KR20020063185A - 새로운 당뇨병 치료제 - Google Patents

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KR20020063185A
KR20020063185A KR1020027006133A KR20027006133A KR20020063185A KR 20020063185 A KR20020063185 A KR 20020063185A KR 1020027006133 A KR1020027006133 A KR 1020027006133A KR 20027006133 A KR20027006133 A KR 20027006133A KR 20020063185 A KR20020063185 A KR 20020063185A
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훼링 비.브이.
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    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Abstract

본 발명은 당내서 또는 2형 당뇨병의 치료를 위한 DP-Ⅳ 억제제인 일반식(1)에 따르는 1-(2'-아미노아실)-2-시아노피롤리돈 유도체 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서, A는 일반식(2), 일반식(3) 및 일반식(4) 중에서 선택되는 기이며; X는 천연 아미노산 중 하나에 해당하는 아미노아실기, R3CO 아실기, R4COOC(R5)(R6)OCO기, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐기 및 벤질옥시카보닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되며; R1은 H, C1-C6알킬 잔기, (CH2)aNHW1, (CH2)bCOW2, (CH2)cOW3, CH(Me)OW4, (CH2)d-C6H4-W5및 (CH2)eSW6으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 a는 2-5이고, b는 1-4이고, c는 1-2이고, d는 1-2이고, e는 1-3이고, W1은 COW6, CO2W6또는 SO2W6이고, W2는 OH, NH2, OW6또는 NHW6이고, W3은 H 또는 W6이고, W4는 H 또는 W6이고, W5는 H, OH 또는 OMe이고, W6는 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 벤질이고, R2는 H 및 (CH2)n-C5H3N-Y중에서 선택되고, 여기서 n는 2-4이고 Y는 H, F, Cl, NO2또는 CN이거나, 또는 R1및 R2는 함께 -(CH2)p-이고, 여기서 p는 3 또는 4이며; R3는 H, C1-C6알킬 및 페닐 중에서 선택되며; R4는 H, C1-C6알킬, 벤질 및 선택적으로 치환된 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되며; R5및 R6은 각각 서로 독립적으로 H 및 C1-C6알킬 중에서 선택되거나, 함께 -(CH2)m-이고, 여기서 m은 4-6이며; R7은 피리딜 및 선택적으로 치환된 페닐 중에서 선택되며; R8은 H 및 C1-C3알킬 중에서 선택되며; R9는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

Description

새로운 당뇨병 치료제 {NOVEL ANTIDIABETIC AGENTS}
디펩티딜 펩티다아제 Ⅳ 효소(EC. 3.4.14.5, 본 명세서에서는 DP-Ⅳ로 약식 표기함, DPP-Ⅳ 또는 DAP-Ⅳ로도 알려짐)는 여러 호르몬의 활성 조절에 관련되는 것으로 여겨진다. 이러한 호르몬 중 하나가 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1)인데, 이것은 식후 혈당 수치의 조절에 관여하며, DP-Ⅳ에 의하여 활성 형태의 GLP-1(5-36)로부터 불활성 형태인 GLP-1(7-36)로 전환된다. 고혈당증이 조직 손상을 초래할 수 있는 2형 당뇨병 및 장애 당내성의 경우에는 내생 GLP-1의 효력을 강화시키는 것이 유리할 것이다. 따라서, DP-Ⅳ의 억제인자는 2형 당뇨병 및 장애 당내성의 치료를 위한 후보 약제로서 제안되어 왔다. 예를 들면, Demuth 등(WO97/40832)은 관련 동물 모델에서 혈당 수치에 대한 N-이소류실-피롤리딘의 효과를 제시하였다. 그러나, 이 화합물은 실용성 있는 치료제가 될 정도로 충분한 효능이 없을 수 있다. 보다 유력한 DP-Ⅳ의 억제인자는 Jenkins 등(WO95/15309)과 Villhauer(WO98/19998)에 의하여 보고되었으나, 그들은 용액 중에서 불안정하고 고리화되는 경향이 있다. 이러한 불안정성은 인간 치료제 용도를 위한 적합한 품질의 물질을 제조 및 저장하는 데 있어 난관을 초래할 것이다. 따라서, 생체내에서 DP-Ⅳ를 억제하면서도 상업적으로 제조하기에 충분히 안정된 제제가 요구된다.
본 발명은 2형 당뇨병, 장애 당내성(impaired glucose tolerance) 및 그 밖의 몇몇 증상의 치료용으로 유용한 일련의 새로운 화합물에 관한 것이다.
본 발명자들은 화학적으로 안정되고, 인간 대상에게 투여된 후 대사 활성화되어 DP-Ⅳ의 매우 유력한 억제인자를 유리시키는 일련의 유도체를 발견하였다. 당 기술분야에서 이러한 유도체는 일반적으로 전구약물(prodrug)이라 일컬어진다. 본 발명의 화합물은 2형 당뇨병 및 장애 당내성뿐 아니라 DP-Ⅳ에 의하여 정상적으로 불활성화되는 호르몬 작용의 강화가 치료 효과를 제공하는 기타 증상의 치료용으로 유용하다.
본 발명에 따르는 화합물은 일반식(1)에 따르는 1-(2'-아미노아실)-2-시아노피롤리돈 유도체이다:
상기 식에서, A는 일반식(2), 일반식(3) 및 일반식(4) 중에서 선택되는 기이며; X는 천연 아미노산 중 하나에 해당하는 아미노아실기, R3CO 아실기, R4COOC(R5)(R6)OCO기, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐기 및 벤질옥시카보닐기로 이루어지는 군으로부터 선택되며; R1은 H, C1-C6알킬 잔기, (CH2)aNHW1, (CH2)bCOW2, (CH2)cOW3, CH(Me)OW4, (CH2)d-C6H4-W5및 (CH2)eSW6으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 a는 2-5이고, b는 1-4이고, c는 1-2이고, d는 1-2이고, e는 1-3이고, W1은 COW6, CO2W6또는 SO2W6이고, W2는 OH, NH2, OW6또는 NHW6이고, W3은 H 또는 W6이고, W4는 H 또는 W6이고, W5는 H, OH 또는 OMe이고, W6는 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 벤질이고, R2는 H 및 (CH2)n-C5H3N-Y 중에서 선택되고, 여기서 n는 2-4이고 Y는 H, F, Cl, NO2또는 CN이거나, 또는 R1및 R2는 함께 -(CH2)p-이고, 여기서 p는 3 또는 4이며; R3는 H, C1-C6알킬 및 페닐 중에서 선택되며; R4는 H, C1-C6알킬, 벤질 및 선택적으로 치환된 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택되며; R5및 R6은 각각 서로 독립적으로 H 및 C1-C6알킬 중에서 선택되거나, 함께 -(CH2)m-이고, 여기서 m은 4-6이며; R7은 피리딜 및 선택적으로 치환된 페닐 중에서 선택되며; R8은 H 및 C1-C3알킬 중에서 선택되며; R9는 H, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 페닐로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 상기에 정의된 새로운 화합물, 적어도 하나의 활성제가 상기 화합물인 제약학적 조성물, 특정한 의학적 증상의 치료를 위한 상기 조성물의 용도, 및 치료를 필요로 하는 대상에게 본 발명의 화합물을 투여하는 치료 방법에 관한 것이다.
제1 양태에서, 본 발명은 DP-Ⅳ의 치료상 유용한 억제인자의 전구약물(prodrug)인 일련의 새로운 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 하기 일반식(1)에 따르는 1-(2'-아미노아실)-2-시아노피롤리돈 유도체이다:
상기 일반식(1)에서, A는 일반식(2), 일반식(3), 및 일반식(4) 중에서 선택되는 기이다:
띠 결합(꺾은선)은 A의 질소 원자를 일반식(1)에 연결하는 공유결합을 의미한다.
X기는 아실 또는 옥시카보닐기이다. 적합한 기로는 다음과 같은 것들이 있다:
(i) 천연 아미노산인 알라닌(Ala), 아르기닌(Arg), 아스파라긴(Asn), 아스파르트산(Asp), 시스테인(Cys), 글루타민(Gln), 글루탐산(Glu), 글리신(Gly), 히스티딘(His), 이소류신(Ile), 류신(Leu), 리신(Lys), 메티오닌(Met), 페닐알라닌(Phe), 프롤린(Pro), 세린(Ser), 트레오닌(Thr), 트립토판(Trp), 티로신(Tyr) 및 발린(Val) 중 하나에 해당하는 아미노 아실기;
(ⅱ) R3CO 아실기, 여기서 R3은 수소 원자, C1-C6알킬기 또는 페닐기임;
(ⅲ) R4COOC(R5)(R6)OCO 아실옥시메틸렌옥시카보닐기, 여기서 R4는 수소 원자, C1-C6알킬기, 벤질기, 또는 C1-C3기로 추가로 치환될 수 있는 페닐기이고, R5및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6알킬이거나, 또는 R5및 R6은 함께 폴리메틸렌 단위 -(CH2)m-이고, 여기서 m은 4-6임;
(ⅳ) 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기 및 벤질옥시카보닐.
R1은 천연 아미노산 또는 그 유사체의 측쇄이다. 보다 구체적으로, R1은 수소 원자, C1-C6알킬 잔기, (CH2)aNHW1, (CH2)bCOW2, (CH2)cOW3, CH(Me)OW4, (CH2)d-C6H4-W5및 (CH2)eSW6으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 a는 2-5의 정수이고, b는 1-4의 정수이고, c는 1 또는 2이고, d는 1 또는 2이고, e는 1-3의 정수이고, W1는 COW6, CO2W6또는 SO2W6이고, W2는 OH, NH2, OW6또는 NHW6이고, W3은 H 또는 W6이고, W4는 H 또는 W6이고, W5는 H, OH 또는 OMe이고 W6은 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 벤질이다. 헤테로아릴기 및 페닐기에 대한 적합한 선택적인 치환기로는 C1-C3알킬기 및 C1-C3알콕시, 그리고 불소 및 염소 원자가 포함된다. 이러한 치환기는 2개까지 존재할 수 있다.
R2는 수소 원자 또는 -(CH2)nNH-C5H3N-Y이고, 여기서 n은 2-4의 정수이고, C5H3N은 2가의 피리딜 모이어티이고, Y는 수소 원자, 불소 또는 염소 원자와 같은 할로겐 원자, 니트로기 또는 시아노기이다.
대안적으로, R1및 R2는 함께 -(CH2)p-이고, 여기서 p는 3 또는 4이다.
R7은 피리딜 및 선택적으로 치환된 페닐 중에서 선택된다. 적합한 선택적 치환기로는 C1-C3알킬기, C1-C3알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 시아노기 및 카르복시기가 포함된다. 이러한 치환기는 2개까지 존재할 수 있다.
R8은 수소 원자 또는 C1-C3알킬기 중에서 선택된다.
R9는 수소 원자, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기 또는 페닐기이다.
본 명세서에서, "알킬"은 직쇄 및 분지형 알킬기뿐 아니라 사이클로알킬기를 포함한다. 예를 들면, C1-C6알킬은 메틸, 에틸, 이소프로필,tert-부틸, 네오펠틸 및 사이클로헥실기를 포함한다. 또한, "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 1개 내지 3개의 이종원자를 포함하는 단일고리의 5원 및 6원 방향족 고리를 포함한다. 예를 들면, 헤테로아릴은 피롤릴, 피리딜, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소카졸릴, 티아디졸릴, 피리미딜 및 피라지닐을 포함한다.
본 발명의 몇몇 화합물은 산성 또는 염기성이기 때문에 염으로서 존재할 수 있다. 그러한 염이 비독성이고 그밖에도 제약학적으로 허용 가능한 한, 그들은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 이러한 염의 예로는 비제한적으로 아세테이트, 염화수소, 염기성 화합물의 설페이트, 포스페이트 및 벤조에이트, 그리고 산성 화합물의 소듐, 포타슘 및 테트라-알킬 암모늄염이 포함된다.
R1이 H인 경우를 제외하고, 일반식(1)에 따르는 화합물은 하기에 C*로 표시된 2개의 입체 중심(stereogenic centre; 비대칭 탄소 원자)을 갖는다. 이 두 위치에서의 입체화학은 예시된 것 중 하나가 바람직하다. R1및 X의 특정 구현예를 통해 추가의 입체 중심이 도입되며, 그리하여 본 발명의 화합물은 부분입체 이성체를 포함하는 에피머로서 존재할 수 있다. 그러한 광학 이성체의 혼합물을 포함하는 이러한 모든 광학 이성체는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 R1은 H 이외의 것이고 존재하는 R2는 H인 일반식(1)에 따르는 화합물을 포함한다. 보다 바람직한 구현예에서, R1은 C1-C6알킬이다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 R1은 H이고 A는 일반식(2) 및 일반식(4)에 따르는 기들 중에서 선택되고 여기서 R2는 -(CH2)nNH-C5H3N-Y-인 일반식(1)에 따르는 화합물을 포함한다. 보다 바람직한 구현예에서, n은 2이고 Y는 CN이다. 가장 바람직한 구현예에서, NH기는 피리딘 고리의 2번 위치에 존재하고, CN기는 5번 위치에 존재한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 A는 일반식(2)에 따르는 기이고 X는 아미노 아실기인 일반식(1)에 따르는 화합물을 포함한다. 보다 바람직한 구현예에서, X는 리신 또는 아르기닌, 가장 바람직하게는 아르기닌과 같은 염기성 아미노산에 해당하는 아미노 아실기이다. 보다 바람직한 다른 구현예에서, X는 글리신에 해당하는 아미노 아실기이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 A는 일반식(2)에 따르는 기이고 X는 R4COOC(R5)(R6)OCO기인 일반식(1)에 따르는 화합물을 포함한다. 보다 바람직한 구현예에서, R4는 C1-C6알킬이다. 보다 바람직한 다른 구현예에서, R5및 R6중 하나는 H이고 나머지 다른 하나는 메틸이다. 가장 바람직한 것은, R4그리고 R5및 R6중 하나는 메틸이고 R5및 R6중 다른 하나는 H이다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 A는 일반식(2)에 따르는 기이고 X는 메톡시카보닐기인 일반식(1)에 따르는 화합물을 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 A가 일반식(3)에 따르는 기인 일반식(1)에 따르는 화합물을 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 A는 일반식(4)에 따르는 기인 일반식(1)에 따르는 화합물을 포함한다. 보다 바람직한 구현예에서, R8은 C1-C3알킬, 가장 바람직하게는 메틸이다. 보다 바람직한 다른 구현예에서, R9는 C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시, 가장 바람직하게는 메틸 또는 메톡시이다.
이들 바람직한 구현예의 하나 이상의 특징들을 통합한 화합물이 특히 바람직하다. 본 발명의 가장 바람직한 구현예는 다음 중에서 선택되는 화합물이다:
(2S)-1-((2'S)-2'-(1"-아세톡시에톡시카보닐아미노)-3',3'-디메틸부타노일)피롤리딘-2-카보니트릴;
(2S)-1-(N'-(1"-아세톡시에톡시카보닐)이소류실)피롤리딘-2-카보니트릴;
(2S)-1-(N'-(메톡시카보닐)이소류실)피롤리딘-2-카보니트릴;
(2S)-1-((N')-(4"-옥소펜트-2"-엔-2"-일)이소류실)피롤리딘-2-카보니트릴;
(2S)-1-(글리실이소류실)피롤리딘-2-카보니트릴;
(2S)-1-(아르기닐이소류실)피롤리딘-2-카보니트릴;
(2S)-1-((2'S)-2'-(아세톡시메톡시카보닐아미노)-3',3'-디메틸부타노일)피롤리딘-2-카보니트릴;
(2S)-1-((2'S)-2'-(1"-아세톡시에톡시카보닐아미노)-2'-사이클로헥실아세틸)피롤리딘-2-카보니트릴;
(2S)-1-((2'S)-2'-(1"-아세톡시에톡시카보닐아미노)-4',4'-디메틸펜타노일)피롤리딘-2-카보니트릴;
(2S)-1-(N'-(1"-아세톡시에톡시카보닐)-O'-tert-부틸세리닐)피롤리딘-2-카보니트릴;
(2S)-1-(Nα-(1'-아세톡시에톡시카보닐)-Nω -p-톨루엔술포닐리시닐)피롤리딘-2-카보니트릴;
(2S)-1-(N'-(1'-아세톡시에톡시카보닐)-N-(2"-(5"-시아노피리딘-2"'-일아미노)-에틸)글리시닐)피롤리딘-2-카보니트릴;
(2S)-1-(N'-(벤질옥시카보닐)-O'-tert-부틸트레오니닐)피롤리딘-2-카보니트릴;
(2S)-1-(S'-tert-부틸-N'-(에틸옥시카보닐)시스테이닐)피롤리딘-2-카보니트릴;
(2S)-1-(Nω-아세틸-Nα-벤조일리시닐)피롤리딘-2-카보니트릴; 및
(2S)-1-(Nα-(아세틸)-Nω-(벤조일옥시카보닐)오르니티닐)피롤리딘-2-카보니트릴.
본 발명에 따르는 화합물은 유기화학 분야에 공지된 표준 기술에 의하여 제조할 수 있다. 대부분의 경우, 적당한 출발물질은 일반식(5)에 따르는 아민이며, 여기서 R1및 R2는 상기에 정의된 의미와 동일한 의미를 갖는다:
이러한 화합물의 합성은 예를 들면 Jenkins 등(WO95/15309), Villhauer(WO98/19998), Ashworth 등(Bioorg. Med. Chem. Left.1996, 6(10), 1163-66) 및 Li 등(Arch. Biochem. Biophys.1995, 323(1), 148-54)에 기재되어 있다. 이러한 간행물에 명백하게 기재되지 않은 화합물들은 본 명세서에 제시된 방법을 일상적으로 변형시킨 방법에 의하여 제조할 수 있다. 일반식(5)에 따르는 화합물로부터 본 발명의 화합물을 제조하는 데 수반되는 단계들은 A기의 성질에 따라 결정된다.
(i) A =; X = 아미노 아실기.
화학 반응식(1)
화학 반응식(1)은 두 단계로 이루어지는 이들 화합물의 제법을 예시한 것이다. Chn은 아미노산의 측쇄를 의미한다. 사용되는 아미노산에 따라, Chn은 H(글리신), CH3(알라닌), (CH3)2CH(발린), (CH3)2CHCH2(류신), CH3CH2CH(CH3)(이소류신), C6H5CH2(페닐알라닌), HOC6H4CH2(티로신), C8H6NCH2(트립토판), HOOCCH2(아스파르트산), HOOCCH2CH2(글루탐산), H2NOCCH2(아스파라긴), H2NOCCH2CH2(글루타민), HOCH2(세린), CH3CH(OH)(트레오닌), HSCH2(시스테인), CH3SCH2CH2(메티오닌), C3H3N2CH2(히스티딘), H2N(CH2)4(리신) 및 H2NC(:NH)(CH2)3(아르기닌)일 수 있다. 펩타이드 화학 분야의 당업자들은 이러한 측쇄의 여러 개가 두 단편을 축합시키는 데 필요한 조건 하에서 반응성인 작용기를 함유한다는 점을 이해할 것이다. 이들작용기는 적합한 차폐기(masking group)로 보호되어야 한다. 그러한 기들은 예를 들면 T.W. Greene 등의 "Preotective Groups in Organic Synthesis"(Wiley-Interscience, 1981)에 기재되어 있다. 그러므로, Chn*은 필요한 임의의 보호기를 가지는 것을 제외하고는 동일한 측쇄를 의미한다.
마찬가지로, PG는 아미노 작용기에 대한 보호기를 의미한다.
1-(2'-아미노아실)-2-시아노피롤리딘(5)을 펩타이드 화학 분야에 공지된 다양한 조건을 이용하여 적합하게 보호된 아미노산(6)과 축합시켜 중간체(7)를 얻을 수 있다. 일반적으로, 두 성분을 보통 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물과 같은 비양자성 용매인 적합한 용매에 용해시키고, 그 용액을 0℃ 이하로 냉각시킨다. 디이소프로필에틸아민 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 아민 염기 1당량 또는 2당량을 용액에 첨가할 수 있다. 이어서, 축합제를 첨가하고, 예를 들면 분석용 박막 크로마토그래피에 의하여 확인하여 출발물질이 소모될 때까지 혼합물을 교반하였다. 반응이 느린 경우에는 혼합물을 주위 온도까지 가열하여 반응과정을 촉진한다. 적합한 축합제로는 DCC(디사이클로헥실카보디이드), BOP((벤조트리아졸-1-일옥시)-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), PyBOP(R)((벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트), PyBroP(R)(브로모-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 및 HBTU(O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)가 포함된다.
중간체(7)의 보호기 제거는 표적 화합물(1A)(즉, A는 일반식(2)에 따르고 X는 아미노 아실 잔기인 일반식(1)의 화합물)을 제공한다.
적합하게 보호된 프롤린을 중간체(6) 대신 사용하여 X가 프롤릴 잔기인 유사체 화합물을 제공할 수도 있다. 보호된 모든 아미노산은 시판 제품들이다.
(ⅱ) A =; X = R3CO.
화학 반응식(2)
화학 반응식(2)은 이들 화합물의 제법을 예시한 것이다. 출발물질(5)을 비양자성 용매 중 또는 상기에 기재된 바와 같은 아민 염기의 존재 하에서 아실 클로라이드 또는 무수물로 처리하여 산물(1B)을 얻는다. R3= H인 경우에는 아실 클로라이드 또는 무수물을 사용할 수 없다. 이 경우, 혼합 무수물이 사용된다. 반응제는 포름산 및 아세트산 무수물로부터 편리하게 제조할 수 있다.
(ⅲ) A =; X = R4COOC(R5)(R6)OCO.
화학 반응식(3)
화학 반응식(3)은 이들 화합물의 제법을 예시한 것이다. 출발물질(5)을 비양자성 용매 중 또는 상기에 기재된 바와 같은 아민 염기의 존재 하에서p-니트로페닐 카보네이트(8)로 처리하여 산물(1C)을 얻는다. 카보네이트는 Alexander 등에 의하여J. Med. Chem.31, 318, 1988에 제시된 방법에 따라 제조한다.
(ⅳ) A=; X = 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐.
화학 반응식(4)
화학 반응식(4)은 이들 화합물의 제법을 예시한 것이다. 출발물질(5)을 비양자성 용매 중 또는 상기에 기재된 바와 같은 아민 염기의 존재 하에서 클로로포르메이트로 처리하여 산물(1D)을 얻는다. 벤질 클로로포르메이트(BnOCOCl)는 매우 안정하지 못하기 때문에, 벤질 1-숙신이미딜 카보네이트(BnOCONSu)로 편리하게 대체할 수 있다. 이러한 모든 클로로포르메이트는 시판 제품들이다.
(ⅴ) A =.
화학 반응식(5)
화학 반응식(5)은 이들 화합물의 제법을 예시한 것이다. 출발물질(5A)(즉 R2= H인 일반식(5)에 따르는 화합물)을 예를 들면,p-톨루엔술폰산과 같은 산성 촉매의 존재 하에서 알데하이드(9)와 반응시킨다. 반응은 사이클로헥산 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 이들 용매의 비점과 같은 승온 하에서 수행된다. 물은 공비증류 또는 활성화된 분자체(molecular sieve)와 같은 탈수제를 이용하여 연속적으로 제거한다.
알데하이드(9)는 시판 제품이다.
(ⅵ) A =.
화학 반응식(6)
화학 반응식(6)은 이들 화합물의 제법을 예시한 것이다. 출발 물질(5)을 실온에서 상기에 기재된 바와 같은 아민 염기의 존재 하에 또는 비양자성 용매 중에서 1,3-디카보닐 화합물(10)과 반응시킨다.
디카보닐 화합물(10)은 시판 제품일 수도 있고, 잘 확립된 방법에 따라 제조할 수도 있다.
물론 다른 합성 경로도 가능하다. 일반적으로, 그들은 단계가 수행되는 순서가 상기에 기재된 것과 다르다. 2가지 예를 화학 반응식(7)에 예시하였다.
화학 반응식(7)
중간체(11)를 상기에 기재한 방법에 따라 제조한다. 이것은 화학 반응식(1)에 제시한 방법에 따라 프롤린아미드(12)와 축합시켜 중간체(13)를 얻을 수 있다. 이것을 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하여 표적 화합물을 얻을 수 있다. 대안적으로, 중간체(11)를 프롤린니트릴(14)과 축합시켜 표적 화합물을 직접 얻을 수도 있다.
일반식(1)에 따르는 화합물(본 발명의 화합물)은 체내에서 대사되어일반식(5)의 화합물이 된다. 이러한 대사산물은 DP-Ⅳ의 억제인자이다.
화학 반응식(7)
상기에 기재한 바와 같이, DP-Ⅳ의 억제인자는 몇몇 의학적 증상의 치료에 유용할 것으로 믿어진다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이러한 동일한 의학적 증상의 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 장애 당내성 및 2형 당뇨병의 치료에 유용하다. 그들은 다낭성 난소 증후군으로 인한 불임과 같은 생식관련 질환의 치료에도 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 작은 키를 초래하는 성장 호르몬 결핍증의 치료에도 유용하다. 기타 의학적 증상들도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
이러한 질환의 치료에 사용하기 위하여, 본 발명의 화합물은 일반적으로 제약학적 조성물에 포함되어 의도하는 투여 경로에 적합하게 제형화될 것이다. 그러한 조성물은 본 발명의 제2 양태를 포함한다. 제약학적 조성물은 벌킹제, 희석제, 분산제, 보존제, 착색제 및 향료 등과 같은 당 기술분야에 일반적으로 공지된 제약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 부형제의 선택은 조성물이 제형화 및 투여 방식에 따라 결정될 것이다. 상기 조성물은 일반적으로 당 기술분야에 공지된 경로로 투여될 수 있다. 예를 들면, 조성물은 정제, 캡슐, 시럽 또는 경구투여용 분말, 또는 설하나 구강 투여용 로젠지 또는 웨이퍼, 직장 또는 질내 투여용 좌약, 비강 투여용 용액, 현탁액 또는 분말, 국부 투여용 크림 또는 로션, 경피 투여용 패치, 혹은 피하, 근육내 또는 정맥내 주사용 용액 또는 현탁액으로 제형화될 수 있다. 주사 가능한 형태로는 저장 투여에 적합한 것으로 당 기술분야에 공지된 캡슐화 또는 기타 조절-방출 제형이 포함될 수 있다. 바람직한 조성물은 경구 투여용 정제이다.
제3 양태에서, 본 발명은 상기에 기재된 바와 같은 화합물을 치료 유효량으로 투여하는 당불내성 또는 2형 당뇨병의 치료 방법을 포함한다. 투약 요법은 일반적으로 환자의 특성을 고려하여 치료 의사에 의하여 결정될 것이다. 투약 용량은 통상적으로 하루에 한번 또는 하루에 4회까지 1 mg 내지 500 mg이 될 것이다.
이상의 일반적인 설명은 하기의 다수의 실시예에서 추가로 예시된다. 이들 실시예는 본 발명의 실시를 입증하고자 하는 것이며, 어떠한 의미로도 본 명세서에 기재된 것들의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
용매 및 반응제는 일반적으로 추가 정제 없이 공급된 상태로 사용하였다. 모든 중간체의 구조는1H NMR을 통하여 확인하였다. 최종 산물은 질량 분광법 및/또는 원소 분석을 통해 추가 분석하였다.
실시예 1: (2S)-1-((2'S)-2'-(1"-아세톡시에톡시카보닐아미노)-3',3'-디메틸부타노일)피롤리딘-2-카보니트릴
디클로로메탄(25 ㎖) 중의 (2S)-1-((2'S)-2'-아미노-3',3'-디메틸부타노일)피롤리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드(180 mg. 0.73 mmol; Jenkins 등의 WO95/15309에 기재된 바에 따라 제조),α-아세톡시에틸p-니트로페닐 카보네이트(220 mg. 0.82 mmol; Alexander 등의J. Med. Chem.31, 318, 1988에 기재된 바에 따라 제조) 및 트리에틸아민(90 mg, 0.90 mmol) 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70 ㎖) 내에 넣었다. 이 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시켜(Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(용리제 EtOAc:Pet. 에테르 60-80℃; 3:7)를 통해 정제하여 표제의 화합물로 동정된 백색 고형물(170 mg, 0.50 mmol, 68%)을 얻었다.
실시예 2: (2S)-1-(N'-(1"-아세톡시에톡시카보닐)이소류실)피롤리딘-2-카보니트릴
디클로로메탄(40 ㎖) 중의 (2S)-1-(이소류실)피롤리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드(500 mg. 2.04 mmol; Jenkins 등의 WO95/15309에 기재된 바에 따라 제조),α-아세톡시에틸p-니트로페닐 카보네이트(610 mg. 2.27 mmol; Alexander 등의J. Med. Chem.31, 318, 1988에 기재된 바에 따라 제조) 및 트리에틸아민(250 mg, 2.50 mmol) 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70 ㎖) 내에 넣었다. 이 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시켜(Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(용리제 EtOAc:Pet. 에테르 60-80℃; 3:7)를 통해 정제하여 표제의 화합물로 동정된 무색의 오일(480 mg, 1.42 mmol, 70%)을 얻었다.
실시예 3: (2S)-1-(N'-(메톡시카보닐)이소류실)피롤리딘-2-카보니트릴
디클로로메탄(40 ㎖) 중의 (2S)-1-(이소류실)피롤리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드(300 mg. 1.22 mmol; Jenkins 등의 WO95/15309에 기재된 바에 따라 제조), 메틸 클로로포르메이트(125 mg, 1.3 mmol) 및 트리에틸아민(150 mg, 1.50 mmol) 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70 ㎖) 내에 넣었다. 이 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시켜(Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(용리제 EtOAc:Pet. 에테르 60-80℃; 4:6)를 통해 정제하여 표제의 화합물로서 동정된 무색의 오일(310 mg, 1.16 mmol, 95%)을 얻었다.
실시예 4: (2S)-1-((N')-(4"-옥소펜트-2"-엔-2"-일)이소류실)피롤리딘-2-카보니트릴
디클로로메탄(25 ㎖) 중의 (2S)-1-(이소류실)피롤리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드(150 mg. 0.61 mmol; Jenkins 등의 WO95/15309에 기재된 바에 따라 제조), 2,4-펜타디온(68 mg, 0.68 mmol) 및 트리에틸아민(75 mg, 0.75 mmol) 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70 ㎖) 내에 넣었다. 이 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시켜(Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(용리제 EtOAc:Pet. 에테르 60-80℃; 7:3)를 통해 정제하여 표제의 화합물로서 동정된 무색의 오일(85 mg, 0.29 mmol, 47%)을 얻었다.
실시예 5: (2S)-1-(글리실이소류실)피롤리딘-2-카보니트릴
(a) (2S)-1-(이소류신)피롤리딘-2-카보니트릴
디클로로메탄(25 ㎖) 중의 Boc-이소류신 헤미하이드레이트(0.96 g, 4 mmol) 및 PyBOP(R)(2.34 g, 4.5 mmol) 용액에 DIPEA(1.74 ㎖, 10 mmol)을 첨가하였다. 그 용액에 고형 (S)-피롤리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드(0.60 g, 4.5 mmol)을 첨가한 뒤, 새로운 DIPEA(697 ㎕, 4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발을 통해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 넣었다. 얻어진 용액을 0.3M 이황산나트륨(2x), 포화된 중탄산나트륨(2x), 물 및 포화된 염화나트륨으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 용매를 회전 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 TFA(95%) 및 물(5%)의 혼합물에 용해시켰다. 1시간 후, TFA 및 물을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에테르로 적정하여 침전물을 형성시켰다. 침전물을 수집하고 진공에서 건조시켜 백색 고형물로서 표제 산물의 트리플루오로아세테이트염을 얻었다: 수율 0.58 g(1.8 mmol, 45%).
(b) (2S)-1-(글리실이소류실)피롤리딘-2-카보니트릴
디클로로메탄(3 ㎖) 중의 Boc-글리신(0.21 g, 1.2 mmol) 및 PyBOP(R)(0.62 g,1.2 mmol) 용액에 DIPEA(522 ㎕, 3 mmol)을 첨가하였다. 그 용액에 실시예 5의 (a)에서 얻어진 산물(0.28 g, 0.9 mmol)을 첨가한 뒤, 새로운 DIPEA(157 ㎕, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 회전 증발을 통해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 넣었다. 얻어진 용액을 0.3M 이황산나트륨(2x), 포화된 중탄산나트륨(2x), 물 및 포화된 염화나트륨으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 용매를 회전 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 TFA(95%) 및 물(5%)의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 대부분의 TFA 및 물을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC를 이용해 정제하여 백색 분말로서 최종 산물의 트리플루오로아세테이트염을 얻었다: 수율 171 mg(50%).
실시예 6: (2S)-1-(아르기닐이소류실)피롤리딘-2-카보니트릴
디클로로메탄(3 ㎖) 중의 Boc-Arg(Mtr)-OH(0.58 g, 1.2 mmol) 및 PyBOP(R)(0.62 g, 1.2 mmol) 용액에 DIPEA(522 ㎕, 3 mmol)을 첨가하였다. 그 용액에 실시예 5의 (a)에서 얻어진 산물(0.28 g, 0.9 mmol)을 첨가한 뒤, 새로운 DIPEA(157 ㎕, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다.용매를 회전 증발을 통해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 넣었다. 얻어진 용액을 0.3M 이황산나트륨(2x), 포화된 중탄산나트륨(2x), 물 및 포화된 염화나트륨으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨을 이용하여 건조시키고, 용매를 회전 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 TFA(95%) 및 물(5%)의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 대부분의 TFA 및 물을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 에테르로 적정하였다. 에테르층을 따라내고, 잔류물을 역상 HPLC를 이용해 정제하여 백색 분말로서 최종 산물의 트리플루오로아세테이트염을 얻었다: 수율 83 mg(19%).
실시예 7: (2S)-1-((2'S)-2'-(아세톡시메톡시카보닐아미노)-3',3'-디메틸부타노일)피롤리딘-2-카보니트릴
디클로로메탄(25 ㎖) 중의 (2S)-1-((2'S)-2'-아미노-3',3'-디메틸부타노일)피롤리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드(150 mg. 0.61 mmol; Jenkins 등의 WO95/15309에 기재된 바에 따라 제조), 아세톡시메틸p-니트로페닐 카보네이트(168 mg, 0.66 mmol; Alexander 등의J. Med. Chem.31, 318, 1988에 기재된 바에 따라 제조) 및 트리에틸아민(70 mg, 0.70 mmol) 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70 ㎖) 내에 넣었다. 이 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시켜(Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(용리제 EtOAc:Pet. 에테르 60-80℃; 4:6)를 통해 정제하여 표제의 화합물로서 동정된 백색의 고형물(188 mg, 0.58 mmol, 95%)을 얻었다.
실시예 8: (2S)-1-((2'S)-2'-(1"-아세톡시에톡시카보닐아미노)-2'-사이클로헥실아세틸)피롤리딘-2-카보니트릴
디클로로메탄(25 ㎖) 중의 (2S)-1-((2'S)-2'-아미노-2'-사이클로헥실아세틸)피롤리딘-2-카보니트릴 트리플루오로아세테이트(100 mg. 0.28 mmol; Jenkins 등의 WO95/15309에 기재된 바에 따라 제조),α-아세톡시에틸p-니트로페닐 카보네이트(76 mg, 0.29 mmol; Alexander 등의J. Med. Chem.31, 318, 1988에 기재된 바에 따라 제조) 및 트리에틸아민(35 mg, 0.35 mmol) 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70㎖)에 넣었다. 이 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시켜(Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(용리제 EtOAc:Pet. 에테르 60-80℃; 4:6)를 통해 정제하여 표제의 화합물로서 동정된 백색의 고형물(43 mg, 0.12 mmol, 41%)을 얻었다.
실시예 9: (2S)-1-((2'S)-2'-(1"-아세톡시에톡시카보닐아미노)-4',4'-디메틸펜타노일)피롤리딘-2-카보니트릴
디클로로메탄(25 ㎖) 중의 (2S)-1-((2'S)-2'-아미노-4',4'-디메틸펜타노일)피롤리딘-2-카보니트릴 트리플루오로아세테이트(100 mg. 0.30 mmol; Jenkins 등의 WO95/15309에 기재된 바에 따라 제조),α-아세톡시에틸p-니트로페닐 카보네이트(87 mg, 0.33 mmol; Alexander 등의J. Med. Chem.31, 318, 1988에 기재된 바에 따라 제조) 및 트리에틸아민(40 mg, 0.40 mmol) 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70㎖)에 넣었다. 이 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시켜(Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(용리제 EtOAc:Pet. 에테르 60-80℃; 4:6)를 통해 정제하여 표제의 화합물로서 동정된 백색의 고형물(32 mg, 0.09 mmol, 31%)을 얻었다.
실시예 10: (2S)-1-(N'-(1"-아세톡시에톡시카보닐)-O'- tert -부틸세리닐)피롤리딘-2-카보니트릴
디클로로메탄(25 ㎖) 중의 (2S)-1-(-O'-tert-부틸세리닐)피롤리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드(30 mg. 0.11 mmol; Jenkins 등의 WO95/15309에 기재된 바에 따라 제조),α-아세톡시에틸p-니트로페닐 카보네이트(32 mg, 0.12 mmol; Alexander 등의J. Med. Chem.31, 318, 1988에 기재된 바에 따라 제조) 및 트리에틸아민(20 mg, 0.20 mmol) 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70 ㎖)에 넣었다. 이 용액을0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시켜(Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(용리제 EtOAc:Pet. 에테르 60-80℃; 4:6)를 통해 정제하여 표제의 화합물로서 동정된 백색의 고형물(14 mg, 0.038 mmol, 35%)을 얻었다.
실시예 11: (2S)-1-(N α -(1'-아세톡시에톡시카보닐)-N ω - p -톨루엔술포닐리시닐)피롤리딘-2-카보니트릴
디클로로메탄(25 ㎖) 중의 (2S)-1-(Nω-p-톨루엔술포닐리시닐)피롤리딘-2-카보니트릴 트리플루오로아세테이트(100 mg. 0.20 mmol; Jenkins 등의 WO95/15309에 기재된 바에 따라 제조),α-아세톡시에틸p-니트로페닐 카보네이트(61 mg, 0.23 mmol; Alexander 등의J. Med. Chem.31, 318, 1988에 기재된 바에 따라 제조) 및트리에틸아민(30 mg, 0.30 mmol) 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70 ㎖)에 넣었다. 이 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시켜(Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(용리제 EtOAc:Pet. 에테르 60-80℃; 7:3)를 통해 정제하여 표제의 화합물로서 동정된 백색의 고형물(51 mg, 0.10 mmol, 49%)을 얻었다.
실시예 12: (2S)-1-(N'-(1'-아세톡시에톡시카보닐)-N-(2"-(5"-시아노피리딘-2'"-일아미노)에틸)글리시닐)피롤리딘-2-카보니트릴
디클로로메탄(25 ㎖) 중의 1-([2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸]아미노]아세틸)-2-시아노-(S)-피롤리딘 비스(트리플루오로아세테이트)(100 mg. 0.19 mmol; Jenkins 등의 WO95/15309에 기재된 바에 따라 제조),α-아세톡시에틸p-니트로페닐 카보네이트(56 mg, 0.21 mmol; Alexander 등의J. Med. Chem.31, 318, 1988에 기재된 바에 따라 제조) 및 트리에틸아민(50 mg, 0.50 mmol) 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70 ㎖)에 넣었다. 이 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시켜(Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(용리제 EtOAc:Pet. 에테르 60-80℃; 9:1)를 통해 정제하여 표제의 화합물로서 동정된 백색의 고형물(13 mg, 0.03 mmol, 16%)을 얻었다.
실시예 13: (2S)-1-(N'-(벤질옥시카보닐)-O'- tert -부틸트레오니닐)피롤리딘-2-카보니트릴
디클로로메탄(25 ㎖) 중의 (2S)-1-(O'-tert-부틸트레오니닐)피롤리딘-2-카보니트릴 하이드로클로라이드(35 mg. 0.12 mmol; Jenkins 등의 WO95/15309에 기재된 바에 따라 제조), 벤질 클로로포르메이트(32 mg, 0.13 mmol) 및 트리에틸아민(24mg, 0.24 mmol) 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70 ㎖)에 넣었다. 이 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시켜(Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(용리제 EtOAc:Pet. 에테르 60-80℃; 98:2)를 통해 정제하여 표제의 화합물로서 동정된 백색의 고형물(47 mg, 0.12 mmol, 100%)을 얻었다.
실시예 14: (2S)-1-(S'- tert -부틸-N'-(에틸옥시카보닐)시스테이닐)피롤리딘-2-카보니트릴
디클로로메탄(25 ㎖) 중의 (2S)-1-(S'-tert-부틸시스테이닐)피롤리딘-2-카보니트릴 트리플루오아세테이트(1000 mg. 0.27 mmol; Jenkins 등의 WO95/15309에 기재된 바에 따라 제조), 에틸클로로포르메이트(35 mg, 0.32 mmol) 및 트리에틸아민(50 mg, 0.50 mmol) 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70 ㎖)에 넣었다. 이 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시켜(Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(용리제 EtOAc:Pet. 에테르 60-80℃; 8:2)를 통해 정제하여 표제의 화합물로서 동정된 백색의 고형물(30 mg, 0.092 mmol, 35%)을 얻었다.
실시예 15: (2S)-1-(N ω -아세틸-N α -벤조일리시닐)피롤리딘-2-카보니트릴
디클로로메탄(25 ㎖) 중의 (2S)-1-(Nω-아세틸리시닐)피롤리딘-2-카보니트릴 트리플루오로아세테이트(100 mg. 0.22 mmol; Jenkins 등의 WO95/15309에 기재된 바에 따라 제조), 벤조일 클로라이드(343 mg, 0.24 mmol) 및 트리에틸아민(45 mg, 0.45 mmol) 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70 ㎖)에 넣었다. 이 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시켜(Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(용리제 클로로포름:메탄올; 97:3)를 통해 정제하여 표제의 화합물로서 동정된 백색의 고형물(83 mg, 0.22 mmol, 100%)을 얻었다.
실시예 16: (2S)-1-(N α -(아세틸)-N ω -(벤조일옥시카보닐)오르니티닐)피롤리딘-2-카보니트릴
디클로로메탄(25 ㎖) 중의 (2S)-1-(Nω-(벤조일옥시카보닐)오르니티닐)피롤리딘-2-카보니트릴 트리플루오로아세테이트(100 mg. 0.23 mmol; Jenkins 등의 WO95/15309에 기재된 바에 따라 제조), 아세틸 클로라이드(20 mg, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민(50 mg, 0.50 mmol) 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후,용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(70 ㎖)에 넣었다. 이 용액을 0.3M KHSO4, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시켜(Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 속성 크로마토그래피(용리제 클로로포름:메탄올; 97:3)를 통해 정제하여 표제의 화합물로서 동정된 백색의 고형물(49 mg, 0.13 mmol, 55%)을 얻었다.
실시예 17: DP-Ⅳ에 대한 시험관내 억제 활성
상기 실시예들의 화합물들을 Ashworth 등에 의하여 제시된 방법(Bioorg. Med. Chem. Lett.1996, 6(10), 1163-66)에 따라 DP-Ⅳ의 억제인자로서 분석하였다. 10 μM까지는 유의한 억제 활성이 전혀 검출되지 않았으며, 이는 본 발명의 전구약물이 그들이 유래되는 활성 억제인자보다 적어도 100배 미만의 효능을 가짐을 의미한다. 따라서, 나타난 모든 생체내 활성은 모체 억제인자로의 생전환(bioconversion)으로부터 기인하는 것으로 추정할 수 있다.
실시예 18: 당내성 모델에서의 생체내 활성
화합물들의 활성을 10주 내지 20주된 수컷 Zucker Fatty 래트에서 조사하였다. 동물들을 하룻밤 동안 금식시킨 뒤, 테스트 화합물(10 mg/kg)을 용액으로서 경구 섭식(oral gavage)을 통해 투여하였다. 1시간 후, 혈액 샘플(200 ㎕)을 꼬리정맥으로부터 채취하여 바탕(t = 0) 혈당 수치를 정한 뒤, 동물에게 포도당(40 wt/vol% 용액으로 1 g/kg)을 경구를 통해 수여하였다. 추가의 혈액 샘플을 t = 10, 20, 30, 60 및 120분에 채취하였다. 효소 분석을 통해 혈당을 측정하였다. 대표적인 결과를 하기 표에 정리하였다.
상기 실험에서 참조용 화합물은 WO95/15309의 실시예 11의 화합물이었다. 이는 본 명세서의 실시예 2 - 6의 전구약물이 유래되는 모체 화합물이다.
이상의 결과로부터 전구약물이 포도당 투여 후 고혈당증을 감소시키는 데 효과적이기는 하나, 모든 시점에서 항상 이들이 참조용 화합물만큼 효과적인 것은 아니라는 사실이 확인되었다. 이는 고효율로 모체 약물로 전환되는 전구약물에 대해 예상한 바이다. 초기 시점에서 얻어진 결과는 순환 전구약물의 대사적 전환에 대한 필요의 결과이다.
개별적인 실험에서, 포도당을 경구로 투여하기 12시간 전에 테스트 화합물들을 동일한 용량(10 mg/kg)으로 수여하였다. 결과를 하기에 정리하였다.
AUC(농도-시간 곡선 아래 부분의 면적)가 크게 감소하였으며, 이는 전구약물이 유의한 항고혈당 활성을 12시간 동안 유지시킬 수 있음을 시사한다.
상기 결과는 본 발명의 화합물이 당불내성의 관련 동물 모델에서 경구 투여 후 항고혈당 활성을 나타냄을 예시한다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 인간의 장애 당내성 및 2형 당뇨병의 치료에 효과적일 것으로 예상된다. 나아가, 생체내 결과들은 전구약물이 순환계 내에서 활성의 DP-Ⅳ 억제인자로 전환되며, 이것이 그러한 억제인자가 체료제로서 제안된 기타 모든 병리의 치료에 사용될 수 있음을 확신시켜 준다.
실시예 19: 제약학적 제형
19A - 50 mg 정제
다음으로부터 실시예 1의 화합물 50 mg을 함유하는 정제를 조제하였다:
실시예의 화합물154.5 g
옥수수 전분 53.5 g
하이드록시프로필셀룰로오스 13.5 g
카르복시메틸셀룰로오스 칼슘 11.0 g
마그네슘 스테아레이트 2.0 g
락토오스 165.5 g
총합400.0 g
재료들은 혼합한 뒤, 압착하여 실시예 1의 화합물 50 mg을 함유하는 200 mg 정제 2000개를 조제하였다.
실시예 2, 3 및 5의 화합물을 동일한 방식으로 개별적으로 개개의 정제로 제형화하였다. 실시예 4 및 6의 화합물은 유사한 방식으로 각각의 화합물 100 mg을 함유하는 정제로 개별적으로 제형화하였다.
19B - 100 mg 좌약
다음으로부터 실시예 2의 화합물 100 mg을 함유하는 좌약을 조제하였다:
실시예 2의 화합물 154.5 g
옥수수 전분 210.0 g
콜로이드 실리카 2.5 g
포비돈 30 49.0 g
마그네슘 스테아레이트 23.0 g
아디프산 57.0 g
중탄산나트륨 43.0 g
소듐 라우릴 설페이트 5.0 g
락토오스 456.0 g
총합1000.0 g
재료들은 혼합한 뒤, 압착하여 실시예 2의 화합물 100 mg을 함유하는 1 g 좌약을 조제하였다. 실시예 1, 3 내지 5 및 6의 화합물을 동일한 방식으로 개개의 정제로 제형화하였다.

Claims (28)

  1. 일반식(1)에 따르는 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염:
    상기 식에서,
    A는,, 또는이고;
    R1은 H, C1-C6알킬(분지형 알킬 및 사이클로알킬 포함), (CH2)aNHW1, (CH2)bCOW2, (CH2)cOW3, CH(Me)OW4, (CH2)d-C6H4-W5및 (CH2)eSW6으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 a는 2-5이고, b는 1-4이고, c는 1-2이고, d는 1-2이고, e는 1-3이고, W1은 COW6, CO2W6또는 SO2W6이고, W2는 OH, NH2, OW6또는 NHW6이고, W3은 H 또는 W6이고, W4는 H 또는 W6이고, W5는 H, OH 또는 OMe이고 W6은 C1-C6알킬, 벤질, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며, 이때 선택적인 치환기로는 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, F 및 Cl 중에서 선택되는 2개 이하의 기이고;
    R2는 H 또는 -(CH2)nNH-C5H3N-Y이며, 여기서 n은 2-4이고, Y는 H, F, Cl, NO2및 CN 중에서 선택되거나; 또는
    R1및 R2는 함께 -(CH2)p-이며, 여기서 p는 3 또는 4이고;
    X는 다음 중에서 선택되고:
    (i) Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile@, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr 및 Val 중에서 선택되는 L-알파-아미노 아실기;
    (ⅱ) R3CO 아실기, 여기서 R3은 H, C1-C6알킬(분지형 알킬 및 사이클로알킬 포함) 또는 페닐임;
    (ⅲ) R4COOC(R5)(R6)OCO, 여기서 R4는 H, C1-C6알킬(분지형 알킬 및 사이클로알킬 포함), 벤질, 또는 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, F 및 Cl 중에서 선택되는 2개 이하의 기로 선택적으로 치환된 페닐이고, R5및 R6은 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이거나, 또는 R5및 R6은 함께 -(CH2)m-이고, 여기서 m은 4-6임; 및
    (ⅳ) 메톡시카보닐기, 에톡시카보닐기 및 벤질옥시카보닐기;
    R7은 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, F, Cl, NO2, CN 및 CO2H 중에서 선택되는 2이하의 기로 선택적으로 치환된 페닐 및 피리딜 중에서 선택되고;
    R8은 C1-C3알킬이고;
    R9는 C1-C6알킬, 페닐 또는 C1-C6알콕시임.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 H 이외의 것이고, R2는 H인 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 C1-C6알킬인 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 H이고, A는 일반식(2) 또는 일반식(4)에 따르는 기이고, R2는 -(CH2)nNH-C5H3N-Y인 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  5. 제4항에 있어서,
    n은 2이고, Y는 CN인 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 NH 치환기는 피리딜 고리의 2번 위치에 존재하고, 상기 시아노기는 피리딜 고리의 5번 위치에 존재하는 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  7. 제1항에 있어서,
    A는 일반식(2)에 따르는 기이고, X는 아미노 아실기인 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 아미노 아실기가 리실기 또는 아르기닐기인 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 아미노 아실기가 아르기닐기인 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  10. 제7항에 있어서,
    상기 아미노 아실기가 글리시닐기인 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  11. 제1항에 있어서,
    A는 일반식(2)에 따르는 기이고, X는 R4COOC(R5)(R6)OCO인 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  12. 제11항에 있어서,
    R4가 C1-C6알킬인 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  13. 제11항에 있어서,
    R5및 R6중 하나는 H이고, 다른 하나는 메틸인 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  14. 제11항에 있어서,
    R4는 메틸이고, R5및 R6중 하나는 H이고 다른 하나는 메틸인 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  15. 제1항에 있어서,
    A는 일반식(2)에 따르는 기이고, X는 메톡시카보닐인 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  16. 제1항에 있어서,
    A가 일반식(3)에 따르는 기인 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  17. 제1항에 있어서,
    A가 일반식(4)에 따르는 기인 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  18. 제17항에 있어서,
    R8이 C1-C3알킬인 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  19. 제18항에 있어서,
    R8이 메틸인 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  20. 제17항에 있어서,
    R9가 C1-C3알킬 또는 C1-C3알콕시인 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한이들의 염.
  21. 제20항에 있어서,
    R9가 메틸 또는 메톡시인 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  22. 제1항에 있어서,
    (2S)-1-((2'S)-2'-(1"-아세톡시에톡시카보닐아미노)-3',3'-디메틸부타노일)피롤리딘-2-카보니트릴;
    (2S)-1-(N'-(1"-아세톡시에톡시카보닐)이소류실)피롤리딘-2-카보니트릴;
    (2S)-1-(N'-(메톡시카보닐)이소류실)피롤리딘-2-카보니트릴;
    (2S)-1-((N')-(4"-옥소펜트-2"-엔-2"-일)이소류실)피롤리딘-2-카보니트릴;
    (2S)-1-(글리실이소류실)피롤리딘-2-카보니트릴;
    (2S)-1-(아르기닐이소류실)피롤리딘-2-카보니트릴;
    (2S)-1-((2'S)-2'-(아세톡시메톡시카보닐아미노)-3',3'-디메틸부타노일)피롤리딘-2-카보니트릴;
    (2S)-1-((2'S)-2'-(1"-아세톡시에톡시카보닐아미노)-2'-사이클로헥실아세틸)피롤리딘-2-카보니트릴;
    (2S)-1-((2'S)-2'-(1"-아세톡시에톡시카보닐아미노)-4',4'-디메틸펜타노일)피롤리딘-2-카보니트릴;
    (2S)-1-(N'-(1"-아세톡시에톡시카보닐)-O'-tert-부틸세리닐)피롤리딘-2-카보니트릴;
    (2S)-1-(Nα-(1'-아세톡시에톡시카보닐)-Nω -p-톨루엔술포닐리시닐)피롤리딘-2-카보니트릴;
    (2S)-1-(N'-(1'-아세톡시에톡시카보닐)-N-(2"-(5"-시아노피리딘-2"'-일아미노)-에틸)글리시닐)피롤리딘-2-카보니트릴;
    (2S)-1-(N'-(벤질옥시카보닐)-O'-tert-부틸트레오니닐)피롤리딘-2-카보니트릴;
    (2S)-1-(S'-tert-부틸-N'-(에틸옥시카보닐)시스테이닐)피롤리딘-2-카보니트릴;
    (2S)-1-(Nω-아세틸-Nα-벤조일리시닐)피롤리딘-2-카보니트릴; 및
    (2S)-1-(Nα-(아세틸)-Nω-(벤조일옥시카보닐)오르니티닐)피롤리딘-2-카보니트릴.
    중에서 선택되는 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 광학 이성체들 중에서 선택되는 적어도 하나의 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염들 중에서 선택되는 적어도 하나의 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따르는 화합물들 중에서 선택되는 제제를 함유하는 제약학적 조성물.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 조성물이 장애 당내성 또는 2형 당뇨병의 치료를 위한 것인 제약학적 조성물.
  27. 장애 당내성 또는 2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 장애 당내성 또는 2형 당뇨병의 치료 방법.
  28. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 화합물들을 장애 당내성 또는 2형 당뇨병의 치료용 약제를 제조하기 위하여 사용하는 용도.
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