SK7212002A3 - 1-(2'-aminoacyl)-2-cyanopyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing same and use - Google Patents

1-(2'-aminoacyl)-2-cyanopyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing same and use Download PDF

Info

Publication number
SK7212002A3
SK7212002A3 SK721-2002A SK7212002A SK7212002A3 SK 7212002 A3 SK7212002 A3 SK 7212002A3 SK 7212002 A SK7212002 A SK 7212002A SK 7212002 A3 SK7212002 A3 SK 7212002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
alkyl
pyrrolidine
carbonitrile
group
Prior art date
Application number
SK721-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
David Michael Evans
Original Assignee
Ferring Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ferring Bv filed Critical Ferring Bv
Publication of SK7212002A3 publication Critical patent/SK7212002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka množstva nových zlúčenín, ktoré sú prospešné pri liečbe cukrovky typu 2, poruchy tolerancie glukózy a určitých iných stavov.
Doterajší stav techniky
Enzým dipeptidylpeptidáza IV (EC.3.4.14.5, tu označený ako DP-IV a inde známy tiež ako DPP-IV alebo DAP-IV) je považovaný za regulátora aktivity niekoľkých hormónov. Jedným z týchto hormónov je glukagónový peptid 1 (GLP-1), ktorý reguluje hladinu glukózy v krvi po jedle a ktorý je konvertovaný z jeho aktívnej formy, GLP-1 (5-36), na neaktívny GLP-1 (7-36) pomocou DP-IV. V prípade cukrovky typu 2 a poruchy tolerancie glukózy, kde hyperglykémia môže viesť k poškodeniu tkaniva, by bolo výhodné zvýšiť účinok endogénneho GLP-1. Preto boli navrhnuté inhibítory DP-IV ako možné lieky na liečbu cukrovky typu 2 a poruchy tolerancie glukózy. Napríklad Demuth et al. (WO 97/40 832) uvádza účinok N-izoleucylpyrolidínu na hladinu glukózy v krvi na zodpovedajúcom zvieracom modeli. Táto zlúčenina avšak nemôže byť dostatočne účinná ako životaschopné terapeutické činidlo. Viacej účinné inhibítory DP-IV sú uvedené podľa Jenkis et al. (WO 95/15 309) a podľa Villhauer (WO 98/19 998), ale majú tendenciu byť nestabilné a cyklujú v roztoku. Táto nestabilita môže viesť k ťažkostiam pri príprave a skladovaní materiálov zodpovedajúcej kvality na terapeutické použitie u ľudí. Preto tu zostáva potreba činidla, ktoré inhibuje DP-IV in vivo, ale ktoré je dosť stabilné pre komerčnú prípravu.
Podstata vynálezu
Bolo objavené množstvo derivátov, ktoré sú chemicky stále, ale ktoré podstupujú metabolickú aktiváciu po podaní ľudskému subjektu, aby uvoľnili vysoko aktívne inhibítory DP-IV. V odbore sa také deriváty všeobecne označujú proliečivá. Zlúčeniny predkladaného vynálezu sú vhodné na liečbu cukrovky typu 2 a poruchy tolerancie glukózy rovnako ako iných stavov, kde zvýšenie účinku hormónu obvykle inaktivovaného pomocou DP-IV prinesie terapeutický prospech.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú 1-(2'-aminoacyl)-2-kyanopyrolidinové deriváty všeobecného vzorca 1
I
R2 (2)
(3) (4) kde A je vybrané zo skupín 2, 3 a 4, X je vybrané z aminoacylovej skupiny zodpovedajúcej prirodzeným aminokyselinám, acylových skupín R3CO, skupín R4COOC(R5)(R6)OCO, metoxykarbonylu, etoxykarbonylu a benzyloxykarbonylu, R1 je H, Ci až C6 alkyl, (CH2)aNHW1, (CH2)cOW3, CH(Me)OW4, (CH2)d-C6H4-W5 ä (CH2)eSW6, kde a je 2 až 5, b je 1 až 4, c je 1 až 2, d je 1 až 2, e je 1 až 3, W1 je COW6, CO2W6 alebo SO2W6, W2 je OH, NH21 OW6 alebo NHW6, W3 je H alebo W6, W4 je H alebo W6, W5 je H, OH alebo OMe a W6 je Ci až Οθ alkyl, voliteľne substituovaný fenyl, voliteľne substituovaný heteroaryl alebo benzyl a R2 je vybratý z H a (CH2)n-C5H3N-Y, kde n je 2 až 4 a Y je H, F, Cl, NO2 alebo CN, alebo R1 a R2 spolu sú -(CH2)P-, kde p je 3 alebo 4, R3 je vybratý z H, Ct až C6 alkylu a fenylu, R4 je vybratý z H, Ci až C6 alkylu, benzylu a voliteľne substituovaného fenylu, R5 a R6 sú nezávisle vybraté spolu z H a Ci až C6 alkylu alebo spolu sú -(CH2)m- kde m je 4 až 6, R7 je vybratý z pyridylu a voliteľne substituovaného fenylu, R8 je vybratý z H a Ci až C6 alkylu a R9 je vybratý z H, Ci až Cq alkylu, Ci až C6 alkoxylu a fenylu.
Predkladaný vynález sa týka nových zlúčenín definovaných vyššie, farmaceutických prípravkov, v ktorých aspoň jedna účinná látka je táto zlúčenina, použitie týchto zlúčenín na liečbu určitých medicínskych stavov a spôsobu liečby, pri ktorom sú zlúčeniny vynálezu podávané subjektu, ktorý túto liečbu vyžaduje.
V prvom uskutočnení predkladaný vynález zahŕňa množstvo nových zlúčenín, ktoré sú proliečivá terapeuticky účinných inhibitorov DP-IV. Zlúčeniny predkladaného vynálezu sú 1-(2'-aminoacyl)—kyanopyrolidinové deriváty všeobecného vzorca 1:
kde A je skupina vybratá z 2, 3 a 4:
(2) (3)
Čiarkovaná väzba (prerušovaná čiara) označuje kovalentnú väzbu, ktorá pripája dusíkový atóm v A na zvyšok všeobecného vzorca 1.
Skupina X je acyl alebo oxykarbonylová skupina. Vhodné skupiny sú:
(i) aminoacylové skupiny zodpovedajúce jednej z prirodzených aminokyselín alanínu (Ala), arginínu (Arg),. asparagínu (Asn), asparágovej kyseliny (Asp), cysteínu (Cys), glutamínu (Gin), glutámovej kyseliny (Glu), glycínu (Gly), histidínu (His), izoleucínu (lle), leucínu (Leu), lyzínu (Lys), metionínu (Met), fenylalanínu (Phe), prolínu (Pro), serínu (Ser), treonínu (Thr), tryptofánu (Tpr), tyrozínu (Tyr) a valínu (Val), (ii) acylové skupiny R3CO, kde R3 je vodík, Ci až C6 alkyl alebo fenylová skupina, (iii) acyloxymetylénoxykarbonylové skupiny R4COOC(R5)(R6)OCO, kde R4 je H, C; až C6 alkyl, benzyl alebo fenyl, ktorý môže byť ďalej substituovaný C; až C3 skupinou, a R5 a R6 sú nezávisle H alebo C1 až
C6 alkyl, alebo R5 a R6 sú spolu polymetylénová jednotka -(CH2)m- kde m je 4 až 6, a (iv) metoxykarbonyl, etoxykarbonyl a benzyloxykarbonyl
R1 je postranný reťazec prirodzene sa vyskytujúcej aminokyseliny alebo jej analóg. Podrobnejšie je R1 vybratý z H, Cj až C6 alkylu, (CH2)aNHW1, (CH2)bCOW2, (CH2)cOW3, CH(Me)OW4, (CH2)d-C6H4-W5 a (CH2)eSW6, kde a je 2 až 5, b je 1 až 4, c je 1 alebo 2, d je 1 alebo 2, e je 1 až 3, W1 je COW6, CO2W6 alebo SO2W6, W2 je OH, NH21 OW6 alebo NHW6, W3 je H alebo W6, W4 je H alebo W6, W5 je H, OH alebo OMe a W6 je Ci až Οθ alkyl, voliteľne substituovaný fenyl, voliteľne substituovaný heteroaryl alebo benzyl. Vhodné voliteľné substituenty na heteroarylových alebo fenylových skupinách zahŕňajú Ci až C3 alkyl a C1 až C3 alkoxylové skupiny, rovnako ako atómy chlóru alebo fluóru. Môžu byť prítomné až dva substituenty.
R2 je H alebo -(CH2)nNH-C5H3N-Y, kde n je 2 až 4, C5H3N je divalentná pyridylová skupina a Y je H, F, Cl, NO2 alebo CN.
Alternatívne R1 a R2 spolu môžu byť -(CH2)P-, kde p je 3 alebo 4.
R7 je vybratý z pyridylu a voliteľne substituovaného fenylu. Vhodné voliteľné substituenty zahŕňajú C1 až C3 alkyly, C1 až C3 alkoxylové skupiny, halogénové atómy, nitroskupiny, kyanové skupiny a karboxylové skupiny. Môžu byť prítomné až dva substituenty.
R8 je H alebo C1 až C3 alkyl.
R9 je H, C1 až C6 alkyl, C1 až C6 alkoxyl alebo fenyl.
V súlade s uvedenými závermi, „alkyl“ zahŕňa priame a vetvené alkylové skupiny, rovnako ako cykloalkylové skupiny. Napríklad C1 až C6 alkyl zahŕňa metyl, etyl, izopropyl, ŕerc-butyl, neopentyl a cyklohexyl. Tiež „heteroaryl“ zahŕňa monocyklické päť- a šesťčlenné aromatické kruhy, ktoré zahŕňajú od jedného do troch heteroatómov vybratých z dusíka, kyslíka a síry. Napríklad heteroaryl zahŕňa pyrolyl, pyridyl, furyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, izoxazolyl, tiadiazolyl, pyrimidyl a pyrazinyl.
Niektoré zlúčeniny predkladaného vynálezu majú kyslé alebo zásadité vlastnosti a môžu teda existovať ako soli. Pokiaľ tieto soli sú netoxické inak farmaceutický prijateľné, sú obsiahnuté v rozsahu vynálezu. Príklady týchto solí obsahujú, ale nie sú obmedzené na acetátové, hydrochloridové, sulfátové, fosfátové a benzoátové soli bázických zlúčenín, a sodné, draselné a tetraalkylamóniové soli kyslých zlúčenín.
S výnimkou R1 ako H, zlúčeniny podľa všeobecného vzorca 1 majú dve priestorové centrá (asymetrické atómy uhlíka), označené nižšie C*. Stereochémia na týchto dvoch miestach je uprednostňovaná tak, ako je zobrazená. Určité vykonania R1 a X dovoľujú ďalší vznik priestorových centier a teda zlúčeniny vynálezu môžu existovať ako epiméry, zahrňujúce diastereoméry. Všetky tieto optické izoméry, vrátane zmesí týchto optických izomérov, sú obsiahnuté v rozsahu vynálezu.
O
CN
Vo výhodnom uskutočnení predkladaný vynález obsahuje zlúčeniny všeobecného vzorca 1, v ktorých R1 je iný ako H a R2, ak je prítomný, je H. Vo viac výhodnom uskutočnení R1 je Ci až C6 alkyl.
V inom výhodnom uskutočnení predkladaný vynález obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca 1, v ktorej R1 je H a A je vybratý zo skupiny všeobecného vzorca 2 a 4, kde R2 je -(CH2)nNH-C5H3N-Y. Vo viac uprednostňovanom uskutočnení n je 2 a Y je CN. V najviac uprednostňovanom uskutočnení je NH skupina v polohe 2 a CN skupina v polohe 5 na pyridínovom kruhu.
V inom uprednostňovanom uskutočnení predkladaný vynález obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca 1, v ktorej A je skupina všeobecného vzorca 2 a X je aminoacylová skupina. V jednom viacej uprednostňovanom uskutočnení X je aminoacylová skupina zodpovedajúca bázickým aminokyselinám lyzínu a arginínu, najlepšie potom arginínu. V inom viacej uprednostňovanom uskutočnení X je aminoacylová skupina zodpovedajúca glycínu.
V inom uprednostňovanom uskutočnení predkladaný vynález obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca 1, v ktorej A je skupina všeobecného vzorca 2 a X je skupina R4COOC(R5)(R6)OCO. V jednom viacej uprednostňovanom uskutočnení R4 je Ci až C6 alkyl. V inom viacej uprednostňovanom uskutočnení R5 a R6 je H a druhý je metyl. Najlepšie R4 a jeden z R5 a R6 sú metyl a ďalší R5 a R6 je H.
V inom uprednostňovanom uskutočnení predkladaný vynález obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca 1, v ktorej A je skupina všeobecného vzorca 2 a X je metoxykarbonylová skupina.
V inom uprednostňovanom uskutočnení predkladaný vynález obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca 1, v ktorej A je skupina všeobecného vzorca 3.
Vínom uprednostňovanom uskutočnení predkladaný vynález obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca 1, v ktorej A je skupina všeobecného vzorca 4. Vo viac uprednostňovanom uskutočnení R8 je Ci až C3 alkyl, najlepšie potom metyl. V inom viac uprednostňovanom uskutočnení R9 je Ci až C3 alkyl, Ci až C3 alkoxyl, najlepšie potom metyl alebo metoxylová skupina.
Zlúčeniny, ktoré obsahujú rysy viac ako jedného z týchto uprednostňovaných uskutočnení, sú zvlášť uprednostňované. Najviac uprednostňovanou podľa predkladaného vynálezu je zlúčenina vybratá z:
(2S)-1 -((2' S )-2'-(1' '-acetoxyetoxykarbonylamino)-3', 3 '-dimetylbutanoyl)pyrolidín-2-karbonitril, (2S)-1-(N'-(ľ'-acetoxyetoxykarbonyl)izoleucyl)pyrolidín-2-karbonitril, (2S)-1-(N'-(metoxykarbonyl)izoleucyl)pyrolidín-2-karbonitril, (2S)-1-((N')-(4”-oxopent-2-en-2-yl)izoleucyl)pyrolidín-2-karbonitril, (2S)-1-(glycylizoleucyl)pyrolidín-2-karbonitril, (2S)-1 -(arg inylizoleucy l)py rolid í n-2-karbonitril, (2S)-1-((2'S)-2'-(acetoxymetoxykarbonylamino)-3',3'-dimetylbutanoyl)pyrolidín-2-karbonitril, (2S)-1-((2'S)-2'-(1 -acetoxyetoxykarbonylamino)-2'-cyklohexylacetyl)pyrolidín-2-karbonitril, (2S)-1-((2'S)-2'-(1 -acetoxyetoxykarbonylamino)-4',4'-dimetylpentanoyl)pyroli dín-2-karbonitril, (2S)-1-(N'-acetoxyetoxykarbonyl)-O'-terc.serinyl)pyrolidín-2-karbonitril, (2S)-1-(N“-(1-acetoxyetoxykarbonyl)-Nm-p-toluensulfonyllsinyl)pyrolidín-2karbonitril, (2S)-1-(N-(1 '-acetoxyetoxykarbonyl)-N-(2''-(5-kyanopyridín-2'-ylamino)etyl)-glycinyl)pyrolidín-2-karbonitril, (2S)-1-(N'-benzyloxykarbonyl)-O'-ŕerc.butyltreoninyl)pyrolidín-2-karbonitril, (2S)-1-(S'-terc.butyl-N'-(etyloxykarbonyl)cysteinyl)pyrolidín-2-karbonitril, (2S)-1-(Nn-acetyl-N'i-benzoyllysinyl)pyrolidin-2-karbonitril, a (2S)-1 -(N(<-(acetyl)-Nra-(benzyloxykarbonyl)ornitinyl)pyrolidín-2-karbonitril.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť pripravené štandardnými spôsobmi známymi v odbore organickej chémie. V mnohých prípadoch vhodnou východiskovou látkou je amin všeobecného vzorca 5, kde R1 a R2 majú rovnaký význam, ako je definované vyššie.
Syntéza tejto látky je opísaná napríklad v Jenkins et al. (WO 95/15 309), Vilhauer (WO 98/19 998), Asworth et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6 (10), 1163-66) a Li et al. (Árch. Biochem. Biophys. 1995, 323 (1), 148-54). Zlúčeniny, ktoré sú tu detailnejšie opísané, sa môžu pripraviť rutinnou modifikáciou spôsobov tu opísaných. Kroky obsiahnuté v príprave zlúčenín vynálezu zo zlúčenín všeobecného vzorca 5 závisia od prirodzenosti skupiny A.
(i)
, X = aminoacylová skupina.
Schéma 1
(7)
Schéma 1 ilustruje prípravu týchto zlúčenín v dvoch krokoch. Chn predstavuje postranný reťazec aminokyseliny. V závislosti od použitej aminokyseliny, Chn môže byť H (pre glycín), CH3 (alanin), (CH3)2CH (valin), (CH3)2CHCH2 (leucín), (CH3CH2CH(CH3) (izoleucín), C6HsCH2 (fenylalanín), OHC6H4CH2 (tyrozín), C8H6NCH2 (tryptofán), HOOCCH2 (asparágová kyselina), HOOCCH2CH2 (glutámová kyselina), H2NOCCH2 (asparagín), H2NOCCH2CH2 (glutamín), HOCH2 (serín), CH3CH(OH) (treonín), HSCH2 (cysteín), CH3SCH2CH2 (metionín), C3H3N2CH2 (histidín), H2N(CH2)4 (lyzín), a H2NC(:NH)(CH2)3 (arginín). Ako je známe odborníkom v chémii peptidov, niekoľko týchto bočných reťazcov obsahuje funkčné skupiny, ktoré sú reaktívne za podmienok nutných pre kondenzáciu dvoch fragmentov. Tieto funkčné skupiny musia byť chránené vhodnou ochrannou skupinou. Také skupiny sú opísané napríklad v „Protective Groups in Organic Synthesis“, T.W. Greene, WileyInterscience. 1981. Chn* preto predstavuje tie isté postranné reťazce, ale s nutnými ochrannými skupinami.
Podobne PG predstavuje ochrannú skupinu pre aminovú skupinu.
1-(2'-aminoacyl)-2-kyanopyrolidín 5 môže byť kondenzovaný s vhodnou aminokyselinou 6 za vzniku medziproduktu 7 pri rôznych podmienkach, ktoré sú známe v odbore chémie peptidov. Všeobecne dve komponenty sú rozpustené vo vhodnom rozpúšťadle, ktoré je obvykle aprotným rozpúšťadlom, ako je dichlórmetán alebo dimetylformamid, alebo ich zmes, a roztok je ochladený na 0 °C alebo menej. Jeden alebo dva ekvivalenty amínovej bázy, ako je diizopropyletylamín alebo dimetylaminopyridín, môžu byť pridané do roztoku. Kondenzačné činidlo je potom pridané a zmes je miešaná, pokiaľ sa nespotrebuje všetka východisková zlúčenina, čo je zistené napríklad pomocou analytickej tenkovrstvovej chromatografie. Ak je reakcia pomalá, môže byť vhodné ohriať zmes na izbovú teplotu, aby sa naštartovala reakcia. Vhodné kondenzačné činidlá zahŕňajú DCC (dicyklohexylkarbodiimid) BOP ((benzyotriazol-l-yloxy)-tris(dimetylamino)fosfoniumhexafluorfosfát), PyBOP® ((benzyotriazol-l-yloxy)tripyrolidinofosfoniumhexafluorfosfát), PyBroP® (bromtripyrolidinofosfoniumhexafluorfosfát) a HBTU (O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'tetrametyluroniumhexafluorfosfát).
Odstránením ochrany, medziproduktu 7 sa získa cieľová zlúčenina 1A (tj. zlúčenina všeobecného vzorca 1 s A podľa vzorca 2 a X ako aminoacylový zvyšok).
Vhodne chránený prolín sa môže použiť miesto 6 za vzniku analógovej zlúčeniny, kde X je propylový zvyšok. Všetky chránené aminokyseliny sú komerčné položky.
X = R3CO.
Schéma 2
Schéma 2 znázorňuje prípravu týchto zlúčenín. Východisková látka reaguje s acylchloridom alebo anhydridom v aprotnom rozpúšťadle a v prítomnosti amínovej bázy ako je uvedené vyššie za vzniku produktu 1B. Keď R3 = H, nie je možné použiť acylchlorid alebo anhydrid. V tomto prípade je použitý zmesný anhydrid. Činidlo môže byť konvenčné pripravené z mravčej kyseliny a acetanhydridu.
(iii) A =
I
R2 , X = R4COOC(R5)(R6)OCO.
Schéma 3
(8)
Schéma 3 znázorňuje prípravu týchto zlúčenín. Východisková látka 5 reaguje s p-nitrofenyluhličitanom 8 v aprotnom rozpúšťadle a v prítomnosti amínovej bázy ako je uvedené vyššie za vzniku produktu 1C. Karbonát je pripravený podľa spôsobu opísanom v Alexander et al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988.
(iv) A =
X = metoxykarbonyl, etoxykarbonyl a benzyloxykarbonyl.
Schéma 4
(1D)
Schéma 4 znázorňuje prípravu týchto zlúčenín. Východisková látka 5 reaguje s chlórformiátom v aprotnom rozpúšťadle a v prítomnosti amínovej bázy, ako je uvedené vyššie, za vzniku produktu 1D. Pretože benzylchlórformiát (BnOCOCI) nie je veľmi stály, môže byť konvenčné nahradený benzyl-1-sukcínimidyluhličitanom (BnCOCNSu).
(v) A =
Schéma 5
d E)
Schéma 5 znázorňuje prípravu týchto zlúčenín. Východisková látka 5A (tj. zlúčenina všeobecného vzorca 5 s R2 = H) reaguje s aldehydom 9 v prítomnosti kyslého katalyzátora, ako je napríklad p-toluénsulfónová kyselina. Reakcia je vykonávaná v rozpúšťadle, ako je cyklohexán alebo toluén za zvýšenej teploty, ako je bod varu rozpúšťadla. Voda je odstraňovaná kontinuálne buď pomocou azeotropickej destilácie alebo vysušiaceho činidla, ako sú aktivované molekulové sitá.
Aldehydy 9 sú komerčné položky.
Schéma 6
Schéma 6 znázorňuje prípravu týchto zlúčenín. Východisková látka 5 reaguje s 1,3-dikarbonylovou zlúčeninou 10 v aprotnom rozpúšťadle a v prítomnosti amínovej bázy, ako je uvedené vyššie, za izbovej teploty.
Dikarbonylové zlúčeniny sú komerčné položky, alebo môžu byť pripravené podľa dobre známych spôsobov.
Iné syntetické cesty sú možné. Všeobecne sa líšia od opísaných v poradí jednotlivých krokov. Dva príklady sú uvedené v schéme 7.
Schéma 7
Medziprodukt 11 je pripravený podľa spôsobov opísaných vyššie. Môže byť kondenzovaný s prolínamidom 12 podľa spôsobu opísanom v schéme 1 za vzniku medziproduktu 13. Ten môže byť dehydrovaný pomocou trifluóracetanhydridu s prolínnitrilom 14 za priameho vzniku žiadanej zlúčeniny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca 1 (zlúčeniny predkladaného vynálezu) sú metabolizoväné v tele za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca 5. Tieto metabolity sú inhibítory DP-IV.
Schéma 7
Ako bolo uvedené predtým, inhibítory DP-IV sa pokladajú za prospešné pri liečbe určitých medicínskych stavov. Preto zlúčeniny predkladaného vynálezu sú prospešné pri liečbe tých istých medicínskych stavov. Zvlášť zlúčeniny predkladaného vynálezu sú prospešné pri liečbe poruchy glukózovej tolerancie a cukrovky typu 2. Môžu byť tiež prospešné pri liečbe reprodukčných porúch ako je neplodnosť v dôsledku polycystického syndrómu vaječníka. Ďalšie použitie je pri liečbe nedostatku rastového hormónu pri malom vzrastu. Ďalšie medicínske stavy sú tiež obsiahnuté v rozsahu vynálezu.
Pre použitie pri liečbe týchto porúch sú zlúčeniny vynálezu všeobecne obsiahnuté vo farmaceutických prípravkoch a vhodne upravené pre danú cestu podávania. Také prípravky obsahuje druhá časť predkladaného vynálezu. Farmaceutické prípravky môžu obsahovať iné farmaceutický prijateľné prísady, ktoré šú všeobecne známe v odbore, ako sú plnivá, riedidlá, disperzné látky, konzervačné látky, farbivá, aromatické látky a podobne. Výber týchto látok závisí od účelu, pre ktorý je prípravok upravený a podávaný. Prípravok môže byť podávaný pomocou spôsobov všeobecne známych v odbore. Napríklad prípravok môže byť upravený ako tabletka, kapsula, sirup alebo prášok na orálne podanie, ako karamelka alebo oplátka pre podjazykové alebo bukálne podanie, ako čípok pre rektálne alebo vaginálne podanie, ako roztok, suspenzia alebo prášok pre nosnú inhaláciu, ako krém alebo masť pre povrchové podanie, ako náplasť pre transdermálne podanie alebo ako roztok alebo suspenzie pre subkutánne, svalové alebo intravenózne podanie. Injekčné formy môžu obsahovať zapúzdrené a iné úpravy pre kontrolované uvoľňovanie, ktoré sú známe v odbore pre zásobné podanie. Uprednostňovaný prípravok je vo forme tabliet na orálne podanie.
Po tretie, vynález obsahuje spôsob liečby glukózovej intolerancie alebo cukrovky typu 2, kde osobe, ktorá vyžaduje túto liečbu, je podávané terapeutické množstvo zlúčeniny opísanej vyššie. Dávkovanie je všeobecne určené ošetrujúcim lekárom so zreteľom na jednotlivé charakteristiky pacienta. Dávka je obvykle od 1 mg do 500 mg raz za deň alebo až štyrikrát denne.
Predchádzajúci všeobecný opis je ďalej ilustrovaný príkladmi uskutočnenia. Tieto sú považované za uskutočnenia vynálezu, ale v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah toho, čo tu bolo opísané.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Rozpúšťadlá a činidlá boli všeobecne použité v dodávanej forme bez ďalšieho čistenia. Štruktúra všetkých medziproduktov bola potvrdená pomocou 1H NMR.
Konečné produkty boli ďalej charakterizované pomocou hmotnostnej spektroskopie a alebo elementárnou analýzou.
Príklad 1 (2S)-1-((2'S)-2'-(1-Acetoxyetoxykarbonylamino)-3',3'-dimetylbutanoyl)pyrolidín-2karbonitril
Roztok (2S)-1-((2'S)-2'-amino-3',3'-dimetylbutanoyl)pyrolidín-2-karbonitril hydrochloridu (180 mg, 0,73 mmol, pripravený podľa Jenkins et al., \NO 95/15 309), a-acetoxyetyl-p-nitrofenylkarbonátu (220 mg, 0,82 mmol, pripravený podľa Alexander et al., Med. Chem. 31, 318, 1988) a trietylamínu (90 mg, 0,90 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) bol miešaný pri izbovej teplote 18 hodín. Potom bolo rozpúšťadlo vákuovo odstránené a zvyšok bol prenesený do etylacetátu (70 ml). Tento roztok bol premytý 0,3M KHSO4, nas. NAHCO3, vodou a soľankou, sušený (Na2SO4) a odparený. Zvyšok bol čistený chromatograficky (eluent EtOAc:Pet. Éter 60 až 80 °C, 3:7) za výťažku bielej látky identifikovanej ako žiadaná zlúčenina (170 mg, 0,50 mmol, 68 %).
MS:-ESI {M+M}+= 340,2 1H NMR (CDCI3): δ 1,02, 1,03 (9H, 2 xs), 1,42 až 1,46 (3H, m), 2,03, 2,05 (3H, 2xs), 2,15 až 2,25 (4H, m), 3,69 až 3,76 (2H, m), 4,23 až 4,28 (1H, m), 4,77 až 4,79 (1H, m), 5,43 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,73 až 6,77 (1 H, m) ppm
Príklad 2 (2S)-1-(N'-(1 -Acetoxyetoxykarbonyl)izoleucyl)pyrolidín-2-karbonitril
Roztok (2S)-1-(izoleucyl)pyrolidín-2-karbonitril hydrochloridu (500 mg, 2,04 mmol, pripravený podľa Jenkis et al., \NO 95/15 309), a-acetoxyetyl-pnitrofenylkarbonátu (610 mg, 2,27 mmol, pripravený podľa Alexander et al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988) a trietylamínu (250 mg, 2,50 mmol) v dichlórmetáne (40 ml) bol miešaný pri izbovej teplote 18 hodín. Potom bolo rozpúšťadlo vákuovo odstránené a zvyšok bol prenesený do etylacetátu (70 ml). Tento roztok bol premytý 0,3M KHSO4, has. NaHCO3, vodou a soľankou, sušený (Na2ŠO4) a odparený. Zvyšok bol čistený chromatograficky (eluent EtOAc:Pet. Éter 60 až 80 °C, 3:7) za výťažku bezfarebného oleja identifikovaného ako žiadaná zlúčenina (480 mg, 1,42 mmol, 70 %).
MS: -ESI {M+M}+ = 340,0 1H NMR (CDCI3): δ 0,86 až 0,89 (6H, m), 0,92 až 0,97 (1H, m), 1,41 až 1,45 (3H, m), 1,50 až 1,8 (2H, m), 2,02 (3H, d, J = 5,2 Hz), 2,14 až 2,27 (4H, m), 3,60 až
3,75 (2H, m), 4,23 až 4,26 (1H, t, J = 7,6 Hz): 4,77 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 5,30 až 5,50 (1H, m), 6,73 až 6,77 (1H, m) ppm
Príklad 3 (2S)-1 -(N '-(Metoxykarbonyl)izoleucyl)pyrolidín-2-karbonitril
Roztok (2S)-1-(izoleucyl)pyrolidín-2-karbonitril hydrochloridu (300 mg, 1,22 mmol, pripravený podľa Jenkis et al., \NO 95/15 309), metylchlórformiátu (125 mg,
1,3 mmol) a trietylamínu (150 mg, 1,50 mmol) v dichlórmetáne (40 ml) bol miešaný pri izbovej teplote 18 hodín. Potom bol rozpúšťadlo vákuovo odstránené a zvyšok bol prenesený do etylacetátu (70 ml). Tento roztok bol premytý 0,3M KHSO4, nas. NaHCO3, vodou a soľankou, sušený (Na2SO4) a odparený. Zvyšok bol čistený chromatograficky (eluent EtOAc:Pet. Éter 60 až 80 °C, 4:6) za výťažku bezfarebného oleja identifikovaného ako žiadaná zlúčenina (310 mg, 1,16 mmol, 95 %).
MS:-ESI {M+M}+ = 268,2 1H NMR (CDCIs): δ 0,85 až 0,95 (6H, m), 1,10 až 1,25 (1H, m), 1,54 až 1,77 (2H, m), 2,11 až 2,26 (4H, m), 3,62 (3H, s), 3,66 až 3,79 (2H, m), 4,21 (1H, t, J = 9,2 Hz), 4,74 až 4,78 (1H, m), 5,30 (1H, d, J = 9,1 Hz) ppm
Príklad 4 (2 S)-1 -((N ')-(4' '-Oxopent-2' '-en-2' '-y I) izo le ucy l)py ro I id í n-2-ka rbo n itril
Roztok (2S)-1-(izoleucyl)pyrolidín-2-karbonitril hydrochloridu (150 mg, 0,61 mmol, pripravený podľa Jenkis et al., WO 95/15 309), 2,4-pentándiónu (68 mg, 0,68 mmol) a trietylamínu (75 mg, 0,75 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) bol miešaný pri izbovej teplote 18 hodín. Potom bolo rozpúšťadlo vákuovo odstránené a zvyšok bol prenesený do etylacetátu (70 ml). Tento roztok bol premytý 0,3M KHSO4, nas. NaHCO31 vodou a soľankou, sušený (Na2SO4) a odparený. Zvyšok bol čistený chromatograficky (eluent EtOAc:Pet. Éter 60 až 80 °C, 7:3) za výťažku bezfarebného, oleja identifikovaného ako žiadaná zlúčenina (85 mg, 0,29 mmol, 47 %).
MS:-ESI {M+M}+= 292,3 1H NMR (CDCI3): δ 0,87 až 0,98 (6H, m), 1,19 až 1,25 (1H, m), 1,61 až 1,69 (2H, m), 1,84 (3H, s), 1,98 (3H, s), 2,15 až 2,25 (4H, m), 3,49 až 3,54 (1H, m), 3,62 až 3,69 (1H, m), 3,95 až 3,95 (1H, m), 4,75 až4,79 (1H, m), 4,98 (1H, s), 11,09 (1H, d, J = 8,1 Hz) ppm
Príklad 5 (2S)-1-(Glycylizoleucyl)pyrolidín-2-karbonitril
(a) (2S)-1-(izoleucyl)pyrolidin-2-karbonitril
Do roztoku Boc-izoluecín hemihydrátu (0,96 g, 4 mmol) a PyBOP® (2,34 g, 4,5 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) bol pridaný DIPEA (1,74 ml, 10 mmol). Do tohto roztoku bol pridaný pevný (S)-pyrolidín-2-karbonitril hydrochlorid (0,60 g, 4,5 mmol) nasledovaný ďalším prípravkom DIPEA (0,697 ml, 4 mmol). Reakčná zmes bola miešaná 2 hodiny. Rozpúšťadlo bolo odstránené na rotačnej odparke a zvyšok bol prenesený do etylacetátu. Výsledný roztok bol premytý 0,3M KHSO4 (2x), nas. NaHCO3 (2x), vodou a soľankou. Organická fáza bola sušená bezvodým Na2SO4 a rozpúšťadlo bolo odstránené na rotačnej odparke. Zvyšok bol rozpustený v zmesi TFA (95 %) a vody (5 %). Po jednej hodine bola TFA a voda odstránená za zníženého tlaku, zvyšok bol roztrepaný s éterom za vzniku zrazeniny. Zrazenina bol zobraná a sušená vákuovo za vzniku trifluóracetátovej soli žiadanej zlúčeniny ako bielej látky, výťažok 0,58 g (1,8 mmol, 45 %).
(b) (2S)-1-(Glycylizoleucyl)pyrolidín-2-karbonitril
Do roztoku Boc-glycínu (0,21 g, 1,2 mmol) a PyBOP® (0,62 g, 1,2 mmol) v dichlórmetáne (3 ml) bol pridaný DIPEA (0,522 ml, 3 mmol). Do tohto roztoku bol pridaný produkt príkladu 5a (0,28 g, 0,9 mmol) nasledovaný ďalším prídavkom DIPEA (0,157 ml, 0,9 mmol). Reakčná zmes bola miešaná cez noc. Rozpúšťadlo bolo odstránené na rotačnej odparke a zvyšok bol prenesený do etylacetátu. Výsledný roztok bol premytý 0,3M KHSO4 (2x), nas. NaHCO3 (2x), vodou a soľankou. Organická fáza bola sušená bezvodým Na2SO4 a rozpúšťadlo bolo odstránené na rotačnej odparke. Zvyšok bol rozpustený v zmesi TFA (95 %) a vody (5 %) a zmes bola miešaná cez noc. TFA a voda bola odstránená za zníženého tlaku. Zvyšok bol prečistený pomocou reverznej HPLC za vzniku trifluóracetátovej soli žiadanej zlúčeniny ako bieleho prášku , výťažok 171 mg (50 %).
Príklad 6 (2S)-1-(Arginylizoleucyl)pyrolidín-2-karbonitril
Do roztoku Boc-Arg(Mtr)-OH (0,58 g, 1,2 mmol) a PyBOP® (0,62 g, 1,2 mmol) v dichlórmetáne (3 ml) bol pridaný DIPEA (0,522 ml, 3 mmol). Do tohto roztoku bol pridaný produkt príkladu 5a (0,28 g, 0,9 mmol) nasledovaný ďalším prídavkom DIPEA (0,157 ml, 0,9 mmol). Reakčná zmes bola miešaná cez noc. Rozpúšťadlo bolo odstránené na rotačnej odparke a zvyšok bol prenesený do etylacetátu. Výsledný roztok bol premytý 0,3M KHSO4 (2x), nas.NaHCC>3 (2x), vodou a soľankou. Organická fáza bola sušená bezvodým Na2SO4 a rozpúšťadlo bolo odstránené na rotačnej odparke. Zvyšok bol rozpustený v zmesi TFA (95 %) a vody (5 %) a zmes bola miešaná cez noc. TFA a voda bola odstránená za zníženého tlaku a zvyšok bol pretrepaný s éterom. Éterová vrstva bola dekantovaná a zvyšok bol prečistený pomocou reverznej HPLC za vzniku trifluóracetátovej soli žiadanej zlúčeniny ako bieleho prášku, výťažok 83 mg (19 %).
Príklad 7 (2S)-1-((2'S)-(Acetoxymetoxykarbonylamino)-3',3'-dimetylbutanoyl)pyrolidín-2-karbo nitril
Roztok (2S)-1-((2'S)-2'-amino-3',3'-dimetylbutanoyl)pyrolidín-2-karbonitril hydrochloridu (150 mg, 0,61 mmol), pripravený podľa Jenkins et al., \NO 95/15 309), acetoxymetyl-p-nitrofenylkarbonátu (168 mg, 0,66 mmol, pripravený podľa Alexander et al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988) a trietylaminu (70 mg, 0,70 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) bol miešaný pri izbovej teplote 18 hodín. Potom bolo rozpúšťadlo vákuovo odstránené a zvyšok bol prenesený do etylacetátu (70 ml). Tento roztok bol premytý 0,3M KHSO4, nas. NaHCCh, vodou a soľankou, sušený (Na2SO4) a odparený. Zvyšok bol čistený chromatograficky (eluent EtOAc:Pet. Éter 60 až 80 °C, 4:6) za výťažku bielej látky identifikovanej ako žiadaná zlúčenina (188 mg, 0,58 mmol, 95 %).
MS: -ESI {M+M}+ = 326,1 1H NMR (CDCI3): δ 1,03 (9H, s), 2,09 (3H, s), 2,16 až 2,24 (4H, m), 3,72 až
3,77 (2H, m), 4,25 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,77 až 4,80 (1H, m), 5,68 (1H, d), 5,68 (2H, s) ppm
Príklad 8 (2S)-1-((2'S)-2'-(1 -Acetoxyetoxykarbonylamino)-2'-cyklohexylacetyl)pyrolidin-2 karbonitril
Roztok (2S)-1 -((2 'S)-2 '-amino-2 '-cyklohexylacetyl)pyrolidín-2-karbonitril hydrochloridu (100 mg, 0,28 mmol), pripravený podľa Jenkins et al., \NO 95/15 309), a-acetoxyetyl-p-nitrofenylkarbonátu (76 mg, 0,29 mmol, pripravený podľa Alexander et al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988) a trietylaminu (35 mg, 0,35 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) bol miešaný pri izbovej teplote 18 hodín. Potom bolo rozpúšťadlo vákuovo odstránené a zvyšok bol prenesený do etylacetátu (70 ml). Tento roztok bol premytý 0,3M KHSO4, nas. NaHCO3, vodou a soľankou, sušený (Na2SO4) a odparený. Zvyšok bol čistený chromatograficky (eluent EtOAc:Pet. Éter 60 až 80 °C, 4:6) za výťažku bielej látky identifikovanej ako žiadaná zlúčenina (43 mg, 0,12 mmol, 41 %).
MS: -ES! (M+M}+ = 366,2 1H NMR (CDCI3): δ 0,97 až 1,21 (4H, m), 1,40 až 1,48 (3H, m), 1,67 až 1,77 (7H, m), 2,02 (3H, d, J = 7,8 Hz), 2,11 až 2,26 (4H, m), 3,65 až 3,73 (2H, m), 416 až
4,22 (1Η, m), 4,76 (1H, m), 4,76 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,36 až 5,41 (1H, m), 6,73 až
6,77 (1H, m) ppm
Príklad 9 (2S)-1-((2'S)-2'-(1 -Acetoxymetoxykarbonylamino)-4',4'-dimetylpentanoyl)pyrolidin- .
2-karbonitril
Roztok (2S)-1-((2'S)-2'-amino-4',4'-dimetylpentanoyl)pyrolidín-2-karbonitrilfluóracetátu (100 mg, 0,30 mmol, pripravený podľa Jenkins et al., WO 95/15 609), acetoxymetyl-p-nitrofenylkarbonátu (87 mg, 0,33 mmol, pripravený podľa Alexander et al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988) a trietylamínu (40 mg, 0,40 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) bol miešaný pri izbovej teplote 18 hodín. Potom bolo rozpúšťadlo vákuovo odstránení a zvyšok bol prenesený do etylacetátu (70 ml). Tento roztok bol premytý 0,3M KHSO4, nas. NaHCO3, vodou a soľankou, sušený (Na2SO4) a odparený. Zvyšok bol čistený chromatograficky (eluent EtOAc:Pet. Éter 60 až 80 °C, 4:6) za výťažku bielej látky identifikovanej ako žiadaná zlúčenina (32 mg, 0,09 mmol, 31 %).
MS: -ESI {M+M}+ = 354,2 1H NMR (CDCI3): δ 0,97, 0,98 (9H, 2xs), 1,41 až 1,43 (3H, m), 1,44 až 1,62 (2H, m), 2,03 (3H, d, J = 2,3 Hz), 2,16 až 2,21 (4H, m), 3,61 až 3,63 (1H, m), 3,74 až
3,78 (1H, m), 4,45 až 4,52 (1H, m), 4,75 až 4,77 (1H, m), 5,24 až 5,29 (1H, m), 6,73 až 6,78 (1 H. rn) ppm
Príklad 10 (2S)-1-(N'-(1 -Acetoxymetoxykarbonyl)-O'-terc-butylserinyl)pyrolidín-2-karbonitril
Roztok (2S)-1-(O'-ferc-butylserinyl)pyrolidín-2-karbonitril hydrochlorídu (30 mg, 0,11 mmol, pripravený podľa Jenkins et al., WO 95/15 309), acetoxymetyl-pnitrofenylkarbonátu (32 mg, 0,12 mmol, pripravený podľa Alexander et al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988) a trietylamínu (20 mg, 0,20 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) bol miešaný pri izbovej teplote 18 hodín. Potom bolo rozpúšťadlo vákuovo odstránené a zvyšok bol prenesený do etylacetátu (70 ml). Tento roztok bol premytý 0,3M KHSO4, nas. NaHCO3, vodou a soľankou, sušený (Na2SO4) a odparený. Zvyšok bol čistený chromatograficky (eluent EtOAc:Pet. Éter 60 až 80 °C, 4:6) za výťažku bielej látky identifikovanej ako žiadaná zlúčenina (14 mg, 0,038 mmol, 35 %).
MS: -ESI {M+M}+ = 370,1 1H NMR (CDCI3): δ 1,11 až 1,15 (9H, m), 1,41 až 1,45 (3H, m), 2,04 (3H, d, J = 4,9 Hz), 2,10 až 2,15 (2H, m), 3,43 až 3,62 (5H, m), 3,90 až 4,00 (1H, m), 4,50 až
4,65 (1H, m), 4,73 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,45 až 5,72 (1H, m), 6,76 až 6,79 (1H, m) ppm
Príklad 11 (2S)-1-(N“-(1 '-Acetoxyetoxykarbonyl)-Nra-p-toluénsulfonyllyzinyl)pyrolidín-2-karbonitril
Roztok (2S)-1 -Nra-p-toluénsulfonyllysinyl)pyrolidín-2-karbonitrilfluóracetátu (100 mg, 0,20 mmol, pripravený podľa Jenkins et al., WO 95/15 309), acetoxymetylp-nitrofenylkarbonátu (61 mg, 0,23 mmol, pripravený podľa Alexander et al., J. Med.
Chem. 31, 318, 1988) a trietylamínu (30 mg, 0,30 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) bol miešaný pri izbovej teplote 18 hodín. Potom bolo rozpúšťadlo vákuovo odstránené a zvyšok bol prenesený do etylacetátu (70 ml). Tento roztok bol premytý 0,3M KHSO4, nas. NaHCO3, vodou a soľankou, sušený (Na2SO4) a odparený. Zvyšok bol čistený chromatograficky (eluent EtOAc:Pet. Éter 60 až 80 °C, 7:3) za výťažku bielej látky identifikovanej ako žiadaná zlúčenina (51 mg, 0,10 mmol, 49 %).
MS: -ESI [M+M}+ = 509,0 1H NMR (CDCI3): δ 1,41 až 1,48 (6H, m), 1,51 až 1,69 (2H, m), 2,05 (3H, d, J = 18,30 Hz), 2,12 až 2,28 (5H, m), 2,41 (3H, s), 2,86 až 2,93 (2H, m) 3,63 až 3,64 (2H, m), 4,38 až 4,42 (1H, m), 4,72 až 4,73 (1H, m), 4,74 až 4,79, 5,10 až 5,20 (1H, 2xm), 5,54 až 5,62 (1H, m), 6,74 až 6,79 (1H, m), 7,29 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,4 Hz) ppm
Príklad 12 (2S)-1-(N-(1 '-Acetoxyetoxykarbonyl)-N-(2-5'-kyanopyridín-2'-ylamino)etyl)-glycinyl)pyrolidín-2-karbonitril
Roztok 1-([[2-[5-(kyanopyridín-2-yl)amino]etyl]acetyl]-2kyano-(S)-pyrolidín bis(trifluóracetátu) (100 mg, 0,19 mmol, pripravený podľa Vilhauer et al., \NO 98/19 998), a-acetoxymetyl-p-nitrofenylkarbonátu (56 mg, 0,21 mmol, pripravený podľa Alexander et al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988) a trietylamínu (50 mg, 0,50 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) bol miešaný pri izbovej teplote 18 hodín. Potom bolo rozpúšťadlo vákuovo odstránené a zvyšok bol prenesený do etylacetátu (70 ml). Tento roztok bol premytý 0,3M KHSO4, nas. NaHCO3, vodou a soľankou, sušený (Na2SO4) a odparený. Zvyšok bol čistený chromatograficky (eleunt EtOAc:Pet. Éter 60 až 80 °C, 9:1) za výťažku bielej látky identifikovanej ako žiadaná zlúčenina (13 mg, 0,03 mmol, 16 %).
MS: -ESI (M+M}+ = 429,2 1H NMR (CDCI3): δ 1,21 až 1,32 (3H, m), 1,40 až 1,46 (1H, m), 1,99 až 2,05 (4H, m), 2,17 až 2,31 (4H, m), 3,50 až 3,63 (6H, m) 4,40 až 4,50 (1H, m), 4,77 (1H, d, J = 5,9 Hz), 6,45 až 6,49 (1 H, m), 6,68 až 6,77 (1H, m), 7,44 až 7,48 (1H, m), 7,32 (1H, s) ppm
Príklad 13 (2S)-1-(N'-(Benzyloxykarbonyl)-0'-íerc.butyltreoninyl)pyrolidín-2-karbonitril
Roztok (2S)-1 -(O'-terc-butyltreoninyl)pyrolidín-2-karbonitril hydrochloridu (35 mg, 0,12 mmol, pripravený podľa Jenkins et al., \NO 95/15 309), benzylchlórformiátu (32 mg, 0,13 mmol) a trietylamínu (24 mg, 0,24 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) bol miešaný pri izbovej teplote 18 hodín. Potom bolo rozpúšťadlo vákuovo odstránené a zvyšok bol prenesený do etylacetátu (70 ml). Tento roztok bol premytý 0,3M KHSO4, nas. NaHCO3, vodou a soľankou, sušený (Na2SO4) a odparený. Zvyšok bol čistený chromatograficky (eluent chlorofornrmetanol 98:2) za výťažku bielej látky identifikovanej ako žiadaná zlúčenina (47 mg, 0,12 mmol, 100 %).
MS:-ESI {M+M}+= 388,3 ' >
1H NMR (CDCh): δ 1,10 až 1,30 (3H, m), 1,18 (9H, s), 2,00 až 2,45 (4H, m), 3,55 až 3,70 (1H, m), 3,85 až 4,00 (2H, m), 4,30 až 4,40 (1H, m), 4,70 až 4,80 (1H, m), 5,07 (2H, s), 5,75 (1H, , J = 8,15 Hz), 7,20 až 7,45 (5H, m) ppm
Príklad 14 (2S)-1-(S'-terc-butyl-N'-(etyloxykarbonyl)cysteinyl)pyrolidín-2-karbonitril
CN
Roztok (2S)-1 -(S'-terc-butylcysteinyl)pyrolidin-2-karbonitrilfluóracetátu (100 mg, 0,27 mmol, pripravený podľa Jenkins et al., WO 95/15 309), etylchlórformiátu (35 mg, 0,32 mmol) a trietylamínu (50 mg, 0,50 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) bol miešaný pri izbovej teplote 18 hodín. Potom bolo rozpúšťadlo vákuovo odstránené a zvyšok bol prenesený do etylacetátu (70 ml). Tento roztok bol premytý 0,3M KHSO4, nas. NaHCO3, vodou a soľankou, sušený (Na2SO4) a odparený. Zvyšok bol čistený chromatograficky (eluent EtOAc:Pet. Éter 60 až 80 °C, 8:2) za výťažku bielej látky identifikovanej ako žiadaná zlúčenina (30 mg, 0,092 mmol, 35 %).
MS: -ESI (M+M}+ = 328,1 1H NMR (CDCI3): δ 1,18 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30 (9H, s), 2,17 až 2,24 (4H, br m),
2,82 až 2,85 (2H, m), 3,70 až 3,82 (2H, br m), 4,05 až 4,09 (2H, m), 4,48 až 4,53 (1H, m), 4,74 až 4,77 (1H, m), 5,41 až 5,44 (1H, m) ppm
Príklad 15 (2S)-1-(N“-Acetyl-Na-benzoyllyzinyl)pyrolidín-2-karbonitril
O
Roztok (2S)-1-(N(>-acetyllyzinyl)pyrolidín-2-karbonitriltrifluóracetátu (100 mg, 0,22 mmol, pripravený podľa Jenkins et al., \NO 95/15 309), benzoylchloridu (343 mg, 0,24 mmol) a trietylamínu (45 mg, 0,45 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) bol miešaný pri izbovej teplote 18 hodín. Potom bolo rozpúšťadlo vákuovo odstránené a zvyšok bol prenesený do etylacetátu (70 ml). Tento roztok bol premytý 0,3M KHSO4, nas. NaHCO3, vodou a soľankou, sušený (Na2SO4) a odparený. Zvyšok bol čistený chromatograficky (eluent chloroform:metanol 97:3) za výťažku bielej látky identifikovanej ako žiadaná zlúčenina (83 mg, 0,22 mmol, 100 %).
MS: -ESI [M+M}+ = 387,3 1H NMR (CDCI3): δ 1,56 až 1,78 (4Η, br m), 1,94 (3H, s), 2,12 až 2,20 (4H, m),
3,21 až 3,23 (2H, m), 3,59 až 3,72 (2H, m), 4,65 až 4,69 (2H, m), 5,07 (2H, s), 5,18 až 5,21 (1H, m), 6,69 až 6,72 (1H, m), 7,24 až 7,34 (5H, m) ppm
Príklad 16 (2S)-1-(Na-Acetyl-Nl0-benzyloxykarbonyl)ornitinyl)-pyrolidin-2-karbonitril
O CN
Roztok (2S)-1-(Ncú-(benzyloxykarbonyl)ornitinyl)pyrolidín-2-karbonitrilfluóracetátu (100 mg, 0,23 mmol, pripravený podľa Jenkins et al., \NO 95/15 309), acetylchloridu (20 mg, 0,26 mmol) a trietylamínu (50 mg, 0,50 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) bol miešaný pri izbovej teplote 18 hodín. Potom bplo rozpúšťadlo vákuovo odstránené a'zvyšok bol prenesený do etylacetátu (70 ml). Tento roztok bol premytý 0,3M KHSO4, nas. NaHCO3, vodou a soľankou, sušený (Na2SO4) a odparený. Zvyšok bol čistený chromatograficky (eluent chloroform:metanol 97:3) za výťažku bielej látky identifikovanej ako žiadaná zlúčenina (49 mg, 0,13 mmol, 55 %).
MS: -ESI [M+M}+= 371,2 1H NMR (CDCI3): δ 1,30 až 1,65 (4H, m), 1,75 až 1,95 (2H, m), 1,90 (3H, s),
2,10 až 2,40 (4H, m), 3,10 až 3,30 (2H, m), 3,65 až 3,90 (2H, m), 4,70 až 4,90 (2H, m), 5,90 až 6,00 (1H, m), 7,30 až 7,50 (4H, m), 7,70 až 7,80 (2H, m) ppm
Príklad 17
In vitro inhibičná aktivita vs. DP-IV
Zlúčeniny z predchádzajúcich príkladov boli analyzované ako inhibítory DP-IV podľa spôsobu opísaného vAshworth et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6 (10),
1163-66). Žiadna významná inhibičná aktivita nebola pozorovaná do 10 μΜ, čo znamená, že proliečivá vynálezu sú aspoň 1000krát menej účinné ako aktívne inhibítory, z ktorých sú odvodené. Preto sa môže povedať, že akákoľvek aktivita pozorovaná in vivo \e výsledkom biokonverzie ria zodpovedajúce inhibítory.
Príklad 18
In vivo aktivita na modeli glukózovej tolerancie
Aktivita zlúčenín bola skúmaná na samcoch Zucker Fatty potkanoch s vekom 10 a 20 týždňov. Zvieratá sa nechali hladovať cez noc a potom im bola podaná testovaná zlúčenina (10 mg/kg) ako roztok pomocou orálnej hadičky. Za hodinu bol odobratá vzorka krvi (200 μΙ) zo žily chvosta a určila sa základná hladina glukózy v krvi (t = 0), potom bola zvieratám orálne podaná glukóza (1 g/kg ako 40 % roztok). Ďalšie vzorky krvi boli odobraté v čase t = 10, 20, 30, 60 a 120 minút. Glukóza bola stanovená enzymatickou cestou. Obvyklé výsledky sú uvedené nižšie v tabuľke.
Zlúčenina Glukóza v krvi (mg/dl), priemer ± smer.odch., n = 4
t = 0 t = 10 t = 20 t = 30 t = 60 t= 120
Slepý pokus 95,1±7,36 151,6±8,12 164,3±10,7 153,2±7,8 153,4±7,8 122,4±7,0
Príklad 2 80,2±4,2 122,2±7,8 117,8±4,8 104,4±5,6 117,6±6,7 111,3±12,1
Príklad 3 86,4±3,4 175,1±3,8 148,5±23,2 136,7±16,9 120,6+8,3 101,9±4,5
Príklad 5 80,5±1,4 141,3±14,5 134,2±10,3 129,2+8,2 114,6±8,1 121,2±5,8
Kontrola 91,4±5,2 125,8±8,9 110,0±21,5 110,9±4,4 112,2±7,5 108,7±8,9
Kontrolná zlúčenina vo vyššie uvedených pokusoch bola zlúčenina príkladu 11 zWO 95/15 309. Toto je základná zlúčenina, z ktorej sú odvodené proliečivá príkladov 2 až 6.
Z vyššie uvedených výsledkov vyplýva, že proliečivá sú účinné pri redukcii hyperglykémie pri podaní glukózy, ale nie sú vždy tak účinné ako porovnávacia zlúčenina zvlášť zo začiatku. To sa očakáva pre proliečivá, ktoré sú konvertované za vysokého výťažku na základné liečivo. Výsledky zo začiatku pokusu sú výsledkom nutné metabolické premeny podaného proliečiva.
V inom pokuse bola testovaná zlúčenina podaná v rovnakej dávke (10 mg/kg), ale 12 hodín pred orálnym podaním glukózy. Výsledky sú nasledujúce:
Zlúčenina Glukóza v krvi (mg/dl), priemer ± smer, odch., n = 4
t= 0 t= 10 t= 20 t = 30 t = 60 t= 120 AUC
Slepý pokus 84,2±3,7 145,5± 6,6 134,3± 8,0 127,2+ 10,1 122,9± 8,7 112,2± 8,6 4556± 458
Príklad 1 83,7±3,8 113,5± 10,8 111,3± 9,9 91,9± 11,8 99,3± 10,0 116,9+ 14,4 2430± ,591
AUC (plocha pod krivkou koncentrácie-čas) je dosť redukovaná a ukazuje, že proliečivo má významnú antihyperglykemickú aktivitu udržovanú v čase 12 hodín.
Vyššie uvedené výsledky ukazujú, že zlúčeniny predkladaného vynálezu vykazujú antihyperglykemickú aktivitu po orálnom podaní v zodpovedajúcom zvieracom modely glukózovej tolerancie. Preto sa očakáva, že by mohli byť účinné pri liečbe ľudskej poruchy glukózovej tolerancie a diabetu typu 2. Ďalej in vivo výsledky potvrdzujú, že proliečivá sú konvertované na aktívne DP-IV inhibítory v krvnom obehu a môžu byť použité pri liečbe všetkých iných patologických stavov, pre ktoré tieto inhibítory boli navrhnuté ako terapeutické činidlá.
Príklad 19
Farmaceutické prípravky
19A - 50 mg tabletky
Tabletky obsahujúce 50 mg zlúčeniny príkladu 1 sú pripravené z nasledujúcich látok:
Zlúčenina príkladu 154,5 g
Kukuričný škrob 53,5 g
Hydroxypropylcelulóza 13,5 g
Karboxymetylcelulóza vápenatá 11,0 g
Stearát horečnatý
Laktóza
2,0 g
165,5 g
Celkom 400,0 g
Látky sú miešané a potom lisované na 2 000 tabliet po 200 mg, každá obsahuje 50 mg zlúčeniny príkladu 1.
Zlúčeniny príkladu 2, 3 a 5 boli pripravené oddelene do tabliet rovnakým spôsobom. Zlúčeniny príkladov 4 a 6 až 16 boli podobne pripravené do tabliet obsahujúcich 100 mg zodpovedajúcej zlúčeniny.
19B - 100 mg čípok
Čipky obsahujúce 100 mg zlúčeniny príkladu 2 sú pripravené z nasledujúcich látok:
Zlúčenina príkladu 2 154,5g
Kukuričný škrob 210,0g
Koloidný oxid kremičitý2,5 g
Povidone 30 49,0g
Stearát horečnatý 23,0g
Adipová kyselina 57,0g
Hydrogénuhličitan sodný 43,0 g
Laurylsulfát sodný 5,0g
Laktóza 456,0g
Celkom
000,0 g
Látky sú miešané a potom lisované na čipky po 1 g, každý obsahujúci 100 mg zlúčeniny príkladu. Zlúčeniny príkladu 1, 3 až 5 a 6 až 16 boli pripravené do zodpovedajúcich čípkov rovnakým spôsobom.

Claims (28)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca 1 alebo jej farmaceutický prijateľná.soľ,
    R9 R8 ľ ./-A/
    R2 R7-^N^ R2 kde A je > alebo
    R1 je vybratý z H, Ci až Οβ alkylu zahrňujúci vetvený alkyl a cykloalkyl, (CH2)aNHW1, (CH2)bCOW2, (CH2)cOW3, CH(me)OW4, (CH2)d-C6H4-W5 a (CH2)eSW6, kde a je 2 až 5, b je 1 až 4, c je 1 až 2, d je 1 až 2, e je 1 až 3, W1 je COW6, CO2W6 alebo SO2W6, W2 je OH, NH2, OW6 alebo NHW6, W3 je H alebo W6, W4 je H alebo W6, W5 je H, OH alebo OMe a W6 je Ci až C6 alkyl, benzyl, voliteľne substituovaný fenyl alebo voliteľne substituovaný heteroaryl, kde voliteľné substituenty sú až dve skupiny vybraté z Ci až C3 alkylu, Ci až C3 alkoxylu, F a Cl,
    R2 je vybratý z H alebo -(CH2)nNH-C5H3N-Y, kde n je 2 až 4 a Y je H, F, Cl, NO2 alebo CN, alebo
    R1 a R2 spolu sú -(CH2)P- kde p je 3 alebo 4,
    X je vybratý z
    i) L-aaminoacylovej skupiny vybratej z Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gin, Glu, Gly, His, lle, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Tpr, Tyr a Val, ii) acylovej skupiny R3CO, kde R3 je vodík, Cí až C6 alkyl zahrňujúci vetvený alkyl a cykloalkyl, alebo fenylovej skupiny, iii) skupiny R4COOC(R5)(R6)OCO, kde R4 je H, Ci až C6alkyl zahrňujúci vetvený alkyl a cykloalkyl, benzyl alebo voliteľne substituovaný fenyl, kde voliteľné substituenty sú až dve skupiny vybraté z C; až C3 alkylu, Οί až C3 alkoxylu, F a Cl, a R5 a R6 sú nezávisle H alebo C1 až C6 alkyl, alebo R5 a R6 sú spolu polymetylénová jednotka -(CH2)m-, kde m je 4 až 6, a iv) metoxykarbonylovej, etoxykarbonylovej a benzyloxykarbonylovej skupiny,
    R7 je vybratý z pyridylu a voliteľne substituovaného fenylu, kde substituenty sú až dve skupiny vybraté z C1 až C3 alkylu, C1 až C3 alkoxylu, F, Cl, NO2, CN a CO2H,
    R8 je H alebo C(1) až C(3) alkyl,
    R9 je H, C1 až C6 alkyl, fenyl alebo C1 až C6 alkoxyl.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 je iný ako H a R2 je H.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 2, kde R1 je C1 až C6 alkyl.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 je H, A je skupina všeobecného vzorca 2 alebo 4 a R2 je -(CH2)nNH-C5H3N-Y.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde n je 2 a Y je CN.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 5, kde NH substituent je na pozícii 2 a kyanoskupina je na pozícii 5 pyridylového kruhu.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A skupina podľa všeobecného vzorca 2 a x je aminoacylová skupina.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 7, kde aminoacylovou skupinou je lyzinylová alebo argininylová skupina.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 8, kde aminoacylovou skupinou je argininylová skupina.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 7, kde aminoacylovou skupinou je glycinylová skupina.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je skupina všeobecného vzorca 2 a X je R4COOC(R5)(R6)COC.
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 11, kde R4 je Ci až C6 alkyl.
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 11, kde jeden z R5 alebo R6 je H a druhý je metyl.
  14. 14. Zlúčenina podľa nároku 11, kde R4 je metyl, jeden z R5 alebo R6 je H a druhý je metyl.
  15. 15. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A skupina všeobecného vzorca 2 a X je metoxykarbonyl.
  16. 16. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je skupina všeobecného vzorca 3.
  17. 17. Zlúčenina podľa nároku 1, kde A je skupina všeobecného vzorca 4.
  18. 18. Zlúčenina podľa nároku 17, kde R8 je Ci až C3 alkyl.
  19. 19. Zlúčenina podľa nároku 18, kde R8 je metyl.
  20. 20. Zlúčenina podľa nároku 17, kde R9 je Cm až C3 alkyl alebo Ci až C3 alkoxyl.
  21. 21. Zlúčenina podľa nároku 20, kde R9 metyl alebo metoxylová skupina.
  22. 22. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je (2S)-1-((2'S)-2'-(ľ'-acetoxyetoxykarbonylamino)-3',3'-dimetylbutanoyl)pyrolidin-2-karbonitril, (2S)-1-(N'-(1 -acetoxyetoxykarbonyl)izoleucyl)pyrolidín-2-karbonitril, (2S)-1-(N'-(metoxykarbonyl)izoleucyl)pyrolidín-2-karbonitril, (2S)-1-((N')-(4-oxopent-2-en-2''-yl)izoleucyl)pyrolidin-2-karbonitril, (2S)-1 -(glycylizoleucyl)pyrolidín-2-karboriitril, (2S)-1 -(arginylizoleucyl)pyrolidín-2-karbonitril, (2S)-1-((2'S)-2'-(acetoxymetoxykarbonylamino)-3',3'-dimetylbutanoyl)pyrolidín-2-karbonitril, (2 S)-1 -((2'S)-2'-(1' '-acetoxyetoxykarbonylamino)-2'-cyklohexylacetyl)pyro- ., lid ín-2-karbonitril, (2S)-1-(N'-(1 ''-acetoxyetoxykarbonyl)-O'-terc.serinyl)pyrolidín-2-karbonitril, (2S)-1-(N“-(1 '-acetoxyetoxykarbonyl)-N<'’-p-toluénsulfonyllysinyl)pyrolidín-2karbonitril, (2S)-1 -(N-( 1 '-acetoxyetoxykarbonyl)-N-(2' '-(5'' '-kyanopyridin-2'' ’-ylamino)etyl)-glycinyl)pyrolidín-2-karbonitril, (2S)-1-(N'-benzyloxykarbonyl)-O'-terc.butyltreoninyl)pyrolidín-2-karbonitril, (2S)-1-(S'-terc.butyl-N'-(etyloxykarbonyl)cysteinyl)pyrolidín-2-karbonitril, (2S)-1-(N“-acetyl-Na-benzoyllysinyl)pyrolidín-2-karbonitril, a (2S)-1-(Na-(acetyl)-Nw-(benzyloxykarbonyl)ornitinyl)pyrolidín-2-karbonitril.
  23. 23. Aspoň jedna zlúčenina vybratá z optických izomérov zlúčenín akéhokoľvek predchádzajúceho nároku.
  24. 24. Aspoň jedna zlúčenina vybratá z farmaceutický prijateľných solí1 zlúčenín akéhokoľvek predchádzajúceho nároku.
  25. 25. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa akéhokoľvek predchádzajúceho nároku.
  26. 26. Prípravok podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že prípravok je na liečbu poruchy glukózovej tolerancie alebo cukrovky typu 2.
  27. 27. Spôsob liečby poruchy glukózovej tolerancie alebo cukrovky typu 2, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny, zlúčenín podľa akéhokoľvek nároku 1 až 24 osobe, ktorá vyžaduje túto liečby.
  28. 28. Použitie zlúčeniny alebo zlúčenín podľa akéhokoľvek nároku 1 až 24 na prípravu liečiv na liečbu poruchy glukózovej tolerancie alebo cukrovky typu 2.
SK721-2002A 1999-11-30 2000-11-30 1-(2'-aminoacyl)-2-cyanopyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing same and use SK7212002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9928330.1A GB9928330D0 (en) 1999-11-30 1999-11-30 Novel antidiabetic agents
PCT/GB2000/004572 WO2001040180A2 (en) 1999-11-30 2000-11-30 N-substituted 2-cyanopyrrolidines and their use as antidiabetic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK7212002A3 true SK7212002A3 (en) 2002-12-03

Family

ID=10865461

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK721-2002A SK7212002A3 (en) 1999-11-30 2000-11-30 1-(2'-aminoacyl)-2-cyanopyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing same and use

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6911467B2 (sk)
EP (1) EP1351932A2 (sk)
JP (1) JP2003515585A (sk)
KR (1) KR20020063185A (sk)
CN (1) CN1192020C (sk)
AU (1) AU781060B2 (sk)
BR (1) BR0015788A (sk)
CA (1) CA2392713A1 (sk)
CZ (1) CZ20021520A3 (sk)
EE (1) EE200200273A (sk)
GB (1) GB9928330D0 (sk)
HR (1) HRP20020421B1 (sk)
HU (1) HUP0203700A3 (sk)
IL (2) IL149359A0 (sk)
MX (1) MXPA02005253A (sk)
MY (1) MY131036A (sk)
NO (1) NO20022502D0 (sk)
PL (1) PL355333A1 (sk)
RU (1) RU2265012C2 (sk)
SK (1) SK7212002A3 (sk)
UA (1) UA75341C2 (sk)
WO (1) WO2001040180A2 (sk)
ZA (1) ZA200204283B (sk)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0109146D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
WO2003000180A2 (en) * 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
ATE374181T1 (de) 2001-06-27 2007-10-15 Smithkline Beecham Corp Fluorpyrrolidine als dipeptidylpeptidaseinhibitoren
ATE370943T1 (de) 2001-06-27 2007-09-15 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
EP1399420B1 (en) * 2001-06-27 2007-12-05 SmithKline Beecham Corporation Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
DE10154689A1 (de) * 2001-11-09 2003-05-22 Probiodrug Ag Substituierte Aminoketonverbindungen
GB0125446D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Novel anti-diabetic agents
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
CN1308311C (zh) 2002-02-13 2007-04-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型吡啶－和喹啉－衍生物
BR0307665A (pt) 2002-02-13 2005-01-04 Hoffmann La Roche Compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades associadas com dpp iv e utilização dos compostos
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2004050022A2 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7687625B2 (en) * 2003-03-25 2010-03-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
ZA200508439B (en) 2003-05-05 2007-03-28 Probiodrug Ag Medical use of inhibitors of glutaminyl and glutamate cyclases
CN1784220B (zh) 2003-05-05 2011-08-03 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基和谷氨酸环化酶效应物的应用
KR20120035203A (ko) 2003-05-05 2012-04-13 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제의 이펙터의 용도
AU2004251829B2 (en) 2003-06-20 2009-12-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Hexahydropyridoisoqinolines as DPP-IV inhibitors
KR100730867B1 (ko) 2003-06-20 2007-06-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｄｐｐ-ⅳ 억제제로서의 피리도[2,1-ａ]이소퀴놀린 유도체
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN1867560A (zh) * 2003-08-13 2006-11-22 武田药品工株式会社 4－嘧啶酮衍生物及其作为肽基肽酶抑制剂的用途
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7205409B2 (en) 2003-09-04 2007-04-17 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
EP1697342A2 (en) * 2003-09-08 2006-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007505121A (ja) * 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
EP2289498A1 (en) 2003-10-15 2011-03-02 Probiodrug AG Use of inhibitors of glutaminyl clyclase
ZA200603165B (en) 2003-11-03 2007-07-25 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
KR20150028829A (ko) 2003-11-17 2015-03-16 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
ES2940341T3 (es) 2004-01-20 2023-05-05 Novartis Ag Formulación y proceso de compresión directa
KR101099206B1 (ko) 2004-02-05 2011-12-27 프로비오드룩 아게 신규한 글루타미닐 시클라제 저해제
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102079743B (zh) * 2004-03-15 2020-08-25 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
JP2008501714A (ja) * 2004-06-04 2008-01-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE553077T1 (de) 2004-07-23 2012-04-15 Nuada Llc Peptidaseinhibitoren
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
CN101090888A (zh) 2004-12-20 2007-12-19 霍夫曼-拉罗奇有限公司 4－氨基哌啶衍生物
US7411093B2 (en) 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
WO2006068978A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
BRPI0518651A2 (pt) 2004-12-24 2008-12-02 Dainippon Sumitomo Pharma composto, uma prà-droga do mesmo, ou um sal do composto ou prà-droga farmaceuticamente aceitÁvel, composiÇço farmacÊutica, inibidor de dipeptidil peptidase iv, uso de um composto, uma prà-droga do mesmo ou um sal do composto ou prà-droga farmaceuticamente aceitÁvel, e, mÉtodo para tratar diabetes
ZA200708179B (en) 2005-04-22 2009-12-30 Alantos Pharmaceuticals Holding Inc Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
JP2008545661A (ja) * 2005-05-19 2008-12-18 ジェネンテック・インコーポレーテッド 線維芽細胞活性化タンパク質阻害剤化合物および
EP1910317B1 (en) 2005-07-20 2013-07-03 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
JP2009504599A (ja) * 2005-08-11 2009-02-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤を含有する医薬組成物
EP1760076A1 (en) * 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
DK1942898T4 (da) * 2005-09-14 2014-06-02 Takeda Pharmaceutical Dipeptidylpeptidase-inhibitorer til behandling af diabetes
MY159522A (en) * 2005-09-14 2017-01-13 Takeda Pharmaceuticals Co Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
KR101368988B1 (ko) 2005-09-16 2014-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 디펩티딜 펩티다제 억제제
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2007123686A2 (en) * 2006-03-31 2007-11-01 Point Therapeutics, Inc. Dpp inhibitors and uses thereof
JP2009533393A (ja) 2006-04-12 2009-09-17 プロビオドルグ エージー 酵素阻害薬
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
CA2810839A1 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh A polymorphic form of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
AU2007296556B2 (en) * 2006-09-13 2013-09-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of 2-6- (3-Amino-piperidin-1-yl) -3-methyl-2, 4-dioxo-3, 4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
EP2091948B1 (en) 2006-11-30 2012-04-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2008233548B2 (en) 2007-04-03 2011-12-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Combined use of dipeptidyl peptidase IV inhibitor compound and sweetener
EP2865670B1 (en) 2007-04-18 2017-01-11 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
WO2009037719A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Lupin Limited Novel compounds as dipeptidyl peptidase iv (dpp iv) inhibitors
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
CN101970402B (zh) * 2008-03-05 2013-12-18 财团法人国家卫生研究院 吡咯烷化合物
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
DE102008062136B4 (de) 2008-12-16 2012-05-03 Kamamed Ug Pharmazeutische Zusammensetzung auf Basis von Peptid aus Kamelmilch
BRPI0923121A2 (pt) 2008-12-23 2015-08-11 Boehringer Ingelheim Int Formas salinas de compostos orgânico
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
US8748457B2 (en) 2009-06-18 2014-06-10 Lupin Limited 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent DPP-IV inhibitors
ES2548913T3 (es) 2009-09-11 2015-10-21 Probiodrug Ag Derivados heterocíclicos como inhibidores de glutaminil ciclasa
CN107115530A (zh) 2009-11-27 2017-09-01 勃林格殷格翰国际有限公司 基因型糖尿病患者利用dpp‑iv抑制剂例如利拉利汀的治疗
ES2586231T3 (es) 2010-03-03 2016-10-13 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
CN102971005A (zh) 2010-06-24 2013-03-13 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 糖尿病治疗
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US8530670B2 (en) 2011-03-16 2013-09-10 Probiodrug Ag Inhibitors
EP3517539B1 (en) 2011-07-15 2022-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EA021236B1 (ru) * 2012-10-03 2015-05-29 Дафот Энтерпраизес Лимитед Nα-АЦИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОАЦИЛ-2-ЦИАНОПИРРОЛИДИНА - ИНГИБИТОРЫ ПРОЛИЛЭНДОПЕПТИДАЗЫ И ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ-IV, ОБЛАДАЮЩИЕ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИМ, ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКИМ, НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫМ И УЛУЧШАЮЩИМ КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ ДЕЙСТВИЕМ
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
AU2016229982B2 (en) 2015-03-09 2020-06-18 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
CA3022202A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
BR112019020485A2 (pt) 2017-04-03 2020-05-12 Coherus Biosciences, Inc. Agonista ppary para tratamento de paralisia supranuclear progressiva
DK3461819T3 (da) 2017-09-29 2020-08-10 Probiodrug Ag Inhibitorer af glutaminylcyklase
CN115368344A (zh) * 2022-08-22 2022-11-22 湖北科技学院 组氨酸类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL111785A0 (en) * 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6319902B1 (en) * 1997-08-22 2001-11-20 Shionogi & Co., Ltd. Peptide derivatives having thiazolyl-alanine residue
CO5150173A1 (es) * 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
SK12882001A3 (sk) * 1999-03-15 2002-04-04 Axys Pharmaceuticals, Inc. Zlúčeniny a prípravky ako proteinázové inhibítory
GB9906715D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
GB9906714D0 (en) * 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for improving fertility
US6172081B1 (en) 1999-06-24 2001-01-09 Novartis Ag Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003515585A (ja) 2003-05-07
CA2392713A1 (en) 2001-06-07
EE200200273A (et) 2003-06-16
NO20022502L (no) 2002-05-27
RU2265012C2 (ru) 2005-11-27
CN1402706A (zh) 2003-03-12
WO2001040180A3 (en) 2001-11-08
IL149359A (en) 2007-10-31
NO20022502D0 (no) 2002-05-27
AU1538401A (en) 2001-06-12
GB9928330D0 (en) 2000-01-26
CN1192020C (zh) 2005-03-09
WO2001040180A2 (en) 2001-06-07
CZ20021520A3 (cs) 2002-10-16
KR20020063185A (ko) 2002-08-01
BR0015788A (pt) 2002-07-16
EP1351932A2 (en) 2003-10-15
UA75341C2 (en) 2006-04-17
US6911467B2 (en) 2005-06-28
HRP20020421B1 (en) 2008-01-31
US20030096857A1 (en) 2003-05-22
MY131036A (en) 2007-07-31
AU781060B2 (en) 2005-05-05
HUP0203700A2 (hu) 2003-03-28
MXPA02005253A (es) 2002-11-07
PL355333A1 (en) 2004-04-19
HUP0203700A3 (en) 2004-01-28
IL149359A0 (en) 2002-11-10
US7169806B2 (en) 2007-01-30
US20050203031A1 (en) 2005-09-15
HRP20020421A2 (en) 2004-02-29
ZA200204283B (en) 2003-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK7212002A3 (en) 1-(2&#39;-aminoacyl)-2-cyanopyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing same and use
RU2280035C2 (ru) Ингибиторы дипептидилпептидазы iv
EP1245568B1 (fr) Dérives sulfonyles d&#39;-aminoacides et leur utilisation en tant qu&#39;inhibiteurs de dipeptidyl-peptidase IV ( DPP IV)
JP4088419B2 (ja) Ｄｐｉｖ阻害剤のプロドラッグ
JP3798337B2 (ja) 新規α−アミノ酸化合物、その調製方法及びそれを含有する医薬組成物
US20040235752A1 (en) 3-fluoro-pyrrolidines as antidiabetic agents
US6946480B2 (en) Glutaminyl based DPIV inhibitors
WO1989012627A1 (en) S-nitroso derivatives of ace inhibitors and the use thereof
HUT68200A (en) Process for producing peptides inhibiting il-1-beta release and pharmaceutical compositions containing them as active component
WO2005082847A1 (ja) ビシクロ誘導体
JPH0460986B2 (sk)
JPH03386B2 (sk)
MXPA00005253A (es) Una carpeta de hojas sueltas que incluye un marco exterior para una imagen.
FR2479827A1 (sk)
US4690940A (en) Anti-hypertensive agents
US4698355A (en) Anti-hypertensive agents
JPH0667903B2 (ja) ３―チオプロピオン酸誘導体の製造法
CZ20004764A3 (cs) Prekursory DP IV-inhibitorů

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application