CN107049979B - 易服用性固体制剂 - Google Patents

易服用性固体制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN107049979B
CN107049979B CN201611191239.7A CN201611191239A CN107049979B CN 107049979 B CN107049979 B CN 107049979B CN 201611191239 A CN201611191239 A CN 201611191239A CN 107049979 B CN107049979 B CN 107049979B
Authority
CN
China
Prior art keywords
mass
coating
composition
content
oral administration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201611191239.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107049979A (zh
Inventor
工藤弓夫
蕨野训臣
伊藤博光
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mochida Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201611191239.7A priority Critical patent/CN107049979B/zh
Publication of CN107049979A publication Critical patent/CN107049979A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107049979B publication Critical patent/CN107049979B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A61K9/2826—Sugars or sugar alcohols, e.g. sucrose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

寻求一种服用性得到改善的口服制剂和/或一种不影响溶出性的用于易服用性制剂的包衣用组合物。本发明提供一种包衣用组合物，其中，该包衣用组合物含有：选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的第一增粘剂；多价金属化合物；选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上的第二增粘剂(其中，若第一增粘剂是海藻酸钠，则第二增粘剂不是海藻酸钠)；以及，三氯蔗糖。

Description

易服用性固体制剂
本申请是申请日为2011年9月30日、申请号为201180073564.2、发明名称为“易服用性固体制剂”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种改善了服用性的易服用性口服制剂和/或用于改善了溶出性的易服用性制剂的包衣用组合物。
背景技术
现在，在医药品中，口服制剂所占的比例高并且其中固体制剂是主流，其中存在大量服用量多的制剂，并且这些制剂在制成单一单元的片剂时成为大型化而在制成散剂·颗粒剂时会因密度低而成为体积大的制剂，这对吞咽功能低的儿童、老年人而言，在多数情况下服用困难。
虽然以提高片剂服用性为目的而对口腔崩解片剂技术进行了开发，但其主药含量占整个片剂的量少，因此不适于主药含量多的制剂。当增大口腔崩解片剂时，会导致崩解后口腔内的异物感变重。并且，若主药中有苦味等令人不快的味道，则会存在对其掩盖困难等课题。
另外，作为服用性良好的剂型还提出了液体制剂、果冻剂等制剂，但当主药含量高时，即使采取这些剂型也难以掩盖味道，还存在要确保在水中的稳定性的课题。
作为服用量多的制剂的例子，有以阴离子交换树脂的考来替兰作为活性成分的降胆固醇制剂，并且为了将制剂小型化而便于服用，开发了多单元制剂(小片(迷你片)分装剂)并在进行销售。在日本特许第3883505号(专利文献1)中有如下记载：为了改善考来替兰的多单元制剂(小片)的服用性，采用水溶性高分子纤维素进行包衣后再用乙基纤维素进行包衣，由此能够防止小片在口腔内发生崩解、凝集而使服用性变差的问题。但是，未发现有关使片剂具有良好滑动性而易于吞咽的技术的记载。
近年来，作为使固体制剂易于吞咽的方法，正在不断开发对粘膜滑动性良好的胶凝剂加以利用的技术。例如，在日本特表2000-516222(专利文献2)中公开有一种制剂，其中，对颗粒、微丸和小片的内层以高粘度的胶凝剂进行包衣，对外层以低粘度的胶凝剂进行包衣，由此，对口腔内的凝聚性、苦味掩盖性和易吞咽性进行了改善。但是，在此所公开的方法中，具有在形成凝胶前需要花费的时间长、所形成的凝胶对粘膜的附着性增高的缺点。
在日本特开2002-275054(专利文献3)中公开了一种易于吞咽的片剂，其为采用包衣液进行包衣而成，其中，使用黄原胶作为胶凝剂，当包衣固体成分组成设为100份时，采用添加了40份以上的糖醇的包衣液。当被含在口腔内时，上述包衣会产生滑溜感，并且没有粘稠感地在粘膜上达到良好的滑动感，但在单独使用黄原胶的情况下口腔内所形成的凝胶会过于柔软、对苦味的掩盖不充分，在粘膜上的滑动感方面也需进一步改善。
在日本特许第4267926号(专利文献4)中，公开了一种凝胶化膜剂。公开了该膜剂是一种通过以多价金属盐进行交联的聚羧乙烯层来夹持药物层而成的片状制剂，其在口腔内迅速发生凝胶化，并在喉等部位发生卡挂的情况少，使苦味也得到掩盖。但是，其未公开与片剂、颗粒剂的包衣相关的技术。本技术的聚羧乙烯是作为基于多价金属离子进行交联而成的粘度非常高的溶液而应用于制造工序中，因此认为难以用来对片剂、颗粒剂进行喷射包衣(参照后述参考例1)。因此，采用本技术所能够制造的是膜剂，需要所谓“涂布”这种特殊工艺及装置，与片剂或颗粒剂的包衣相比，制造成本趋向增大。并且，如后述参考例2所述，通过改良本技术以使能够进行喷射包衣而制造的包衣小片，未获得在实用上应满足的易吞咽性。
另一方面，当用胶凝剂进行包衣时，若在消化管内形成凝胶，则可能会抑制药物扩散而引起溶出延迟的现象。在日本特开平11-60472(专利文献5)中公开了通过在以甲基纤维素进行包衣制成的易吞咽包衣片中添加糖类来防止溶出延迟。但是，当使该包衣片形成小片化时，不能指望在口腔内的凝聚感。
如此一来，防止在以胶凝剂进行包衣的制剂中发生药物溶出延迟是个大课题。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特许第3883505号；
专利文献2：日本特表2000-516222号；
专利文献3：日本特开2002-275054号；
专利文献4：日本特许第4267926号；
专利文献5：日本特开平11-60472号。
发明内容
如上所述，在口服制剂、特别是服用量多的片剂等制剂中，希望提供一种具有掩盖苦味等令人不快的味道的效果、具有良好吞咽性、并且容易制造的包衣制剂。另外，还希望提供一种溶出性得到改善的包衣制剂。本发明的课题在于提供一种具有上述性质中的任一者以上、优选具有上述全部性质的包衣制剂，以及用于制造该包衣制剂的包衣用组合物。
鉴于上述问题，本发明人等以改善口服用制剂的服用性为目的进行了深入研究，结果发现：通过使作为增粘剂的聚羧乙烯等第一增粘剂与黄原胶等第二增粘剂之间进行组合，并采用添加了作为粘度调节剂的少量多价金属化合物的包衣用组合物来包覆片剂等口服用固体物质，由此会掩盖令人不快的味道并容易在粘膜上滑动，因此会变得易于吞咽而且在制造上变容易。本发明人等发现通过在包衣用组合物中添加三氯蔗糖(sucralose)进一步改善令人不快的味道的掩盖效果。并且，本发明人等，还发现通过在包衣用组合物中添加羟丙基甲基纤维素(下面，有时称作“HPMC”)、具有特定性质的糖或糖醇能够使覆膜在吞咽后迅速崩解、防止溶出延迟，从而完成了本发明。
即，本发明的第一方案是下述包衣用组合物。
[1-1]一种包衣用组合物，其中，其含有：
作为金属交联增粘剂的第一增粘剂，优选为选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的第一增粘剂；
多价金属化合物；以及，
选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上的第二增粘剂；并且，若第一增粘剂是海藻酸钠，则第二增粘剂不是海藻酸钠。
[1-1a]一种包衣用组合物，其含有聚羧乙烯、多价金属化合物和黄原胶。
[1-2]如前述[1-1]所述的包衣用组合物，其中，第一增粘剂是实质上未通过多价金属离子进行交联的聚羧乙烯或海藻酸钠。
[1-2a]如前述[1-1a]所述的包衣用组合物，其中，聚羧乙烯实质上未进行交联。
[1-3]如前述[1-1]、[1-2]、[1-1a]和[1-2a]中任一项所述的包衣用组合物，其中，其还含有20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇。
[1-4]如前述[1-1]～[1-3]、[1-1a]和[1-2a]中任一项所述的包衣用组合物，其中，其还含有HPMC。
[1-5]如前述[1-4]所述的包衣用组合物，其特征在于，第一增粘剂的含量为3～15质量％或3～20质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、第二增粘剂的含量为10～40质量％、HPMC的含量为5～35质量％、并且前述糖或糖醇的含量为10～50质量％。
[1-5a]如前述[1-4]所述的包衣用组合物，其特征在于，聚羧乙烯的含量为3～15质量％或3～20质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、黄原胶的含量为10～40质量％、HPMC的含量为5～35质量％、并且前述糖或糖醇的含量为10～50质量％。
[1-6]如前述[1-1]～[1-5]中任一项所述的包衣用组合物，其特征在于，相对于第一增粘剂的含量，多价金属化合物的含量为2～15质量％。
[1-6a]如前述[1-1a]、[1-2a]、[1-3]、[1-4]和[1-5a]中任一项所述的包衣用组合物，其特征在于，多价金属化合物的含量相对于聚羧乙烯的含量为2～15质量％。
[1-7]如前述[1-1]～[1-6]、[1-1a]、[1-2a]、[1-5a]和[1-6a]中任一项所述的包衣用组合物，其特征在于，含有醇作为溶剂。
[1-8]如前述[1-1]～[1-7]、[1-1a]、[1-2a]、[1-5a]和[1-6a]中任一项所述的包衣用组合物，其中，其还含有三氯蔗糖。
[1-9]如前述[1-8]所述的包衣用组合物，其特征在于，第一增粘剂的含量为3～20质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、第二增粘剂的含量为10～40质量％、三氯蔗糖的含量为0.01～5质量％、HPMC的含量为5～35质量％、并且前述糖或糖醇的含量为10～50质量％。
[1-9a]如前述[1-8]所述的包衣用组合物，其特征在于，聚羧乙烯的含量为3～20质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、黄原胶的含量为10～40质量％、三氯蔗糖的含量为0.01～5质量％、HPMC的含量为5～35质量％、并且前述糖或糖醇的含量为10～50质量％。
通过本发明的第一方案的包衣用组合物进行包衣的口服用组合物，其滑动性良好且对粘膜也没有附着性，具有良好的吞咽性。或者，能够获得充分掩盖令人不快的味道的效果。优选兼有这两者的效果。在更优选方案的包衣用组合物中，药剂的溶出性也得到了改善。在另外其它优选方案的包衣用组合物中，能够容易地对药芯进行喷射包衣，并且也容易使其干燥。
另外，本发明的第二方案是下述口服用组合物。
[2-1]一种口服用组合物，其具有含有有效成分的药芯和在该药芯上的包衣，并且，该包衣含有：
作为金属交联增粘剂的第一增粘剂，优选为选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的第一增粘剂；
多价金属化合物；以及，
选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上的第二增粘剂；并且，若第一增粘剂是海藻酸钠，则第二增粘剂不是海藻酸钠。
[2-1a]一种口服用组合物，其具有含有有效成分的药芯、以及在该药芯上的含有聚羧乙烯、多价金属化合物和黄原胶的包衣。
[2-2]如前述[2-1]所述的口服用组合物，其中，第一增粘剂是实质上未通过多价金属离子进行交联的聚羧乙烯或海藻酸钠。
[2-2a]如前述[2-1a]所述的口服用组合物，其中，聚羧乙烯实质上未进行交联。
[2-3]如前述[2-1]、[2-2]、[2-1a]和[2-2a]中任一项所述的口服用组合物，其中，前述包衣还含有20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇。
[2-4]如前述[2-1]～[2-3]、[2-1a]和[2-2a]中任一项所述的口服用组合物，其中，前述包衣还含有HPMC。
[2-5]如前述[2-4]所述的口服用组合物，其特征在于，第一增粘剂的含量为3～15质量％或3～20质量％(相对于包衣中全部成分的质量％，下同)、第二增粘剂的含量为10～40质量％、HPMC的含量为5～35质量％、并且前述糖或糖醇的含量为10～50质量％。
[2-5a]如前述[2-4]所述的口服用组合物，其特征在于，聚羧乙烯的含量为3～15质量％或3～20质量％(相对于包衣中全部成分的质量％，下同)、黄原胶的含量为10～40质量％、HPMC的含量为5～35质量％、并且前述糖或糖醇的含量为10～50质量％。
[2-6]如前述[2-1]～[2-5]中任一项所述的口服用组合物，其特征在于，相对于第一增粘剂的含量，多价金属化合物的含量为2～15质量％。
[2-6a]如前述[2-1a]、[2-2a]、[2-3]、[2-4]和[2-5a]中任一项所述的口服用组合物，其特征在于，多价金属化合物的含量相对于聚羧乙烯的含量为2～15质量％。
[2-7]如前述[2-1]～[2-6]、[2-1a]、[2-2a]、[2-5a]和[2-6a]中任一项所述的口服用组合物，其特征在于，药芯是含有有效成分的片剂芯(錠核)。
[2-8]如前述[2-1]～[2-7]中任一项所述的口服用组合物，其中，第二增粘剂是选自于由黄原胶、瓜尔胶和实质上未通过多价金属离子进行交联的海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上的增粘剂。
[2-9]如前述[2-1]～[2-8]、[2-1a]、[2-2a]、[2-5a]和[2-6a]中任一项所述的口服用组合物，其中，药芯与前述包衣之间还具有密封包衣(Seal coating)。
[2-10]如前述[2-1]～[2-9]、[2-1a]、[2-2a]、[2-5a]和[2-6a]中任一项所述的口服用组合物，其中，前述包衣还含有三氯蔗糖。
[2-11]如前述[2-10]所述的口服用组合物，其特征在于，第一增粘剂的含量为3～20质量％(相对于包衣中全部成分的质量％，下同)、第二增粘剂的含量为10～40质量％、三氯蔗糖的含量为0.01～5质量％、HPMC的含量为5～35质量％、并且前述糖或糖醇的含量为10～50质量％。
[2-11a]如前述[2-10]所述的口服用组合物，其特征在于，聚羧乙烯的含量为3～20质量％(相对于包衣中全部成分的质量％，下同)、黄原胶的含量为10～40质量％、三氯蔗糖的含量为0.01～5质量％、HPMC的含量为5～35质量％、并且前述糖或糖醇的含量为10～50质量％。
[2-12]如前述[2-9]～[2-11]和[2-11a]中任一项所述的口服用组合物，其中，密封包衣与前述包衣之间还具有中间包衣。
本发明的第二方案的口服用组合物，其滑动性良好且对粘膜也没有附着性并具有良好的吞咽性。或者，能够获得掩盖令人不快的味道的效果。优选兼有这两者的效果。在更优选方案的口服用组合物中，药剂的溶出性也得到了改善。
另外，本发明的第三方案是下述口服用组合物。
[3-1]一种口服用组合物，其通过采用在溶解有多价金属化合物的醇溶液中分散有作为金属交联增粘剂的第一增粘剂和第二增粘剂而形成的液体对含有有效成分的药芯进行喷射包衣来获得，其中，优选该第一增粘剂为选自于由聚羧乙烯或海藻酸钠所构成的组中的第一增粘剂，该第二增粘剂为选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上的第二增粘剂(其中，若第一增粘剂是海藻酸钠，则第二增粘剂不是海藻酸钠)。
[3-1a]一种口服用组合物，其通过将在溶解了多价金属化合物的醇溶液中分散有聚羧乙烯和黄原胶的液体对含有有效成分的药芯进行喷射包衣来获得。
[3-2]如前述[3-1]所述的口服用组合物，其中，第一增粘剂是实质上未通过多价金属离子进行交联的聚羧乙烯或海藻酸钠。
[3-2a]如前述[3-1a]所述的口服用组合物，其中，聚羧乙烯实质上未进行交联。
[3-3]如前述[3-1]、[3-2]、[3-1a]和[3-2a]中任一项所述的口服用组合物，其中，在喷射包衣的液体中还分散有20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇。
[3-4]如前述[3-1]～[3-3]、[3-1a]和[3-2a]中任一项所述的口服用组合物，其中，在喷射包衣的液体中还含有HPMC。
[3-5]如前述[3-4]所述的口服用组合物，其特征在于，喷射包衣的液体的第一增粘剂的含量为3～15质量％或3～20质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、第二增粘剂的含量为10～40质量％、HPMC的含量为5～35质量％、并且前述糖或糖醇的含量为10～50质量％。
[3-5a]如前述[3-4]所述的口服用组合物，其特征在于，喷射包衣的液体的聚羧乙烯的含量为3～15质量％或3～20质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、黄原胶的含量为10～40质量％、HPMC的含量为5～35质量％、并且前述糖或糖醇的含量为10～50质量％。
[3-6]如前述[3-1]～[3-5]中任一项所述的口服用组合物，其特征在于，相对于第一增粘剂的含量，多价金属化合物的含量为2～15质量％。
[3-6a]如前述[3-1a]、[3-2a]、[3-3]、[3-4]和[3-5a]中任一项所述的口服用组合物，其特征在于，多价金属化合物的含量相对于聚羧乙烯的含量为2～15质量％。
[3-7]如前述[3-1]～[3-6]、[3-1a]、[3-2a]、[3-5a]和[3-6a]中任一项所述的口服用组合物，其特征在于，药芯是含有有效成分的片剂芯。
[3-8]如前述[3-1]～[3-7]中任一项所述的口服用组合物，其中，第二增粘剂是选自于由黄原胶、瓜尔胶和实质上未通过多价金属离子进行交联的海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上的增粘剂。
[3-9]如前述[3-1]～[3-8]、[3-1a]、[3-2a]、[3-5a]和[3-6a]中任一项所述的口服用组合物，其中，施加前述喷射包衣的药芯是具有密封包衣的密封包衣药芯。
[3-10]如前述[3-1]～[3-9]、[3-1a]、[3-2a]、[3-5a]和[3-6a]中任一项所述的口服用组合物，其中，在喷射包衣的液体中还含有三氯蔗糖。
[3-11]如前述[3-10]所述的口服用组合物，其特征在于，喷射包衣的液体的第一增粘剂的含量为3～20质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、第二增粘剂的含量为10～40质量％、三氯蔗糖的含量为0.01～5质量％、HPMC的含量为5～35质量％、并且前述糖或糖醇的含量为10～50质量％。
[3-11a]如前述[3-10]所述的口服用组合物，其特征在于，喷射包衣的液体的聚羧乙烯的含量为3～20质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、黄原胶的含量为10～40质量％、三氯蔗糖的含量为0.01～5质量％、HPMC的含量为5～35质量％、并且前述糖或糖醇的含量为10～50质量％。
[3-12]如前述[3-9]～[3-11]和[3-11a]中任一项所述的口服用组合物，其中，前述密封包衣药芯在密封包衣(Seal coating)上还具有中间包衣(Middle coating)。
本发明的第三方案的口服用组合物，其滑动性良好且对粘膜也没有附着性并具有良好的吞咽性。或者，能够获得充分掩盖令人不快的味道的效果。优选兼有这两者的效果。在更优选方案的口服用组合物中，药剂的溶出性也得到了改善。
另外，本发明的第四方案是下述口服用组合物的制造方法。
[4-1]一种口服用组合物的制造方法，其特征在于，其采用在溶解有多价金属化合物的醇溶液中分散有作为金属交联增粘剂的第一增粘剂、以及第二增粘剂而形成的液体对含有有效成分的药芯进行喷射包衣，其中，优选该第一增粘剂为选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的第一增粘剂，该第二增粘剂为选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上的第二增粘剂(其中，若第一增粘剂是海藻酸钠，则第二增粘剂不是海藻酸钠)。
[4-1a]一种口服用组合物的制造方法，其特征在于，将在溶解了多价金属化合物的醇溶液中分散有聚羧乙烯和黄原胶的液体，对含有有效成分的药芯进行喷射包衣。
[4-2]如前述[4-1]所述口服用组合物的制造方法，其中，第一增粘剂是实质上未通过多价金属离子进行交联的聚羧乙烯或海藻酸钠。
[4-2a]如前述[4-1a]所述的口服用组合物的制造方法，其中，聚羧乙烯未实质上进行交联。
[4-3]如前述[4-1]、[4-2]、[4-1a]和[4-2a]中任一项所述口服用组合物的制造方法，其中，在喷射包衣的液体中还分散有20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇。
[4-4]如前述[4-1]～[4-3]、[4-1a]和[4-2a]中任一项所述的口服用组合物的制造方法，其中，在喷射包衣的液体中还含有HPMC。
[4-5]如前述[4-4]所述的口服用组合物的制造方法，其特征在于，喷射包衣的液体的第一增粘剂的含量为3～15质量％或3～20质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、第二增粘剂的含量为10～40质量％、HPMC的含量为5～35质量％、并且前述糖或糖醇的含量为10～50质量％。
[4-5a]如前述[4-4]所述的口服用组合物的制造方法，其特征在于，喷射包衣的液体的聚羧乙烯的含量为3～15质量％或3～20质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、黄原胶的含量为10～40质量％、HPMC的含量为5～35质量％、并且前述糖或糖醇的含量为10～50质量％。
[4-6]如前述[4-1]～[4-5]中任一项所述口服用组合物的制造方法，其特征在于，相对于第一增粘剂的含量，多价金属化合物的含量为2～15质量％。
[4-6a]如前述[4-1a]、[4-2a]、[4-3]、[4-4]和[4-5a]中任一项所述的口服用组合物的制造方法，其特征在于，多价金属化合物的含量相对于聚羧乙烯的含量为2～15质量％。
[4-7]如前述[4-1]～[4-6]、[4-1a]、[4-2a]、[4-5a]和[4-6a]中任一项所述口服用组合物的制造方法，其特征在于，药芯是含有有效成分的片剂芯。
[4-8]如前述[4-1]～[4-7]中任一项所述口服用组合物的制造方法，其中，第二增粘剂是选自于由黄原胶、瓜尔胶和实质上未通过多价金属离子进行交联的海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上的增粘剂。
[4-9]如前述[4-1]～[4-8]、[4-1a]、[4-2a]、[4-5a]和[4-6a]中任一项所述的口服用组合物的制造方法，其中，施加前述喷射包衣的药芯是具有密封包衣的密封包衣药芯。
[4-10]如前述[4-1]～[4-9]、[4-1a]、[4-2a]、[4-5a]和[4-6a]中任一项所述的口服用组合物的制造方法，其中，在喷射包衣的液体中还含有三氯蔗糖。
[4-11]如前述[4-10]所述的口服用组合物的制造方法，其特征在于，前述喷射包衣的液体的第一增粘剂的含量为3～20质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、第二增粘剂的含量为10～40质量％、三氯蔗糖的含量为0.01～5质量％、HPMC的含量为5～35质量％、并且前述糖或糖醇的含量为10～50质量％。
[4-11a]如前述[4-10]所述的口服用组合物的制造方法，其特征在于，前述喷射包衣的液体的聚羧乙烯的含量为3～20质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、黄原胶的含量为10～40质量％、三氯蔗糖的含量为0.01～5质量％、HPMC的含量为5～35质量％、并且前述糖或糖醇的含量为10～50质量％。
[4-12]如前述[4-9]～[4-11]和[4-11a]中任一项所述的口服用组合物的制造方法，其中，前述密封包衣药芯在密封包衣(Seal coating)上还具有中间包衣(Middlecoating)。
本发明第四方案的口服用组合物的制造方法，能够容易地对药芯进行喷射包衣并也容易使其干燥。另外，采用本制造方法所获得的口服用组合物，其滑动性良好且对粘膜也没有附着性并具有良好的吞咽性。或者，能够获得充分掩盖令人不快的味道的效果。优选兼有这两者的效果。在采用更优选方案的制造方法所获得的口服用组合物中，药剂的溶出性也得到了改善。
另外，本发明的第五方案是下述包衣用组合物。
[5-1]一种包衣用组合物，其中，其含有通过与水分接触而发生凝胶化的增粘剂、20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇、以及HPMC。
[5-2]如前述[5-1]所述的包衣用组合物，其中，增粘剂是选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上。
[5-2a]如前述[5-1]所述的包衣用组合物，其中，增粘剂含有黄原胶。
[5-3]如前述[5-1]所述的包衣用组合物，其中，增粘剂选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组。
[5-3a]如前述[5-1]所述的包衣用组合物，其中，增粘剂含有聚羧乙烯。
[5-4]如前述[5-1]所述的包衣用组合物，其中，增粘剂含有选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的一种、以及选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上(其中，除去相同物质的组合)。
[5-4a]如前述[5-1]所述的包衣用组合物，其中，增粘剂含有聚羧乙烯和黄原胶。
[5-5]如前述[5-3]、[5-4]、[5-3a]或[5-4a]所述的包衣用组合物，其中，还含有多价金属化合物。
[5-6]如前述[5-1]～[5-5]和[5-2a]～[5-4a]中任一项所述的包衣用组合物，其特征在于，HPMC与前述糖或糖醇的配合比为1:1～1:4。
[5-7]如前述[5-4]～[5-6]中任一项所述的包衣用组合物，其特征在于，HPMC的含量为5～35质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、前述糖或糖醇的含量为10～50质量％、聚羧乙烯的含量为3～15质量％或3～20质量％、并且选自于由前述黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上的含量为10～40质量％。
[5-7a]如前述[5-4a]、[5-5]和[5-6]中任一项所述的口服用组合物，其特征在于，HPMC的含量为5～35质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、前述糖或糖醇的含量为10～50质量％、聚羧乙烯的含量为3～15质量％或3～20质量％、并且黄原胶的含量为10～40质量％。
[5-8]如前述[5-1]～[5-7]、[5-2a]～[5-4a]和[5-7a]中任一项所述的包衣用组合物，其特征在于，作为溶剂含有醇。
[5-9]如前述[5-1]～[5-8]、[5-2a]～[5-4a]和[5-7a]中任一项所述的包衣用组合物，其中，前述糖或糖醇选自于由赤藓醇、还原麦芽糖浆(Reduced maltose syrup)和海藻糖所构成的组。
[5-10]如前述[5-9]所述的包衣用组合物，其中，前述糖或糖醇是赤藓醇。
[5-11]如前述[5-1]～[5-10]、[5-2a]～[5-4a]和[5-7a]中任一项所述的包衣用组合物，其中，其还含有三氯蔗糖。
[5-12]如前述[5-11]所述的包衣用组合物，其特征在于，HPMC的含量为5～35质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、前述糖或糖醇的含量为10～50质量％、聚羧乙烯的含量为3～20质量％、并且选自于由前述黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上的含量为10～40质量％、三氯蔗糖的含量为0.01～5质量％。
[5-12a]如前述[5-11]所述的包衣用组合物，其特征在于，HPMC的含量为5～35质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、前述糖或糖醇的含量为10～50质量％、聚羧乙烯的含量为3～20质量％、黄原胶的含量为10～40质量％、三氯蔗糖的含量为0.01～5质量％。
通过本发明第五方案的包衣组合物进行包衣的口服用组合物，显示出与未包衣的口服用组合物基本相同的药剂溶出性。另外，在优选方案的包衣用组合物中，其滑动性良好且对粘膜也没有附着性并具有良好的吞咽性。或者，能够获得掩盖令人不快的味道的效果。优选兼有这两者的效果。在另外其它优选方案的包衣用组合物中，能够容易地对药芯进行喷射包衣并也容易使其干燥。
另外，本发明的第六方案是下述口服用组合物。
[6-1]一种口服用组合物，其具有药芯和包衣，并且，该药芯含有有效成分，该包衣含有通过与水分接触而发生凝胶化的增粘剂、20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇以及HPMC。
[6-2]如前述[6-1]所述的口服用组合物，其中，增粘剂是选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上。
[6-2a]如前述[6-1]所述的口服用组合物，其中，增粘剂含有黄原胶。
[6-3]如前述[6-1]所述的口服用组合物，其中，增粘剂选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组。
[6-3a]如前述[6-1]所述的口服用组合物，其中，增粘剂含有聚羧乙烯。
[6-4]如前述[6-1]所述的口服用组合物，其中，增粘剂含有选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的一种、以及选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上(其中，除去相同物质的组合)。
[6-4a]如前述[6-1]所述的口服用组合物，其中，增粘剂含有聚羧乙烯和黄原胶。
[6-5]如前述[6-3]、[6-4]、[6-3a]和[6-4a]中任一项所述的口服用组合物，其中，前述包衣还含有多价金属化合物。
[6-6]如前述[6-1]～[6-5]和[6-2a]～[6-4a]中任一项所述的口服用组合物，其特征在于，HPMC与前述糖或糖醇的配合比为1:1～1:4。
[6-7]如前述[6-4]～[6-6]中任一项所述的口服用组合物，其特征在于，HPMC的含量为5～35质量％(相对于包衣中的全部成分的质量％，下同)、前述糖或糖醇的含量为10～50质量％、选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的一种的含量为3～15质量％或3～20质量％、并且选自于由前述黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上的含量为10～40质量％。
[6-7a]如前述[6-4a]、[6-5]和[6-6]中任一项所述的口服用组合物，其特征在于，HPMC的含量为5～35质量％(相对于包衣中的全部成分的质量％，下同)、前述糖或糖醇的含量为10～50质量％、聚羧乙烯的含量为3～15质量％或3～20质量％、并且黄原胶的含量为10～40质量％。
[6-8]如前述[6-1]～[6-7]、[6-2a]～[6-4a]和[6-7a]中任一项所述的口服用组合物，其中，药芯是具有密封包衣的密封包衣药芯。
[6-9]前述[6-1]～[6-8]、[6-2a]～[6-4a]和[6-7a]中任一项所述的口服用组合物，其中，前述糖或糖醇选自于由赤藓醇、还原麦芽糖浆和海藻糖所构成的组。
[6-10]如前述[6-9]所述的口服用组合物，其中，前述糖或糖醇是赤藓醇。
[6-11]如前述[6-1]～[6-10]、[6-2a]～[6-4a]和[6-7a]中任一项所述的口服用组合物，其中，前述包衣还含有三氯蔗糖。
[6-12]如前述[6-11]所述的口服用组合物，其特征在于，HPMC的含量为5～35质量％(相对于包衣中的全部成分的质量％，下同)、前述糖或糖醇的含量为10～50质量％、选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的一种的含量为3～20质量％、并且选自于由前述黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上的含量为10～40质量％、三氯蔗糖的含量为0.01～5质量％。
[6-12a]如前述[6-11]所述的口服用组合物，其特征在于，HPMC的含量为5～35质量％(相对于包衣中的全部成分的质量％，下同)、前述糖或糖醇的含量为10～50质量％、聚羧乙烯的含量为3～20质量％、黄原胶的含量为10～40质量％、三氯蔗糖的含量为0.01～5质量％。
[6-13]如前述[6-8]～[6-12]和[6-12a]中任一项所述的口服用组合物，其中，前述密封包衣药芯在密封包衣(Seal coating)上还具有中间包衣(Middle coating)。
本发明的第六方案的口服用组合物，尽管由增粘剂进行了包衣，但显示出与未包衣的口服用组合物基本相同的药剂的溶出性。另外，在优选方案的口服用组合物中，其滑动性良好且对粘膜也没有附着性并具有良好的吞咽性。或者，能够获得充分掩盖令人不快的味道的效果。优选兼有这两者的效果。
另外，本发明的第七方案是下述口服用组合物。
[7-1]一种口服用组合物，其通过将在醇溶液中分散通过与水分接触而进行凝胶化的增粘剂、20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇以及HPMC而成的液体对含有有效成分的药芯进行喷射包衣来获得。
[7-2]如前述[7-1]所述的口服用组合物，其中，增粘剂是选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上。
[7-2a]如前述[7-1]所述的口服用组合物，其中，增粘剂含有黄原胶。
[7-3]如前述[7-1]所述的口服用组合物，其中，增粘剂选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组。
[7-3a]如前述[7-1]所述的口服用组合物，其中，增粘剂含有聚羧乙烯。
[7-4]如前述[7-1]所述的口服用组合物，其中，增粘剂含有选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的一种、以及选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上(其中，除去相同物质的组合)。
[7-4a]如前述[7-1]所述的口服用组合物，其中，增粘剂含有聚羧乙烯和黄原胶。
[7-5]如前述[7-3]、[7-4]、[7-3a]或[7-4a]所述的口服用组合物，其中，进行喷射包衣的液体中还含有多价金属化合物。
[7-6]如前述[7-1]～[7-5]和[7-2a]～[7-4a]中任一项所述的口服用组合物，其特征在于，进行喷射包衣的液体的HPMC与前述糖或糖醇的配合比为1:1～1:4。
[7-7]如前述[7-4]～[7-6]中任一项所述的口服用组合物，其特征在于，进行喷射包衣的液体的HPMC的含量为5～35质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、前述糖或糖醇的含量为10～50质量％、聚羧乙烯的含量为3～15质量％或3～20质量％、并且选自于由前述黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上的含量为10～40质量％。
[7-7a]如前述[7-4a]、[7-5]和[7-6]中任一项所述的口服用组合物，其特征在于，进行喷射包衣的液体的HPMC的含量为7～35质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、前述糖或糖醇的含量为10～50质量％、聚羧乙烯的含量为3～15质量％或3～20质量％、并且黄原胶的含量为10～40质量％。
[7-8]如前述[7-1]～[7-7]、[7-2a]～[7-4a]和[7-7a]中任一项所述的口服用组合物，其中，施加前述喷射包衣的药芯是具有密封包衣的密封包衣药芯。
[7-9]前述[7-1]～[7-8]、[7-2a]～[7-4a]和[7-7a]中任一项所述的口服用组合物，其中，前述糖或糖醇选自于由赤藓醇、还原麦芽糖浆和海藻糖所构成的组。
[7-10]如前述[7-9]所述的口服用组合物，其中，前述糖或糖醇是赤藓醇。
[7-11]如前述[7-1]～[7-10]、[7-2a]～[7-4a]和[7-7a]中任一项所述的口服用组合物，其中，在喷射包衣的液体中还含有三氯蔗糖。
[7-12]如前述[7-11]中所述的口服用组合物，其特征在于，进行喷射包衣的液体的HPMC的含量为5～35质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、前述糖或糖醇的含量为10～50质量％、聚羧乙烯的含量为3～20质量％、并且选自于由前述黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上的含量为10～40质量％、三氯蔗糖的含量为0.01～5质量％。
[7-12a]如前述[7-11]中所述的口服用组合物，其特征在于，进行喷射包衣的液体的HPMC的含量为5～35质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、前述糖或糖醇的含量为10～50质量％、聚羧乙烯的含量为3～20质量％、黄原胶的含量为10～40质量％、三氯蔗糖的含量为0.01～5质量％。
[7-13]如前述[7-8]～[7-12]和[7-12a]中任一项所述的口服用组合物，其中，前述密封包衣药芯在密封包衣(Seal coating)上还具有中间包衣(Middle coating)。
本发明第七方案的口服用组合物，是通过将醇溶液喷射包衣在药芯上并进行干燥来获得，在制造上容易。另外，尽管由增粘剂进行了包衣，但显示出与未包衣的口服用组合物基本相同的药剂的溶出性。另外，在优选方案的口服用组合物中，其滑动性良好且对粘膜也没有附着性并具有良好的吞咽性。或者，能够获得充分掩盖令人不快的味道的效果。优选兼有这两者的效果。
另外，本发明的第八方案是下述口服用组合物的制造方法。
[8-1]一种口服用组合物的制造方法，其特征在于，其通过将在溶解有多价金属化合物的醇溶液中分散通过与水分接触而进行凝胶化的增粘剂、20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇以及HPMC而成的溶液，对含有有效成分的药芯进行喷射包衣。
[8-2]如前述[8-1]所述的口服用组合物的制造方法，其中，增粘剂是选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上。
[8-2a]如前述[8-1]所述的口服用组合物的制造方法，其中，增粘剂含有黄原胶。
[8-3]如前述[8-1]所述的口服用组合物的制造方法，其中，增粘剂选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组。
[8-3a]如前述[8-1]所述的口服用组合物的制造方法，其中，增粘剂含有聚羧乙烯。
[8-4]如前述[8-1]所述的口服用组合物的制造方法，其中，增粘剂含有选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的一种、以及选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上(其中，除去相同物质的组合)。
[8-4a]如前述[8-1]所述的口服用组合物的制造方法，其中，增粘剂含有聚羧乙烯和黄原胶。
[8-5]如前述[8-1]～[8-4]和[8-2a]～[8-4a]中任一项所述的口服用组合物的制造方法，其特征在于，进行喷射包衣的液体的HPMC与前述糖或糖醇的配合比为1:1～1:4。
[8-6]如前述[8-4]或[8-5]所述的口服用组合物的制造方法，其特征在于，进行喷射包衣的液体的HPMC的含量为5～35质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、前述糖或糖醇的含量为10～50质量％、选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的一种的含量为3～15质量％和3～20质量％、并且选自于由前述黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上的含量为10～40质量％。
[8-6a]如前述[8-4a]或[8-5]所述的口服用组合物的制造方法，其特征在于，进行喷射包衣的液体的HPMC的含量为5～35质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、前述糖或糖醇的含量为10～50质量％、聚羧乙烯的含量为3～15质量％或3～20质量％、并且黄原胶的含量为10～40质量％。
[8-7]如前述[8-1]～[8-6]、[8-2a]～[8-4a]和[8-6a]中任一项所述口服用组合物的制造方法，其特征在于，药芯是含有有效成分的片剂芯。
[8-8]如前述[8-1]～[8-7]、[8-2a]～[8-4a]和[8-6a]中任一项所述口服用组合物的制造方法，其中，施加前述喷射包衣的药芯是具有密封包衣的密封包衣药芯。
[8-9]前述[8-1]～[8-8]、[8-2a]～[8-4a]和[8-6a]中任一项所述的口服用组合物的制造方法，其中，前述糖或糖醇选自于由赤藓醇、还原麦芽糖浆和海藻糖所构成的组。
[8-10]如前述[8-9]所述的口服用组合物的制造方法，其中，前述糖或糖醇是赤藓醇。
[8-11]如前述[8-1]～[8-10]、[8-2a]～[8-4a]和[8-6a]中任一项所述的口服用组合物的制造方法，其中，在喷射包衣的液体中还含有三氯蔗糖。
[8-12]如前述[8-11]所述的口服用组合物的制造方法，其特征在于，进行喷射包衣的液体的HPMC的含量为5～35质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、前述糖或糖醇的含量为10～50质量％、聚羧乙烯的含量为3～20质量％、并且选自于由前述黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上的含量为10～40质量％、三氯蔗糖的含量为0.01～5质量％。
[8-12a]如前述[8-11]所述的口服用组合物的制造方法，其特征在于，进行喷射包衣的液体的HPMC的含量为5～35质量％(在去除溶剂的全部成分中的质量％，下同)、前述糖或糖醇的含量为10～50质量％、聚羧乙烯的含量为3～20质量％、黄原胶的含量为10～40质量％、三氯蔗糖的含量为0.01～5质量％。
[8-13]如前述[8-8]～[8-12]和[8-12a]中任一项所述的口服用组合物的制造方法，其中，前述密封包衣药芯在密封包衣(Seal coating)上还具有中间包衣(Middlecoating)。
本发明第八方案的口服用组合物的制造方法，能够容易地对药芯进行喷射包衣并也容易使其干燥。另外，采用本制造方法所得到的口服用组合物，尽管由增粘剂进行了包衣，但显示出与未包衣的口服用组合物基本相同的药剂的溶出性。另外，在采用优选方案的制造方法所获得的包衣用组合物中，其滑动性良好且对粘膜也没有附着性并具有良好的吞咽性。或者，能够获得充分掩盖令人不快的味道的效果。优选兼有这两者的效果。
另外，本发明的第九方案是下述口服用组合物。
[9-1]一种口服用组合物，其具有含有有效成分的药芯和在该药芯上的包衣，并且，该包衣含有：
选自于由在水存在时通过多价金属离子进行了交联的聚羧乙烯和通过多价金属离子进行了交联的海藻酸钠所构成的组中的凝胶状物质；以及
选自于由黄原胶和瓜尔胶所构成的组中的至少一种以上的增粘剂。
[9-2]如前述[9-1]所述的口服用组合物，其中，前述包衣还含有20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇。
[9-3]如前述[9-1]或[9-2]所述的口服用组合物，其中，前述包衣还含有HPMC。
[9-4]如前述[9-3]所述的口服用组合物，其特征在于，凝胶状物质的含量为3～15质量％或3～20质量％(相对于包衣中全部成分的质量％，下同)、增粘剂的含量为10～40质量％、HPMC的含量为5～35质量％、并且前述糖或糖醇的含量为10～50质量％。
[9-5]如前述[9-1]～[9-4]中任一项所述的口服用组合物，其中，前述包衣还含有三氯蔗糖。
[9-6]如前述[9-5]所述的口服用组合物，其特征在于，凝胶状物质的含量为3～20质量％(相对于包衣中全部成分的质量％，下同)、增粘剂的含量为10～40质量％、HPMC的含量为5～35质量％、前述糖或糖醇的含量为10～50质量％、并且三氯蔗糖的含量为0.01～5质量％。
[9-7]如前述[9-1]～[9-6]中任一项所述的口服用组合物，其中，药芯与前述包衣之间还具有密封包衣。
[9-8]如前述[9-7]所述的口服用组合物，其中，密封包衣与前述包衣之间还具有中间包衣。
本发明第九方案的口服用组合物，与本发明第二方案的口服用组合物通过口腔内的唾液等的水分所生成的产物相同。即，本发明第九方案的口服用组合物，其滑动性良好且对粘膜也没有附着性并具有良好的吞咽性。或者，能够获得掩盖令人不快的味道的效果。优选兼有这两者的效果。在更优选方案的口服用组合物中，药剂的溶出性也得到了改善。
另外，本发明的第十方案是下述口服用组合物。
[10-1]一种口服用组合物，其具有：
片剂芯(优选为小片)，该片剂芯(优选为小片)含有作为有效成分的左氧氟沙星水合物，并且还含有结晶纤维素、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉(α化デンプン)(例如，SWELSTARWB-1(商品名))和硬脂富马酸钠；
密封包衣，该密封包衣位于该片剂芯上，并且含有HPMC(例如，TC-5R(商品名))和聚乙二醇6000(マクロゴール6000)(商品名)；以及，
包衣，该包衣位于该密封包衣上，并且含有聚羧乙烯(例如，卡波普974P(商品名))、氯化钙、黄原胶、三氯蔗糖、HPMC(例如，TC-5E(商品名))、赤藓醇和HPC(例如，HPC－L(商品名))。
[10-2]如上述[10-1]所述的口服用组合物，前述片剂芯的左氧氟沙星水合物的含量(在片剂芯的去除溶剂的全部成分中的质量，下同)为69.7质量％、结晶纤维素的含量为6.2质量％、羧甲基淀粉钠的含量为17.7质量％、预胶化淀粉的含量为2.7质量％、以及硬脂富马酸钠的含量为3.7质量％，
前述密封包衣的HPMC的含量(在密封包衣的去除溶剂的全部成分中的质量，下同)为95.2质量％、以及聚乙二醇6000(商品名)的含量为4.8质量％，
前述包衣的聚羧乙烯的含量(在包衣的去除溶剂的全部成分中的质量，下同)为12.7质量％、氯化钙的含量为0.5质量％、黄原胶的含量为25.3质量％、三氯蔗糖的含量为0.8质量％、HPMC的含量为15.2质量％、赤藓醇的含量为35.4质量％、以及HPC的含量为10.1质量％。
[10-3]如上述[10-1]所述的口服用组合物，前述片剂芯的左氧氟沙星水合物的含量(在片剂芯的去除溶剂的全部成分中的质量，下同)为69.7质量％、结晶纤维素的含量为6.2质量％、羧甲基淀粉钠的含量为17.7质量％、预胶化淀粉的含量为2.7质量％、以及硬脂富马酸钠的含量为3.7质量％，
前述密封包衣的HPMC的含量(在密封包衣的去除溶剂的全部成分中的质量，下同)为95.2质量％、以及聚乙二醇6000(商品名)的含量为4.8质量％，
前述包衣的聚羧乙烯的含量(在包衣的去除溶剂的全部成分中的质量，下同)为9.4质量％、氯化钙的含量为0.4质量％、黄原胶的含量为26.3质量％，三氯蔗糖的含量为0.9质量％、HPMC的含量为15.8质量％、赤藓醇的含量为36.8质量％、以及HPC的含量为10.5质量％。
本发明的第十方案的口服用组合物，其滑动性良好且对粘膜也没有附着性并具有良好的吞咽性。或者，获得对来自有效成分的左氧氟沙星水合物的令人不快的味道的掩盖效果。优选兼有这两者的效果。在更优选方案的口服用组合物中，药剂的溶出性也得到了改善。
另外，本发明的第十一方案是下述口服用组合物。
[11-1]一种口服用组合物，其具有：
片剂芯(优选为小片)，该片剂芯(优选为小片)含有作为有效成分的盐酸伐昔洛韦，并且还含有(i)部分预胶化淀粉(例如，PCS(商品名))、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉(例如，SWELSTAR WB-1(商品名))、滑石和硬脂富马酸钠、或者(ⅱ)部分预胶化淀粉(例如，PCS(商品名))、预胶化淀粉(例如，SWELSTAR WB-1(商品名))、滑石和硬脂富马酸钠；
密封包衣，该密封包衣位于该片剂芯上，并且含有(ⅲ)预胶化淀粉(例如，SWELSTAR WB-1(商品名))和赤藓醇、或者含有(iv)HPMC(例如，TC-5E(商品名))和赤藓醇；以及
包衣，该包衣位于该密封包衣上，并且含有聚羧乙烯(例如，卡波普974P(商品名))、氯化钙、黄原胶、三氯蔗糖、HPMC(例如，TC-5E(商品名))、赤藓醇和HPC(例如，HPC－L(商品名))。
[11-2]如上述[11-1]所述的口服用组合物，其中，
前述片剂芯的盐酸伐昔洛韦的含量(在片剂芯的去除溶剂的全部成分中的质量，下同)为75.6质量％、部分预胶化淀粉的含量为4.6质量％、羧甲基淀粉钠的含量为13.6质量％、预胶化淀粉的含量为2.0质量％、滑石的含量为2.7质量％、以及硬脂富马酸钠的含量为1.4质量％；
前述密封包衣的赤藓醇的含量(密封包衣的去除溶剂的全部成分中的质量，下同)为90质量％、以及预胶化淀粉的含量为10质量％；
前述包衣的聚羧乙烯的含量(在包衣的去除溶剂的全部成分中的质量，下同)为16.7质量％、氯化钙的含量为0.6质量％、黄原胶的含量为23.4质量％、三氯蔗糖的含量为0.8质量％、HPMC的含量为13.9质量％、赤藓醇的含量为33.4质量％、以及HPC的含量为11.1质量％。
[11-3]如上述[11-1]所述的口服用组合物，其中，
前述片剂芯的盐酸伐昔洛韦的含量(在片剂芯的去除溶剂的全部成分中的质量，下同)为75.6质量％、部分预胶化淀粉的含量为18.7质量％、预胶化淀粉的含量为1.5质量％、滑石的含量为2.7质量％、以及硬脂富马酸钠的含量为1.4质量％；
前述密封包衣的HPMC的含量(在密封包衣的去除溶剂的全部成分中的质量，下同)为29.4质量％、以及赤藓醇的含量为70.6质量％；
前述包衣的聚羧乙烯的含量(在去除溶剂的全部成分中的质量，下同)为9.3质量％、氯化钙的含量为0.2质量％、黄原胶的含量为26.1质量％、三氯蔗糖的含量为0.9质量％、HPMC的含量为15.5质量％、赤藓醇的含量为37.3质量％、以及HPC的含量为10.6质量％。
本发明的第十一方案的口服用组合物，其滑动性良好且对粘膜也没有附着性并具有良好的吞咽性。或者，获得对来自有效成分的盐酸伐昔洛韦的令人不快的味道的掩盖效果。优选兼有这两者的效果。在更优选方案的口服用组合物中，药剂的溶出性也得到了改善。
本发明优选的具有包衣的组合物，通过少量水或唾液而使片剂表层迅速发生凝胶化，同时通过从多价金属化合物生成的多价金属离子来对作为金属交联增粘剂的第一增粘剂、优选为聚羧乙烯和/或海藻酸钠等第一增粘剂进行交联，从而使粘度增大、形成比较硬的果冻状凝胶，由此会变得容易在粘膜上滑动并带来对吞咽性的改善。另外，能够寄望于凝胶化的包衣覆膜在吞咽前的短时间内抑制药物溶出从而显示出掩盖令人不快的味道的效果。进而，还能够寄望于本发明优选的具有包衣的组合物，改善溶出性、即在吞咽后覆膜迅速崩解而不影响药物溶出。本发明的包衣用组合物至少具有上述优选性质中的一个以上，优选具有全部。当对服用量多的药剂进行制剂化时，本发明更优选的包衣用组合物能够形成在不影响药物溶出的情况下改善服用性的制剂。通过本发明的特别优选的包衣用组合物，能够进一步改善令人不快的味道的掩盖效果。
另外，通过本发明优选的包衣用组合物，能够采用通常的包衣技术来容易地获得包衣制剂。
具体实施方式
下面，详细说明本发明。
本发明中所用的第一增粘剂是金属交联增粘剂。金属交联增粘剂，是指在少量水的存在下通过从多价金属化合物生成的多价金属离子进行交联、并且在不存在水的情况下(在醇溶剂等的存在下)不从多价金属化合物生成多价金属离子从而不进行交联的物质，只要是显示有上述性质的物质即可，没有特别限定，具体而言，可以举出聚羧乙烯、海藻酸钠、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、果胶、羧甲基纤维素、葡甘露聚糖、羧甲基纤维素钠等，可优选举出聚羧乙烯和海藻酸钠，可更优选举出聚羧乙烯。通过形成该交联而使粘度增大并形成比较硬的果冻状凝胶，由此，如后面所述，能够有望获得在服用时会变得容易在粘膜上滑动从而带来改善吞咽性的效果、在吞咽前的短时间内通过抑制药物溶出来掩盖令人不快的味道的效果。
对本发明中所用的聚羧乙烯而言，并没有特别限定，但能够优选使用示出粘度为4000～60000mPa·s(0.5％、25℃、20rpm)的聚羧乙烯。示出粘度为4000～40000mPa·s者，难以引起溶出延迟现象，因此更优选。作为聚羧乙烯，更具体而言，能够使用市售的聚羧乙烯，例如，能够使用卡波普(カーボポール)971P(商品名)(示出粘度为6420mPa·s，Lubrizol Advanced Material Inc.制造)、卡波普974P(商品名)(示出粘度为32850mPa·s，Lubrizol Advance Material Inc.制造)、HIVISWAKO(ハイビスワコー)103(商品名)(示出粘度为15000mPa·s，和光纯药工业株式会社)、HIVISWAKO 104(商品名)(示出粘度为26000mPa·s，和光纯药工业株式会社)、HIVISWAKO 105(商品名)(示出粘度为4000mPa·s，和光纯药工业株式会社)等。
对本发明中所用的海藻酸钠没有特别限定，但能够优选使用示出粘度在600mPa·s以上(1％/1％KCl溶液、25℃)的海藻酸钠。更优选示出粘度为800～1600mPa·s的海藻酸钠。作为海藻酸钠，更具体而言，能够使用市售的海藻酸钠，例如Kimica Algin(キミカアルギン)I-8(示出粘度为800～900mPa·s(1％、20℃)，Kimica公司(キミカ社))、Duck Algin(ダックアルギン)(商品名)(示出粘度：850mPa·s，Kibun Food Chemifa Co.,Ltd.(紀文フードケミファ))等。
聚羧乙烯、海藻酸钠等第一增粘剂，是在水的存在下、通过从后述多价金属化合物生成的多价金属离子来进行交联从而使粘度增大、形成比较硬的果冻状凝胶的金属交联增粘剂。本发明组合物中的聚羧乙烯和海藻酸钠，优选实质上未通过多价金属离子而得到交联的聚羧乙烯和海藻酸钠。作为本发明包衣用组合物中去除溶剂以外的全部成分中的质量％，优选聚羧乙烯或海藻酸钠的含量为3～15质量％，更优选为10～13质量％。或者，作为本发明包衣用组合物中去除溶剂以外的全部成分中的质量％，优选聚羧乙烯或海藻酸钠的含量为3～20质量％，更优选为3～15质量％或8～18质量％，进一步优选为9～17质量％。相对于本发明口服用组合物的包衣中的全部成分(下面有时记作“包衣覆膜”)的比率也同样。
在本说明书中，所谓多价金属化合物是指钙、镁、铝、锌等多价金属在制药学上可容许的水溶性盐。具体而言，可以举出氯化钙、氯化镁、氯化铝、硫酸铝、钾明矾(カリミョウバン)、氯化铁明矾(塩化鉄ミョウバン)、铵明矾(アンモニウムミョウバン)、硫酸铁、氢氧化铝、硅酸铝、磷酸铝、柠檬酸铁、氧化镁、氧化钙、氧化锌、硫酸锌或者它们的水合物等。优选为氯化钙或其水合物，更优选为二水氯化钙。从多价金属化合物生成的多价金属离子，具体而言，可以举出钙离子、镁离子、铝离子、二价或三价铁离子、锌离子等。优选为钙离子。
优选本发明中所用的多价金属化合物的配合量相对于选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的第一增粘剂为2～15质量％。更优选为2～11质量％。或者，本发明中所用的多价金属化合物的配合量，以本发明包衣用组合物中去除溶剂以外的全部成分中的质量％计，优选为0.1～1质量％，更优选为0.2～0.7质量％。
对本发明中所用的黄原胶没有特别限定，但能够优选使用示出粘度在600mPa·s以上(1％/1％KCl溶液、25℃)的黄原胶。更优选示出粘度为800～1600mPa·s的黄原胶。作为黄原胶，更具体而言，能够使用市售的黄原胶，例如KeltrolCG-T(商品名)(示出粘度为1555mPa·s，三晶株式会社)、San-Ace(サンエース)(商品名)(示出粘度为1600mPa·s，三荣源F.F.I.株式会社(三栄源エフ·エフ·アイ))等。
对本发明中所用的瓜尔胶没有特别限定，但能够优选使用示出粘度在600mPa·s以上(1％/1％KCl溶液、25℃)的瓜尔胶。更优选示出粘度为800～1600mPa·s(1％/1％KCl溶液、25℃)的瓜尔胶。作为瓜尔胶，更具体而言，能够使用市售的瓜尔胶，例如瓜尔胶RG100(商品名)(示出粘度为1100mPa·s，MRC Polysaccharide Co.,Ltd.(エムアールシーポリサッカライト))。另外，也能够使用VIS TOP(ビストップ)D-2029(商品名)(示出粘度为约450mPa·s(0.5％)，三荣源F.F.I.株式会社)。
黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠是第二增粘剂，通过添加第二增粘剂来使片剂之间产生适度的附着性，会使片剂在口腔内的相互凝聚性变好并易于吞咽。在包衣覆膜中选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上的第二增粘剂的含量，能够根据其它成分组成来适当进行调节，但为了形成良好的服用性，优选为10～40质量％，更优选为20～30质量％。
作为本发明包衣用组合物和口服用组合物中的第一增粘剂和第二增粘剂的组合(其中，若第一增粘剂为海藻酸钠，则第二增粘剂不是海藻酸钠)，可例举如下组合：
(1)第一增粘剂为聚羧乙烯和第二增粘剂为黄原胶的组合；
(2)第一增粘剂为聚羧乙烯和第二增粘剂为瓜尔胶的组合；
(3)第一增粘剂为聚羧乙烯和第二增粘剂为海藻酸钠的组合；
(4)第一增粘剂为聚羧乙烯和第二增粘剂为黄原胶和瓜尔胶的组合；
(5)第一增粘剂为聚羧乙烯和第二增粘剂为黄原胶和海藻酸钠的组合；
(6)第一增粘剂为聚羧乙烯和第二增粘剂为瓜尔胶和海藻酸钠的组合；
(7)第一增粘剂为聚羧乙烯和第二增粘剂为黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠的组合；
(8)第一增粘剂为海藻酸钠和第二增粘剂为黄原胶的组合；
(9)第一增粘剂为海藻酸钠和第二增粘剂为瓜尔胶的组合；以及
(10)第一增粘剂为海藻酸钠和第二增粘剂为黄原胶和瓜尔胶的组合。
作为本发明优选方案中的第一增粘剂和第二增粘剂的组合，可例示如下组合：
(1)第一增粘剂为聚羧乙烯和第二增粘剂为黄原胶的组合；
(2)第一增粘剂为聚羧乙烯和第二增粘剂为瓜尔胶的组合；
(3)第一增粘剂为聚羧乙烯和第二增粘剂为海藻酸钠的组合；
(4)第一增粘剂为海藻酸钠和第二增粘剂为黄原胶的组合；以及
(5)第一增粘剂为海藻酸钠和第二增粘剂为瓜尔胶的组合。
本发明更优选方案中的第一增粘剂和第二增粘剂的组合，是(1)第一增粘剂为聚羧乙烯和第二增粘剂为黄原胶的组合。
口服用组合物(例如片剂等)的表层，是通过含有选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的第一增粘剂、多价金属化合物、以及选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种以上的第二增粘剂的包衣用组合物进行包衣而成，该表层通过少量水或唾液而迅速发生凝胶化，同时通过从多价金属化合物生成的多价金属离子来对聚羧乙烯和/或海藻酸钠进行交联而使粘度增大、形成比较硬的果冻状凝胶，由此会变得容易在粘膜上滑动并使吞咽性得到改善。同时，该凝胶化的覆膜显示出在吞咽前的短时间内通过抑制药物溶出而掩盖令人不快的味道的效果。当使用后述多单元片时，片剂在口腔内的相互凝聚性也变好并使吞咽性得到改善。
本发明中能够使用的三氯蔗糖，是作为蔗糖的替代品而得到广泛应用的甜味料。优选包衣覆膜中的三氯蔗糖的含量(相对于包衣覆膜中去除溶剂以外的全部成分的质量％)为0.01～5质量％，更优选为0.5～1质量％或0.1～2质量％。本发明中能够使用的三氯蔗糖，被认为会显示对令人不快的味道的掩盖效果有更进一步改善的效果。
本发明能够使用的糖或糖醇是20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇。优选溶解度在50以上。所谓溶解度，是指溶质溶解在100g水中的最大质量(g)。作为本发明能够使用的优选的糖或糖醇，可以举出海藻糖、麦芽糖、赤藓醇、麦芽糖醇(还原麦芽糖浆)等。基于服用感的观点，优选在入口时感到适度甜味的赤藓醇、麦芽糖醇。另外，从制剂保存稳定性的角度出发，特别优选为吸湿性低的赤藓醇、麦芽糖醇、海藻糖。优选包衣覆膜中的糖或糖醇的含量(相对于包衣覆膜中去除溶剂以外的全部成分的质量％)为10～50质量％，更优选为30～40质量％。
本发明能够使用的20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇，通过增粘剂来加速凝胶膨胀。并且，根据以上所述，认为这显示出对凝胶的崩解也有促进效果并对药物溶出性有改善效果。
对本发明中所用的HPMC没有特别限定，但优选其粘度在100mPa·s以下，更优选其粘度在10mPa·s以下。作为HPMC，更具体而言，能够使用市售的HPMC，例如TC-5E(商品名)(示出粘度为3mPa·s，信越化学工业株式会社)、TC-5R(商品名)(示出粘度为6mPa·s，信越化学工业株式会社)等。
优选包衣覆膜中的HPMC的含量(相对于包衣覆膜中去除溶剂以外的全部成分的质量％)为5～35质量％，更优选为10～30质量％。更优选为10～20质量％或13～25质量％。
通过HPMC和在口腔内20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇进行组合，与单独用该糖或糖醇时相比，能够促进凝胶的崩解。基于此，能够防止在需要早期进行凝胶崩解时单纯对该糖或糖醇进行增量。
如上所述，通过并用HPMC和20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇，能显示出协同效果并促进凝胶的崩解。基于此，会在该凝胶用于对药芯进行包衣的情况下达到改善药物溶出性的效果。优选HPMC与该糖或糖醇的配合比(质量比)为1:1～1:4，更优选为1:2～1:3。
所谓本发明的第五～第八方案所用的增粘剂，是指在接触水分的情况下发生凝胶化的物质，只要是显示有这种性质的物质即可，没有特别限定，包括本发明的第一～第四方案的说明中所记载的金属交联增粘剂、第二增粘剂。更具体而言，可以举出聚羧乙烯、黄原胶、淀粉及其衍生物、琼脂、海藻酸钠、阿拉伯半乳聚糖、半乳甘露聚糖、纤维素及其衍生物、卡拉胶、葡聚糖、黄蓍胶、明胶、果胶、透明质酸、瓜尔胶、结冷胶、胶原蛋白、酪蛋白等。
增粘剂可以单独使用或者组合几种一起使用，优选含有金属交联增粘剂在内的两种以上的组合。作为优选的例子，可以举出作为金属交联增粘剂的选自于聚羧乙烯和海藻酸钠中的一种以上、与选自于黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠中的一种以上的组合(其中，去除相同物质的组合)。
本发明的包衣用组合物和本发明的具有包衣的口服用组合物，还可以含有羟丙纤维素(下面，有时也记作“HPC”)等。HPC在溶解于醇后能够得到适度粘性，因此在将包衣用组合物分散于乙醇中进行喷射包衣时，能够抑制粒子快速沉淀并在保持均匀性上有利。并且，作为结合剂有助于粒子附着于片剂表面上，在提高包衣效率的同时还能够形成光滑的覆膜。基于上述理由，在包衣用组合物中添加一定量的HPC会有利于制造具有包衣的口服用组合物。
作为本发明能够使用的HPC，并没有特别限定，但优选其粘度低，优选其粘度在10mPa·s(2％，20℃)以下。作为HPC，更具体而言，能够使用市售的HPC，例如HPC-L(商品名)(示出粘度为6.0～10mPa·s，日本曹达株式会社)、HPC-SL(商品名)(示出粘度为3.0～5.9mPa·s，日本曹达株式会社)等。优选包衣覆膜中的HPC的含量(包衣覆膜中去除溶剂以外的全部成分中的质量)为0.1～15质量％，更优选为5～15质量％或0.1～12质量％。喷射包衣所用的本发明包衣用组合物(包衣液)中的HPC的含量为包衣液总质量的0.1～5质量％，优选为0.2～3质量％，更优选为0.5～1.8质量％。
作为能够在配制本发明的包衣组合物中使用的溶剂，能够使用水、醇、或者水与醇的混合溶剂等。其中优选为醇。作为醇，优选为乙醇或无水乙醇。在此，乙醇是指含有乙醇(C2H6O)为95.1～96.9vol％以上，无水乙醇是指含有乙醇在99.5vol％以上。优选为95.1～96.9vol％以上的乙醇。
在本发明的包衣用组合物的配制中，也可以含有甘油。甘油在包衣用组合物中作为增塑剂起作用，具有在包衣覆膜与水接触时促进凝胶膨胀的效果。作为本发明的组合物所用的甘油，并没有特别限定，但优选在定量时相对于进行换算的脱水物含有甘油为98.0％以上的浓甘油。在含有甘油时，甘油含量为含有溶剂的包衣用组合物的总质量的0.1～5质量％，优选为0.5～3质量％，更优选为0.5～1质量％。
此外，在配制包衣用组合物中，根据使用的增粘剂的种类或者量，还能够使用水或水·醇混合溶剂等水系溶剂。当作为本发明包衣用组合物使用水系溶剂时，若提高包衣用组合物的浓度则有时会使粘度变高且操作性变差，因此需要适宜选择与包衣用组合物的性质对应的包衣方法。
本发明的几种方案的包衣用组合物，其含有：
作为第一增粘剂的聚羧乙烯(例如，卡波普974P(商品名))；
作为多价金属化合物的氯化钙；
作为第二增粘剂的黄原胶；
三氯蔗糖；
HPMC(例如，TC-5E(商品名))；
作为20℃时的溶解度为30以上的糖或糖醇的赤藓醇；
HPC(例如，HPC-L(商品名))；以及
作为溶剂的乙醇。
优选在上述包衣用组合物中，聚羧乙烯的含量(在去除溶剂的全部成分中的质量，下同)为3～20质量％，更优选为9～17质量％；氯化钙的含量为0.1～1质量％，更优选为0.2～0.7质量％；黄原胶的含量为10～40质量％，更优选为20～30质量％；三氯蔗糖的含量为0.01～5质量％，更优选为0.5～1质量％；HPMC的含量为5～35质量％，更优选为10～20质量％；赤藓醇的含量为10～50质量％，更优选为30～40质量％；HPC的含量为0.1～15质量％，更优选为5～15质量％。
进一步优选在上述包衣用组合物中，聚羧乙烯的含量(在去除溶剂的全部成分中的质量，下同)为12.7质量％，氯化钙的含量为0.5质量％，黄原胶的含量为25.3质量％，三氯蔗糖的含量为0.8质量％，HPMC的含量为15.2质量％，赤藓醇的含量为35.4质量％，HPC的含量为10.1质量％。
在其它进一步优选的方案中，在上述包衣用组合物中，聚羧乙烯的含量(在去除溶剂的全部成分中的质量，下同)为9.4质量％，氯化钙的含量为0.4质量％，黄原胶的含量为26.3质量％，三氯蔗糖的含量为0.9质量％，HPMC的含量为15.8质量％，赤藓醇的含量为36.8质量％，HPC的含量为10.5质量％。
在其它进一步优选的方案中，在上述包衣用组合物中，聚羧乙烯的含量(在去除溶剂的全部成分中的质量，下同)为16.7质量％，氯化钙的含量为0.6质量％，黄原胶的含量为23.4质量％，三氯蔗糖的含量为0.8质量％，HPMC的含量为13.9质量％，赤藓醇的含量为33.4质量％，HPC的含量为11.1质量％。
在其它进一步优选的方案中，在上述包衣用组合物中，聚羧乙烯的含量(在去除溶剂的全部成分中的质量，下同)为9.3质量％，氯化钙的含量为0.2质量％，黄原胶的含量为26.1质量％，三氯蔗糖的含量为0.9质量％，HPMC的含量为15.5质量％，赤藓醇的含量为37.3质量％，HPC的含量为10.6质量％。
作为配制本发明第一方案的包衣用组合物的方法，可以将构成本发明包衣用组合物的成分溶解或者均匀地分散于水、醇、或者水和醇的混合溶剂等中。优选将其它构成成分均匀分散于溶解有多价金属化合物的醇溶液中的方法。具体而言，可以在溶解有多价金属化合物的醇溶液中，通过均匀地分散下述微粉末来进行配制，该微粉末含有选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种的第二增粘剂(优选为黄原胶)、以及选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的第一增粘剂(优选为聚羧乙烯)(并且，若第一增粘剂是海藻酸钠，则第二增粘剂不是海藻酸钠)，优选为(i)还含有HPMC和/或20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇、或者(ii)还含有选自于由三氯蔗糖、HPMC和20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇所构成的组中的至少一种以上。更优选使用乙醇作为溶剂。
更优选通过另外配制将下述微粉末均匀地分散于乙醇和甘油的混合液中而形成的悬浮液并在其中添加将多价金属化合物溶解于乙醇而形成的溶液来配制包衣液，该微粉末包括选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种第二增粘剂(更优选为黄原胶)、作为金属交联增粘剂的第一增粘剂(更优选为选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的增粘剂，更进一步优选为聚羧乙烯)(其中，若第一增粘剂是海藻酸钠则第二增粘剂不是海藻酸钠)、HPMC、以及20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇。
更优选通过另外配制将下述微粉末均匀地分散于乙醇和甘油的混合液中而形成的悬浮液并在其中添加将多价金属化合物溶解于乙醇而形成的溶液来配制包衣液，该微粉末包括选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种第二增粘剂(更优选为黄原胶)、作为金属交联增粘剂的第一增粘剂(更优选为选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的增粘剂，更进一步优选为聚羧乙烯)(其中，若第一增粘剂是海藻酸钠，则第二增粘剂不是海藻酸钠)、三氯蔗糖、HPMC、以及20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇。
作为配制本发明第五方案的包衣用组合物的方法，是通过在分散有增粘剂的悬浮液或者溶解有增粘剂的溶液中溶解或均匀地分散含有HPMC和20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇的微粉末来进行配制。与上述同样地，优选使用醇作为溶剂。更优选为乙醇。
优选根据需要采用喷射式磨机等粉碎机来使构成本发明包衣用组合物成分的粒径变细以使其成为均匀分散的悬浮液。作为粒径，优选中值粒径(median size)(D50：在将粉体按某粒径分成两部分时粒径大的部分与粒径小的部分成为等量的粒径为中值粒径)在35μm以下，更优选在25μm以下，进一步优选在10μm以下。
作为将本发明包衣用组合物在药芯或口服用固体物质上进行包衣的方法，能够使用公知的包衣技术，没有特别限定。例如，能够使用锅包衣装置、流化床包衣装置、通气式转鼓包衣装置等。特别是，对后述的小片包衣而言，适于采用通气式转鼓包衣装置。另外，通过采用这些装置来进行喷射包衣、粉末包衣，能够在药芯或口服用固体物质上进行包衣。优选包衣方法为喷射包衣。特别优选使用喷头连续地进行提供。能够采用单次包衣的方式对药芯或口服用固体物质进行包衣。但是，并不限于单次，也可以施行多次包衣处理。
如上述优选的示例，若使用醇作为溶剂，则能够获得聚羧乙烯、海藻酸钠等第一增粘剂实质上未通过多价金属离子进行交联的粘度低的包衣用组合物。因此，能够容易地施行喷射包衣。另外，由于使用醇溶液，所以还能够以短时间施行包衣后的干燥，这在制造上是有利的。
此外，当本发明第二方案的口服用组合物是如上所述地使用醇作为溶剂进行包衣而获得时，包衣覆膜中的聚羧乙烯、海藻酸钠等第一增粘剂，若在覆膜与水分不接触的状态下则处于实质上未通过多价金属离子而得到交联的状态。
也能够使用水作为溶剂来制造口服用组合物。当使用水作为溶剂时，使聚羧乙烯、海藻酸钠等第一增粘剂在实质上通过多价金属离子而得到交联，并形成粘度高的包衣用组合物。因此，通过采用该包衣用组合物对药芯或口服用固体物质进行包衣，能够制造本发明第九方案的口服用组合物，该口服用组合物中含有选自于由通过多价金属离子而得到交联的聚羧乙烯、通过多价金属离子而得到交联的海藻酸钠等所构成的组中的凝胶状物质。
优选本发明包衣用组合物的固体成分含量相对于被包衣的药芯或口服用固体物质为2～30质量％，更优选为3～15质量％。通过如此操作所获得的包衣口服用组合物的包衣覆膜的厚度为10～100μm，优选为20～70μm。
对喷射包衣所用的本发明包衣用组合物(包衣液)中选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的第一增粘剂的含量而言，当存在于包衣液中时，相对于包衣液的总质量，例如为0.5～5质量％，优选为0.5～4质量％，更优选为0.5～3质量％。
对选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的至少一种的第二增粘剂的含量而言，当存在于包衣液中时，相对于包衣液的总质量，例如为1～5质量％，优选为1～4质量％，更优选为3～4质量％。
整个增粘剂的含量，当存在于包衣液中时，相对于包衣液的总质量，例如为1.5～10质量％，优选为1.5～8质量％，更优选为3.5～7质量％。
当HPMC存在于包衣液中时，HPMC的含量为包衣液的总质量的1～10质量％，优选为1～5质量％，更优选为1.5～3.5质量％。
在喷射包衣所用的本发明包衣用组合物(包衣液)中在20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇，当存在于包衣液中时，其含量为包衣液总质量的1～10质量％，优选为1～6质量％，更优选为3～6质量％。
当三氯蔗糖存在于包衣液中时，三氯蔗糖的含量为包衣液的总质量的0.001～0.7质量％，优选为0.01～0.3质量％，更优选为0.05～0.2质量％。
本发明的包衣用组合物包括：组合了应含有成分的试剂盒，或者，将应含有成分按两个以上分开的组合物的组合或试剂盒。例如，是含有第一增粘剂和第二增粘剂、根据需要而含有选自(i)HPMC和20℃时的溶解度为30以上的糖或糖醇、或者(ⅱ)三氯蔗糖、HPMC和20℃时的溶解度为30以上的糖或糖醇所构成的组中的至少一种以上的包衣用组合物(A)、与含有多价金属化合物的包衣用组合物(B)的组合等。另外，还可举出如下示例：由前述包衣用组合物(A)与多价金属化合物(C)组合而成的试剂盒；由含有第一增粘剂和第二增粘剂组合的组合物(D)、HPMC和20℃时的溶解度为30以上的糖或糖醇的包衣用组合物(E)与多价金属化合物(C)组合而成的试剂盒；由含有选自第一增粘剂和第二增粘剂组合的组合物(D)、三氯蔗糖、HPMC和20℃时的溶解度为30以上的糖或糖醇所构成的组中的至少一种以上的包衣用组合物(E')与多价金属化合物(C)组合而成的试剂盒等。
可以将这些组合或者试剂盒中所含的成分合并后如上所述地对药芯或口服用固体物质进行包衣。另外，也可以使用溶解或均匀分散于醇溶剂或水中而成的各包衣用组合物，按顺序对药芯或口服用固体物质进行包衣。另外，此时也可以改变溶剂来进行包衣。在上述示例中，能够首先使用溶解或均匀分散于醇溶剂中而成的组合物(A)对药芯或口服用固体物质进行包衣，其次使用溶解于水中而成的组合物(B)进行包衣。此时，能够制造本发明第九方案的口服用组合物，该口服用组合物，在组合物(A)和组合物(B)的界限内，含有第一增粘剂通过多价金属离子而进行局部交联形成的包衣。
本发明第二方案的口服用组合物，能够通过用本发明第一方案的包衣用组合物对药芯进行包衣来获得。其中，对该方法没有限定，只要在药芯表面上具有聚羧乙烯、海藻酸钠等第一增粘剂、多价金属化合物、以及黄原胶、瓜尔胶、海藻酸钠等第二增粘剂(其中，若第一增粘剂是海藻酸钠，则第二增粘剂不是海藻酸钠)的口服用组合物，均被包括在本发明第二方案的口服用组合物的范围内。
本发明第六方案的口服用组合物，能够通过用本发明第五方案的包衣用组合物对药芯进行包衣来获得。其中，不限于该方法，只要在药芯表面上具有增粘剂、20℃时的溶解度在30以上的糖或糖醇和HPMC的口服用组合物，均被包括在本发明第六方案的口服用组合物的范围内。
在本发明中，含有口服用组合物所用的有效成分的药芯，可以举出片剂芯、丸剂芯、胶囊剂芯、微丸(pellet)芯、颗粒剂芯等固体制剂。口服用固体物质，只要是含有固体的药芯，以其他口服方式使用的固体物质也可，没有特别限定。在服用量多的制剂中，避免制剂大型化，减少每片药剂含量，并且优选使体积达到最小限度状态的小片作为药芯。小片可采用通常的设备进行制造。
本说明书中所用的小片是片剂的一种方式，是指直径和厚度在6mm以下的粒状固体制剂。在服用量多的有效成分的情况下，若直径为3～4mm，则一次服用个数成为20～100个左右。在本说明书中，如此地一次服用粒数在10个以上的口服制剂中的一次服用的分量称作“多单元”。优选直径和厚度为0.5～5mm、更优选为2～4mm的粒状片剂。
在本发明的口服用组合物中，可以在含有有效成分的药芯或口服用固体物质与包衣(在本说明书中有时称作“外层包衣(over-coating)”)之间设置密封包衣。具有密封包衣的本发明口服用组合物，能够使用本发明包衣用组合物对具有密封包衣的密封包衣药芯进行包衣等处理而获得。
通过对药芯进行密封包衣，能够有望防止药芯成分在保存期间向包衣层移动而引起与包衣层成分发生配合变化，防止药芯中令人不快的味道成分在保存期间向包衣层移动而减弱由包衣产生的服用时掩盖令人不快的味道的效果，或者有望增强由包衣产生的服用时掩盖令人不快的味道的效果。
密封包衣，能够通过公知的包衣技术使用密封包衣组合物对含有有效成分的药芯进行包衣而获得。密封包衣组合物，只要能够防止在口服用组合物保存期间药芯成分向包衣移动即可，例如，可以举出含有(i)选自于由HPMC、HPC、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、支链淀粉、丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯的共聚物等所构成的组中的至少一者、或者(ⅱ)选自于由HPMC、HPC、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、支链淀粉、丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯的共聚物、预胶化淀粉、赤藓醇、聚乙二醇6000(商品名)、滑石、轻质硅酸酐等所构成的组中的至少一者的组合物。
作为能够在配制本发明的密封包衣组合物中使用的溶剂，能够使用水、醇、或者水与醇的混合溶剂等。
优选密封包衣用组合物的固体成分含量相对于被包衣的药芯或口服用固体物质为1～10质量％，更优选为2～5质量％。通过如此操作所获得的含有密封包衣的口服用组合物的密封包衣覆膜的厚度为10～80μm，优选为20～40μm。
本发明的几种方案的口服用组合物，没有密封包衣。
在本发明的口服用组合物中，也可以在密封包衣与包衣之间进一步设置中间包衣。具有中间包衣的本发明口服用组合物，能够通过本发明包衣用组合物对具有密封包衣和中间包衣的中间包衣-密封包衣药芯进行包衣等处理而获得。
通过对药芯设置中间包衣，能够在保持掩盖令人不快的味道的效果的状态下提高药物溶出速度。
中间包衣能够通过将中间包衣组合物采用公知的包衣技术对具有密封包衣的密封包衣药芯进行包衣而获得。中间包衣组合物，只要是增强本发明的作为包衣组合物的外层包衣的崩解性的组合物即可，例如，可以举出含有由前述20℃时的溶解度为30以上的糖或糖醇、低粘度的HPMC等所构成的组中的至少一者的组合物，优选举出选自于由赤藓醇、TC-5E(信越化学工业株式会社)等所构成的组中的至少一者。
作为能够在配制本发明的中间包衣组合物中使用的溶剂，能够使用水、醇、或者水与醇的混合溶剂等。
优选中间包衣用组合物的固体成分含量相对于被包衣的药芯或口服用固体物质为1～10质量％，更优选为2～5质量％。通过如此操作所获得的含有中间包衣的口服用组合物的中间包衣覆膜的厚度为10～80μm，优选为20～40μm。
本发明的几种方案的口服用组合物，没有中间包衣。
本发明的口服用组合物，例如，其构成为：
(i)药芯/外层包衣；
(ii)药芯/密封包衣/外层包衣；或者
(iii)药芯/密封包衣/中间包衣/外层包衣。
优选其构成为：
(ii)药芯/密封包衣/外层包衣；或者
(iii)药芯/密封包衣/中间包衣/外层包衣。
更优选其构成为：
(ii)药芯/密封包衣/外层包衣。
本发明的几种方案的口服用组合物，其中，其具有含有有效成分的药芯(优选为片剂芯，更优选为小片)以及在该药芯上的包衣，并且，该包衣含有：
作为第一增粘剂的聚羧乙烯(例如，卡波普974P(商品名))、
作为多价金属化合物的氯化钙、
作为第二增粘剂的黄原胶、
三氯蔗糖、
HPMC(例如，TC-5E(商品名))、
作为20℃时的溶解度为30以上的糖或糖醇的赤藓醇、以及
HPC(例如，HPC-L(商品名))，
并且，
药芯与前述包衣之间还具有密封包衣，
但密封包衣与前述包衣之间没有中间包衣。
优选在上述包衣用组合物中，外层包衣的聚羧乙烯的含量(在去除溶剂的全部成分中的质量，下同)为3～20质量％，更优选为9～17质量％；氯化钙的含量为0.1～1质量％，更优选为0.2～0.7质量％；黄原胶的含量为10～40质量％，更优选为20～30质量％；三氯蔗糖的含量为0.01～5质量％，更优选为0.5～1质量％；HPMC的含量为5～35质量％，更优选为10～20质量％；赤藓醇的含量为10～50质量％，更优选为30～40质量％；HPC的含量为0.1～15质量％，更优选为5～15质量％。
本发明的几种方案中，上述密封包衣含有HPMC和聚乙二醇6000(商品名)。此时，优选密封包衣的HPMC的含量(在密封包衣的去除溶剂的全部成分中的质量，下同)为60～99质量％，更优选为90～98质量％；优选聚乙二醇6000(商品名)的含量为1～40质量％，更优选为2～10质量％。
本发明的其它几种方案中，上述密封包衣含有赤藓醇和预胶化淀粉。此时，优选密封包衣的赤藓醇的含量(在密封包衣的去除溶剂的全部成分中的质量，下同)为60～99质量％，更优选为80～95质量％；优选预胶化淀粉的含量为1～40质量％，更优选为5～20质量％。
本发明的其它几种方案中，上述密封包衣含有HPMC和赤藓醇。此时，优选密封包衣的HPMC的含量(在密封包衣的去除溶剂的全部成分中的质量，下同)为5～45质量％，更优选为20～40质量％；优选赤藓醇的含量为55～95质量％，更优选为60～80质量％。
优选在上述口服用组合物中密封包衣含有HPMC和聚乙二醇6000(商品名)。
此时，在上述口服用组合物中，外层包衣的聚羧乙烯的含量(在外层包衣的去除溶剂的全部成分中的质量，下同)为12.7质量％，氯化钙的含量为0.5质量％，黄原胶的含量为25.3质量％，三氯蔗糖的含量为0.8质量％，HPMC的含量为15.2质量％，赤藓醇的含量为35.4质量％，HPC的含量为10.1质量％。另外，前述密封包衣的HPMC的含量(在密封包衣的去除溶剂的全部成分中的质量，下同)为95.2质量％，聚乙二醇6000(商品名)的含量为4.8质量％。
优选在上述口服用组合物中密封包衣含有HPMC和聚乙二醇6000(商品名)。
此时，在上述口服用组合物中，外层包衣的聚羧乙烯的含量(在外层包衣的去除溶剂的全部成分中的质量，下同)为9.4质量％，氯化钙的含量为0.4质量％，黄原胶的含量为26.3质量％，三氯蔗糖的含量为0.9质量％，HPMC的含量为15.8质量％，赤藓醇的含量为36.8质量％，HPC的含量为10.5质量％。另外，前述密封包衣的HPMC的含量(在密封包衣的去除溶剂的全部成分中的质量，下同)为95.2质量％，聚乙二醇6000(商品名)的含量为4.8质量％。
优选在上述口服用组合物中密封包衣含有赤藓醇和预胶化淀粉。
此时，在上述口服用组合物中，外层包衣的聚羧乙烯的含量(在外层包衣的去除溶剂的全部成分中的质量，下同)为16.7质量％，氯化钙的含量为0.6质量％，黄原胶的含量为23.4质量％，三氯蔗糖的含量为0.8质量％，HPMC的含量为13.9质量％，赤藓醇的含量为33.4质量％，HPC的含量为11.1质量％。另外，前述密封包衣的赤藓醇的含量(密封包衣的去除溶剂的全部成分中的质量，下同)为90质量％，预胶化淀粉的含量为10质量％。
优选在上述口服用组合物中密封包衣含有HPMC和赤藓醇。
此时，在上述口服用组合物中，外层包衣的聚羧乙烯的含量(在去除溶剂的全部成分中的质量，下同)为9.3质量％，氯化钙的含量为0.2质量％，黄原胶的含量为26.1质量％，三氯蔗糖的含量为0.9质量％，HPMC的含量为15.5质量％，赤藓醇的含量为37.3质量％，HPC的含量为10.6质量％。另外，密封包衣的HPMC的含量(在密封包衣的去除溶剂的全部成分中的质量，下同)为29.4质量％，赤藓醇的含量为70.6质量％。
本发明中所用的药芯或口服用固体物质，是在作为有效成分的所需药物之外，通过与制剂技术领域中惯用的制剂载体进行配合而制成。作为上述制剂载体，能够广泛应用制剂技术领域中公知的载体，例如，可举出：乳糖、白糖(蔗糖)、甘露糖醇、氯化钠、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高岭土、微晶纤维素、硅酸盐等赋形剂；水、乙醇、单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶液、羧甲基纤维素(カルボキシメチルセルロース)、羧甲基纤维素钠、虫胶，甲基纤维素、HPMC、HPC、聚乙烯醇、明胶、糊精、普鲁兰(支链淀粉)等结合剂；柠檬酸、无水柠檬酸、柠檬酸钠、二水柠檬酸钠、无水磷酸氢二钠、无水磷酸二氢钠、磷酸氢钠、无水磷酸二氢钠等pH调节剂；羧甲基纤维素钙、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素(カルメロース)、交联羧甲基纤维素钠、部分预胶化淀粉、干燥淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、聚山梨酯80等崩解剂；月桂醇硫酸钠等的吸收促进剂；精制滑石、硬脂酸盐、聚乙二醇、胶状硅酸等润滑剂等。若使用羧甲基淀粉钠，则有时会提高崩解性。可举出：Primogel(羧甲基淀粉钠)(松谷化学(Matsutani Chemical Industry Co.,Ltd.))，Explotab(エキスプロタブ)(木村产业(Kimura Sangyo Co.,Ltd.))，Glycolys(ロケットジャパン(Roquette Corp.))。
当使用小片形成包衣制剂并以此作为多单元进行给药的情况下，在与水接触后片剂表层发生凝胶化，同时，通过从多价金属化合物生成的多价金属离子而使聚羧乙烯和/或海藻酸钠等第一增粘剂得到交联，从而使粘度增大、形成比较硬的果冻状凝胶，由此变得容易滑动、片剂之间的凝聚性也得到优化并易于吞咽。另外，通过所形成的凝胶层，对药物释放进行短时间抑制，因此显示出对令人不快的味道的掩盖更有效果。
本发明的几种方案的口服用组合物中，药芯(优选为片剂芯，更优选为小片)含有作为有效成分的左氧氟沙星水合物、进而含有结晶纤维素、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉和硬脂富马酸钠的片剂芯。优选前述片剂芯的左氧氟沙星水合物的含量(在片剂芯的去除溶剂的全部成分中的质量，下同)为7～70质量％，更优选为35～70质量％；优选结晶纤维素的含量为1～20质量％，更优选为5～7质量％；优选羧甲基淀粉钠的含量为5～30质量％，更优选为15～20质量％；优选预胶化淀粉的含量为0.3～20质量％，更优选为1～5质量％；以及，优选硬脂富马酸钠的含量为0.3～20质量％，更优选为1～5质量％。特别优选：前述片剂芯的左氧氟沙星水合物的含量(在片剂芯的去除溶剂的全部成分中的质量，下同)为69.7质量％，结晶纤维素的含量为6.2质量％，羧甲基淀粉钠的含量为17.7质量％，预胶化淀粉的含量为2.7质量％，以及硬脂富马酸钠的含量为3.7质量％。
本发明的其它几种方案的口服用组合物中，药芯(优选为片剂芯，更优选为小片)含有作为有效成分的盐酸伐昔洛韦、进而含有部分预胶化淀粉、预胶化淀粉、滑石和硬脂富马酸钠，进一步任意含有羧甲基淀粉钠。对前述药芯而言，优选盐酸伐昔洛韦的含量(在片剂芯的去除溶剂的全部成分中的质量，下同)为7～80质量％，更优选为35～80质量％；优选部分预胶化淀粉的含量为2～40质量％，更优选为5～20质量％；优选羧甲基淀粉钠的含量为0～30重量％，更优选为0～15重量％；优选预胶化淀粉的含量为0.3～30质量％，更优选为1～20质量％；优选滑石的含量为0.3～20质量％，更优选为1～5质量％；以及，优选硬脂富马酸钠的含量为0.3～20质量％，更优选为1～5质量％。特别优选前述药芯的盐酸伐昔洛韦的含量(在片剂芯的去除溶剂的全部成分中的质量，下同)为75.6质量％，部分预胶化淀粉的含量为4.6质量％，羧甲基淀粉钠的含量为13.6质量％，预胶化淀粉的含量为2.0质量％，滑石的含量为2.7质量％，以及硬脂富马酸钠的含量为1.4质量％。另外，特别优选前述药芯的盐酸伐昔洛韦的含量(在片剂芯的去除溶剂的全部成分中的质量，下同)为75.6质量％，部分预胶化淀粉的含量为18.7质量％，预胶化淀粉的含量为1.5质量％，滑石的含量为2.7质量％，以及硬脂富马酸钠的含量为1.4质量％。
本发明第四方案和第八方案的口服用组合物的制造方法的说明，如同以上所述。
另外，本发明第三方案和第七方案的口服用组合物，能够通过如上所述的制造方法来获得。此外，本发明第三方案的口服组合物，是通过使用在溶解有多价金属化合物的醇溶液中分散有聚羧乙烯、海藻酸钠等第一增粘剂(优选为聚羧乙烯)和黄原胶、瓜尔胶、海藻酸钠等第二增粘剂(优选为黄原胶)(其中，若第一增粘剂是海藻酸钠，则第二增粘剂不是海藻酸钠)而成的溶液，对含有有效成分的药芯进行喷射包衣来制造。因此，如上所述，包衣覆膜中的聚羧乙烯等第一增粘剂，若是在覆膜与水分不接触的状态下，则是实质上未通过多价金属离子而得到交联的状态。另外，本发明口服用组合物，通过使用的醇溶剂，可容易地冲洗掉包衣。另一方面，对使用除醇以外的溶液、例如水溶液作为溶剂进行包衣的口服用组合物而言，其在包衣覆膜中的聚羧乙烯等第一增粘剂处于在实质上通过多价金属离子而得到交联的状态，因此不容易冲洗掉包衣。
关于本发明中的口服用组合物的吞咽容易程度，具体而言，能够以下述最大应力来表示，该最大应力是，在后述试验例1所述的试验方法、即在使用了将下端以脱脂棉(25～30mg)形成塞栓的长度为5cm的垂直固定的硅管(8×12)的评价中，在管内插入的探测器(直径为6mm的球状)相对于填充的口服用组合物的移动(速度为8mm/s，上下移动距离为40mm)所需的最大应力。对本发明的口服用组合物而言，优选其前述最大应力在41g以下，更优选在30g以下，进一步优选在20g以下。另外，优选其应力·距离曲线下的面积在600g·mm以下，更优选在400g·mm以下，进一步优选在200g·mm以下。
关于本发明中掩盖令人不快的味道的效果，具体而言，能够通过下述有效成分的浓度来表示，该有效浓度是，在后述试验例2所述的试验法、即在垂直竖立的2mL塑料注射器中，与试验例2同样地装入含有有效成分的口服用组合物，并从上方将加温至37℃的水以2mL/min的流速在一定时间、例如30秒或2分钟内滴加时，从注射器的口流出的溶液中的有效成分的浓度。本发明的口服用组合物，若在上述试验中滴加水30秒时成为有效成分的令人不快的味道的临界值浓度以下的浓度，则在实用化中能够充分掩盖令人不快的味道。例如，在左氧氟沙星水合物的情况下，即使滴加水30秒时左氧氟沙星的浓度在1000μg/mL以下，也对令人不快的味道掩盖得良好，因此优选。若在不使用水来服用的制剂的情况下，也在上述试验中，变成有效成分的令人不快的味道的临界值浓度以下的浓度，则可判断为在实用化中能够充分掩盖令人不快的味道，例如，在左氧氟沙星水合物的情况下，浓度在100μg/mL以下，优选在50μg/mL以下，更优选在10μg/mL以下。在盐酸伐昔洛韦的情况下，浓度例如在100μg/mL以下、优选为60μg/mL以下、更优选为20μg/mL以下。
关于本发明中的溶出性，具体而言，能够以下述溶出率来表示，该溶出率是，通过后述的试验例3所述的试验例的日本药典溶出试验的桨(puddle)法而进行的日本药典崩填试验液l液和旋转速度50转中的评价中经过30分钟时的溶出率。对本发明的口服用组合物而言，优选前述溶出率在60％以上，更优选在80％以上。进一步优选在90％以上、不产生实质上的溶出延迟、满足速释性片剂的溶出基准。
对本发明中的口服用组合物所用的药芯中所含的有效成分而言，并没有特别限定，但从本发明的目的出发来考虑，则特别优选单次服用量多的药物。例如，可举出：作为抗生素的阿莫西林、头孢呋辛酯、头孢氨苄、磷霉素、头孢他啶、氨苄西林、环己西林、仑氨西林、头孢替安酯、舒他西林、万古霉素、多粘菌素B、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、阿奇霉素、交沙霉素、麦迪霉素、罗他霉素、罗红霉素、卡那霉素、头孢布坦、氯霉素、环丝氨酸、利福布丁；作为合成抗菌剂的氧氟沙星、依诺沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、莫西沙星、加雷沙星、洛美沙星、萘啶酸、利奈唑胺；作为磺胺类药物的柳氮磺吡啶；作为抗真菌剂的伏立康唑、伊曲康唑；作为抗病毒剂的阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、缬更昔洛韦、奈非那韦、拉替拉韦、拉米夫定、恩曲他滨、利托那韦、利巴韦林、阿巴卡韦、依法韦仑、奈非那韦、替诺福韦(tenofovir)、诺福韦(disoproxil)、地瑞纳韦、阿扎那韦；作为高脂血症药的普罗布考、氯贝丁酯、考来替兰、考来烯胺；作为驱虫药的吡喹酮、阿苯达唑；作为抗原虫药的替硝唑、甲硝唑；作为肝疾病用剂的支链氨基酸；作为解毒剂的活性炭；作为消化器官用剂的5-氨基水杨酸、聚卡波非钙；作为抗恶性肿瘤药的甲磺酸伊马替尼；作为免疫抑制剂的霉酚酸酯；作为其它药物的异丙肌苷等。并且，不局限于上述这些药物，本发明的包衣用组合物也能够应用于中药、OTC药和健康食品中。
实施例
接下来，举出实施例和比较例进一步具体说明本发明，但本发明并不局限于这些。
(1)安慰剂小片(未包衣片P)的制造：
称量下列成分，在混合后进行压片，获得2kg(约80000片)直径为3.1mm、厚度为3.1mm、约25mg/片的安慰剂小片。
乳糖 2.050kg
微晶纤维素 0.519kg
硬脂酸镁 0.026kg
(2)左氧氟沙星水合物小片和盐酸伐昔洛韦小片的制造：
作为水溶性高且具有苦味的模型药物选择左氧氟沙星水合物或者盐酸伐昔洛韦，制造了含有左氧氟沙星水合物的小片A～C(未包衣片A～C)和含有盐酸伐昔洛韦的小片D～G(未包衣片D～G)。
(i)含有左氧氟沙星水合物的小片A(未包衣片A)的制造：
称量下列成分，加入搅拌混合造粒机(Powrex VG-25)后进行混合，作为粘合剂添加2000g的8w/w％的HPC水溶液并进行了造粒。
Figure BDA0001187054730000411
将造粒物采用流化床干燥机(Powrex MP-01)干燥后，在经过粒化所得到的4.277kg粉末中加入0.087kg硬脂富马酸钠进行混合，然后进行压片，获得3.612kg(约150500片)直径为3.1mm、厚度为3.1mm、约24mg/片的左氧氟沙星水合物小片。
(ii)含有左氧氟沙星水合物的小片B(未包衣片B)的制造：
称量下列成分，加入搅拌混合造粒机(高速混合机)后进行混合，添加水并进行了造粒。
Figure BDA0001187054730000412
将造粒物采用流化床干燥机(Powrex MP-01)干燥后，在经过粒化所得到的239.9g粉末中加入4.9g硬脂富马酸钠进行混合，然后进行压片，获得约220g(约9200片)直径为3.1mm、厚度为3.1mm、约24mg/片的左氧氟沙星水合物小片。
(iii)含有左氧氟沙星水合物的小片C(未包衣片C)的制造：
＜3kg规模的制造＞
称量下列成分，加入搅拌混合造粒机(Powrex VG-25)后进行混合，作为粘合剂添加1.93kg的5w/w％预胶化淀粉(SWELSTARWB-1，旭化成)水溶液和1.57kg水并进行了造粒。
Figure BDA0001187054730000421
将造粒物采用流化床干燥机(Powrex MP-01)干燥后，在经过粒化所得到的3.095kg粉末中加入0.058kg硬脂富马酸钠进行混合，然后进行压片，获得3kg(约125000片)直径为3.1mm、厚度为3.1mm、约24mg/片的左氧氟沙星水合物小片。
＜50kg规模的制造＞
称量下列成分，加入搅拌混合造粒机(Powrex VG-100)后进行混合，作为粘合剂添加9.36kg的5w/w％预胶化淀粉(SWELSTAR WB-1，旭化成)水溶液和7.00kg水并进行了造粒。
Figure BDA0001187054730000422
采用流化床干燥机(Powrex WSG-30)干燥造粒物。重复该操作3次，收集亚批次作为干燥品。将干燥品进行粒化所得到的粉末，以每100mg粉末中加入1.87mg的硬脂富马酸钠方式混合后，进行压片而获得约49kg的直径为3.1mm、厚度为3.1mm的左氧氟沙星水合物小片。
(iv)含有盐酸伐昔洛韦的小片(未包衣片D)的制造：
称量下列成分，加入搅拌混合造粒机(高速混合器)后进行混合，作为粘合剂添加100g的6.4w/w％预胶化淀粉(SWELSTAR WB-1，旭化成)水溶液并进行了造粒。
Figure BDA0001187054730000423
Figure BDA0001187054730000431
将造粒物采用流化床干燥机(Powrex MP-01)干燥后，在经过粒化所得到的197.6g粉末中加入3.6g硬脂富马酸钠进行混合，然后进行压片，获得177.7g(约7400片)直径为3.1mm、厚度为3.1mm、约24mg/片的盐酸伐昔洛韦小片。
(v)含有盐酸伐昔洛韦的小片(未包衣片E)的制造：
称量下列成分，加入搅拌混合造粒机(Powrex VG-25)后进行混合，作为粘合剂添加1000g的6w/w％预胶化淀粉(SWELSTAR WB-1，旭化成)水溶液并进行了造粒。
Figure BDA0001187054730000432
将造粒物采用流化床干燥机(Powrex MP-01)干燥后，在经过粒化所得到的粉末中，以每100mg粉末加入1.38mg硬脂富马酸钠的方式混合后，进行压片而获得2700g直径为3.1mm、厚度为3.1mm的盐酸伐昔洛韦小片。
(vi)含有盐酸伐昔洛韦的小片(未包衣片F)的制造：
称量下列成分，加入搅拌混合造粒机(Powrex VG-25)后进行混合，作为粘合剂添加750g的6w/w％预胶化淀粉(SWELSTAR WB-1，旭化成)水溶液并进行了造粒。
盐酸伐昔洛韦 2224g
部分预胶化淀粉(PCS) 536g
滑石 80g
将造粒物采用流化床干燥机(Powrex MP-01)干燥后，在经过粒化所得到的粉末中，以每100mg粉末加入1.38mg硬脂富马酸钠的方式混合后，进行压片而获得约2600g的直径为3.1mm、厚度为3.1mm的盐酸伐昔洛韦小片。
(vii)含有盐酸伐昔洛韦的小片(未包衣片G)的制造：
称量下列成分，加入搅拌混合造粒机(Powrex VG-25)后进行混合，作为粘合剂添加750g的6w/w％预胶化淀粉(SWELSTAR WB-1，旭化成)水溶液并进行了造粒。
盐酸伐昔洛韦 2224g
部分预胶化淀粉 551g
滑石 80g
将造粒物采用流化床干燥机(Powrex MP-01)干燥后，在经过粒化所得到的粉末中，以每100mg粉末加入1.38mg硬脂富马酸钠的方式混合后，进行压片而获得约2700g的直径为3.1mm、厚度为3.1mm的盐酸伐昔洛韦小片。
将未包衣片A～G的配方(当设定有效成分含量为500mg时的各成分含量)示于表1中。
表1
Figure BDA0001187054730000441
实施例1～2
将浓甘油与乙醇混和后，添加HPC(HPC-L，示出粘度为6～10mPa·s，日本曹达株式会社)并使其溶解。依次添加HPMC(TC-5E，示出粘度为3mPa·s，信越化学工业株式会社)和聚羧乙烯(卡波普971P，示出粘度为6420mPa·s，Lubrizol Advanced Material Inc.)并使其均匀分散。并且，将赤藓醇(三菱商事Foodtech株式会社)、黄原胶(KeltrolCG-T，示出粘度为1555mPa·s，三晶株式会社)，采用喷射式磨机(株式会社Seishin企业(セイシン企業)SJ-3)进行粉碎后，依次添加并使其均匀分散。最后，添加由二水氯化钙溶解于乙醇中而形成的液体，然后使其均匀分散，制成包衣液。采用包衣装置(Powrex Dria Coater(パウレックドリアコーター)200)，以该包衣液对上述未包衣片A进行喷射包衣并获得包衣小片(包衣率：相对于包衣小片的质量比为约10％)。对140g的未包衣片(约5833片)以单次包衣的方式进行包衣。
另外，作为实施例1-P和2-P，除了使用未包衣片P来代替未包衣片A以外，采用与各实施例1和2相同的调节方法来获得包衣小片(140g的未包衣片，约5833片)。
实施例3
除了在实施例1的包衣液配制方法中不加入HPC-L以外，按照实施例1的配制方法来获得包衣小片。
实施例4
除了在实施例2的包衣液配制方法中使用卡波普974P(示出粘度为32850mPa·s，LubrizolAdvance Material Inc.)来代替卡波普971P以外，按照实施例1的配制方法而获得包衣小片。
实施例1-1
除了在实施例1的包衣液配制方法中使用以喷射式磨机粉碎的甘露糖醇(マンニットP；三菱商事Foodtech株式会社)来代替赤藓醇以外，按照实施例1的配制方法来获得包衣小片。
实施例1-2
除了在实施例1的包衣液配制方法中不加入HPMC以外，按照实施例1的配制方法来获得包衣小片。
实施例1-3
除了在实施例1的包衣液配制方法中不加入HPMC而增加赤藓醇的量以外，按照实施例1的配制方法来获得包衣小片。
实施例1-4
除了在实施例1的包衣液配制方法中增加卡波普971P的量而减少赤藓醇的量以外，按照实施例1的配制方法来获得包衣小片。
实施例1-5
除了在实施例1的包衣液配制方法中不加入赤藓醇而增加HPMC的量以外，按照实施例1的配制方法来获得包衣小片。
实施例2-1
除了在实施例1的包衣液配制方法中不加入卡波普971P以外，按照实施例1的配制方法来获得包衣小片。
实施例2-2
除了在实施例1的包衣液配制方法中不加入黄原胶以外，按照实施例1的配制方法来获得包衣小片。
比较例1
作为比较例1，使用了通过前述左氧氟沙星水合物小片的制造中所获得的未包衣片A。
比较例2
配制以遮光、掩盖苦味为目标的通常的薄膜包衣小片。在水中，溶解HPMC、聚乙二醇6000(和光纯药工业株式会社)后，均匀地分散滑石(松村产业株式会社)、氧化钛(FREUND产业(フロイント産業)株式会社)并形成包衣液。采用包衣装置(Powrex Dria Coater200)，以该包衣液对上述未包衣片P或未包衣片A进行包衣，并获得包衣小片(包衣率：相对于包衣小片的质量比为约10％)。
比较例3
除了在实施例1的包衣液配制方法中不加入HPMC和二水氯化钙，使用以喷射式磨机粉碎的甘露糖醇(マンニットP；三菱商事Foodtech株式会社)代替以喷射式磨机粉碎的赤藓醇以外，按照实施例1的配制方法来获得包衣小片。
将实施例1～4、1-1～2-2和比较例2～3的包衣液配方(份数)示于表2中。
表2
Figure BDA0001187054730000471
实施例5
将在水中溶解了聚乙二醇6000后、溶解有HPMC(TC-5R；信越化学工业株式会社)的包衣液(密封包衣液配方I)，对140g前述未包衣片C，采用包衣装置(Powrex Dria Coater200)进行喷射包衣，并获得密封包衣小片(包衣率：相对于密封包衣小片的质量比为约4％)。接着，在乙醇中添加HPC(HPC-L，示出粘度为6～10mPa·s，日本曹达株式会社)进行溶解后，依次添加HPMC(HPMC(TC-5E)，信越化学工业株式会社)和聚羧乙烯(卡波普971P，示出粘度为6420mPa·s，LubrizolAdvanced Material Inc.)并使其均匀分散。并且，将赤藓醇(三菱商事Foodtech株式会社)、黄原胶(KeltrolCG-T，示出粘度为1555mPa·s，三晶株式会社)，采用喷射式磨机(株式会社Seishin企业(セイシン企業)SJ-3)进行粉碎后，依次添加并使其均匀分散。最后，添加由二水氯化钙溶解于乙醇中而形成的液体，然后使其均匀分散、制成外层包衣(over-coating)液。采用包衣装置(Powrex Dria Coater 200)，以该外层包衣液对上述密封包衣小片进行喷射包衣，并获得包衣小片(包衣率：相对于包衣小片的质量比为约8％)。
实施例6
除了在实施例5的外层包衣液配制方法中使用以喷射式磨机粉碎的还原麦芽糖浆(Amalty(アマルティー)MR-100；三菱商事Foodtech株式会社)来代替赤藓醇以外，按照实施例5的配制方法来获得包衣小片。
实施例7
除了在实施例5的外层包衣液配制方法中使用以喷射式磨机粉碎的海藻糖(海藻糖S，旭化成化学株式会社(Asahi Kasei Chemicals Corporation))来代替赤藓醇以外，按照实施例5的配制方法来获得包衣小片。
实施例8
除了在实施例5的外层包衣液配制方法中使用以喷射式磨机粉碎的瓜尔胶(瓜尔胶RG100，示出粘度为1100mPa·s，MRC Polysaccharide株式会社)来代替黄原胶以外，按照实施例5的配制方法来获得包衣小片。
实施例9-1
除了在实施例5的外层包衣液配制方法中使用以喷射式磨机粉碎的海藻酸钠(Kimica Algin I-8，Kimica)来代替黄原胶以外，按照实施例5的配制方法来获得包衣小片。
实施例9-2
除了在实施例5的外层包衣液配制方法中使用以喷射式磨机粉碎的海藻酸钠(Kimica Algin I-8，Kimica)来代替聚羧乙烯以外，按照实施例5的配制方法来获得包衣小片。
实施例10
除了在实施例5中使用未包衣片A来代替未包衣片C以外，按照实施例5的配制方法来获得包衣小片。
实施例11
除了在实施例5中使用未包衣片B来代替未包衣片C以外，按照实施例5的配制方法来获得包衣小片。
实施例12
采用包衣装置(PowrexCoater(パウレックコーター)7)，以与实施例5相同组成的密封包衣液(密封包衣液配方I)，对约2kg与实施例5相同的未包衣片C，进行喷射包衣，并获得密封包衣小片(包衣率：相对于密封包衣小片的质量比为约4％)。接着，在乙醇中添加三氯蔗糖和HPC(HPC-L，日本曹达株式会社)进行溶解后，依次添加HPMC(TC-5E，信越化学工业株式会社)和聚羧乙烯(卡波普971P，示出粘度为6420mPa·s，Lubrizol AdvancedMaterial Inc.)并使其均匀分散。并且，将赤藓醇(三菱商事Foodtech株式会社)、黄原胶(KeltrolCG-T，示出粘度为1555mPa·s，三晶株式会社)，采用喷射式磨机(株式会社Seishin企业(セイシン企業)SJ-3)进行粉碎后，依次添加并使其均匀分散。最后，添加由二水氯化钙溶解于乙醇中而形成的液体，然后使其均匀分散、制成外层包衣(over-coating)液。采用包衣装置(PowrexCoater 7)，以该外层包衣液对上述密封包衣小片进行喷射包衣，并获得包衣小片(包衣率：相对于包衣小片的质量比为4.5％)。
实施例13
采用包衣装置(PowrexCoater150)，以与实施例12相同组成的密封包衣液(密封包衣液配方I)，对约50kg与实施例12相同的未包衣片C，进行喷射包衣，并获得密封包衣小片(包衣率：相对于密封包衣小片的质量比为约4％)。接下来，采用包衣装置(PowrexCoater150)，以与实施例12相同组成的外层包衣液，对上述密封包衣小片进行喷射包衣，并获得包衣小片(包衣率：相对于包衣小片的质量比为4.5％)。
比较例4
作为比较例4，使用了前述未包衣片C。
比较例5
作为比较例5，使用了实施例5中配制的密封包衣小片。
比较例6
作为比较例6，使用了未包衣片D。
将实施例5～8、9-1～9-2、10～13和比较例4～5中使用的未包衣片、密封包衣和外层包衣液配方(份数)示于表3中。另外，将实施例5～23和比较例5～6中的进行包衣的密封包衣液和中间包衣液的配方(份数)示于表4中。表3中的包衣率(％)按如下方式求出。
密封包衣的包衣率(％)＝(密封包衣后的100片的质量－未包衣片100片的质量)/密封包衣后的100片的质量×100
外层包衣的包衣率(％)＝(外层包衣后的100片的质量－密封包衣片100片的质量)/外层包衣后的100片的质量×100
(此外，各片剂质量显示为水分修正值)
表3
Figure BDA0001187054730000511
表4
Figure BDA0001187054730000521
实施例14
除了在实施例5中使用未包衣片D来代替未包衣片C以外，按照实施例5的配制方法来获得包衣小片。外层包衣的包衣率，设成以相对于包衣小片的质量比计为5.0％。
实施例15
将在水中溶解赤藓醇后溶解有预胶化淀粉(SWELSTAR WB-1；旭化成)的包衣液，对2kg前述未包衣片E，采用包衣装置(PowrexCoater 7)进行喷射包衣，并获得密封包衣小片(密封包衣液配方IV；包衣率：相对于密封包衣小片的质量比为4.9％)。接着，在乙醇中添加三氯蔗糖和HPC(HPC-L，日本曹达株式会社)进行溶解后，依次添加HPMC(TC-5E，信越化学工业株式会社)和聚羧乙烯(卡波普971P，示出粘度为6420mPa·s，LubrizolAdvancedMaterial Inc.)并使其均匀分散。并且，将赤藓醇(三菱商事Foodtech株式会社)、黄原胶(KeltrolCG-T，示出粘度为1555mPa·s，三晶株式会社)，采用喷射式磨机(株式会社Seishin企业(セイシン企業)SJ-3)进行粉碎后，依次添加并使其均匀分散。最后，添加由二水氯化钙溶解于乙醇中而形成的液体，然后使其均匀分散、制成外层包衣(over-coating)液。采用包衣装置(PowrexCoater 7)，以该外层包衣液对上述密封包衣小片进行喷射包衣，并获得包衣小片(包衣率：相对于包衣小片的质量比为约5％)。
实施例16
除了在实施例15的密封包衣液配制方法中减少预胶化淀粉的量、增加赤藓醇的量(密封包衣配方V)以外，按照实施例15的配制方法来获得包衣小片。
实施例17
除了在实施例15的密封包衣液配制方法中采用密封包衣液配方I代替密封包衣液配方V、并在外层包衣液配制方法中减少聚羧乙烯、氯化钙和HPC-L的添加量、追加三氯蔗糖以外，按照实施例15的配制方法来获得包衣小片。
实施例18
除了在实施例17的密封包衣液配制方法中追加轻质硅酸酐(密封包衣液配方II)、并对外层包衣的包衣率减少至相对于包衣小片的质量比为3.0％以外，按照实施例17的配制方法来获得包衣小片。
实施例19
除了在实施例18中使用未包衣片F来代替未包衣片E、并在密封包衣配制方法中使用滑石代替轻质硅酸酐(密封包衣液配方III)以外，按照实施例18的配制方法来获得包衣小片。
实施例20
除了在实施例18中使用未包衣片F来代替未包衣片E、增加密封包衣的包衣率、并在外层包衣液配制方法中增加聚羧乙烯的添加量和增加外层包衣的包衣率以外，按照实施例18的配制方法来获得包衣片。
实施例21
除了在实施例18中使用未包衣片G来代替未包衣片F、并在密封包衣液配制方法中将HPMC从TC-5R改变为更低粘度的TC-5E、添加赤藓醇代替聚乙二醇6000和轻质硅酸酐、进而在溶剂中加入乙醇(密封包衣配方VI)以外，按照实施例18的配制方法来获得包衣小片。
实施例22
除了增加实施例21的密封包衣的包衣率、并在外层包衣液配制方法中增加聚羧乙烯的添加量和增加外层包衣的包衣率以外，按照实施例21的配制方法来获得包衣片。
实施例23
将在水和乙醇的混合液(35:15)中溶解有HPMC(TC-5R；信越化学工业株式会社)后分散了滑石而成的包衣液(密封包衣液配方VIII)，对约5kg前述未包衣片G，采用包衣装置(PowrexCoater 7)进行喷射包衣，并获得密封包衣小片(包衣率：相对于密封包衣小片的质量比为3.0％)。接着，将在水中溶解有赤藓醇而成的包衣液(中间包衣配方VIII)，采用包衣装置(PowrexCoater 7)进行喷射包衣，并获得中间包衣小片(包衣率：相对于中间包衣小片的质量比为约3.0％)。在乙醇中添加三氯蔗糖和HPC(HPC-L，日本曹达株式会社)进行溶解后，依次添加HPMC(TC-5E，信越化学工业株式会社)和聚羧乙烯(卡波普971P，示出粘度为6420mPa·s，LubrizolAdvanced Material Inc.)并使其均匀分散。并且，将赤藓醇(三菱商事Foodtech株式会社)、黄原胶(KeltrolCG-T，示出粘度为1555mPa·s，三晶株式会社)，采用喷射式磨机(株式会社Seishin企业(セイシン企業)SJ-3)进行粉碎后，依次添加并使其均匀分散。最后，添加由二水氯化钙溶解于乙醇中而形成的液体，然后使其均匀分散、制成外层包衣(over-coating)液。采用包衣装置(PowrexCoater 7)，以该外层包衣液对上述中间包衣小片进行喷射包衣，并获得包衣小片(包衣率：相对于包衣小片的质量比为4.0％)。
比较例6
作为比较例6，使用了前述未包衣片D。
将实施例14～23和比较例6中使用的未包衣片、密封包衣配方和外层包衣液配方(份数)示于表5中。另外，表5中的包衣率(％)按如下方式求出。
密封包衣的包衣率(％)＝(密封包衣后的100片的质量－未包衣片100片的质量)/密封包衣后的100片的质量×100
中间包衣的包衣率(％)＝(中间包衣后的100片的质量－密封包衣片100片的质量)/中间包衣后的100片的质量×100
外层包衣的包衣率(％)＝(外层包衣后的100片的质量－密封包衣片或中间包衣片100片的质量)/外层包衣后的100片的质量×100
(此外，各片剂质量显示为水分修正值)
表5
Figure BDA0001187054730000551
*中间包衣的包衣率(％)：4.0％
参考例1
按照专利文献4的制造例1记载的A液来配制配方液。即，取55.0g纯化水，并在搅拌下向其中缓慢添加3.0g聚乙烯醇皂化物(和光纯药工业株式会社)，加热至70℃并同时进行搅拌约1小时使其完全溶解。同样地，取45.0g纯化水，并在搅拌下向其中缓慢添加1.0g卡波普974P，搅拌约30分钟使其完全溶解。对这两种溶液合并后充分进行搅拌。尽管此时所得到的溶液未添加氯化钙从而使聚丙烯酸未得到交联，但是粘度也非常高，并无法使用实施例1所述的喷射包衣装置来进行喷射包衣。因此，推断进而添加氯化钙并使用通过氯化钙电离而产生的钙离子以使聚丙烯酸得到交联的溶液进行喷射包衣是困难的。
参考例2
除了在参考例1的配方中添加0.33g甘油、设定纯化水的总添加量为250g以外，按照参考例1来配制内层包衣液(内層コーティング液)。在170g纯化水中，在搅拌的同时缓慢添加1.0g甘油、3.5g聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-90，ISP Japan Ltd.)、0.5g氯化钙和0.5g黄原胶(KeltrolCG-T，示出粘度为1555mPa·s，三晶株式会社)，加热至70℃的同时搅拌约30小时而使其完全溶解，配制成外层包衣液(外層コーティング液)。
采用包衣装置(Powrex Dria Coater 200)，以该内层包衣液对上述未包衣片P进行喷射包衣、干燥后，以外层包衣液同样地进行喷射包衣处理并获得包衣小片。尽管将包衣分成两次来进行实施，但是内层包衣(内層コーティング)和外层包衣(外層コーティング)的合计包衣量相对于小片的质量比保持在约4.3％。
试验例1(易滑动性评价)
将硅管(8×12：内径为8mm，外径为12mm)切割成5cm长度，用粘接带垂直固定于铝块上。将下端以脱脂棉(25～30mg)形成塞栓，从上方装入20片小片并开孔(tapping)。采用注射器向硅管内通入5mL水，当水透过后立即将安装在稳定微系统公司(StableMicroSystems公司)制造的质地分析仪(TA-XT-Plus)的探测器(直径为6mm的球状探测器)插入管内，以8mm/s的速度从上向下移动40mm，测定出此时的应力。
试验例2(苦味掩盖性评价)
将2.5mL塑料注射器垂直竖起，装入约27～30片含有左氧氟沙星水合物或盐酸伐昔洛韦的包衣小片(作为左氧氟沙星或盐酸伐昔洛韦是500mg)，将加温至37℃的水以2mL/min的流速从上方滴加。滴加30秒或2分钟，收集从注射器口流出的液体，测定出左氧氟沙星水合物或盐酸伐昔洛韦的浓度。
试验例3(溶出性的评价)
关于约27～30片的含有左氧氟沙星水合物或盐酸伐昔洛韦的包衣小片(作为左氧氟沙星或伐昔洛韦是500mg)，根据日本药典溶出试验桨法进行试验(试验液：日本药典崩解试验液1液，旋转速度：50转)，测定出试验开始后30分钟的溶出率。
将试验结果示于表6～8中。
表6
Figure BDA0001187054730000571
表7
Figure BDA0001187054730000581
表8
Figure BDA0001187054730000582
通过试验例1进行的评价结果(易滑动性评价)
比较例1(未包衣片A)、比较例2(对未包衣片A施以通常的薄膜包衣)、以及含有聚羧乙烯和黄原胶但不含多价金属盐的比较例3中，显示最大应力和应力·距离曲线下的面积是大的值，能够推断其在粘膜上的滑动性变差、难以吞咽。在比较例3中的结果，认为其原因在于未通过水而生成多价金属离子从而未通过多价金属离子而发生聚羧乙烯的交联。对含有聚羧乙烯、多价金属盐和黄原胶的实施例1～4和1-1～1-5而言，应力为41g以下、应力·距离曲线下的面积的值在516g·mm以下，推测其易于吞咽。
另外，在含有还原麦芽糖浆或海藻糖来代替赤藓醇的实施例6、实施例7、含有瓜尔胶或海藻酸钠来代替黄原胶的实施例8、实施例9-1以及含有海藻酸钠来代替聚羧乙烯的实施例9-2中，最大应力和应力·距离曲线下的面积也都小，推测其易于吞咽。
另外，实施例1-P和2-P的易滑动性，与各实施例1和2是同等水平。由此能够确认，只要未包衣片的形状及本发明的包衣是相同的，即使未包衣片的组成不同，也能够获得相同的易滑动性效果。
另外，参考例2所得到的包衣小片，能够观察到通过添加水而发生少许凝胶化。但是，其最大应力为62.7g、应力·距离曲线下的面积为786g·mm，都示出比本发明实施例大的值，推断其在粘膜上的滑动性差、难以吞咽。
在实施例5以后的研究中，虽然实施了密封包衣，但基本上未发现密封包衣对测定值产生影响。若与未包衣片的结果相结合，则能够推断：通过对各种表面物理性质的片剂在最外层进行本发明的包衣，能够改善易滑动性。
如实施例12、13、15～23所示，将三氯蔗糖添加于包衣溶液中，也能够实现良好的易滑动性。
此外，在表7和8中，最大应力栏的○表示应力为41g以下，应力·距离曲线下面积栏的○表示应力·距离曲线下面积的值为516g·mm以下。
通过试验例2进行的评价(苦味掩盖性评价)
比较例1(未包衣片A)、比较例2(对未包衣片A施以通常的薄膜包衣)，在滴加水2分钟时，显示出在流出液中的左氧氟沙星水合物浓度值显著高于其它配方。比较例2与比较例1相比浓度降低，但认为其掩盖效果并不充分。对含有聚羧乙烯、多价金属盐和黄原胶的实施例1～4和1-1～1-5而言，在滴加水2分钟时溶出液浓度在3μg/mL以下，认为其具有良好的掩盖苦味的效果。根据这些结果明确，通过组合聚羧乙烯和黄原胶，能够获得较高的苦味掩盖效果。
另外，在实施例5以后的研究中，以降低外层包衣液的包衣量的方式来实施，但在左氧氟沙星水合物中滴加水30秒时溶出液浓度在50μg/mL以下。对含有左氧氟沙星水合物的未包衣片C施加外层包衣的实施例5～9-2和实施例12、13，与比较例5(对未包衣片C只施加密封包衣)相比，显示出流出液中的药物浓度为约1/180～1/3的低值；对含有盐酸伐昔洛韦的未包衣片D或G中的任一者施加外层包衣的实施例14～23，与比较例6(对未包衣片D只施加密封包衣)相比，显示出流出液中的药物浓度为1/6000～1/100(例如，实施例14与比较例6相比，流出液中的药物浓度为约1/360)的低值。对各外层包衣在实用上的充分掩盖效果得到了确认。进而，在添加了三氯蔗糖的实施例12、13和实施例15～23中，能够期望有进一步改善令人不快的味道的掩盖效果。
对未包衣片只施加密封包衣的比较例2和5的流出液中的药物浓度，与各未包衣片的比较例1和4相比，显示出了约1/15和约1/20的低值。对此认为，通过组合本发明的外层包衣和密封包衣，能够发挥对服用时掩盖令人不快的味道的效果进行增强的效果，和/或防止在保存期间药芯中令人不快的味道成分等成分向外层包衣层移动的效果，防止药芯成分与外层包衣层成分发生配合变化、使掩盖效果减弱的效果。
特别是，组合了本发明的外层包衣、中间包衣和密封包衣的实施例23，与组合了本发明的外层包衣和中间包衣的其它实施例相比，流出液中的药物浓度也显示为低值，确认在服用时掩盖令人不快的味道的效果高。
此外，在表7中30秒流出液浓度栏的○表示溶出液浓度为50μg/mL以下，在表8中30秒流出液浓度栏的○表示溶出液浓度为60μg/mL以下。
通过试验例3进行的评价结果
比较例1、2中的溶出速度非常快。在含有HPMC和糖醇的实施例1～4、不含卡波普而含有黄原胶和HPMC以及赤藓醇的实施例2-1中，在30分钟时的溶出率成为80％以上，显示有优良的溶出性。作为增粘剂，在只使用卡波普的实施例2-2中是70％以上的溶出率。根据实施例1和实施例1-4的结果可见，当覆膜中的卡波普含量为12％时，未引起溶出延迟现象，但若增量至16质量％时则略微有延迟。
根据实施例5～7的结果可知，即使将赤藓醇替换为麦芽糖醇(还原麦芽糖浆)或海藻糖，也同样显示出优良的溶出性。
在实施例5以后的研究中通过降低外层包衣液的包衣量来实施，但在实施例5以后的所有配方中，显示出实用上充分的溶出率，也未发现由未包衣片的不同配方或密封包衣所产生的影响。
此外，在表7和表8中，30分钟的溶出率栏的◎表示30分钟的溶出率为80％以上、○表示30分钟的溶出率为60％以上。
如上所述本发明的口服用组合物，通过少量水或唾液而使片剂表层迅速凝胶化，片剂相互之间变得易于凝聚并易于在粘膜上滑动，从而易于吞咽。另外，凝胶化的包衣覆膜在吞咽之前的短时间内抑制了药物溶出从而显示出掩盖令人不快的味道的效果，在吞咽后覆膜迅速崩解而不影响药物流出。

Claims (19)

1.一种包衣用组合物，其中，其含有：
3～20质量％的选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的第一增粘剂，并且，质量％是在去除溶剂的全部成分中的质量％；
相对于第一增粘剂的含量为2～15质量％的多价金属化合物；
10～40质量％的选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的一种以上的第二增粘剂，并且，若第一增粘剂是海藻酸钠，则第二增粘剂不是海藻酸钠，并且，质量％是在去除溶剂的全部成分中的质量％；
5～35质量％的羟丙基甲基纤维素，并且，质量％是在去除溶剂的全部成分中的质量％；以及
10～50质量％的20℃时的相对于100g水的溶解度在30g以上的糖或糖醇，并且，质量％是在去除溶剂的全部成分中的质量％。
2.如权利要求1所述的包衣用组合物，其中，所述多价金属化合物是从由氯化钙、氯化镁、氯化铝、硫酸铝、钾明矾、铵明矾、硫酸铁、氢氧化铝、硅酸铝、磷酸铝、柠檬酸铁、氧化镁、氧化钙、氧化锌、硫酸锌或者它们的水合物所组成的组中选出的至少一种。
3.如权利要求1所述的包衣用组合物，其中，其还含有三氯蔗糖。
4.如权利要求3所述的包衣用组合物，其中，三氯蔗糖的含量为0.01～5质量％，并且，该质量％是在去除溶剂的全部成分中的质量％。
5.如权利要求1所述的包衣用组合物，其中，第一增粘剂的含量为3～20质量％，并且排除3～15质量％，并且，该质量％是在去除溶剂的全部成分中的质量％。
6.如权利要求1所述的包衣用组合物，其中，含有醇或者水和醇作为溶剂。
7.如权利要求1所述的包衣用组合物，其中，所述糖或糖醇是从由赤藓醇、还原麦芽糖浆、海藻糖所组成的组中选出的至少一种。
8.如权利要求1所述的包衣用组合物，其中，所述羟丙甲基纤维素与所述糖或糖醇的配合比是质量比1:1～1:4。
9.如权利要求1所述的包衣用组合物，其中，其被用于喷射包衣。
10.如权利要求1所述的包衣用组合物，其中，其被用于从由片剂芯、丸剂芯、颗粒剂芯所组成的组中选出的至少一种的药芯的包衣。
11.一种口服用组合物，其具有含有有效成分的药芯和在该药芯上的包衣，并且，该包衣含有：
3～20质量％的选自于由聚羧乙烯和海藻酸钠所构成的组中的第一增粘剂，并且，该质量％是相对于包衣中的全部成分的质量％；
相对于第一增粘剂的含量为2～15质量％的多价金属化合物；
10～40质量％的选自于由黄原胶、瓜尔胶和海藻酸钠所构成的组中的一种以上的第二增粘剂，并且，若第一增粘剂是海藻酸钠，则第二增粘剂不是海藻酸钠，并且，该质量％是相对于包衣中的全部成分的质量％；
5～35质量％的羟丙基甲基纤维素，并且，该质量％是相对于包衣中的全部成分的质量％；以及
10～50质量％的20℃时的相对于100g水的溶解度在30g以上的糖或糖醇，并且，该质量％是相对于包衣中的全部成分的质量％。
12.如权利要求11所述的口服用组合物，其中，所述多价金属化合物是从由氯化钙、氯化镁、氯化铝、硫酸铝、钾明矾、铵明矾、硫酸铁、氢氧化铝、硅酸铝、磷酸铝、柠檬酸铁、氧化镁、氧化钙、氧化锌、硫酸锌或者它们的水合物所组成的组中选出的至少一种。
13.如权利要求11所述的口服用组合物，其中，所述包衣还含有三氯蔗糖。
14.如权利要求13所述的口服用组合物，其中，三氯蔗糖的含量为0.01～5质量％，并且，该质量％是相对于包衣中的全部成分的质量％。
15.如权利要求11所述的口服用组合物，其中，第一增粘剂的含量为3～20质量％，并且排除3～15质量％，并且，该质量％是相对于包衣中的全部成分的质量％。
16.如权利要求11所述的口服用组合物，其中，所述糖或糖醇是从由赤藓醇、还原麦芽糖浆、海藻糖所组成的组中选出的至少一种。
17.如权利要求11所述的口服用组合物，其中，所述羟丙甲基纤维素与所述糖或糖醇的配合比是质量比1:1～1:4。
18.如权利要求11所述的口服用组合物，其中，所述药芯是从由片剂芯、丸剂芯、颗粒剂芯所组成的组中选出的至少一种。
19.如权利要求18所述的口服用组合物，其中，所述丸剂芯是微丸芯。
CN201611191239.7A 2011-09-30 2011-09-30 易服用性固体制剂 Expired - Fee Related CN107049979B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611191239.7A CN107049979B (zh) 2011-09-30 2011-09-30 易服用性固体制剂

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201611191239.7A CN107049979B (zh) 2011-09-30 2011-09-30 易服用性固体制剂
CN201180073564.2A CN103813807B (zh) 2011-09-30 2011-09-30 易服用性固体制剂
PCT/JP2011/072631 WO2013046453A1 (ja) 2011-09-30 2011-09-30 易服用性固形製剤

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180073564.2A Division CN103813807B (zh) 2011-09-30 2011-09-30 易服用性固体制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107049979A CN107049979A (zh) 2017-08-18
CN107049979B true CN107049979B (zh) 2020-08-14

Family

ID=47994556

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180073564.2A Expired - Fee Related CN103813807B (zh) 2011-09-30 2011-09-30 易服用性固体制剂
CN201611191239.7A Expired - Fee Related CN107049979B (zh) 2011-09-30 2011-09-30 易服用性固体制剂

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180073564.2A Expired - Fee Related CN103813807B (zh) 2011-09-30 2011-09-30 易服用性固体制剂

Country Status (7)

Country Link
US (2) US9603805B2 (zh)
EP (1) EP2762167A4 (zh)
JP (1) JP5976657B2 (zh)
KR (1) KR101870004B1 (zh)
CN (2) CN103813807B (zh)
CA (1) CA2847614C (zh)
WO (1) WO2013046453A1 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2847614C (en) * 2011-09-30 2018-10-23 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Easily dosable solid preparation
JP6031730B2 (ja) * 2014-12-19 2016-11-24 株式会社東洋新薬 経口剤、経口剤の製造方法、経口固形剤のコーティング用組成物
GB201511284D0 (en) * 2015-06-26 2015-08-12 Univ Witwatersrand Jhb An oral pharmaceutical dosage form for the delivery of a peptide and/or protein
TWI716415B (zh) 2015-06-29 2021-01-21 日商大賽璐股份有限公司 易服用性固態製劑之製造方法及易服用性固態製劑
TWI690333B (zh) 2015-06-29 2020-04-11 日商大賽璐股份有限公司 易服用性固態製劑（有核錠）之製造方法及易服用性固態製劑
CN105203725B (zh) * 2015-09-18 2017-03-08 谱尼测试集团股份有限公司 一种非矿物中药材及中药饮片掺重的筛查方法
US10232045B2 (en) * 2016-08-04 2019-03-19 Bpsi Holdings Llc Easy to swallow coatings and substrates coated therewith
JP6944822B2 (ja) * 2017-06-27 2021-10-06 持田製薬株式会社 易服用性カプセル
JP7461295B2 (ja) * 2018-08-10 2024-04-03 キッセイ薬品工業株式会社 スクロオキシ水酸化鉄含有顆粒及び医薬組成物
CN112675141A (zh) * 2020-12-31 2021-04-20 地奥集团成都药业股份有限公司 一种盐酸左氧氟沙星片的制备方法
JPWO2023286796A1 (zh) * 2021-07-14 2023-01-19

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1513454A (zh) * 2003-08-19 2004-07-21 湖北丽益医药科技有限公司 盐酸伐昔洛韦分散片及其制备方法
CN101380474A (zh) * 2007-09-06 2009-03-11 北京大学 用于口服制剂的pH敏感性固体药物组合物及制备方法
CN101437494A (zh) * 2006-05-09 2009-05-20 马林克罗特公司 0级的修饰释放固体剂型
WO2010110322A1 (ja) * 2009-03-25 2010-09-30 リンテック株式会社 固形製剤
WO2011039369A2 (en) * 2009-10-02 2011-04-07 Medichem S.A. Amorphous forms of a 2-amino-4-(4-fluorobenzylamino)phenylcarbamate derivative

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4439194A (en) 1981-09-08 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Water and drug delivery system for suppository use
US5536511A (en) 1994-05-06 1996-07-16 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum pellet coated with a hard coating containing erythritol and xylitol
EP0918513B1 (de) 1996-08-15 2000-12-06 Losan Pharma GmbH Gut schluckbare orale arzneiform
JP4083818B2 (ja) 1997-06-06 2008-04-30 ディポメド，インコーポレイティド 高度可溶性薬物の制御された放出のための胃滞留性の経口薬物投与形
JPH1160472A (ja) 1997-08-18 1999-03-02 Ota Seiyaku Kk フィルムコーティング用組成物
IN186245B (zh) 1997-09-19 2001-07-14 Ranbaxy Lab Ltd
WO2000006122A1 (en) 1998-07-31 2000-02-10 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition having improved taste
US7223421B2 (en) 2000-06-30 2007-05-29 Mcneil-Ppc, Inc. Teste masked pharmaceutical particles
ATE476968T1 (de) 2000-09-06 2010-08-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Granulat-zubereitungen zur oralen verabreichung
AU2002254036A1 (en) 2001-03-05 2002-09-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Taste masked pharmaceutical compositions
CA2440641A1 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Anand R. Baichwal Chronotherapeutic dosage forms containing glucocorticosteroid
JP2002275054A (ja) 2001-03-19 2002-09-25 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 易服用性固形製剤
CN1462194B (zh) 2001-04-24 2013-04-24 琳得科株式会社 口服给药制剂及口服给药制剂保持体
US20030070584A1 (en) 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing cellulose ethers
US20050208135A1 (en) 2002-05-06 2005-09-22 Narayanan Badri Viswanathan Monocompartment osmotic controlled drug delivery system
US7169450B2 (en) * 2002-05-15 2007-01-30 Mcneil-Ppc, Inc. Enrobed core
CN1301285C (zh) 2002-06-19 2007-02-21 昭和电工株式会社 水凝胶、水凝胶的制备方法及其用途
AU2004273958A1 (en) 2003-09-19 2005-03-31 Penwest Pharmaceuticals Co. Chronotherapeutic dosage forms
JP2005289867A (ja) * 2004-03-31 2005-10-20 Lintec Corp 経口投与剤
US20060068058A1 (en) * 2004-09-30 2006-03-30 Cadbury Adams Usa Llc Thermally stable, high tensile strength encapsulation compositions for actives
JP4587785B2 (ja) 2004-11-12 2010-11-24 リンテック株式会社 経口投与剤
MX2008000084A (es) 2005-06-29 2008-03-18 Panacea Biotec Ltd Composiciones farmaceuticas de liberacion sostenida y procedimientos de las mismas.
ATE396710T1 (de) 2005-07-19 2008-06-15 Ethypharm Sa Gastroretentive zusammensetzungen und verfahren zur herstellung
WO2007063553A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Ideal Cures Pvt. Ltd. Aqueous film coating composition containing sodium alginate and preparation thereof
US20070140992A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-21 Lynn Schick Taste masking of essential oils using a hydrocolloid
CA2651798C (en) 2006-05-09 2015-07-21 Mallinckrodt Inc. Zero-order modified release solid dosage forms
MX2009002235A (es) 2006-08-30 2009-03-13 Jagotec Ag Formulaciones de dosis oral, solidas, de liberacion controlada que comprenden nisoldipina.
US20100029938A1 (en) 2006-12-22 2010-02-04 Farmaprojects, S. A. Process for the preparation of an antibacterial quinolone compound
AU2007352009B2 (en) 2007-03-30 2013-08-01 Lintec Corporation Process for producing preparation for oral administration
JP5101191B2 (ja) 2007-06-29 2012-12-19 リンテック株式会社 フィルム状製剤およびその製造方法
JP2009035505A (ja) 2007-08-01 2009-02-19 Takada Seiyaku Kk レボフロキサシン錠剤
CN101808667B (zh) 2007-09-28 2012-11-21 琳得科株式会社 口服药剂
WO2009047802A2 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Lupin Limited Novel colon targeted modified release bioadhesive formulation of 5-amino salicylic acid or its salts and metabolites thereof
JP2009114113A (ja) * 2007-11-06 2009-05-28 Nipro Corp 口腔内崩壊錠及びその製造方法
CA2719921A1 (en) 2008-03-28 2009-10-01 Lintec Corporation Orally-administered agent
WO2010018614A1 (ja) * 2008-08-11 2010-02-18 味の素株式会社 呈味性が改善された親水性アミノ酸含有製剤
JP2010138125A (ja) 2008-12-12 2010-06-24 Kyukyu Yakuhin Kogyo Kk 速溶性ニコチン含有フィルム製剤
CN101438734B (zh) 2008-12-29 2012-12-12 贵州大学 刺梨涂膜保鲜剂制备及其低温保鲜的配套方法
AU2010228257A1 (en) 2009-03-25 2011-09-29 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Adhesion preventing composition, solid preparation and method for producing same
KR101767288B1 (ko) 2010-03-31 2017-08-10 모찌다 세이야쿠 가부시끼가이샤 복용 용이성 고형 제제
CA2847614C (en) * 2011-09-30 2018-10-23 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Easily dosable solid preparation

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1513454A (zh) * 2003-08-19 2004-07-21 湖北丽益医药科技有限公司 盐酸伐昔洛韦分散片及其制备方法
CN101437494A (zh) * 2006-05-09 2009-05-20 马林克罗特公司 0级的修饰释放固体剂型
CN101380474A (zh) * 2007-09-06 2009-03-11 北京大学 用于口服制剂的pH敏感性固体药物组合物及制备方法
WO2010110322A1 (ja) * 2009-03-25 2010-09-30 リンテック株式会社 固形製剤
WO2011039369A2 (en) * 2009-10-02 2011-04-07 Medichem S.A. Amorphous forms of a 2-amino-4-(4-fluorobenzylamino)phenylcarbamate derivative

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013046453A1 (ja) 2013-04-04
US9789068B2 (en) 2017-10-17
KR20140068980A (ko) 2014-06-09
CN103813807A (zh) 2014-05-21
CN107049979A (zh) 2017-08-18
US9603805B2 (en) 2017-03-28
CA2847614A1 (en) 2013-04-04
KR101870004B1 (ko) 2018-06-22
CA2847614C (en) 2018-10-23
JP5976657B2 (ja) 2016-08-24
US20170151178A1 (en) 2017-06-01
EP2762167A1 (en) 2014-08-06
US20140308359A1 (en) 2014-10-16
EP2762167A4 (en) 2015-12-09
CN103813807B (zh) 2017-02-08
JPWO2013046453A1 (ja) 2015-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107049979B (zh) 易服用性固体制剂
JP5871886B2 (ja) 易服用性固形製剤
JP2018118966A (ja) ３位が置換されたγ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形医薬組成物。
ES2700364T3 (es) Comprimido de disgregación oral y método para su fabricación
JP6294400B2 (ja) 易服用性固形製剤
JP6688819B2 (ja) 易服用性固形製剤
WO2011040195A1 (ja) 不快味マスキング粒子及びこれを含有する経口製剤
JP6150564B2 (ja) 口腔内速崩壊性錠剤
JP2022046449A (ja) 顆粒、顆粒を含む製剤、顆粒の製造方法、及び顆粒を含む製剤の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20200814

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee