CN104173308B - 一种格列美脲滴丸 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种格列美脲滴丸，滴丸中含共聚维酮、海藻酸钙铵及聚氧乙烯(40)硬脂酸酯。本发明制备的格列美脲滴丸溶出度高、稳定性好、制备工艺简单、毒副作用小的优点。

Description

一种格列美脲滴丸
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种格列美脲滴丸。
背景技术
格列美脲(glimepiride)是一种新的磺酰脲类降糖药，化学名为1-[4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]苯磺酰基]-3-(反-4-甲基环己基)脲，分子式：C24H34N4O5S，分子量：490.62，结构式如下：
格列美脲由德国Hoechst Marion Roussel(HMR)公司开发，1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl上市，1996年经FDA批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的Ⅱ型糖尿病，它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类药物。由于该药与受体的作用时间较短，使胰岛索分泌时间缩短，因此具有较强的节省胰岛素作用，在一定程度上可克服胰岛细胞的继发性衰竭。格列美脲具有高效、长效、用药量少、副作用小等优点，是目前临床评价最优的磺酰脲类降糖药。目前国内上市的格列美脲制剂包括片、胶囊、分散片、口腔崩解片、滴丸等多种剂型，规格为1mg、2mg。
格列美脲为难溶性药物，据《日本医療用医藥品品質情報集》报道其在水、pH1.2盐酸、pH4.0乙酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和pH7.8磷酸盐缓冲液中的溶解度(37℃)分别为2.7×l0-4、7.0×10-6、9.4×10-6、1.0×10-3和7.1×10-3mg/ml，是一种疏水性及难溶性物质。其常规口服制剂由于药物的溶解度较小，进而导致给药后血药浓度偏低，生物利用度不高，治疗效果重复性差(Massimo MB等，Clin Ther，253(2003)：799-816)。
增加口服难溶性药物体外溶出度，常用的方法有：药物微粉化、加入表面活性剂、与水溶性/亲水性成分共研磨、制备环糊精包合物、制备固体分散体等。滴丸是熔融法制备固体分散体中常见的剂型。而且滴丸剂具有：①体积小，服用方便；②剂量小，尤其适用于个体化给药方案中剂量调整；③设备简单，操作方便，生产周期短，自动化程度高；④生产条件易于控制，丸重差异小，剂量准确；⑤无粉尘，易于劳动保护等诸多优点。因此，发明人首先考虑制备滴丸剂。
专利CN 1202816C提供了一种格列美脲滴丸，是由含格列美脲、水溶性辅料聚乙二醇4000或聚乙二醇1500和泊洛沙姆成分组成，各成分的重量百分比为格列美脲2-7，水溶性辅料聚乙二醇4000或聚乙二醇1500≤98和泊洛沙姆≤50，其中水溶性辅料聚乙二醇4000或聚乙二醇1500和泊洛沙姆的含量都不为零。
该发明以聚乙二醇和泊洛沙姆作为固体分散体载体材料，制备格列美脲滴丸，以泊洛沙姆为增溶剂，增加药物的溶解度，一定程度上提高了药物的溶出度。专利CN1202816C提供的数据显示格列美脲滴丸第0天含量为107.60％，滴丸在0.02％三羟甲基氨基甲烷溶液中45min的溶出度为91.85％，换算成100％含量的溶出度仅为85.36％。
日本药典中以磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液(pH7.5)为溶出介质，15min溶出限度为75％。采用日本药典中方法检测CN 1202816C提供的格列美脲滴丸，15min溶出仅为73％左右，加速6个月下降至60％。主要原因在于固体分散体存在老化现象，存储过程中药物晶体会从载体中析出，从而导致溶出变慢。
格列美脲的稳定性差，对高温、高湿均不稳定，室温长期也易降解产生较大杂质。通过格列美脲与聚乙二醇、泊洛沙姆相容性试验证明，制备滴丸在存储过程中格列美脲会发生降解，从而导致有关物质超标。
现有技术未能提供一种溶出度高、稳定性好的格列美脲制剂。
发明内容
鉴于以上技术所存在的缺陷，发明人拟开发一种溶出度高、稳定性好、制备工艺简单、毒副作用小的格列美脲制剂。
具体而言，本发明是通过如下技术实现的：
本发明所述的格列美脲滴丸中含有共聚维酮、海藻酸钙铵及聚氧乙烯(40)硬脂酸酯。
所述的格列美脲滴丸，格列美脲与共聚维酮的重量比为1∶1-5。
所述的格列美脲滴丸，格列美脲与共聚维酮的重量比为1∶3。
所述的格列美脲滴丸，格列美脲与海藻酸钙铵的重量比为1∶1-3。
所述的格列美脲滴丸，格列美脲与海藻酸钙铵的重量比为1∶2。
所述的格列美脲滴丸，由如下方法制备：
(1)将聚氧乙烯(40)硬脂酸酯在60℃水浴加热至熔融；
(2)将格列美脲、共聚维酮、海藻酸钙铵分别粉碎过120目筛，按处方量称取，混合均匀，加入熔融的载体材料中，搅拌均匀，60℃保温，备用；
(3)将(2)制备的药物混合溶液滴入10℃以下的二甲基硅油中冷却，过滤，离心脱油，包装即得。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)药物溶出迅速，15min可完全溶出；
(2)不添加表面活性剂，减少对胃肠道的刺激性；
(3)药物稳定性好；
(4)制备工艺简单，适于工业化大生产。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的制备过程和实施效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
制备工艺：
(1)将聚氧乙烯(40)硬脂酸酯在60℃水浴加热至熔融；
(2)将格列美脲、共聚维酮、海藻酸钙铵分别粉碎过120目筛，按处方量称取，混合均匀，加入熔融的载体材料中，搅拌均匀，60℃保温，备用；
(3)将(2)制备的药物混合溶液滴入10℃以下的二甲基硅油中冷却，过滤，离心脱油，包装即得。
实施例2
制备工艺：
(1)将聚氧乙烯(40)硬脂酸酯在60℃水浴加热至熔融；
(2)将格列美脲、共聚维酮、海藻酸钙铵分别粉碎过120目筛，按处方量称取，混合均匀，加入熔融的载体材料中，搅拌均匀，60℃保温，备用；
(3)将(2)制备的药物混合溶液滴入10℃以下的二甲基硅油中冷却，过滤，离心脱油，包装即得。
实施例3
制备工艺：
(1)将聚氧乙烯(40)硬脂酸酯在60℃水浴加热至熔融；
(2)将格列美脲、共聚维酮、海藻酸钙铵分别粉碎过120目筛，按处方量称取，混合均匀，加入熔融的载体材料中，搅拌均匀，60℃保温，备用；
(3)将(2)制备的药物混合溶液滴入10℃以下的二甲基硅油中冷却，过滤，离心脱油，包装即得。
对比例1
格列美脲 0.5
聚乙二醇4000 12.5
泊洛沙姆 2.5
制备工艺：
将格列美脲、聚乙二醇4000放烧杯中，加热至75℃，搅拌，分散均匀，用1mm的滴管，将混合液滴入冷却的液体石蜡中，沉降放置30分钟后，过滤，擦干，即得。
对比例2
格列美脲 1
聚氧乙烯(40)硬脂酸酯 32
制备工艺：
(1)将聚氧乙烯(40)硬脂酸酯在60℃水浴加热至熔融；
(2)将格列美脲粉碎过120目筛，按处方量称取，加入熔融的载体材料中，搅拌均匀，60℃保温，备用；
(3)将(2)制备的药物混合溶液滴入10℃以下的二甲基硅油中冷却，过滤，离心脱油，包装即得。
对比例3
格列美脲 1
海藻酸钙铵 2
聚氧乙烯(40)硬脂酸酯 32
制备工艺：
(1)将聚氧乙烯(40)硬脂酸酯在60℃水浴加热至熔融；
(2)将格列美脲、海藻酸钙铵分别粉碎过120目筛，按处方量称取，混合均匀，加入熔融的载体材料中，搅拌均匀，60℃保温，备用；
(3)将(2)制备的药物混合溶液滴入10℃以下的二甲基硅油中冷却，过滤，离心脱油，包装即得。
对比例4
格列美脲 1
吐温80 2
泊洛沙姆 32
制备工艺：
(1)将泊洛沙姆在60℃水浴加热至熔融；
(2)将格列美脲粉碎过120目筛，按处方量称取，加入熔融的载体材料中，搅拌均匀，加入吐温80搅拌均匀，60℃保温，备用；
(3)将(2)制备的药物混合溶液滴入10℃以下的二甲基硅油中冷却，过滤，离心脱油，包装即得。
对比例5
制备工艺：
(1)将聚氧乙烯(40)硬脂酸酯在60℃水浴加热至熔融；
(2)将格列美脲、聚维酮k30、海藻酸钙铵分别粉碎过120目筛，按处方量称取，混合均匀，加入熔融的载体材料中，搅拌均匀，60℃保温，备用；
(3)将(2)制备的药物混合溶液滴入10℃以下的二甲基硅油中冷却，过滤，离心脱油，包装即得。
验证实施例
溶出度测定
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.1％磷酸二氢钠溶液-乙腈(1:1，用20％磷酸调pH值至3.5)为流动相，检测波长为228nm，设定柱温为25℃，调整流速使格列美脲峰保留时间约为10分钟，理论板数按格列美脲峰计算应不低于3000，拖尾因子应不大于1.5。
取本品，照溶出度测定法(桨法)，以磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液(pH7.5)900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，与15min时取溶液适量滤过，弃去至少10ml初滤液，精密量取续滤液适量，加溶出介质稀释制成每1ml中含1.1μg的溶液，作为供试品溶液。另精密称取格列美脲对照品22mg，置100ml量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，加乙腈8ml后，再加溶出介质稀释至刻度，摇匀，再精密量取10ml，置20ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取上述两种溶液各50μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算每片的溶出量限度为标示量的75％，应符合规定。检测结果如下表所示：
表1格列美脲溶出度测定结果(％)
第0天 加速1个月 加速2个月 加速3个月 加速6个月
实施例1 100.3 99.9 99.2 98.5 97.7
实施例2 99.8 100.1 99.6 99.5 99.1
实施例3 98.8 99.3 98.5 98.8 98.3
对比例1 73.3 70.5 67.7 65.2 60.9
对比例2 85.7 82.1 78.9 75.2 70.6
对比例3 100.0 98.6 95.3 92.2 87.5
对比例4 87.3 82.6 80.1 76.9 71.5
对比例5 95.5 95.1 95.3 94.6 94.3
由表1的结果可以看出，实施例1-3的15min基本溶出完全，且加速6个月溶出度基本不变；对比例1，采用现有技术，15min溶出不完全，且加速试验溶出下降明显；对比例2中不含共聚维酮、海藻酸钙铵，溶出较差，且加速试验溶出下降明显；对比例3中不含共聚维酮，初始溶出完全，但加速试验溶出下降明显。对比例4中加入吐温80，初始溶出尚可，但加速试验溶出下降明显。对比例5将实施例2中的共聚维酮替换为聚维酮k30，其粘性强于共聚维酮，影响了海藻酸钙铵的效果，故15min溶出度略低；由于聚维酮k30同样具有抑制析晶的作用，加速6个月溶出度基本不变。但聚维酮k30吸湿性强于共聚维酮，影响格列美脲的稳定性，具体结果见实施例5。由此可以看出，海藻酸钙铵在提高格列美脲溶出速率方面效果显著，共聚维酮在保证滴丸存储过程中溶出稳定性方面有明显效果，进一步证明了本发明的优越性。
有关物质
色谱条件用十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠0.5g，加水500ml使溶解，用磷酸调节pH值至2.5)-乙腈(50:50)为流动相；检测波长为228nm。
取本品的细粉适量(约相当于格列美脲5mg)，置50ml量瓶中，加乙腈-水(9:1)适量，超声使格列美脲溶解，用乙腈-水(9:1)稀释至刻度，摇匀，取溶液10ml，离心，取上清液作为供试品溶液(临用新配)。精密称取格列美脲对照品适量，用乙腈-水(9:1)溶解并稀释制成每1ml中约含格列美脲1μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积之和不得大于对照品溶液峰面积(1％)。检测结果如下表所示：
表2格列美脲有关物质测定结果(％)
第0天 加速1个月 加速2个月 加速3个月 加速6个月
实施例1 0.07 0.08 0.08 0.09 0.10
实施例2 0.05 0.06 0.06 0.07 0.08
实施例3 0.08 0.07 0.08 0.08 0.09
对比例1 0.21 0.39 0.65 0.88 1.54
对比例2 0.14 0.21 0.33 0.40 0.69
对比例3 0.05 0.05 0.07 0.08 0.10
对比例4 0.11 0.20 0.35 0.49 0.71
对比例5 0.11 0.17 0.24 0.33 0.445
由表1的结果可以看出，实施例1-3的有关物质较小，加速6个月有关物质无明显增长；对比例1，采用现有技术，加速试验有关物质增加明显；对比例2中不含海藻酸钙铵，加速试验有关物质增加明显，但由于选用的载体材料聚氧乙烯(40)硬脂酸酯与格列美脲的相容性要好于聚乙二醇、泊洛沙姆，故稳定性要好于对比例1；对比例3中不含共聚维酮，但因含有海藻酸钙铵，加速6个月有关物质无明显增长。对比例4中不含海藻酸钙铵，加速6个月有关物质明显增加。对比例5将实施例2中的共聚维酮替换为聚维酮k30，聚维酮k30吸湿性强于共聚维酮，影响格列美脲的稳定性，导致加速有关物质增大，但由于处方中含有海藻酸钙铵，稳定性好于对比例1、2、4。进一步验证了海藻酸钙铵在提高格列美脲稳定性方面有明显优势。

Claims (4)

1.一种格列美脲滴丸，其特征在于，滴丸由格列美脲、共聚维酮、海藻酸钙铵及聚氧乙烯(40)硬脂酸酯制备而成；格列美脲与共聚维酮的重量比为1∶1-5；格列美脲与海藻酸钙铵的重量比为1∶1-3。
2.如权利要求1所述的格列美脲滴丸，其特征在于，格列美脲与共聚维酮的重量比为1∶3。
3.如权利要求1所述的格列美脲滴丸，其特征在于，格列美脲与海藻酸钙铵的重量比为1∶2。
4.如权利要求1所述的格列美脲滴丸，其特征在于，由如下方法制备：
(1)将聚氧乙烯(40)硬脂酸酯在60℃水浴加热至熔融；
(2)将格列美脲、共聚维酮、海藻酸钙铵分别粉碎过120目筛，按处方量称取，混合均匀，加入熔融的载体材料中，搅拌均匀，60℃保温，备用；
(3)将(2)制备的药物混合溶液滴入10℃以下的二甲基硅油中冷却，过滤，离心脱油，包装即得。
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