CN109730986A - 治疗糖尿病的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

治疗糖尿病的组合物和方法。本发明涉及一种治疗如糖尿病、肥胖症等肠促胰岛素相关疾病的方法，通过绕过上消化道递送丁酸、胆汁酸、长链脂肪酸或谷氨酰胺至结肠。

Description

治疗糖尿病的组合物和方法

相关申请说明

本申请是国际申请号为PCT/US2010/020629、国际申请日为2010年1月11日、发明名称为“治疗糖尿病的组合物和方法”的发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为201080004432.X。本申请要求2009年1月12日提出的美国临时申请US61/143,951和2010年1月11日提出的美国临时申请US 61/293,773的优先权，它们作为参考文献以整体完全并入本文。

技术领域

本发明涉及一种治疗糖尿病、代谢综合征、高甘油三酯血症和肥胖症的新型方法和组合物。尤其是，本发明涉及通过递送特定的天然存在的化合物至下消化道(lower gut)或直肠，治疗糖尿病、代谢综合征、高甘油三酯血症和肥胖症。

背景技术

糖尿病是一种日益严重的全球性健康威胁，而且在发达国家和发展中国家中被认为是主要的健康威胁。II型糖尿病占糖尿病病例的大多数，并且统计显示它是美国第七大致死原因。超重是II型糖尿病发生的主要促成因素。仅在美国，据估计超过17.6百万的个体患有糖尿病，而且据估计另外有5.7百万的个体没有意识到他们患有糖尿病。另外，大约57百万的美国人被认为是预糖尿病(pre-diabetic)。

II型糖尿病也称为非胰岛素依赖性糖尿病。它通常本身表现为没有能力充分调节血糖水平。这与I型糖尿病是相对的，I型糖尿病的特性是胰腺产生胰岛素的缺陷。换而言之，II型患者患有非常少量的胰岛素或胰岛素耐受性。在有助于这些II型因素中已经识别出的因素包括肥胖症、遗传背景、年龄、饮食和血液化学中的一种或多种。II型常常也被称为成年型，但是由于饮食是一个因素，它可能出现在几乎任何年龄中。

II型糖尿病的结果引起血液和尿液中葡萄糖水平升高，反过来可能导致饥饿、排尿、口渴和与代谢相关的问题。如果该状况没有被治疗，最常见的严重后果包括心脏病、肾病和失明。目前一些治疗正在应用。由于肥胖症常常是糖尿病的致病因素，饮食和锻炼通常是第一道防线。治疗用药物也是作为第二道防线而应用，包括使用胰岛素或能降低血液和尿液葡萄糖水平的药物。

一些药物目前用于II型糖尿病，包括胰岛素促分泌素(segretagogues)、葡萄糖降低效应物、GLP-1类似物、DPPIV、过氧化物酶体增生物激活受体-γ和α-葡萄糖苷酶抑制剂的活化剂。由于目前的这些治疗方式存在与它们相关的一些问题，仍然需要对II型糖尿病的可替代性的治疗方式。

胃肠激素是一类胃肠道激素，其尤其在餐后引起从胰岛的β细胞释放的胰岛素量的增多，甚至在血糖水平升高之前。它们从结肠的L细胞以最高的水平分泌。它们也通过降低胃排空而延缓营养吸收进入血液的速度，并可能直接减少食物的摄取。它们也抑制从胰岛的α细胞的胰高血糖素(glucagon)的释放。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，常常被称为肠促胰岛素，是一种由L细胞分泌的胃肠激素。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)(肠促胰岛素)已经被鉴定为一种组合物，如果刺激它的分泌，可以被用于治疗糖尿病。

GLP-1是一种由肠内分泌(enteroendocine)L细胞所分泌的肽类，具有广泛的生理学效应，这些效应已经在过去二十多年描述在众多出版物中。近来，很多研究已经集中于使用GLP-1治疗状况和病症，例如糖尿病、紧张、肥胖症、食欲控制和饱腹感、阿茨海默氏症、炎症和中枢神经系统疾病。但是，由于给药的困难和在体内的稳定性，在临床上肽类的应用具有严重的局限性。因此，小分子，无论其是直接模仿GLP-1效应或提高GLP-1的分泌，已经被认为是在治疗如上所述的各种状况或病症，即糖尿病和肥胖症中，增加肠促胰岛素产量的一种治疗选择。

PYY是一种胃肠激素(肽YY)，其是作为对喂食的应答而由回肠和结肠中的细胞释放的一种短链(36个氨基酸)蛋白。在人体中，它看来降低食欲。PYY存在于胃肠道粘膜内的L细胞中(特别是在回肠和结肠中)。也有约百分之一至十的少量PYY存在于食管、胃部、十二指肠和空肠中。循环中的PYY浓度在餐后(摄取食物之后)升高和禁食后下降。

GLP-2(一种胃肠激素)是一种33个氨基酸肽，在小肠和大肠的肠道内分泌细胞中与GLP-1一起共分泌。GLP-2尤其刺激小肠和大肠中的粘膜生长，抑制胃部的排空和胃酸分泌、减少肠道的渗透性，和刺激肠道血流量。

胃泌酸调解素(一种胃肠激素)是与源于L细胞的GLP-1一起共分泌的37个氨基酸肽，其模仿GLP-1和GLP-2胃酸分泌和肠道运动效应，在正常人中抑制食欲、减少食物摄取和在超重和肥胖人群中减少能量摄取达约17%，对水的摄取没有影响。

丁酸是一种在动物脂肪和植物油中以酯的形式中存在的天然脂肪酸。例如，丁酸甘油三酯构成黄油的3%至4%。它存在于腐臭食物如黄油和奶酪中，具有非常令人不愉快的气味和味道。它是被称为短链脂肪酸的脂肪酸子组的重要组分。

胆汁酸(也称为胆汁盐)是主要存在于哺乳动物胆汁内的类固醇酸。在人体中，牛磺胆酸和甘氨胆酸(胆酸的衍生物)占所有胆汁酸类的约80%。两种主要的胆汁酸是胆酸和鹅去氧胆酸。它们、它们的结合物，和它们的7α-脱羟基衍生物全部存在于人体的肠道胆汁中。胆汁流量的上升显示出胆汁酸分泌量的上升。胆汁酸的主要功能是促进胶束的形成，其促进食物内脂肪的加工。胆汁盐构成了一大家族分子，由具有4个环、以羧酸终止的5或8个碳的侧链，和不同数目的羟基的存在和取向的类固醇结构构成。这四个环从左到右(如常规所描述的)被标记为A、B、C、D，其中D环比其它三个环少一个碳原子。羟基基团有两个位置可以选择，向上(或向外)被称为β(按照惯例经常被描绘为实线)，或向下，被称为α(在图中如虚线所示)。所有的胆汁酸在位置3具有羟基，它是从母体结构(胆固醇)中衍生的。在胆固醇中，4个类固醇环是平面的，3-羟基的位置是β。

长链脂肪酸(LCFA)是具有16个碳原子或更多碳原子的脂族链的脂肪酸。脂肪酸是脂族一元羧酸，衍生自或以酯化形式含于动物或植物脂肪、油或蜡。天然的脂肪酸通常具有4至28个碳原子(通常是直链和偶数数目)的链，其可能是饱和的或非饱和的。

谷氨酰胺是一种在治疗例如癌症的各种疾病中作为营养补充剂的氨基酸。谷氨酰胺是人体内最丰富的游离氨基酸，而且除它作为蛋白质的组分的角色外，在身体中具有多种功能。它是一种非必需的氨基酸，因为其可由人体细胞合成。另外，大多数食物蛋白包括充足数量的谷氨酰胺，健康的人通常在他们的食物中获得所有所需的额外的谷氨酰胺。

正在尝试许多新的方法，其刺激看来刺激胃肠激素受体，如GRP120、TGR5、GPR41和GPR43受体。在以下专利申请中：2008年6月5日公开的WO/2008/067219；2007年11月8日公开的US2007/060759；2006年3月9日公开的JP2006-6304A；和2006年3月2日公开的JP2006-56881A；公开了一些类型的小分子激动剂，这些激动剂被设计成刺激TGR5受体，一种胆汁酸G-蛋白-结合受体。

上述天然存在的产物以结肠为药理作用的靶点，难以通过口服给药，尤其因为这些产物的味道是特别难吃的，和它们易于在消化道内分解和/或吸收。

肥胖症是全球许多国家人群中达到流行病程度的一种医学状况。它是也与破坏生活活动和生活方式的其它疾病或状况相联系，或诱导这些疾病或状况的状况。肥胖症被认为是对例如糖尿病、高血压和动脉硬化的其它疾病和状况的严重的危险因素，和可以促使血液中胆固醇水平的升高。还认识到由于肥胖症导致的体重增加可能给关节带来负担，例如膝关节，造成关节炎、疼痛和僵硬。肥胖症可以引发一些皮肤状况，如特应性皮炎和褥疮。由于过食和肥胖症在一般人群中已经变成一个难题，许多人现在对减肥、减轻体重、和/或保持健康体重和生活方式感兴趣。

高甘油三酯血症(hTG)在美国是一种常见病症。该状况因失控的糖尿病、肥胖症和久坐不动的习惯而恶化，所有这些习惯在工业化国家，特别是在美国，比在发展中国家流行。在流行病学和干预研究中，高甘油三酯血症是冠状动脉病(CAD)的危险因素。通过限制食物中碳水化合物和脂肪，以及使用烟酸(niacin)、贝特类(fibrates)和他汀类(statins)(三种类型的药物)治疗高甘油三酯血症。提高鱼油摄入量可以显著地降低个体的甘油三酯。

很明显设计了许多组合物以将药剂递送至下消化道(lower gut)。特别地，一种是三组分基质结构，如Villa等人在2008年10月7日授权的美国专利7,431,943中所公开的，并且以其全部内容引入本文作为参考。

许多不同配方可用于将期望的组合物递送到结肠，包括直链淀粉包衣片、壳聚糖肠包衣片、基质包基质或多基质体系，或多糖类包衣片。一个多基质控释体系的实例在Villa等人于2008年10月7日授权的美国专利7,431,943中公开，并且引入本文作为参考。所公开的是基质包基质设计，其中亲酯相和两亲相被结合在内基质中并且至少一部分活性组分被结合在两亲相中。

发明内容

本发明涉及发现一些天然存在的组合物可以被递送到结肠或绕过胃部和上消化系统直肠递送，和提高来源于L细胞的某些胃肠激素的产量。

所以，在一个方案中，本发明因此是一种通过刺激个体的结肠中L细胞分泌的胃肠激素的产生来治疗或预防受到L细胞分泌的胃肠激素释放减少或缺乏影响的状况或病症的方法，包括：

a)从包括丁酸、胆汁酸、长链脂肪酸和谷氨酰胺的组中选择引起从L细胞分泌胃肠激素的药剂，组合物被配制以便在结肠靶向递送系统中或直肠释放系统中释放；和

b)给予个体充足的刺激药物组合物，足以造成在个体结肠中从L细胞释放胃肠激素，而足以获得所期望的结果。

具体实施方式

虽然本发明易于以许多不同形式体现，在附图中进行了显示并且在本文中将在详细的具体实施方式中进行描述，要理解的是这样的实施方式的公开内容被认为是原则的举例并且不意欲于限制本发明至所示和所描述的具体实施方案。在下面的描述中，类似的参考数字用于描述附图的若干视图中的相同、相似或相关的部分。这种详细的描述限定了本文所使用的术语的含义并且具体地描述了实施方案以使本领域技术人员实施本发明。

术语“a”或“an”，如本文所使用的，被限定为一个或多于一个。术语“复数个”，如本文所使用的，被限定为两个或多于两个。术语“另一个”，如本文所使用的，被限定为至少第二个或更多个。术语“包括”和/或“具有”，如本文所使用的，被限定为包括(即，开放式表达方式)。术语“结合(coupled)”，如本文所使用的，被限定为连接，但不必然是直接地，并且不必然是机械地。

贯穿于本文提及“一个实施方案”、“某种实施方案”和“一种实施方案”或相同的术语意味着与该实施方案相关所描述的特定的特征、结构或特性包括在至少一个本发明的实施方案中。因此，这样的短语或在整个说明书不同部分中的出现不必然全部是指相同的实施方案。另外，特定的特征、结构或特性可在一个或多个实施方案中在不受限制的条件下以任何合适的方式组合。

术语“或”，如本文所使用的，被解释为包容性或意味任何一种或任何组合。因此，“A、B或C”意味着下列：“A；B；C；A和B；A和C；B和C；A、B和C”。对该定义的例外仅仅发生在当要素、功能、步骤或行为的组合以某种方式固有地相互排斥的时候。

在图中特征化的图，如果有的话，目的是说明本发明的一些便利的实施方案，并不被认为是对其限制。在操作动作的现在分词前的术语“means(机构)”表示期望的功能，其中对于该期望的功能存在着一种或多种实施方案，即一个或多个用于实现所期望的功能的方法、设备或装置，并且本领域技术人员根据本文中的公开内容可以从这些或其等同物中选择，并且使用术语“means(机构)”不意欲是限制性的。

如本文所使用的，术语“治疗”是指减缓特定的状况，消除或减少状况的症状，减缓或消除状况的进展和预防或延缓在受试者中状况的初次发生，或在以前受折磨的受试者中状况的复发。

如本文所使用的，术语“状况或病症”是指任何疾病状态，哺乳动物等的特定状态，其中从L细胞胃肠激素的产生的提高将以积极或消极的方式影响。包括本文所注明的疾病状态，但是通常，这是指通过以所期望的方式提高来自L细胞的胃肠激素而这样受影响的任何状态。该胃肠激素系统在哺乳动物中是已知的并且就这点而言本发明涉及哺乳动物的治疗。在一个实施方案中，哺乳动物是人。通过提高从L细胞胃肠激素产生而治疗的状况包括但不限于，I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、食欲控制、代谢综合征和多囊卵巢综合征。

本发明中的胃肠激素分泌在存在于结肠中的L细胞中被刺激，这通常响应肠道中营养物质的存在。虽然此类细胞在消化道的其他部位和有机体的其它部分中存在，它们在结肠中具有最高浓度。结肠中L细胞刺激作用可导致最有效的产生胃肠激素和因此最有效的治疗。本发明的来自L细胞的胃肠激素包括，但不限于，GLP-1、GP-2、PYY和胃泌酸调解素(oxyntomodulin)。肠促胰岛素如GLP-1，特别地，在一个实施方案中是感兴趣的胃肠激素。

本发明的刺激胃肠激素释放的化合物是天然化合物，其选自包括丁酸、胆汁酸、长链脂肪酸和谷氨酰胺的组。要理解的是这包括化合物的组合以及单独地每个化合物。

如本文所使用的，本发明的“化合物”包括本文所描述的所有化合物。

本发明的化合物可能以超过一种形式结晶，一种称为多晶型的性质，和这样的多晶形式(“多晶型”)在本发明的范围之内。多晶型通常可以作为温度、压力或两者的变化的响应而出现。多晶型也可以源于结晶过程的变化。多晶型可以通过本领域已知的各种物理特性而分辨，例如X-射线衍射图谱、溶解度和熔点。

本文所描述的一些化合物，包括一个或多个手性中心，或可以另外能够以多种立体异构体的形式存在。本发明的范围包括立体异构体的混合物、提纯的对映异构体或对映异构体/非对映异构体富集的混合物。此外，本发明的范围包括本发明化合物的单独的异构体，以及其任何完全或部分平衡的混合物(equilibrated mixtures)。本发明还包括上式所表示的化合物的单独的异构体，以具有其异构体(其中一个或多个手性中心被颠倒)的混合物的形式。

通常，但不是绝对地，本文的化合物，包括目前组分(compositions)的盐并且包括药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”中所包括的盐是指本发明化合物的无毒的盐。本发明化合物的盐可能包括酸加成盐。代表性的盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、依地酸钙盐(calcium edetate)、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、克拉维酸盐(clavulanate)、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、丙酸酯月桂基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖酸盐(gluconate)、谷氨酸盐(glutamate)、对α-羟乙酰氨基苯砷酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐(hydroxynaphthoate)、碘化物、羟乙基磺酸盐(isethionate)、乳酸盐、乳糖醛酸盐(lactobionate)、月桂酸盐(laurate)、苹果酸盐(malate)、马来酸盐(maleate)、扁桃酸盐(mandelate)、甲磺酸盐(mesylate)、硫酸单甲酯盐(methylsulfate)、马来酸单钾盐(monopotassium maleate)、粘酸盐(mucate)、萘磺酸盐(napsylate)、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺盐(methylglucamine)、草酸盐(oxalate)、扑酸盐(pamoate)(双羟萘酸盐(embonate))、棕榈酸盐(palmitate)、泛酸盐(pantothenate)、磷酸盐/二磷酸盐(diphosphate)、聚半乳糖醛酸盐(polygalacturonate)、钾盐(potassium)、水杨酸盐(salicylate)、钠盐(sodium)、硬脂酸盐(stearate)、碱式乙酸盐(subacetate)、琥珀酸盐(succinate)、硫酸盐、单宁酸盐(tannate)、酒石酸盐(tartrate)、8-氯茶碱(teoclate)、甲苯磺酸盐(tosylate)、三乙基碘盐(thethiodide)、三甲基铵(thmethylammonium)和戊酸盐(valerate)。其它盐类，其不是药学上可接受的，可能在本发明化合物的制备中有用，这些应当被认为构成本发明的进一步方面。

本发明组合物的“给药”可以是指口服、直肠、IV、IM等，并且不依赖于任何特定的给药方式。如本文其它地方所描述的，化合物被配制以便服用(taken)而绕过上消化道和胃部或直肠来将组合物递送至结肠。

如本文所使用的，术语“有效量”意指药物或药学制剂的量，其能诱发(elicit)组织、系统、动物或人的生物学或医学响应，其例如是研究人员或临床医生正在寻求的。

术语“治疗有效量”意指这样的任何数量，与没有接受这样数量的相应的受试者相比，导致改善的治疗、治愈、预防或缓解疾病、病症或副作用，或降低疾病或病症的进展率。该术语也在其范围内包括有效增强正常生理功能的数量。治疗有效量将产生“治疗效果”。

对于在治疗中的用途来说，治疗有效量的本发明化合物和其盐，呈现为配制成在结肠靶向递送体系中释放的药物组合物。

本发明提供药物组合物，包括有效量的本文所描述的化合物或其盐，和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所述载体、稀释剂或赋形剂，在与配方的其它组分相容和对药物组合物的接受者是无害的意义上来说，必须是可接受的，以及符合给药方式即口服或直肠给药。

根据本发明的另一个方面，也提供药物制剂的制备方法，其包括混合本发明的化合物或其盐，与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

治疗有效量的本发明化合物将依赖许多因素。例如，接受者的人种/物种(species)、年龄和体重、需要治疗的确切状况及其严重程度、制剂的性质，和结肠靶向递送系统的类型都是待考虑的因素。治疗有效量最终应当由医生(attendant)、医师(physician)或兽医(veterinarian)进行判断。无论如何，用于治疗患有糖尿病或超重状况以及相关状况的患者的本发明胃肠激素化合物的有效量，通常，应当是0.01至100mg/kg接受者(哺乳动物)的体重/天。更通常，有效量应当是0.3至30mg/kg体重/天。因此，对于70kg体重的成年哺乳动物，每天的实际量通常是从21至2100mg。该数量可能以每天单剂量给予或以每天若干(如2、3、4、5或更多)分剂量给予，使得总日剂量是相同的。其盐或溶剂化物的有效量，可按本发明化合物自身有效量的比例来确定。类似的剂量应当适用于治疗本文所提及的其它状况。

药物制剂可以以单位剂量形式呈现，每单位剂量含预定量的活性成分。这样的单位可以包括，作为非限制性实例，0.5mg至1g的本发明的化合物，这取决于所治疗的状况、给药途径和患者的年龄、体重与状况。优选的单位剂量制剂是包含日剂量或分剂量，如本文上述所列举的，或其适当的分数的活性成分的那些。这样的药物制剂可以通过药物领域中众所周知的任何方法来制备。

本发明的化合物，或其盐，通过靶向药物递送系统给药。在一个实施方案中，可以用递送系统将药物递送靶向至结肠，并绕过上消化系统和胃部。这样的药物递送系统包括共价键连接组分(covalent linkage compositions)、聚合物包衣组分(polymer coatedcompositions)、嵌入基质的组分(compositions embedded in matrices)、缓释组分(timereleased compositions)、氧化还原敏感聚合物组分(redox-sensitive polymercompositions)、生物黏附性组分(bioadhesive compositions)、微粒子包衣组分(micropartical coating compositions)、及渗透递送组分(osmotic deliverycompositions)。适宜组分(compositions)包括含以下的那些，多糖如壳聚糖(chitosan)、果胶(pectin)、硫酸软骨素(chondroitin sulphate)、环糊精(cyclodexthn)、右旋糖酐(dextrans)、瓜尔胶(guar gum)、菊粉(inulin)、直链淀粉(amylose)和刺槐豆胶(locustbean gum)。化合物也可以与可溶性聚合物相结合(coupled)。这样的聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP, polyvinylpyrrolidone)、吡喃共聚物(pyran copolymer)、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-酚(polyhydroxypropylmethacrylamide-phenol)、聚羟乙基-天门冬酰胺酚(polyhydroxyethyl-aspartamidephenol)，或棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸(polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl residues)。另外，该化合物可以结合到与一类生物可降解聚合物；例如聚乳酸(polylactic acid)、聚ε己内酯(polyepsilon caprolactone)、多羟基丁酸(polyhydroxy butyric acid)、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚缩醛(polyacetals)、聚二氢吡喃(polydihydropyrans)、聚氰基丙烯酸酯(polycyanoacrylates)、和交联或两亲嵌段共聚物水凝胶(cross-linked oramphipathic block copolymers of hydrogels)。在本发明中特别有效性的那些是多基质靶向系统的实施方案。本发明特别有效的是靶向的基质包基质系统(targeted matrix inmatrix systems)，包括亲水性第一基质的制剂，所述亲水性第一基质包括亲脂相和两亲相，其中亲脂相和两亲相一起在第二基质中并且第二基质分散在整个亲水性第一基质中并且其中含化合物的药物组合物至少部分被并入两亲相。基质包基质制剂中的一些的实例公开在如上所述的美国专利7,431,943中。本领域技术人员将理解这样的组分(compositions)用于靶向递送本发明的化合物或其盐至被治疗的受试者的结肠的用途(use)。考虑到本公开内容，用于靶向递送的这样的组分的配制(formulation)的方法在本领域技术(the skill in the art)中。

本发明的化合物或其盐可以单独或与其它治疗剂联合应用。本发明的化合物和其它药物活性剂可以在一起或分开地给药，当分开地给药时，可以按照任何顺序，同时或相继给药。选择本发明的化合物和其它药物活性剂的数量和相应的给药时间以获得期待的联合治疗效果。本发明的化合物或其盐或溶剂化物和其它治疗剂的联合给药可以通过以下述形式：(1)单一的药物组合物，包括两种化合物；或(2)分开的药物组合物，每个包括化合物之一，相伴给药来合并。备选地，联合给药可以是按顺序的方式分别给药，其中一种治疗剂先给药和其它的第二种再给药，反之亦然。这种顺序给药可以是在相隔近的时间或相隔远的时间进行。

化合物也可以被制成直肠组合物，如栓剂(suppositories)或保留灌肠(retention enemas)，例如，包括如可可脂(cocoa butter)或其它甘油酯(glycerides)的常规栓剂基料(bases)。除了直肠给药可能影响的其它区域外，这样配制的组合物将被设计成给予有效量至结肠。

本发明的化合物可以用于治疗各种病症和状况。因而，本发明的化合物可以与可用于治疗那些病症或状况的各种其它治疗剂联合使用。正如上面所简要讨论的，目前糖尿病治疗包括饮食、锻炼、胰岛素、胰岛素促分泌素(insulin secretagogues)、葡萄糖降低效应物(glucose-lowering effectors)、PPAR-γ激动剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂。本发明的化合物可以与这些或其它药物疗法联合来治疗和/或预防糖尿病和相关病症和状况，包括但不限于，I型和II型糖尿病、肥胖症、葡萄糖耐受症、胰岛素抵抗、代谢综合征、高脂血症(hyperlipidemia)、高胆固醇血症(hypercholesterolemia)、动脉粥样硬化(artheroscelrosis)、神经变性疾病(neurodegenerative diseases)和其它适应症，如炎症和中风。例如，在治疗II型糖尿病中，本发明的化合物可以和一种或多种药物活性剂联合，包括二甲双胍，磺酰脲(sulfonylureas)如格列本脲和格列吡嗪，瑞格列奈，那格列奈，噻唑烷二酮如罗格列酮和吡格列酮，阿卡波糖，米格列醇，艾塞那肽(exanatide)，普兰林肽和胰岛素。

实施例

实施例1

10名禁食过夜的胃肠激素效应受损³和/或胃肠激素分泌受损^4,5的肥胖型糖尿病患者被直肠给予1g谷氨酰胺，以灌肠剂形式递送。在下列时间点收集血液：-30、-5、5；10、15、30和60分钟。分析血液中葡萄糖、胰岛素、GLP-1、PYY和其它激素的含量。

实施例2

10名禁食过夜的胃肠激素效应受损³和/或胃肠激素分泌受损^4,5的肥胖型糖尿病患者被直肠给予栓剂(如文献1中描述而制备的)或灌肠药(包括1g谷氨酰胺)。给药30分钟之后，患者接受口服葡萄糖耐量试验(OGTT, Oral Glucose Tolerance Test)。在下列时间点收集血液：-30、0、5、10、15、30、60、90和120分钟。分析血液中葡萄糖、胰岛素、GLP-1、PYY和其它激素的水平。在治疗方案结束之后，测量到葡萄糖水平下降。

实施例3

10名禁食过夜的胃肠激素效应受损³和/或胃肠激素分泌受损^4,5的肥胖型糖尿病患者被直肠给予栓剂(如文献1中描述而制备的)或灌肠药(含2g丁酸)。给药30分钟之后，患者接受口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。在下列时间点收集血液：-30、0、5、10、15、30、60、90和120分钟。分析血液中葡萄糖、胰岛素、GLP-1、PYY和其它激素的水平。在治疗方案结束之后，测量到葡萄糖水平下降。

实施例4

用MMX技术配制的片剂(包括1g谷氨酰胺)按照文献2所述而制备。10名禁食过夜的肠促胰岛素效应受损³的肥胖型糖尿病患者在早晨给予1个MMX片剂。给药4小时之后，患者接受口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。在下列时间点收集血液：-30、0、5、10、15、30、60、90和120分钟。分析血液中葡萄糖、胰岛素、GLP-1、PYY和其它激素的水平。在治疗方案结束之后，测量到葡萄糖水平下降。

实施例5

用MMX技术配制的片剂(包括2g丁酸)按照文献2所述而制备。10名禁食过夜的肠促胰岛素效应受损³的肥胖型糖尿病患者在早晨给予1个MMX片剂。给药4小时之后，患者接受口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。在下列时间点收集血液：-30、0、5、10、15、30、60、90和120分钟。分析血液中葡萄糖、胰岛素、GLP-1、PYY和其它激素的水平。在治疗方案结束之后，测量到葡萄糖水平下降。

实施例6

用MMX技术配制的片剂(包括1g谷氨酰胺)按照文献2所述而制备。10名肠促胰岛素效应受损³的肥胖型糖尿病患者，在早晨第一餐之前给予1个MMX片剂，持续6周。在治疗之前和治疗起始之后的1、2和6周，测定HbA1c、禁食葡萄糖(fasting glucose)和胰岛素。另外，患者在这些时间点接受口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。在下列时间点收集血液：-30、0、5、10、15、30、60、90和120分钟。分析血液中葡萄糖、胰岛素、GLP-1、PYY和其它激素的水平。在治疗方案结束之后，测量到葡萄糖水平下降。

实施例7

用MMX技术配制的片剂(包括2g丁酸)按照文献2所述而制备。10名肠促胰岛素效应受损³的肥胖型糖尿病患者，在早晨第一餐之前给予1个MMX片剂，持续6周。在治疗之前和治疗起始之后的1、2和6周，测定HbA1c、禁食葡萄糖和胰岛素。另外，患者在这些时间点接受口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。在下列时间点收集血液：-30、0、5、10、15、30、60、90和120分钟。分析血液中葡萄糖、胰岛素、GLP-1、PYY和其它激素的水平。在治疗方案结束之后，测量到葡萄糖水平下降。

1. Mayo Clin. Proc. 1993, Vol 68, 978，通过参考并入本文。

2. US Patent 7,431,943 B1，通过参考并入本文。

3. Diabetes, Obesity and Metabolism, 9 (Suppl. 1), 2007, 23–31，通过参考并入本文。

4. Toft-Nielsen MB, Damholt MB, Madsbad S et al. Determinants of theimpaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients. JClin Endocrinol Metab 2001;86:3717-3723。

5.Rask E, Olsson T, Soderberg S et al. Impaired incretin responseafter a mixed meal is associated with insulin resistance in nondiabetic men.Diabetes Care 2001;24:1640-1645。

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Claims (10)

1.一种通过刺激个体的结肠中L细胞分泌的胃肠激素的产生来治疗或预防受到L细胞分泌的胃肠激素释放减少或缺乏影响的状况或病症的方法，包括：

a)从包括丁酸、胆汁酸、长链脂肪酸和谷氨酰胺的组中选择引起从L细胞分泌胃肠激素的药剂，组合物被配制以便在结肠靶向递送系统中或直肠释放系统中释放；和

b)给予个体充足的刺激药物组合物，足以造成在个体结肠中从L细胞释放胃肠激素，而足以获得所期望的结果。

2.如权利要求1所述的方法，其中受到胃肠激素释放影响的状况或病症是以下中的一种或多种：I型糖尿病、II型糖尿病、高甘油三酯血症、肥胖症、食欲控制、代谢综合征、多囊卵巢综合征。

3.如权利要求1所述的方法，其中结肠靶向递送系统是基质包基质递送系统。

4.如权利要求3所述的方法，其中结肠靶向递送系统是亲水性第一基质的控释制剂，所述亲水性第一基质包括亲脂相和两亲相，其中亲脂相和两亲相一起在第二基质中，并且所述的第二基质分散在整个亲水性第一基质中，其中药剂至少部分被并入两亲相。

5.一种用于诱发结肠中从L细胞释放胃肠激素的组合物，其中该组合物包括选自包括丁酸、胆汁酸、长链脂肪酸和谷氨酰胺的组的组分，其被配制使得它既不在胃也不在上胃肠道中释放。

6.如权利要求5所述的组合物，其中组合物被配制成结肠靶向药物递送系统。

7.如权利要求5所述的组合物，其中组合物被配制成直肠给药。

8.如权利要求6所述的组合物，其中结肠靶向递送系统是基质包基质系统。

9.如权利要求8所述的组合物，其中结肠靶向递送系统是亲水性第一基质的控释制剂，所述亲水性第一基质包括亲脂相和两亲相，其中亲脂相和两亲相一起在第二基质中，并且所述的第二基质分散在整个亲水性第一基质中，其中组合物至少部分被并入两亲相。

10.如权利要求1所述的方法或权利要求5所述的组合物，其中该药剂包括丁酸。