JP7132924B2 - ドロキシドパ組成物及び方法 - Google Patents
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Description
[0001] 本願は、2016年12月22日出願の米国仮特許出願第62/438,056号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書中に援用される。
[0031] いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される組成物又は経口剤形は、多粒子(本明細書中で「多粒子」と交換可能に使用される)、例えば、徐放性多粒子を含む。多粒子は、所望の特色を示す不連続の小さな薬物単位であって、多単位薬物送達系を構成する。多粒子は、例えば、薬物粒子、顆粒剤、ペレット、ビーズ、球体又はミニ錠の形態であり得る。これらの多粒子の形態のいずれもが、コーティングされることもあるし、コーティングされないこともある。いくつかの実施形態において、多粒子の所望の特色は、例えば約400μm未満の粒径である。別の実施形態において、多粒子の所望の特色は、ある期間にわたる薬物(例えば、ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩)の制御放出(例えば、徐放)である。
[0060] 経口剤形のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩の1日投与量は、約100mg~約1800mg又は約100mg~約3000mgである。いくつかの実施形態において、ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を含む組成物は、約100mg~約3000mg、約200mg~約3000mg、約300mg~約3000mg、約400mg~約3000mg、約500mg~約3000mg、約600mg~約3000mg、約700mg~約3000mg、約800mg~約3000mg、約900mg~約3000mg、約1000mg~約3000mg、約1500mg~約3000mg、約2000mg~約3000mg、約100mg~約1800mg、約200mg~約1800mg、約300mg~約1800mg、約400mg~約1800mg、約500mg~約1800mg、約600mg~約1800mg、約700mg~約1800mg、約800mg~約1800mg、約900mg~約1800mg、約500mg~約1200mg、約600mg~約1000mg又は約800mg~約1000mgの用量で1日1回又は2回投与される。いくつかの実施形態において、ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を含む組成物は、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg、約1000mg、約1100mg、約1200mg、約1300mg、約1400mg、約1500mg、約1600mg、約1700mg、約1800mg、約1900mg、約2000mg、約2100mg、約2200mg、約2300mg、約2400mg、約2500mg、約2600mg、約2700mg、約2800mg、約2900mg又は約3000mgの用量で1日1回又は2回投与される。
[0066] いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される固体医薬組成物(例えば、多粒子)は、液体剤形(例えば、溶液、懸濁液又はエマルジョン)として再構成もしくは懸濁されるのに適しているか、又は食物もしくは飲料に振りかけるのに適している。
[0082] 別の態様において、薬学的キットが、本明細書中に開示される。キットは、本明細書中に開示される固体医薬組成物のいずれか(例えば、サシェ、ボトル又はパケットに包装された多粒子)、及び固体組成物を経口液体剤形、例えば、溶液、懸濁液又はエマルジョンの剤形に再構成又は懸濁するための液体ビヒクルを含み得る。液体ビヒクルは懸濁化ビヒクルであり得る。いくつかの実施形態において、製造される液体剤形はpH<7.0を有し得る。いくつかの実施形態において、製造される液体剤形は7.0~8.0又は7.0~9.0のpHを有し得る。いくつかの実施形態において、pHは5.0未満である。いくつかの実施形態において、pHは約2.0~約5.0又は約3.0~約5.0である。
[0086] 薬学的製剤からの活性な作用物質の放出は、様々な手法で解析され得る。例示的な試験の1つはインビトロ溶解である。溶解プロファイルは、製剤から放出される活性な作用物質の累積量を時間に対してプロットしたものである。溶解プロファイルは、標準的な試験であるUSP39(Test <711>)を組み込んでいるDrug Release Test<724>を利用して計測され得る。プロファイルは、選択された試験条件(例えば、装置のタイプ、軸速度、溶解媒体の温度、体積及びpH)によって特徴づけられる。2以上の溶解プロファイルが、計測され得る。例えば、第1の溶解プロファイルは、胃のpHレベルに近いpHレベルにおいて計測され得、第2の溶解プロファイルは、腸の1箇所のpHレベルに近いpHレベル又は腸の複数箇所に近いいくつかのpHレベルにおいて計測され得る。
[0089] あるいは、薬学的製剤からの活性な作用物質の放出は、薬物動態研究において測定され得る。そのような薬物動態研究のデザインは当業者の技術範囲内である。
[0092] 別の態様において、被験体を処置する方法が開示される。その方法は、有効量の本明細書中に開示されるドロキシドパ液体剤形又は本明細書中の固体ドロキシドパ組成物を、疾患又は障害の処置を必要とする被験体に経口投与する工程を含み得る。その疾患又は障害は、低血圧(例えば、神経原性起立性低血圧(nOH)又は透析中低血圧)、パーキンソン病症状(例えば、起立性低血圧、体位不安定(US20130197090))、ダウン症候群(WO2010132128)、脱髄性疾患(US8580776)、アルツハイマー病(US8580776)、注意欠陥障害(US8383681)、睡眠過剰(US2012010293)、線維筋痛症に伴う疼痛(US8008285)、運動麻痺(US5656669)、運動性失語(US5656669)、尿失禁(US5266596)、認知症(US4690949)、抗利尿(US4647587)、体位性頻拍症候群(US20150374691)、タウオパチー(US2014249180)、疲労(US2013116286)、頭痛(US2006035976)、脳虚血(US2001007856)、頭蓋内圧亢進もしくは脳浮腫(US2001007856)によって誘導される神経障害又は神経細胞死、癌(WO2016062272)、排尿(WO2015127558)、鼻閉(WO2005084330)もしくは疼痛(例えば、急性又は慢性)(WO2004032844)を誘導又は促進する細菌感染症(WO2016123063)であり得る。好ましくは、その疾患又は障害は、低血圧又はパーキンソン病症状である。投与工程は、1日1回又は2回であり得、被験体が背臥位の状態で行われ得る。いくつかの実施形態において、被験体に投与されるドロキシドパの総1日量は、100mg~1800mg又は約100mg~約3000mgである。
[00104] ドロキシドパ及び放出制御剤を含む徐放性多粒子を製造するために、種々のプロセスを用いることができる。例示的なプロセスとしては、ホットメルト押出法、溶融造粒法、押出球形化法、直接ペレット化法、噴霧乾燥法及び噴霧凝固造粒法が挙げられる。
[00114] 本明細書及び以下の請求項において、以下の意味を有すると定義されるものとされるいくつかの用語に対して言及する。
徐放性多粒子の製造プロセス
[00141] ドロキシドパ及び放出制御非ポリマー材料を含む徐放性多粒子を製造するために種々のプロセスを用いることができる。例示的なプロセスとしては、ホットメルト押出法、溶融造粒法、押出球形化法、直接ペレット化法、噴霧凝固造粒法及びろうコーティングが挙げられる。これらの各プロセスを介して徐放性多粒子を製造するための模式的なフローチャートを図1に示す。
[00143] 保護コーティングは、ある時間、例えば、少なくとも15分間にわたって薬物放出がないように上記の徐放性多粒子に適用され得る。製剤の例を下記の表4に示す。この多粒子は、懸濁液として投与され得る。
[00144] 徐放性顆粒剤は、賦形剤(例えば、希釈剤、潤滑剤及び流動助剤)と混合され得、1.0~3.0mmの範囲の直径を有する徐放性ミニ錠に圧縮され得る。本明細書中に開示されるか又は上記で例証された任意の徐放性多粒子を使用することができる。表5は、徐放性多粒子の例を示している。
[00145] 徐放性ドロキシドパ多粒子をキャップに詰め、懸濁化ビヒクルをボトルに満たす。ボトルを開けると、多粒子がキャップから放出され、懸濁化ビヒクルが入ったボトルに落ちる。懸濁化ビヒクルは、水、懸濁化剤、甘味料、安定剤、保存剤、着色剤、界面活性剤及び香味剤を含み得る。本明細書中に開示されるか又は上記で例証された任意の徐放性多粒子をこれらの剤形において使用することができる。ボトル内で混ぜ合わされて懸濁液を形成し得る、徐放性多粒子固体製剤及び懸濁化ビヒクル製剤を表6に示す。
[00147] 即時使用可能な懸濁液への薬物放出を防ぐために、徐放性多粒子をコーティングする。本明細書中に開示されるか又は上記で例証された任意の徐放性多粒子をこの剤形において使用することができる。
[00148] サシェを開け、徐放性多粒子を、経口消費のために食物又は飲料に振りかける。
[00149] 単回用量サシェの内容物を、経口投与の時点において懸濁化ビヒクルと混ぜ、懸濁液に再構成する。
移動相A:50mMリン酸ナトリウムpH3.0
移動相B:アセトニトリル
検出波長:279nm
流速:0.5ml/分
カラム温度:30℃
注入量:2μl
移動相A:50mMギ酸アンモニウムpH3.0
移動相B:アセトニトリル
検出波長:279nm
流速:0.5ml/分
カラム温度:30℃
注入量:1μl
[00163] 固体のドロキシドパ多粒子を液体剤形に再構成するための液体ビヒクルは、身体に投与する前に溶液の形態である材料を含み得るが、投与されると、インサイチュでゲル化を起こしてゲルを形成し、そのゲルから薬物が持続的且つ制御された様式で放出される。ゲルの形成は、温度調節、pH変化及びイオンの存在などの様々な因子に依存する。投与後のインサイチュゲル形成のために製剤において使用され得るポリマーの例としては、ジェランガム(カチオンによって誘導される)、アルギン酸ナトリウム(カチオンによって誘導される)、キシログルカン(温度によって誘導される)、ペクチン(カルシウム陽イオンによって誘導される)、キトサン、カルボマー(pHによって誘導される)、ポリ(DL-乳酸)、ポリ(DL-ラクチド-co-グリコリド)及びポリ-カプロラクトンが挙げられる。
[00166] ポリマーマトリックス及びpH<7.0を有する懸濁化ビヒクルを含む徐放性多粒子を含む即時使用可能な懸濁液を製造する。
[00167] 薬物及びポリマーを乾式混合することによって徐放性多粒子を製造し、次いで、十分な造粒液を用いて流動床造粒機において造粒して、湿った顆粒を製造し、続いてそれを乾燥させ、選別する。その多粒子は、任意に保護コーティングを含む。徐放性多粒子の例を表18~20に示す。
[00168] 上記徐放性顆粒製剤のうちのいずれか1つ、例えば、ヒプロメロースを含む顆粒剤を、pH調整剤(クエン酸又はクエン酸一ナトリウム)を含む懸濁化ビヒクルと混ぜて、pH<7.0を有する即時使用可能な懸濁液を形成する。即時使用可能な懸濁液の例を表21に示す。
[00171] 2つの異なるタイプのペレット剤、ペレット剤I及びペレット剤IIを含む徐放性ドロキシドパ懸濁液を、表24Aに示されているように調製した。
[00180] 900mgのドロキシドパを含む徐放性ミニ錠を溶融造粒法及び直接圧縮プロセスによって調製し、その徐放性ミニ錠は、表27(放出制御剤としてろうを使用する)及び表28(放出制御剤を含まない)に示される成分を含んだ。
[00182] 押出球形化プロセスによって形成されるペレット剤は、通常、利用可能なツインスクリューのスクリーンサイズによってかなり限定される。押出球形化法によって調製されるペレット剤は、広範な粒径分布を有することが多い。経口徐放性懸濁液の場合、ざらついた舌触りを回避するために、400μm未満の粒径を有する均一なペレット剤が望ましかった。さらに、押出球形化プロセスに含まれる4工程は、押出球形化法を不経済にする。
[00185] 直接ペレット化法による製造プロセスの例を以下のように説明する。ドロキシドパを、高剪断造粒機において微結晶性セルロース及び律速剤と混合し、水を噴霧して、湿った塊を形成した。次いで、湿った塊を回転造粒機に供給し、その回転造粒機において、さらなる水を噴霧しながら軌道運動によって、緩い集塊物の密度を高め、球形化した。小さく均一なペレット剤が製造され、次いでそれを流動床加工装置において乾燥させた。そのペレット剤の一部を、流動床加工装置において保護層でさらにコーティングした。任意に、ペレット剤の残りを、pH1.2で溶解する水分保護層でコーティングした。これらのペレット剤を一緒に混合して、均一なブレンドを形成し、それを、サシェ、又はボトルに懸濁化ビヒクルを含むボトルのキャップに満たすことができる。
[00186] 直接ペレット化法の別の例として、ドロキシドパを高剪断造粒機において微結晶性セルロースと混合し、精製水をそのブレンドに噴霧して、湿った塊を形成した。次いで、湿った塊を回転造粒機に供給し、その回転造粒機において、軌道運動によって、緩い集塊物の密度を高め、球形化した。小さく均一なペレット剤が製造され、それを流動床加工装置において乾燥させた。これらのペレット剤を流動床加工装置において非ポリマー材料でさらにコーティングすることによって、徐放性ペレット剤を製造した。薬物が負荷された即放性ペレット剤に溶融ろうを噴霧することにより、徐放性ペレット剤が形成された。
[00187] それぞれ異なる時点において薬物を放出し始める異なる3種類の徐放性多粒子(例えば、ペレット剤又は顆粒剤)を組み込むことによって、パルス放出を達成することができる。例えば、第1のタイプの多粒子(第1パルス)は、約4時間にわたって薬物を放出する。第2のタイプのコーティング多粒子(第2パルス)は、約4時間後までいかなる薬物も放出せず、パルス放出製剤の最初の投与の約4時間後に薬物を放出し始め、第1パルスの放出時間の後、薬物放出を4時間延長する。第3のタイプのコーティング多粒子(第3パルス)は、約8時間後まで薬物を放出せず、パルス放出製剤の最初の投与の8時間後に薬物を放出し始め、第2パルスの放出時間の後、薬物放出を4時間延長し、パルス放出製剤の最初の投与後、合計12時間の徐放をもたらす。
[00190] ドロキシドパペレット懸濁液を調製し、室温及び冷蔵温度において、密封された容器内で最大21日間保存した。懸濁液は、下に示されるように、30mlの懸濁化ビヒクル中に900mgのドロキシドパを含むペレット剤(実施例16における製剤IIのペレット剤Iと同様に調製した。900mgのドロキシドパ、900mgの微結晶性セルロース、十分量の水)を含んだ。本研究の説明を表33に示す。
移動相A:ギ酸でpH3.0に調整した10mMギ酸アンモニウム
移動相B:アセトニトリル
検出波長:279nm
流速:0.5ml/分
カラム温度:30℃
注入量:1μl
グラジエント(線形遷移)を表34に示す。
移動相:23:77v/vの、ギ酸でpH3.0に調整した80mMギ酸アンモニウム:アセトニトリル
検出波長:281nm
流速:0.6ml/分、アイソクラティック
ラン時間:5分
カラム温度:30℃
注入量:0.5μl
[00197] 本明細書中に開示される組成物及び方法は、少なくとも以下の実施形態(E)を含む。
(b)液体ビヒクル
を含む、経口投与用の徐放性液体組成物。
(i)ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び任意に第1の放出制御剤を含む第1の多粒子、並びに
(ii)ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩及び第2の放出制御剤を含む第2の多粒子
を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の液体組成物。
懸濁化ビヒクル
を含む、経口投与用の徐放性懸濁液であって、
その懸濁液は、pH<7.0を有する、経口投与用の徐放性懸濁液。
10%未満のドロキシドパが、37℃及び50rpmのUSP II装置(パドル)において1時間で組成物から水中に放出される、
実施形態47から64のいずれか1つに記載の固体組成物。
20%未満のドロキシドパが、37℃及び50rpmのUSP II装置(パドル)において6時間で組成物から水中に放出される、
実施形態47から65のいずれか1つに記載の固体組成物。
液体ビヒクル
を含む、薬学的キット。
有効量の実施形態1から46のいずれか1つに記載の液体組成物もしくは懸濁液、実施形態47から70のいずれか1つに記載の固体組成物又は実施形態71もしくは73のいずれか1つに記載のキット内の固体組成物又は実施形態74から80のいずれか1つに記載の方法によって製造された経口液体剤形を、低血圧、神経原性起立性低血圧(nOH)、透析中低血圧、パーキンソン病症状、パーキンソン病に伴う起立性低血圧、パーキンソン病に伴う体位不安定、体位性起立性頻拍症候群(POTS)、ダウン症候群、脱髄性疾患、アルツハイマー病、注意欠陥障害、睡眠過剰、線維筋痛症に伴う疼痛、運動麻痺、運動性失語、尿失禁、認知症、抗利尿、体位性頻拍症候群、タウオパチー、疲労、頭痛、脳虚血、頭蓋内圧亢進もしくは脳浮腫によって誘導される神経障害もしくは神経細胞死、癌、排尿、鼻閉、急性疼痛、慢性疼痛を誘導もしくは促進する細菌感染症、又はそれらの任意の組み合わせの処置を必要とする被験体に経口投与する工程を含む、方法。
Claims (12)
- (a)ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩を含む第1の多粒子、
(b)ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩、放出制御剤及び腸溶保護層を含む第2の多粒子、並びに
(c)液体ビヒクル
を含む、経口投与用の徐放性液体組成物であって、
前記第1の多粒子が、腸溶保護層を含まず、
前記組成物が、懸濁液であり、
前記放出制御剤が、シェラック、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、アクリル樹脂、メタクリレートヒドロゲル、メタクリル酸メチル、ポリメタクリレート、ポリ乳酸、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、ポリメタクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ろう、親油性化合物及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、徐放性液体組成物。 - 前記液体ビヒクルが、7.0未満のpHを有する、請求項1に記載の液体組成物。
- 前記第2の多粒子が、水分保護層をさらに含む、請求項1又は2に記載の液体組成物。
- 前記第1の多粒子が、前記組成物中のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩の総量の約20%~約40%を含み、前記第2の多粒子が、前記組成物中のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩の総量の約60%~約80%を含む、請求項1から3のいずれかに記載の液体組成物。
- 前記液体ビヒクルがpH調整剤を含む、請求項1に記載の液体組成物。
- 前記液体組成物中の総量の≦14%又は≧56%の即放型のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩をさらに含む、請求項1から5のいずれかに記載の液体組成物。
- 5mL~100mLの単回用量の前記液体組成物中のドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩の総量が、約100mg~約3000mgであり、任意に約100mg~約1800mgである、請求項1から6のいずれかに記載の液体組成物。
- 前記液体組成物が、被験体への経口投与後の約4~24時間又は約4~16時間という持続時間にわたって、前記被験体において約0.5μg/mL~5μg/mLのドロキシドパ血漿レベルをもたらす、請求項1から7のいずれかに記載の液体組成物。
- 前記第1の多粒子が、水分保護層でコーティングされている、請求項1から8のいずれかに記載の液体組成物。
- 前記ドロキシドパ又はその薬学的に許容され得る塩が、少なくとも7日間にわたって安定である、請求項1から9のいずれかに記載の液体組成物。
- 被験体を処置するために被験体に経口投与される医薬組成物であって、
有効量の請求項1から10のいずれか一項に記載の液体組成物を含み、前記被験体が、低血圧、神経原性起立性低血圧(nOH)、透析中低血圧、パーキンソン病症状、パーキンソン病に伴う起立性低血圧、パーキンソン病に伴う体位不安定、体位性起立性頻拍症候群(POTS)、ダウン症候群、脱髄性疾患、アルツハイマー病、注意欠陥障害、睡眠過剰、線維筋痛症に伴う疼痛、運動麻痺、運動性失語、尿失禁、認知症、抗利尿、体位性頻拍症候群、タウオパチー、疲労、頭痛、脳虚血、頭蓋内圧亢進もしくは脳浮腫によって誘導される神経障害もしくは神経細胞死、癌、排尿、鼻閉、急性疼痛、慢性疼痛を誘導もしくは促進する細菌感染症、又はそれらの任意の組み合わせの処置を必要とする、医薬組成物。 - キャップ付きボトルの形態であり、
前記第1の多粒子及び第2の多粒子が、前記ボトルの前記キャップ内のコンパートメントに保存されており、
前記液体ビヒクルが、前記ボトルに保存されている、請求項1に記載の液体組成物を調製するための薬学的キット。
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