MX2011005073A - Nueva composicion a base de acido gamma-hidroxibutirico. - Google Patents

Nueva composicion a base de acido gamma-hidroxibutirico.

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Pascal Suplie
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Abstract

La presente invención se refiere a un granulado de ácido gamma-hidroxibutírico o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque comprende un núcleo sólido sobre que sirve como soporte del ácido gamma-hidroxibutírico o de una de sus sales.

Description

NUEVA COMPOSICIÓN A BASE DE ÁCIDO GAMMA-HIDROXIBUTÍRICO La presente invención tiene por objeto una nueva composición a base de ácido gamma-hidroxibutírico o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, así como también al procedimiento de preparación de la composición antedicha.
Se considera al ácido ?-hidroxibutírico (o GHB) un neuromodulador o neurotransmisor endógeno presente en el cerebro humano. Es un metabolito del ácido ?-aminobutírico (GABA) .
De esta forma, el medicamento XyrerrT que comprende como principio activo una sal de sodio de GHB, a saber, hidroxibutorato de sodio (o oxibato de sodio Na-GHB) , se utiliza para el tratamiento de la narcolepsia en pacientes adultos que presentan una cataplexia.
El GHB también se utiliza como anestésico.
También hay un efecto mimético del alcohol sobre el sistema nervioso central. Así, hay estudios clínicos que ya han mostrado la eficacia del GHB en el tratamiento de la dependencia al alcohol .
Sin embargo, el inconveniente mayor del GHB en términos de eficacia está relacionado con su perfil farmacocinético . En efecto, el GHB presenta una semivida corta, un pico de concentración plasmático elevado, una eliminación rápida y una biodisponibilidad variable (baja) en función de la alimentación. Por ejemplo, es sabido que el hidroxibutirato de sodio se absorbe muy rápidamente por el aparato gastrointestinal con un pico máximo de, aproximadamente, 30-45 minutos después de su administración, y que presenta una semi ida de, aproximadamente, 20-25 minutos. Por otra parte, su eliminación es muy rápida (en aproximadamente 4 a 5 horas) .
Ese perfil farmacocinético implica, por lo tanto, la administración de una dosis diaria importante de 4 a 9 g, tomas repetidas cada 3 o 4 horas, y, en particular, a mitad de la noche para los pacientes narcolépticos, lo que tiene como consecuencia una eficacia limitada debida a las grandes variaciones de concentración plasmática, asi como un riesgo de intolerancia resultante de esas mismas variaciones.
Las formas galénicas existentes no permiten mejorar ese perfil .
Por ejemplo, las soluciones orales son taxativas en términos de observancia y pueden generar problemas de estabilidad y de conservación. Además, dado que el GHB es inestable en medio ácido, no se puede excluir la posible degradación en medio gástrico del GHB y, por lo tanto, una disminución de la biodisponibilidad.
La presente invención tiene por objeto brindar una nueva forma galénica a base de ácido gamma-hidroxibutírico o de una de sus sales (principalmente sodio) que permita revertir los inconvenientes antedichos.
Por lo tanto, la presente invención tiene por objeto brindar una nueva forma galénica a base de ácido gamma-hidroxibutírico o de una de sus sales que permita reducir la dosis diaria y el número de tomas diarias, aumentando la semivida aparente y la biodisponibilidad del principio activo.
La presente invención tiene por objeto brindar una nueva forma galénica a base de ácido gamma-hidroxibutírico o de una de sus sales que permita disminuir o suprimir los efectos secundarios, reduciendo las concentraciones plasmáticas utilizadas .
Por lo tanto, la presente invención tiene por objeto brindar una nueva forma galénica a base de ácido gamma-hidroxibutírico o de una de sus sales que permita mejorar la comodidad del paciente y respetar el tratamiento, reduciendo el número de tomas diarias, en particular, evitando las tomas nocturnas.
Por lo tanto, la presente invención tiene por objeto brindar una nueva forma galénica a base de ácido gamma-hidroxibutírico o de una de sus sales que permita mejorar la seguridad del producto mediante una forma galénica estable y evitar o reducir las inadecuaciones en la utilización.
La presente invención se refiere a un granulado de ácido gamma-hidroxibutírico o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque comprende un núcleo sólido que sirve como soporte del ácido gamma-hidroxibutírico o de una de sus sales .
Preferentemente, el principio activo utilizado se encuentra en forma de sal, y más particularmente, en forma de sal de sodio (sal de sodio del ácido 4 -hidroxibutírico u oxibato de sodio) .
La expresión «granulado» designa una preparación constituida por granos sólidos secos, que forman, cada uno, un agregado de partículas de polvo de una solidez suficiente para permitir diversas manipulaciones.
Generalmente, los granulados se presentan en forma de pequeños granos de forma irregular y angulosa. Así, los granulados de acuerdo con la presente invención tienen la particularidad de presentar una forma bastante regular, homogénea y casi esférica.
Desde el punto de vista físico, los granulados son agregados de partículas de polvos diversos cristalizados o amorfos.
Los granulados de la presente invención están destinados a una administración por vía oral, y más particularmente, a ser tragados tal como se presentan.
Los granulados de la presente invención presentan una estructura característica de tipo núcleo-corteza, donde el núcleo no es de la misma naturaleza que los principios activos que forman la corteza.
De acuerdo con un modo de realización particular, el núcleo de los granulados puede, no obstante, comprender partículas de ácido ?-hidroxibutírico o de una de sus sales.
Por lo tanto, esos granulados presentan una estructura multicapa. En efecto, el principio activo (ácido ?-hidroxibutírico o una de sus sales) se deposita sobre el núcleo y, por lo tanto, forma una capa (o corteza) depositada alrededor de ese núcleo (o soporte) .
También puede considerarse el núcleo de esos granulados como un soporte sobre el que se fijarán las partículas del principio activo .
El núcleo está constituido por partículas sólidas, y el principio activo soportado por dicho núcleo también se encuentra en forma sólida.
La presente invención se basa, por lo tanto, en el mismo punto de de una nueva forma oral multiparticular.
Por lo tanto, la originalidad de la forma presentada aquí consiste en un granulado destinado a la vía oral, que permite la administración de ácido ?-hidroxibutírico o de una de sus sales, en dosis suficientemente importantes para no requerir más de una o dos administraciones por día, ya que la concentración del granulado de la invención en principio activo es muy fuerte.
Los granulados de la presente invención presentan la ventaja, para el paciente, de permitir una disminución del número de tomas diarias .
De acuerdo con un modo de realización preferido, el núcleo de los granulados de la invención está constituido por partículas de un compuesto elegido en el grupo constituido por polioles tales como manitol, sorbitol, maltitol o xilitol, lactosa, fosfato dicálcico, carbonatos tales como carbonato de calcio, de potasio, de magnesio o de sodio, gluconatos, silicatos, en ® especial, aminosilicato de magnesio (Neusilin ), cristales de azúcar, sacarosa, derivados de sílice y derivados de almidón.
De acuerdo con un modo de realización particularmente preferido, el núcleo de los granulados de la invención está constituido por manitol. Preferentemente, el núcleo de los granulados no está constituido por núcleos neutros.
Preferentemente, la presente invención se refiere, por lo tanto, a granulados que comprenden ácido ?-hidroxibutírico (o una de sus sales) depositado sobre un núcleo constituido por partículas de manitol .
De acuerdo con un modo de realización particularmente ventajoso, el núcleo de los granulados de la presente invención no comprende compuesto celulósico.
De acuerdo con un modo preferido, los granulados antedichos comprenden también un aglutinante.
El papel del aglutinante es aglutinar entre sí las partículas, es decir, perfeccionar la cohesión del granulado. De esta forma, los aglutinantes permiten asegurar una buena cohesión del principio activo y del núcleo en los granulados.
Así, los aglutinantes se encuentran, como el principio activo, depositados alrededor del núcleo de los granulados.
Como aglutinantes, se pueden citar la mayoría de los excipientes hidrófilos que dan soluciones viscosas: gomas arábiga y adragante, metilcelulosa y carboximetilcelulosa, gelatina, almidones, maltodextrinas , PEG 4000 y 6000 en solución alcohólica, polividona en solución acuosa o alcohólica, y también, soluciones de sacarosa, glucosa o sorbitol .
Los aglutinantes de los granulados de la invención se eligen, preferentemente, en el grupo constituido por almidón, sacarosa, goma arábiga, polivinilpirrolidona (PVP o polividona) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , goma laca, hidroxipropilcelulosa (HPC) , celulosa, polioles o alginatos, glicéridos poliglicolizados (Gelucire*) o macrogolglicéridos , en especial, macrogolglicéridos de estearoilo, también derivados acrílieos, así como mezclas de estos.
Entre los polioles, se pueden citar, especialmente, el manitol, el sorbitol, el maltitol o el xilitol.
De acuerdo con un modo de realización particular, los aglutinantes utilizados en los granulados de la presente invención no son compuestos celulósicos. Por lo tanto, se eligen preferentemente en el grupo constituido por polivinilpirrolidona, la goma laca, los polioles o alginatos, glicéridos poliglicolizados (Gelucire) o macrogolglicéridos, en especial, macrogolglicéridos de estearoilo, así como sus mezclas.
También se puede utilizar un aglutinante elegido en los grupos citados anteriormente por propiedades particulares; por ejemplo, puede ser útil utilizar como aglutinante excipientes pH-dependientes tales como EUDRAGIT® L100 o la goma laca. También se puede elegir utilizar preferentemente glicéridos poliglicolizados (Gelucire*) por su carácter hidrófobo.
De acuerdo con un modo de realización preferido, los granulados de la invención están recubiertos.
Los granulados recubiertos están constituidos por granos recubiertos por una o varias capas de mezclas de excipientes diversos .
De esta forma, los granulados recubiertos preferidos de acuerdo con la presente invención comprenden el principio activo depositado sobre un núcleo constituido por partículas de manitol, así como una capa suplementaria constituida por el agente de recubrimiento .
De acuerdo con un modo de realización preferido, los granulados de la invención presentan una estructura multicapa y están constituidos por un núcleo, preferentemente a base de manitol, sobre el que se depositan el principio activo (GHB) y el aglutinante, estos recubiertos a su vez por una o varias capas de agente (s) de recubrimiento.
Los granulados de la invención están recubiertos, preferentemente, por un agente de recubrimiento elegido en el grupo constituido por la goma laca, la polivinilpirrolidona, el polietilenglicol (PEG) , los derivados celulósicos tales como HPMC o HPC, la sacarosa, el alginato, los glicéridos de ácidos grasos y los polímeros metacrílicos .
De acuerdo con un modo de realización particularmente preferido, los granulados de la invención están recubiertos por goma laca.
Los granulados de la invención también pueden estar recubiertos por una película de recubrimiento en la que se agregan, uno o varios excipientes, tales como lubricantes, colorantes, edulcorantes, plastificantes o agentes antiadherentes .
Los granulados de la invención también pueden comprender un recubrimiento entérico para una protección gástrica. Dichos granulados son, por lo tanto, gastrorresistentes .
Dicho recubrimiento se obtiene por medio de agentes de recubrimiento constituido, en especial, por HPMCP (ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa - ftalato de hipromelosa) o polímeros metacrílicos, en especial, Eudragit® L, o goma laca.
La presencia de este recubrimiento entérico puede influir en la biodisponibilidad del principio activo (GHB o Na-GHB) , en especial, evitando su degradación en medio ácido.
Los granulados de la invención también pueden comprender un recubrimiento para liberación prolongada.
Dichos granulados permiten una liberación modificada o retardada de los principios activos (granulados de liberación modificada) .
Dicho recubrimiento se obtiene por medio de agentes de recubrimiento, en especial, constituidos por copolímeros de ® metacrilatos y de acrilatos Eudragit S100, por goma laca, por derivados de celulosa, en especial, por etilcelulosa y por derivados acrílicos.
La presencia de este recubrimiento para liberación modificada influencia, principalmente, la semivida aparente del principio activo (en especial GHB o Na-GHB) .
Los granulados de acuerdo con la presente invención pueden también comprender un lubricante y/o un aromatizante y/o un edulcorante y/o un colorante.
Entre los lubricantes empleados en el marco de la presente invención, se pueden citar, especialmente, el talco, el estearato ® de magnesio, los derivados de sílice (en especial Aerosil ) o las ceras .
Entre los aromatizantes empleados en el marco de la presente invención, se pueden citar los aromatizantes clásicamente utilizados en los aditivos alimentarios.
Los edulcorantes empleados en el marco de la presente invención son, principalmente, aquellos enumerados en la directiva 94/35/CE del 30 de junio de 1994 con respecto a los edulcorantes destinados a ser empleados en productos alimentarios (modificada por la directiva 2006/25/CE del 5 de julio de 2006) . Así, se puede citar, en especial, el aspartamo E 951, el sorbitol E 420, el manitol E 421, el acesulfamo-K E 950 o la sacarina E 954.
Los colorantes empleados en el marco de la presente invención son, principalmente, aquellos enumerados en la directiva 95/45/CE del 26 de julio de 95 con respecto a los colorantes que pueden emplearse en productos alimentarios (modificada por la directiva 2006/33/CE del 20 de marzo de 2006) . Así, se pueden citar, principalmente, los colorantes E 100 a E 180.
Para evitar una toma involuntaria del GHB en el marco de utilizaciones inadecuadas, es particularmente interesante incorporar en los granulados de la invención un colorante que se libere si dicho granulado se disuelve o tritura.
También se puede utilizar en la formulación del granulado excipientes insolubles, con el objeto de prevenir la solubilización total del granulado para uso inadecuado y malicioso .
Los granulados de la invención también pueden contener uno o varios plastificantes tales como aquellos utilizados, clásicamente, por el hombre de oficio.
Preferentemente, un granulado de acuerdo con la presente invención comprende, por lo menos, 35% en peso de ácido gamma-hidroxibutírico o de una de sus sales, y, preferentemente, por lo menos, 45% en peso de ácido gamma-hidroxibutírico o de una de sus De acuerdo con otro modo de realización preferido, los granulados de la presente invención comprenden del 35% al 65% en peso de ácido gamma-hidroxibutirico o de una de sus sales.
Por otra parte, preferentemente, el núcleo de un granulado de la invención representa del 20% al 80%, y, preferentemente, del 30% al 55%, e incluso del 35% al 55% en peso, con respecto al peso total de dicho granulado.
Los granulados de la invención comprende, preferentemente, de 0 al 10%, y preferentemente, del 4 al 8% en peso de aglutinante .
Los granulados de la invención comprende, preferentemente, del 10 al 45%, y preferentemente, del 20 al 30% en peso de agente de recubrimiento.
Los granulados de la invención comprenden, preferentemente, menos del 3% en peso de aromatizante.
Los granulados de la invención comprenden, preferentemente, menos del 2% en peso de colorante.
Los granulados de la invención comprenden, preferentemente, menos del 1,5% en peso de edulcorante.
Los granulados de la invención comprenden, preferentemente, menos del 4% en peso de lubricante.
Los granulados de la invención también pueden comprender un plastificante , en especial, trietilcitrato, a razón de menos del 3% en peso.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende granulados tales como los que se han definido anteriormente.
La presente invención se refiere también a los granulados de la invención, tal como se los ha definido anteriormente, para su utilización para el tratamiento de la catalepsia en los pacientes narcolépticos .
La presente invención se refiere también a los granulados de la invención, tal como se los ha definido anteriormente, para su utilización para síndrome de abstinencia del alcoholismo.
Los granulados de la invención pueden envasarse en recipientes individuales, por ejemplo, en bolsitas, barritas, sobrecitos de papel o frascos, y, preferentemente, en ampollas plásticas .
Los granulados de la presente invención presentan la ventaja de reducir el número de tomas diarias. Así, dado que los granulados de la invención están fuertemente dosificados, la cantidad de ácido ?-hidroxibutírico (o una de sus sales) por unidad de toma (es decir por recipiente individual que contiene los granulados, en especial, ampolla plástica) es preferentemente superior o igual a 500 mg, ventajosamente, superior o igual a 1 g, y, preferentemente, superior o igual a 1,5 g.
Los granulados de acuerdo con la presente invención pueden ingerirse directamente o bien dispersarse en una solución, o mezclados en un soporte alimentario, tal como un yogur o una compota .
La presente invención se refiere también a un procedimiento de preparación de un granulado tal como se ha definido anteriormente, caracterizado porque comprende una etapa de aplicación por polvificado del ácido gamma-hidroxibutírico o de una de sus sales sobre un soporte particular sólido.
Por lo tanto, el procedimiento de la invención consiste en mezclar el principio activo ácido ?-hidroxibutírico (o una de sus sales) en forma de polvo, en presencia de partículas sólidas, en calidad de soporte. Así, las partículas sólidas del soporte utilizado forman un núcleo sobre el que se depositan las partículas del principio activo.
La estructura de los granulados de la invención está, por lo tanto, relacionada con el empleo de ese procedimiento particular que permite la obtención de granulados de estructura núcleo-corteza .
Efectuando ensayos comparativos de preparación de granulados mediante un procedimiento de granulación directa con diferentes excipientes, habitualmente utilizados en granulación, se ha comprobado que los resultados obtenidos con respecto al granulado propiamente dicho, son satisfactorios en lo que hace al aspecto, a la friabilidad y a la disolución. Sin embargo, los granulados obtenidos por dicho procedimiento presentan una superficie específica muy elevada que requiere cantidades importantes de polímeros de recubrimiento, de acuerdo con las técnicas convencionales utilizadas.
De esta forma, los granulados de la presente invención se caracterizan porque presentan una superficie específica rebajada. Por otra parte, en cuanto al aspecto, son relativamente lisos y presentan una forma más bien regular.
La etapa antedicha de polvificado del procedimiento para la preparación de los granulados de la invención también puede comprender una etapa de pulverización de una solución alcohólica o hidroalcoholica o acuosa de un aglutinante.
Esta etapa de pulverización y la etapa de polvificado se efectúan, preferentemente, de forma simultánea o alternada.
Preferentemente, la etapa de polvificado antedicha se efectúa de forma concomitante, con una etapa de pulverización de un aglutinante, en forma de solución.
La combinación de esas etapas permite asegurar una buena cohesión del principio activo sobre el núcleo de los granulados.
Una implementación ventajosa del procedimiento de la invención, consiste por lo tanto en aplicar el principio activo en forma de polvo sobre el soporte particular antedicho (o núcleo de los granulados) alternando secuencias de pulverización del aglutinante en forma de solución.
El procedimiento de la invención también puede comprender, después de la etapa de polvificado, una o varias etapas de recubrimiento del granulado, en especial, depositando por peliculado el o los agentes de recubrimiento en forma de películas sobre el granulado.
De esta forma, la baja superficie específica de los granulados de la invención permite, en caso de recubrimiento, reducir la cantidad utilizada de agente de recubrimiento, y, por lo tanto, diluir menos principio activo en dichos granulados recubiertos .
Un modo de realización preferido del procedimiento de la invención consiste en un procedimiento que comprende, después de la etapa de recubrimiento, una etapa de mezcla con un lubricante y/o un aromatizante y/o un edulcorante y/o un colorante, y estos pueden estar preparados, por su parte, en forma de granulados, con el objeto de ser finalmente mezclados a los granulados activos .
Sin embargo, los lubricantes, aromatizantes, edulcorantes y colorantes pueden también agregarse antes de la etapa de polvificado antedicha.
De ser necesario, el procedimiento antedicho también puede comprender, antes de la etapa de polvificado, una etapa de triturado del principio activo (GHB) , en presencia de un diluyente .
Cuando el procedimiento comprende una etapa de triturado, esta puede ser seguida por una etapa de adición de los lubricantes, aromatizantes, edulcorantes y colorantes.
De esta forma, de acuerdo con un modo de realización preferido, el procedimiento de preparación de los granulados de la invención comprende las etapas siguientes: — una etapa de aplicación por polvificado de ácido ?-hidroxibutírico (o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables), mezclado con, al menos, un diluyente, sobre un soporte particular sólido, combinada con una etapa de pulverización de una solución alcohólica o hidroalcoholica, de un aglutinante, para obtener un granulado, y dicho granulado está constituido por un núcleo correspondiente al soporte antedicho, sobre el que se depositan las partículas del principio activo; — una o varias etapas de recubrimiento del granulado obtenido en la etapa precedente, mediante el depósito por peliculado de las películas de recubrimiento, para obtener un granulado recubierto; y una etapa facultativa de mezclado con un lubricante y/o un aromatizante y/o un edulcorante y/o un colorante, en forma de granulado o no.
EJEMPLOS Ejemplo 1 - Descripción detallada de un modo de realización preferido de preparación de granulados Los ingredientes se pesan, uno por uno, luego, se introduce el principio activo en un mezclador cúbico. Se pesa, a su vez, la cantidad de diluyente (manitol 160) y se introduce en el mezclador. Luego, se pone en marcha el mezclador. La mezcla obtenida (A) está lista después de 10 minutos.
La mezcla se introduce luego en un triturador Forplex FLO y la totalidad de la mezcla se tritura de forma tal de reducir la granulometría del conjunto (principio activo + diluyente) . Esto permite aumentar la diferencia de tamaño de las partículas de manitol (soporte) (aproximadamente 300 µ) y de la mezcla triturada (inferior a 100 µ y, preferentemente, 25 µ) .
La etapa siguiente del procedimiento es una etapa de polvificado que utiliza como material una turbina convencional.
De esta forma, el manitol que sirve de soporte se introduce en una cuba, ésta se somete a rotación (aproximadamente a 20 revoluciones por minuto) y la mezcla A se deposita por polvificado secuencial sobre el soporte de manitol, alternativamente, con fases de pulverización de la solución aglutinante (PVP/HPMC/OH/H20) .
Esta etapa se lleva a cabo de forma secuencial, con el objeto de permitir la evaporación y el secado de los granulados.
Como resultado de la etapa de polvificado, se efectúa una fase de secado con el objeto de hacer circular sobre la masa de granulados, aire caliente, aproximadamente, a 40 °C durante, aproximadamente, 14 horas.
Como resultado de la etapa de secado, el producto se tamiza, de forma de seleccionar las partículas obtenidas. Posteriormente, la mezcla se vuelve a colocar en la cuba.
La etapa siguiente, es la etapa de recubrimiento. Las soluciones (o suspensiones) que contienen los agentes de recubrimiento se colocan sucesivamente en una cuba de baja presión bajo agitación. La masa de granulados obtenida se coloca entonces en la cuba de una cama de aire fluidizado, y las soluciones de recubrimiento se pulverizan entonces, sucesivamente, de forma continua sobre los granulados. También pueden realizarse etapas de secado/recubrimiento.
Se utiliza, preferentemente, para la etapa de recubrimiento un aparato tipo cama de aire fluidizado (o tecnología similar) por su gran eficacia en términos de evaporación, lo que permite reducir considerablemente los tiempos de recubrimiento.
También se puede llegar a realizar diferentes tipos de recubrimiento, donde cada uno de los cuales tiene un papel particular, a saber: consolidación, realización de una capa hidrófoba, coloración, amerización, modificación de la liberación del principio activo...
Luego, se pueden agregar a los granulados, en un mezclador, los aditivos tales como edulcorantes, lubricantes, aromatizantes y los colorantes, en forma de granulados o no.
La última etapa consiste en repartir los granulados en las bolsitas individuales de envasado tales como ampollas de plástico o bolsitas.
Las siguientes tablas describen ejemplos de granulados obtenidos en el marco de la presente invención.
Ejemplos 2 a 6 - Preparación de granulados de acuerdo con la invención FÓRMULA N° 1 Fórmulas Designación Función (%) Centesimal Principio GHB Activo 48, 6 Eudragit" L100 Aglutinante 3, 12 Núcleo Sacarosa (soporte) 20, 77 Aspartamo Edulcorante 0,15 Goma laca Recubrimiento 19,23 Neusilin" (Seppic) Diluyente 4, 22 Talco Lubricante 3, 85 Colorante Colorante 0, 06 TOTAL 100, 00 FÓRMULA N° 2 Fórmulas Designación Función (%) Centesimal Principio GHB Activo 34, 57 PVP Aglutinante 5,00 Gélucire (Gattefossé) Diluyente 10, 00 Neusilin" (Seppic) Soporte 21,79 Recubrimiento Hipromelosa previo 2 , 00 Eudragit* L30D Recubrimiento 21,89 Trietilcitrato Plastificante 2, 19 Talco Lubricante 2,50 Colorante Colorante 0, 06 TOTAL 100, 00 FÓRMULA N° 3 Fórmulas Designación Función (%) Centesimal GHB Principio Activo 45, 09 PVP Aglutinante 4, 51 Carbonato de calcio Soporte/tampón 10,48 Manitol Soporte (núcleo) 11,27 Recubrimiento Hipromelosa previo 2, 00 Ftalato de Recubrimiento hipromelosa 21,89 Trietileitrato Plastificante 2, 19 Talco Lubricante 2, 50 Colorante Colorante 0, 06 TOTAL 100,00 FÓRMULA N° 4 Formules Designación Función (%) Centesimal Principio GHB Activo 48, 6 EUD L100 Aglutinante 2,9 Soporte Sacarosa (núcleo) 20, 83 Neusilin" (Seppic) Diluyente 4,37 Eudragit L100 Recubrimiento 18, 35 Trietilcitrato Plastificante 1,9 Talco Lubricante 2,3 Colorante Colorante 0, 75 TOTAL 100, 00 FÓRMULA N° 5 Fórmulas Designación Función (%) Centesimal Principio GHB Activo 46,33 GLDB (goma laca) Aglutinante 4, 55 Núcleo Manitol (soporte) 19,85 Neusilin4" (Seppic) Diluyente 4, 17 HP55 (ftalato de hidroxipropil Recubrimiento metilcelulosa) 19, 19 Trietilcitrato Plastificante 1, 92 Aspartamo Edulcorante 1,2 Talco Lubricante 1,34 verde sepisperse Colorante 0,5 TOTAL 100,00

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. Granulado de ácido gamma-hidroxibutírico o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque comprende un núcleo sólido que sirve como soporte del ácido gamma-hidroxibutirico o de una de sus sales.
2. Granulado de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el núcleo se elige en el grupo constituido por polioles tales como manitol, sorbitol, maltitol o xilitol, lactosa, fosfato dicálcico, carbonatos tales como carbonato de calcio, de potasio, de magnesio o de sodio, gluconatos, silicatos, cristales de azúcar, sacarosa, derivados de almidón y derivados de sílice.
3. Granulado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque comprende un aglutinante, en especial, elegido en el grupo constituido por almidón, sacarosa, goma arábiga, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, goma laca, hidroxipropilcelulosa , celulosa, polioles, alginatos, glicéridos poliglicolizados o macrogolglicéridos , en especial, macrogolglicéridos de estearoilo.
4. Granulado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque está recubierto, preferentemente, por un agente de recubrimiento elegido en el grupo constituido por la goma laca, la polivinilpirrolidona, el polietilenglicol , los derivados celulósicos tales como HPMC o HPC, la sacarosa, el alginato, los glicéridos de ácidos grasos y los polímeros metacrílicos . Granulados de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque comprende un recubrimiento entérico, en especial, constituido por polímeros metacrílicos, por goma laca o por HPMCP, y/o un recubrimiento para liberación modificada, en especial, constituido por copolímeros de metacrilatos y de acrilatos, por goma laca o por derivados de celulosa. Granulado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque comprende, además, un lubricante y/o un aromatizante y/o un edulcorante y/o un colorante. Granulado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque comprende, al menos, 35% en peso de ácido gamma-hidroxibutírico o de una de sus sales, y porque el núcleo representa del 20% al 80% en peso, con respecto al peso total del granulado. Composición farmacéutica que comprende granulados de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7. Granulados de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por su utilización para el tratamiento de la catalepsia en los pacientes narcolépticos , o por su utilización para el síndrome de abstinencia del alcoholismo. Procedimiento de preparación de un granulado de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque comprende una etapa de aplicación por polvificado del ácido gamma-hidroxibutírico o de una de sus sales, sobre un soporte particular sólido, y dicha etapa de polvificado comprende, eventualmente , la pulverización de una solución acuosa, alcohólica o hidroalcoholica de un aglutinante. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado porque comprende, después de la etapa de polvificado, una etapa de recubrimiento del granulado, en especial, depositando por peliculado el agente de recubrimiento en forma de película sobre el granulado, seguida dado el caso, de una etapa de mezclado con un lubricante y/o un aromatizante y/o un edulcorante y/o un colorante .
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