の粒子又はペレット剤を製造する、高温の溶融物、溶液又は懸濁液の霧化を含む。噴霧乾燥法では、溶液又は懸濁液の薬物実体が、賦形剤とともに又は賦形剤なしで、熱気流に噴霧されて、高度に球状の乾燥した粒子が製造される。霧化された液滴が熱風と接触すると、適用媒体の蒸発が開始する。この乾燥プロセスは、最終的にほぼすべての適用媒体が噴出されて、固体粒子が形成するまで、液滴の粘度が一定に上昇する一連の段階を経て継続する。一般に、噴霧乾燥されたペレット剤は、多孔性になる傾向がある。

[00110] 噴霧凝固造粒法では、原薬は、ろう、脂肪酸などの高温溶融物に溶融されるか、分散されるか、又は溶解され、製剤の構成要素の溶融温度未満の温度のエアチャンバ内に噴霧されて、適切な加工条件下において、凝固した球状のペレット剤が提供される。

[00111] 多粒子は、任意に、水分保護層などの保護層でコーティングされ得る。用語「保護層（protection layer）」及び「保護層（protective layer）」は、本明細書中で交換可能に使用される。コーティングを多粒子に適用するために用いられる最も一般的な方法は、エアサスペンションコーティングである。他の方法としては、圧縮コーティング、溶媒蒸発、コアセルベーション及び界面錯体形成が挙げられる。

[00112] いくつかの実施形態において、本開示の多粒子は、直接ペレット化法によって、例えば、回転造粒を用いて、調製される。直接ペレット化法プロセスによって形成されるペレット剤の特色としては、球状、滑らかな表面、広範な薬物負荷量（＜１〜９０％）、高密度及び／又は均一且つ小さい粒径（例えば、４００μｍ未満）のうちの１つ以上が挙げられた。

[00113] 別の態様において、経口液体剤形を製造する方法が開示される。その方法は、液体剤形を製造するために、本明細書中に開示される固体のドロキシドパ組成物のいずれかを液体ビヒクルと混ぜる工程を含む。液体剤形は、懸濁液又はエマルジョンであり得る。液体剤形は、ｐＨ＜７．０、＜６．５、＜６．０、＜５．５又は＜５．０を有し得る。方法は、固体のドロキシドパ組成物が保存されているボトルの中のコンパートメントを開封する工程であって、その組成物を液体ビヒクル中に放出する、工程をさらに含み得る。

定義
[00114] 本明細書及び以下の請求項において、以下の意味を有すると定義されるものとされるいくつかの用語に対して言及する。

[00115] 用語「a」及び「an」は、量の限定を表さず、むしろ言及している項目の少なくとも１つの存在を表す。用語「又は」は、「及び／又は」を意味する。用語「〜を含む（comprising）」、「〜を有する」、「〜を含む（including）」及び「〜を含む（containing）」は、オープンエンドの用語として解釈されるべきである（すなわち、「〜を含むがこれらに限定されない」を意味する）。

[00116] 「剤形」は、活性な作用物質の投与単位を意味する。剤形の例としては、錠剤、ミニ錠、カプセル剤、懸濁液、液体、液剤、エマルジョン、ボトル、サシェ又はパケットなどが挙げられる。

[00117] 「活性な作用物質」は、単独で又は別の化合物、エレメントもしくは混合物と併用して患者に投与されたとき、患者に生理学的効果を直接又は間接的にもたらす化合物、エレメント又は混合物を意味する。間接的な生理学的効果は、代謝産物又は他の間接的な機構を介して生じ得る。いくつかの実施形態において、活性な作用物質は、ドロキシドパである。

[00118] 「投薬レジメン」は、患者が１回目に摂取する活性な作用物質の用量及び患者がその後、任意の用量の活性な作用物質を摂取する間隔（時点又は対症）を意味する。活性な作用物質の追加用量は、１回目に摂取した用量と異なり得る。

[00119] 「用量」は、患者が一度に摂取すべき活性な作用物質の計測された量を意味する。

[00120] 「ドロキシドパ」は、本明細書中で使用されるとき、ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩のことを指す。

[00121] 「ドロキシドパ治療」は、ドロキシドパの投与による症状、障害又は状態の医学的処置のことを指す。ドロキシドパ治療は、任意に、有効な血漿レベルに到達するとき、最適であるとみなされ得る。さらに、ピーク血漿値（Ｃ_ｍａｘ）は、生じ得る副作用の発生率及び重症度を低下させるために、終日にわたって有効な血漿レベルを維持しながらも可能な限り低い値であるべきである。

[00122] 用語「有効量」又は「治療有効量」は、患者に投与されたとき、任意の治療的利点をもたらすのに有効な量を意味する。治療的利点は、症状の回復、例えば、急性痛風関節炎の症状、例えば、急性痛風関節炎の発作に伴う疼痛を低減するのに有効な量であり得る。「有効」な量は、個体の齢及び全般的な状態、特定の活性な作用物質などに応じて被験体ごとに異なり得る。したがって、正確な「有効量」を明記することは必ずしも可能ではない。しかしながら、任意の個別の場合における適切な「有効」量は、日常的な実験を用いて当業者によって決定され得る。ある特定の状況において、患者は、その患者が処置されている状態の症状を示さないかもしれない。活性な作用物質の治療有効量は、ある疾患、障害又は状態の任意の徴候に対して有意な正の効果をもたらすのに十分な量、例えば、低血圧の重症度を有意に低下させるのに十分な量でもあり得る。疾患、障害又は状態の徴候に対する有意な効果は、統計的有意性の標準的なパラメトリック検定、例えば、スチューデントのＴ検定において、ｐ≦０．０５である場合、統計学的に有意である。

[00123] いくつかの実施形態において、ドロキシドパの有効量又は治療有効量は、１日あたり約１００ｍｇ〜約１８００ｍｇ又は１日あたり約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、１日あたり約３００ｍｇ〜約１８００ｍｇ又は１日あたり約５００ｍｇ〜約１８００ｍｇの量であり得る。

[00124] 「有効性」は、患者に投与される活性な作用物質がその患者において治療効果をもたらすことができることを意味する。

[00125] 「液体ビヒクル」は、本明細書中で使用されるとき、被験体に活性な作用物質を送達するために、活性な作用物質を含む固形剤形と混ぜ合わされ得る溶液又は懸濁液を意味する。いくつかの実施形態において、液体ビヒクルは懸濁化ビヒクルである。いくつかの実施形態において、液体ビヒクル（例えば、懸濁化ビヒクル）は水性ビヒクル又は非水性ビヒクルであり得る。水性ビヒクルの例としては、例えば水及び緩衝液が挙げられる。非水性ビヒクルの例としては、例えばアルコールと水性ビヒクルとの混合物が挙げられる。

[00126] 「経口剤形」は、経口投与のための単位剤形を意味する。

[00127] 「患者」は、医学的処置を必要とするヒト又は非ヒト動物を意味する。医学的処置には、疾患もしくは障害などの既存の状態の処置、予防的もしくは防止的な処置、又は診断的な処置が含まれ得る。いくつかの実施形態において、患者は、ヒト患者である。

[00128] 本明細書中で使用されるとき、用語「ｐＨ制御剤」、「ｐＨ調整剤」及び「緩衝剤」は、別段示されない限り、交換可能に使用される。ｐＨ制御剤、ｐＨ調整剤又は緩衝剤の例としては、薬学的に許容され得る緩衝系、好適なｐＫ_ａを有する酸及び／又はそれらの塩、例えば、クエン酸、クエン酸塩、酒石酸、酒石酸塩、コハク酸、コハク酸塩、酢酸、酢酸塩、フマル酸及びフマル酸塩が挙げられる。塩酸又は硫酸をはじめとした無機酸も使用され得る。

[00129] 「薬学的に許容され得る」は、一般に安全であり、無毒性であり、生物学的にもその他の場合でも望ましくなくないことを意味し、獣医学的に使用するため並びにヒトにおいて薬学的に使用するために許容され得ることを含む。

[00130] 「薬学的に許容され得る塩」は、ドロキシドパの誘導体を含み、ここで、そのドロキシドパは、その酸付加塩又は塩基付加塩を生成することによって改変されており、薬学的に許容され得る溶媒和物のことをさらに指し、その溶媒和物には、水和物並びにかかる化合物及びかかる塩の共結晶が含まれる。薬学的に許容され得る塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸付加塩又は有機酸付加塩、酸性残基のアルカリ塩又は有機付加塩など及び前述の塩の１つ以上を含む組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容され得る塩には、ドロキシドパの無毒性の塩及び第四アンモニウム塩が含まれる。例えば、無毒性の酸塩には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）から導かれる塩が含まれ、他の許容され得る無機塩には、金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など）、並びにアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）並びに前述の塩の１つ以上を含む組み合わせが含まれる。薬学的に許容され得る有機塩には、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ｎは０〜４である）など）から調製される塩、有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）、並びにアミノ酸塩（例えば、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）、並びに前述の塩の１つ以上を含む組み合わせ、有機アミン塩（例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’ジベンジルエチレンジアミン塩など）、並びにアミノ酸塩（例えば、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩など）、並びに前述の塩の１つ以上を含む組み合わせが含まれる。結晶型、非晶質型及び多形型のすべてを含むドロキシドパのかかる誘導体のすべての形態が、本明細書中で企図される。

[00131] 「薬物動態パラメータ」は、活性な作用物質（又はその活性な作用物質に対する代謝産物又は代用マーカー）のインビボでの経時的な特色、例えば、血漿中濃度（Ｃ）、Ｃ_ｍａｘ、Ｃ_ｎ、Ｃ_２４、Ｔ_ｍａｘ及びＡＵＣのことを説明する。「Ｃ_ｍａｘ」は、最高濃度すなわちピーク濃度の時点における活性な作用物質の血漿中濃度の計測値である。「Ｃ_ｍｉｎ」は、最低濃度の時点における活性な作用物質の血漿中濃度の計測値である。「Ｃ_ｎ」は、投与の約ｎ時間後における活性な作用物質の血漿中濃度の計測値である。「Ｃ_２４」は、投与の約２４時間後における活性な作用物質の血漿中濃度の計測値である。用語「Ｔ_ｍａｘ」は、活性な作用物質の血漿中濃度の計測値が、活性な作用物質を投与した後に最高になる時点のことを指す。「ＡＵＣ」は、１つの時点から別の時点にかけて計測された、時間に対する活性な作用物質の血漿中濃度の計測値のグラフの曲線下面積である。例えば、ＡＵＣ_０−ｔは、時間０から時間ｔまでの時間に対する血漿中濃度の曲線下面積であり、ここで、ｔは、個別の製剤について血漿中濃度が測定可能な最後の時点であり得る。ＡＵＣ_０−∞又はＡＵＣ_{０−ＩＮＦ}は、時間０から時間無限大までの時間に対する血漿中濃度の曲線下面積の計算値である。

[00132] 用語「被験体」は、任意のヒト又は非ヒト動物を含む。例えば、本明細書中に開示される方法及び組成物は、パーキンソン病を有する被験体を処置するために用いることができる。特定の実施形態において、被験体はヒトである。

[00133] 用語「処置する」及び「処置」は、症状の重症度又は頻度の低下、症状又は根本原因の排除、症状もしくはそれらの根本原因の予防又はその発生リスクの低減、及び損傷の改善又は治療を意図した治療の実行を意味する。

[00134] 用語「投与する（administer）」、「投与する（administering）」、「投与される」又は「投与」は、活性な作用物質（例えば、ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩）を被験体又は患者に提供する任意の様式のことを指す。投与経路は、当業者に公知の任意の手段によって達成され得る。そのような手段としては、経口、頬側、静脈内、皮下、筋肉内、経皮及び吸入が挙げられる。

[00135] 用語「速放」は、本明細書中で使用されるとき、薬学的製剤に含まれている活性な作用物質を比較的急速に放出する薬学的製剤のことを指し、例えば、薬物の放出は、インビトロ溶解試験開始後の約１５分以内から２時間以内に開始する。いくつかの実施形態において、速放性薬学的製剤は、即放性送達系を含む。

[00136] 用語「即放」は、薬物投与の直後における活性な作用物質の通常の放出又は改変されていない放出を特徴とする薬学的製剤のことを指す。いくつかの実施形態において、即放は、活性な作用物質の約７５％以上が、投与の２時間以内、具体的には投与の１時間以内に放出されることを意味する。

[00137] 本明細書中で使用されるとき、用語「徐放」は、活性な作用物質を長期間にわたって徐々に放出する薬学的製剤のことを指す。「徐放」は、血中（例えば、血漿）レベルが、少なくとも約４時間、約４〜約２４時間、約４〜約１６時間又は約６〜約１０時間にわたって治療範囲内で維持されるような速度での活性な作用物質の放出を含む。定常状態という用語は、その後の用量の薬物によって、所与の活性な作用物質に対する最低の治療有効レベル以上のレベルでその所与の活性な作用物質に対する血漿レベルが維持されていることを意味する。

[00138] 量と続けて使用される修飾語「約」は、記載の値を含み、文脈によって定まる意味を有する（例えば、特定の量の計測に伴う誤差の程度を含む）。表記「±１０％」は、記載の計測値が、記載の値のマイナス１０％である量からプラス１０％の量までであり得ることを意味する。

[00139] 「任意の」又は「任意に」は、その後に記載される事象又は状況が、生じるかもしれないし生じないかもしれないこと、並びにその記載には、事象が生じる場合及び生じない場合が含まれることを意味する。別段定義されない限り、本明細書中で使用される専門用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者が通常理解している意味と同じ意味を有する。

[00140] 以下の例は、本明細書中に開示される組成物及び方法を単に例証するものであって、その範囲を限定すると意図していない。

実施例
徐放性多粒子の製造プロセス
[00141] ドロキシドパ及び放出制御非ポリマー材料を含む徐放性多粒子を製造するために種々のプロセスを用いることができる。例示的なプロセスとしては、ホットメルト押出法、溶融造粒法、押出球形化法、直接ペレット化法、噴霧凝固造粒法及びろうコーティングが挙げられる。これらの各プロセスを介して徐放性多粒子を製造するための模式的なフローチャートを図１に示す。

[00142] 徐放性多粒子は、非放出制御剤（例えば、結合剤、湿潤剤、潤滑剤、保護コーティング剤及び界面活性剤）も含み得る。これらの賦形剤は、薬物放出を制御するために使用されるのではなく、流動性を改善するため、多粒子を安定化するため、投与前の早すぎる薬物放出を最小限にするために使用される。例えば、徐放性多粒子は、投与前の懸濁液への早すぎる薬物放出を最小限にするために使用される保護ポリマーであって、投与されると溶解する保護ポリマーでコーティングされ得る。

実施例１．脂質マトリックス及び任意の水分保護コーティングを含む徐放性多粒子製剤を表１に示す。

実施例２．脂質マトリックスを含む徐放性多粒子製剤を表２に示す。

実施例３．脂質コーティングを有するドロキシドパ顆粒を含む徐放性多粒子製剤を表３に示す。

実施例４．親油性コーティング及び保護コーティングを有するドロキシドパを含む徐放性多粒子製剤
[00143] 保護コーティングは、ある時間、例えば、少なくとも１５分間にわたって薬物放出がないように上記の徐放性多粒子に適用され得る。製剤の例を下記の表４に示す。この多粒子は、懸濁液として投与され得る。

実施例５．徐放性多粒子を含むミニ錠
[00144] 徐放性顆粒剤は、賦形剤（例えば、希釈剤、潤滑剤及び流動助剤）と混合され得、１．０〜３．０ｍｍの範囲の直径を有する徐放性ミニ錠に圧縮され得る。本明細書中に開示されるか又は上記で例証された任意の徐放性多粒子を使用することができる。表５は、徐放性多粒子の例を示している。

実施例６．懸濁液
[00145] 徐放性ドロキシドパ多粒子をキャップに詰め、懸濁化ビヒクルをボトルに満たす。ボトルを開けると、多粒子がキャップから放出され、懸濁化ビヒクルが入ったボトルに落ちる。懸濁化ビヒクルは、水、懸濁化剤、甘味料、安定剤、保存剤、着色剤、界面活性剤及び香味剤を含み得る。本明細書中に開示されるか又は上記で例証された任意の徐放性多粒子をこれらの剤形において使用することができる。ボトル内で混ぜ合わされて懸濁液を形成し得る、徐放性多粒子固体製剤及び懸濁化ビヒクル製剤を表６に示す。

[00146] 懸濁化ビヒクルは、アルコール、例えば、表７に示されているようなエタノールも含み得る。

実施例７．即時使用可能な懸濁液剤形を表８に示す。
[00147] 即時使用可能な懸濁液への薬物放出を防ぐために、徐放性多粒子をコーティングする。本明細書中に開示されるか又は上記で例証された任意の徐放性多粒子をこの剤形において使用することができる。

実施例８．再構成するため又はスプリンクルとして使用するための徐放性多粒子を表９に示す。

固体多粒子剤形
単回用量又は複数回用量に適した量の徐放性多粒子が、サシェ又はパケットに満たされる。

スプリンクルとしての使用。
[00148] サシェを開け、徐放性多粒子を、経口消費のために食物又は飲料に振りかける。

再構成
[00149] 単回用量サシェの内容物を、経口投与の時点において懸濁化ビヒクルと混ぜ、懸濁液に再構成する。

[00150] 複数回用量サシェの内容物を、保存剤を含む好適な体積の懸濁化ビヒクルと混ぜ、少なくとも１週間にわたる経口投与用の懸濁液に再構成する。

[00151] 懸濁化ビヒクルは、任意に、表１０に示されるようにサシェに提供される。

実施例９．ｐＨ調整剤を含む剤形
[00152] 表１１は、室温におけるｐＨ１．２、３．０、４．５、５．５及び６．８でのドロキシドパの溶解度を示している。

[00153] ドロキシドパは、酸性溶液中で安定であるが、中性又はアルカリ性条件では分解する。クエン酸溶液（ｐＨ２．５）又はクエン酸緩衝液（ｐＨ４．０）中の飽和ドロキシドパは、室温において２４日間にわたって安定であったことが見出された。クエン酸が、固体状態、例えば、粉末又はコーティングされていない顆粒の薬物とともに存在するとき、ドロキシドパは、７０℃／７５％ＲＨという加速条件下において不安定になった。これらのドロキシドパ顆粒剤／ペレット剤を、保護層でコーティングし、クエン酸と混合すると、薬物分解は減少した。

[00154] ある特定の液体剤形に対するｐＨ調整剤又は緩衝剤の効果を試験した。

[00155] ドロキシドパを、異なるｐＨの５つの希釈剤に溶解し、密封されたガラス容器内で室温において２４又は４８時間保存した。すべての溶液を、０．５ｍｇ／ｍｌという名目上の濃度で調製した。フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器を備え、Waters ACQUITY BEH C18 1.7um 2.1x50mmカラムを用いるWaters ACQUITY UPLCにおける超高性能液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）によって、分解率を測定した。解析の実行条件は、以下のとおりであった。
移動相Ａ：５０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ３．０
移動相Ｂ：アセトニトリル
検出波長：２７９ｎｍ
流速：０．５ｍｌ／分
カラム温度：３０℃
注入量：２μｌ

グラジエント（線形遷移）を表１２Ａに示す。

[00156] 既知の構成要素であるドロキシドパ及びジヒドロキシベンズアルデヒドの同定を、既知の同一性の純粋な材料に対する保持時間及びスペクトル一致によって確認した。分解の結果を、すべての分解／ドロキシドパピークの合計面積に対する分解ピークのパーセント面積として定量した。ｐＨ１０．０及びｐＨ１２．０のサンプルに対する結果は、かなりの数のピークがドロキシドパの保持時間の近くに存在したので、＞９０％と推定した。

[00157] 下記の表１３Ａは、異なる様々なｐＨの溶液に曝露した後のドロキシドパに対する安定性データを要約している。

[00158] ドロキシドパの飽和溶液を、異なるｐＨの３つの希釈剤において調製し、密封された容器内で室温において最大２４日間保存した。すべての溶液を、希釈剤１ｍｌあたり１０ｍｇのドロキシドパを混ぜ合わせることによって、過剰なドロキシドパを用いて調製した。曝露されたサンプルを濾過し、開始時のドロキシドパの量に対するパーセントとしての分解を、フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器を備え、Waters ACQUITY HSS PFP 1.8μm 2.1x100mmカラムを用いるWaters ACQUITY UPLCにおける超高性能液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）によって、測定した。解析の実行条件は、以下のとおりであった。
移動相Ａ：５０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ３．０
移動相Ｂ：アセトニトリル
検出波長：２７９ｎｍ
流速：０．５ｍｌ／分
カラム温度：３０℃
注入量：１μｌ

グラジエント（線形遷移）を表１２Ｂに示す。

[00159] 下記の表１３Ｂは、飽和溶液に曝露した後のドロキシドパに対する安定性データを要約している。

[00160] これらの結果は、試験された液体剤形又は固体ドロキシドパ組成物を液体剤形に再構成するために必要な１つ以上の構成要素にｐＨ調整剤又は緩衝剤を加えることによって、薬物の安定化を助けることができることを示している。

[00161] ｐＨ調整剤を含む懸濁液製剤の例を下記の表１４及び１５に示す。

[00162] あるいは、ｐＨ調整剤を徐放性多粒子に含めることができる。ｐＨ調整剤を含む徐放性多粒子型の例を下記の表１６に示す。

実施例１０．ゲルのインビボインサイチュ形成をもたらす剤形
[00163] 固体のドロキシドパ多粒子を液体剤形に再構成するための液体ビヒクルは、身体に投与する前に溶液の形態である材料を含み得るが、投与されると、インサイチュでゲル化を起こしてゲルを形成し、そのゲルから薬物が持続的且つ制御された様式で放出される。ゲルの形成は、温度調節、ｐＨ変化及びイオンの存在などの様々な因子に依存する。投与後のインサイチュゲル形成のために製剤において使用され得るポリマーの例としては、ジェランガム（カチオンによって誘導される）、アルギン酸ナトリウム（カチオンによって誘導される）、キシログルカン（温度によって誘導される）、ペクチン（カルシウム陽イオンによって誘導される）、キトサン、カルボマー（ｐＨによって誘導される）、ポリ（ＤＬ−乳酸）、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）及びポリ−カプロラクトンが挙げられる。

[00164] インサイチュゲル形成及び徐放をもたらす剤形の例示的な製剤を下記の表１７に示す。

[00165] さらに、ｐＨ調整剤であるクエン酸一ナトリウムをクエン酸の代わりに使用し、ドロキシドパ顆粒剤と混合した。ドロキシドパは、７０℃／７５％ＲＨという加速条件下において７日間安定であった。別のｐＨ調整剤である酒石酸水素ナトリウム一水和物を同様に使用したところ、同様の結果を示した。したがって、塩に基づくｐＨ調整剤は、ドロキシドパの安定性を改善するために使用することができる。

実施例１１．ポリマーを含む即時使用可能な懸濁液
[00166] ポリマーマトリックス及びｐＨ＜７．０を有する懸濁化ビヒクルを含む徐放性多粒子を含む即時使用可能な懸濁液を製造する。

ポリマーマトリックスを含む徐放性多粒子製剤
[00167] 薬物及びポリマーを乾式混合することによって徐放性多粒子を製造し、次いで、十分な造粒液を用いて流動床造粒機において造粒して、湿った顆粒を製造し、続いてそれを乾燥させ、選別する。その多粒子は、任意に保護コーティングを含む。徐放性多粒子の例を表１８〜２０に示す。

即時使用可能な懸濁液
[00168] 上記徐放性顆粒製剤のうちのいずれか１つ、例えば、ヒプロメロースを含む顆粒剤を、ｐＨ調整剤（クエン酸又はクエン酸一ナトリウム）を含む懸濁化ビヒクルと混ぜて、ｐＨ＜７．０を有する即時使用可能な懸濁液を形成する。即時使用可能な懸濁液の例を表２１に示す。

実施例１２．溶解
[00169] 溶解試験におけるドロキシドパ錠剤からの薬物放出では、ｐＨ依存性も観察された。試験された錠剤製剤を下記の表２２に示す。

[00170] 錠剤からのドロキシドパの溶解を、３７℃及び５０ｒｐｍのＵＳＰ ＩＩ装置（パドル）において９００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ又は水において試験した。経時的な％放出薬物を表２３に示す。

実施例１３．徐放性懸濁液
[00171] ２つの異なるタイプのペレット剤、ペレット剤Ｉ及びペレット剤ＩＩを含む徐放性ドロキシドパ懸濁液を、表２４Ａに示されているように調製した。

[00172] ペレット剤Ｉは、放出制御剤を含んだ。ペレット剤Ｉは、胃においてｐＨ１．２に曝露されると、短時間、例えば、最大約２〜３時間にわたって薬物を放出し始めた。

[00173] ペレット剤ＩＩは、放出制御剤、及び薬物が胃のｐＨ１．２において放出するのを保護するが約ｐＨ５．５では放出を可能にする保護コーティングを含んだ。例えば、Eudragit L30-D55は、胃において薬物が放出するのを保護するために使用され、ｐＨ５．５の小腸では容易に溶解できる。

[00174] ヒドロシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を結合剤として使用し、それは薬物と適合する。ＨＰＣを、乾式結合剤として使用するか又は溶液の形態の結合剤として加えたとき、有意な分解は観察されなかった。使用されるＨＰＣの量は、１０％ｗ／ｗ未満であるので、ＨＰＣは、この製剤において薬物放出を制御しない。

[00175] ３７℃、２時間にわたって７４５ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中、５０ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）、及び３７℃、２〜８時間にわたって９００ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液中、５０ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）を用いて行われた溶解試験における薬物放出では、ｐＨ依存性が観察された。溶解プロファイル（％経時的放出）を表２５及び図３に示す。

[00176] あるいは、ペレット剤Ｉを、ｐＨ５．０以下において可溶性である保護層でコーティングし、懸濁液のｐＨは、７．０以上であり得る（表２４Ｂを参照のこと）。その保護層は、懸濁液のより高いｐＨに薬物が曝露されるのを防ぎ、ゆえに分解を防ぐ。投与されると、保護層は、胃で溶解し、同様に薬物が放出される。

[00177] ペレット剤Ｉ又はペレット剤ＩＩのために緩衝剤を使用しなかった。その代わりに、製剤の薬物放出を非ポリマー材料によって制御した。

実施例１４．徐放性顆粒剤
[00178] ９００ｍｇのドロキシドパを含む徐放性顆粒剤を、溶融造粒法プロセスによって調製し、その徐放性顆粒剤は、表２６に示される成分を含んだ。

[00179] 徐放性顆粒剤を用いた溶解試験を、３７℃、２時間にわたって７４５ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中、５０ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）、及び３７℃、２〜１４時間にわたって９００ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液中、５０ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）を用いて行った。溶解プロファイル（％経時的放出）を図４に示す。

実施例１５．徐放性ミニ錠
[00180] ９００ｍｇのドロキシドパを含む徐放性ミニ錠を溶融造粒法及び直接圧縮プロセスによって調製し、その徐放性ミニ錠は、表２７（放出制御剤としてろうを使用する）及び表２８（放出制御剤を含まない）に示される成分を含んだ。

[00181] ミニ錠に対する溶解試験を、３７℃、２時間にわたって７４５ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中、５０ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）及び３７℃、２〜１４時間にわたって９００ｍｌのｐＨ６．８リン酸緩衝液中、５０ｒｐｍのＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）を用いて行った。溶融造粒法又は直接圧縮法によって調製されたミニ錠について、溶解プロファイルの差は観察されなかった。溶解プロファイル（％経時的放出）を図５に示す。

実施例１６．直接ペレット化
[00182] 押出球形化プロセスによって形成されるペレット剤は、通常、利用可能なツインスクリューのスクリーンサイズによってかなり限定される。押出球形化法によって調製されるペレット剤は、広範な粒径分布を有することが多い。経口徐放性懸濁液の場合、ざらついた舌触りを回避するために、４００μｍ未満の粒径を有する均一なペレット剤が望ましかった。さらに、押出球形化プロセスに含まれる４工程は、押出球形化法を不経済にする。

[00183] 薬物負荷量が高く均一なサイズのペレット剤を作製することができる好ましい製造プロセスが、ペレット形成にとって好ましかった。そのようなペレット剤を形成するために使用することができる手法は少ししか利用可能でなかった。

[00184] 直接ペレット形成のための手法の例は、回転造粒である。直接ペレット化プロセスから形成されるペレット剤の特色としては、球状、滑らかな表面、広範な薬物負荷率（＜１〜９０％）、高密度、均一且つより小さな粒径が挙げられた。

製剤Ｉ
[00185] 直接ペレット化法による製造プロセスの例を以下のように説明する。ドロキシドパを、高剪断造粒機において微結晶性セルロース及び律速剤と混合し、水を噴霧して、湿った塊を形成した。次いで、湿った塊を回転造粒機に供給し、その回転造粒機において、さらなる水を噴霧しながら軌道運動によって、緩い集塊物の密度を高め、球形化した。小さく均一なペレット剤が製造され、次いでそれを流動床加工装置において乾燥させた。そのペレット剤の一部を、流動床加工装置において保護層でさらにコーティングした。任意に、ペレット剤の残りを、ｐＨ１．２で溶解する水分保護層でコーティングした。これらのペレット剤を一緒に混合して、均一なブレンドを形成し、それを、サシェ、又はボトルに懸濁化ビヒクルを含むボトルのキャップに満たすことができる。

製剤ＩＩ
[00186] 直接ペレット化法の別の例として、ドロキシドパを高剪断造粒機において微結晶性セルロースと混合し、精製水をそのブレンドに噴霧して、湿った塊を形成した。次いで、湿った塊を回転造粒機に供給し、その回転造粒機において、軌道運動によって、緩い集塊物の密度を高め、球形化した。小さく均一なペレット剤が製造され、それを流動床加工装置において乾燥させた。これらのペレット剤を流動床加工装置において非ポリマー材料でさらにコーティングすることによって、徐放性ペレット剤を製造した。薬物が負荷された即放性ペレット剤に溶融ろうを噴霧することにより、徐放性ペレット剤が形成された。

実施例１７．パルス放出製剤
[00187] それぞれ異なる時点において薬物を放出し始める異なる３種類の徐放性多粒子（例えば、ペレット剤又は顆粒剤）を組み込むことによって、パルス放出を達成することができる。例えば、第１のタイプの多粒子（第１パルス）は、約４時間にわたって薬物を放出する。第２のタイプのコーティング多粒子（第２パルス）は、約４時間後までいかなる薬物も放出せず、パルス放出製剤の最初の投与の約４時間後に薬物を放出し始め、第１パルスの放出時間の後、薬物放出を４時間延長する。第３のタイプのコーティング多粒子（第３パルス）は、約８時間後まで薬物を放出せず、パルス放出製剤の最初の投与の８時間後に薬物を放出し始め、第２パルスの放出時間の後、薬物放出を４時間延長し、パルス放出製剤の最初の投与後、合計１２時間の徐放をもたらす。

[00188] 徐放性顆粒剤は、湿式造粒プロセスに続く溶融造粒プロセスによって調製され得る。薬物、充填剤及び結合剤を混合し、高剪断造粒機において造粒して、湿った顆粒剤を形成し、それを流動床加工装置において乾燥させる。その顆粒剤をろう、例えば、硬化ヒマシ油と混ぜ、ろうの融点より高い温度まで加熱し、次いで、造粒して、徐放性顆粒剤を形成する。これらの顆粒剤は、異なるｐＨにおいて薬物を放出し始める異なるレベルのコーティングでコーティングされ得る。

[00189] パルス薬物放出は、各パルス中に等量の薬物を放出し得る（表３１及び図６を参照のこと）か、又は各パルス中に異なる量の薬物を放出し得る（表３２及び図７を参照のこと）か、又は各パルス中に異なる長時間にわたって放出し得る。

実施例１８：ドロキシドパ懸濁液の化学的安定性
[00190] ドロキシドパペレット懸濁液を調製し、室温及び冷蔵温度において、密封された容器内で最大２１日間保存した。懸濁液は、下に示されるように、３０ｍｌの懸濁化ビヒクル中に９００ｍｇのドロキシドパを含むペレット剤（実施例１６における製剤ＩＩのペレット剤Ｉと同様に調製した。９００ｍｇのドロキシドパ、９００ｍｇの微結晶性セルロース、十分量の水）を含んだ。本研究の説明を表３３に示す。

[00191] 試験サンプルに対して、懸濁液を遠心し、上清を水で１対５希釈した。懸濁液の上清を解析した。ドロキシドパの量のパーセンテージとしての分解を、潜在的な分解産物に対する分離特性の範囲を網羅する２つの方法を用いて、フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器を備えるWaters ACQUITY UPLCにおける超高性能液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）によって測定した。

[00192] 方法１：Waters Acquity HSS PFP 1.8μm 2.1x100mmカラムを用いて行った解析。解析の実行条件は、以下のとおりであった。
移動相Ａ：ギ酸でｐＨ３．０に調整した１０ｍＭギ酸アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル
検出波長：２７９ｎｍ
流速：０．５ｍｌ／分
カラム温度：３０℃
注入量：１μｌ
グラジエント（線形遷移）を表３４に示す。

[00193] 方法２：Waters Acquity BEH Amide 1.7μm 2.1x50mmカラムを用いて行った解析。解析の実行条件は、以下のとおりであった。
移動相：２３：７７ｖ／ｖの、ギ酸でｐＨ３．０に調整した８０ｍＭギ酸アンモニウム：アセトニトリル
検出波長：２８１ｎｍ
流速：０．６ｍｌ／分、アイソクラティック
ラン時間：５分
カラム温度：３０℃
注入量：０．５μｌ

[00194] 既知の分解産物であるジヒドロキシベンズアルデヒドの同定を、既知の同一性の純粋な材料に対する保持時間及びスペクトル一致によって確認し、定量した。同定されなかったピークに対する分解結果を、相対応答を１と仮定する既知濃度のドロキシドパ標準物質に対して定量した。

[00195] 下記の表３５は、懸濁溶液への曝露後のドロキシドパに対する安定性データを要約している。

[00196] これらの結果は、緩衝剤（クエン酸一ナトリウム）の存在によって、室温において少なくとも２１日間保存されたドロキシドパペレット懸濁液が安定化されたことを示した。

ある特定の実施形態
[00197] 本明細書中に開示される組成物及び方法は、少なくとも以下の実施形態（Ｅ）を含む。

[00198] Ｅ１．（ａ）ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び放出制御剤を含む多粒子、並びに
（ｂ）液体ビヒクル
を含む、経口投与用の徐放性液体組成物。

[00199] Ｅ２．放出制御剤が、非ポリマー材料であり、任意に、ろう、親油性化合物又はそれらの組み合わせである、実施形態１に記載の液体組成物。

[00200] Ｅ３．液体ビヒクルが、７．０未満のｐＨを有する、実施形態１又は２に記載の液体組成物。

[00201] Ｅ４．液体ビヒクルが、６．０〜７．０のｐＨであり、任意に約ｐＨ６．５、又は約２．０〜５．０であり、任意に約ｐＨ４．０である、実施形態３に記載の液体組成物。

[00202] Ｅ５．多粒子が、
（ｉ）ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び任意に第１の放出制御剤を含む第１の多粒子、並びに
（ｉｉ）ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び第２の放出制御剤を含む第２の多粒子
を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の液体組成物。

[00203] Ｅ６．第１の多粒子が、水分保護層をさらに含む、実施形態５に記載の液体組成物。

[00204] Ｅ７．第１の多粒子が第１の放出制御剤を含み、第１の放出制御剤が非ポリマー材料である、実施形態５又は実施形態６に記載の液体組成物。

[00205] Ｅ８．第２の放出制御剤が、非ポリマー材料である、実施形態５から７のいずれかに記載の液体組成物。

[00206] Ｅ９．第２の多粒子が、腸溶層をさらに含む、実施形態５から８のいずれかに記載の液体組成物。

[00207] Ｅ１０．第１の多粒子が、組成物中の総量の約２０％〜約４０％のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を含む、実施形態５〜９のいずれかに記載の液体組成物。

[00208] Ｅ１１．第２の多粒子が、組成物中の総量の約６０％〜約８０％のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を含む、実施形態５から１０のいずれかに記載の液体組成物。

[00209] Ｅ１２．第２の多粒子が、ｐＨ制御剤をさらに含む、実施形態５から１１のいずれかに記載の液体組成物。

[00210] Ｅ１３．ｐＨ制御剤が、第２の多粒子からのドロキシドパのｐＨ非依存性放出をもたらすのに十分な量で存在する、実施形態１２に記載の液体組成物。

[00211] Ｅ１４．ｐＨ制御剤が、クエン酸、酒石酸又はそれらの塩である、実施形態１２又は１３に記載の液体組成物。

[00212] Ｅ１５．ｐＨ制御剤が、クエン酸又は酒石酸の塩である、実施形態１３又は１４に記載の液体組成物。

[00213] Ｅ１６．液体ビヒクルが、ｐＨ調整剤を含む、実施形態１から１５のいずれかに記載の液体組成物。

[00214] Ｅ１７．ｐＨ調整剤が、クエン酸、酒石酸又はそれらの塩である、実施形態１６に記載の液体組成物。

[00215] Ｅ１８．ｐＨ調整剤が、クエン酸又は酒石酸の塩である、実施形態１７に記載の液体組成物。

[00216] Ｅ１９．ｐＨ調整剤が、組成物中のドロキシドパの安定性を高めるのに十分な量で存在する、実施形態１６から１８のいずれかに記載の液体組成物。

[00217] Ｅ２０．液体ビヒクルが、懸濁化剤をさらに含む、実施形態１から１９のいずれかに記載の液体組成物。

[00218] Ｅ２１．第１の多粒子が、約１．５未満のｐＨにおいてドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を放出可能であり、第２のペレット剤が、約５．５のｐＨにおいてドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を放出可能である、実施形態５から２０のいずれかに記載の液体組成物。

[00219] Ｅ２２．第１の多粒子が、ペレット剤、顆粒剤又はミニ錠の形態であり、第２の多粒子が、ペレット剤、顆粒剤又はミニ錠の形態である、実施形態５から２１のいずれかに記載の液体組成物。

[00220] Ｅ２３．組成物が、懸濁液又はエマルジョンである、前述の実施形態のいずれかに記載の液体組成物。

[00221] Ｅ２４．有効量のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び放出制御剤を含む徐放性多粒子、並びに
懸濁化ビヒクル
を含む、経口投与用の徐放性懸濁液であって、
その懸濁液は、ｐＨ＜７．０を有する、経口投与用の徐放性懸濁液。

[00222] Ｅ２５．放出制御剤が、ポリマー、非ポリマー材料又はそれらの組み合わせを含む、実施形態２４に記載の懸濁液。

[00223] Ｅ２６．放出制御剤が、非ポリマー材料を含む、実施形態２４又は２５に記載の懸濁液。

[00224] Ｅ２７．放出制御剤が、ろう、親油性化合物又はそれらの組み合わせを含む、実施形態２４から２７のいずれか１つに記載の懸濁液。

[00225] Ｅ２８．放出制御剤が、ポリマーを含む、実施形態２４又は２５に記載の懸濁液。

[00226] Ｅ２９．即放型のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩をさらに含む、前述の実施形態のいずれかに記載の液体組成物又は懸濁液。

[00227] Ｅ３０．液体組成物又は懸濁液中の総量の≦１４％又は≧５６％の即放型のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩をさらに含む、前述の実施形態のいずれかに記載の液体組成物又は懸濁液。

[00228] Ｅ３１．液体ビヒクル又は懸濁化ビヒクルが、水性ビヒクルである、前述の実施形態のいずれかに記載の液体組成物又は懸濁液。

[00229] Ｅ３２．液体ビヒクル又は懸濁化ビヒクルが、薬学的に許容され得る非水性ビヒクルである、前述の実施形態のいずれかに記載の液体組成物又は懸濁液。

[00230] Ｅ３３．薬学的に許容され得る非水性ビヒクルが、グリセリン、プロピレングリコール又はそれらの組み合わせを含む、実施形態３２に記載の液体組成物又は懸濁液。

[00231] Ｅ３４．５ｍＬ〜１００ｍＬの単回用量の液体組成物又は懸濁液中のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩の総量が、約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇであり、任意に約１００ｍｇ〜約１８００ｍｇである、前述の実施形態のいずれかに記載の液体組成物又は懸濁液。

[00232] Ｅ３５．５ｍＬの用量の液体組成物又は懸濁液中のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩の総量が、約１００ｍｇ〜約１８００ｍｇである、前述の実施形態のいずれかに記載の液体組成物又は懸濁液。

[00233] Ｅ３６．１０ｍｇ〜１００ｍＬの単回用量の液体組成物又は懸濁液中のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩の総量が、約３００ｍｇ〜約１５００ｍｇである、前述の実施形態のいずれかに記載の液体組成物又は懸濁液。

[00234] Ｅ３７ １０ｍＬ〜１００ｍＬの単回用量の組成物又は懸濁液中のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩の総量が、３００ｍｇ〜５００ｍｇ、６００ｍｇ〜１０００ｍｇ又は１０００ｍｇ〜１５００ｍｇである、前述の実施形態のいずれかに記載の液体組成物又は懸濁液。

[00235] Ｅ３８．液体組成物又は懸濁液が、被験体への懸濁液の経口投与後の約４〜２４時間又は約４〜１６時間という持続時間にわたって、その被験体において約０．５μｇ／ｍＬ〜５μｇ／ｍＬのドロキシドパ血漿レベルをもたらす、前述の実施形態のいずれかに記載の液体組成物又は懸濁液。

[00236] Ｅ３９．有効量のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を含む２つ以上のタイプの徐放性多粒子を含み、各タイプの多粒子は、ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩について異なる徐放プロファイルを有する、前述の実施形態のいずれかに記載の液体組成物又は懸濁液。

[00237] Ｅ４０．２つ以上のタイプの徐放性多粒子が、胃においてドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩の第１の放出をもたらし、ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩の第２の放出が、小腸における、実施形態３９に記載の液体組成物又は懸濁液。

[00238] Ｅ４１．液体組成物又は懸濁液が、１日の間に約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇ又は約１００ｍｇ〜約１８００ｍｇの１日投与量のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を提供するように包装された、前述の実施形態のいずれかに記載の液体組成物又は懸濁液。

[00239] Ｅ４２．液体組成物又は懸濁液が、ｎ日間にわたって、１包あたり約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇ又は約１００ｍｇ〜約１８００ｍｇの１日投与量のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を提供するように包装されており、好ましくは、ｎは、少なくとも３、４、５、６又は７である、前述の実施形態のいずれかに記載の液体組成物又は懸濁液。

[00240] Ｅ４３．多粒子が、経口投与の７日未満前に液体ビヒクル又は懸濁化ビヒクルと混ぜ合わされる、前述の実施形態のいずれかに記載の液体組成物又は懸濁液。

[00241] Ｅ４４．多粒子が、保護層で、任意に、水分保護層で、コーティングされている、前述の実施形態のいずれかに記載の液体組成物又は懸濁液。

[00242] Ｅ４５．保護層が、カチオン性メタクリレート共重合体を含む、実施形態４４に記載の液体組成物又は懸濁液。

[00243] Ｅ４６．ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩が、液体ビヒクル又は懸濁化ビヒクルへの懸濁後、少なくとも７日間にわたって、任意に、３週間にわたって安定である、前述の実施形態のいずれかに記載の液体組成物又は懸濁液。

[00244] Ｅ４７．有効量のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び非ポリマー放出制御剤を含む徐放性多粒子を含む、経口投与用の固体医薬組成物。

[00245] Ｅ４８．徐放性多粒子を充填したカプセルの形態である、実施形態４７に記載の固体組成物。

[00246] Ｅ４９．徐放性多粒子が、ｐＨ制御剤をさらに含み、好ましくは、そのｐＨ制御剤は、固体組成物及び液体ビヒクルを含む液体剤形のｐＨを＜７．０のｐＨで維持できる、実施形態４７又は４８に記載の固体組成物。

[00247] Ｅ５０．放出制御剤が、ろう、親油性化合物又はそれらの組み合わせを含む、実施形態４７から４９のいずれか１つに記載の固体組成物。

[00248] Ｅ５１．ろうが、蜜ろう又はカルナウバろうを含む、実施形態５０に記載の固体組成物。

[00249] Ｅ５２．親油性化合物が、脂質、脂肪、硬化植物油又はそれらの組み合わせを含む、実施形態５０に記載の固体組成物。

[00250] Ｅ５３．親油性化合物が、ベヘン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリルアルコール、硬化ヒマシ油又はそれらの組み合わせを含む、実施形態５２に記載の固体組成物。

[00251] Ｅ５４．潤滑剤及び／又は滑剤をさらに含む、実施形態４７から５３のいずれか１つに記載の固体組成物。

[00252] Ｅ５５．多粒子が、保護層で、任意に、水分保護層で、コーティングされている、実施形態４７から５４のいずれか１つに記載の固体組成物。

[00253] Ｅ５６．保護層が、カチオン性メタクリレート共重合体を含む、実施形態５５に記載の固体組成物。

[00254] Ｅ５７．即放型のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩をさらに含む、実施形態４７から５６のいずれか１つに記載の固体組成物。

[00255] Ｅ５８．固体組成物中の総量の≦１４％又は≧５６％の即放型のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩をさらに含む、実施形態４７から５７のいずれか１つに記載の固体組成物。

[00256] Ｅ５９．被験体への固体組成物の経口投与後の約４〜１６時間という持続時間にわたって、その被験体において約０．５μｇ／ｍＬ〜５μｇ／ｍＬのドロキシドパ血漿レベルをもたらす、実施形態４７から５８のいずれか１つに記載の固体組成物。

[00257] Ｅ６０．ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を含む２つ以上の徐放性タイプの多粒子を含み、各タイプの多粒子は、ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩について異なる徐放プロファイルを有する、実施形態４７から５９のいずれか１つに記載の固体組成物。

[00258] Ｅ６１．組成物が、１包あたり約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇ又は約１００ｍｇ〜約１８００ｍｇの１日投与量のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を提供するように包装された、実施形態４７から６０のいずれか１つに記載の固体組成物。

[00259] Ｅ６２．固体組成物が、ｎ日間にわたって、１包あたりある投与量のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を提供するように包装されており、１包あたりのドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩の総量は、約ｎ＊１００ｍｇ〜約ｎ＊３０００ｍｇ又は約ｎ＊１００ｍｇ〜約ｎ＊１８００ｍｇであり、好ましくは、ｎは、少なくとも３、４、５、６又は７である、実施形態４７から６１のいずれか１つに記載の固体組成物。

[00260] Ｅ６３．多粒子が、ペレット剤、顆粒剤又はミニ錠の形態である、実施形態４７から６２のいずれか１つに記載の固体組成物。

[00261] Ｅ６４．固体組成物が、液体ビヒクルに懸濁するためにボトル又はサシェに包装された、実施形態４７から６３のいずれか１つに記載の固体組成物。

[00262] Ｅ６５．２０％超のドロキシドパが、３７℃及び５０ｒｐｍのＵＳＰ ＩＩ装置（パドル）において１時間で組成物から０．１Ｎ ＨＣｌ中に放出され、
１０％未満のドロキシドパが、３７℃及び５０ｒｐｍのＵＳＰ ＩＩ装置（パドル）において１時間で組成物から水中に放出される、
実施形態４７から６４のいずれか１つに記載の固体組成物。

[00263] Ｅ６６．５０％超のドロキシドパが、３７℃及び５０ｒｐｍのＵＳＰ ＩＩ装置（パドル）において６時間で組成物から０．１Ｎ ＨＣｌ中に放出され、
２０％未満のドロキシドパが、３７℃及び５０ｒｐｍのＵＳＰ ＩＩ装置（パドル）において６時間で組成物から水中に放出される、
実施形態４７から６５のいずれか１つに記載の固体組成物。

[00264] Ｅ６７．固体組成物が、約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇ又は約１００ｍｇ〜約１８００ｍｇのドロキシドパを含む錠剤の形態である、実施形態６５又は６６に記載の固体組成物。

[00265] Ｅ６８．徐放性多粒子が、その多粒子からのドロキシドパのｐＨ非依存性放出をもたらすのに十分な量のｐＨ制御剤をさらに含む、実施形態４７から６７のいずれか１つに記載の固体組成物。

[00266] Ｅ６９．徐放性多粒子が、ｐＨ制御剤をさらに含み、３７℃及び５０ｒｐｍのＵＳＰ ＩＩ装置（パドル）において１時間で組成物から０．１Ｎ ＨＣｌ中に放出されるドロキシドパの量が、３７℃及び５０ｒｐｍのＵＳＰ ＩＩ装置（パドル）において１時間で組成物から水中に放出されるドロキシドパの量の±１０％以内に等しい、実施形態４７から６８のいずれか１つに記載の固体組成物。

[00267] Ｅ７０．ｐＨ制御剤が、クエン酸、酒石酸又はそれらの塩から選択される有機酸である、実施形態６８又は６９に記載の固体組成物。

[00268] Ｅ７１．実施形態４７から７０のいずれか１つに記載の固体組成物、及び
液体ビヒクル
を含む、薬学的キット。

[00269] Ｅ７２．（ａ）（ｉ）ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び任意に第１の放出制御剤を含む第１の多粒子、並びに（ｉｉ）ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び第２の放出制御剤を含む第２の多粒子を含む多粒子を含む固体組成物、並びに（ｂ）液体ビヒクルを含む、薬学的キット。

[00270] Ｅ７３．キャップ付きボトルの形態であって、固体組成物が、そのボトルのキャップ内のコンパートメントに保存されており、液体ビヒクルが、そのボトルに保存されている、実施形態７１又は７２に記載のキット。

[00271] Ｅ７４．経口液体剤形を製造する方法であって、実施形態４７から７０のいずれか１つに記載の固体組成物又は実施形態７１から７３のいずれかに記載のキット内の固体組成物を液体ビヒクル又は実施形態７１から７３のいずれかに記載のキットの液体ビヒクルと混ぜる工程であって、液体剤形を製造する、工程を含む、方法。

[00272] Ｅ７５．液体剤形が、ｐＨ＜７．０を有する、実施形態７４に記載の方法。

[00273] Ｅ７６．液体剤形が、懸濁液又はエマルジョンである、実施形態７４又は７５に記載の方法。

[00274] Ｅ７７．液体ビヒクルが、水性ビヒクルである、実施形態７４から７６のいずれか１つに記載の方法又は実施形態７１から７３のいずれか１つに記載のキット。

[00275] Ｅ７８．液体ビヒクルが、非水性ビヒクルである、実施形態７４から７６のいずれか１つに記載の方法又は実施形態７１から７３のいずれか１つに記載のキット。

[00276] Ｅ７９．液体ビヒクルが、消化管においてインサイチュゲルを形成するポリマーを含む、実施形態７４から７６のいずれか１つに記載の方法又は実施形態７１から７３のいずれか１つに記載のキット。

[00277] Ｅ８０．ボトルのキャップ内のコンパートメントを開封する工程であって、組成物を液体ビヒクル中に放出する、工程をさらに含む、実施形態７４から７９のいずれか１つに記載の方法。

[00278] Ｅ８１．被験体を処置する方法であって、
有効量の実施形態１から４６のいずれか１つに記載の液体組成物もしくは懸濁液、実施形態４７から７０のいずれか１つに記載の固体組成物又は実施形態７１もしくは７３のいずれか１つに記載のキット内の固体組成物又は実施形態７４から８０のいずれか１つに記載の方法によって製造された経口液体剤形を、低血圧、神経原性起立性低血圧（ｎＯＨ）、透析中低血圧、パーキンソン病症状、パーキンソン病に伴う起立性低血圧、パーキンソン病に伴う体位不安定、体位性起立性頻拍症候群（ＰＯＴＳ）、ダウン症候群、脱髄性疾患、アルツハイマー病、注意欠陥障害、睡眠過剰、線維筋痛症に伴う疼痛、運動麻痺、運動性失語、尿失禁、認知症、抗利尿、体位性頻拍症候群、タウオパチー、疲労、頭痛、脳虚血、頭蓋内圧亢進もしくは脳浮腫によって誘導される神経障害もしくは神経細胞死、癌、排尿、鼻閉、急性疼痛、慢性疼痛を誘導もしくは促進する細菌感染症、又はそれらの任意の組み合わせの処置を必要とする被験体に経口投与する工程を含む、方法。

[00279] Ｅ８２．被験体が、投与中に背臥位である、実施形態８１に記載の方法。

[00280] Ｅ８３．投与が、１日に１回又は２回である、実施形態８１又は８２に記載の方法。

[00281] Ｅ８４．被験体に投与されるドロキシドパの総１日量が、１００ｍｇ〜３０００ｍｇ又は１００ｍｇ〜１８００ｍｇである、実施形態８１から８３のいずれか１つに記載の方法。

[00282] Ｅ８５．被験体が、低血圧又はパーキンソン病症状の処置を必要とする、実施形態８１から８４のいずれか１つに記載の方法。

[00283] Ｅ８６．被験体が、体位性起立性頻拍症候群（ＰＯＴＳ）の処置を必要とする、実施形態８１から８４のいずれか１つに記載の方法。

[00284] 一般に、特許請求される発明は、本明細書中に開示される任意の適切な構成要素を含み得るか、それらからなり得るか、又はそれらから本質的になり得るかのいずれかである。さらに又はあるいは、特許請求される発明は、従来技術の組成物において使用されているか又は特許請求される発明の機能及び／もしくは目的の達成に別段必要でない、任意の構成要素、材料、成分、アジュバント又は種を欠くように又は実質的に含まないように、製剤化され得る。同じ構成要素又は特性に関するすべての範囲の終点は、含まれ、独立して組み合わせ可能である（例えば、「２５ｗｔ％以下、又は５ｗｔ％〜２０ｗｔ％」の範囲は、「５ｗｔ％〜２５ｗｔ％」などの範囲の終点及びすべての中間値を含む）。より広い範囲に加えて、より狭い範囲又はより具体的な群の開示は、そのより広い範囲又は大きい群を否定しているのではない。接尾辞「（s）」は、本明細書中で使用されるとき、それが修飾する用語の単数と複数の両方を含むことを意図しており、それにより、その用語の１つ以上が含まれる（例えば、フィルム（film(s)）は、１つ以上のフィルムを含む）。本明細書全体にわたる「１つの実施形態」、「別の実施形態」、「ある実施形態」などへの言及は、その実施形態と関連して説明されている特定のエレメント（例えば、特徴、構造及び／又は特色）が、本明細書中に記載される少なくとも１つの実施形態に含まれ、他の実施形態に存在しているかもしれないし存在していないかもしれないことを意味する。さらに、記載されるエレメントは、様々な実施形態において任意の好適な様式で組み合わされてもよいことが理解されるべきである。

[00285] 引用されるすべての特許、特許出願及び他の参考文献は、それらの全体が参照により本明細書中に援用される。しかしながら、本願における用語が、援用される参考文献における用語と矛盾するか又は相反する場合、本願の用語が、援用される参考文献の相反する用語よりも優先される。

[00286] 特定の実施形態を説明してきたが、現在予期されないか又は現在予期されない可能性がある代替物、改変、変更、改善及び実質的な均等物を出願人又は当業者が思いつく可能性がある。したがって、出願されたとおりの及び補正され得る添付の請求項が、そのような代替物、改変、変更、改善及び実質的な均等物のすべてを包含すると意図される。

Claims (86)

1. （ａ）ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び放出制御剤を含む多粒子、並びに
   （ｂ）液体ビヒクル
   を含む、経口投与用の徐放性液体組成物。
2. 前記放出制御剤が、非ポリマー材料であり、任意に、ろう、親油性化合物又はそれらの組み合わせである、請求項１に記載の液体組成物。
3. 前記液体ビヒクルが、７．０未満のｐＨを有する、請求項１又は２に記載の液体組成物。
4. 前記液体ビヒクルが、６．０〜７．０のｐＨであり、任意に約ｐＨ６．５、又は約２．０〜５．０であり、任意に約ｐＨ４．０である、請求項３に記載の液体組成物。
5. 前記多粒子が、
   （ｉ）ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び任意に第１の放出制御剤を含む第１の多粒子、並びに
   （ｉｉ）ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び第２の放出制御剤を含む第２の多粒子
   を含む、請求項１から４のいずれかに記載の液体組成物。
6. 前記第１の多粒子が、水分保護層をさらに含む、請求項５に記載の液体組成物。
7. 前記第１の多粒子が、第１の放出制御剤を含み、前記第１の放出制御剤が、非ポリマー材料である、請求項５又は請求項６に記載の液体組成物。
8. 前記第２の放出制御剤が、非ポリマー材料である、請求項５から７のいずれかに記載の液体組成物。
9. 前記第２の多粒子が、腸溶層をさらに含む、請求項５から８のいずれかに記載の液体組成物。
10. 前記第１の多粒子が、前記組成物中のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩の総量の約２０％〜約４０％を含む、請求項５から９のいずれかに記載の液体組成物。
11. 前記第２の多粒子が、前記組成物中のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩の総量の約６０％〜約８０％を含む、請求項５から１０のいずれかに記載の液体組成物。
12. 前記第２の多粒子が、ｐＨ制御剤をさらに含む、請求項５から１１のいずれかに記載の液体組成物。
13. 前記ｐＨ制御剤が、前記第２の多粒子からのドロキシドパのｐＨ非依存性放出をもたらすのに十分な量で存在する、請求項１２に記載の液体組成物。
14. 前記ｐＨ制御剤が、クエン酸、酒石酸又はそれらの塩である、請求項１２又は１３に記載の液体組成物。
15. 前記ｐＨ制御剤が、クエン酸又は酒石酸の塩である、請求項１４に記載の液体組成物。
16. 前記液体ビヒクルが、ｐＨ調整剤を含む、請求項１から１５のいずれかに記載の液体組成物。
17. 前記ｐＨ調整剤が、クエン酸、酒石酸又はそれらの塩である、請求項１６に記載の液体組成物。
18. 前記ｐＨ調整剤が、クエン酸又は酒石酸の塩である、請求項１７に記載の液体組成物。
19. 前記ｐＨ調整剤が、前記組成物中のドロキシドパの安定性を高めるのに十分な量で存在する、請求項１６から１８のいずれかに記載の液体組成物。
20. 前記液体ビヒクルが、懸濁化剤をさらに含む、請求項１から１９のいずれかに記載の液体組成物。
21. 前記第１の多粒子が、約１．５未満のｐＨにおいてドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を放出可能であり、前記第２のペレット剤が、約５．５のｐＨにおいてドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を放出可能である、請求項５から２０のいずれかに記載の液体組成物。
22. 前記第１の多粒子が、ペレット剤、顆粒剤又はミニ錠の形態であり、前記第２の多粒子が、ペレット剤、顆粒剤又はミニ錠の形態である、請求項５から２１のいずれかに記載の液体組成物。
23. 前記組成物が、懸濁液又はエマルジョンである、請求項１から２２のいずれかに記載の液体組成物。
24. 有効量のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び放出制御剤を含む徐放性多粒子、並びに
    懸濁化ビヒクル
    を含む、経口投与用の徐放性懸濁液であって、
    前記懸濁液は、ｐＨ＜７．０を有する、経口投与用の徐放性懸濁液。
25. 前記放出制御剤が、ポリマー、非ポリマー材料又はそれらの組み合わせを含む、請求項２４に記載の懸濁液。
26. 前記放出制御剤が、非ポリマー材料を含む、請求項２４又は２５に記載の懸濁液。
27. 前記放出制御剤が、ろう、親油性化合物又はそれらの組み合わせを含む、請求項２４から２７のいずれか一項に記載の懸濁液。
28. 前記放出制御剤が、ポリマーを含む、請求項２４又は２５に記載の懸濁液。
29. 即放型のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩をさらに含む、請求項１から２８のいずれかに記載の液体組成物又は懸濁液。
30. 前記液体組成物又は懸濁液中の総量の≦１４％又は≧５６％の即放型のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩をさらに含む、請求項１から２９のいずれかに記載の液体組成物又は懸濁液。
31. 前記液体ビヒクル又は懸濁化ビヒクルが、水性ビヒクルである、請求項１から３０のいずれかに記載の液体組成物又は懸濁液。
32. 前記液体ビヒクル又は懸濁化ビヒクルが、薬学的に許容され得る非水性ビヒクルである、請求項１から３１のいずれかに記載の液体組成物又は懸濁液。
33. 前記薬学的に許容され得る非水性ビヒクルが、グリセリン、プロピレングリコール又はそれらの組み合わせを含む、請求項３２に記載の液体組成物又は懸濁液。
34. ５ｍＬ〜１００ｍＬの単回用量の前記液体組成物又は懸濁液中のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩の総量が、約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇであり、任意に約１００ｍｇ〜約１８００ｍｇである、請求項１から３３のいずれかに記載の液体組成物又は懸濁液。
35. ５ｍＬの用量の前記液体組成物又は懸濁液中のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩の総量が、約１００ｍｇ〜約１８００ｍｇである、請求項１から３４のいずれかに記載の液体組成物又は懸濁液。
36. １０ｍｇ〜１００ｍＬの単回用量の前記液体組成物又は懸濁液中のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩の総量が、約３００ｍｇ〜約１５００ｍｇである、請求項１から３５のいずれかに記載の液体組成物又は懸濁液。
37. １０ｍＬ〜１００ｍＬの単回用量の前記組成物又は懸濁液中のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩の総量が、３００ｍｇ〜５００ｍｇ、６００ｍｇ〜１０００ｍｇ又は１０００ｍｇ〜１５００ｍｇである、請求項１から３６のいずれかに記載の液体組成物又は懸濁液。
38. 前記液体組成物又は懸濁液が、被験体への前記懸濁液の経口投与後の約４〜２４時間又は約４〜１６時間という持続時間にわたって、前記被験体において約０．５μｇ／ｍＬ〜５μｇ／ｍＬのドロキシドパ血漿レベルをもたらす、請求項１から３７のいずれかに記載の液体組成物又は懸濁液。
39. 有効量のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を含む２つ以上のタイプの徐放性多粒子を含み、各タイプの多粒子は、ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩について異なる徐放プロファイルを有する、請求項１から３８のいずれかに記載の液体組成物又は懸濁液。
40. 前記２つ以上のタイプの徐放性多粒子が、ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩の胃における第１の放出をもたらし、ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩の第２の放出が、小腸における、請求項３９に記載の液体組成物又は懸濁液。
41. 前記液体組成物又は懸濁液が、１日の間に約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇ又は約１００ｍｇ〜約１８００ｍｇの１日投与量のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を提供するように包装された、請求項１から４０のいずれかに記載の液体組成物又は懸濁液。
42. 前記液体組成物又は懸濁液が、ｎ日間にわたって、１包あたり約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇ又は約１００ｍｇ〜約１８００ｍｇの１日投与量のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を提供するように包装されており、好ましくは、ｎは、少なくとも３、４、５、６又は７である、請求項１から４１のいずれかに記載の液体組成物又は懸濁液。
43. 前記多粒子が、経口投与の７日未満前に前記液体ビヒクル又は懸濁化ビヒクルと混ぜ合わされる、請求項１から４２のいずれかに記載の液体組成物又は懸濁液。
44. 前記多粒子が、保護層で、任意に、水分保護層で、コーティングされている、請求項１から４２のいずれかに記載の液体組成物又は懸濁液。
45. 前記保護層が、カチオン性メタクリレート共重合体を含む、請求項４４に記載の液体組成物又は懸濁液。
46. 前記ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩が、前記液体ビヒクル又は懸濁化ビヒクルへの懸濁後、少なくとも７日間にわたって、任意に３週間にわたって安定である、請求項１から４５のいずれかに記載の液体組成物又は懸濁液。
47. 有効量のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び非ポリマー放出制御剤を含む徐放性多粒子
    を含む、経口投与用の固体医薬組成物。
48. 前記徐放性多粒子を充填したカプセルの形態である、請求項４７に記載の固体組成物。
49. 前記徐放性多粒子が、ｐＨ制御剤をさらに含み、好ましくは、前記ｐＨ制御剤は、前記固体組成物及び液体ビヒクルを含む液体剤形のｐＨを＜７．０のｐＨで維持できる、請求項４７又は４８に記載の固体組成物。
50. 前記放出制御剤が、ろう、親油性化合物又はそれらの組み合わせを含む、請求項４７から４９のいずれか一項以上に記載の固体組成物。
51. 前記ろうが、蜜ろう又はカルナウバろうを含む、請求項５０に記載の固体組成物。
52. 前記親油性化合物が、脂質、脂肪、硬化植物油又はそれらの組み合わせを含む、請求項５０に記載の固体組成物。
53. 前記親油性化合物が、ベヘン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリルアルコール、硬化ヒマシ油又はそれらの組み合わせを含む、請求項５２に記載の固体組成物。
54. 潤滑剤及び／又は滑剤をさらに含む、請求項４７から５３のいずれか一項に記載の固体組成物。
55. 前記多粒子が、保護層で、任意に水分保護層で、コーティングされている、請求項４７から５４のいずれか一項に記載の固体組成物。
56. 前記保護層が、カチオン性メタクリレート共重合体を含む、請求項５５に記載の固体組成物。
57. 即放型のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩をさらに含む、請求項４７から５６のいずれか一項に記載の固体組成物。
58. 前記固体組成物中の総量の≦１４％又は≧５６％の即放型のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩をさらに含む、請求項４７から５７のいずれか一項に記載の固体組成物。
59. 被験体への前記固体組成物の経口投与後の約４〜１６時間という持続時間にわたって、前記被験体において約０．５μｇ／ｍＬ〜５μｇ／ｍＬのドロキシドパ血漿レベルをもたらす、請求項４７から５８のいずれか一項に記載の固体組成物。
60. ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を含む２つ以上の徐放性タイプの多粒子を含み、各タイプの多粒子は、ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩について異なる徐放プロファイルを有する、請求項４７から５９のいずれか一項に記載の固体組成物。
61. 前記組成物が、１包あたり約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇ又は約１００ｍｇ〜約１８００ｍｇの１日投与量のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を提供するように包装された、請求項４７から６０のいずれか一項に記載の固体組成物。
62. 前記固体組成物が、ｎ日間にわたって、１包あたりある投与量のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を提供するように包装されており、１包あたりのドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩の総量は、約ｎ＊１００ｍｇ〜約ｎ＊３０００ｍｇ又は約ｎ＊１００ｍｇ〜約ｎ＊１８００ｍｇであり、好ましくは、ｎは、少なくとも３、４、５、６又は７である、請求項４７から６１のいずれか一項に記載の固体組成物。
63. 前記多粒子が、ペレット剤、顆粒剤又はミニ錠の形態である、請求項４７から６２のいずれか一項に記載の固体組成物。
64. 前記固体組成物が、液体ビヒクルに懸濁するためにボトル又はサシェに包装された、請求項４７から６３のいずれか一項に記載の固体組成物。
65. ３７℃及び５０ｒｐｍのＵＳＰ ＩＩ装置（パドル）において１時間で２０％超のドロキシドパが前記組成物から０．１Ｎ ＨＣｌ中に放出され、
    ３７℃及び５０ｒｐｍのＵＳＰ ＩＩ装置（パドル）において１時間で１０％未満のドロキシドパ、前記組成物から水中に放出される、
    請求項４７から６４のいずれか一項に記載の固体組成物。
66. ３７℃及び５０ｒｐｍのＵＳＰ ＩＩ装置（パドル）において６時間で５０％超のドロキシドパが前記組成物から０．１Ｎ ＨＣｌ中に放出され、
    ３７℃及び５０ｒｐｍのＵＳＰ ＩＩ装置（パドル）において６時間で２０％未満のドロキシドパが前記組成物から水中に放出される、
    請求項４７から６５のいずれか一項に記載の固体組成物。
67. 前記固体組成物が、約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇ又は約１００ｍｇ〜約１８００ｍｇのドロキシドパを含む錠剤の形態である、請求項６５又は６６に記載の固体組成物。
68. 前記徐放性多粒子が、前記多粒子からのドロキシドパのｐＨ非依存性放出をもたらすのに十分な量のｐＨ制御剤をさらに含む、請求項４７から６７のいずれか一項に記載の固体組成物。
69. 前記徐放性多粒子が、ｐＨ制御剤をさらに含み、３７℃及び５０ｒｐｍのＵＳＰ ＩＩ装置（パドル）において１時間で前記組成物から０．１Ｎ ＨＣｌ中に放出されるドロキシドパの量が、３７℃及び５０ｒｐｍのＵＳＰ ＩＩ装置（パドル）において１時間で前記組成物から水中に放出されるドロキシドパの量の±１０％以内に等しい、請求項４７から６８のいずれか一項に記載の固体組成物。
70. 前記ｐＨ制御剤が、クエン酸、酒石酸又はそれらの塩から選択される有機酸である、請求項６８又は６９に記載の固体組成物。
71. 請求項４７から７０のいずれか一項に記載の固体組成物、及び
    液体ビヒクル
    を含む、薬学的キット。
72. （ａ）（ｉ）ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び任意に第１の放出制御剤を含む第１の多粒子、並びに
    （ｉｉ）ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び第２の放出制御剤を含む第２の多粒子
    を含む多粒子を含む固体組成物、並びに
    （ｂ）液体ビヒクル
    を含む、薬学的キット。
73. キャップ付きボトルの形態であって、
    前記固体組成物が、前記ボトルのキャップ内のコンパートメントに保存されており、
    前記液体ビヒクルが、前記ボトルに保存されている、
    請求項７１又は７２に記載のキット。
74. 経口液体剤形を製造する方法であって、
    請求項４７から７０のいずれか一項に記載の固体組成物又は請求項７１から７３のいずれかに記載のキット内の固体組成物を液体ビヒクル又は請求項７１から７３のいずれかに記載のキットの液体ビヒクルと混ぜる工程であって、前記液体剤形を製造する、工程
    を含む、方法。
75. 前記液体剤形が、ｐＨ＜７．０を有する、請求項７４に記載の方法。
76. 前記液体剤形が、懸濁液又はエマルジョンである、請求項７４又は７５に記載の方法。
77. 前記液体ビヒクルが、水性ビヒクルである、請求項７４から７６のいずれか一項に記載の方法又は請求項７１から７３のいずれか一項に記載のキット。
78. 前記液体ビヒクルが、非水性ビヒクルである、請求項７４から７６のいずれか一項に記載の方法又は請求項７１から７３のいずれか一項に記載のキット。
79. 前記液体ビヒクルが、消化管においてインサイチュゲルを形成するポリマーを含む、請求項７４から７６のいずれか一項に記載の方法又は請求項７１から７３のいずれか一項に記載のキット。
80. 前記ボトルのキャップ内のコンパートメントを開封する工程であって、前記組成物を前記液体ビヒクル中に放出する、工程をさらに含む、請求項７４から７９のいずれか一項に記載の方法。
81. 被験体を処置する方法であって、
    有効量の請求項１から４６のいずれか一項に記載の液体組成物もしくは懸濁液、請求項４７から７０のいずれか一項に記載の固体組成物又は請求項７１もしくは７３のいずれか一項に記載のキット内の固体組成物又は請求項７４から８０のいずれか一項に記載の方法によって製造された経口液体剤形を、低血圧、神経原性起立性低血圧（ｎＯＨ）、透析中低血圧、パーキンソン病症状、パーキンソン病に伴う起立性低血圧、パーキンソン病に伴う体位不安定、体位性起立性頻拍症候群（ＰＯＴＳ）、ダウン症候群、脱髄性疾患、アルツハイマー病、注意欠陥障害、睡眠過剰、線維筋痛症に伴う疼痛、運動麻痺、運動性失語、尿失禁、認知症、抗利尿、体位性頻拍症候群、タウオパチー、疲労、頭痛、脳虚血、頭蓋内圧亢進もしくは脳浮腫によって誘導される神経障害もしくは神経細胞死、癌、排尿、鼻閉、急性疼痛、慢性疼痛を誘導もしくは促進する細菌感染症、又はそれらの任意の組み合わせの処置を必要とする被験体に経口投与する工程を含む、方法。
82. 前記被験体が、投与中に背臥位である、請求項８１に記載の方法。
83. 前記投与が、１日に１回又は２回である、請求項８１又は８２に記載の方法。
84. 前記被験体に投与されるドロキシドパの総１日量が、１００ｍｇ〜３０００ｍｇ又は１００ｍｇ〜１８００ｍｇである、請求項８１から８３のいずれか一項に記載の方法。
85. 前記被験体が、低血圧又はパーキンソン病症状の処置を必要とする、請求項８１から８４のいずれか一項に記載の方法。
86. 前記被験体が、体位性起立性頻拍症候群（ＰＯＴＳ）の処置を必要とする、請求項８１から８４のいずれか一項に記載の方法。