BR112013028104A2 - composição e método para tratamento de diabetes - Google Patents
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Abstract
COMPOSIÇÃO E MÉTODO PARA TRATAMENTO DE DIABETES
A presente invenção relata para um método de tratar diabetes tipo II por entrega de ácido butírico, ácido de bile, ácido graxo de cadeia longa ou glutamina para o cólon por contornar o trato digestivo superior. A composição é combinada pela mesma ou diferente rota de administração com um Inibidor DPP-IV tal corno vildagliptina.
Description
COMPOSIÇÃO E MÉTODO PARA TRATAMENTO DE DIABETES Esta aplicação reivindica a prioridade da Aplicação Provisória US número 61/481, 268 depositada em 2 de maio de 2011 e é incluída neste documento inteiramente por 5 referência.
NOTIFICAÇÃO PROTEGIDO POR DIREITOS AUTORAIS Uma porção da revelação desta patente contém material que está sujeito a proteção de cópia por direitos autorais.
O proprietário dos direitos autorais não tem nenhuma objeção à reprodução de qualquer um dos documentos de patente ou uma revelação de patente como aparece nos arquivos e registros de patente do Escritório de Patente e Registro de Marca, mas caso contrário reserva todos os direitos autorais.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Campo da Invenção A presente invenção relata para um método novo e método de composição para tratar diabetes, síndrome metabólica, hipertrigliceridemia, síndrome de ovário policístico (PoliCystic Ovarian Syndrome - PCOS) e obesidade. Em particular, a presente invenção relata para o tratamento de diabetes, síndrome metabólica, hipertrigliceridemia, síndrome de ovário policístico (PCOS) e obesidade por específica entrega, compostos ocorrendo naturalmente para o intestino fino em combinação com um inibidor de dipeptidil peptidase em uma maneira que induz secreção e previne degradação dos hormônios endógenos secretado do intestino.
Deseríção Relatíva à Matéría
[001] O uso da cirurgia bariátrica é um método muito popular e efetivo de tratar obesidade.
Diabetes mellitus é uma ameaça à saúde mundial de magnitude crescente e é considerado o maior risco a saúde em ambos os países desenvolvidos e em desenvolvimento. Diabete diabetes Tipo II ocorre para uma vasta maioria de casos envolvendo 5 diabetes e informes sugerem que seja a sétima causa principal de morte nos Estados Unidos. Aparece como um maior fator de contribuição para a incidência de diabetes Tipo II é sobre peso. SÓ nos Estados Unidos, é estimado que mais de 17,6 milhões de indivíduos sofrem de diabetes e é estimado que 5,7 milhões adicionais de indivíduos são desavisados que têm diabetes. Em adição, existem cerca de 57 milhões de Americanos que são considerados pré diabético. Diabetes Tipo II é também conhecida como diabetes mellitus não dependente de insulina. Geralmente manifestada como uma inabilidade própria para adequadamente regular níveis de glicose no sangue. Isto é como oposto para diabetes Tipo I que é caracterizada por defeito na produção de insulina do pâncreas. Em outras palavras, aparece que indivíduo diabético Tipo II sofre de resistência de insulina. Os fatores que foram identificados na contribuição para o desenvolvimento de diabetes Tipo II incluem um ou mais de obesidade, herança genética, idade, dieta, e falta de exercício. Tipo II é frequentemente chamado "ataque de adulto", embora, porque a dieta é um fator, pode começar virtualmente em qualquer idade.
[002] A diabetes Tipo II pode causar aumento dos níveis de glicose no sangue e urina que em troca pode causar fome, urinação, sede, e metabolismo relacionado com a questão. Se a condição não é tratada, os mais comuns resultados sério incluem doença do coração, doença de rim, e cegueira.
~> <. tjl 3 7 Vários tratamentos são atualmente usados. Porque a obesidade é frequentemente um agente casual na diabetes, dieta e exercício usualmente são uma linha de frente de defesa. Agentes terapêuticos são também usados como uma 5 segunda linha de defesa incluindo o uso de insulina ou farmacêuticos que reduzem níveis de glicose no sangue e urina.
Muitas drogas são atualmente usadas para diabetes Tipo II incluindo insulina secretagogues, atuadores de abaixamento 10 de glicose, análogos de GLP-l, inibidores de DPP-IV, ativadores de proliferador de peroxissoma ativada de receptor-gama, e inibidores alfa-glucosidase. Um problema particular com o tratamento com inibidores de DPP-IV é o problema não bem conhecido de bloqueio através de mecanismo 15 de realimentação da liberação de GLP-l e relacionado com hormônios do intestino (PYY, GLP-2, Oxintomodulina). Porque . estes tratamentos atuais têm vários problemas associado"s com estes, existe ainda uma necessidade para terapias alternativas para tratamento de diabetes Tipo II.
20 Hormônios do intestino são um tipo de hormônio gastrQintestinal que, entre outros, causa um aumento na quantidade de insulina liberada de células beta das Islotes de Langerhans depois de comer, logo antes dos níveis de glicose começar a elevar. Eles são secretados em seus mais 25 altos níveis de células L no cólon. Eles também reduzem a razão de absorção de nutrientes dentro da corrente sanguínea pela redução do esvaziamento gástrico e pode ' diretamente reduzir a entrada de alimento. Eles também inibem a liberação de glucagon das células alfa de Islotes 30 de Langerhans. Peptídeo-l semelhante à Glucagon, {GLP-l) que é frequentemente chamada uma incretina, que é um hormônio do intestino secretado por células L. Peptídeo-l semelhante à Glucagon (Glucagon Like Peptide-l - GLP-l) (uma incretina) que é identificada como uma composição que se sua secreção é estimulada, pode possivelmente ser usada 5 para tratar diabetes.
GLP-l é um peptídeo secretado de células L enteroendocrina e tem uma ampla variedade de efeitos fisiológic?s que foram descritos em numerosas publicações nas duas últimas décadas. Mais recentemente, mais pesquisas foram focadas no uso de GLP-l no tratamento de condições e desordens tais como: diabetes mellitus, estresse, obesidade, controle de apetite e saciedade, doença se Alzheimer, inflamação, e doenças do sistema nervoso central. Contudo, o uso de um peptídeo no tratamento clínico é severamente limitado devido à dificuldade de administração, e falta de suficiente estabilidade in vivo. Por esta razão, uma . pequena molécula que simula o efeito de GLP- 1 diretamente, ou aumenta a secreção de GLP-l, foi pensada para ser o tratamento escolhido no aumento da produção de incretina no tratamento da variedade de condições ou desordens descritas acima, quer nomeadamente diabetes mellitus e obesidade.
PYY é um hormônio do intestino (Peptídeo YY) que é uma proteína curta (aminoácido 36) liberada por células no íleo e cólon em resposta para entrada de alimento. Em humanos reduz a apetite. PYY é encontrado em células L na mucosa do trato gastrointestinal especialmente no íleo e cólon. Existe também uma pequena quantidade de PYY, cerca de 1-10 por cento, no esôfago', no estomago, no duodeno, e jejuno. Concentração de PYY na circulação aumenta postprandialmente (depois da ingestão de alimento) e reduz em jejum.
GLP-2 (um hormônio do intestino) é um aminoácido peptídeo 33, co-secretado junto com GLP-l das células endócrinas do intestinal no intestino fino e grosso.
GLP-2, entre outros, estimula crescimento da mucosa intestinal no intestino fino 5 e grosso, inibe esvaziamento gástrico e secreção de ácido gástrico, reduz permeabilidade intestinal, e estimula fluxo de sangue no intestino.
Oxintomodulina (um hormônio do intestino) é um 37 aminoácido peptídeo co-secretado junto com GLP-l de células L que simula o efeito de GLP-l e GLP-2 na secreção gastricoácida e motilidade do intestino, suprime o apetite, e reduz entrada de alimento, em humanos normais, e reduz ingestão de energia por cerca de dezessete por cento em sujeitos humanos de sobre peso e sem afetar no consumo de água.
Ácido Butírico é uma ocorrência natural de ácido graxo ocorrendo na forma de ésteres em animal gordo e plantas' oleosas.
Por exemplo, o triglecerídeo de ácido butírico torna de três por cento a quatro por cento de manteiga.
É encontrado em alimentos rançosos, tais como manteiga e queijo rançoso, e têm um desagradável cheiro e sabor.
É um importante membro do sub grupo de ácido graxo chamado ácidos graxo de cadeia pequena.
Ácidos de bíle (também conhecido como sais de bíle) são ácidos esteróide encontrado predominantemente na bile de mamíferos.
Em humanos, ácido taurocólico e ácido glicocólico (derivados de ácido de cólico) representam aproximadamente oitenta por cento de todos"os ácidos de bile.
Os dois maiores ácidos de bile são ácido cólico e ácido "quenodesoxicólico.
Eles, seus conjugados, e seus 7- alfa-dehidroxilatado derivados são todos encontrados em bile do intestino humano.
Um aumento no fluxo de bile é exibido com um aumento de secreção de ácidos de bile.
A principal função do ácido de bile é para facilitar a formação de micelas, que promovem processamento da gordura
5 dietética.
Sais de bile constituem uma grande família de moléculas, compostas de uma estrutura de esteróide com quatro anéis, uma terminação de cadeia lateral de cinco ou oito carbonos em um ácido carboxílico, e a presença e orientação de diferentes números de grupos hidroxil.
Os quatros anéis são nomeados da esquerda para a direita (como comumente desenhado) A, B, C, e D, com o anel D sendo o menor por um carbono que os outros três.
Os grupos hidroxil tendo uma escolha em duas posições, para cima (ou fora), terminada beta (frequentemente desenhada por convenção como uma linha sólida), ou para baixo, denominado alfa (mostrada como uma linha pontilhada no desenho). Todos os ácidos de bile têm um grupo hidroxil na posição três, que foi derivada da molécula original, colesterol.
No colesterol,
os quarto anéis do esteróide são planos e a posição do 3-
hidroxil é beta.
Ácidos graxos de cadeia longa (Long Chain Fatty Acids -
LCFA) são ácidos graxo com caudas alifáticas de dezesseis carbonos ou mais.
Ácido graxo é monoácido carboxílico alifática, derivado de, ou contendo uma forma esterificada em um animal ou vegetal gorduroso, óleo, ou graxa.
Ácido graxo natural comumente tem uma cadeia de quatro a vinte oito carbonos (usualmente não ramificada e igualmente numerada), que pode ser saturada ou não saturada.
Glutamina é um aminoácido que é usado como um suplemento nutricional no tratamento de uma variedade de doença, incluindo câncer.
Glutamina é o mais abundante aminoácido livre no corpo humano e, em adição ao seu papel como um componente de proteína, serve uma variedade de funções no corpo. É um aminoácido não essencial porque é feito por células do corpo. Em adição, as maiorias das proteínas 5 dietéticas contem ampla quantidade de glutamina e pessoas saudáveis usualmente obtém todas como glutaminas adicionais que eles necessitam em suas dietas.
Os produtos acima que ocorrem naturalmente são difíceis para administrar, especialmente porque o sabor destes produtos é extremamente sem paladar e eles são facilmente degradados e/ou absorvido no trato digestivo.
A obesidade é uma condição médica que está atingindo proporções epidêmicas entre os seres humanos em uma série de países em todo o mundo. É uma condição que e8tá também associada com, ou induz, outras doença ou condições que interrompe atividades da vida e estilos de vida. A obesidade é reconÊiecida como um fator sério de risco para outras doença e condições tais como diabetes, hipertensão, e arteriosclerose, e pode contribuir para níveis elevados de colesterol no sangue. É também reconhecido que o aumento do peso corporal devido à obesidade pode colocar um peso sobre como articulações, tais como articulações do joelho, causando artrite, dor, e rigidez. Obesidade pode contribuir para certas condições de pele, tais como dermatite atopica e escaras. Porque comer em excesso e obesidade tornou-se um problema tão grande na população em geral, muitos indivíduos estão agora interessados em perda de peso, redução de peso, e/ou manutenção de um peso corporal saudável e estilo de vida.
Hipertrigliceridemia (Hypertriglyceridemia - hTG) "é uma desordem comum nos Estados Unidos. A condição é exacerbada pelo não controle da diabetes mellitus, obesidade, e hábitos sedentários, todos dos quais são mais predominante em sociedades industrializadas, particularmente nos Estados Unidos, que em nações em desenvolvimento. Em ambos os 5 estudos epidemiologicos e intervencional, hipertrigliceridemia é um fator de risco para doenças das artéria.s coronárias (Coronary Artery Disease - CAD).
Tratamento de hipertrigliceridemia é por restrição de carbohidratos e gorduras na dieta, tanto quanto com niacina, fibratos, e estatinas (três classes de drogas).
Aumento do consumo de óleo de peixe pode substancialmente abaixar triglicerídeo de um individuo.
Existe, obviamente, um número de combinações planejadas para entregar um medicamento para o intestino fino. Tais combinações incluem como estruturas de matriz dos três componentes tais como descritos na patente US 7,431,943 de Villa et al. Depositada em 7 de ou"tubro de 2008 e incorporada neste documento inteiramente por referência.
Um número de novas abordagens para estimulação dos receptores que aparecem para estimular hormônios do intestino, tais como os receptores GPR 120, TGR5, GPR 41, e GPR 43 estão sendo julgados. nas Aplicações de Patentes: WO/2008/067219 publicada em 5 de junho de 2008; US2007/060759 publicada em 8 de novembro de 2007; JP2006- 630 4A publicada em 9 de março de 2006; e JP 2006-56881A publicada erri 2 de março de 2006 são divulgadas várias classes de agonista de célula pequena que foram designadas para estimular o receptor TGR5, um receptor acoplado a proteína de ácido de bile G. Um número de diferentes formulações são disponíveis para entrega das desejadas combinações para o cólon, incluindo tabletes revestidos de amilose, tabletes entéricos cobertos de chitosan, matriz dentro de matriz ou sistema de multimatrizes, ou tabletes cobertos de polissacarídeo. Um exemplo de um sistema de multirnatrizes de liberação 5 controlada é descrito na Patente US número 7,431,943 depositada em 7 de outubro de 2008 de Villa et al. e incorporada neste docuInento por referência. Divulgada é um modelo de matriz dentro de matriz caracterizado por: uma fase lipofílica e fase anfifílica serem incorporadas dentro da matriz interna e pelo menos uma porção do ingrediente ativo é incorporado dentro da fase anfifílica.
Inibidores de dipeptidil peptidase 4 (DDP-IV) são uma classe de oral hipoglicémico que atua por bloqueio de DPP- IV e pode ser utilizado para tratar diabetes Tipo II. Seus mecanismos de ação é acreditado para resultar da inibição da degradação de GLP-l que de outra maneira aumenta a secreção de insulina, diminui esvaziamento gástrico e diminui níveis de glicose do sangue. Estes compostos têm uma desvantagem comum na medida em que impede a secreção induzida por pulverização de horrrtônios endógenos intestinais. Exemplos de tais drogas no mercado ou em ensaios clínicos incluem sitagliptinas, vildagliptinas, saxagliptinas, linagliptina, dutogliptina, gemigliptina, alogliptina, e berberina (berberina é uma dieta suplementar a base de planta que é conhecida por ter atividades anti hiperglicémica mas não é vendida para tal tratamento).
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO A prèsente invenção relata para a revelação que certas combinações ocorrendo naturalmente podem ser entregues para o cólon ou retalmente de modo a contornar o estômago e sistema digestivo superior e aumenta a produção de certos hormônios de células L do intestino. Isto pode ser usado para tratar diabetes Tipo II quando combinado com uma formulação alvo do cólon com inibidores de dipeptidil peptidase 4 (DDP-IV). Estes combinações são, ao contrário, 5 inibidores administrados oralmente de dipeptidil peptidase 4 (DDP-IV). Administrado oralmente inibidores DPP IV são absorvidos rapidamente resultando em altos níveis no plasma, que são mantidos por longo período de tempo acima de 24 horas. A composição da presente invenção é selecionada de tal modo que os níveis de inibidores DPP IV no plasma não atinjam níveis significantes e deste modo permite que a enzima (DPP IV) libere o processamento de GLP-l no plasma e não diminuirá a liberação de hormônios do intestino depois da alimentação. Adicionalmente aumenta níveis de GLP-l 9-36, que foi relatado para ter efeito cardiovascular benéfico, existirá na circulação sistêmica.
Em uma concretização da presente invenção, apresenta um método de tratar a condição de diabetes mellitus Tipo II em um indivíduo compreendendo: selecionar um agente causador de secreção de hormônio do intestino de células L do grupo composto de ácido butírico, um ácido de bile, um ácido graxo de cadeia longa, e glutamina, a composição formulada para liberação em um sistema de entrega de cólon humano alvo ou sistema de liberação retal; selecionar um inibidor DPP-IV; e administrar para o indivíduo o agente em combinação com o Inibidor DPP-IV Üia um sistema de entrega alvo de cólon que causa liberação simultânea no cólon do agente e inibidor suficiente para causar uma liberação de hormônios do intestino da células L no cólon do indivíduo, caracterizado por: o inibidor inibir a degradação dos agentes. Ainda em outra concretização da presente invenção, existe uma composição farmacêutica para o tratamento de diabetes 5 mellitus Tipo II compreendendo; uma composição para induzir a liberação de um hormônio do intestino de célula L selecionada do grupo composto de ácido butirico, um ácido de bile, uma ácido graxo cadeia longa e glutamina; e um Inibidor DPP-IV; caracterizado por: a composição e inibidor serem formulados para entrega simultânea no cólon.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A descrição detalhada define o significado dos termos usado neste documento e especificamente descreve concretizações de modo que estes experientes na matéria pratiquem a invenção.
Os termos "cerca de" e "essencialmente" significa ±10 por cento. O termo "compreendendo" não é entendido para limitar como invenções só para as reivindicações da presente invenção com a linguagem compreendendo. Qualquer invenção usando o termo compreendendo pode ser separada em uma ou mais reivindicações usando "composto" ou "consistindo de" a linguagem da reivindicação e é só para entendimento.
Os termos "um" ou "uma", como usado neste documento, são definidos como um ou como mais que um. O termo "pluralidade", como usado neste documento, é defini"do como dois ou como mais que dois. O termo "outro", como usado neste documento, é definido como pelo menos um segundo ou mais. Os termos "incluindo" e/ou "tendo", como usados neste documento são definidos como compreendendo (isto é, linguagem aberta). O termo "acoplado", como usado neste documento, é definido como conectado, embora não necessariamente diretamente, e não necessariamente 5 mecanicamente.
Referências através deste documento para "uma concretização", "certas concretizações", e "uma concretização" ou termos similares significa que um particular aspecto, estrutura, ou característica descrita em conexão com a concretização é incluída em pelo menos uma concretização da presente invenção. Assim, o aparecimento de tais frases ou em vários lugares através desta especificação não são necessariamente todas referidas para a mesma concretização. Além disso, os aspectos, estruturas, ou características particulares podem ser combinadas de qualquer maneira adequada em uma ou mais concretizações sem íimitação.
O termo "ou" como usado neste documento é para ser interpretado como um inclusivo ou significando qualquer uma ou qualquer cornbinação. Por tanto, "A, B ou C" significa qualquer dos seguintes: "A; B; C; A e B; A e C; B e C; A, B e C". Uma exceção para esta definição ocorrerá só quando uma combinação de elementos, funções, passos ou ações são de algum modo inerentemente mutuamente exclusiva. O termo "meios" precedendo um gerúndio de uma operação indica uma função desejada para a qual existe uma ou mais concretizações, isto é, um ou mais métodos, dispositivos, ou instrumento para alcançar a desejada função e que um experiente na matéria poderá selecionar destas ou suas equivalentes com vista no discutido heste documento e o uso do termo "meios" não é entendido para ser lirnitante.
Como usado neste docum-ento, o termo "tratar" refere-se para aliviar a condição especificada, eliminação ou redução dos sintomas da condição, lentamente ou eliminando a progressão da condição, e prevenindo ou retardando o inicio da 5 ocorrência da condição em um sujeito, ou recorrência da condição em um sujeito previamente afligido.
Corno usado neste documento uma "condição" ou "desordem" refere-se para Diabetes Tipo II em um mamífero tais como um humano ou semelhantes para os quais um aumento na produção de um hormônio do intestino de células L durante a alimentação enquanto esta sendo tratado com um inibidor DPP IV teria um efeito positivo no mamífero.
A secreção de hormônio do intestino na presente invenção é estimulada em células L presente no cÓlon, normalmente em resposta para a presença de nutrientes no intestino. Esta ação pode ser parcialmente ou severamente inibida quando trata diabetes Tipo II "com um inibidor de DPP-IV, e assim auxiliar a melhora da condição do tratamento enquanto usa estes tipos de combinações . Enquanto tais células L são presente em outras partes do trato digestivo e outras . partes do organismo, eles têm a mais alta concentração no cólon. Estimulo de células L no cólon resulta em mais efetiva produção de hormônios do intestino possível, e assim o mais efetivo tratamento. Hormônios do intestino de células L da presente invenção incluem, mas não são limitadas para, GLP-l, GP-2, PYY e oxintomodulina.
Incretinas tais como GLP-l, em particular, são um hormônio do intestino de interesse em uma concretização.
Os compostos da invenção para estirnular liberação de hormônio do intestino são compostos naturais selecionados" do grupo compreendendo ácido butírico, a ácido de bile, um ácido graxo de cadeia longa, e glutamina. è entendido que estes incluem combinações dos compostos tanto quanto cada composto individualmente. Como usado neste documento o termo "inibidores de DPP-IV" 5 refere-se para combinações que são uma classe de hiperglicêmico oral que atua por bloqueio de DPP-IV e pode ser utilizado. para tratar diabetes Tipo II. Seus mecanismos de ação é acreditado para resultar de altos níveis de inibidores de sustaina de GLP-l para liberação de glucagon, aumentando secreção de insulina, reduzindo esvaziamento gástrico, e diminuindo níveis de glicose no sangue. Estes compostos têm um desvantagem comum em que eles impedem a secreção induzida por alimentos de hormônios endógenos do intestino. Exemplos de tais drogas no mercado e/ou no tratamento clínico incluem sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, dutogliptina, gemigliptina, . alogliptina, e berberina (berberina é um" suplemento alimentar a base de planta que é conhecido por ter uma atividade anti-hiperglicemica, mas não é vendido para tal tratamento).
Como usado neste documento, "um composto" da presente invenção includes todos do compostos descrita neste documento. Os compostos da presente invenção podem cristalizar em mais que uma forma, uma característica conhecida como "polimorfismo", e tais formas polimórficas ("polimorfos") estão dentro do escopo da presente invenção. Polimorfismo geralmente pode ocorrer como uma resposta para troca na temperatura, pressão, ou ambas. Polimorfismo pode também resultar de variações no processo de cristalização- Polimorfos podem ser distinguidos por várias características físicas conhecidas na matéria tais como padrões de difração de raios- X, solubilidade, e ponto de fusão.
Certos compostos descritos neste documento contem um ou 5 mais centros quirais, ou podem de outra maneira ser capaz de existirem como múltiplos estereoisomeros. O escopo da presente invenção inclui misturas de estereoisomeros tanto quanto enantiomeros purificados ou misturas enriquecidas de enantiomericamente/diastereomericalmente. Também estão incluídos dentro do escopo isômeros individuais dos compostos da presente invenção, tanto como quaisquer misturas completamente ou parcialmente equilibradas, destes. A presente invenção também inclui os isômeros individuai dos compostos representados pelas formulas acima como mistures com isômeros, destes, em que um ou mais centros quirais são invertidos.
Tipicamente, mas não absolutamente, os compostos neste documento incluem os sais das presentes combinações e incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis. Sais englobados dentro do termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se para sais não tóxicos dos compostos desta invenção. Sais dos compostos da presente invenção podem incluir sais de adição de ácido. Representativos sais incluem sais de acetato, benzenesulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, cálcio edetatpe, camsilato, carbonato, clavulanato, citrato, dihidroclor'eto, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilati, hexilresorcinato, hydrabamina, hidrobrometo, hidrocloreto, hidroxinaftoato, iodide, isethionato, lactato,
lactobionate, laurate, malate, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, monopotássio maleato, mucato, napsilatp, nitratp, N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, 5 poligalacturonati, potássio, salicilato, sódio, estearato, subacetato, sucinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, tetiodedo, trimetil amônia, e valerato. Outros sais, que não são farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis na preparação de compostos desta invenção e estes podem ser considerados para formar um aspecto adicional da invenção.
"Administração Simultânea", "Liberação Simultânea", e "Entrega Simultânea" do hormônio do intestino de células L estimulando composição refere-se para uma a combinação de entrega da composição estimulante e o inibidor da composição DPP-IV para o cólon ao mesmo tempo. Como usado neste documento "entrega para o cólon" refere se para a administração oral ou retal de uma composição da presente invenção caracterizado por: combinações ativas são entregue para o cólon. Como descrito em outro lugar neste documento, os compostos são portanto formulados para serem tomados oralmente e entregue para o cólon contornando a parte superior do trato digestivo e estomago ou retalmente para entregar a composição para o cólon. A "administração" de uma composição da presente invenção pode referir se para oral, retal, ou semelhantes e não é dependente de qualquer meio particular de administração outro que a entrega para o cólon còmo composições intactas. O inibidor de DPP-IV é administrado simultanearnente com o hormônio do intestino estimulando composição independente da rota de administração. O inibidor de DPP-IV é administrado pela mesma rota como a composição de estimulação de incretina. A quantidade do inibidor de DPP- IV administrado pela presente invenção é uma quantidade, que é útil para prevenir a degradação da secreção de 5 hormônio do intestino estimulada por composição do cólon e até atingir o fígado. Neste ponto Inibidor DPP-IV será metabolizado permitindo normal processamento metabólico de GLP-l. Um experientes na matéria será capaz de determinar a exata quantidade, que depende do particular inibidor de DPP-IV tanto quanto do indivíduo envolvido na terapia da presente invenção. No trataínento da presente invenção com vildagliptina do inibidor de DPP-IV a dose média, em uma concretização, será de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 1 mg/kg. Uma qua-ntidade efetiva da composição estimulando células L é 100 mg a 2 g em uma composição administrada simultaneamente.
Como usado neste documento, o termo "quantidade efetiva" significa a quantidade de uma droga ou agente farmacêutico que provocará a resposta biológica ou medica de um tecido, sistema, animal, ou humano que está sendo procurada, por exemplo, por um pesquisador ou clinico.
O termo "quantidade terapeuticamente efetiva" significa qualquer quantidade que, quando comparada para um sujeito correspondente que não recebeu tal quantidade, resulta em melhora de tratamento, cura, prevenção, melhora de uma doença, desordem, efeito colaterais, ou um decréscimo na razão de avanço de uma doença ou desordem. O termo também inclui dentro do escopo quantidades efetivas para aumentár função fisiológica normal. Uma quantidade terapeuticamente efetiva produzirá uhi "efeito terapêutico".
Para uso em terapia, quantidades terapeuticamente efetivas de um composto da presente invenção, tanto quanto sais destes, são apresentadas como uma composição farmacêutica formulada para liberação em um sistema de entrega de cólon 5 alvo.
A presente invenção prover composições que incluem quantidades efetivas de um composto como descrito neste documento, ou um sal destes, e um ou mais transportadores, diluentes, ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. o transportador(s), diluente(s), ou excipiente(s) precisam ser aceitáveis, no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial para o recipiente da composição farmacêutica e consistente com o modo de administração, isto é, oral ou-retal.
De acordo com outro aspecto da invenção apresenta também um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica, incluin"do misturar um composto da presente invenção ou sais destes, com um ou mais transportadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção dependerá de vários fatores. Por exemplo, as espécies, idade, e peso do recipiente, a condição de tratamento preciso requerido e sua severidade, a natureza da formulação, e o tipo de sistema de entrega de cólon alvo são todos fatores para serem considerados. A quantidade terapeuticamente efetiva em última análise deve ser um critério do atendente, médico, ou veterinário.
Independentemente, uma quantidade efetiva de um composto estimulando incretina da presente invenção para o tratamento de humanos sofrendo de diabetes ou uma condição de sobre peso e condições associadas, geralmente, deve ser no intervalo de 0,01 a 100 mg/kg peso corporal do recipiente (mamífero) por dia. Mais frequentemente a quantidade efetiva deve ser no intervalo de 0,3 a 30 mg/kg peso corporal por dia. Assim, para um mamífero adulto de 70 5 kg a quantidade efetiva por dia usualmente será de 21 a 2100 mg. Esta quantidade pode ser dada em uma dose simples . por dia ou em um números (tais como duas, três, quatro, cinco, ou mais) de sub-doses por dia tal que a dose total diária seja a mesma. Uma quantidade efetiva de um sal ou solvato destes, pode ser determinada como uma proporção da quantidade efetiva do composto da presente invenção por si só. Dosagens similares deverão ser apropriadas para tratamento das outras condições referidas neste documento.
Formulações farmacêuticas podem ser apresentadas em forma - de dose unitária contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo por unidade de dose. Tal unidade contendo, como um exemplo não"limitante, 0,5mg a lg de um composto estimulado de incretina da presente invenção, dependendo da condição sendo tratada, a rota de administração, e a idade, peso, e condição do paciente.
Formulações de unidades de dosagens preferenciais são estas contendo uma dose diária ou sub-doses, como escrito acima neste documento, ou uma apropriada fração destas, de um ingrediente ativo. Tais formulações farmacêuticas podem ser preparadas por qualquer dos métodos bem conhecidos na matéria de farmácia.
Os compostos da presente invenção, ou um sal destes, são administrados por um sistema de entrega de droga alvo. Em uma concretização, o sistema de entrega pode ser empregado para entrega da droga alvo para o cólon e contornando o sistema digestivo superior e estômago. Tais sistemas de entrega de droga incluem composições de ligação covalente,
composições cobertas por polímeros, combinações incorporadas em matrizes, composições com tempo de liberação, composições redox-sensitiva de polímero,
5 composições bio adesivas, composições microparcial cobertas, e composições de entrega osmótica.
Combinações adequadas inçluem estas contendo polissacarídeos, tais como chitosan, pectin, chondroitin sulfato, ciclodexthn,
dextrans, guar gum, inulin, amilase, e goma de alfarroba.
Os compostos podem também ser acoplados com polímeros.solúveis Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona (polypyrrolidone - PVP), piran copolímero, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol,
polihidroxietil-aspartamidafenol, ou polietileneoxidepolilisina substituída com resíduo de palmitoil.
Além disso, os compostos podem ser ligados para uma classe de polímeros bio degradáveis; por exemplo, "ácido polilático, poliepsilon caprolactona, polihidroxi ácido butírico, poliortoésteres, poliacetals, polidihidropirans,
policianoacrilatos, e ligaçõps cruzadas ou bloqueador de copolímeros anfipático de hidrogels.
Aqules de particular eficácia na presente invenção incluem concretizações de sistemas de multi matriz alvo.
De particular eficácia na presente invenção são os sistemas alvo de matriz em matriz compreendendo uma formulação de uma primeira matriz hidrofílica, compreendendo uma fase lipofílica e uma fase anfifílica, caracterizado por: a fase lipofílica e a fase anfifílica serem em uma segunda matriz juntas e a segunda matriz ser dispersada completamente uma primeira matriz hidrofílica e caracterizado por: uma composição farmacêutica contendo o composto é pelo menos parcialmente incorporada na fase anfifilica. Exemplos de algumas das formulações matriz em matriz são descritas na Patente US 7,431,943 como notado acima. Estes experientes na matéria apreciarão o uso de tais combinações para os propósitos de 5 alvo de entrega dos compostos da presente invenção, ou um sal destes, para o cólon do sujeito sendo tratado. Os métodos para a formulação de tais combinações para alvo de entrega estão dentro da habilidade da matéria, em vista desta divulgação.
Os compostos da presente invenção, ou um sal destes, podem ser empregados sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos. Em uma concretização eles são combinados com outros agentes úteis para o tratamento de diabetes Tipo II.
O composto(s) da presente invenção e o outro agente(s) farmaceuticamente ativo podem ser administrado juntos ou separadamente e, quando administrado separadamente, a administração pode ocorrer simultaneamente ou sequencialmente, em qualquer ordem. As quantidades do composto(s) da presente invenção e o outro agente(s) farmaceuticamente ativo e o relativo tempo de administração será selecionado de modo a alcançar o desejado efeito da combinação terapêutico. A administração em combinação de um composto da presente invenção ou um sal, ou solvato destes, com outros agentes de tratamento pode ser em combinação por administração concomitantemente em: (1) uma composição farmacêutica unitária incluindo ambos os compostos; ou (2) combinações farmacêuticas separadas cada um incluindo um dos compostos. Alternativamente, a combinação pode ser administrada separadamente de uma maneira sequencial caracterizado por: um agente de tratamento ser administrado primeiro e o outro segundo ou vice versa. Tal administração sequencial pode ser perto no in time ou remota no tempo.
Os compostos podem também ser formulados em combinações retais tais como supositórios ou enemas de retenção, 5 exemplo, contendo convencional base de supositório tais como manteiga de cacau ou outro glicerídeo. As combinações assim formuladas serão designada para dar uma dosagem efetiva para o cólon em adição para outras áreas uma administração retal pode ser afetada.
Os compostos da presente invenção podem ser usados no tratamento de diabetes Tipo II. Tal como, os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com uma variedade de outros agentes terapêuticos úteis no - tratamento desta condição. Como na discussão resumida acima, terapias atuais de diabetes incluem dieta, exercício, insulina, secretagogues de insulina, ativadores de abaixamento da, agonistas PPAR-y, e inibidores de a- .
glucosidase. Os compostos da presente invenção podem ser combinados com estas ou outra terapia médica para tratar e/ou prevenir diabetes e desordens associadas e condições, incluindo, mas não limitada para, diabetes Tipos I e II, obesidade, intolerância de glicose, resistência de insulina, síndrome metabólica, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, arteroscelrose, doença neurodegenerativa, e outras indicaçõess tais como inflamação e infarto.
EXAMPLOS EXAMPLO 1 A droga é entregue como uma enema ou supositórios feitos como descrito ed (contendo lg de glutamina). Durante dez noites de jejum de pacientes diabéticos Tipo II são dosados retalmente com um supositório (ou enema). trinta minutos depois da administração da droga, pacientes são submetidos a Teste Oral de Tolerância de Glicose (Oral Glucose Tolerance Test - OGTT) ou alimentação padronizada. O sangue 5 é coletado nos seguinte pontos de tempo: -30, 0, 5; 10, 15, 30, 60, 90, e 120 minutos. O sangue é analisado para níveis de: glicose, insulina, GLP-l, PYY, outros hormônios e lipídios. Glicose e lipídeo (depois de alimentação padrão) níveis são medidos depois de regime de tratamento e mostrou redução. EXEMPLO 2 A droga é entregue como uma enema ou supositórios feita como descrito eR (contendo 2g de ácido butírico). Durante dez noite de jejum paeientes diabético Tipo II são dosados retalmente com um supositório {ou enema). Trinta minutos depois da administração da droga, pacientes são submetidos a Teste Oral de Tolerância de Glicose (Oral Glucose Tolerance Test - OGTT) ou alimentação padrão. O sangue é coletado nos the seguinte pontos do tempo: -30, 0, 5; 10, 15, 30, 60, 90, e 120 minutos. O sangue é analisado para níveis de: glicose, insulina, GLP-l, PYY, outros hormônios e lipideo. Glicose e lipídeo (depois de alimentação padrão) níveis são medidos depois do regime de tratamento e seus níveis são mostrado reduzidos.
EXEMPLO 3 Tabletes formulados com tecnologia MMX (contendo lg de glutamina) são feitos como descrita em2. Durante dez noites em jejum com pacientes diabéticos Tipo II são dosados com um tablete de MMX às 8:00 da manhã. Quatro horas depois da administração da droga, pacientes são submetidos para Teste Oral de Tolerância de Glicose (OGTT) ou alimentação padrão.
O sangue é coletado nos seguintes pontos do tempo: -30, 0, 5; 10, 15, 30, 60, 90, e 120 minutos. O sangue é analisado para níveis de: glicose, insulina, GLP-l, PYY, outros hormônios e lipídeo. Glicose e lipídeo' (depois de 5 alimentação padrão) os níveis são medidos depois do regime de tratamento e seus níveis são mostrados reduzidos.
EXEMPLO 4 Tabletes formulados com tecnologia MMX (contendo 2g de ácido butírico) são feitos como descrito em2. Durante dez noite de jejum paciente diabéticos Tipo II são dosados com um tablete de MMX às 8:00 da manhã. Quatro horas depois da administração da droga, pacientes são submetidos a Teste Oral de Tolerância de Glicose (OGTT) ou alimentação padrão.
O sangue é coletado nos seguintes pontos do tempo: -30, 0, 5; 10, 15, 30, 60, 90, e 120 minutos. O sangue é analisado para níveis de: glicose, insulina, GLP-l, PYY, outros hormônios, e" lipídeo. Glicose e lipídeo (depois de alimentação padrão) níveis são medidos depois do regime de tratamento e seus níveis são mostrados reduzidos.
EXEMPLO 5 Tabletes formulados com tecnologia de MMX (contendo lg de glutamina) são feitos como descrita em2. Dez pacientes diabéticos Tipo II são dosados com um tablete de MMX às 8:00 da manhã antes da primeira alimentação por seis (6) semanas. HbAlc, jejum de glicose e insulina são medidas antes do tratamento e nas semanas 1, 2, e 6 depois de iniciado o tratamento. Adicionalmente, pacientes são submetidos nestes períodos para Teste Oral de Tolerância de Glicose (OGTT) ou alimentação padronizada. O sangue é coletado nos seguinte pontos do tempo: -30, 0, 5; 10, 15, 30, 60, 90, e 120 minutos. O sangue é analisado para níveis de: glicose, insulina, GLP-l, PYY, outros hormônios, e lipídeo. Níveis de Glicose são medidos para reduzir depois do regime de tratamento. O tratamento também causou que os níveis de triglicerídeos foram mais baixo que níveis pré- 5 tratamento.
EXEMPLO 6 Cada um dos exemplos acima são combinados com vildagliptina (Galvus, Novartis) 5mg em um tablete (1) liberado cronometrado para dosagem de uma vez ao dia (MMX).
Pacientes de diabetes Tipo II são tratados com a terapia de combinação e outra vez glicose disposta no OGTT é testada em experimento agudo e níveis de HbA1c são medidos em experimento crônico. Observa-se nos resultados da terapia de combinação uma melhora da condição de diabetes Tipo II quando comparada com a condição de um ou outro sozinho com doses mais baixa de drogas, comparando para o uso de agente . único, são requeridos para a mesma "eficácia ou usando as mesmas quantidades que na terapia de droga única, maior eficácia é alcançada quando medido por redução de HbA1c depois de dosagern crônica.
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Claims (18)
1. Método de tratar a condição de diabetes mellitus tipo II em um indivíduo compreendendo: a) selecionar um agente causando secreção de hormônio do 5 intestino de células L do grupo compreendendo ácido butírico, um ácido biliar, um ácido graxo de cadeia longa e glutamina, a composição formulada para liberar em um sistema de entrega alvo de cólon humano ou sistema de liberação retal; 10 b) selecionar um inibidor DPP- V; e c) administrar o agente individual em combinação com o inibidor DPP-IV via um sistema alvo de entrega de cólon que causa suficiente liberação simultânea no cólon do agente e inibidor para causar uma liberação de hormônios 15 do intestino de célula L no cólon do indivíduo caracterizado por: inibidor inibir a degradação dos agentes.
2. Método de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por: 20 agente compreender glutamina.
3. Método de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por: agente compreender ácido butírico.
4. Método de acordo com a reivindicação 1 caracterizado 25 por: sistema de entrega alvo do cólon ser uma matriz dentro do sistema da matriz de entrega
5. Método de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por: 30 sistema de entrega alvo do cólon ser uma formulação de liberação controlada de uma primeira matriz hidrofílica compreendendo uma fase lipofílica e uma fase anfifílica caracterizado por: a fase lipofílica e a fase anfifílica serem juntas em uma segunda matriz e a dita segunda matriz ser dispersada através da primeira matriz hidrofílica caracterizado por: composição farmacêutica ser pelo menos parcialmente incorporada na fase anfifílica.
6. Método de acordo com a reivindicação 1 caracterizado 10 por: o sistema de entrega alvo ser simultaneamente administração retal.
7. Método de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por: 15 o inibidor DPP-IV ser selecionado do grupo consistindo de sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, dutogliptina, gemigliptina, alogliptina e berberina.
8. Método de acordo com a reivindicação 7 caracterizado 20 por: o inibidor ser vildagliptina.
9. Método de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por: o hormônio do intestino de células L ser selecionado do grupo consistindo de GLP-1, GLP-2, PYY e oxintomodulinas.
10. Composição farmacêutica para o tratamento de diabetes mellitus tipo 2 compreendendo; a) composição para indução de liberação de um hormônio do intestino de uma célula L selecionada do grupo compreendendo ácido butírico, um ácido biliar, um ácido graxo de cadeia longa e glutamina; e b) inibidor DPP-IV; caracterizado por: composição e inibidores serem 5 formulados para simultaneamente entregarem para o cólon.
11. Composição de acordo com a reivindicação 10 caracterizada por: composição ser formulada em um sistema de entrega de droga de cólon alvo.
12. Composição de acordo com a reivindicação 10 caracterizada por: composição ser formulada para administração retal.
13. Composição de acordo com a reivindicação 10 caracterizada por: 15 composição farmacêutica compreender glutamina.
14. Composição de acordo com a reivindicação 10 caracterizada por: composição farmacêutica compreender ácido butírico.
15. Composição de acordo com a reivindicação 10 20 caracterizada por: o sistema de entrega alvo ser uma matriz dentro de sistema de matriz.
16. Composição de acordo com a reivindicação 15 caracterizada por: 25 o sistema de entrega de droga de cólon ser uma formulação de liberação controlada de uma primeira matriz hidrofílica compreendendo uma fase lipofílica e uma fase anfifilica caracterizado por: a fase lipofílica e a fase anfifílica serem juntas em 30 um segunda matriz e a dita segunda matriz ser dispersada através da primeira matriz hidrofílica caracterizado
I por: composição farmacêutica ser pelo menos parcialmente incorporada dentro da fase anfifílica.
17. Composição de acordo com a reivindicação 10 5 caracterizada por: inibidor DPP-Iv ser selecionado do grupo consistindo de sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, dutogliptina, gemigliptina, alogliptina e berberina
18. Composição de acordo com a reivindicação 11 caracterizada por: hormônio do intestino ser selecionado do grupo consistindo de GLP-1, GLP-2, PYY e oxintomodulina.
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