EA027048B1 - Фармацевтическая композиция и способ лечения сахарного диабета ii типа - Google Patents
Фармацевтическая композиция и способ лечения сахарного диабета ii типа Download PDFInfo
- Publication number
- EA027048B1 EA027048B1 EA201391454A EA201391454A EA027048B1 EA 027048 B1 EA027048 B1 EA 027048B1 EA 201391454 A EA201391454 A EA 201391454A EA 201391454 A EA201391454 A EA 201391454A EA 027048 B1 EA027048 B1 EA 027048B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- present
- matrix
- diabetes
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 37
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 48
- 239000003629 gastrointestinal hormone Substances 0.000 claims abstract description 27
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 31
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 claims description 23
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 20
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 20
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 11
- -1 hemigliptin Chemical compound 0.000 claims description 9
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 9
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 9
- 102400000326 Glucagon-like peptide 2 Human genes 0.000 claims description 5
- 101800000221 Glucagon-like peptide 2 Proteins 0.000 claims description 5
- 229940093265 berberine Drugs 0.000 claims description 5
- YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N berberine Chemical compound C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 YBHILYKTIRIUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N berberine Natural products COc1ccc2C=C3N(Cc2c1OC)C=Cc4cc5OCOc5cc34 QISXPYZVZJBNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N glucagon-like peptide 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)[C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 TWSALRJGPBVBQU-PKQQPRCHSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 claims description 5
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 4
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- DVJAMEIQRSHVKC-BDAKNGLRSA-N Dutogliptin Chemical compound OB(O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN[C@H]1CNCC1 DVJAMEIQRSHVKC-BDAKNGLRSA-N 0.000 claims description 3
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 3
- 102400000319 Oxyntomodulin Human genes 0.000 claims description 3
- 101800001388 Oxyntomodulin Proteins 0.000 claims description 3
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 claims description 3
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims description 3
- 229950003693 dutogliptin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 claims description 3
- PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N molport-023-276-326 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 claims description 3
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 claims description 3
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 claims description 3
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 claims description 3
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 2
- LQXVFWRQNMEDEE-VAYJURFESA-N (2r,3s,4s)-2-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OC[C@@]1(O)OC[C@H](O)[C@@H]1O LQXVFWRQNMEDEE-VAYJURFESA-N 0.000 claims 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 claims 1
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 51
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 18
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 18
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 18
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 17
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 17
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 12
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 10
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 10
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 9
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 8
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 6
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 6
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 6
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 5
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Natural products C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 4
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 4
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 3
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 3
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 3
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 3
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 2
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- CRYXXTXWUCPIMU-WNQIDUERSA-N (2s)-2-aminobutanediamide;phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1.NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O CRYXXTXWUCPIMU-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 235000019737 Animal fat Nutrition 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000017002 Bile acid receptors Human genes 0.000 description 1
- 108070000005 Bile acid receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000252506 Characiformes Species 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000015781 Dietary Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010256 Dietary Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000002994 Dyschromatosis symmetrica hereditaria Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101001039966 Homo sapiens Pro-glucagon Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N Na salt-Glycocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 RFDAIACWWDREDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007681 bariatric surgery Methods 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002812 cholic acid derivative Substances 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000021245 dietary protein Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003890 endocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000005182 global health Effects 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 108091005995 glycated hemoglobin Proteins 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- 229940099347 glycocholic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 230000003870 intestinal permeability Effects 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229950006327 napsilate Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 230000033116 oxidation-reduction process Effects 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- FRMWBRPWYBNAFB-UHFFFAOYSA-M potassium salicylate Chemical compound [K+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O FRMWBRPWYBNAFB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003629 potassium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 108091006084 receptor activators Proteins 0.000 description 1
- 230000003979 response to food Effects 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 description 1
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003429 steroid acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0031—Rectum, anus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения сахарного диабета II типа, содержащей: а) агент для обеспечения высвобождения гормонов кишечника из L-клеток, представляющий собой глутамин; и b) ингибитор дипептидилпептидазы 4 (ДПП-IV), в виде состава для доставки в толстый кишечник, и способу лечения сахарного диабета II у субъекта, включающему введение субъекту фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
Description
(57) Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения сахарного диабета II типа, содержащей: а) агент для обеспечения высвобождения гормонов кишечника из Ьклеток, представляющий собой глутамин; и Ь) ингибитор дипептидилпептидазы 4 (ДШ1-1У), в виде состава для доставки в толстый кишечник, и способу лечения сахарного диабета II у субъекта, включающему введение субъекту фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
027048 Β1
Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США № 61/481268, поданной 2 мая 2011 г., содержание которой полностью включено в данную заявку посредством ссылки.
Уведомление об авторском праве
Часть описания настоящего изобретения включает материал, подлежащий охране как объект авторского права. Обладатель авторских прав не возражает против воспроизведения кем-либо патентного документа или описания изобретения в том виде, в котором они представлены в патентных фондах или реестрах Патентного ведомства, но в остальном сохраняет за собой все авторские права.
Уровень техники Область техники
Настоящее изобретение относится к новому способу и фармацевтической композиции для лечения диабета. В частности, настоящее изобретение относится к лечению диабета путем доставки в толстый кишечник конкретных соединений природного происхождения в комбинации с ингибитором дипептидилпепдидазы таким образом, чтобы вызвать секрецию и предотвратить распад секретируемых эндогенных гормонов желудочно-кишечного тракта.
Описание уровня техники
Применение бариатрического хирургического вмешательства представляет собой популярный и очень эффективный способ лечения ожирения.
Сахарный диабет представляет собой угрозу для здоровья во всем мире со все возрастающей частотой случаев заболевания, и его считают главной угрозой для здоровья как в развитых, так и в развивающихся странах. На долю диабета II типа приходится подавляющее большинство случаев диабета, и, согласно подсчетам, он представляет собой седьмую по значимости причину смерти в Соединенных Штатах. Представляется, что основным фактором, определяющим склонность к диабету II типа, является избыточная масса тела. Согласно оценкам, только в Соединенных Штатах более чем 17,6 миллиона человек страдают от диабета и еще 5,7 миллиона человек не знают о наличии у них диабета. Кроме того, считается, что приблизительно 57 миллионов американцев имеют предрасположенность к диабету.
Диабет II типа также известен как инсулиннезависимый сахарный диабет. Как правило, он проявляется в виде неспособности организма надлежащим образом регулировать уровни глюкозы в крови. Этим он отличается от диабета I типа, который характеризуется нарушением выработки инсулина поджелудочной железой. Другими словами, представляется, что индивиды, страдающие от диабета II типа, проявляют устойчивость к инсулину. Факторы, которые были идентифицированы как способствующие развитию диабета II типа, включают один или более из перечисленных факторов: ожирение, наследственность, возраст, режим питания и отсутствие физической нагрузки. Диабет II типа часто называют диабетом зрелого возраста, но так как режим питания является фактором, способствующим его развитию, он может возникнуть практически в любом возрасте.
При диабете II типа могут возрастать уровни глюкозы в крови и моче, что, в свою очередь, может вызывать голод, учащенное мочеиспускание, жажду и проблемы, связанные с метаболизмом. Если данное состояние не лечить, оно приводит к тяжелым последствиям, наиболее распространенные из которых включают болезни сердца, болезни почек и слепоту. На сегодняшний день используют несколько вариантов лечения. Так как зачастую причиной, вызывающей диабет, является ожирение, первой линией обороны обычно являются режим питания и физические нагрузки. В качестве второй линии обороны также применяют терапевтические агенты, включая инсулин или фармацевтические средства, которые снижают уровни глюкозы в крови и моче.
В настоящее время используют ряд лекарственных средств для лечения диабета II типа, включая стимуляторы секреции инсулина, эффекторы, снижающие уровень глюкозы, аналоги ГПП-1, ингибиторы ДЛП-ГУ, активаторы гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, и ингибиторы альфа-глюкозидазы. Одной из конкретных проблем при лечении с применением ингибиторов Д1II НУ является хорошо известная проблема блокировки через механизм обратной связи высвобождения ГПП-1 и родственных гормонов желудочно-кишечного тракта (ΡΥΥ, ГПП-2, Оксинтомодулин). Поскольку указанные существующие виды лечения связаны с рядом проблем, по-прежнему существует потребность в альтернативных способах лечения диабета II типа.
Гормоны кишечника представляют собой такой тип гормонов желудочно-кишечного тракта, которые, наряду с другими, вызывают повышение количества инсулина, высвобождаемого бета-клетками островков Лангерганса после приема пищи, даже до того, как уровень глюкозы в крови повысится. Они секретируются на наиболее высоком уровне Ь-клетками в толстом кишечнике. Они также замедляют скорость всасывания питательных веществ в кровоток путем замедления опустошения желудка и могут непосредственно уменьшать потребление пищи. Они также ингибируют высвобождение глюкагона из альфа-клеток островков Лангерганса. Глюкагон-подобный пептид-1 (ГПП-1), который часто называют инкретином, представляет собой гормон кишечника, секретируемый Ь-клетками. Глюкагон-подобный пептид-1 (ГПП-1) (инкретин) был идентифицирован как одна из композиций, которую, в случае стимулирования ее секреции, можно было бы применять для лечения диабета.
ГПП-1 представляет собой пептид, который секретируется энтероэндокринными Ь-клетками и об- 1 027048 ладает большим разнообразием физиологических эффектов, которые были описаны в многочисленных публикациях на протяжении последних двух десятилетий. В последнее время множество исследований было сосредоточено на применении ГПП-1 для лечения таких состояний и расстройств, как сахарный диабет, стресс, ожирение, контроль аппетита и насыщения, болезнь Альцгеймера, воспаление и заболевания центральной нервной системы. Тем не менее, применение пептида для клинического лечения сильно ограничено вследствие трудности введения и отсутствия достаточной стабильности ίη νίνο. Следовательно, применение малой молекулы, которая либо непосредственно имитирует действие ГПП-1, либо повышает секрецию ГПП-1, считают предпочтительным лечением, повышающим продукцию инкретина, для лечения множества состояний или расстройств, описанных выше, а именно, сахарного диабета и ожирения.
ΡΥΥ представляет собой гормон кишечника (Пептид ΥΥ), который представляет собой короткий белок (36 аминокислот), высвобождаемый клетками в подвздошную кишку и толстую кишку в ответ на потребление пищи. У людей он снижает аппетит. ΡΥΥ обнаружен в Ь-клетках слизистой желудочнокишечного тракта, особенно в подвздошной кишке и толстой кишке. Также небольшое количество ΡΥΥ, приблизительно 1-10 процентов, присутствует в пищеводе, желудке, двенадцатиперстной кишке и тонкой кишке. Концентрация ΡΥΥ в кровотоке возрастает постпрандиально (после приема пищи) и снижается по мере возникновения голода.
ГПП-2 (гормон кишечника) представляет собой пептид, состоящий из 33 аминокислот, который секретируется вместе с ГПП-1 эндокринными клетками кишечника в тонком и толстом кишечнике. ГПП2, наряду с другими гормонами, стимулирует рост слизистой в тонком и толстом кишечнике, замедляет опустошение желудка и секрецию желудочного сока, уменьшает проницаемость кишечника и стимулирует кровоток в кишечнике.
Оксинтомодулин (гормон кишечника) представляет собой пептид, состоящий из 37 аминокислот, который секретируется Ь-клетками вместе с ГПП-1, и который имитирует влияние ГПП-1 и ГПП-2 на секрецию желудочного сока и перистальтику кишечника, подавляет аппетит и снижает потребление пищи у здоровых людей, а также уменьшает поглощение энергии примерно на семнадцать процентов у людей с избыточной массой тела и у людей, страдающих ожирением, не влияя на потребление воды.
Масляная кислота представляет собой встречающуюся в природе жирную кислоту, которая встречается в виде эфиров в животных жирах и растительных маслах. Например, триглицерид масляной кислоты составляет от трех процентов до четырех процентов масла. Масляную кислоту обнаруживают в прогорклой пище, такой как прогорклое масло и прогорклый сыр, и она обладает очень неприятным запахом и вкусом. Она является важным представителем подгруппы жирных кислот, называемой короткоцепочечными жирными кислотами.
Желчные кислоты (также известные как соли желчных кислот) представляют собой стероидные кислоты, обнаруживаемые преимущественно в желчи млекопитающих. У людей таурохолевая кислота и гликохолевая кислота (производные холевой кислоты) составляют приблизительно восемьдесят процентов всех желчных кислот. Двумя основными желчными кислотами являются холевая кислота и хенодеоксихолевая кислота. Эти кислоты, их конъюгаты и их 7-альфа-дегидроксилированные производные обнаруживаются в желчи кишечника человека. Повышенное выделение желчи проявляется при повышенной секреции желчных кислот. Основная функция желчных кислот состоит в обеспечении образования мицелл, которые способствуют перевариванию поступающего с пищей жира. Соли желчных кислот представляют собой большое семейство молекул, состоящих из стероидной структуры с четырьмя кольцами, боковой цепи из пяти или восьми атомов углерода, на конце которой находится группа карбоновой кислоты, и различного количества гидроксильных групп, присутствующих в различной ориентации. Четыре кольца обозначают слева направо (как обычно изображают) А, В, С и Ό, при этом Ό-кольцо меньше на один атом углерода, чем остальные три. Гидроксильные группы могут находиться в двух положениях, либо вверху (или снаружи), при этом их называют бета (часто принято изображать в виде непрерывной линии), либо внизу, при этом их называют альфа (показаны на фигурах в виде пунктирной линии). У всех желчных кислот в положении три находится гидроксильная группа, которая перешла из исходной молекулы - холестерина. В холестерине четыре стероидных кольца находятся в одной плоскости, а 3гидроксил находится в положении бета.
Длинноцепочечные жирные кислоты (ДЦЖК) представляют собой жирные кислоты с алифатическими хвостами, состоящими из шестнадцати или более атомов углерода. Жирные кислоты представляют собой алифатические монокарбоновые кислоты, которые получают из или которые содержатся в этерифицированной форме в животном или растительном жире, масле или воске. Природные жирные кислоты, как правило, содержат цепь, состоящую из от четырех до двадцати восьми атомов углерода (обычно, неразветвленную и с четным числом атомов), которая может быть насыщенной или ненасыщенной.
Глутамин представляет собой аминокислоту, которую применяют в качестве пищевой добавки для лечения множества заболеваний, включая рак. Глутамин представляет собой наиболее часто встречающуюся свободную аминокислоту в организме человека и, в дополнение к его роли в качестве компонента белка, обладает целым рядом функций в организме. Глутамин представляет собой заменимую аминокис- 2 027048 лоту, так как образуется в клетках организма. Кроме того, большинство пищевых белков содержат достаточные количества глутамина, и здоровые люди обычно получают все дополнительное количество глутамина, которое им необходимо, из пищи.
Описанные выше встречающиеся в природе продукты сложно вводить, особенно из-за того, что вкус данных продуктов чрезвычайно неприятен, и они легко разрушаются в пищеварительном тракте и/или поглощаются.
Ожирение представляет собой медицинское состояние, которое достигает масштабов эпидемии среди людей во множестве стран по всему миру. Это состояние, которое также вызывает или связано с другими заболеваниями или состояниями, которые нарушают жизнедеятельность и образ жизни. Ожирение считают серьезным фактором риска развития других заболеваний и состояний, таких как диабет, гипертония и артериосклероз, и оно может способствовать повышению уровня холестерина в крови. Также считают, что избыточная масса тела вследствие ожирения может оказывать давление на суставы, такие как коленные суставы, вызывая артрит, боль и обездвиживание. Ожирение может способствовать некоторым заболеваниям кожи, таким как атопический дерматит и пролежни. Так как переедание и ожирение стали такой серьезной проблемой у всего населения, многие индивиды теперь заинтересованы в потере веса, снижении веса и/или сохранении нормальной массы тела и образа жизни.
Гипертриглицеридемия (ГТГ) представляет собой распространенное в Соединенных Штатах расстройство. Данное состояние усугубляется при неконтролируемом сахарном диабете, ожирении и малоподвижном образе жизни, которые более распространены в индустриализированном обществе, особенно в Соединенных Штатах, чем в развивающихся странах. Как в эпидемиологических, так и в интервенционных исследованиях выявили, что гипертриглицеридемия является фактором риска развития ишемической болезни сердца (ИБС). Лечение гипертриглицеридемии состоит в ограничении углеводов и жиров в пище, а также в приеме ниацина, фибратов и статинов (три класса лекарственных средств). Прием повышенного количества рыбьего жира может существенно снизить содержание триглицеридов у индивида.
Безусловно, существует множество композиций, разработанных для доставки лекарственного средства в толстый кишечник. Такие композиции включают трехкомпонентные матричные структуры, такие как описанные в патенте США 7431943 на имя Вилла с соавторами (УШа е! а1.), опубликованном 7 октября 2008 г., который полностью включен в данную заявку посредством ссылки.
Было опробовано множество новых подходов к стимуляции рецепторов, которые, как полагают, стимулируют гормоны кишечника, таких как рецепторы ОРК. 120, ТОК5, ОРК 41 и ОРК 43. В заявках на патенты: в международной заявке на патент АО 2008/067219, опубликованной 5 июня 2008 г.; в заявке на патент США 2007/060759, опубликованной 8 ноября 2007 г.; в заявке на патент Японии 2006-630 4А, опубликованной 9 марта 2006 г. и в заявке на патент Японии 2006-56881А, опубликованной 2 марта 2006 г., описано несколько классов низкомолекулярных агонистов, которые были разработаны для стимуляции рецептора ТОК5, рецептора желчной кислоты, сопряженного с О-белком.
Доступно множество различных лекарственных форм для доставки необходимых композиций в толстый кишечник, включая таблетки, покрытые амилозой, таблетки на основе хитозана, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, систему матрица в матрице или многоматричную систему или таблетки, покрытые полисахаридом. Один пример многоматричной системы с контролируемым высвобождением описан в патенте США номер 7431943 на имя Вилла с соавторами (УШа е! а1.), опубликованном 7 октября 2008 г., который включен в данную заявку посредством ссылки. В данном патенте описана разработанная матрица в матрице, в которой липофильная фаза и амфифильная фаза заключены во внутреннюю матрицу и по меньшей мере часть активного ингредиента заключена в амфифильную фазу.
Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДПП-1У) представляют собой класс пероральных гипогликемичеких соединений, которые блокируют ДПП-1У и могут быть использованы для лечения диабета II типа. Как полагают, механизм их действия обусловлен ингибированием распада ГПП-1, что, в свою очередь, увеличивает секрецию инсулина, замедляет опустошение желудка и понижает содержание глюкозы в крови. Данные соединения характеризуются общим недостатком, заключающимся в том, что они препятствуют секреции эндогенных гормонов кишечника, вызываемой приемом пищи. Примеры таких лекарственных средств, имеющихся в продаже или применяющихся в клинических исследованиях, включают ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, дутоглиптин, гемиглиптин, алоглиптин и берберин (берберин представляет собой травяную пищевую добавку, обладающую антигипергликемической активностью, но которая не реализующуюся в качестве лекарственного средства для указанного лечения).
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к обнаружению того факта, что некоторые композиции природного происхождения можно доставлять в толстый кишечник или ректально таким образом, чтобы они, минуя желудок и верхние отделы желудочно-кишечного тракта, повышали продукцию некоторых гормонов кишечника Ь-клетками. Данную особенность можно применять для лечения диабета II типа с помощью комбинации с ингибиторами дипептидилпептидазы 4 (ДППЛУ) в составе для направленной доставки в толстый кишечник. Данные комбинации отличаются от ингибиторов дипептидилпептидазы 4 (ДППЛУ), предназначенных для перорального введения. Ингибиторы дипептидилпептидазы 4 (ДППЛУ),
- 3 027048 предназначенные для перорального введения, быстро всасываются, что приводит к их высокому содержанию в плазме, которое сохраняется в течение длительного времени, вплоть до 24 ч. Композиция согласно настоящему изобретению выбрана таким образом, что содержание ингибитора ДИП-ГУ не достигает значительных уровней и, следовательно, обеспечивает замедленную переработку ГНП-1 ферментом (ДПП-1У) в плазме и не снижает высвобождения гормонов кишечника после приема пищи. Кроме того, уровни ГПП-1 9-36 в системном кровотоке будут повышенными, что, как сообщается, оказывает положительный эффект на сердечно-сосудистую систему.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета II типа, содержащая:
a) агент для обеспечения высвобождения гормонов кишечника из Ь-клеток, представляющий собой глутамин; и
b) ингибитор дипептидилпептидазы 4 (ДПП-1У);
где фармацевтическая композиция подготовлена в виде состава для одновременной доставки в толстый кишечник.
В еще одном варианте реализации настоящего изобретения предложен способ лечения состояния сахарного диабета II типа у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
Подробное описание изобретения
В данном подробном описании приведены значения терминов, используемых в данной заявке, и конкретно описаны варианты реализации, чтобы специалисты в данной области смогли реализовать настоящее изобретение на практике.
Термины примерно и по существу обозначают ±10 процентов.
Предполагается, что термин содержащий не ограничивает объем изобретения, заявленного с использованием указанных формулировок включения. Любые изобретения, в которых используется термин содержащий, быть разделены на один или более пунктов формулы с использованием формулировок состоящий или состоящий из, как и предполагается.
В настоящем описании термины в единственном числе означают один или более чем один. Термин множество в настоящем описании означает два или более чем два. Термин другой в настоящем описании означает по меньшей мере, второй или более. Термины включающий и/или обладающий в настоящем описании означают содержащий (т.е. открытый перечень). Термин связанный в настоящем описании означает соединенный, хотя не обязательно непосредственно, и не обязательно механически.
Ссылка в данном документе на один вариант реализации, некоторые варианты реализации и вариант реализации или аналогичные термины означает, что определенный признак, структура или характеристика, описанные по отношению к данному варианту реализации, включены по меньшей мере в один вариант реализации настоящего изобретения. Таким образом, появление таких формулировок в различных местах в настоящем описании не обязательно означает, что все они относятся к одному и тому же варианту реализации. Более того, определенные признаки, структуры или свойства могут быть объединены любым подходящим способом в одном или более вариантах реализации без ограничения.
Термин или в настоящем описании должен толковаться как включающий или означающий любой один или любую комбинацию. Следовательно, А, В или С означает любую из следующих ситуаций: А; В; С; А и В; А и С; В и С; А, В и С. Исключением из данного определения может быть случай, когда комбинация элементов, функций, этапов или действий некоторым образом по своей сути является взаимно исключающей.
Термин средства, предшествующий причастию действия настоящего времени, указывает на желательную функцию, для осуществления которой предназначен один или более вариант реализации, т.е., один или более способ, устройство или приспособление предназначены для достижения желательной функции, и специалист в данной области может сделать выбор из данных средств или их эквивалентов, принимая во внимание настоящее описание, и применение термина «средства» не является ограничивающим.
В настоящем описании термин лечение относится к облегчению определенного состояния, устранению или уменьшению симптомов данного состояния, замедлению или устранению прогрессирования данного состояния и предупреждению или отсрочке первичного возникновения данного состояния у субъекта или повторного возникновения данного состояния у ранее пораженного им субъекта.
В настоящем описании термин состояние или расстройство относится к диабету II типа у млекопитающего, например, у человека или т.п., при котором повышенная продукция гормона кишечника Ьклетками в процессе приема пищи во время лечения ингибитором ДИП-ГУ будет влиять положительным образом на млекопитающее.
В настоящем изобретении стимулируют секрецию гормонов кишечника Ь-клетками, присутствующими в толстом кишечнике, которая, как правило, происходит в ответ на присутствие в кишечнике питательных веществ. Данный процесс можно частично или значительно ингибировать при лечении диабета II типа ингибитором ДПП-!У. что, следовательно, позволяет улучшать лечение состояния при примене- 4 027048 нии композиций указанного типа. Хотя такие клетки присутствуют в других участках пищеварительного тракта и других частях организма, в толстом кишечнике их концентрация наиболее высока. Стимуляция Ь-клеток в толстом кишечнике приводит к наиболее эффективной, какая только возможна, продукции гормонов кишечника и, таким образом, к наиболее эффективному лечению. Гормоны кишечника, продуцируемые Ь-клетками, согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваются перечисленными: ГНП-1, ГПП-2, ΡΥΥ и оксинтомодулин. Инкретины, такие как ГПП-1, в частности, представляют собой целевые гормоны кишечника в одном варианте реализации.
Соединения согласно настоящему изобретению, применяемые для стимуляции высвобождения гормонов кишечника, представляют собой природные соединения, выбранные из группы, включающей масляную кислоту, желчную кислоту, длинноцепочечную жирную кислоту и глутамин. Должно быть очевидно, что включены как комбинации указанных соединений, так и каждое соединение в отдельности.
В настоящем описании термин ингибитор ДПП-ΐν относится к композициям, которые представляют собой класс пероральных гипогликемичеких соединений, которые блокируют ДПП-ΐν и могут быть использованы для лечения диабета II типа. Как полагают, механизм их действия обусловлен поддержанием высокого содержания ГПП-1, ингибирующего высвобождение глюкагона, увеличивающего секрецию инсулина, замедляющего опустошение желудка и понижающего содержание глюкозы в крови. Данные соединения характеризуются недостатком, заключающимся в том, что они препятствуют секреции эндогенных гормонов кишечника, обусловленной приемом пищи. Примеры таких лекарственных средств, имеющихся в продаже или применяющихся в клинических исследованиях, включают ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, дутоглиптин, гемиглиптин, алоглиптин и берберин (берберин представляет собой травяную пищевую добавку, обладающую антигипергликемической активностью, но не реализующуюся в качестве лекарственного средства, используемого в указанном способе лечения).
В настоящем описании термин соединение согласно настоящему изобретению включает все соединения, описанные в данной заявке.
Соединения согласно настоящему изобретению могут кристаллизоваться в более чем одной форме, данная характеристика известна как полиморфизм, и такие полиморфные формы (полиморфы) входят в объем настоящего изобретения. Полиморфизм, как правило, возникает в ответ на изменение температуры, давления или температуры и давления одновременно. Полиморфизм также может возникнуть в результате отклонений в процессе кристаллизации. Полиморфы можно различить по различным физическим свойствам, известным в данной области, например, по дифракционной рентгенограмме, растворимости и температуре плавления.
Некоторые соединения, описанные в данной заявке, содержат один или более хиральный центр или на каких-либо других основаниях могут существовать в виде множества стереоизомеров. В объем настоящего изобретения входят смеси стереоизомеров, а также очищенные энантиомеры или энантиомерно/диастереомерно обогащенные смеси. В объем настоящего изобретения входят как отдельные изомеры соединений согласно настоящему изобретению, так и любые полностью или частично равновесные смеси указанных изомеров. В объем настоящего изобретения также входят отдельные изомеры соединений, представленных формулами выше, в виде смесей с их изомерами, в которых один или более хиральный центр инвертирован.
Как правило, но не всегда, соединения в настоящем описании включают соли настоящих соединений и включают фармацевтически приемлемые соли. Соли, входящие в объем термина фармацевтически приемлемые соли, относятся к нетоксичным солям соединений согласно настоящему изобретению. Соли соединений согласно настоящему изобретению могут включать соли присоединения кислоты. Типичные соли включают ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, эдетат кальция, камзилат, карбонат, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилсульфат, малеат монокалия, мукат, напсилат, нитрат, Ν-метилглюкамин, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат калия, стеарат натрия, субацетат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид, триметиламмоний и валерат. Другие соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть полезны для получения соединений согласно настоящему изобретению, и их следует рассматривать как дополнительный аспект настоящего изобретения.
Выражения одновременное введение, одновременное высвобождение и одновременная доставка композиции, стимулирующей продукцию Ь-клетками гормонов кишечника, относится к совместной и одновременной доставке стимулирующей композиции и композиции, ингибирующей ДПП-ΐν, в толстый кишечник. В настоящем описании выражение доставка в толстый кишечник относится к пероральному или ректальному введению композиции согласно настоящему изобретению, при котором активные композиции доставляются в толстый кишечник. В любом месте текста данной заявки описано, что соединения входят в состав такой лекарственной формы для перорального применения, которая мо- 5 027048 жет доставить композицию в толстый кишечник таким образом, чтобы она в неизмененном виде прошла через верхние отделы пищеварительного тракта и желудок, или в состав ректальной формы для доставки композиции в толстый кишечник.
Введение композиции согласно настоящему изобретению может относиться к пероральному, ректальному или тому подобному пути введения и не зависит от каких-либо конкретных средств введения, кроме случаев доставки в толстый кишечник в виде исходной композиции. Ингибитор ДНП-ГУ вводят одновременно с композицией, стимулирующей продукцию гормонов кишечника, независимо от пути введения. Ингибитор ДПП-1У вводят тем же путем, что и композицию, стимулирующую продукцию инкретина. Количество ингибитора ДПП-1У, вводимое согласно настоящему изобретению, представляет собой такое количество, которое является подходящим для применения для предотвращения распада композиции, стимулирующей продукцию гормона кишечника, толстым кишечником до момента достижения печени. На этом этапе ингибитор ДПП-1У метаболизируется, обеспечивая нормальный метаболический процессинг ГНП-1. Специалист в данной области может определить точное необходимое количество, которое зависит от конкретного ингибитора ДПП-1У, а также от конкретного индивида, участвующего в терапии согласно настоящему изобретению. При лечении согласно настоящему изобретению ингибитором ДПП-1У вилдаглиптином средняя доза, в одном из вариантов реализации, будет составлять от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг. Эффективное количество композиции, стимулирующей Ь-клетки, составляет от 100 мг до 2 г в композиции, вводимой одновременно.
В настоящем описании термин эффективное количество означает такое количество лекарственного средства или фармацевтического агента, которое будет вызывать такой биологический или клинический ответ ткани, системы, животного или человека, которого добивается, например, исследователь или практикующий врач.
Термин терапевтически эффективное количество означает любое количество, которое приводит к улучшенному лечению, исцелению, предупреждению, снижению выраженности заболевания, расстройства, побочного эффекта или к снижению скорости прогрессирования заболевания или расстройства, по сравнению с соответствующим субъектом, который не получил такое количество. В объем указанного термина также входят количества, эффективные для улучшения нормальной физиологической функции. Терапевтически эффективное количество будет вызывать терапевтический эффект.
Для применения в терапии, терапевтически эффективные количества соединения согласно настоящему изобретению, а также солей указанного соединения присутствуют в фармацевтической композиции, лекарственная форма которой снабжена системой направленной доставки в толстый кишечник.
Согласно настоящему изобретению предложены фармацевтические композиции, которые содержат эффективные количества соединения, описанного в данной заявке, или соли указанного соединения, и один или более фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество. Носитель(и), разбавитель(и) или вспомогательное вещество (вспомогательные вещества) должны быть приемлемыми в том смысле, что они должны быть совместимы с другими ингредиентами лекарственной формы, не должны быть вредными для реципиента фармацевтической композиции и должны быть совместимы со способом введения, т.е. пероральным или ректальным.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения также предложен способ получения фармацевтической лекарственной формы, включающий смешивание соединения согласно настоящему изобретению или соли указанного соединения с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными веществами.
Терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению будет зависеть от множества факторов. Например, вид, возраст и вес реципиента, конкретное состояние, требующее лечения, и его тяжесть, природа лекарственной формы и тип системы направленной доставки в толстый кишечник представляют собой факторы, которые следует учитывать. Терапевтически эффективное количество, в конечном счете, должен определять по своему усмотрению медработник, врач или ветеринар. Независимо от этого, эффективное количество соединения, стимулирующего продукцию инкретина, согласно настоящему изобретению для лечения людей, страдающих от диабета или состояния с избыточной массой тела и связанных с ними состояний, как правило, должно находиться в диапазоне от 0,01 до 100 мг/кг массы тела реципиента (млекопитающего) в день. Чаще эффективное количество должно находиться в диапазоне от 0,3 до 30 мг/кг массы тела в день. Таким образом, для взрослого млекопитающего весом 70 кг фактическое количество в день, как правило, будет составлять от 21 до 2100 мг. Данное количество можно давать в виде однократной дозы в день или в виде нескольких (например, двух, трех, четырех, пяти или более) частей дозы в день, таким образом, чтобы суммарная ежедневная доза осталась такой же. Эффективное количество соли или сольвата указанного соединения можно определить пропорционально эффективному количеству самого соединения в составе соли или сольвата согласно настоящему изобретению. Аналогичные дозировки должны быть подходящими для лечения других состояний, описанных в данной заявке.
Фармацевтические формы могут быть в виде лекарственных форм, содержащих одну дозу, которые содержат заранее определенное количество активного ингредиента на единичную дозу. Такая единичная доза может содержать, в качестве неограничивающего примера, от 0,5 мг до 1 г соединения, стимули- 6 027048 рующего продукцию инкретина, согласно настоящему изобретению, в зависимости от состояния, от которого лечат, пути введения, возраста, веса и состояния здоровья пациента. Предпочтительные единичные лекарственные формы представляют собой такие формы, которые содержат ежедневную дозу активного ингредиента, или часть дозы, описанную выше в настоящей заявке, или подходящую ее фракцию. Такие фармацевтические формы можно получать с помощью любых способов, хорошо известных в области фармацевтики.
Соединения согласно настоящему изобретению или соли указанных соединений вводят с помощью системы направленной доставки лекарственного средства. В одном из вариантов реализации, системы доставки можно применять для направленной доставки лекарственного средства в толстый кишечник и прохождения без изменений верхних отделов желудочно-кишечного тракта и желудка. Такие системы доставки лекарственного средства включают композиции с ковалентными связями, покрытые полимером композиции, заключенные в матрицы композиции, композиции с замедленным высвобождением, полимерные композиции, чувствительные к окислению-восстановлению, биоадгезивные композиции, заключенные в микрочастицы композиции и композиции с осмотической доставкой. Подходящие композиции включают такие композиции, которые содержат полисахариды, такие как хитозан, пектин, сульфат хондроитина, циклодекстрин, декстраны, гуаровую камедь, инулин, амилазу и камедь бобов рожкового дерева. Указанные соединения также можно соединить с растворимыми полимерами. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон (ПВП), сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный остатками пальмитоила. Более того, соединения могут быть присоединены к полимеру из класса биоразлагаемых полимеров, таких как полимолочная кислота, поли-эпсилон-капролактон, полигидроксимасляная кислота, полиортоэфиры, полиацетали, полидигидропираны, полицианоакрилаты и сшитые или амфипатические блоксополимеры гидрогелей. Особой эффективностью в настоящем изобретении обладают варианты реализации с многоматричными системами направленной доставки. Особой эффективностью в настоящем изобретении обладают системы направленной доставки матрица в матрице, имеющие лекарственную форму, включающую первую гидрофильную матрицу, содержащую липофильную фазу и амфифильную фазу, при этом указанные липофильная фаза и амфифильная фаза находятся вместе во второй матрице, и вторая матрица диспергирована в первой гидрофильной матрице, и при этом фармацевтическая композиция, содержащая активное соединение, по меньшей мере, частично включена в амфифильную фазу. Примеры некоторых из лекарственных форм матрица в матрице описаны в патенте США 7431943, как упомянуто выше. Специалистам в данной области должно быть очевидно применение таких композиций для целей направленной доставки соединений согласно настоящему изобретению, или солей указанных соединений, в толстый кишечник субъекта, которого лечат.
Способы составления лекарственных форм таких композиций для направленной доставки находятся в рамках компетенции в данной области, с учетом настоящего описания.
Соединения согласно настоящему изобретению или соли указанных соединений можно использовать отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами. В одном из вариантов реализации указанные соединения комбинируют с другими агентами, подходящими для применения для лечения диабета II типа. Соединение(я) согласно настоящему изобретению и другой(ие) фармацевтически активный(е) агент(ы) можно вводить совместно или раздельно и, при введении раздельно, введение можно осуществлять одновременно или последовательно, в любом порядке. Количества соединения(й) согласно настоящему изобретению и другого фармацевтически активного агента(ов) и соответствующее время введения выбирают таким образом, чтобы достичь желательного комбинированного терапевтического действия. Введение соединения согласно настоящему изобретению, или соли или сольвата указанного соединения, в комбинации с другими терапевтическими агентами можно осуществить комбинированно путем введения одновременно в: (1) единой фармацевтической композиции, содержащей оба соединения; или (2) отдельных фармацевтических композициях, каждая из которых содержит одно из соединений. В качестве альтернативы, комбинацию можно вводить отдельно последовательным путем, при этом один терапевтический агент вводят первым, а другой - вторым, или наоборот. Такое последовательное введение можно осуществлять близко по времени или через большие промежутки времени.
Соединения также могут быть приготовлены в форме композиций для ректального введения, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие обычные основы суппозитория, такие как масло какао или другие глицериды. Композиции, приготовленные таким образом, будут разработаны таким образом, чтобы эффективная доза попала в толстый кишечник, в дополнение к другим областям, на которые может влиять ректальное введение.
Соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения диабета II типа. Поэтому, соединения согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с целым рядом других терапевтических агентов, подходящих для применения для лечения данного состояния. Как кратко обсуждалось выше, современные способы лечения диабета включают диету, физические нагрузки, инсулин, стимуляторы секреции инсулина, эффектор, снижающий уровень глюкозы, агонисты ΡΡΑΚ-γ и ингибиторы α-глюкозидазы. Соединения согласно настоящему изобретению можно комбинировать с
- 7 027048 данными или другими клиническими методами лечения для лечения и/или предупреждения диабета и связанных с ним расстройств и состояний, включая, но не ограничиваясь перечисленными, диабет I и II типа, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, устойчивость к инсулину, метаболический синдром, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, атеросклероз, нейродегенеративные заболевания и другие показания, такие как воспаление и инсульт.
Примеры
Пример 1
Лекарственное средство доставляли в виде клизмы или суппозиториев, полученных, как описано в1 (содержащих 1 г глутамина). Десяти пациентам, страдающим диабетом II типа и голодавшим в течение ночи, вводили ректально один суппозиторий (или клизму). Через тридцать минут после введения лекарственного средства, пациентам проводили оральный тест на толерантность к глюкозе (ОТТГ) или давали стандартизированную пищу. Кровь отбирали в следующие моменты времени: -30, 0, 5; 10, 15, 30, 60, 90 и 120 минут. Кровь анализировали на уровни: глюкозы, инсулина, ГПП-1, ΡΥΥ, других гормонов и липидов. Уровни глюкозы и липидов (после приема стандартизированной пищи) измеряли после проведения лечения и выявили, что они снижаются.
Пример 2
Лекарственное средство доставляли в виде клизмы или суппозиториев, полученных, как описано в1 (содержащих 2 г масляной кислоты). Десяти пациентам, страдающим диабетом II типа и голодавшим в течение ночи, вводили ректально один суппозиторий (или клизму). Через тридцать минут после введения лекарственного средства, пациентам проводили оральный тест на толерантность к глюкозе (ОТТГ) или давали стандартизированную пищу. Кровь отбирали в следующие моменты времени: -30, 0, 5; 10, 15, 30, 60, 90 и 120 минут. Кровь анализировали на уровни: глюкозы, инсулина, ГПП-1, ΡΥΥ, других гормонов и липидов. Уровни глюкозы и липидов (после приема стандартизированной пищи) измеряли после проведения лечения, и было показано, что уровни данных веществ снижаются.
Пример 3
Таблетки, созданные с помощью технологии ММХ (содержащие 1 г глутамина), получали как описано в 2 Десяти пациентам, страдающим диабетом II типа и голодавшим в течение ночи, вводили одну таблетку ММХ в 8:00 утра. Через четыре часа после введения лекарственного средства пациентам проводили оральный тест на толерантность к глюкозе (ОТТГ) или давали стандартизированную пищу. Кровь отбирали в следующие моменты времени: -30, 0, 5; 10, 15, 30, 60, 90 и 120 мин. Кровь анализировали на уровни: глюкозы, инсулина, ГПП-1, ΡΥΥ, других гормонов и липидов. Уровни глюкозы и липидов (после приема стандартизированной пищи) измеряли после проведения лечения, и было показано, что уровни данных веществ снижаются.
Пример 4
Таблетки, созданные с помощью технологии ММХ (содержащие 2 г масляной кислоты), получали как описано в 2 Десяти пациентам, страдающим диабетом II типа и голодавшим в течение ночи, вводили одну таблетку ММХ в 8:00 утра. Через четыре часа после введения лекарственного средства пациентам проводили оральный тест на толерантность к глюкозе (ОТТГ) или давали стандартизированную пищу. Кровь отбирали в следующие моменты времени: -30, 0, 5; 10, 15, 30, 60, 90 и 120 мин. Кровь анализировали на уровни: глюкозы, инсулина, ГПП-1, ΡΥΥ, других гормонов и липидов. Уровни глюкозы и липидов (после приема стандартизированной пищи) измеряли после проведения лечения, и было показано, что уровни данных веществ снижаются.
Пример 5
Таблетки, созданные с помощью технологии ММХ (содержащие 1 г глутамина), получали как описано в 2 Десяти пациентам, страдающим диабетом II типа, вводили одну таблетку ММХ в 8:00 утра до первого приема пищи в течение шести (6) недель. Уровень гликированного гемоглобина (НЬА1с), глюкозы натощак и инсулина измеряли перед началом лечения и через 1, 2 и 6 недель после начала лечения. Дополнительно, в данные моменты времени пациентам проводили оральный тест на толерантность к глюкозе (ОТТГ) или давали стандартизированную пищу. Кровь отбирали в следующие моменты времени: -30, 0, 5; 10, 15, 30, 60, 90 и 120 мин. Кровь анализировали на уровни глюкозы, инсулина, ГПП-1, ΡΥΥ, других гормонов и липидов. Согласно измерениям, уровни глюкозы снижались после лечения. Благодаря лечению также снижались уровни триглицеридов по сравнению с уровнями перед лечением.
Пример 6
Каждый из видов лечения, описанных в примерах выше, комбинировали с вилдаглиптином (Са1уи8, Νονατίίδ) 5 мг в одной (1) таблетке с регулируемым во времени высвобождением, принимаемой один раз в день (ММХ). Пациентов с диабетом II типа лечили при помощи комбинированной терапии, а затем утилизацию глюкозы исследовали путем проведения ОТТГ в остром эксперименте и измеряли уровни НЬА1с в хроническом эксперименте. Согласно наблюдениям, комбинированная терапия приводит к улучшению состояния при диабете II типа по сравнению с состоянием без лечения, выраженному в том, что для достижения одинаковой эффективности требуется применение меньших дозировок лекарственных средств по сравнению с применением одного агента, или в том, что при использовании тех же количеств лекарственного средства, что и при терапии с использованием единственного лекарственного сред- 8 027048 ства, достигается более высокая эффективность, определяемая по снижению НЬЛ1е после введения хронической дозы.
Следующие источники полностью включены в данную заявку посредством ссылки:
1. Мауо СЕп. Ргос. 1993, том 68, 978 включен в данную заявку посредством ссылки.
2. Патент США 7431943 В1 включен в данную заявку посредством ссылки.
3. И1аЬе1ез, ОЬезНу аиб МеЩЬоПзпт 9 (приложение 1), 2007, 23-31 включен в данную заявку посредством ссылки.
4. Той-№е1зеи МВ, ИатНоИ МВ, МабзЬаб δ с соавторами. ОеЮгттаШз ой (Не пирайей зестейои ой д1исадои-йке рерййе-1 ίη (уре 2 ФаЬейс райеик. 1 С1ш Еийостто1 Ме1аЬ 2001; 86:3717-3723.
5. Казк Е, О1ззои Т, δοάе^Ье^д δ с соавторами. Пирайей шстейи гезроизе айет а тг\ей теа1 ίδ аззоша(ей \\ЙН ίηδυϊίη гез1з1аисе ίη иоиФаЬейс теи. И1аЬе1ез Саге 2001; 24:1640-1645.
6. Предварительная заявка на патент (ВЮК001РК) 61/143951, поданная 12 января 2009, и предварительная заявка на патент (В1ОК001РК-С) 61/293773, поданная 11 января 2010, во всей полноте включены в данную заявку посредством ссылки.
7. В1ОК001-С-РСТ заявка номер РСТ/ϋδ 2010/020629 во всей полноте включена в данную заявку посредством ссылки.
Claims (9)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета II типа, содержащая:a) агент для обеспечения высвобождения гормонов кишечника из Ь-клеток, представляющий собой глутамин; иb) ингибитор дипептидилпептидазы 4 (ДНИ-ГУ), причем фармацевтическая композиция приготовлена в виде состава для доставки в толстый кишечник.
- 2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она приготовлена в виде системы направленной доставки лекарственного средства в толстый кишечник.
- 3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что система направленной доставки в толстый кишечник обеспечивает одновременное высвобождение в толстом кишечнике агента и ингибитора, достаточного для высвобождения гормонов кишечника из Ь-клеток в толстом кишечнике субъекта, причем указанный ингибитор ингибирует распад гормонов кишечника.
- 4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она приготовлена в виде состава для ректального введения.
- 5. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что система направленной доставки в толстый кишечник представляет собой систему матрица в матрице.
- 6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что система направленной доставки в толстый кишечник представляет собой лекарственную форму с контролируемым высвобождением на основе первой гидрофильной матрицы, содержащей липофильную фазу и амфифильную фазу, при этом липофильная фаза и амфифильная фаза находятся вместе во второй матрице, и указанная вторая матрица диспергирована в первой гидрофильной матрице, при этом агент, вызывающий секрецию гормона кишечника Ь-клетками, и ингибитор ДНИ-ГУ введены в состав амфифильной фазы.
- 7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что ингибитор ДНИ-ГУ выбран из ситаглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина, линаглиптина, дутоглиптина, гемиглиптина, алоглиптина и берберина.
- 8. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанный гормон, продуцируемый Ь-клетками, выбран из ГПП-1, ГПП-2, РУУ и оксинтомодулина.
- 9. Способ лечения сахарного диабета II типа у субъекта, включающий введение субъекту фармацевтической композиции по любому из пп.1-8.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161481268P | 2011-05-02 | 2011-05-02 | |
| PCT/US2012/036077 WO2012151252A2 (en) | 2011-05-02 | 2012-05-02 | Composition and method for treatment of diabetes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201391454A1 EA201391454A1 (ru) | 2014-11-28 |
| EA027048B1 true EA027048B1 (ru) | 2017-06-30 |
Family
ID=47108202
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201391454A EA027048B1 (ru) | 2011-05-02 | 2012-05-02 | Фармацевтическая композиция и способ лечения сахарного диабета ii типа |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20160184266A9 (ru) |
| EP (2) | EP2704702A4 (ru) |
| JP (3) | JP2014513125A (ru) |
| KR (2) | KR20190015609A (ru) |
| CN (2) | CN108451941A (ru) |
| AU (1) | AU2012250877B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013028104A2 (ru) |
| CA (1) | CA2834885C (ru) |
| CL (1) | CL2013003154A1 (ru) |
| EA (1) | EA027048B1 (ru) |
| HK (1) | HK1259004A1 (ru) |
| MX (1) | MX2013012720A (ru) |
| WO (1) | WO2012151252A2 (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20150224081A1 (en) * | 2009-01-12 | 2015-08-13 | Biokier, Inc. | Composition and method for treatment of diabetes |
| AU2012250877B2 (en) * | 2011-05-02 | 2016-07-21 | Biokier, Inc. | Composition and method for treatment of diabetes |
| WO2015141874A1 (ko) * | 2014-03-19 | 2015-09-24 | 경북대학교병원 | 게미글립틴을 유효성분으로 함유하는 혈관성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| AU2016245590A1 (en) * | 2015-04-06 | 2017-10-19 | Shenzhen Hightide Biopharmaceutical, Ltd. | Conjugate compounds of ursodeoxycholic, berberine or L-carnitine, and compositions and methods thereof |
| CN109731014B (zh) * | 2019-02-13 | 2022-07-19 | 中国人民解放军总医院 | 一种代谢产生丁酸的菌在预防和/或治疗高原病中的应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006086727A2 (en) * | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Entelos, Inc. | Treating diabetes with glucagon-like peptide-1 secretagogues |
| US20070098781A1 (en) * | 2005-08-11 | 2007-05-03 | Loeffler Bernd M | Modified release compositions for DPP-IV inhibitors |
| US20100130426A1 (en) * | 2008-11-26 | 2010-05-27 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Compositions containing satiogens and methods of use |
| WO2010081079A2 (en) * | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Biokier Inc. | Composition and method for treatment of diabetes |
| US20110065660A1 (en) * | 2009-04-20 | 2011-03-17 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Chemosensory Receptor Ligand-Based Therapies |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE251449T1 (de) | 1999-06-14 | 2003-10-15 | Cosmo Spa | Geschmacksmaskierte orale pharmazeutische zusammensetzungen mit kontrollierter abgabe |
| DE60300502T2 (de) | 2003-10-28 | 2006-02-23 | Adorkem Technology S.P.A., Costa Volpino | Verfahren zur Herstellung von Citalopram |
| JP2006056881A (ja) | 2004-07-21 | 2006-03-02 | Takeda Chem Ind Ltd | 縮合環化合物 |
| JP2006063064A (ja) | 2004-07-27 | 2006-03-09 | Takeda Chem Ind Ltd | 受容体作動剤 |
| JP4381254B2 (ja) | 2004-08-26 | 2009-12-09 | 花王株式会社 | カテキン類含有組成物の製造方法 |
| US20090035306A1 (en) | 2006-11-29 | 2009-02-05 | Kalypsys, Inc. | Quinazolinone modulators of tgr5 |
| US20110152204A1 (en) * | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Obesity or Diabetes with Bile Acid Sequestrants |
| AU2012250877B2 (en) * | 2011-05-02 | 2016-07-21 | Biokier, Inc. | Composition and method for treatment of diabetes |
-
2012
- 2012-05-02 AU AU2012250877A patent/AU2012250877B2/en active Active
- 2012-05-02 KR KR1020197003277A patent/KR20190015609A/ko active Search and Examination
- 2012-05-02 CA CA2834885A patent/CA2834885C/en active Active
- 2012-05-02 EA EA201391454A patent/EA027048B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-05-02 MX MX2013012720A patent/MX2013012720A/es unknown
- 2012-05-02 BR BR112013028104-9A patent/BR112013028104A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-05-02 CN CN201810342243.1A patent/CN108451941A/zh active Pending
- 2012-05-02 EP EP12779478.2A patent/EP2704702A4/en not_active Withdrawn
- 2012-05-02 US US14/113,650 patent/US20160184266A9/en not_active Abandoned
- 2012-05-02 EP EP18215914.5A patent/EP3498271A1/en not_active Withdrawn
- 2012-05-02 CN CN201280021319.1A patent/CN103702668A/zh active Pending
- 2012-05-02 KR KR1020137028834A patent/KR20140030171A/ko active Application Filing
- 2012-05-02 JP JP2014509379A patent/JP2014513125A/ja active Pending
- 2012-05-02 WO PCT/US2012/036077 patent/WO2012151252A2/en active Application Filing
-
2013
- 2013-10-30 CL CL2013003154A patent/CL2013003154A1/es unknown
-
2017
- 2017-06-06 JP JP2017111811A patent/JP2017186360A/ja active Pending
-
2019
- 2019-01-29 HK HK19101491.1A patent/HK1259004A1/zh unknown
- 2019-04-23 JP JP2019081615A patent/JP2019142925A/ja active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006086727A2 (en) * | 2005-02-09 | 2006-08-17 | Entelos, Inc. | Treating diabetes with glucagon-like peptide-1 secretagogues |
| US20070098781A1 (en) * | 2005-08-11 | 2007-05-03 | Loeffler Bernd M | Modified release compositions for DPP-IV inhibitors |
| US20100130426A1 (en) * | 2008-11-26 | 2010-05-27 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Compositions containing satiogens and methods of use |
| WO2010081079A2 (en) * | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Biokier Inc. | Composition and method for treatment of diabetes |
| US20110065660A1 (en) * | 2009-04-20 | 2011-03-17 | Elcelyx Therapeutics, Inc. | Chemosensory Receptor Ligand-Based Therapies |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2012151252A3 (en) | 2013-01-24 |
| CN108451941A (zh) | 2018-08-28 |
| KR20140030171A (ko) | 2014-03-11 |
| BR112013028104A2 (pt) | 2020-08-04 |
| JP2019142925A (ja) | 2019-08-29 |
| CA2834885A1 (en) | 2012-11-08 |
| AU2012250877A1 (en) | 2013-10-17 |
| US20140045912A1 (en) | 2014-02-13 |
| EP2704702A4 (en) | 2015-01-21 |
| JP2017186360A (ja) | 2017-10-12 |
| MX2013012720A (es) | 2013-12-06 |
| EP3498271A1 (en) | 2019-06-19 |
| CN103702668A (zh) | 2014-04-02 |
| JP2014513125A (ja) | 2014-05-29 |
| EP2704702A2 (en) | 2014-03-12 |
| CL2013003154A1 (es) | 2014-07-18 |
| US20160184266A9 (en) | 2016-06-30 |
| WO2012151252A2 (en) | 2012-11-08 |
| KR20190015609A (ko) | 2019-02-13 |
| CA2834885C (en) | 2020-03-10 |
| HK1259004A1 (zh) | 2019-11-22 |
| AU2012250877B2 (en) | 2016-07-21 |
| EA201391454A1 (ru) | 2014-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2376077B1 (en) | Composition and method for treatment of diabetes | |
| US9301938B2 (en) | Composition and method for treatment of diabetes | |
| JP2019142925A (ja) | 糖尿病の治療用組成物および方法 | |
| US20190262262A1 (en) | Composition and method for treatment of diabetes | |
| US20150224081A1 (en) | Composition and method for treatment of diabetes | |
| US20220387305A1 (en) | Composition and method for treatment of diabetes | |
| US20220054406A1 (en) | Composition and method for treatment of diabetes | |
| US20230133176A1 (en) | Composition and method for treatment of diabetes | |
| US20220071895A1 (en) | Composition and method for treatment of diabetes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU |