CN118055778A

CN118055778A - 苦味受体激动剂和肠信号传导化合物的组合

Info

Publication number: CN118055778A
Application number: CN202280036818.1A
Authority: CN
Inventors: Z·郑; A·尼特哈默尔; A·蒂默; T-L·李
Original assignee: Adawac Treatment Co
Current assignee: Adawac Treatment Co
Priority date: 2021-04-27
Filing date: 2022-04-26
Publication date: 2024-05-17

Abstract

公开了一种组合口服剂型药物组合物，所述药物组合物包含苦味受体激动剂和肠信号传导化合物，即，肠信号传导肽类似物和/或肠信号传导激素增强剂。并且公开了一种用于治疗肥胖症、糖尿病、代谢综合征、血糖控制高脂血症并且实现体重减轻的方法，所述方法包括施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含苦味受体激动剂和肠信号传导化合物，即，肠信号传导肽类似物和/或肠信号传导激素增强剂，如上文和此处所述。进一步公开了一种用于预防脂肪肝病进展和/或治疗所述脂肪肝病的方法，所述方法包括施用有效量的包含含有地那铵盐的苦味受体激动剂和GLP‑1受体激动剂的组合，其中所述地那铵盐选自乙酸地那铵(DA)、柠檬酸地那铵、马来酸地那铵、地那铵糖和酒石酸地那铵。

Description

苦味受体激动剂和肠信号传导化合物的组合

相关申请的交叉引用

本申请要求2021年4月27日提交的美国临时申请号63/180,224；2021年8月4日提交的美国临时申请号63/229,499；2021年9月19日提交的美国临时申请号63/245,925；和2022年1月31日提交的美国临时申请号63/305,037的优先权权益；将其中每个出于任何目的通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本公开文本提供了苦味受体激动剂(可替代地称为TAS2R或T2R激动剂)和至少一种肠信号传导化合物的组合，所述肠信号传导化合物选自肠信号传导肽类似物和/或肠信号传导激素增强剂。还提供了这种组合的治疗用途，例如用于治疗如本文所定义的胰高血糖素相关疾病、障碍和病症，包括例如糖尿病、糖尿病前期综合征、肥胖症、体重和/或食欲控制、高脂血症和高血糖症。本公开文本尤其进一步提供了用于预防脂肪肝病的进展或治疗脂肪肝病的方法，所述方法包括施用包含苦味受体激动剂和GLP-1受体激动剂的组合。

背景技术

在过去的40年中，全球肥胖症的水平增加了一倍多。肥胖症患者易患代谢综合征，并且与冠心病、中风、2型糖尿病和某些形式的癌症有关联。肥胖症甚至与冠状病毒导致的更大的严重疾患风险和更高的死亡风险有关，冠状病毒是当前全球最重大的健康挑战之一。随着这一问题的出现，人们对将肥胖状态与疾病发生联系起来的病理机制的认识也在提高。这些机制的核心是由肥胖症引起的全身性炎症的状态加剧，从而导致多种病理。因此，对于解决食欲和炎症信号以及优化新陈代谢的治疗和预防药物存在显著的需要。本公开文本解决了这种需要并且提供了其他益处。

根据HIS糖尿病治疗和预防部门(最新更新2021年4月)，当患者患有代谢综合征并且超重时，该个体患上2型糖尿病的风险更高。通常，用于治疗此类患者(通过空腹葡萄糖水平和用于血糖控制的HbA1c测量)的初始治疗算法是用口服药剂治疗，之后转变为可注射药物，这可以在体征和症状指示血糖控制不足时实施。

例如，表现为糖尿病或糖尿病前期的超重患者通常可以通过以下方式治疗：(1)以通用二甲双胍开始；(2)如果治疗不充分，则添加口服DPP-4抑制剂或使用二甲双胍/DPP-4抑制剂口服配制品的组合；(3)如果仍然治疗不充分，则增加二甲双胍和DPP-4抑制剂的剂量；并且最后(4)如果没有充分治疗，转换到注射胰岛素。也有品牌GLP-1类似物，其主要是可注射的，其标签声称降低HbA1c并且目前的临床研究用于体重减轻和GIP类似物。GLP-1和GIP类似物二者，单独地和组合地，是双重肠促胰岛素肽模拟化合物，其激动人GIP和GLP-1二者的受体。但是大多数GLP-1和GIP类似物是可注射的，除了Novo Nordisk’s(司美格鲁肽)，司美格鲁肽是一种口服GLP-1类似物。然而，如在Wadden等人(2021年2月24日在线公开的JAMA 2021:325(14):1403-1413)和Aroda等人,“PIONEER 1:RandomizedClinical Trial of the Efficacy and Safety of Oral Semaglutide Monotherapy inComparison with Placebo in Patients with Type 2 Diabetes”Diabetes Care 43:1724-1732,2019)中所公开的，与相同GLP-1类似物的注射版本相比，口服司美格鲁肽的功效似乎显著下降。

2型糖尿病和体重减轻

DPP-4抑制剂(DPP-4i)抑制二肽基肽酶-4(DPP-4)，因此导致内源肠促胰岛素水平(包括GLP-1和GIP)增加。它们代表了一类用于治疗糖尿病的有效口服治疗药，其中西格列汀是这一类别的代表性药剂。然而，尽管它们有实用性，但是已经发现DPP-4i解决肥胖症的能力是有限的。已经观察到服用DPP-4i药物的肥胖患者的体重减轻相对较小，但是那些影响是有限的并且通常是短暂的，可能是由于在长期和反复的暴露中对DPP-4i药物的耐受性增加所致。

在一项于800名2型糖尿病(T2DM)二甲双胍控制不足的患者中进行的18周试验中，每日5mg沙格列汀与100mg西格列汀示出了相似的血红蛋白A1c(HbA1c)的降低(-0.52％与-0.26％)(Scheen等人,“Efficacy and safety of saxagliptin in combination withmetformin compared with sitagliptin in combination with metformin in adultpatients with type2diabetes mellitus.”Diabetes Metab.Res.Rev.(2010)26:540-9.doi:10.1002/dmrr.1114)。考虑到DPP-4抑制剂的GLP-1介导的葡萄糖依赖性作用机制，使用DPP-4抑制剂的低血糖症的风险低。

GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)是激动肽-4或人GLP-1的肽衍生物，其设计用于抵抗DPP-4的活性，因此具有延长的半衰期。在临床试验中，GLP-1RA显示功效、改善的体重减轻和低血糖症的低风险。然而，可见胃肠道不良事件，特别是恶心、呕吐和腹泻，以及甲状腺癌的严重黑框警告。

几项临床试验直接比较了DPP-4抑制剂和GLP-1RA的功效和安全性。这些研究大体上证明，相对于DPP-4抑制剂，GLP-1RA提供了更好的血糖控制和体重减轻。两种治疗都与低的并且可比的低血糖症发生率相关，但GLP-1RA治疗与较高的不良事件发生率相关。根据目前的临床指南，GLP-1RA和DPP-4抑制剂二者都被指示用于疾病谱中T2DM患者的血糖管理。对于许多患者，GLP-1RA可优于DPP-4抑制剂，因为在临床试验中观察到更大的血红蛋白A1c降低和体重减轻。因此，考虑到更好的副作用特征，需要用于体重减轻的具有DPP-4抑制剂的更好的组合，而没有GLP-1激动剂的严重副作用。

因此，本领域需要延迟进展至需要用胰岛素治疗2型糖尿病，或减慢或防止进展至需要胰岛素治疗的状态。这种需要可以用本文所述的发明解决，所述发明可以提供非常有益效果，用于：(1)增加具有组合口服活性剂的GLP-1RA和/或GIP类似物的最大效果(例如，在一些实施方案中，体重减轻至体重的10-15％)，以增强血糖控制的治疗功效或延迟进展至胰岛素，和/或(2)将DPP-4抑制剂的有效性提高到至少等效于或优于GLP-1类似物(或GLP-1类似物与GIP类似物的组合)，以提供注射剂的口服给药替代物。

肥胖症和体重减轻

肥胖症，概括地定义为身体脂肪相对于瘦体重过量，现在是世界范围的流行病，并且是导致发病率和死亡率增加的最严重因素之一。肥胖症在美国是普遍的，影响了总人口的超过61％(Flegal等人,Int.J.Obes.22:39-47,1998)。更具体而言，肥胖症被美国疾病控制和预防中心(CDC)定义为相对于瘦体重过高量的身体脂肪或脂肪组织，并且超重被定义为当与一些可接受的或希望的体重标准相比时，体重相对于身高有所增加。CDC可替代地将超重定义为体重指数(BMI)在25.0和29.9之间的人，并且将肥胖症定义为BMI大于或等于30.0。肥胖症通常与心理和医学病态相关，后者包括增加的关节问题、血管疾病(如冠状动脉疾病、高血压、中风和外周血管疾病)。肥胖症还引起代谢异常，如胰岛素抵抗和II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM))、高脂血症和内皮功能障碍。这些异常使脉管系统易于发生损伤、细胞增殖和脂质氧化，引起的动脉粥样硬化导致心脏病发作、中风和外周血管疾病。在1998年，美国消费者花费了330亿美元购买减重产品和服务，但结果不如人意(Serdula等人,JAMA 282:1353-1358,1999)。因此，肥胖症及其相关并发症仍然是世界卫生保健系统的重大问题。

肥胖症是一个重要的临床问题，具有广泛的影响。方法限于饮食和运动(治疗性生活方式改变)、手术如胃旁路术以及药理学药剂(包括GLP-1受体激动剂)。肥胖症的药物治疗令人失望，因为肥胖症的几乎所有药物治疗都与导致治疗终止的不希望的副作用相关，和/或存在导致治疗终止和/或提供非常有限的成功机会的不可接受的风险/收益特征。许多单胺和神经肽减少食物摄入(Bray等人,Am.J.Clin.Nutr.55:151S-319S,1992)。可用的药物疗法包括西布曲明(食欲抑制剂)、奥利司他(脂肪酶抑制剂)和拟交感神经药物芬弗拉明和右芬氟拉明。尽管体重减轻是有效的，但拟交感神经药物会导致包括肺动脉高压、神经解剖学变化和非典型瓣膜性心脏病在内的副作用。例如，由于相关的心脏瓣膜病，芬弗拉明和右芬氟拉明于1997年退出市场。因此，营养和饮食限制对于体重减轻是最可取的。然而，由于没有遵守，饮食调节的长期成功率很低。

因此，没有基于在肥胖症及其相关病症(如代谢综合征或动脉粥样硬化)中发现的原发性代谢异常的生物学的理想治疗。因此，仍然需要能够治疗患有肥胖症和肥胖症相关障碍的个体的新的组合物和方法。

高脂血症

高胆固醇血症是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的众所周知的风险因素，而这类疾病是西方世界的主要死因。流行病学的研究证明，总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇(LDL-C)的药理学降低与临床心血管事件的减少相关。

甘油三酯(TG)是常见的脂肪(脂质)类型，当其以正常量存在时，是良好的健康所必需的。高于正常的甘油三酯水平通常与心脏病的已知风险因素相关，如肥胖症、低水平的高密度脂蛋白(HDL)(“好”)胆固醇和高水平的低密度脂蛋白(LDL)(“坏”)胆固醇。甘油三酯也可能导致动脉壁增厚；这种物理变化被认为预示动脉粥样硬化。因此，高甘油三酯水平至少是患者的心脏健康可能有风险的警告信号。

目前有许多降低血清胆固醇和甘油三酯的治疗。然而，就功效、副作用和合格患者群体而言，每种治疗都有其自身的缺点和局限性。胆汁酸结合树脂是一类中断胆汁酸从肠到肝脏的再循环的药物，例如，消胆胺(QuestranBristol-Myers Squibb)和盐酸考来替泊(/>The Upjohn Company)。然而，此类树脂的使用最多只能降低血清胆固醇水平约20％，并且与胃肠的副作用相关，所述副作用包括便秘和某些维生素缺乏。此外，由于所述树脂结合其他药物，必须在摄入所述树脂之前至少一小时或之后四至六小时服用其他口服药物；因此，使心脏病患者的药物方案复杂化。

他汀类药物是通过抑制HMGCoA还原酶(胆固醇生物合成途径中涉及的关键酶)来阻断胆固醇合成的降胆固醇药剂。他汀类药物，例如洛伐他汀(Merck&Co.,Inc.)、辛伐他汀(/>Merck&Co.,Inc.)、阿托伐他汀(/>Pfizer)、瑞舒伐他汀(Astra Zeneca)和普伐他汀(/>Bristol-Myers Squibb Co.)及其组合有时与胆汁酸结合树脂组合使用。他汀类药物显著降低血清胆固醇和LDL血清水平，并且减缓冠状动脉粥样硬化的进展。然而，血清HDL胆固醇水平仅中度增加。包括肝和肾功能障碍在内的副作用与这些药物的使用相关(Physician’s Desk Reference,Medical EconomicsCo.,Inc.,Montvale,N.J.,2004；hereinafter“PDR”)。FDA已批准阿托伐他汀治疗家族性高胆固醇血症的罕见但紧急的情况。

依折麦布是一种胆固醇吸收抑制剂，其减少身体吸收胆固醇的量。依折麦布用于减少总胆固醇、LDL胆固醇(减少约18％)和载脂蛋白B的量。依折麦布通常与低胆固醇饮食以及(在一些情况下)其他降胆固醇药物一起使用。

烟酸(niacin或nicotinic acid)是一种水溶性维生素B复合物，其用作膳食补充剂和抗高脂血药剂。烟酸减少VLDL的产生并且在降低LDL方面是有效的。在一些情况下，它与胆汁酸结合树脂组合使用。已被批准用于预防高胆固醇患者的复发性心脏病发作。当以足够的剂量使用时，烟酸可以增加HDL，然而，当以如此高的剂量使用时，其有效性受到严重副作用的限制。

苯氧酸衍生物(“贝特类(fibrates)”)是一类用于治疗各种形式的高脂血症(即，升高的血清甘油三酯)的降脂药物，所述高脂血症也可与高胆固醇血症相关。贝特类似乎减少VLDL分数并且适度地增加HDL。然而，这些药物对血清胆固醇的影响是可变的。贝特类主要用于降低高甘油三酯水平。在美国，贝特类已被批准用作抗血脂药物，但作为高胆固醇血症药剂尚未得到批准。

脂肪肝病

脂肪肝病是描述一组肝脏疾病的术语，所述肝脏疾病包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和HIV相关脂肪性肝炎，伴有或不伴有肝纤维化。NASH是一种与发病率和死亡率的增加相关的常见肝病。但是，尽管许多化合物正在所谓的NASH治疗模型中进行测试，但没有FDA批准的治疗选项。NAFLD是一种在美国影响多达每3-5名成年人中有1人以及每10名儿童中有1人的障碍。在这些病症中，很少饮酒或不饮酒的人的肝脏中积累过多脂肪。

NAFLD最常见的形式是一种称为肝脂肪变性(脂肪肝)的非严重病症，其中脂肪积聚在肝细胞中：尽管这不正常，但其本身可能不会损害肝脏。NAFLD最常出现在具有一系列称为代谢综合征的风险因素的个体中，其特征为空腹血浆葡萄糖(FPG)升高，伴有或不伴有对餐后葡萄糖的不耐受、超重或肥胖、高血脂诸如胆固醇和甘油三酯(TG)以及低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平以及高血压；但并非所有患者都具有代谢综合征的所有表现。肥胖症被认为是NAFLD最常见的原因；并且一些专家估计，约三分之二的肥胖成年人和一半的肥胖儿童可能患有脂肪肝。大多数患有NAFLD的个体没有症状并且体检正常(尽管肝脏可能略有增大)；儿童可能展现出诸如腹痛和疲劳的症状并且可能显示出斑片状深色皮肤变色(黑棘皮病)。NAFLD的诊断通常首先怀疑在超重或肥胖的人中，这些人在常规测试中被发现在他们的肝脏血液测试中有轻度升高，尽管NAFLD可能在正常的肝脏血液测试中出现或者在成像检查诸如腹部超声或CT扫描中偶然被检测到。成像研究证实了这一点，最常见的是肝脏超声或磁共振成像(MRI)，并且排除了其他原因。

一些患有NAFLD的患者可能会发展成NASH，这是一种更严重的病症：约2％-5％的成年美国人和多达20％的肥胖者可能患有NASH。在NASH中，肝脏中的脂肪积聚与炎症和不同程度的疤痕相关。NASH是一种潜在的严重病症，其具有进展为终末期肝病、肝硬化和肝细胞癌的巨大风险。一些发展肝硬化的患者有肝衰竭的风险并且最终可能需要肝移植。因此，体重减轻是预防NASH或减缓NASH进展的推荐方式。然而，一旦肝纤维化损伤已经发生，尚未显示体重减轻可治疗NASH。

NAFLD可以通过NAFLD活动度得分(NAS)与NASH进行区分，NAFLD活动得分是脂肪变性(0-3)、小叶炎症(0-2)和肝细胞气球样变(0-2)的肝脏活检的组织病理学得分的总和。<3的NAS对应于NAFLD，3-4对应于临界NASH，并且≧5对应于NASH。还针对纤维化对活检进行评分(0至4)。

NASH是终末期肝病的主要原因。

NAFLD和NASH的治疗

目前在美国没有药物被批准用于预防或治疗NAFLD或NASH。已经在NAFLD/NASH中尝试了许多药理学干预，但总体益处有限。抗氧化剂可以阻止脂质过氧化，并且细胞保护剂稳定磷脂膜，但迄今为止尝试失败或收益甚微的药剂包括熊去氧胆酸、维生素E(α-生育酚)和C以及己酮可可碱。与仅使用饮食和锻炼来实现体重减轻(“单独的体重减轻”)相比，减轻体重剂(诸如奥利司他)没有显著益处。

NAFLD/NASH的许多减轻体重研究是持续时间短和成功率有限的试点研究，报告称坏死性炎症或纤维化仅得到适度改善。一项针对吡格列酮(一种噻唑烷二酮过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPARγ)激动剂和胰岛素增敏剂)的单独体重减轻的随机、双盲、安慰剂对照的6个月试验(Belfort,“A placebo-controlled trial of pioglitazone insubjects with nonalcoholic steatohepatitis”,N.Engl.J.Med.,355,2297-2307(2006))未能显示对单独的体重减轻有任何改善，但是用吡格列酮治疗改善了患有NASH和IGT或T2DM的患者的血糖控制、胰岛素敏感性、全身性炎症指标(包括hsCRP、肿瘤坏死因子-α和转化生长因子-β)和肝脏组织学。用吡格列酮的治疗还改善了脂肪、肝脏和肌肉IR，并且与坏死性炎症减少大约50％(p<0.002)和纤维化减少37％(p＝0.08)相关。

另一项为期12个月的吡格列酮对照试验中报告了肝细胞损伤和纤维化的改善。相比之下，尽管罗格列酮(另一种被批准用于糖尿病治疗的噻唑烷二酮)在NASH中的第一项随机临床研究证明IR、血浆丙氨酸转氨酶(ALT)水平和脂肪变性降低，但罗格列酮治疗对坏死、炎症或纤维化没有显著作用。重要的是注意，这些结果表明，即使ALT、胰岛素抵抗和其他糖尿病指标降低，也不能减少肝纤维化，肝纤维化是NASH的关键指标。因此，控制糖尿病不足以治疗NASH或甚至预防NASH。此外，吡格列酮和罗格列酮都存在严重的安全性限制。该试验的2年开放标签随访的初步报告也令人失望，其中罗格列酮治疗没有显著益处。

吡格列酮是一种对NASH有一定功效的药物药剂。不幸的是，吡格列酮还与女性和男性两者的体重增加、水肿、充血性心力衰竭和骨质疏松性骨折的风险显著增加相关。

一项涉及NASH患者的2期试验显示，与安慰剂相比，每日皮下施用司美格鲁肽(GLP-1受体激动剂)的治疗导致出现NASH消退的患者百分比更高。然而，试验没有显示出纤维化阶段改善的患者的百分比在组间存在显著差异(Newsome等人,N.Engl.J.Med.“APlacebo-Controlled Trial of Subcutaneous Semaglutide in NonalcoholicSteatohepatitis”2020年11月13日)。不幸的是，“实现NASH消退且纤维化未恶化的患者的百分比在0.1mg组中是40％，在0.2mg组中是36％，在0.4mg组中是59％且在安慰剂组中是17％(P＝0.48)。0.4mg组中的平均体重减轻百分比为13％，并且安慰剂组中为1％。0.4mg组中恶心、便秘和呕吐的发生率高于安慰剂组(恶心，42％比11％；便秘，22％比12％；并且呕吐，15％比2％)。3名接受司美格鲁肽的患者(1％)报告了恶性肿瘤，而接受安慰剂的患者没有报告恶性肿瘤。总的来说，司美格鲁肽组中15％的患者和安慰剂组中8％的患者报告了肿瘤(良性、恶性或未指明)；没有在特定器官中观察到发生模式”。因此，即使是GLP-1激动剂诸如司美格鲁肽，也不是预防或治疗NASH的良性治疗方法，以保证治疗、预防或减缓NASH进展所需的长期施用的风险。

在2021年2月10日公开的Wilding等人,N.Engl.J.Med.中，一项肥胖症研究是用2.4mg维持剂量的司美格鲁肽进行的，每周皮下施用一次，持续68周(或安慰剂)。“在司美格鲁肽组中，从第一次随机化后评估(第4周)起观察到体重减轻，在第60周达到最低点。”然而，有许多副作用，包括“胃肠道障碍(通常是恶心、腹泻、呕吐和便秘)是最常报告的事件，并且接受司美格鲁肽的患者比接受安慰剂的患者发生得更多(74.2％与47.9％)。”更令人担忧的是，“分别有9.8％和6.4％的司美格鲁肽和安慰剂参与者报告了严重的不良事件。”更多的司美格鲁肽参与者由于副作用的严重程度而中止试验。

此外，GLP-1类似物发挥GLP-1活性而非GLP-2活性，主要经由连续激素信号传导途径发挥作用，并且不是正常的偶发性性质(与偶发性进餐一致)。鉴于连续激素途径刺激，甲状腺c细胞肿瘤和胰腺炎的副作用风险显著增加。此外，频繁地形成针对合成的GLP-1类似物衍生物的抗体(形成以防止DPP-4酶促降解)，例如，61％的患者形成针对艾塞那肽的抗体。因此，本领域需要具有GLP-1类似物的更好组合以允许更低的GLP-1类似物给药，以解决在长期给药中观察到的严重副作用。

获得的临床数据的总结表明，通过任何体重减轻技术，NASH的治疗似乎与作为治疗手段的体重减轻无关，即使体重减轻可能是预防NASH或可能减缓NASH进展的有效手段。因此，需要更好的公认转化模型来预测对包括NASH在内的脂肪肝病的预防、预防进展和治疗。因此，需要有效且更安全的NASH治疗选项，特别是如果治疗可以口服而不是通过注射递送的话。还需要安全的药剂来预防完全NASH肝病和损伤的发展以及减缓NASH的进展。

发明内容

本公开文本部分用于解决在治疗和/或管理胰高血糖素相关疾病、障碍或病症方面的前述需要，所述胰高血糖素相关疾病、障碍或病症包括：(a)血糖控制/糖尿病/代谢综合征(MetS)，(b)体重减轻和/或肥胖症，和(c)高脂血症。本文公开如下发现：一种或多种苦味受体激动剂(另外称为TAS2R激动剂)和至少一种肠信号传导化合物的组合提供了优于目前可用的用于胰高血糖素相关病症的治疗的明显益处和优势，所述组合涉及肠信号传导化合物(即，肠信号传导肽类似物和肠信号传导激素增强剂)的使用。本公开文本还部分用于解决在治疗或预防脂肪肝病如NASH方面的前述需要。

优选地，将本文所述的包含苦味受体激动剂的组合(例如，具有至少一种肠信号传导化合物)配制成药物组合物，更优选地，配制成口服剂型。所述组合可以在治疗胰高血糖素相关疾病、障碍和病症方面提供显著优势，所述胰高血糖素相关疾病、障碍和病症包括例如糖尿病、糖尿病前期综合征、肥胖症、体重和/或食欲控制、高脂血症和高血糖症。本发明组合的一个优点是用剂量减少的肠信号传导化合物产生相同或更大的功效，以在减少副作用的情况下实现相同或更好的结果。

本公开文本进一步提供了一种用于治疗或预防胰高血糖素相关疾病、障碍和病症(例如，糖尿病、糖尿病前期综合症、肥胖症、体重和/或食欲控制、高脂血症和高血糖症)的进展的方法，所述方法包括向患有这种疾病、障碍和病症的受试者施用一种或多种苦味受体激动剂和肠信号传导化合物的组合。

本公开文本进一步提供了一种用于治疗或预防脂肪肝病(例如，选自NASH、ASH、NAFLD或HIV相关脂肪性肝炎，伴有或不伴有肝纤维化)的进展的方法，所述方法包括向患有脂肪肝病的受试者施用包含地那铵盐和GLP-1激动剂药物的组合，其中所述地那铵盐选自乙酸地那铵(DA)、柠檬酸地那铵、马来酸地那铵、地那铵糖和酒石酸地那铵。优选地，所述GLP-1激动剂药物选自司美格鲁肽、格列本脲、利拉鲁肽、度拉鲁肽和/或阿必鲁肽。

在一些实施方案中，用于成年人的所述地那铵盐的每日剂量是从约50mg至约3000mg，每天一次(QD)或每天两次(BID)施用。优选地，所述地那铵盐的每日剂量是约100mg至约2000mg，QD或BID施用。最优选地，所述地那铵盐的每日剂量是约200mg至约1000mg，QD或BID施用。

在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用乙酸，例如，每剂从约0.5g至约5g。更优选地，用于成年人的所述乙酸的每日剂量是约1.5g至约3g。

附图说明

在图中，名称“ARD-101”意指乙酸地那铵(DA)。

图1示出了实施例2中所有治疗组在整个研究期间的平均体重增加。

图2呈现了实施例2中四个治疗组中每只动物在研究结束时(第31天)的血清甘油三酯(TG)水平。这些数据示出：(1)与媒介物相比，用DA、利拉鲁肽或它们的组合治疗显著降低饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠的血清TG水平；以及(2)与单独用DA或利拉鲁肽治疗的那些相比，用组合治疗的动物示出了显著更低的血清TG水平，表明两种药剂之间对血清TG水平的潜在的协同(或至少相加)效应。

图3呈现了实施例2中四个治疗组中每只动物在研究结束时(第31天)的血清葡萄糖水平。在4周给药后，用DA、利拉鲁肽或它们的组合治疗显著降低DIO小鼠的血清葡萄糖水平。

图4示出了实施例2中四个治疗组中每只动物在研究结束时(第31天)的血清HbA1c水平。结果表明，在给药4周后，用DA、利拉鲁肽或它们的组合治疗对DIO小鼠的血清HbA1c水平没有示出显著影响(p>0.05)。

图5描绘了实施例2中四个治疗组中每只动物在研究结束时(第31天)的血清胰岛素水平。数据揭示了用DA、利拉鲁肽或它们的组合治疗4周显著降低DIO小鼠的血清胰岛素水平。

图6呈现了实施例2中四个治疗组中每只动物在研究结束时(第31天)的血清BA水平。在给药4周后，与媒介物对照相比，DA、利拉鲁肽或它们的组合导致血清BA水平的显著增加。

图7示出了实施例2中四个治疗组中每只动物在研究结束时(第31天)的血清LDL水平。在用媒介物或用DA、利拉鲁肽或它们的组合治疗的动物之间，血清LDL水平没有显著差异。

图8示出了实施例2中四个治疗组中每只动物在研究结束时(第31天)的血清HDL水平。数据揭示，与媒介物相比，在给药4周后，用利拉鲁肽或DA加利拉鲁肽的组合治疗导致DIO小鼠的血清HDL水平显著降低。

图9示出了实施例3中在时间0与口服给药后一小时之间GLP-1的变化百分比。在小样本量中，所述差异是显著的(p＝0.0235)。

图10示出了实施例3中GLP-2的结果，其示出了GLP-2肠肽激素增加的趋势。

图11示出了实施例3中PYY的结果，其示出了PYY肠肽激素增加的趋势。

图12A和图12B示出了实施例4中治疗的四组动物的相对体重百分比(12A)和相对体重变化(g)(12B)。单独用西格列汀治疗对体重的影响最小，这与先前的研究和临床经验一致。然而，单独用DA(ARD-101)观察到对体重的影响显著更大，但是用DA和西格列汀的组合观察到对体重的相当大的或协同效应。

图13示出了在实施例4的研究的第56天，DA(ARD-101)和西格列汀的组合显著降低了DIO小鼠的体重增加。与用相同剂量的无变化的(even)西格列汀治疗的小鼠相比，DA和西格列汀的组合显著降低了DIO小鼠的体重增加。

图14A和图14B示出了，在实施例4中，在研究的第56天，用DA或其与西格列汀的组合治疗都示出了对体重的显著影响。

图15A和图15B示出了在第28天(图15A)和第56天(图15B)，与媒介物对照相比，单独的DA和DA加西格列汀显著降低了DIO小鼠的空腹血糖水平。

图16A和图16B示出了在第28天(图16A)和第56天(图16B)，与媒介物对照相比，DA加西格列汀显著降低了DIO小鼠的HbA1c水平。基线第0天HbA1c水平是4.7％。

图17A和图17B示出了在第28天(图17A)和第56天(图17B)，与媒介物对照相比，DA加西格列汀显著降低了DIO小鼠的胰岛素水平。基线第0天胰岛素水平是1ng/ml。

图18A和图18B示出了在第28天(图18A)和第56天(图18B)，与媒介物对照相比，DA加西格列汀显著降低了DIO小鼠的甘油三酯(TG)水平。基线第0天甘油三酯水平是33.8mmol/L。

图19A和图19B示出了在第28天(图19A)和第56天(图19B)，与媒介物对照相比，DA加西格列汀显著降低了DIO小鼠的胆汁酸(BA)水平。基线第0天胆汁酸水平是27μmol/L。

图20A和图20B示出了在第28天(图20A)和第56天(图20B)，与媒介物对照相比，DA加西格列汀显著降低了DIO小鼠的总胆固醇(TC)水平。基线第0天总胆固醇水平是110μg/μL。

图21A和图21B示出了在第28天(图21A)和第56天(图21B)，与媒介物对照相比，DA加西格列汀显著降低了DIO小鼠的低密度脂蛋白(LDL)水平。基线第0天低密度脂蛋白(LDL)水平是125mg/dL。

图22A示出了与媒介物对照相比，单独的西格列汀显著降低了高密度脂蛋白(HDL)水平。

然而，图22B示出，与媒介物对照相比，在第56天，单独的西格列汀、单独的DA和DA加西格列汀显著降低了DIO小鼠中的高密度脂蛋白(HDL)水平。基线第0天高密度脂蛋白(HDL)水平是60mg/dL。

图23示出了基于设盲组织病理学检查，用DA(ARD-101)、司美格鲁肽或它们的组合的治疗显著改善了NAFLD活动度得分。

图24A和图24B示出了用DA(ARD-101)、司美格鲁肽或它们的组合的治疗在含有反式脂肪的胰淀素肝NASH(AMLN)饮食诱导的小鼠中示出对体重(24A)和体重变化(24B)的显著影响，包括协同组合。数据以平均值呈现。用单尾t检验进行统计学分析。与媒介物相比，***P<0.001；与组合相比，^$$P<0.01并且^$$$P<0.001。

图25A和图25B示出了肝脏重量(图25A)和肝脏重量/体重比(图25B)，其示出：(1)与媒介物相比，两种治疗显著降低了肝脏重量和肝脏重量/体重比；以及(2)与无变化的单一药剂DA或司美格鲁肽相比，DA(ARD-101)和司美格鲁肽的组合的影响显著更大，表明两种药剂之间的协同效应。

图26A示出了丙氨酸转氨酶(ALT)水平。

图26B示出了天冬氨酸转氨酶(AST)水平。在研究结束时，与媒介物对照相比，两种治疗各自显著降低了ALT和AST水平。此外，与单独的DA或单独的司美格鲁肽相比，DA(ARD-101)和司美格鲁肽的组合产生显著更低的ALT水平，表明协同效应。

图27A、图27B和图27C示出了在实施例6的研究结束时，DA(ARD-101)和司美格鲁肽各自分别显著降低了TG(27A)、LDL(27B)和HDL(27C)。

图28示出了在实施例6的研究结束时，与媒介物对照相比，DA(ARD-101)和司美格鲁肽的组合显著抵消了由AMLN饮食诱导的空腹葡萄糖水平的增加。

图29示出了在研究结束时，与媒介物对照相比，DA(ARD-101)和司美格鲁肽的组合显著增加了HbA1c。基线HbA1c水平是5.0％。

图30示出了在研究结束时，与媒介物对照相比，DA(ARD-101)和司美格鲁肽的组合显著降低了胰岛素水平。基线胰岛素水平是1.5ng/ml。

图31示出了与媒介物对照相比，两种治疗对胆汁酸水平没有显著影响。基线胆汁酸水平是30μmol/L。

图32A(CK-18)和图32B(TGF-β)示出，与媒介物对照(图32A)相比，两种治疗各自显著降低了CK-18水平，并且与媒介物对照相比，仅司美格鲁肽和DA的组合显著降低了TGF-β1水平。这些数据为这两种药剂的协同效应提供了进一步的证据。

图33A和图33B示出了在实施例6研究结束时，与媒介物相比，两种治疗对IL-6和TNF-α水平没有显著影响。

具体实施方式

本公开文本部分地基于体内和临床研究(呈现于本文的实施例中)，所述研究在使用苦味受体激动剂(特别是口服施用的地那铵盐)和至少一种肠信号传导化合物的组合中发现非常有益和/或协同结果，其中所述地那铵盐选自乙酸地那铵(DA)、柠檬酸地那铵、马来酸地那铵、地那铵糖和酒石酸地那铵；所述组合用于治疗胰高血糖素相关疾病、障碍或病症(包括体重控制和脂肪肝病)，并且用于预防脂肪肝病的进展。

章节标题仅为了方便读者而提供并且不限制本公开文本。

在通过引用并入的任何材料与本公开文本的明确内容不一致的情况下，以所述明确内容为准。

定义：

如本文所用的“约”包括由术语约修饰的确切量以及预期在实验误差内(诸如在15％、10％或5％内)的量。例如，“约5mg”意指“5mg”以及在实验误差内的mg范围，例如，5mg的正或负15％、10％或5％。如本文所用，术语“约”可用于修饰范围以及特定值。

“施用组合”是指多种药剂的任何施用，无论所述药剂是同时还是依序施用；以同一组合物还是不同组合物施用；以及通过相同途径还是通过不同途径施用。

“API”意指活性药物成分。

“脂肪肝病”意指一组以肝脏中不希望的脂肪积累为特征的疾病中的任一种，所述疾病包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和HIV相关脂肪性肝炎，伴有或不伴有肝纤维化。

如本文所用的“胰高血糖素相关”疾病、障碍或病症，意指在受试者中由受试者中胰高血糖素的产生、维持或新陈代谢或由胰高血糖素调节循环介导的任何不希望的状态，包括可以由肠信号传导化合物介导的任何病症。

“肠信号传导化合物”意指肠信号传导肽类似物和/或肠信号传导激素增强剂，如例如选自以下的化合物：GLP-1受体激动剂(有时也称为GLP-1激动剂或GLP-1类似物)、GLP-2类似物、PYY类似物、DPP-4抑制剂、GIP类似物和CCK类似物，如本文进一步所述。

除非上下文另有要求，否则“或”以包含的含义使用(等同于“和/或”)。

如本文所用，“协同作用”或“协同的”用于表达API组合的有益效果，所述API组合提供多种肠肽激素受体信号传导激动剂的功效，而不只是单一肠肽激素的增加。在一些实施方案中，协同作用显示为在体内研究期间给药的API的组合产生了超过相加的益处。不受理论的束缚，一种假设是，API组合的有益作用是由于(a)与严重副作用的发生率高从而限制使用的长效GLP-1受体激动剂相比，肠信号传导激素的偶发性增加；和/或(b)多种肠肽激素受体信号激动剂的功效，而不只是单一肠肽激素的增加，和/或(c)组合作用偶发性地增加长效基线特性的肠信号传导肽。

术语和符号“按重量计的％”和“％”是指赋形剂和API的重量百分比，并且当关于多层片剂使用时，是指在每个单独层中“按重量计的％”，例如，“单独层”意指双层片剂的第一层或第二层。

API的“治疗有效量”意指当施用于人以治疗疾病(例如，脂肪肝病，如NAFLD或NASH)时足以实现对所治疗的疾病状态的治疗的量。当应用于人的NAFLD或NASH时，“治疗”(“treating”或“treatment”)包括以下中的一种或多种：

(1)预防发展NAFLD或NASH或降低其发展的风险，即，使可能易患NAFLD或NASH但尚未经历或显示NAFLD或NASH症状的受试者不发展NAFLD或NASH的临床症状(即，预防)；

(2)抑制NAFLD或NASH，即阻止或减少NAFLD或NASH或其临床症状的发展；以及

(3)缓解NAFLD或NASH，即引起NAFLD或NASH的消退、逆转或改善，或者减少其临床症状的数量、频率、持续时间或严重程度。

类似地，应用于T2DM的“治疗”(“treating”或“treatment”)包括治疗糖尿病以及通过治疗糖尿病前期病症来预防糖尿病的发作或T2DM进展至需要胰岛素治疗。

针对特定受试者的治疗有效量根据待治疗受试者的健康和身体状况、疾病(例如，NAFLD或NASH)进展的程度、医学状况的评估和其他相关因素而变化。预期治疗有效量将落入可通过常规试验确定的相对宽的范围内。

实施方案

本公开文本基于协同组合在以下中的惊人发现：(a)具有不同作用机制的两组化合物的体内体重减轻研究，所述研究测量肠肽激素水平，(b)口服给药的1期临床研究，所述研究测量给药前和给药后一小时的肠肽激素，以及(c)在DIO小鼠中进行的56天的体内体重减轻研究，所述研究示出了两种口服施用的药物的组合超过单独施用的每种药物的协同作用。(a)体内研究(结果参见实施例2)是用DIO小鼠进行的慢性体重控制研究，其研究地那铵盐(乙酸地那铵或DA)与GLP-1受体激动剂利拉鲁肽之间的协同效应。这些出人意料的发现反映在肠肽激素GLP-1、CCK、PYY和GLP-2以及标准血液测试(如HbA1c和脂质)中。

口服施用乙酸地那铵的1期临床试验(参见实施例3)导致GLP-1和另外两种肠激素肽的肠激素信号传导增加。来自施用DA的临床试验的肠肽激素数据示出，乙酸地那铵用于体重减轻的可能的作用机制是基于经由多种肠激素肽的信号传导，因为药代动力学数据示出DA主要是肠限制的，并且不会通过DA全身性浓度影响体重减轻，因为PK(药代动力学)分析示出DA基本上是肠限制的。因此，地那铵盐与作用于延长肠信号传导肽GLP-1、PYY和CCK的血浆半衰期的其他肠肽激动剂(如GLP-1RA、GIP类似物、PYY类似物和DPP-4抑制剂)的组合可以显著增强它们的活性，并且允许降低GLP-1RA的剂量以减少副作用。因此，本文实施例中的体内研究和实施例3中的1期临床试验数据二者中的肠肽激素数据示出了针对治疗和/或管理胰高血糖素相关疾病、障碍或病症、各种适应证的协同作用。临床数据示出，DA影响了多种肠肽激素(不仅仅是GLP-1)。临床数据也确证了DIO小鼠数据(实施例2)。然而，GLP-1激动剂(像可从Novo Nordisk、Lilly购买的那些)的营销人员声称，只有GLP-1对糖尿病和体重减轻二者是重要的。此外，DPP-4是一种降解GLP-1和PYY以给予那两种激素短半衰期的酶。因此，在本文的一些实施方案中，DPP-4抑制剂用作API组合的一部分。

在本文的一个实施方案中，苦味受体激动剂(或TAS2R激动剂)基本上是肠限制的，并且通过肠肽激素发挥其活性。DPP-4抑制剂不提供有意义的体重减轻益处。在DIO小鼠中进行的一项56天的体内体重减轻研究示出了两种口服施用的药物(DA，一种基本上是肠限制的苦味受体激动剂，和DPP-4抑制剂磷酸西格列汀)的组合超过单独施用的每种药物的协同作用。磷酸西格列汀在给药的最初30天中产生了轻微的体重减轻，但是如患者所见，体重恢复了，并且在使用更长持续时间给药时没有观察到体重减轻的效果。因此，磷酸西格列汀示出了其众所周知的缺乏体重减轻的效果。DA产生了显著的体重减轻。虽然西格列汀自身没有显著的体重减轻效果，但是添加西格列汀显著增加了DA的体重减轻益处。这种协同效应也见于同样测量的其他测量的代谢参数，包括HbA1c、胰岛素、甘油三酯、血糖、胆汁酸、胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)。数据呈现于实施例4中。

本文公开的数据表明，苦味受体激动剂与GLP-1RA(如利拉鲁肽或司美格鲁肽)和DPP-4抑制剂中的一种或两种以及任选的GIP激动剂的组合可以(1)增强肠肽激素的有效性，和(2)可以允许可能的减少困难的(具有严重副作用)肠肽激素药剂(如司美格鲁肽或其他GLP-1激动剂)的给药以减轻副作用，同时提供优于较高剂量的单独的每种单独治疗组分的功效。

更具体地说，所述发现示出，苦味受体激动剂与肠肽激素药剂的组合具有协同作用或向肠肽激素药剂增加“益处”，所述肠肽激素药剂选自肠肽类似物GLP-1、GLP-2、PYY、CCK和DPP-4抑制剂(其延长天然肠肽激素GLP-1和PYY的半衰期)。“益处”可以意指减少GLP-1激动剂的剂量，从而可以显著减轻产品标签中指示的GLP-1激动剂施用的许多严重副作用的能力。从作用机制的角度来看，地那铵盐是苦味受体激动剂，并且刺激多种肠肽激素(如GLP-1、GLP-2、PYY和CCK)的偶发性和内源性分泌，其提供多种肠轴信号(即，交响乐团)而不是只有一种肠肽激素(如GLP-1(即，小提琴))，一种肠肽激素只是信号之一。

如本文所公开的数据进一步示出，所公开的苦味受体激动剂和肠信号传导化合物的组合在治疗脂肪肝病(如ASH、NASH和NAFLD)中产生非常有益的结果。例如，根据实施例6中所描述的体内研究，DA和司美格鲁肽的组合显著改善了NAFLD活性评分(图23)；对含有反式脂肪的胰淀素肝NASH(AMLN)饮食诱导的小鼠的体重和体重变化示出了显著增效剂作用(图24A、图24B)；与媒介物相比，显著降低了肝重量和肝重量/体重比，且与无变化的单一药剂DA或司美格鲁肽相比，DA和司美格鲁肽的组合产生显著更大的作用，表明了两种药剂的组合的协同效应(图25)。数据尤其进一步示出，本发明的组合在AMLN饮食诱导的小鼠中在降低ALT和AST水平(图26)以及降低TG、LDL和HDL方面具有显著改善的影响(图27A-图27C)。

考虑到上述研究结果和下文进一步描述的发现，本公开文本在一个实施方案中提供了一种组合药物组合物，其包含苦味受体激动剂和肠信号传导化合物(如肠信号传导肽类似物和/或肠信号传导激素增强剂)的配制品。优选地，所述药物组合进一步包含DPP-4抑制剂，其作用于抑制DPP-4分解内源性GLP-1和PYY肠肽激素的酶活性。

在另一个实施方案中，本公开文本提供了一种组合口服剂型药物组合物，其包含苦味受体激动剂和DPP-4抑制剂。

在另一个实施方案中，本公开文本提供了一种用于治疗胰高血糖素相关疾病、障碍或病症(如肥胖症、糖尿病、血糖控制、代谢综合征、高脂血症)并且实现体重减轻的协同方法，所述方法包括施用有效量的包含苦味受体激动剂和一种或多种肠信号传导化合物的药物组合物。优选地，所述方法进一步包括施用内源性GLP-1和PYY活性的增强剂，即DPP-4抑制剂。

在另一个实施方案中，描述了一种用于治疗代谢综合征的多个方面(包括肥胖症、糖尿病/MetS和高脂血症)的协同方法，所述方法包括施用以单一剂型或以分开的剂型伴随给药的DPP-4i和DA。没有记录相加性毒性。

在另一个实施方案中，本公开文本提供了一种用于治疗高脂血症的方法，所述方法包括施用有效量的口服施用的药物组合物，所述药物组合物包含苦味受体激动剂和肠信号传导化合物的组合。

在另一个实施方案中，本公开文本提供了一种用于治疗血糖控制、代谢综合征(MetS)和糖尿病的方法，所述方法包括施用有效量的口服施用的药物组合物，所述药物组合物包含苦味受体激动剂和肠信号传导化合物的组合。

在另一个实施方案中，本公开文本提供了一种用于治疗肥胖症并且实现体重减轻的方法，所述方法包括施用有效量的口服施用的药物组合物。

本公开文本进一步提供了一种用于治疗MetS和糖尿病的方法，所述方法包括施用有效量的口服施用的药物组合物，所述药物组合物包含苦味受体激动剂和肠信号传导化合物的组合。

在另一个实施方案中，本公开文本进一步提供了一种用于治疗脂肪肝病(包括ASH、NASH和NAFLD，更优选地，用于治疗NASH)的方法，所述方法包括施用有效量的口服施用的药物组合物，所述药物组合物包含苦味受体激动剂和肠信号传导化合物的组合。在一个优选的实施方案中，本公开文本提供了一种用于治疗NASH的方法，所述方法包括施用DA和肠信号传导化合物的组合，更优选地其中所述肠信号传导化合物选自GLP-1激动剂，甚至更优选地其中所述肠信号传导化合物是司美格鲁肽。

优选地，在本文的每个实施方案中，苦味受体激动剂选自地那铵盐(包括DA、柠檬酸地那铵、马来酸地那铵、地那铵糖和酒石酸地那铵)、氯苯吡胺、地芬尼多、法莫替丁、氟哌啶醇、奎宁、小白菊内酯和马兜铃酸。更优选地，苦味受体是选自DA、柠檬酸地那铵、马来酸地那铵、地那铵糖和酒石酸地那铵的地那铵盐，甚至更优选为DA。应当理解，苦味受体激动剂的这些优选的选择适用于本文所述的每个替代的实施方案和使用方法，包括本发明的组合药物组合物和使用方法以及对胰高血糖素相关疾病、障碍或病症和/或脂肪肝病(包括NASH、ASH和NAFLD)的治疗或预防。

在本文公开的每个实施方案中，DPP-4抑制剂选自中链脂肪酸的盐、N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐、N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠(SNAC)、西格列汀盐(包括磷酸盐)、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀及其组合。优选地，在一个实施方案中，DPP-4抑制剂选自N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠(SNAC)、磷酸西格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀。

在一个实施方案中，DPP-4抑制剂是磷酸西格列汀，其以单一口服剂型组合或以两种口服剂型一起服用。

优选地，在本文所述的方法和组合中使用的商业上批准的DPP-4抑制剂的剂量是每日剂量，所述每日剂量是特定DPP-4抑制剂的批准的每日剂量，其为每天施用一次(QD)或每天施用两次，间隔约8小时(BID)，并且苦味受体激动剂(优选地，地那铵盐)以从约200mg至约480mg的总日剂量(按地那铵的重量)每天一次或每天两次施用。

例如，在一个实施方案中，当DPP-4抑制剂是西格列汀时，成年人的总日剂量是从约200mg/天至约1000mg/天，与DPP-4抑制剂同时或在DPP-4抑制剂之后QD或BID施用。无论DPP-4抑制剂是QD或BID施用，DA优选地以BID施用。优选地，单一剂型包含口服(PO)剂量中选自以下的比率：西格列汀50mg/DA 200mg PO BID、西格列汀50mg/DA 240mg PO BID、西格列汀100mg/DA 200mg PO QD、西格列汀100mg/DA 240mg PO QD、西格列汀100mg/DA 480mgPO QD。

在一个另外的实施方案中，组合药物组合物进一步包含GLP-1RA司美格鲁肽的口服剂型。

在本文所述的本发明的组合和方法中，苦味受体激动剂可以以单一剂型或以两种剂型施用。

在本文所述的本发明组合、方法和用途中，肠信号传导化合物优选地选自GLP-IRA类似物、GLP-1受体激动剂、GLP-2类似物、PYY类似物、DPP-4抑制剂、GIP类似物和CCK类似物。

更优选：

1)GLP-1RA选自：司美格鲁肽、格列本脲、利拉鲁肽、度拉鲁肽和阿必鲁肽；

2)PYY 1875类似物选自：NN-9775(Novo Nordisk)和JNJ-9321(Johnson&Johnson)；3)CCK类似物选自：C-2819(Astra Zeneca)、NN-9056(Novo-Nordisk)和A-71378(AbbVie)；

4)DPP-4抑制剂选自：磷酸西格列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀、沙格列汀(BMS47718)、P93/01(Prosidion)、SYR322(Takeda)、GSK 823093、Roche 0730699、TS021(Taisho)、E3024(Eisai)和PHX-1149(Phenomix)；并且

5)GLP-2类似物选自：替度鲁肽、格列帕鲁肽、阿普拉鲁肽、埃司鲁肽、HM-15912(Hamni Pharmaceuticals)、ZP-7570(Zealand Pharma AS)、GLP-2-ELP(PhaseBioPharmaceuticals)、MOD-1501(OPKO Health)和HL-06(Huons Global Co.Ltd.)。

在一个实施方案中，本公开文本提供了一种降低GLP-1RA的施用剂量的方法，所述方法包括共施用苦味受体激动剂，如本文所述。优选地，所述GLP-1RA选自：司美格鲁肽、格列本脲、利拉鲁肽、度拉鲁肽和阿必鲁肽。

关于肥胖症和体重减轻以外的适应证，以转化相关的生物标记物(血糖、HbA1C、胰岛素、甘油三酯、LDL胆固醇和总胆固醇)为代表的参数的改善示出，相对于单独的西格列汀，DA或其与西格列汀的组合显示更优越的益处。

西格列汀以最小的肝脏代谢(经由CYP3A4和CYP2C8)经肾脏排泄，而DA(实施例3)展现出约99％肠限制和有限的全身性暴露。因此，DA的临床试验(实施例3)中的药代动力学数据和商业销售的西格列汀的公布的药代动力学数据二者支持非累积毒性风险。因此，本文所列的DPP-4i药物和地那铵盐是用于肥胖症治疗的有效口服组合。

这些数据支持如下发现：除了肥胖症以外，单独或与DPP-4i组合的DA通常为糖尿病以及代谢综合征的治疗提供很大益处。西格列汀，除了其对血糖的主要预期作用外，尚未得知其在解决高脂血症(胆固醇和甘油三酯)中同样有效，即使高脂血症是糖尿病或肥胖症的重要常见合并症。然而，如图20-图23示出，西格列汀与DA组合显示对高脂血症的功效。

表1比较了下文实施例4中提供的DA加西格列汀组合疗法的数据与在类似且可比较的已公布体内研究中4种市售GLP-1RA(艾塞那肽、度拉鲁肽、利拉鲁肽和司美格鲁肽)的数据。

表1

/>

表1示出了DA和西格列汀的组合与各种GLP-1激动剂之间的各种参数的比较。^#基于60kg的体重；^##绝对体重变化百分比；*、**和***分别代表与对照相比p<0.05、<0.01和<0.001。缩写：HFD，高脂饮食；HED，人等效剂量；BID，每日两次；QD，每日一次；HbA1c，血红蛋白A1C；TG，甘油三酯；TC，总胆固醇；LDL，低密度脂蛋白；PO，口服；SC，皮下；IP，腹膜内。参考文献：Sci Rep.2019；9(1):15601；Int.J.Obes.(Lond).2020；44(4):937；Eur.J.Med.Chem.2020；198:112389；Sci.Transl.Med.2018；10(472):eaat3392。

GLP-1RA药物，如司美格鲁肽，也沿GLP-1轴起作用，但因为它们利用不经历快速内源性降解的GLP-1样结构。然而，GLP-1RA的缺点是它们通常必须注射(批准的口服司美格鲁肽除外)，并且由于癌症和胰腺炎的相关风险增加具有“黑框”警告。与DPP-4i药物相比，GLP-1RA更显要的优点之一是它们对体重减轻的作用，口服DPP-4i药物尚未一致地复现所述作用。相对于对照，测量的体重减轻的程度为10％-15％，但是在比本申请中引用的DA/DPP-4i组合研究的持续时间长得多的时间段内。表1示出了体内预测模型中DA加DPP-4i与GLP-1RA药剂之间的数据的比较。因此，考虑到相对于对照所测量改善的幅度，似乎DA加西格列汀(或另一种DPP-4i药物)通常示出对于肥胖症、糖尿病或代谢综合征的治疗，与GLP-1R激动剂相似的功效和更优越的安全性。

优选地，在人中的给药使用DPP-4i药剂和DA两者在其建议剂量下的目前最佳剂量，作为每日一次或每日两次伴随施用的单一药剂。对于作为单一药剂的西格列汀，目前的指南指示每日剂量是100mg PO QD(尽管对于患有肾损害的那些患者，推荐剂量可以低至25mg至50mg PO QD)。DA正在经历临床试验，并且已在本文实施例3中提供的1期临床试验中示出可安全给药至240mg PO BID。鉴于DA的药代动力学(基本上肠限制)和相对无毒的性质，可以将最佳剂量范围安全地调整得更高。仍在进行的2期临床试验使用200mg DA POBID。DA可以每天服用一次或每天服用两次。

因此，具有磷酸西格列汀(每天100mg总剂量)和DA(基于地那铵的重量，每天从约200mg至约1000mg总剂量)二者的组合片剂/胶囊配制品的几个剂量如下：

1.西格列汀50mg/DA 200mg PO BID

2.西格列汀50mg/DA 250mg PO BID

3.西格列汀100mg/DA 200mg PO QD

4.西格列汀100mg/DA 400mg PO QD

5.西格列汀100mg/DA 500mg PO QD。

DA优选地BID给药，因为已经显示在动物中观察到的食欲抑制作用持续约8小时。因此，对于全天消除食欲，每日两次给药是优选的。然而，另外的数据已经证明，即使在每日一次给药DA时(并且以低于NASH研究的先前研究中的每个BID剂量的水平)，DA赋予与体重减轻无关的代谢益处。因此，MetS治疗的优选给药是QD。

QD和BID给药二者对于在代谢综合征中的应用都是有效的。然而，如果肥胖症是治疗的主要适应证，则BID给药是优选的实施方案。并且如果代谢综合征的其他方面(糖尿病和高脂血症)是治疗的主要适应证，则QD或BID给药可能是优选的(为了便利和患者依从性，QD)。

GLP-1受体激动剂

GLP-1受体激动剂(有时也简称为GLP-1激动剂或GLP-1类似物)的类别包括：度拉鲁肽可以通过每周注射服用；利拉鲁肽/>可以每日注射；艾塞那肽缓释司美格鲁肽/>可以通过每周注射服用；艾塞那肽ER(Astra Zeneca)，可以通过每周注射服用；司美格鲁肽/>可以通过每周注射服用；司美格鲁肽可以每日一次经口服用；利西拉肽/>可以通过每日注射服用；以及阿必鲁肽/>可以每周注射。Novo-Nordisk GLP-1类似物司美格鲁肽和利拉鲁肽是脂肪酸修饰的GLP-1蛋白受体激动剂。分别来自Lilly和GSK的度拉鲁肽和阿必鲁肽是融合蛋白GLP-1受体激动剂。

GLP-1类似物被批准用于治疗通过血糖控制(HbA1c)测量的2型糖尿病。GLP-1类似物现在也在体重减轻和肥胖症的临床试验中进行评价。GLP-1诱导许多生物效应，如刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制胃排空、抑制胃运动或肠运动以及诱导体重减轻。GLP-1的一个特征是其刺激胰岛素分泌的能力，而没有在使用胰岛素疗法或通过增加胰岛素表达起作用的某些类型的口服疗法时见到的低血糖症的相关风险。

GLP-1/胰高血糖素受体共激动剂披露于WO 2008/086086、WO 2008/101017、WO2007/056362、WO 2008/152403和WO 96/29342中。披露的其他胰高血糖素类似物是聚乙二醇化的(WO 2007/056362)或在天然人胰高血糖素的特定位置酰化的(WO 96/29342)。胰高血糖素肽已经披露于美国专利7,314,859中。前述GLP-1类似物中每一种的公开内容通过引用并入本文。

利拉鲁肽是人GLP-1的类似物，并且作为GLP-1受体激动剂起作用。表明对患有2型糖尿病的患者的治疗改善血糖控制。美国专利6,268,343披露了利拉鲁肽及其配制品。美国专利8,114,833披露了包含GLP-1受体激动剂、磷酸二钠二水合物缓冲液和丙二醇的药物配制品，其中所述丙二醇以从1mg/mL至100mg/mL的终浓度存在于所述配制品中，并且其中所述配制品具有从7.0至10.0的pH。美国公开号2010/0234299披露了GLP-1化合物、等渗剂、缓冲液和防腐剂的药物配制品，其中所述配制品具有从7.0至10.0的pH，并且规定如果等渗剂存在并且配制品pH是7.4，则甘露糖醇或NaCl不是所述等渗剂。

GLP-1类似物是短效或长效的，其需要不同的给药方案。然而，正常的生理学经历由进餐触发的偶发性GLP-1团注，而不经历长期或稳态GLP-1肠激素刺激。表2提供了长效和短效GLP-1类似物的列表。

可注射的GLP-1激动剂，像司美格鲁肽(高达2mg可注射剂)可导致一系列副作用，所述副作用包括甲状腺髓样癌、肾脏炎症、胰腺炎症、视力变化、胆囊以及严重的过敏反应(包括血管性水肿)。所述严重副作用与剂量相关。因此，所公开的与口服地那铵盐的组合允许使用更低且更安全剂量的GLP-1激动剂，以为GLP-1激动剂的现有批准适应证(降低HbA1C、体重减轻、血糖控制)提供更安全的治疗选择。

DPP-4抑制剂

DPP-4抑制剂与饮食和运动一起使用，以降低患有2型糖尿病的成年人的血糖。在未治疗或治疗不足，或甚至充分治疗时，2型糖尿病可能导致严重的问题，包括失明、神经和肾脏损害以及心脏病。DPP-4抑制剂可作为单一成分产品和与二甲双胍组合使用。可用的DPP-4抑制剂有西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀。然而，当单独使用时，已知DPP-4抑制剂可能导致关节疼痛，这可能是严重的和致残的。例如，已发现向人2型糖尿病患者口服施用维格列汀或西格列汀可降低空腹血糖和餐后血糖波动，与显著降低的HbA1c水平相关。

DPP-4抑制剂通过抑制降解GLP-1、GLP-2和PYY起作用，所有这些物质均具有固有的短半衰期。DPP-4抑制剂对胃排空没有影响，对体重无影响，并且对食欲的影响较小或微不可察。因此，指示DPP-4抑制剂仅用于糖尿病/血糖控制，并且不用于体重减轻、肥胖症或高脂血症。关于DPP-4抑制剂用于治疗2型糖尿病的应用的综述包括：(1)Demuth,等人,“Type 2diabetes—Therapy with dipeptidyl peptidase IV inhibitors,Biochim.Biophys.Acta,1751:33-44(2005)和(2)Augustyns等人,“Inhibitors ofproline-specific dipeptidyl peptidases:DPP-4inhibitors as a novel approachfor the treatment of Type 2diabetes,”Expert Opin.Ther.Patents,15:1387-1407(2005)。

磷酸西格列汀是下式I，其为(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺的磷酸二氢盐。

DPP-4抑制剂与另一种血糖药物如盐酸二甲双胍组合使用(美国专利8,414,921)。然而，需要基于延长GLP-1和PYY(1-36)的血清半衰期找到具有苦味激动剂如地那铵盐的协同性或相加性组合。

就组合疗法而言，在表3中比较了口服形式的GLP-RA司美格鲁肽与口服DPP-4抑制剂。基于每种市售药物的不同剂量的公开结果，比较了血糖控制、体重变化和血清脂质的标准度量。

表3

/>

$、$$和$$$分别代表与安慰剂相比，p<0.05、<0.01和<0.001。

鉴于通过口服施用具有不同作用机制的地那铵盐所获得的类似的结果，具有GLP-1RA口服类似物或DPP-4抑制剂中的任一种的组合治疗对于治疗糖尿病/MetS/血糖控制、体重减轻/肥胖症和高脂血症是组合有效的。

GIP类似物

另一种组合是GIP和GLP-1共类似物组合。肠促胰岛素是一组在肠道中释放的代谢激素，其以葡萄糖依赖性方式刺激血糖水平的降低。肠促胰岛素包括肽激素GLP-1和GIP。肠促胰岛素激素在进食后于肠内分泌细胞中释放。两者都是双重肠促胰岛素肽模拟化合物，其激动人GIP和GLP-1二者的受体。

GLP-2类似物

存在一种批准的GLP-2类似物，替度鲁肽它是通过重组方法(无糖基化)在大肠杆菌(E.coli)中制备的33个氨基酸的胰高血糖素样肽-2类似物。它是sc注射(0.05mg/kg)的并且被指示用于短肠综合征。它具有0.7至1.3小时的半衰期和许多副作用，包括液体潴留(1％至12％)；胃肠道反应(12％-30％)；抗体产生(3％至54％；发生率随着使用延长而增加)；注射部位反应(13％)；上呼吸道感染(21％)；肠造口并发症(42％)。

此外，已经在针对短肠综合征或化学疗法诱发的腹泻的临床或临床前开发的各种阶段中鉴定出十一种其他GLP-2类似物。这些药剂列于表4中：

表4

PYY类似物

PYY在进餐期间从远端小肠和结肠中的L细胞释放。已知PYY在胃肠(GI)道中具有外周效应。PYY在自然界中作为具有C末端酰胺的36个氨基酸肽(PYY(1-36))分泌，但被切割成PYY(3-36)，其构成循环PYY的大约50％。负责所述降解的酶是二肽基肽酶IV(DPP-4)。PYY(3-36)被蛋白酶和其他清除机制迅速消除。已报道PYY(3-36)在猪体内的半衰期<30分钟(Ito T等人,Journal of Endocrinology(2006),191,第113-119页)。因此，PYY显示出次优的药代动力学特性，意味着所述肽必须每日至少施用两次，并且可能每日与DPP-4抑制剂一起施用一次。

尽管PYY(1-36)以极小选择性激活Y1、Y2和Y5受体且Y4受体略低，但DPP-4处理的PYY(3-36)展示相对于Y1、Y4和Y5受体增加的对Y2受体的选择性，尽管保留了一些Y1和Y5亲和力。Y2受体激活降低食欲和食物摄入，然而Y1和Y5受体激活导致食欲和食物摄入增加。此外，Y1和Y5受体激活可能导致血压升高。

基于在例如Zucker大鼠和饮食诱发的肥胖(DIO)小鼠中显示的作用，Y2选择性PYY(3-36)类似物显示对葡萄糖的积极作用(van den Hoek A.等人,Am.J.Physiol.Endocrinol.Meta.(2006),292,第E238-E245页；和Ortiz A.等人,TheJournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics(2007),323,第692-700页)。WO 2009/138511、WO 2011/033068和WO 2011/058165分别披露了长效Y2和/或Y4受体激动剂、针对C末端蛋白水解分解稳定的PYY类似物和具有延长的药代动力学特性的Y2受体激动剂。

在开发中发现了三种PYY类似物，包括NN-9775(Novo-Nordisk)，其是一种合成肽PYY类似物，在肥胖症的1期临床试验中激活下丘脑NPY-Y2自身受体；JNJ-0321(J&J)，一种合成肽，其在临床前开发中作为长效PYY类似物用于肥胖症；以及一种用于肥胖症的Zihipp,Ltd.PYY类似物，其处于非常早期的阶段。像GLP-2或GLP-2类似物一样，PYY类似物也面临着保持在靶受体处的功能、增加免疫原性(抗体形成)以及增加经由不反映正常生理学的长效信号传导的不良作用的潜在风险的挑战。因此，尽管多种此类肠激素类似物开发几乎都需要注射(除了具有脂质赋形剂的口服GLP-1类似物以外，其用于每日口服施用，但需要显著更高的剂量)，但此类生物肽肠激素类似物不适合口服递送。

CCK类似物

CCK也是具有食欲抑制特性的肠分泌肽激素。然而，与半衰期为9-14min的PYY不同，CCK半衰期为2-3min。开发的CCK类似物包括C-2816(Astra-Zeneca)，其是针对两种受体的GLP-1R激动剂AC3174加CCKR1激动剂AC17022的融合肽；NN-9056(Novo-Nordisk)，其是用于肥胖症的合成肽CCK类似物；内布拉斯加州大学CCKR8类似物合成肽：以及用于肥胖症的A-71378(AbbVie)CCK-8类似物合成肽，其似乎已经被停止使用。

肠肽激素(GPH)的交响乐

所描述的每一种肠肽激素(GLP-1、GLP-2、GIP、PYY和CCK)都具有市售的或处于开发中的单独用于血糖控制/糖尿病和体重减轻/肥胖症的多种类似物。进一步的，DPP-4的是一种分解GLP-1和PYY的酶，有几种可用的口服活性酶抑制剂。本公开文本提供了多种肠肽激素的该交响乐的指挥，其为一种苦味受体激动剂，也能够在肠肽激素的管弦乐队的所有部分中演奏。需要通过解决多种肠肽激素并且不是单一肠肽激素来治疗血糖控制/糖尿病、体重减轻/肥胖症和高脂血症，因为肠信号传导是由多种肠肽激素而不仅是一种肠肽激素驱动的。因此，鉴于本文提供的出人意料的数据示出，在整个动物中和在1期人临床试验中多种相关的肠肽激素增加，本文公开的组合通过由添加组合的地那铵盐组分提供多种肠肽激素的激动剂活性来增强单一肠肽激素治疗。

药物组合物和药学上可接受的载体

本文所述和/或用于本文所述的方法中的药物组合物可以进一步包含药学上可接受的载体。在一些实施方案中，所述药学上可接受的载体意指用以帮助向患者递送API的过程和/或在递送至患者的运输期间稳定API的药学上可接受的基质、材料、组合物或媒介物，如稀释剂、固体填充剂、赋形剂或制造助剂(例如，润滑剂、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌、或硬脂酸)。如以这种意义使用的术语“可接受的”意味着所述材料与配制品的其他成分相容，并且不会产生对患者有害的不可耐受的副作用。

在如本文所公开的用于口服施用的本发明的固体药物剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂等)中，可以将API与药学上可接受的载体(包括一种或多种药学上可接受的赋形剂，如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下中的任一种进行混合：(1)填充剂或增容剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如像羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐以及碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收加速剂，如季铵化合物和表面活性剂，如泊洛沙姆和月桂基硫酸钠；(7)润湿剂，例如像鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子表面活性剂；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸及其混合物；(10)着色剂；以及(11)控释剂，如交聚维酮或乙基纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可以包含缓冲剂。在使用诸如乳糖(lactose)或奶糖(milk sugar)的赋形剂以及高分子量聚乙二醇等的软壳和硬壳明胶胶囊中，还可以采用相似类型的固体组合物作为填充剂。

进一步可替代的实施方案

本公开文本提供了用于治疗或预防脂肪肝病的进展的方法的以下实施方案(“方法1”)，其包括向患有脂肪肝病的受试者施用地那铵盐和GLP-1受体激动剂(例如，司美格鲁肽、格列本脲、利拉鲁肽、度拉鲁肽、阿比鲁肽、艾塞那肽、或利西拉肽)的组合，其中所述地那铵盐选自乙酸地那铵(DA)、柠檬酸地那铵、马来酸地那铵、地那铵糖和酒石酸地那铵。在一些实施方案中，所述方法进一步包括施用从约0.5g至约5g的乙酸。优选地，用于成年人的所述乙酸的每日剂量是约1.5g至约3g。

1.1方法1，其中所述脂肪肝病是NASH。

1.2方法1或1.1，其中所述脂肪肝病是NASH或NAFLD或ASH。

1.3前述方法中的任一项，其中所述地那铵盐是乙酸地那铵。

1.4前述方法中的任一项，其中所述地那铵盐是柠檬酸地那铵。

1.5前述方法中的任一项，其中所述地那铵盐是马来酸地那铵。

1.6前述方法中的任一项，其中所述地那铵盐的每日剂量是200mg，QD或BID施用。

1.7前述方法中的任一项，其中所述地那铵盐的每日剂量是400mg，BID施用。

1.8前述方法中的任一项，其中所述地那铵盐的每日剂量是600mg，QD或BID施用。

1.9前述方法中的任一项，其中所述地那铵盐的每日剂量是1000mg，BID施用。

1.10前述方法中的任一项，其中所述GLP-1受体激动剂是司美格鲁肽。

1.11方法1.1-1.10中的任一项，其中所述GLP-1受体激动剂是格列本脲。

1.12方法1.1-1.10中的任一项，其中所述GLP-1受体激动剂是利拉鲁肽。

1.13方法1.1-1.10中的任一项，其中所述GLP-1受体激动剂是度拉鲁肽。

1.14方法1.1-1.10中的任一项，其中所述GLP-1受体激动剂是阿必鲁肽。

1.15方法1.1-1.10中的任一项，其中所述GLP-1受体激动剂是艾塞那肽。

1.16方法1.1-1.10中的任一项，其中所述GLP-1受体激动剂是或利西拉肽。

在一个可替代的实施方案中，本公开文本提供了方法2，其包括通过以单一剂型或以两种剂型施用有效量的口服施用的药物组合物来治疗肥胖症和/或实现体重减轻的方法，其中所述药物组合物包含苦味受体激动剂和肠信号传导化合物。优选地，在方法2中，所述苦味受体激动剂是地那铵盐，其中地那铵盐选自DA、柠檬酸地那铵、马来酸地那铵、地那铵糖和酒石酸地那铵；并且所述肠信号传导化合物是(a)选自GLP-1RA、GLP-2类似物、PYY类似物、GIP类似物、CCK类似物及其组合的肠肽激素类似物；或(b)选自中链脂肪酸的盐、N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐、N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠(SNAC)、磷酸西格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀的DPP-4抑制剂。

此外，方法2的可替代的实施方案包括：

2.1方法2，其中所述GLP-1类似物是司美格鲁肽、格列本脲、利拉鲁肽、度拉鲁肽或阿必鲁肽。

2.2方法2，其中所述PYY 1875类似物是NN-9775或JNJ-9321。

2.3方法2，其中所述CCK类似物是C-2819、NN-9056或A-71378。

2.4方法2，其中所述GLP-2类似物是替度鲁肽、格列帕鲁肽、阿普拉鲁肽、埃司鲁肽、HM-15912、ZP-7570、GLP-2-ELP、MOD-1501或HL-06。

2.5方法2，其中所述肠信号传导化合物是选自N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠(SNAC)、磷酸西格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀的DPP-4抑制剂，以每日剂量施用，所述每日剂量是针对特定DPP-4抑制剂批准的每日剂量。

2.6方法2.5，其中所述DPP-4抑制剂每天一次(QD)或每天两次(BID)间隔约8小时施用，并且所述地那铵盐每天一次或每天两次以从约50mg至约3000mg，优选从约100mg至约2000mg，并且最优选从约200mg至约1000mg的总日剂量(按地那铵的重量)施用。

在一个可替代的实施方案中，提供了方法3，其包括用于治疗血糖控制、代谢综合征(MetS)和/或糖尿病的方法，所述方法通过以单一剂型或两种剂型施用有效量的口服施用的药物组合物，所述药物组合物包含以下的组合：包括地那铵盐的苦味受体激动剂，其中所述地那铵盐选自乙酸地那铵(DA)、柠檬酸地那铵、马来酸地那铵、地那铵糖和酒石酸地那铵；以及(a)选自GLP-1RA、GLP-2类似物、PYY类似物、GIP类似物、CCK类似物及其组合的肠肽激素类似物；或(b)选自中链脂肪酸的盐、N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐、N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠(SNAC)、磷酸西格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀的DPP-4抑制剂。

方法3的进一步实施方案包括：

3.1方法3，其中所述方法进一步包括施用选自以下的DPP-4抑制剂：中链脂肪酸的盐、N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐、N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠(SNAC)、西格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀。

3.2方法3，其中所述GLP-1类似物是司美格鲁肽、格列本脲、利拉鲁肽、度拉鲁肽或阿必鲁肽。

3.3方法3，其中所述PYY 1875类似物是NN-9775或JNJ-9321。

3.4方法3，其中所述DPP-4抑制剂选自磷酸西格列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀、沙格列汀、P93/01、SYR322、GSK 823093、Roche 0730699、TS021、E3024和PHX-1149。

3.5方法3，其中所述GLP-2类似物是替度鲁肽、格列帕鲁肽、阿普拉鲁肽、埃司鲁肽、HM-15912、ZP-7570、GLP-2-ELP、MOD-1501或HL-06。

3.6方法3，其中所述口服施用的药物组合物是以针对商业上批准的DPP-4抑制剂的剂量施用，所述DPP-4抑制剂选自N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠(SNAC)、磷酸西格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀，并且是以每日剂量施用，所述每日剂量是针对特定DPP-4抑制剂批准的每日剂量，每天一次(QD)或每天两次(BID)间隔约8小时施用；并且所述地那铵盐每天一次或每天两次以从约50mg至约3000mg，优选从约100mg至约2000mg，并且最优选从约200mg至约1000mg的总日剂量(按地那铵的重量)施用。

在另一个实施方案中，提供了方法4，所述方法4是一种用于治疗高脂血症的方法，所述方法包括以单一剂型或以两种剂型施用有效量的口服施用的药物组合物，所述药物组合物包含以下：包含地那铵盐的苦味受体激动剂，其中所述地那铵盐选自乙酸地那铵(DA)、柠檬酸地那铵、马来酸地那铵、地那铵糖和酒石酸地那铵；以及(a)选自胰高血糖素样肽(GLP-1)类似物、GLP-2类似物、PYY类似物、GIP类似物、CCK类似物及其组合的肠肽激素类似物；或(b)选自中链脂肪酸的盐、、N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐、N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠(SNAC)、磷酸西格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀的DPP-4抑制剂。

此方法4的进一步实施方案包括：

4.1方法4，其中所述方法进一步包括施用选自以下的DPP-4抑制剂：中链脂肪酸的盐、N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐、N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠(SNAC)、西格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀。

4.2方法4，其中所述GLP-1类似物是司美格鲁肽、格列本脲、利拉鲁肽、度拉鲁肽或阿必鲁肽。

4.3方法4，其中所述PYY 1875类似物是NN-9775或JNJ-9321。

4.4方法4，其中所述DPP-4抑制剂选自磷酸西格列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀、沙格列汀、P93/01、SYR322、GSK 823093、Roche 0730699、TS021、E3024和PHX-1149。

4.5方法4，其中所述GLP-2类似物是替度鲁肽、格列帕鲁肽、阿普拉鲁肽、埃司鲁肽、HM-15912、ZP-7570、GLP-2-ELP、MOD-1501或HL-06。

4.6方法4，其中所述口服施用的药物组合物以针对商业上批准的DPP-4抑制剂的剂量施用，所述DPP-4抑制剂选自N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠(SNAC)、磷酸西格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀，其以每日剂量施用，所述每日剂量是针对特定DPP-4抑制剂批准的每日剂量，每天一次(QD)或每天两次(BID)间隔约8小时施用，并且所述地那铵盐每天一次或每天两次以从约50mg至约3000mg，优选从约100mg至约2000mg，并且最优选从约200mg至约1000mg的总日剂量(按地那铵的重量)施用。

在另一个实施方案中，提供了方法5，其是用于降低GLP-1RA药物的施用剂量的方法，所述方法包括与GLP-1RA药物、包括地那铵盐的苦味受体激动剂共施用，其中所述地那铵盐选自乙酸地那铵(DA)、柠檬酸地那铵、马来酸地那铵、地那铵糖和酒石酸地那铵。

方法5的进一步实施方案包括：

5.1方法5，其中所述GLP-1RA是司美格鲁肽、格列本脲、利拉鲁肽、度拉鲁肽或阿必鲁肽。

5.2方法5，其中所述地那铵盐是DA。

可替代地，本公开文本进一步提供了组合产品。例如，根据本发明的一个实施方案(组合1)，提供了一种口服剂型药物组合物，其包含苦味受体激动剂和二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂。

组合1的进一步实施方案包括：

1.1组合1，其中所述苦味受体激动剂选自地那铵盐(包括醋酸盐(DA)、柠檬酸地那铵、马来酸地那铵、地那铵糖和酒石酸地那铵)、氯苯吡胺、地芬尼多、法莫替丁、氟哌啶醇、奎宁、小白菊内酯和马兜铃酸。

1.2组合1，其中所述DPP-4抑制剂选自中链脂肪酸的盐、N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐、N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠(SNAC)、西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀及其组合。

可替代地，根据另一个实施方案(组合2)，提供了一种协同组合药物组合物，其包含苦味受体激动剂和肠信号传导肽类似物以及肠信号传导激素增强剂的配制品(口服配制品)，所述肠信号传导肽类似物以及肠信号传导激素增强剂选自胰高血糖素样肽(GLP-1)类似物、肽YY(PYY)类似物、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)类似物。

组合2的进一步实施方案包括：

2.1组合2，其中所述药物组合进一步包含DPP-4抑制剂。

2.2组合2，其中所述苦味受体激动剂选自地那铵盐(包括醋酸盐(DA)、柠檬酸地那铵、马来酸地那铵、地那铵糖和酒石酸地那铵)、氯苯吡胺、地芬尼多、法莫替丁、氟哌啶醇、奎宁、小白菊内酯和马兜铃酸。

2.3组合2，其中所述DPP-4抑制剂选自中链脂肪酸的盐、N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐、N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠(SNAC)、西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀及其组合。

根据本发明的另一个实施方案(组合3)，提供了用于口服施用的组合药物组合物，其包含含有地那铵盐的苦味受体激动剂和DPP-4抑制剂的配制品，其中所述地那铵盐选自乙酸地那铵(DA)、柠檬酸地那铵、马来酸地那铵、地那铵糖和酒石酸地那铵；所述DPP-4抑制剂选自中链脂肪酸的盐、N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐，N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠(SNAC)、西格列汀盐、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀及其组合。

组合3的进一步实施方案包括：

3.1组合3，其中所述地那铵盐是乙酸地那铵，并且所述DPP-4抑制剂是西格列汀，呈单一口服剂型。

3.2组合3，其进一步包含GLP-1RA司美格鲁肽的口服剂型。

3.3组合3，其中选自N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠(SNAC)、磷酸西格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀的商业上批准的DPP-4抑制剂的剂量为每日剂量，所述每日剂量是针对特定DPP-4抑制剂批准的每日剂量，每天一次(QD)或每天两次(BID)间隔约8小时施用；并且所述地那铵盐每天一次或每天两次以从约50mg至约3000mg，优选从约100mg至约2000mg，并且最优选从约200mg至约1000mg的总日剂量(按地那铵的重量)施用。在一个实施方案中，所述剂量是1000mg。

设想对于本文所列举的方法和组合(例如，上文的方法1-5和组合1-3以及其每个子部分)中的每一种，可以使用地那铵盐的可替代的实施方案和剂量并且施用于人患者。例如，在一些实施方案中，地那铵盐的剂量是从约0.5mg/kg BID至约30mg/kg BID，或任选地，从约1mg/kg BID至约20mg/kg BID。在可替代的实施方案中，向人患者施用的地那铵盐的剂量是从约1.0mg/kg/天至约60mg/kg/天；在一些实施方案中，从约2mg/kg/天至约40mg/kg/天；并且任选地，从约4mg/kg/天至约20mg/kg/天。在另一个实施方案中，在本发明方法和组合中使用的地那铵盐的剂量范围是从约0.1mg/kg/天至约32mg/kg/天，优选地是从约0.25mg/kg/天至约16mg/kg/天；并且最优选地是从约0.5mg/kg/天至约8mg/kg/天。

实施例

现在将详细参考以下实施例和附图中所说明的某些实施方案。虽然本公开文本提供了示例性的实施方案，但是应该理解，所述实施例并不旨在将本公开文本限制于那些实施方案。相反，本发明旨在覆盖本领域技术人员可以从本公开文本中了解的所有替代方案、修改和等同物。

实施例1a

苦味受体激动剂DA的制备

无水乙酸地那铵或DA是一种无水盐，使得对于每100mg DA，存在83mg地那铵阳离子、17mg乙酸根阴离子。

本方案A描述了乙酸地那铵(DA)的合成。

步骤1：从利多卡因合成地那铵氢氧化物

向回流设备中添加25g利多卡因、60ml水和17.5g苄基氯，伴随在70℃-90℃下搅拌和加热。需要将溶液以之前给定的值加热并搅拌24h，需要将溶液冷却至30℃。将未反应的试剂用3×10mL甲苯去除。在搅拌下将65g氢氧化钠溶解到65mL冷水中，并且经3小时过程在搅拌下将其添加到水溶液中。将混合物过滤，用一些水洗涤，并且在露天干燥。在热氯仿或热乙醇中重结晶。

/>

步骤2：从地那铵氢氧化物制备无水乙酸地那铵。

向回流设备中添加10g地那铵氢氧化物(MW：342.475g/mol，0.029mol)、20mL丙酮和溶解于15mL丙酮中的2g冰乙酸(0.033mol)，将混合物搅拌并且加热至35℃保持3h。然后蒸发至干，并且在热丙酮中重结晶。

实施例1b

包含DA的药物组合物的制备

可以将DA颗粒的配制品形成片剂或填充在胶囊中用于口服递送，从而避免口腔暴露。

本实施例提供了作为游离碱的乙酸地那铵(DA)的立即释放型50mg颗粒配制品，作为立即胃释放型口服药物配制品。详细制造步骤描述于下文中。

1.药物分层过程-药物分层丸粒

药物分层过程是在配备有转子插入件的流化床造粒机(转子造粒机)中进行的。通过在乙醇中溶解聚维酮K30(Kollidon 30)和乙酸地那铵来制备药物溶液。将药物溶液切向喷到在转子造粒机中以圆周运动移动的糖球床(35/45目)上。然后将最终的载药丸粒在转子造粒机中干燥十(10)分钟，排出并经由#20筛网筛选。

2.密封包衣过程-密封包衣丸粒

密封包衣分散体是通过将羟丙甲纤维素E5单独地溶解在乙醇和纯化水的混合物(1:1)中直到获得澄清溶液制备的。然后将剩余量的乙醇添加到上述溶液中，然后添加滑石粉。将所述分散体混合20分钟以允许滑石粉的均匀分散。将密封包衣分散体切向喷在载药丸粒上，以实现5％的重量增加。然后将密封包衣丸粒在转子造粒机中干燥五(5)分钟，排出并在55℃下在托盘干燥机/烘箱中进一步干燥2小时。然后将密封包衣丸粒经由#20筛网筛选。

3.最终共混-地那铵立即释放型(IR)丸粒

将密封包衣丸粒与经由#60筛网筛选的滑石粉使用V型共混机共混十(10)分钟并排出。将共混的密封包衣珠即地那铵IR丸粒用于胶囊化。

4.胶囊化-地那铵胶囊，50mg

将来自步骤3的地那铵IR丸粒(50mg)使用自动胶囊填充机填充到1号大小的白色不透明硬明胶胶囊中。然后，使胶囊通过串联的胶囊抛光机和金属探测器。在胶囊化过程期间进行胶囊重量和外观的过程中控制。在胶囊化过程期间，通过对复合样品的质量保证(QA)进行接受质量限(AQL)抽样。收集成品复合样品并且根据发行测试的规范进行分析。

5.包装-胶囊，50mg-30个计数

将50mg胶囊以30个计数包装到具有33mm白色CRC帽的50/60cc白色HDPE圆形S型瓶中。将所述瓶使用感应密封机进行扭转并且密封。

表5示出了DA的定性和定量的配制品组成。

表5

IID，非活性成分数据库；API，活性药物成分；USP，美国药典；NF，美国国家处方集

*将溶剂诸如乙醇USP 190Proof(190Proof纯乙醇)和纯化水(USP)用于制备药物溶液和密封包衣分散体，但在制造过程期间去除。

实施例2

本实施例描述了用乙酸地那铵、利拉鲁肽(GLP-1激动剂)或它们的组合治疗4周后，在高脂饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠模型中的体内研究。此项研究包括四个治疗组，每组分配15只小鼠：(1)媒介物治疗组，口服(PO)施用蒸馏水，每日两次(BID)和皮下(SC)施用无菌0.9％盐水溶液，BID；(2)乙酸地那铵(DA)治疗组，PO施用75mg/kg(地那铵盐重量)的DA，BID；(3)利拉鲁肽治疗组，SC施用200μg/kg的利拉鲁肽，BID；以及(4)组合治疗组，PO施用75mg/kg(地那铵盐重量)的DA，BID，加SC施用200μg/kg的利拉鲁肽，BID。使用的给药方案示于表6中。

表6.研究的给药方案

BID，每日两次。DA，乙酸地那铵。SC，皮下。PO，口服(口腔灌胃)。

到达测试设施后，使所有动物适应动物饲养所不少于3天的时间，并且将其置于60％脂肪型啮齿动物饮食(D12492；Research Diets)，12:12暗/明循环并且分组饲养，2-3只在hepa过滤笼中。所有治疗持续四周。在研究期间，进行总体观察(动物行为和临床体征)，并且对每只动物每周进行三次体重测量。在研究结束时，所有动物禁食过夜，然后测量葡萄糖、胰岛素、血红蛋白A1c(HbA1c)、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)胆固醇、甘油三酯(TG)和胆汁酸(BA)的血清水平。在Excel上使用单尾学生t检验进行数据统计分析。

图1示出了所有治疗组在整个研究期间的平均体重增加。表7示出了所有治疗组中每只动物在研究结束时(第31天)的体重增加。这些数据揭示：(1)在用DA、利拉鲁肽或其组合治疗后，DIO小鼠的体重增加显著降低；和(2)与单独的DA或利拉鲁肽相比，DA和利拉鲁肽的组合产生显著更低的体重增加，表明两种药剂之间对体重增加的潜在协同(或至少相加)效应。

表7.研究结束时(第31天)的体重增加

/>

BID，每日两次。DA，乙酸地那铵。SC，皮下。PO，口服(口腔灌胃)。NA，不适用。^a与组1(媒介物)相比，通过单尾非配对t检验获得的p值。p<0.05的差异被认为是统计学上显著的。^b与组4(DA和利拉鲁肽的组合)相比，通过单尾非配对t检验获得的p值。p<0.05的差异被认为是统计学上显著的。

表8和图2呈现了四个治疗组中每只动物在研究结束时(第31天)的血清TG水平。这些数据示出：(1)与媒介物相比，用DA、利拉鲁肽或它们的组合治疗显著降低DIO小鼠的血清TG水平；以及(2)与用单独的DA或利拉鲁肽治疗的那些相比，用组合治疗的动物示出了显著更低的血清TG水平，表明两种药剂之间对血清TG水平的潜在的协同(或至少相加)效应。

表8.研究结束时每只动物的血清TG水平

/>

图3呈现了四个治疗组中每只动物在研究结束时(第31天)的血清葡萄糖水平。在4周给药后，用DA、利拉鲁肽或它们的组合治疗显著降低DIO小鼠的血清葡萄糖水平。

图4示出了四个治疗组中每只动物在研究结束时(第31天)的血清HbA1c水平。结果表明，在给药4周后，用DA、利拉鲁肽或它们的组合治疗对DIO小鼠的血清HbA1c水平没有示出显著影响(p>0.05)。

图5描绘了四个治疗组中每只动物在研究结束时(第31天)的血清胰岛素水平。数据揭示了用DA、利拉鲁肽或它们的组合治疗4周显著降低DIO小鼠的血清胰岛素水平。

图6呈现了四个治疗组中每只动物在研究结束时(第31天)的血清BA水平。在给药4周后，与媒介物对照相比，DA、利拉鲁肽或它们的组合导致血清BA水平的显著增加。

图7示出了四个治疗组中每只动物在研究结束时(第31天)的血清LDL水平。在用媒介物或用DA、利拉鲁肽或它们的组合治疗的动物之间，血清LDL水平没有显著差异。

图8示出了四个治疗组中每只动物在研究结束时(第31天)的血清HDL水平。数据揭示，与媒介物相比，在给药4周后，用利拉鲁肽或DA加利拉鲁肽的组合治疗导致DIO小鼠血清HDL水平显著降低。

实施例3

本实施例提供了来自乙酸地那铵的1期临床试验的在本文公开的配制品中的片剂中的单剂量240mg DA后，三种肠肽激素的数据。受试者是安慰剂或240mg DA，并且在即将给药之前和口服给药后一小时采集血液样品。图9示出了在时间0与口服给药后一小时之间GLP-1的变化百分比。即使在小样本量中，差异也是显著的(p＝0.0235)。图10示出了GLP-2的结果，其示出了GLP-2肠肽激素增加的趋势。图11示出了PYY的结果，其示出了PYY肠肽激素增加的趋势。因此，此项人临床研究的数据示出，DA在胃肠道内发挥其体重减轻作用，但刺激肠激素GLP-1、GLP-2和PYY的释放。

实施例4

本实施例提供了来自高脂饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠中乙酸地那铵和西格列汀的体内研究的结果。用高脂饮食喂食C57BL/6NTac小鼠(至少12周龄)。所有小鼠通过灌胃口服给药如下：(a)媒介物组(N＝15)，用蒸馏水BID给药，(b)DA组(N＝15)，以75mg/kg(地那铵重量)BID给药；(c)西格列汀组(N＝15)，通过灌胃以10mg/kg QD给药；以及(d)DA+西格列汀组(N＝15)，以75mg/kg(基于地那铵的重量)DA BID和10mg/kg西格列汀QD通过灌胃治疗。所述组给药持续8周，然后是5-7天的西格列汀期。每周测量三次体重和体重变化。在研究期间在研究第28天和结束时(第56天)两次测量针对以下的血清生物标记物水平：血糖(空腹6-8小时后)、血液胰岛素、血液HvA1c百分比、HDL、LDL、总甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)和胆汁酸。测量了每只动物的累积食物摄入和水消耗。

在研究期间，所有60只动物对给定的治疗均具有良好的耐受性，没有观察到显著的毒副作用。图12A和图12B示出了四组动物的相对体重百分比(12A)和相对体重变化(g)(12B)。单独用西格列汀治疗对体重的影响最小，这与先前的研究和临床经验一致。然而，单独用DA(ARD-101)观察到对体重的影响显著更大，但是用DA和西格列汀的组合观察到对体重的相当大的或协同效应。

因此，在实施例3和附图中，DA(地那铵盐，其中地那铵为阳离子且乙酸根为阴离子)头对头(head-to-head)地显示相比于西格列汀(所有其他DPP-4i类药物的代表)的优越性。观察到，相比于西格列汀组，在DA组中观察到值得注意的并且在统计学上显著的体重降低。另外，与西格列汀随时间观察到的“反弹”作用不同(在实施例4中并且与DPP-4i药物对肥胖症的作用的临床观察一致)，DA在56天研究的持续时间中始终持续展示出连续的体重减轻和其他参数作用(实施例3)。应该注意的是，与单独的任一药剂相比，西格列汀和DA一起的组合引起甚至更明显且在统计学上显著的体重减轻益处。这些数据证明了极大的协同作用(测得的总作用大于组合中每种组分药剂的总和)。此外，在动物中没有观察到毒性效应(实施例3数据)可表明西格列汀(并且扩展到其他DPP-4i药物)和DA二者的组合将具有担心的会限制伴随给药或单一组合剂型的明显累积毒性影响。

图13至图22B示出了来自此实施例4的数据，其在上文的标题(附图说明)下进一步描述。此项研究的数据示出，苦味受体激动剂(乙酸地那铵或ARD-101)和DPP-4抑制剂(西格列汀)的组合对DIO小鼠的体重示出高度协同且显著的作用。考虑到DPP-4抑制剂尚未作为上市药物获得体重减轻适应证(但已示出是2型糖尿病和降低HbA1c的有效治疗剂)，将DPP-4抑制剂与苦味受体激动剂(如乙酸地那铵)组合提供用于体重减轻(治疗肥胖症)、糖尿病/血糖控制和高脂血症的协同益处。

实施例5

用于口服施用的组合药物组合物

将两种或多种口服抗糖尿病药剂组合到单个片剂中提供了一种在不增加患者日常治疗方案的复杂性的情况下递送组合疗法的潜在手段。此类配制品在其他疾病适应证中已被广泛接受，所述适应证如高血压(HYZAAR^TM，其为氯沙坦钾和氢氯噻嗪的组合)和降低胆固醇(VYTORIN^TM，其为辛伐他汀和依折麦布的组合)。含有两种口服抗糖尿病药剂的市售组合片剂的例子包括二甲双胍与DPP-4抑制剂西格列汀沙格列汀利格列汀/>和阿格列汀/>

本实施例提供了与DPP-4抑制剂混合的DA片剂的配制品，条件是DPP-4抑制剂紧接在地那铵盐之前释放，使得循环DPP-4抑制剂能够延长小肠中由地那铵盐刺激释放的GLP-1和PYY肠肽激素的半衰期。

本实施例提供了作为立即胃释放型口服药物配制品的作为游离碱的乙酸地那铵(DA)的立即释放型100mg颗粒配制品和非颗粒水溶性DPP-4抑制剂。在一个实施方案中，立即释放包括在胃或肠道中释放以避免或最小化口腔暴露。本实施方案提供了避免对API的主观味道厌恶的优点。

详细的制造步骤描述于下文中。

1.-3.药物层/密封包衣/最终共混。

进行如上文实施例1B中所述的药物分层、密封包衣和最终共混过程，以产生用于胶囊化的共混的密封包衣珠地那铵IR丸粒。

4.胶囊化-地那铵胶囊，100mg

将地那铵IR丸粒(100mg)使用自动胶囊填充机填充到1号大小的白色不透明硬明胶胶囊中。然后，使胶囊通过串联的胶囊抛光机和金属探测器。在胶囊化过程期间进行胶囊重量和外观的过程中控制。在胶囊化过程期间，通过对复合样品的质量保证(QA)进行接受质量限(AQL)抽样。收集成品复合样品并且根据发行测试的规范进行分析。

5.包装-胶囊，100mg-30个计数

将100mg胶囊以30个计数包装到具有33mm白色CRC帽的50/60cc白色HDPE圆形S型瓶中。将所述瓶使用感应密封机进行扭转并且密封。

表9示出了根据本实施例的DA/DDP4i组合胶囊的定性和定量配制品组成。

表9

**DPP-4抑制剂选自中链脂肪酸的盐、N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐、N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠(SNAC)、西格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀。

双层片剂将含有苦味受体激动剂、优选地那铵盐的第一层和DPP-4抑制剂的第二层。DPP-4抑制剂选自西格列汀、维格列汀、沙格列汀、P93/01、SYR322、GSK 823093、Roche0730699、TS021、E3024和PHX-1149。优选地，DPP-4抑制剂是阿格列汀、卡格列汀、美罗利汀、度格列汀、地那列汀、利格列汀、西格列汀、维格列汀或沙格列汀。在该类别的一个亚类中，DPP-4抑制剂是西格列汀。

西格列汀的优选的药学上可接受的盐是磷酸二氢盐(磷酸西格列汀)。西格列汀磷酸二氢盐的优选形式是WO 2005/0031335中披露的结晶一水合物(磷酸西格列汀一水合物)，所述申请的公开内容通过引用并入本文。

磷酸西格列汀一水合物的制备披露于2005年1月13日公布的国际专利公开WO2005/0031335中，将其内容通过引用并入。

用于掺入药物组合物中的DPP-4抑制剂的剂量强度是从约1毫克至约250毫克的活性部分的量。DPP-4抑制剂的优选剂量强度是从约25毫克至约200毫克的活性部分的量。离散剂量强度是25、50、75、100、150和200毫克的DPP-4抑制剂活性部分的当量。“活性部分”意指作为无水物的DPP-4抑制剂的游离碱形式。

用于包含在固定剂量组合药物组合物中的西格列汀游离碱无水物(活性部分)的单位剂量强度是25、50、75、100、150或200毫克。西格列汀的优选剂量强度是每日50(BID)或100毫克。在药物组合物中使用与西格列汀游离碱无水物等效的量的磷酸西格列汀一水合物，即，分别是32.13、64.25、96.38、128.5、192.75和257毫克。

地那铵盐的剂量强度是每天一次或每天两次以从约50mg至约3000mg，优选从约100mg至约2000mg，并且最优选从约200mg至约1000mg的总日剂量(按地那铵的重量)施用。

所述药物组合物包含：

(a)第二层，其包含按重量计约20％至45％的二肽基肽酶-4抑制剂或其药学上可接受的盐；以及

(b)第一层，其包含按重量计约7％至24％的苦味受体激动剂。

第二层另外地包含一种或多种选自以下的赋形剂：(i)稀释剂；(ii)崩解剂；和(iii)润滑剂。在该类别的一个亚类中，第一层另外地包含一种或多种选自以下的赋形剂：(i)两种稀释剂；(ii)崩解剂；和(iii)两种润滑剂。

第二层另外地包含一种或多种选自以下的赋形剂：(i)按重量计约40％-80％的稀释剂；(ii)按重量计约0.5％-6％的崩解剂；和(iii)按重量计约0.75％-10％的润滑剂。在该类别的一个亚类中，第二层另外地包含一种或多种选自以下的赋形剂：(i)按重量计约40％-80％的两种稀释剂；(ii)按重量计约0.5％-6％的崩解剂；和(iii)按重量计约0.75％-10％的两种润滑剂。

可替代地，第二层另外地包含一种或多种选自以下的赋形剂：(i)按重量计约20％-40％的第一稀释剂；(ii)约20％-40％第二稀释剂；(iii)按重量计约0.5％-6％的崩解剂；(iv)按重量计约0.25％-4％的第一润滑剂和(v)按重量计约0.5％-6％的第二润滑剂。在该类别的一个亚类中，第一稀释剂是微晶纤维素；第二稀释剂是无水磷酸氢钙；崩解剂是交联羧甲基纤维素钠；第一润滑剂是硬脂酸镁；并且第二润滑剂是硬脂酰醇富马酸钠。

二肽基肽酶-4抑制剂选自：阿格列汀、卡格列汀、地那列汀、度格列汀、利格列汀、美罗利汀、沙格列汀、西格列汀和维格列汀，或其各自的药学上可接受的盐。在本实施方案的另一类别中，二肽基肽酶-4抑制剂选自西格列汀、维格列汀和沙格列汀或其各自的药学上可接受的盐。在该类别的一个亚类中，二肽基肽酶-4抑制剂是西格列汀或其磷酸二氢盐。

可替代地，所述药物组合物包含：

(a)第二层，其包含：(i)按重量计约20％至45％的二肽基肽酶-4抑制剂或其药学上可接受的盐；(ii)按重量计约40％-80％的稀释剂；(iii)按重量计约0.5％-6％的崩解剂；和(iv)按重量计约0.75％-10％的润滑剂；以及

(b)第一层，其包含：(i)按重量计约7％至24％的地那铵盐；(ii)按重量计约60％至80％的稀释剂；(iii)按重量计约2％至12％的崩解剂；(iv)按重量计约1％-7％的粘合剂，和(v)按重量计约0.25％-4％的润滑剂。

二肽基肽酶-4抑制剂选自：阿格列汀、卡格列汀、地那列汀、度格列汀、利格列汀、美罗利汀、沙格列汀、西格列汀和维格列汀，或其各自的药学上可接受的盐。在另一类别中，二肽基肽酶-4抑制剂选自西格列汀、维格列汀和沙格列汀或其各自的药学上可接受的盐。在该类别的一个亚类中，二肽基肽酶-4抑制剂是西格列汀或其磷酸二氢盐。

用于血糖控制/糖尿病的组合疗法

表10示出了在类似ob/ob小鼠模型中乙酸地那铵(DA)与DPP-4抑制剂的比较。DPP-4抑制剂的数据从J.Clin.Biochem.Nutr.2015；57(3):244-53.Acta Pharmacol.Sin.2012；33(8):1013-22.J.Pharmacol.Exp.Ther.2012；342(1):71-80；和Eur.J.Pharmacol.2008；588(2-3):325-32中获得。

表10

*、**和***分别代表与对照相比，p<0.05、<0.01和<0.001。

类似地，表11提供了在类似ob/ob小鼠模型中乙酸地那铵(DA)与DPP-4抑制剂的比较。DPP-4抑制剂的数据从Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.2011；300(2)；E410-E421.Biochim.Biophys.Acta Gen.Subj.2018；1862(3):403-413.PLoS One.2012；7(6):e38744和Aging Cell.2019；18(2):e12883中获得。

表11

*、**和***分别代表与对照相比，p<0.05、<0.01和<0.001。

实施例5A

本实施例提供了包含固定剂量的DPP4抑制剂和苦味受体激动剂的口服配制品组合双层片剂。优选地，双层成分是西格列汀和乙酸地那铵(每个双层片剂200mg)和西格列汀(每个双层片剂50mg)，其设计用于每天或BID施用的一个双层片剂或两个单层片剂(间隔至少6小时)。本文实施例4中提供的体内数据示出了该组合的协同效应，其中可以施用组合片剂或一起施用单独的片剂。

西格列汀磷酸二氢盐一水合物是DPP-4酶的口服活性抑制剂，化学命名为7-[(3R)～3-氨基-l-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪磷酸盐(1:1)一水合物。它被认为是饮食和运动的辅助疗法，以改善患有2型糖尿病的成年人的血糖控制。然而，西格列汀不实现体重减轻。

美国专利号7,326,708(通过引用并入本文)，特别是实施例7，披露了西格列汀磷酸盐的制备方法。薄膜衣片由Merck在美国销售。/>片剂含有32.13、64.25或128.5mg磷酸西格列汀一水合物，分别相当于25、50或100mg的游离碱。

优选的组合口服剂型包含两个彼此层叠的药室。乙酸地那铵隔室具有压缩的颗粒配制品。

这提供了作为立即胃释放型口服药物配制品的乙酸地那铵(DA)的立即释放型200mg颗粒配制品和非颗粒水溶性DPP-4抑制剂。

表12示出了本实施例中DA的定性和定量配制品组成。

表12

详细的制造步骤描述于下文中。

1.-3.药物层/密封包衣/最终共混。

进行如上文实施例1B中所述的药物分层、密封包衣和最终共混过程，以产生用于压制成片剂的共混的密封包衣的珠、地那铵IR丸。

4.片剂压缩-地那铵/DPP4i片剂，100mg

将100mg地那铵IR丸粒压缩成片剂层，以层叠于下文所述的DPP-4抑制剂片剂层的顶部上。

第二层包含二肽基肽酶-4抑制剂或其药学上可接受的盐。第二双层另外地包含一种或多种选自以下的赋形剂：(i)稀释剂；(ii)崩解剂；和(iii)润滑剂。在本发明的另一个实施方案中。第二双层另外地包含一种或多种表面活性剂或润湿剂；和一种或多种抗氧化剂。

药物双层组合物通过干法和湿法加工方法制备。DA层通过湿法加工方法，优选湿法制粒方法制备。对于湿法制粒，可以使用高剪切制粒或流化床制粒。可替代地，通过流化床制粒制备DA层。流化床制粒加工具有提供具有较高直径强度的片剂的优点。湿法加工方法增强了DA的化学稳定性。可替代地，通过干加工方法制备DPP-4层。在本实施方案的一个类别中，DPP-4抑制剂层通过直接压缩制备。另外，使用具有含有崩解剂(如交聚维酮)的单独DA层的双层片剂进一步增加片剂的稳定性。

通过干法和湿法加工方法获得的药物组合物可以被压缩成片剂、胶囊化或计量成小药囊。

药物组合物包含一种或多种润滑剂或助流剂。润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠、氢化蓖麻油及其混合物。在一个实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁或硬脂酰醇富马酸钠或其混合物。或者润滑剂是硬脂酸镁或硬脂酰醇富马酸钠。助流剂的例子包括胶体二氧化硅、磷酸三钙、硅酸镁和滑石粉。

药物双层片剂组合物任选地包含一种或多种粘合剂。粘合剂的实施方案包括羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素、淀粉1500、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、共聚维酮和聚乙烯吡咯烷酮。

药物双层片剂组合物还可以任选地含有一种或多种稀释剂。稀释剂的例子包括甘露糖醇、山梨糖醇、无水磷酸氢钙、乳糖一水合物、磷酸氢钙二水合物、微晶纤维素、粉状纤维素及其组合。组合的例子是甘露糖醇、无水磷酸氢钙、乳糖一水合物和微晶纤维素，或其任何两种、三种或四种的混合物。稀释剂组合的另一个例子选自：无水磷酸氢钙、乳糖一水合物和微晶纤维素，或其任何两种或三种的混合物。微晶纤维素可从几个供应商获得，并且包括Avicel、Avicel PH 101、Avicel PH 102、Avicel、PH 103、Avicel PH 105和Avicel PH200，由FMC Corporation制造。稀释剂的另一个例子是微晶纤维素和甘露糖醇的混合物，其中稀释剂是微晶纤维素与甘露糖醇的2:1至1:2混合物。

药物双层片剂组合物还可以任选地含有崩解剂。崩解剂可以是几种改性淀粉、改性纤维素聚合物或聚羧酸中的一种，如交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚克利林钾、羧甲基纤维素钙(CMC钙)和交聚维酮。

药物双层片剂组合物还可以任选地含有一种或多种表面活性剂或润湿剂。表面活性剂可以是阴离子的、阳离子的或中性的。阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、油烯基硫酸钠以及与硬脂酸盐和滑石粉混合的月桂酸钠。阳离子表面活性剂包括苯扎氯铵和烷基三甲基溴化铵。中性表面活性剂包括甘油单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚乙烯醇和脱水山梨醇酯。润湿剂的实施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸酯。

药物双层片剂组合物还可以任选地含有抗氧化剂，其可以添加至配制品中以赋予化学稳定性。抗氧化剂选自α-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、富含生育酚的天然提取物、L-抗坏血酸及其钠盐或钙盐、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二烷基酯、丁羟甲苯(BHT)和丁羟茴醚(BHA)。在一个实施方案中，抗氧化剂是BHT或BHA。

药物组合物的优选的剂型是通过压缩方法制备的片剂。此类片剂可以是薄膜包衣的，如用以下进行：含有二氧化钛和/或其他着色剂(如氧化铁、染料和色淀)的羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物；含有二氧化钛和/或其他着色剂(如氧化铁、染料和色淀)的聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物；或任何其他一种或多种合适的立即释放型薄膜包衣剂。包衣为最终片剂提供味道掩蔽和另外的稳定性。商业薄膜包衣剂是是由Colorcon提供的配制的粉末共混物。可用于本发明的/>的实施方案包括但不限于I(HPC/HPMC)、/>20A18334、/>II、/>II HP(PVA-PEG)或另一种合适的/>悬浮液(如含或不含着色剂的聚乙烯醇、聚乙二醇、二氧化钛和滑石粉)。

最后，如果需要，可以添加甜味剂和/或调味剂。

实施例6

本实施例提供了从脂肪肝疾病治疗的体内小鼠模型获得的结果，以研究与阳性对照司美格鲁肽(一种用于降低HbA1c的GLP-1激动剂市售药物)相比，DA对NASH治疗的治疗效果。本研究使用了阳性对照司美格鲁肽、媒介物对照、研究药物DA以及司美格鲁肽和DA的组合。使用小鼠品系(B6小鼠)，并且当研究开始时动物已经成年(23周龄)，因为在开始研究之前动物已经喂食AMLN饮食17周。研究剂量从75mg/kg BID开始。然而，在给药两周后，发现该DA剂量耐受不良，因此在剩余的10周给药(总共12周)内将其降低至50mg/kg BID。

研究包括3个组，每组10只小鼠，(A)通过灌胃BID用蒸馏水的媒介物对照，(B)通过灌胃BID的DA，以及(C)司美格鲁肽10mmol/kg sc QD。每周测量3X体重和变化。在给药开始(基线)和研究结束时测量血清代谢标记物(血糖、血液胰岛素、HbA1c、HDL、LDL、甘油三酯和胆汁酸)。在研究结束时，评价肝脏样品的组织病理学和炎症生物标记物(IL-6、TNFα、CK-18和TGF-β)的血清水平。根据表13用根据NAFLD活动度得分和纤维化得分的评分量表设盲地进行组织病理学检查。表14鉴定了用于测量血清参数的试剂盒和设备。

表13.用于组织病理学评估的非酒精性脂肪肝病活动性得分和纤维化得分

表14：血清参数试剂盒和设备

ALB，白蛋白。ALT，Ala转氨酶。AST，Asp转氨酶。BA，胆汁酸。FFA，游离脂肪酸。GLP-1/2，胰高血糖素样肽-1/2。HDL，高密度脂肽。LDL，低密度脂肽。No.，编号。TC，总胆固醇。TGA，甘油三酯。

图23至图33B示出了来自此实施例6的数据，其在上文的标题(附图说明)下进一步描述。来自多项研究的体内NASH数据的总结和比较示于下表15中。

/>

表15示出了在非常不同的NASH体内模型中的宽范围的不同结果。这使得很难对数据进行直接比较。对应于第一行的研究(称为Aardvark Therapeutics)提供在2022年1月31日提交的PCT专利申请PCT/US2022/014550中。

强调体重减轻作为NASH治疗模型的研究似乎更针对治疗现有的NASH病症。因此，在一些实施方案中，用于治疗NASH和相关肝病的方法的地那铵盐的剂量范围是从约1.0mg/kg/天至约60mg/kg/天；在一些实施方案中，从约2mg/kg/天至约40mg/kg/天；并且任选地，从约4mg/kg/天至约20mg/kg/天。在另一个实施方案中，用于预防NASH和相关肝病的方法和减缓NASH和相关肝病进展的方法的地那铵盐剂量范围是约0.1mg/kg/天至约32mg/kg/天；优选约0.25mg/kg/天至约16mg/kg/天；并且最优选约0.5mg/kg/天至约8mg/kg/天。

治疗NASH的临床试验的FDA指南

在2021年1月29日，食品药品监督管理局(FDA)举办了一场关于伴有纤维化的NASH的治疗药物候选物如何能在动物模型和临床试验中显示出功效的简短研讨会。FDA证实NASH(伴有纤维化，下文称为NASH)是一种严重病症并且临床使用替代终点可以预测临床益处。尽管在动物研究中(诸如本文实施例1中所提供的)，组织病理学检查是疾病的治疗、预防和进展益处的更好证明(取决于动物研究的长度)。因此，在临床试验中，FDA将接受替代终点和肝脏活检，作为显示临床益处(或缺乏益处)的手段。FDA认识到，NASH药物开发的挑战是由于肝脏中慢性炎症变化的逐渐和缓慢进展所致，并且用于预防完全NASH(晚期肝纤维化)或者治疗或减缓进展的任何NASH药物都是潜在的终身治疗。至于替代终点，FDA提出组织病理学“很有可能可预测临床益处”。FDA指出，NASH晚期肝“纤维化期，但没有脂肪性肝炎的其他组织学特征，与死亡率、移植和肝脏相关事件的增加独立相关”。(引用Angulo等人.Gastroenterology,149:389-397,2015)。

在进行临床试验时，FDA提出早期试验使用非侵入性疾病特异性生物标记物(例如，转氨酶)、总胆红素和放射照相方式(诸如弹性成像、MRI-PDFF)来评估肝脏硬度。对于批准，FDA将接受肝脏组织学的改善。“由于研究证明组织学的改善可能预示着NASH患者临床结局的改善，所以肝脏活检是一种替代方法。”肝纤维化分级为0期(无)、期、2期、3期和4期(肝硬化)。NASH推荐的终点是(1)脂肪性肝炎消退和肝纤维化无恶化；或(2)肝纤维化改善和脂肪性肝炎无恶化；或(3)脂肪性肝炎消退和纤维化改善两者。

Claims

1.一种药物组合物，所述药物组合物包含苦味受体激动剂和肠信号传导化合物的组合。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述苦味受体激动剂是选自以下的地那铵盐：乙酸地那铵(DA)、柠檬酸地那铵、马来酸地那铵、地那铵糖和酒石酸地那铵；或者是氯苯吡胺、地芬尼多、法莫替丁、氟哌啶醇、奎宁、小白菊内酯或马兜铃酸。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述肠信号传导化合物是选自以下的肠信号传导肽类似物或肠信号传导激素增强剂：GLP-1受体激动剂、GLP-2类似物、GLP-IRA类似物、PYY类似物、DPP-4抑制剂、GIP类似物和CCK类似物。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述肠信号传导化合物选自中链脂肪酸的盐、N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐、N-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸钠(SNAC)、西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀、司美格鲁肽、格列本脲、利拉鲁肽、度拉鲁肽、阿必鲁肽、NN-9775、JNJ-9321、磷酸西格列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀、沙格列汀、P93/01、SYR322、GSK 823093、Roche 0730699、TS021、E3024、PHX-1149、替度鲁肽、替度鲁肽、格列帕鲁肽、阿普拉鲁肽、埃司鲁肽、HM-15912、ZP-7570、GLP-2-ELP、MOD-1501或HL-06。

5.根据权利要求1至4所述的药物组合物，其中所述苦味受体激动剂是DA。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述肠信号传导化合物是西格列汀、司美格鲁肽或利拉鲁肽。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体。

8.一种用于治疗胰高血糖素相关疾病、障碍或病症的方法，

所述方法包括向受试者施用苦味受体激动剂和肠信号传导化合物的组合。

9.包含苦味受体激动剂的化合物的用途，所述苦味受体激动剂选自地那铵盐、氯苯吡胺、地芬尼多、法莫替丁、氟哌啶醇、奎宁、小白菊内酯和/或马兜铃酸，所述化合物作为外消旋混合物或作为其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐与肠信号传导化合物组合施用，所述化合物用于制备用于治疗或预防胰高血糖素相关疾病、障碍或病症的药剂。

10.根据权利要求8或9所述的方法或用途，其中所述胰高血糖素相关疾病、障碍或病症选自糖尿病、糖尿病前期综合征、肥胖症、体重和/或食欲控制、高脂血症和高血糖症。

11.根据权利要求8或9所述的方法或用途，所述方法或用途包括向受试者施用根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物。

12.一种用于预防伴有或不伴有肝纤维化的脂肪肝病的进展和/或治疗所述脂肪肝病的方法，所述方法包括施用包含含有地那铵盐的苦味受体激动剂和GLP-1受体激动剂的组合。

13.根据权利要求12所述的方法，其中用于治疗成年人NASH和相关肝病的所述方法的地那铵盐的剂量范围是从约50mg/天至约3000mg/天或从约100mg/天至约2000mg/天。

14.根据权利要求12所述的方法，其中用于治疗成年人NASH和相关肝病的所述方法的地那铵盐的剂量范围是从约0.5mg/kg BID至约30mg/kg BID或从约1mg/kg BID至约20mg/kg BID。

15.包含含有地那铵盐的苦味受体激动剂的化合物的用途，其中所述地那铵盐选自乙酸地那铵(DA)、柠檬酸地那铵、马来酸地那铵、地那铵糖和酒石酸地那铵，其中所述化合物作为外消旋混合物或作为对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐施用，所述化合物与GLP-1受体激动剂组合用于制备用于治疗NAFLD、NASH或ASH或预防NAFLD、NASH或ASH进展的药剂。

16.根据权利要求15所述的用途，其中用于治疗成年人NASH和相关肝病的所述用途的地那铵盐的剂量范围是从约50mg/天至约3000mg/天或从约100mg/天至约2000mg/天。

17.根据权利要求15所述的用途，其中用于治疗成年人NASH和相关肝病的所述方法的地那铵盐的剂量范围是从约0.5mg/kg BID至约30mg/kg BID或从约1mg/kg BID至约20mg/kg BID。

18.根据权利要求9或权利要求15至17中任一项所述的用途，其中将所述地那铵盐的每日剂量每天一次、每天两次或每天三次施用。

19.根据权利要求11至17中任一项所述的方法或用途，其中所述脂肪肝病选自NASH、ASH、NAFLD、HIV相关的脂肪性肝炎和肝纤维化。

20.根据权利要求11至17中任一项所述的方法或用途，其中所述脂肪肝病不包括肝纤维化。

21.根据权利要求1至4和6至20中任一项所述的方法、用途或药物组合物，其中所述地那铵盐是柠檬酸地那铵、酒石酸地那铵、乙酸地那铵、马来酸地那铵或地那铵糖。

22.根据权利要求1至5和7至21中任一项所述的方法、用途或药物组合物，其中所述肠信号传导化合物是选自以下的GLP-1受体激动剂：司美格鲁肽、格列本脲、利拉鲁肽、度拉鲁肽和阿必鲁肽、胰高血糖素、艾塞那肽或利西拉肽。

23.根据权利要求22所述的方法、用途或药物组合物，其中所述肠信号传导化合物是司美格鲁肽。

24.根据权利要求22所述的方法、用途或药物组合物，其中所述肠信号传导化合物是西格列汀。

25.根据权利要求22所述的方法、用途或药物组合物，其中所述肠信号传导化合物是利拉鲁肽。

26.根据权利要求1至4或权利要求6至24中任一项所述的方法、用途或药物组合物，其中所述苦味受体激动剂是DA。