CN101437494A - 0级的修饰释放固体剂型 - Google Patents

Abstract

本发明包括用于递送水溶性药物的固体剂型。该固体剂型包含含有药物和疏水物质的骨架芯，和含有亲水的致孔剂和疏水聚合物的包衣。溶出后该剂型表现为0级释放分布。

Description

0级的修饰释放固体剂型

发明背景

发明领域

本发明涉及修饰释放(modified release)固体剂型，其适合广泛水溶性药物以0级释放速率的给药，且本发明也涉及制备所述剂型的方法。更尤其是，本发明涉及修饰释放片剂，其具有骨架芯，该骨架芯含有被修饰释放包衣包裹的盐酸哌甲酯。

相关领域的描述

修饰释放剂型，其是本领域中已知的，当药物与水溶液(例如，体外溶出)或胃肠液(体内)接触后逐渐且在延长的时间内释放它们的药物内含物。在治疗多种疾病中希望使用这些剂型，因为与速释剂型相比所需药物浓度在体内保持较长的时间，使得较少频率给药。

对于许多缓释(extended release)的剂型，药物的释放速率起始快速增加，然后药物释放速率降低。这种药物释放被分类为1级释放类型。对于延长的时间，这些剂型在血流中可能不能产生均匀浓度水平的药物。

0级释放剂型在本领域也是已知的。术语＂0级释放＂、＂0级溶出＂或＂0级速率＂是指当与水环境接触后药物从固体剂型中的释放速率，该速率在一定时间内是均匀的或接近均匀的，而与剂型中的药物浓度无关。与几乎不持续释放或更不均匀释放的剂型相比，0级释放剂型通常能够降低给药频率，由此增加了病人的顺应性。0级释放的剂型通常提供了最大的治疗作用而具有最小的副作用。虽然这些剂型是有利的，但是用这些剂型配置高水溶性药物是困难的，因为这些药物易于出现称为＂剂量倾释(dose dumping)＂的现象。该剂型能够以高浓度快速释放药物，有效地＂倾释＂药物进入血流且可能使患者超剂量。

已经设计出了包衣的基质体系以有效实现多种活性药物的0级释放。Woodall等人，＂Matrix Tablets Containing a Zero Order Dissolution Profile，＂TheAAPS Journal，Vol.7，No.2，Abstract W5253(2005)报道了对于用3％或5％重量增加的乙基纤维素包衣的压制基质片剂的0级动力学。Porter等人，＂Modified Release Matrix Tablets Coated with a Modified-Release Film Coating：Comparison of Regular Tablets with a Mini-tablet Multiparticulate System，＂AAPS PharmSci，Vol.4，No.4，Abstract T3352(2002)描述了含有马来酸氯苯那敏和HPMC的骨架芯，其被水性乙基纤维素分散相(SURELEASE^TM)包衣，被水溶性聚合物体系(OPADRY^TM)改性，据报道其呈现0级动力学。

通常通过湿法制粒配置修饰释放剂型的骨架芯。湿法制粒可以包括：研磨药物和其它成分，制备粘合剂，混合粘合剂与研磨的成分以形成湿的物质，粗筛该湿的物质，干燥该湿的物质以形成颗粒，过筛颗粒，混合过筛的颗粒与润滑剂或其它赋形剂，挤出混合物，和压制形成固体剂型。湿法制粒是昂贵的，费时的方法，需要许多加工步骤和重要的资产设备。

美国专利6,673,367报道了控释(control release)的哌甲酯剂型珠，其包覆有通过多种制粒方法制备的持续释放的包衣。或者，盐酸哌甲酯与乳糖DT、Methocel、滑石、硬脂酸镁和任选的Eudragit L 100-55混合，然后直接压制成未包衣的片剂。

哌甲酯和盐酸哌甲酯是精神兴奋药，其用于治疗注意力缺陷障碍(ADD)，这是一种在儿童中最常见的精神疾病。该疾病的特征在于注意迟钝和冲动，且可能出现活动过度(ADHD)以及认知和学习问题。认为哌甲酯的作用机理是涉及阻断高水平的细胞外多巴胺和去甲肾上腺素在神经末梢转运体的摄取。该药物是中枢神经系统的温和刺激剂，其对于精神活动比运动技能具有更明显的作用。

据报道，在成人和儿童中，哌甲酯的常规剂型在1-3小时表现出最大血液浓度，且半衰期为2-4小时。具有速释特点的哌甲酯制剂，如Ritalin^TM，通常在早晨和下午给药以确保儿童对于8-12小时的时间接受足够的剂量。这需要在校期间内给药，应该优选避免在校期间给药以提高患者的顺应性和避免可能的给药错误。患者顺应性在学校中可能是个问题，在校期间可能会阻止儿童服药或只有在有护士在时才需要给药。而且，药物快速释放到血流中导致一天中短时的最大剂量，随后剂量下降。基本上均匀释放的药物是更优选的，这使得药物基本上在一整天中能连贯的作用于儿童。

持续释放的哌甲酯(Ritalin^TM SR)是市售的，但是据报道对于晨间行为的治疗没有什么影响，且作用不如速释剂型如Ritalin^TM有效。

使用哌甲酯的副作用包括高血压、心动过速、心绞痛、关节痛、运动障碍、发热、皮疹或荨麻疹、血小板减少、视力模糊或其它视力改变、惊厥、肌肉痛性痉挛、图雷特氏综合征、中毒性精神病或体重减轻。还没有开发出儿童中的长效哌甲酯。因此，需要在校上课期间在血流中保持更一致的血浆浓度以避免这些副作用。也需要限制这些药物的使用以用于最需要的时候从而进一步限制副作用的危险。

这就需要0级释放的口服剂型的盐酸哌甲酯或其它水溶性药物，它们在每天给药后的6-10小时释放药物。

发明简述

简而言之，本发明涉及包含骨架芯和修饰释放包衣的固体剂型。所述骨架芯包含疏水物质和水溶性药物。所述修饰释放包衣包裹骨架芯，且包含疏水聚合物和亲水的致孔剂。该固体剂型能够在向受试者给药后以0级速率释放药物至少4小时的时间。

本发明的另一方面涉及制备固体剂型的方法，该方法通过混合疏水物质，约2-14重量％的水溶性药物，水溶性药物，任选的填充剂，任选的释放调节剂(release modifier)，任选的润滑剂，和任选的助流剂以形成混合物；和压制该混合物。

本发明的另一实施方案涉及制备固体剂型的方法，该方法通过混合疏水物质，水溶性药物，任选的填充剂，任选的释放调节剂，任选的润滑剂和任选的助流剂以形成混合物，压制该混合物以形成骨架芯，包衣该骨架芯以形成包裹骨架芯的隔离包衣(barrier coating)，干燥该隔离包衣，用修饰释放包衣包覆该屏蔽包衣的骨架芯，和干燥该修饰释放包衣以形成固体剂型。所述隔离包衣包含水溶性聚合物，且该修饰释放包衣包含疏水聚合物和亲水的致孔剂。该固体剂型能过在向受试者给药后以0级速率释放药物至少4小时的时间。

本发明的另一实施方案涉及制备固体剂型的方法，该方法通过混合疏水物质，水溶性药物，任选的填充剂，任选的释放调节剂，任选的润滑剂，和任选的助流剂以形成混合物，压制混合物以形成骨架芯，用包裹骨架芯的修饰释放包衣包覆该骨架芯，和干燥该修饰释放包衣以形成固体剂型。该修饰释放包衣包含疏水聚合物和亲水的致孔剂。该固体剂型能过在向受试者给药后以0级速率释放药物至少4小时的时间。

附图简述

图1A为描述对于未包衣的骨架芯片，溶出的盐酸哌甲酯的百分数对于时间的函数图，如实施例1所述。

图1B为对于未包衣的片，ln(100-％溶出的盐酸哌甲酯)对于时间的函数曲线，该曲线表示1级药物释放。

图2A为描述对于(乙基纤维素:羟丙甲纤维素-70:30)包衣的片，溶出的盐酸哌甲酯的百分数对于时间的函数图，如实施例1所述。

图2B为描述对于对于(乙基纤维素:羟丙甲纤维素-70:30)包衣的片，ln(100-％溶出的盐酸哌甲酯)对于时间的函数曲线，该曲线表示0级药物释放。

图3为描述对于未包衣的骨架芯片，溶出的盐酸哌甲酯的百分数对于时间的函数图，如实施例2所述。

图4A为对于含有甘油二十二烷酸酯的(乙基纤维素:羟丙甲纤维素-70:30)包衣的片，溶出的盐酸哌甲酯的百分数对于时间的函数图，如实施例2所述。

图4B为对于含有甘油二十二烷酸酯的6％和8％包衣的片，ln(100-％溶出的盐酸哌甲酯)对于时间的函数曲线，且该曲线表示0级药物释放。

图5A为对于(乙基纤维素:羟丙甲纤维素-80:20)包衣的片，溶出的盐酸哌甲酯的百分数对于时间的函数图，如实施例3所述。

图5B为对于(乙基纤维素:羟丙甲纤维素-80:20)4％修饰释放包衣的片，ln(100-％溶出的盐酸哌甲酯)对于时间的函数曲线，该曲线表示0级药物释放。

图6为对于95:5乙基纤维素:羟丙甲纤维素包衣的片，溶出的盐酸哌甲酯的百分数对于时间的函数图，如实施例4所述。

图7和8为对于(乙基纤维素:羟丙甲纤维素-70:30)，4％羟丙甲纤维素隔离包衣(sealing coating)的片，溶出的盐酸哌甲酯的百分数对于时间的函数图，如实施例5所述。

图9为对于(乙基纤维素:三醋精:羟丙甲纤维素-70:3.5:26.5)，4％羟丙甲纤维素隔离包衣的片，溶出的盐酸哌甲酯的百分数对于时间的函数图，如实施例5所述。

图10和11为对于如实施例6所述的骨架芯片，脆碎度对于硬度的函数图，其中0.80％为美国药典(USP)对于100转数(revolutions)的限定。

图12和13为对于在多种压力下形成的多种硬度的未包衣骨架芯片，溶出的盐酸哌甲酯的百分数对于时间的函数图，如实施例6所述。

图14和15为对于盐酸哌甲酯外包衣的片，溶出的盐酸哌甲酯的百分数对于时间的函数图，如实施例8所述。

发明详述

本发明提供了高水溶性药物成分(如哌甲酯或其盐)的修饰释放固体剂型，该剂型溶出时表现出0级动力学。该剂型削减了对于一天两次剂量的需要，可增强患者顺应性，和在给药后6-10小时的有效时间内建立了基本上一致的药物剂量。该剂型还阻止或最小化了剂量倾释的危险和由于剂型不适当的溶出产生的意外超剂量的危险。在不太可能发生的事件(剂型上包衣的破裂)中，从芯中释放的药物仍然被基质中的疏水物质控制。而且，该固体剂型能够在环境条件下简单地制备，其加工步骤和对仪器的要求最小。

本发明的固体剂型包含骨架芯，任选的隔离包衣，和修饰释放包衣。该骨架芯包含水溶性药物活性剂，疏水物质(hydrophobic material)，和任选的赋形剂如填充剂，释放调节剂，润滑剂，助流剂等。如果没有隔离包衣，则修饰释放包衣包裹该骨架芯。所述修饰释放包衣由疏水聚合物，亲水的致孔剂，和任选的增塑剂组成。术语＂致孔剂＂包括在使用环境中可以从修饰释放包衣中溶出、提取(extracted)出或浸出的物质。

在本发明的一个实施方案中，所述固体剂型包含包裹骨架芯的隔离包衣。该隔离包衣(本文中也称为隔离包衣)包含水溶性聚合物，且作为在骨架芯中的药物活性剂和修饰释放包衣之间的隔离衣。已经发现，当处于常规储存条件下该隔离衣能够有效保持基质片以及该片上修饰释放包衣的完整，如实施例3中的进一步说明。

本发明的固体剂型提供了溶出后药物的0级释放。当该剂型暴露于胃肠或其它液体中时，液体分散到修饰释放包衣，溶解亲水的致孔剂以在修饰释放包衣中形成孔或通道。该液体继续分散到隔离包衣(如果有)和骨架芯，使存在于骨架芯中的药物溶出。该药物通过修饰释放包衣中的孔从该剂型中出来。

所述骨架芯包含药物活性剂，疏水物质，和任选的填充剂，释放调节剂，润滑剂，和助流剂。骨架芯中的药物活性剂可以为任何水溶性药理学活性化合物。本发明中适合的活性药物的实例包括抗组胺剂、抗生素、抗结核剂、拟胆碱剂、抗毒蕈碱剂、拟交感神经药、交感神经阻滞药、植物神经药物、铁制剂、止血剂、心脏药物、抗高血压剂、血管扩张剂、非甾抗炎药、阿片激动剂、抗惊厥剂、安定药、兴奋药、巴比妥类、镇静药、祛痰剂、止吐药、胃肠药、重金属拮抗剂、抗甲状腺剂、泌尿生殖系统平滑肌松弛剂和维生素。适合的水溶性活性药物包括，但不限于，硫酸阿巴卡韦、阿昔洛维、氨基己酸、阿仑膦酸钠、盐酸阿米替林、苯丙胺、对乙酰氨基酚、别嘌醇、阿莫西林、阿替洛尔、硫酸阿托品、阿奇霉素、巴柳氮、盐酸贝那普利、富马酸比索洛尔、安非他酮、丁福明、calacyclovir、卡托普利、头孢丙烯、盐酸塞替利嗪、西咪替丁、环丙沙星、克林霉素、马来酸氯苯那敏、盐酸氯丙嗪、盐酸氯米帕明、盐酸可乐定、氯吡格雷硫酸氢盐、氯唑西林钠、磷酸可待因、秋水仙碱、环磷酰胺、枸橼酸乙胺嗪、地尔硫卓.多西环素、多塞平、DL-蛋氨酸、依普罗沙坦、盐酸乙胺丁醇(ethembutol hydrochloride)、乙琥胺、红霉素、非索非那定、硫酸亚铁、盐酸氟西汀、氟伐他汀、福辛普利钠、加巴喷丁、盐酸肼屈嗪、重酒石酸二氢可待因酮、盐酸羟嗪、羟基脲、硫酸茚地那韦、异烟肼、单硝酸异山梨酯、乳糖醛酸盐(lactobionate)、拉米夫定、盐酸左旋咪唑、左氧氟沙星、赖诺普利、洛沙坦、盐酸二甲双胍、哌甲酯、盐酸哌甲酯、酒石酸美多洛尔、盐酸米诺环素、孟鲁司特钠、萘普生钠、溴新斯的明、烟酰胺、烟酸、硝呋替莫、盐酸去甲替林、奥氮平、盐酸奥昔布宁(oxybytynin chloride)、青霉胺、青霉素V钾、苯妥英钠、苯乙双胍、普拉克索、普伐他汀钠、氯化钾、磷酸伯氨喹、异丙嗪、盐酸异丙嗪、盐酸普萘洛尔、盐酸丙氧芬、盐酸伪麻黄碱、溴吡斯的明、盐酸维生素B6、盐酸喹那普利、喹硫平、雷米普利、盐酸雷尼替丁、瑞波西汀、利塞膦酸钠、马来酸罗格列酮、昔多芬、丙戊酸钠、硫酸沙丁胺醇、司他夫定、sumanirole、琥珀酸舒马曲坦、盐酸特拉唑嗪、盐酸四环素、马来酸噻吗洛尔、盐酸曲马多、盐酸伐昔洛韦、万古霉素、盐酸文拉法辛、盐酸维拉帕米、华法林钠或其组合。高水溶性药物，如哌甲酯及其盐(包括盐酸哌甲酯)，是本发明中最有利的剂型。所含的药物的量为未包衣的骨架芯的总重的约2重量％至约25重量％，优选为约4重量％至约16重量％，且更优选为约5重量％至约11重量％。

骨架芯中的疏水物质作为释放速率阻滞剂。所述疏水物质可以为任何的非膨胀性疏水物质。适合的疏水物质的非限制性实例包括甘油酯(如，甘油二十二烷酸酯、甘油三肉豆蔻酸酯、甘油三月桂酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油棕榈酰硬脂酸酯或甘油三乙酸酯)、氢化蓖麻油、氢化植物油、水不溶性纤维素(如，乙基纤维素、乙酸纤维素、丙烯酸纤维素、二丙烯酸纤维素、三丙烯酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、硝基纤维素、二乙酸纤维素或三乙酸纤维素)、蜡或蜡状物质(如，巴西棕榈蜡、十六烷基酯蜡、蜂蜡、蓖麻蜡、阳离子乳化蜡、溴化十六烷基三甲铵乳化蜡(cetrimide emulsifying wax)、乳化蜡、微晶蜡、非离子蜡、非离子乳化蜡、石蜡、石油蜡、石油地蜡(petroleum ceresin wax)、鲸蜡、白蜡，或黄蜡)、脂肪、油、脂肪酸、乳化剂、改性淀粉、脂肪醇、蛋白质(如，玉米蛋白(zein))、虫胶或聚合物(如，聚烯烃、聚氨基甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物)。这些和其它适合的疏水物质描述于Kibbe，Authur H.，Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版(2000)和Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版(1990)，它们在此引入作为参考。优选地，所述疏水物质为乙基纤维素如AQUALON^TM T10 EC，和/或甘油二十二烷酸酯如COMPRITOL^TM 888 ATO。所含疏水物质的量为未包衣骨架芯总重量的约10重量％至约50重量％，优选为约12重量％至约40重量％，且更优选为约19重量％至约30重量％。

骨架芯还可以包含释放调节剂(release modifier)以改变药物从骨架芯中释放的速率。示例性的释放调节剂包括，但不限于，亲水纤维素(如，羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素或羟甲基丙基纤维素)；糖类(如，支链淀粉、右旋糖酐、蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、乳糖、甘露糖、半乳糖或山梨醇)；多糖(如，聚葡萄糖、瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、藻酸盐(alginate)、聚山梨酯、黄原胶或羧甲基羟丙基瓜尔胶)、聚乙烯吡咯烷酮和玉米蛋白。优选的释放调节剂包括高粘度的羟丙基纤维素(KLUCEL^TM HXF)和低粘度的羟丙基纤维素(KLUCEL^TM EF)。当包含释放调节剂时，其含量为未包衣骨架芯总重量的最多约40重量％，约5重量％至约20重量％，约3重量％至约17重量％，优选为约4重量％至约14重量％，且更优选为约5重量％至约10重量％。在一些实施方案中，所含的释放调节剂的量为约10重量％至约17重量％。

本发明固体剂型的骨架芯可以包含至少一种药学可接受的填充剂，作为赋形剂。本文所用的术语＂填充剂＂指普通药物产品所用的填充剂或粘合剂，且包括促进粉末物质的流动和压制且使固体剂型具有强度的赋形剂。下述为在本发明的骨架芯中使用的适合填充剂的非限制性实例：微晶纤维素、柠檬酸钠、磷酸二钙(dicalcium phosphate)、胶体二氧化硅、淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸、藻酸盐(alginates)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、拉克替醇、右旋糖、阿拉伯胶、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、淀粉、和预胶化淀粉，在一些实施方案中优选含有微晶纤维素，如PROSOLV^TM HD90。所含填充剂的量为未包衣骨架芯的总重量的最多约75％。骨架芯中的填充剂的含量可以根据多种因素增加或减少，所述因素如活性药物的装载量、活性药物的溶解度、和所需的释放方案。当包括填充剂时，通常所述填充剂的量为约50％至约75％，优选为约50重量％至约70重量％，且更优选为约50重量％至约65重量％或甚至为约50重量％至约58重量％。

本发明固体剂型的骨架芯可以还包含至少一种药学可接受的润滑剂作为赋形剂。本文所用的术语＂润滑剂＂包括降低摩擦力、热和磨损的赋形剂，当用作表面包衣时以便在用于制备该骨架的仪器(如模具和冲)中移动各部分。适合的润滑剂包括(单独或组合使用)甘油酯(如，甘油二十二烷酸酯(如，Compritol^TM888 ATO)、甘油三肉豆蔻酸酯、甘油三月桂酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油棕榈酰硬脂酸酯、甘油三乙酸酯)；硬脂酸及其盐包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝、硬脂酸锌和硬脂酸钠；氢化植物油(如，Sterotex^TM)；胶体二氧化硅；滑石；蜡；硼酸；苯甲酸钠；乙酸钠；富马酸钠；DL-亮氨酸；聚乙二醇(如，Carbowax^TM 4000和Carbowax^TM6000)；油酸钠；月桂基硫酸钠；和月桂基硫酸镁。更优选的润滑剂选自：硬脂酸盐(如硬脂酸钙和硬脂酸镁)、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。硬脂酸镁是尤其优选的润滑剂。当含有润滑剂时，骨架芯中润滑剂的量为未包衣骨架芯总重量的约0.5重量％至约5重量％，优选为约0.5重量％至约3重量％，且更优选为约1重量％至约2重量％。

骨架芯还可以包括助流剂以提高混合物流动通过在形成骨架中所用的加料器。适合的助流剂包括胶体二氧化硅(如，Cab-O-Sil^TM、M5)、硅酸铝、滑石、粉状纤维素、三硅酸镁、二氧化硅、高岭土、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸金属盐如硬脂酸镁、二氧化钛和淀粉。胶体二氧化硅是优选的助流剂。当存在助流剂时，骨架芯中助流剂的量为未包衣骨架芯总重量的约1重量％至约10重量％，优选为约2重量％至约7重量％，且更优选为约2重量％至约4重量％。

在骨架芯中所用的其它赋形剂，如着色剂、香味剂、甜味剂和稳定剂，是药学领域已知的，且可以用于本发明的组合物中。

在一些实施方案中，骨架芯包含约10至约50重量％的疏水物质，约2至约25重量％的水溶性药物，最多约5重量％的润滑剂，最多约75重量％的填充剂，最多约25重量％的释放调节剂，和最多约10重量％的助流剂。在一些其它实施方案中，骨架芯包含约12至约40重量％的疏水物质，约4至约16重量％的水溶性药物，约0.5至约3重量％的润滑剂，约50至约70重量％的填充剂，约5至约20重量％的释放调节剂，和最多约7重量％的助流剂。在另一些其它实施方案中，骨架芯包含约19至约30重量％的疏水物质，约5至约11重量％的水溶性药物，约1至约2重量％的润滑剂，约50至约58重量％的填充剂，约10至约17重量％的释放调节剂，和最多约4重量％的助流剂。

固体剂型的隔离包衣(如果包含)包含水溶性聚合物和任选的抗粘着剂(anti-tacking agent)或任选的粘度增加剂。隔离包衣的水溶性聚合物可以为任何水溶性聚合物，且优选为高水溶性聚合物。适合用作隔离包衣的物质包括羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、乙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟甲基丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧烷、聚亚烷基二醇(polyalkylene glycol)、丙烯酸聚合物、乙酸乙烯酯共聚物、多糖、甲基丙烯酸共聚物或马来酸酐/甲基乙烯基醚共聚物。在一个实施方案中，隔离包衣包含羟丙甲纤维素。当含有隔离包衣时，该隔离包衣的用量，其为未包衣骨架芯总重量的约2.0重量％至约6.0重量％的重量增加，优选为约3重量％至约5重量％，且更优选为约3.5重量％至约4.5重量％。

在一些实施方案中，隔离包衣可以包含抗粘着剂以降低使用时包衣结块。在隔离包衣中使用的抗粘着剂的非限制性实例包括滑石、甘油单硬脂酸酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、及其混合物。当含有抗粘着剂时，隔离包衣中的抗粘着剂的量为隔离包衣总重量的约5重量％至约50重量％。

在隔离包衣中使用的其它赋形剂，如粘度调节剂，是药学领域已知的，且可以用于本发明的组合物中。

所述修饰释放包衣包含疏水聚合物，亲水的致孔剂，和任选的增塑剂和抗粘着剂。任何疏水聚合物可以用于该固体剂型的修饰释放包衣中。优选为非膨胀聚合物。适合用于本发明修饰释放包衣中的疏水聚合物包括，但不限于，乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、硝基纤维素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯如Eudragit^TM(铵甲基丙烯酸共聚物(ammoniomethacrylate copolymer)，购自Rohm Pharma、Darmstadt、德国)、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚异丁烯、聚甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯(polytrimethylammonioethylmethacrylate)或其嵌段聚合物或共聚物。所含的疏水聚合物的量为修饰释放包衣总重量的5重量％至约70重量％，优选为20重量％至约60重量％，且更优选为25重量％至约55重量％。

乙基纤维素是修饰释放包衣中优选使用的疏水聚合物。乙基纤维素可以为标准乙基纤维素分散体，其包含乙基纤维素、适合的增塑剂、和稳定剂。适合级别的乙基纤维素分散体的实例购自Colorcon，Inc.of West Point，Pa.，商品名为SURELEASE^TM，其含有大约25％重量的固体。

任何亲水的致孔剂可以用于修饰释放包衣中，且可以为固体或液体。适合的致孔剂包括，但不限于，聚合物(如，聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧烷，或聚亚烷基二醇)、纤维素或纤维素醚(如，羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟甲基纤维素或羟甲基丙基纤维素)、蛋白质、蛋白质衍生物、糖(如，支链淀粉、右旋糖酐、蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、乳糖、甘露糖、半乳糖，或山梨醇)、多糖(如，聚葡萄糖、瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、藻酸盐、苍耳明胶(xanthum gum)或羧甲基羟丙基瓜尔胶)、碱金属盐(如，碳酸锂、氯化钠、溴化钠、氯化钾、硫酸钾、磷酸钾、乙酸钠或柠檬酸钠)。所含亲水的致孔剂为修饰释放包衣总重量的约30重量％至约95重量％，优选为约40重量％至约80重量％，且更优选为约45重量％至约75重量％。

优选地，致孔剂为羟基烷基烷基纤维素、羧甲基纤维素或其盐，如羟乙基甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素或羧甲基纤维素钠。最优选地，所述水溶性成分为羟丙甲纤维素，如OPADRY^TM(购自Colorcon，West Point，Pa.)。

在一些实施方案中，修饰释放包衣可以包含抗粘着剂以降低使用时包衣结块。修饰释放包衣中所用的抗粘着剂的非限制性实例包括：滑石、甘油单硬脂酸酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、及其混合物。当含有抗粘着剂时，修饰释放包衣中抗粘着剂的量为修饰释放包衣总重量的约5重量％至约50重量％。

在一个实施方案中，修饰释放包衣包含SURELEASE^TM(购自Colorcon)作为疏水聚合物，和OPADRY^TM(购自Colorcon)作为致孔剂。检测SURELEASE^TM与OPADRY^TM的重量比为70:30、80:20、90:10和95:5，但对于一些包衣等于或大于80％ SURELEASE^TM的包衣表现出可变(variable)释放。当芯被乙基纤维素和羟丙甲纤维素以小于80:20的比例包衣时，实现所需药物释放为0级特征。

在一些实例中，修饰释放包衣含有约5至约70重量％的疏水聚合物，约30至约95重量％的亲水的致孔剂，最多约40重量％的增塑剂，和最多50重量％的抗粘着剂。在其它实例中，修饰释放包衣包含约20至约60重量％的疏水聚合物，约40至约80重量％的亲水的致孔剂，约20至约35重量％的增塑剂，和最多20重量％的抗粘着剂。在另一些其它实例中，修饰释放包衣包含约25至约55重量％的疏水聚合物，约45至约75重量％的亲水的致孔剂，和约20至约30重量％的增塑剂，且最多10重量％的抗粘着剂。

在本发明的一个实施方案中，疏水聚合物与亲水的致孔剂的重量比为约1:1至约9:1，约1:1至约4:1，约1:1至约3:1，且优选约1.25:1至约2.33:1.

在实施例3的结果中，发现疏水的乙基纤维素和亲水的羟丙甲纤维素聚合物的混合物的聚合物包衣易于导致膜破裂。这可能导致贮藏时溶出曲线的改变。膜破裂可以通过对修饰释放包衣改变柔度(flexibility)和/或通过加入增塑剂克服。SURELEASE^TM和OPADRY^TM均含有一些增塑剂。然而，加入至少约4，5，6，7，8，9或10重量％或更多的增塑剂以预防在贮藏条件下的破裂，如实施例3的结果所示。可以使用用于片剂包衣的任何增塑剂。示例性的增塑剂为三醋精、松香酸甲酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、己二酸二异辛基酯、油酸戊酯、蓖麻油酸丁酯、苯甲酸苄酯、脂肪酸的丁基酯和乙二醇酯、丁基二甘醇碳酸酯、油酸丁酯、硬脂酸丁酯、己二酸二(β-甲氧基乙基)酯、癸二酸二丁酯、酒石酸二丁酯、己二酸二异丁基酯、己二酸二己基酯、二缩三乙二醇二(2-乙基丁酸酯)(triethylene glycol di(2-ethylbutyrate))、聚乙二醇二(2-乙基己酸酯)、二甘醇单月桂酸酯、单体聚乙烯酯(monoeric polyethylene ester)、氢化的松香甲基酯、油酸甲氧基乙酯、硬脂酸丁氧基乙酯、丁基邻苯二甲酰基丁基甘醇酸酯(butyl phthalyl butyl glycolate)、三丁酸甘油酯、二缩三乙二醇二壬酸酯(triethylene glycol dipelargonate)、β-(对叔戊基苯氧基)乙醇、β-(对叔丁基苯氧基)乙醇、β-(对叔丁基苯氧基乙基)-乙酸酯、二(β-对叔丁基苯氧基二乙基)醚、樟脑、石油烃(petroleum basedhydrocarbon)、邻苯二甲酸二戊酯、(二戊基苯氧基)乙醇、二苯基醚(diphenyloxide)、hydrobiethylalcohol、beckolin、乙酰基柠檬酸三丁酯、聚乙二醇、棕色蓖麻油或甘油三乙酸酯。在一个实施方案中，所述增塑剂为三醋精。当含有增塑剂时，释放包衣中加入的增塑剂的量为修饰释放包衣总重量的约3重量％至约20重量％，优选为约4重量％至约15重量％，且更优选为约5重量％至约10重量％。当含有增塑剂时，释放包衣中的增塑剂总量为修饰释放包衣总重量的约20重量％至约40重量％，优选为20重量％至约35重量％，且更有选为约20重量％至约30重量％。

本发明的固体剂型可以任选包含外包衣(overcoat)以提供活性剂的起始剂量爆发释放。所述外包衣包含任何药物活性剂，水溶性聚合物，任选的抗粘着剂，任选的增塑剂，任选的稳定剂和任选的粘度增加剂。外包衣(如果存在)用于修饰释放包衣的，任选隔离包衣的骨架芯片剂。这些活性剂的实例包括水不溶性药物，以及任何水溶性药物，如对于骨架芯的活性剂所列的药物。在一些情况中，外包衣中优选为水溶性活性剂。在一些实施方案中，外包衣中的药物活性剂与骨架芯中的活性剂相同。在其它实施方案中，外包衣中的药物活性剂与骨架芯中的活性剂不同。

在一些实施方案中，所述活性剂不是高水溶性的，且与水溶性聚合物形成混悬液而不是溶液。在所述外包衣混悬液中的活性剂和任何其它不溶成分的粒径为微米级以使这些成分在混悬液中的沉降最小化，并保持匀质的混悬液。

外包衣的水溶性聚合物可以为任何水溶性聚合物，且优选为高水溶性聚合物。在外包衣中使用的适合的物质包括羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、乙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟甲基丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧烷、聚亚烷基二醇(polyalkylene glycol)、丙烯酸聚合物、乙酸乙烯酯共聚物、多糖、甲基丙烯酸共聚物或马来酸酐/甲基乙烯基醚共聚物。在一些实施方案中，所述外包衣包含羟丙甲纤维素。当含有外包衣时，其用量为被外包衣的固体剂型的总重量的约2重量％至约25重量％的重量增加，优选为约4重量％至约12重量％，且更优选为约5重量％至约6.5重量％。

外包衣可以含有增塑剂。可以使用用于片剂包衣的任何增塑剂。示例性的增塑剂为上述对于对于外包衣所述的增塑剂。在一些实施方案中，增塑剂为三醋精或聚乙二醇。但含有增塑剂时，外包衣中增塑剂的量为外包衣总重量的约5重量％至约30重量％。

在一些实施方案中，外包衣可以包含抗粘着剂以降低使用时包衣的结块。外包衣中使用的抗粘着剂的非限制性实例包括滑石、甘油单硬脂酸酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、及其混合物。当含有抗粘着剂时，外包衣中抗粘着剂的量为外包衣总重量的约5重量％至约50重量％。

所述外包衣可以包含任选的稳定剂以降低或预防外包衣中药物活性剂的降解。可以使用任何药学可接受的化合物，该化合物将外包衣中药物活性剂的降解最小化。例如，当活性剂在酸性pH下更稳定时，可以使用酸性化合物(如盐酸或富马酸)以稳定活性剂。例如，可以使用酸稳定哌甲酯。本领域普通技术人员能够容易地确定用于本发明剂型特定活性剂的适合的稳定剂。当含有稳定剂时，外包衣中稳定剂的量为外包衣总重量的约1重量％至约10重量％。

外包衣也可以包含任选的粘度增加剂以降低外包衣中活性剂的沉降，尤其是当外包衣作为混悬液而不是溶液使用时。外包衣中粘度增加剂的非限制性实例包括糖(右旋糖、葡萄糖和蔗糖)、纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙和羟丙基纤维素、多糖、果胶、琼脂、角叉菜胶、亲水胶如阿拉伯胶(acacia gum)、瓜尔胶、阿拉伯树胶(Arabic gum)和黄原胶、海藻酸、藻酸盐、右旋糖酐、卡波姆树脂、及其混合物。当含有粘度增加剂时，外包衣中粘度增加剂的量为外包衣总重量的约2重量％至约20重量％。

当固体剂型如本文所述被外包衣时，当外包衣中与骨架芯中使用的药物相同时，药物释放速率不再为0级释放。当在骨架芯中与外包衣中使用不同的药物时，骨架芯中的药物释放速率为0级，但外包衣中的药物释放速率不是0级。

在一些实例中，外包衣包含约25重量％至约77重量％的药物，约23重量％至约75重量％的水溶性聚合物，最多约50重量％的抗粘着剂，最多约10重量％的稳定剂，和最多约20重量％的粘度增加剂。在其它实例中，外包衣包含约36重量％至约45重量％的药物，约55重量％至约64重量％的水溶性聚合物，最多约5重量％的抗粘着剂，最多约1重量％的稳定剂，和最多约2重量％的粘度增加剂。

在一些实施方案中，外包衣中水溶性聚合物与药物的重量比为约0.3:1至约3.0:1，优选为约1.2:1至约1.8:1。

骨架芯、外包衣、修饰释放包衣和/或隔离包衣可以包含其它本领域已知的常规赋形剂。通过选择和组合赋形剂，能够提供这样的固体剂型，其呈现对于效能、生物利用度、清除时间、稳定性、安全、溶出曲线、崩解曲线和/或其它药物代谢动力学、化学和/或物理学性质等改善的特性。当将组合物配制为片剂时，所选赋形剂的组合使片剂能够呈现改善的溶出曲线、硬度、抗压强度和/或脆碎度等。

可以将固体剂型配制为多种物理结构或形式，包括片剂、锭剂、胶囊等。本发明中的骨架芯不需要有特定的几何形状。骨架芯可以为药物工业中已知和对于药物递送适合的任何形状，如球形、圆柱形或圆锥形。优选片剂。

可以向儿童和成人给药本发明的哌甲酯制剂，且优选具有约6小时和不超过约10小时的作用时间。本发明的哌甲酯制剂在早餐时服用，且设计为减少在午饭时在校或工作期间给药的需要。如果患者每天需要超过10小时的治疗，则在晚餐时再服用另外剂量的速释的哌甲酯。如果患者需要24小时治疗，则在晚餐时再服用另外剂量的本发明的制剂。

在环境条件下通过简单的方法制备本发明固体剂型，而不用昂贵的操作仪器。其它方法，如湿法制粒是更昂贵的，费时的，包括更多的赋形剂，且需要更多的资本设备。本方法操作简单，且在延长的时间内以基本上线性方式释放药物。本方法包括混合疏水物质，约4 to 14重量％的水溶性药物，任选的填充剂，任选的释放调节剂，任选的润滑剂，和任选的助流剂以形成混合物；和压制该混合物。在一个实施方案中，混合物包含不超过约9，10，11，12或13重量％的水溶性药物。混合物可以在环境条件下形成和/或压制。直接压制的任何常规方法对于制备骨架芯是适合的。

如果剂型包含隔离包衣，则骨架芯用水溶性聚合物任选与抗粘着剂混合包衣，形成包裹骨架芯的隔离包衣。包衣方法是本领域中公知的。干燥隔离包衣后，用修饰释放包衣包覆。干燥修饰释放包衣后，可以储存该剂型。向受试者给药后，固体剂型能够以0级速率释放药物至少4、5、6、7、8、9或10小时的时间。如果不包含隔离包衣，将修饰释放包衣施用到骨架芯上，并干燥形成固体剂型。

如果剂型包括外包衣，则修饰释放包衣的骨架芯用水溶性混合物包衣，所述混合物包含水溶性药物活性剂，水溶性聚合物，任选的抗粘着剂，任选的稳定剂，和任选的粘度增加剂，并干燥。可以使用常规的包衣方法。可以储存该外包衣的剂型。

在一个实施方案中，将药学活性剂与疏水物质、任选的填充剂、任选的释放调节剂、任选的润滑剂和任选的助流剂置于V-blender(混合器)或相似物中，并在环境条件下混合几分钟。使用Korsch PH 106压片机或其它标准压片设备，在环境条件(不使用加热和溶剂)下压制混合物以形成骨架芯。然后使用Vector Hi-coater(包衣器)或相当的包衣设备，用任选的隔离包衣和/或修饰释放包衣包衣骨架芯。例如，盐酸哌甲酯与乙基纤维素和硅化的微晶纤维素置于V-混合器中。然后，加入胶体二氧化硅，作为助流剂，且将混合物再混合5分钟。使用Korsch PH 106压片机，在环境条件下压制混合物。然后使用Vector Hi-包衣器，用任选的羟丙甲纤维素包衣和/或修饰释放包衣包覆所述骨架芯，所述修饰释放包衣包含羟丙甲纤维素、乙基纤维素和任选的三醋精。

实施例

提供下述非限制性实施例以进一步说明本发明。本领域技术人员应该理解下述实施例中公开的技术表示发明人已经发现的本发明在实际应用中的方法，且由此能够构成其实用方式的实例。然而，根据本发明的内容，本领域技术人员应该理解在公开的特定实施方案中可以进行许多改变，且还能够得到相似或近似的结果，这些改变没有背离本发明的精神和范围。

实施例1

将盐酸哌甲酯与乙基纤维素、羟丙基纤维素和硅化的微晶纤维素置于V-混合器中并混合5分钟。然后，加入硬脂酸镁作为润滑剂，且将混合物再混合5分钟。然后，使用Korsch PH 106压片机，在环境条件下压制混合物形成骨架芯。该骨架芯包含下表中的成分。

 

成分	重量(mg)
		盐酸哌甲酯	21
羟丙基纤维素(KLUCELTM HXF)	25
		乙基纤维素(AQUALONTM T10 EC)	75
硅化的微晶纤维素(PROSOLVTM HD90)	126.5
		硬脂酸镁	2.5
总计	250

盐酸哌甲酯为水溶性药物，乙基纤维素为疏水物质，高粘度羟丙基纤维素为释放调节剂，硅化的微晶纤维素为填充剂，且硬脂酸镁用作润滑剂。

在一个实施方案中，没有将片包衣。通过将片置于0.1％甲酸水溶液(pH2.6)中检测该片的释放特点。使用USP桨装置以50rpm将该片在酸溶液中混合。使用总体积500ml的溶出介质。于30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时和12小时，检测每个实验运行中溶出的盐酸哌甲酯的量。实验结果如图1A中所示，且通过UV光谱于200nm确认。图1B为ln(100-％溶出的盐酸哌甲酯)对时间的函数曲线，且显示对于未包衣骨架芯的片为1级药物释放。

在另一个实施方案中，用修饰释放包衣包覆骨架芯，该修饰释放包衣包含70％ SURELEASE^TM和30％ OPADRY^TM(％w/w固体含量)。用不同量的包衣包覆该片，所述量最大为基于该片重量增加8重量％，且一些片没有被包衣。达到0级释放曲线的包衣的优选量通过将片置于0.1％甲酸水溶液(pH2.6)中实验确定。使用USP桨装置以50rpm将该片在酸溶液中混合。使用总体积500ml的溶出介质。于30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时和12小时，检测每个实验运行中溶出的盐酸哌甲酯的量。实验结果描述于图2A中，且通过UV光谱于200nm确定。图2B为ln(100-％溶出的盐酸哌甲酯)对时间的函数曲线，且显示对于包衣的片为0级药物释放。

实施例2

对于根据实施例1的产物的方法制备骨架芯。该骨架芯包含下表中的成分。

 

成分	重量(mg)
		盐酸哌甲酯	21
甘油二十二烷酸酯(COMPRITOLTM 888 ATO)	31.25
		羟丙基纤维素(KLUCELTM EF)	12.25
硅化的微晶纤维素(PROSOLVTM HD90)	185.25
		胶体二氧化硅	5.0
总计	255

盐酸哌甲酯为水溶性药物，低粘度的羟丙基纤维素用作释放调节剂，加入甘油二十二烷酸酯同时作为亲水的物质和润滑剂，硅化的微晶纤维素为填充剂，和胶体二氧化硅用作助流剂。

在一个实施方案中，没有将片包衣。通过将片置于0.1％甲酸水溶液(pH2.6)中检测该片的释放特点。使用USP桨装置，于50rpm将该片在酸溶液中混合。使用总体积500ml的溶出介质。于30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时和12小时，检测每个实验运行中溶出的盐酸哌甲酯的量。实验结果描述于图3，且通过UV光谱于200nm确定。

在另一个实施方案中，用包衣包覆骨架芯，所述包衣包含70％SURELEASE^TM和30％ OPADRY^TM(％w/w固体含量)。用不同量的包衣包覆该片，所述量最大为基于该片重量增加8重量％，且一些片没有被包衣。达到0级释放曲线的包衣的优选量通过将片置于0.1％甲酸水溶液(pH2.6)中经实验确定。使用USP桨装置在50rpm将该片在酸溶液中混合。使用总体积500ml的溶出介质。于30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时和12小时，检测每个实验运行中溶出的盐酸哌甲酯的量。实验结果描述于图4A，且通过UV光谱于200nm确定。图4B为ln(100-％溶出的盐酸哌甲酯)对于时间的函数曲线，且显示对于6％和8％包衣的片为0级药物释放。

实施例3

形成实施例1的骨架芯后，用包衣包覆该骨架芯，所述包衣包含80％SURELEASE^TM和20％ OPADRY^TM(％w/w固体含量)。用不同量的包衣包覆该片，所述量最大为基于该片重量增加8重量％，且一些片没有被包衣。达到0级释放曲线的包衣的优选量通过将片置于0.1％甲酸水溶液(pH2.6)中经实验确定。使用USP桨装置以50rpm将该片在酸溶液中混合。使用总体积500ml的溶出介质。于30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时和12小时，检测每个实验运行中溶出的盐酸哌甲酯的量。实验结果描述于图5A，且通过UV光谱于200nm确定。图5B为ln(100-％溶出的盐酸哌甲酯)对时间的函数曲线，且显示对于4％包衣的片为0级药物释放。如果检测超过12小时，含有6％或8％聚合物包衣的片将呈现0级释放分布。

实施例4

形成实施例1的骨架芯后，用包衣包覆该骨架芯，所述包衣包含95％SURELEASE^TM和5％ OPADRY^TM(％w/w固体含量)。用不同量的包衣包覆该片，所述量最大为基于该片重量增加6重量％，且一些片没有被包衣。实现0级释放曲线的包衣的优选量通过将片置于0.1％甲酸水溶液(pH2.6)中经实验确定。使用USP桨装置以50rpm将该片在酸溶液中混合。使用总体积500ml的溶出介质。于30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时和12小时，检测每个实验运行中溶出的盐酸哌甲酯的量。实验结果描述于图6，且通过UV光谱于200nm确定。如果检测超过12小时，具有4，5或6％聚合物包衣的片剂呈现0级释放分布。

实施例5

如实施例1中所述，制备骨架芯片。用混合物包衣该片，所述混合物包含比例70:30w/w的乙基纤维素和羟丙甲纤维素。将该片置于烘箱中于温度50℃下放置多达7天。在烘箱加热之前和之后比较这些片的溶出曲线(dissolution profile)。

未包衣的基质片提供了1级释放动力学的溶出曲线。当包衣这些基质片至总重量增加至少6重量％时，观察到0级特点的较慢药物溶出速率。然而，当将包衣的片置于50℃烘箱中时，溶出速率增加，且曲线的形状转为1级动力学。这是因为观察到接近片剂中心带的边缘的聚合物包衣破裂。由于包衣失败，包衣片的药物释放曲线的形状相当于芯基质的释放曲线。聚合物膜的破裂是由于下述的一种或多种原因：(i)混合的聚合物膜的脆碎度；(ii)烘箱加热时片芯的膨胀和/或体外溶出；和(iii)由于优先包衣片表面的顶部和底部面，所以聚合物层厚度不均匀。通过优化增塑剂含量，削减对于溶出曲线的影响，这增加了膜的柔性(flexibility)。通过设计适合的压片工具改善包衣厚度的均匀性。

其它防止破裂的方式是通过在施用修饰释放包衣前施用隔离包衣。使用与前面的实施例相同的包衣装置以施用隔离包衣，然后施用修饰释放包衣。这些片剂包覆基于骨架芯重量增加4重量％的隔离包衣，和基于片剂重量增加4重量％或6重量％的修饰释放包衣，且一些片没有被包衣。在图8中，6％修饰释放包衣的片剂未被陈化(uncured)(即，没有在50℃加热)，于50℃陈化1天，或于50℃陈化7天。达到0级释放曲线的包衣的优选量通过将片置于0.1％甲酸水溶液(pH2.6)中经实验确定。使用USP桨装置以50rpm将该片在酸溶液中混合。使用总体积500ml的溶出介质。于30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时和12小时，检测每个实验运行中溶出的盐酸哌甲酯的量。实验结果描述于图7和8，且通过UV光谱于200nm确定。目测观察发现在整个溶出过程中包衣保持完整。

在另一个实施方案中，片剂具有骨架芯(片芯包含1:3的乙基纤维素和羟丙甲纤维素)，修饰释放包衣和隔离包衣，该片剂如上所述制备，但是修饰释放6％包衣包含乙基纤维素、三醋精和羟丙甲纤维素，比例为70:3.5:26.5。结果描述于图9。向修饰释放包衣中加入增塑剂增加在50℃下加工的片上包衣的柔性。

实施例6

根据实施例1的产物的方法制备骨架芯。该骨架芯包含下表中的成分。

 

成分	式A重量(mg)	式B重量(mg)
			盐酸哌甲酯	27	27
甘油二十二烷酸酯(COMPRITOLTM 888 ATO)	0	75
			乙基纤维素(AQUALONTM T10 EC)	135	0
羟丙基纤维素(KLUCELTM HXF)	45	0
			羟丙基纤维素(KLUCELTM EF)	0	15
硅化的微晶纤维素(PROSOLVTM HD90)	90	183
			硬脂酸镁	3	0
总计	300	300

使用USP脆碎度检测器，于100转数(revolutions)，于不同硬度值，对于两种制剂检测未包衣的片剂的脆碎度。结果如图10和11所示，其中＂kP＂表示千磅，其为表示药物片剂硬度或抗压强度的力的单位，且＂kN＂表示千牛顿，其为压力单位。

以多种硬度制备未包衣骨架芯片，且在多种压力下也置于0.1％甲酸水溶液(pH2.6)中。使用USP桨装置以50rpm将该片在酸溶液中混合。使用总体积500ml的溶出介质。于30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时和12小时，检测每个实验运行中溶出的盐酸哌甲酯的量。实验结果描述于图12和13，且通过UV光谱于200nm确定。

实施例7

如实施例1制备未包衣骨架芯以包含下述成分。溶出时，该骨架芯呈现出与本发明的其它骨架芯相似的溶出。

 

成分	式I重量(mg)	式II重量(mg)
			盐酸哌甲酯	14	28
乙基纤维素(AQUALONTM T10 EC)	75	75
			羟丙基纤维素(KLUCELTM HXF)	25	25
羟丙基纤维素(KLUCELTM EF)	0	40
			硅化的微晶纤维素(PROSOLVTM HD90)	133.5	228
硬脂酸镁	2.5	4
			总计	250	400

实施例8

制备包含隔离包衣的骨架芯片，然后用如上述实施例中所述的修饰释放包衣包覆。然后用外包衣溶液外包衣这些片，然后干燥。然后进一步用着色包衣包覆该外包衣的片，然后干燥形成最终片。制备包含下述成分的制剂：

将式E和F和式C的片置于0.1％盐酸水溶液(pH3.0)中。使用USP桨装置以50rpm将该片在酸溶液中混合。使用总体积500ml的溶出介质。于30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时和12小时，检测每个实验运行中溶出的盐酸哌甲酯的量。实验结果描述于图14和15，且通过UV光谱于200nm确定。

当介绍本发明的元素或其优选实施方案时，词语＂一＂、＂一个＂、＂该＂和＂所述＂是指一个或多个元素。术语＂包含＂、＂包括＂和＂具有＂是指包括且还可能有出列出的元素以外的其它元素。

综上所述，将看出实现了本发明的一些目的且达到了其它有利结果。对于上述方法的多种改变没有背离本发明的范围，这是指上述说明书所含和任何附图中所示的所有事件应该解释为说明性的而不是限制性的。

Claims (82)

1.固体剂型，其包含：

骨架芯，该骨架芯含有疏水物质和水溶性药物；和

包裹骨架芯的修饰释放包衣，其中该修饰释放包衣含有疏水聚合物和亲水的致孔剂；

其中在向受试者给药后，该固体剂型能够以0级释放速率释放药物至少4小时的时间。

2.权利要求1的剂型，其在修饰释放包衣和骨架芯之间还包含水溶性隔离包衣，使得该隔离包衣包裹骨架芯，且修饰释放包衣包裹隔离包衣。

3.权利要求1或2的剂型，其中在向受试者给药后，所述固体剂型能够以0级释放速率释放药物至少5、6、7、8、9或10小时的时间。

4.上述权利要求中任一项的剂型，其中在向受试者给药后，所述固体剂型能够以0级释放速率释放药物约6至约10小时。

5.上述权利要求中任一项的剂型，其中所述水溶性药物包括硫酸阿巴卡韦、阿昔洛维、氨基己酸、阿仑膦酸钠、盐酸阿米替林、苯丙胺、对乙酰氨基酚、别嘌醇、阿莫西林、阿替洛尔、硫酸阿托品、阿奇霉素、巴柳氮、盐酸贝那普利、富马酸比索洛尔、盐酸丁氨苯丙酮、丁福明、calacyclovir、卡托普利、头孢丙烯、盐酸塞替利嗪、西咪替丁、环丙沙星、克林霉素、马来酸氯苯那敏、盐酸氯丙嗪、盐酸氯米帕明、盐酸可乐定、氯吡格雷硫酸氢盐、氯唑西林钠、磷酸可待因、秋水仙碱、环磷酰胺、枸橼酸乙胺嗪、地尔硫卓、多西环素、多塞平、DL-蛋氨酸、依普罗沙坦、盐酸乙胺丁醇、乙琥胺、红霉素、非索非那定、硫酸亚铁、盐酸氟西汀、氟伐他汀、福辛普利钠、加巴喷丁、盐酸肼屈嗪、重酒石酸二氢可待因酮、盐酸羟嗪、羟基脲、硫酸茚地那韦、异烟肼、单硝酸异山梨酯、乳糖醛酸盐或酯、拉米夫定、盐酸左旋咪唑、左氧氟沙星、赖诺普利、洛沙坦钾、盐酸二甲双胍、哌甲酯、盐酸哌甲酯、酒石酸美多洛尔、盐酸米诺环素、孟鲁司特钠、萘普生钠、溴新斯的明、烟酰胺、烟酸、硝呋替莫、盐酸去甲替林、奥氮平、盐酸奥昔布宁、青霉胺、青霉素V钾、苯妥英钠、苯乙双胍、普拉克索、普伐他汀钠、氯化钾、磷酸伯氨喹、异丙嗪、盐酸异丙嗪、盐酸普萘洛尔、盐酸丙氧芬、盐酸伪麻黄碱、溴吡斯的明、盐酸维生素B6、盐酸喹那普利、喹硫平、雷米普利、盐酸雷尼替丁、瑞波西汀、利塞膦酸钠、马来酸罗格列酮、昔多芬、丙戊酸钠、硫酸沙丁胺醇、司他夫定、sumanirole、琥珀酸舒马曲坦、盐酸特拉唑嗪、盐酸四环素、马来酸噻吗洛尔、盐酸曲马多、盐酸伐昔洛韦、万古霉素、盐酸文拉法辛、盐酸维拉帕米、华法林钠或其组合。

6.权利要求5的剂型，其中所述水溶性药物为盐酸哌甲酯。

7.上述权利要求中任一项的剂型，其中所述疏水物质包括甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、水不溶性纤维素、蜡、蜡状物质、脂肪、油、脂肪酸、乳化剂、改性淀粉、脂肪醇、蛋白质、虫胶、或聚合物。

8.权利要求7的剂型，其中所述甘油酯包括甘油二十二烷酸酯、甘油三肉豆蔻酸酯、甘油三月桂酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油棕榈酰硬脂酸酯，或甘油三乙酸酯。

9.权利要求7的剂型，其中所述蜡包括巴西棕榈蜡、十六烷基酯蜡、蜂蜡、蓖麻蜡、阳离子乳化蜡、溴化十六烷基三甲铵乳化蜡、乳化蜡、微晶蜡、非离子蜡、非离子乳化蜡、石蜡、石油蜡、石油地蜡、鲸蜡、白蜡或黄蜡。

10.权利要求7的剂型，其中所述水不溶性纤维素包括乙基纤维素、乙酸纤维素、丙烯酸纤维素、二丙烯酸纤维素、三丙烯酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、硝基纤维素、二乙酸纤维素或三乙酸纤维素。

11.权利要求7的剂型，其中所述疏水物质包括选自下述的聚合物：聚烯烃、聚氨基甲酸酯、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、及其混合物。

12.上述权利要求中任一项的剂型，其中所述疏水聚合物包括乙基纤维素、乙酸纤维素、丙烯酸纤维素、二丙烯酸纤维素、三丙烯酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、硝基纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、甲基丙烯酸共聚物、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酸乙酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚异丁烯、聚甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯或它们的嵌段聚合物或共聚物。

13.权利要求12的剂型，其中所述疏水聚合物包括乙基纤维素。

14.上述权利要求中任一项的剂型，其中所述亲水的致孔剂包括聚合物、纤维素、纤维素醚、蛋白质、蛋白质衍生物、糖、多糖或碱金属盐。

15.权利要求14的剂型，其中所述亲水的致孔剂包括选自下述的纤维素：羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、和羟甲基丙基纤维素。

16.权利要求15的剂型，其中所述亲水的致孔剂包括羟丙甲纤维素。

17.权利要求15的剂型，其中所述亲水的致孔剂包括选自下述的聚合物：聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧烷和聚亚烷基二醇。

18.权利要求15的剂型，其中所述亲水的致孔剂包括选自下述的多糖：聚葡萄糖、瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、藻酸盐、黄原胶和羧甲基羟丙基瓜尔胶。

19.权利要求15的剂型，其中所述亲水的致孔剂包括选自下述的糖：支链淀粉、右旋糖酐、蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、乳糖、甘露糖、半乳糖和山梨醇。

20.权利要求15的剂型，其中所述亲水的致孔剂包括选自下述的碱金属盐：碳酸锂，氯化钠，溴化钠，氯化钾，硫酸钾，磷酸钾，乙酸钠和柠檬酸钠。

21.上述权利要求中任一项的剂型，其中所述骨架芯包含约10至约50重量％的疏水物质，约2至约25重量％的水溶性药物，最多约5重量％的润滑剂，最多约75重量％的填充剂，最多约25重量％的释放调节剂，和最多约10重量％的助流剂。

22.权利要求20的剂型，其中所述骨架芯包含约12至约40重量％的疏水物质，约4至约16重量％的水溶性药物，约0.5至约3重量％的润滑剂，约50至约70重量％的填充剂，约5至约20重量％的释放调节剂，和约2至约7重量％的助流剂。

23.权利要求21的剂型，其中所述骨架芯包含约19至约30重量％的疏水物质，约5至约11重量％的水溶性药物，约1至约2重量％的润滑剂，约50至约58重量％的填充剂，约10至约17重量％的释放调节剂，和约2至约4重量％的助流剂。

24.上述权利要求中任一项的剂型，其中所述骨架芯包括填充剂，所述填充剂包括微晶纤维素、柠檬酸钠、磷酸二钙、胶体二氧化硅、淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、拉克替醇、右旋糖、阿拉伯胶、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、淀粉或预胶化淀粉。

25.权利要求24的剂型，其中所述填充剂包括微晶纤维素。

26.上述权利要求中任一项的剂型，其中所述骨架芯包含释放调节剂，所述释放调节剂包括亲水纤维素、糖、多糖、聚乙烯吡咯烷酮或玉米蛋白。

27.权利要求26的剂型，其中所述释放调节剂包括选自下述的亲水纤维素：羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素或羟甲基丙基纤维素。

28.权利要求26的剂型，其中所述释放调节剂包括选自下述的糖：支链淀粉、右旋糖酐、蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露醇、乳糖、甘露糖、半乳糖和山梨醇。

29.权利要求26的剂型，其中所述释放调节剂包括选自下述的多糖：聚葡萄糖、瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、藻酸盐、聚山梨酯、黄原胶和羧甲基羟丙基瓜尔胶。

30.上述权利要求中任一项的剂型，其中所述骨架芯包含润滑剂，所述润滑剂包括：甘油酯、硬脂酸金属盐、滑石、硬脂酸、苯甲酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇、月桂基硫酸镁、氢化植物油、胶体二氧化硅、蜡、硼酸、乙酸钠、富马酸钠、DL-亮氨酸、油酸钠或月桂基硫酸钠。

31.权利要求30的剂型，其中所述润滑剂包括选自下述的甘油酯：甘油二十二烷酸酯、甘油三肉豆蔻酸酯、甘油三月桂酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油棕榈酰硬脂酸酯和甘油三乙酸酯。

32.权利要求30的剂型，其中所述润滑剂包括选自下述的硬脂酸金属盐：硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸钠和硬脂酸铝。

33.上述权利要求中任一项的剂型，其中所述骨架芯包含助流剂，所述助流剂包括胶体二氧化硅、硅酸铝、滑石、粉状纤维素、三硅酸镁、二氧化硅、高岭土、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸金属盐、二氧化钛或淀粉。

34.上述权利要求中任一项的剂型，其中所述修饰释放包衣还包含增塑剂。

35.权利要求34的剂型，其中所述增塑剂包括三醋精、松香酸甲酯、乙酰基三丁基柠檬酸酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、己二酸二异辛基酯、油酸戊酯、蓖麻油酸丁酯、苯甲酸苄酯、脂肪酸的丁基酯和乙二醇酯、丁基二甘醇碳酸酯、油酸丁酯、硬脂酸丁酯、己二酸二(β-甲氧基乙基)酯、癸二酸二丁酯、酒石酸二丁酯、己二酸二异丁基酯、己二酸二己基酯、二缩三乙二醇二(2-乙基丁酸酯)、聚乙二醇二(2-乙基己酸酯)、二甘醇单月桂酸酯、单体聚乙烯酯、氢化的松香甲基酯、油酸甲氧基乙酯、硬脂酸丁氧基乙酯、丁基邻苯二甲酰基丁基甘醇酸酯、三丁酸甘油酯、二缩三乙二醇二壬酸酯、β-(对叔戊基苯氧基)乙醇、β-(对叔丁基苯氧基)乙醇、β-(对叔丁基苯氧基乙基)-乙酸酯、二(β-对叔丁基苯氧基二乙基)醚、樟脑、石油烃、邻苯二甲酸二戊酯、(二戊基苯氧基)乙醇、二苯基醚、hydrobiethylalcohol、beckolin、乙酰基柠檬酸三丁酯、聚乙二醇、棕色蓖麻油或甘油三乙酸酯。

36.权利要求35的剂型，其中所述增塑剂包括三醋精。

37.上述权利要求中任一项的剂型，其中所述修饰释放包衣还包含抗粘着剂。

38.上述权利要求中任一项的剂型，其中所述修饰释放包衣包含约5至约70重量％的疏水聚合物，约30至约95重量％的亲水的致孔剂，最多约40重量％的增塑剂，和最多50重量％的抗粘着剂。

39.上述权利要求中任一项的剂型，其中所述修饰释放包衣包含约20至约60重量％的疏水聚合物，约40至约80重量％的亲水的致孔剂，约20至约35重量％的增塑剂，和最多20重量％的抗粘着剂。

40.上述权利要求中任一项的剂型，其中所述修饰释放包衣包含约25至约55重量％的疏水聚合物，约45至约75重量％的亲水的致孔剂，和约20至约30重量％的增塑剂，和最多10重量％的抗粘着剂。

41.权利要求1-38中任一项的剂型，其中所述修饰释放包衣包含至少20重量％的增塑剂。

42.上述权利要求中任一项的剂型，其中疏水聚合物与亲水的致孔剂的重量比为约1:1至约9:1。

43.权利要求42的剂型，其中疏水聚合物与亲水的致孔剂的重量比为约1:1至约4:1。

44.权利要求43的剂型，其中疏水聚合物与亲水的致孔剂的重量比为约1.25:1至约2.33:1。

45.权利要求2-44中任一项的剂型，其中所述隔离包衣包含水溶性聚合物。

46.权利要求45的剂型，其中所述水溶性聚合物包括羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、乙基甲基纤维素、羟基乙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟基甲基丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧烷、聚亚烷基二醇、丙烯酸聚合物、乙酸乙烯酯共聚物、多糖、甲基丙烯酸共聚物，或马来酸酐/甲基乙烯基醚共聚物。

47.权利要求45的剂型，其中所述隔离包衣包含羟丙甲纤维素。

48.权利要求45-47中任一项的剂型，其中所述隔离包衣还包含抗粘着剂。

49.权利要求2-48中任一项的剂型，其中基于骨架芯的总量，含有的隔离包衣的重量为约2至约6重量％。

50.权利要求49的剂型，其中基于骨架芯的总量，含有的隔离包衣的重量为约3至约5重量％。

51.权利要求50的剂型，其中基于骨架芯的总量，含有的隔离包衣的重量为约3.5至约4.5重量％。

52.上述权利要求中任一项的剂型，其还包含包裹修饰释放包衣的外包衣，其中所述外包衣包含药物和水溶性聚合物。

53.权利要求52的剂型，其中所述药物为水溶性药物。

54.权利要求53的剂型，其中所述外包衣包含的水溶性药物与骨架芯中的相同。

55.权利要求52-54中任一项的剂型，其中所述水溶性聚合物包括羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素、乙基羟基乙基纤维素、乙基甲基纤维素、羟基乙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟基甲基丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧烷、聚亚烷基二醇、丙烯酸聚合物、乙酸乙烯酯共聚物、多糖、甲基丙烯酸共聚物或马来酸酐/甲基乙烯基醚共聚物。

56.权利要求55的剂型，其中所述外包衣包含羟丙甲纤维素。

57.权利要求52-56中任一项的剂型，其中所述外包衣还包含抗粘着剂。

58.权利要求57的剂型，其中所述抗粘着剂包括滑石、甘油单硬脂酸酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸或其混合物。

59.权利要求52-58中任一项的剂型，其中所述外包衣还包含粘度增加剂。

60.权利要求59的剂型，其中所述粘度增加剂包括糖、纤维素衍生物、多糖、果胶、琼脂、角叉菜胶、亲水胶、海藻酸、藻酸盐、右旋糖酐、卡波姆树脂或其混合物。

61.权利要求52-60中任一项的剂型，其中所述外包衣还包含稳定剂。

62.权利要求52-61中任一项的剂型，其中所述外包衣还包含增塑剂。

63.权利要求62的剂型，其中所述增塑剂包括三醋精、松香酸甲酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、己二酸二异辛基酯、油酸戊酯、蓖麻油酸丁酯、苯甲酸苄酯、脂肪酸的丁基酯和乙二醇酯、丁基二甘醇碳酸酯、油酸丁酯、硬脂酸丁酯、己二酸二(β-甲氧基乙基)酯、癸二酸二丁酯、酒石酸二丁酯、己二酸二异丁基酯、己二酸二己基酯、二缩三乙二醇二(2-乙基丁酸酯)、聚乙二醇二(2-乙基己酸酯)、二甘醇单月桂酸酯、单体聚乙烯酯、氢化的松香甲酯、油酸甲氧基乙酯、硬脂酸丁氧基乙酯、丁基邻苯二甲酰基丁基甘醇酸酯、三丁酸甘油酯、二缩三乙二醇二壬酸酯、β-(对叔戊基苯氧基)乙醇、β-(对叔丁基苯氧基)乙醇、β-(对叔丁基苯氧基乙基)-乙酸酯、二(β-对叔丁基苯氧基二乙基)醚、樟脑、石油烃、邻苯二甲酸二戊酯、(二戊基苯氧基)乙醇、二苯基醚、hydrobiethylalcohol、beckolin、乙酰基柠檬酸三丁酯、聚乙二醇、棕色蓖麻油或甘油三乙酸酯。

64.权利要求52-63中任一项的剂型，其中基于固体剂型的总重量，含有的外包衣的重量为约2至约25重量％。

65.权利要求52-64中任一项的剂型，其中所述外包衣包含约25重量％至约77重量％的药物，约23重量％至约75重量％的水溶性聚合物，最多约50重量％的抗粘着剂，最多约10重量％的稳定剂，和最多约20重量％的粘度增加剂。

66.权利要求52-65中任一项的剂型，其中所述外包衣包含约36重量％至约45重量％的药物，约55重量％至约64重量％的水溶性聚合物，最多约5重量％的抗粘着剂，最多约1重量％的稳定剂，和最多约2重量％的粘度增加剂。

67.权利要求52-66中任一项的剂型，其中水溶性聚合物与药物的重量比为约0.3:1至约3.0:1。

68.权利要求67的剂型，其中水溶性聚合物与药物的重量比为约1.2:1至约1.8:1。

69.上述权利要求中任一项的剂型，其为片剂形式。

70.制备固体剂型的方法，其包括：

混合疏水物质，约2-14重量％的水溶性药物，任选的填充剂，任选的润滑剂，和任选的助流剂以形成混合物；和

压制该混合物。

71.权利要求70的方法，其中所述混合物包含不超过约9、10、11、12或13重量％的水溶性药物。

72.权利要求70的方法，其中所述混合物包含约4至约14重量％的水溶性药物。

73.权利要求72的方法，其中所述混合物包含约5至约11重量％的水溶性药物。

74.权利要求70-73中任一项的方法，其中所述混合物在环境条件下形成。

75.权利要求70-74中任一项的方法，其中所述混合物在环境条件压制。

76.权利要求70-75中任一项的方法，其中压制所述混合物以形成骨架芯，且该方法还包括下述步骤：包衣该骨架芯形成包裹骨架芯的隔离包衣，干燥该隔离包衣，用修饰释放包衣包覆该隔离衣包覆的骨架芯，和干燥该修饰释放包衣形成固体剂型，其中所述隔离包衣包含水溶性聚合物，所述修饰释放包衣包含疏水聚合物和亲水的致孔剂，且所述固体剂型能够在向受试者给药后以0级速率释放药物至少4小时的时间。

77.权利要求70-75中任一项的方法，其中压制所述混合物形成骨架芯，且该方法还包括下述步骤：包衣骨架芯形成包裹骨架芯的修饰释放包衣，和干燥该修饰释放包衣形成固体剂型，其中所述修饰释放包衣包含疏水聚合物和亲水的致孔剂，且所述固体剂型能够在向受试者给药后以0级速率释放药物至少4小时的时间。

78.权利要求76或77的方法，其中所述方法还包括下述步骤：用外包衣包衣该固体剂型，其中所述外包衣包含水溶性聚合物和药物。

79.制备固体剂型的方法，其包括：

混合疏水物质，约2-25重量％的水溶性药物，任选的填充剂，任选的润滑剂，和任选的助流剂以形成混合物；

压制该混合物形成骨架芯；

包衣该骨架芯形成包裹骨架芯的隔离包衣；

干燥该隔离包衣；

用修饰释放包衣包覆该隔离衣包覆的骨架芯；和

干燥修饰释放包衣形成固体剂型，其中该隔离包衣包含水溶性聚合物，该修饰释放包衣包含疏水聚合物和亲水的致孔剂，且该固体剂型能够在向受试者给药后以0级速率释放药物至少4小时的时间。

80.制备固体剂型的方法，其包括：

混合疏水物质，约2-25重量％的水溶性药物，任选的填充剂，任选的润滑剂，和任选的助流剂以形成混合物；

压制该混合物形成骨架芯；

包衣该骨架芯形成包裹骨架芯的修饰释放包衣；和

干燥该修饰释放包衣形成固体剂型，其中该修饰释放包衣包含疏水聚合物和亲水的致孔剂，且该固体剂型能够在向受试者给药后以0级速率释放药物至少4小时的时间。

81.权利要求77或79的方法，其中制备权利要求2-69中任一项的固体剂型。

82.权利要求70-81中任一项的方法，其中制备权利要求1-69中任一项的固体剂型。

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