RU2265012C2 - Новые антидиабетические агенты - Google Patents

Новые антидиабетические агенты Download PDF

Info

Publication number
RU2265012C2
RU2265012C2 RU2002117298/04A RU2002117298A RU2265012C2 RU 2265012 C2 RU2265012 C2 RU 2265012C2 RU 2002117298/04 A RU2002117298/04 A RU 2002117298/04A RU 2002117298 A RU2002117298 A RU 2002117298A RU 2265012 C2 RU2265012 C2 RU 2265012C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
groups
group
pyrrolidine
carbonitrile
Prior art date
Application number
RU2002117298/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002117298A (ru
Inventor
Дэвид Майкл ЭВАНС (GB)
Дэвид Майкл ЭВАНС
Original Assignee
Ферринг Бв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ферринг Бв filed Critical Ферринг Бв
Publication of RU2002117298A publication Critical patent/RU2002117298A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2265012C2 publication Critical patent/RU2265012C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы 1 или его фармацевтически приемлемым солям
Figure 00000001
где А обозначает
Figure 00000002
R1 означает Н, C1-С6 алкил (включая разветвленный алкил и циклоалкил), (CH2)aNHW1, (CH2)bCOW2, (CH2)cOW3, CH(Me)OW4, (CH2)d-C6H4-W5, (CH2)eSW6, где а равно 2-5, b равно 1-4, с равно 1-2, d равно 1-2, е равно 1-3, W1 обозначает COW6, CO2W6, SO2W6, W2 обозначает ОН, NH2, OW6, NHW6, W3 обозначает H, W6, W4 обозначает H, W6, W5 обозначает Н, ОН, ОМе и W6 обозначает C1-C6 алкил, бензил, необязательно замещенный фенил, где необязательные заместители (до двух групп) выбраны из С1-С3 алкила, C1-С3 алкоксигруппы, F и/или Cl;
R2 означает Н, (CH2)nNH-C5H3N-Y, где n равно 2-4 и Y означает Н, F, Cl, NO2 и CN, или
R1 и R2 вместе представляют -(СН2)р-, где р равно 3 или 4;
Х выбран из:
(i) одной L-альфа-аминоацильной группы, выбранной из Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gln, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Туг и Val, или двух таких групп, которые представляют Arg и Не,
(ii) групп R3CO, где R3 обозначает Н, C1-С6 алкил (включая разветвленный алкил и циклоалкил) или фенил,
(iii) групп R4COOC (R5)(R6)OCO, где R4 обозначает Н, C1-С6 алкил (включая разветвленный алкил и циклоалкил), бензил или необязательно замещенный фенил, в котором заместители (до двух групп) выбраны из С1-С3 алкила, C1-С3 алкокси, F и Cl, и R5 и R6, каждый, независимо обозначает Н или C1-C6 алкил или R5 и R6 вместе обозначают -(СН2)m-, где m равно целому числу 4-6; и
(iv) метоксикарбонильной, этоксикарбонильной и бензилоксикарбонильной групп;
R7 выбран из пиридила и необязательно замещенного фенила, где заместители (до двух групп) выбраны из C1-С3 алкила, C1-С3 алкокси, F, Cl, NO2, CN и CO2Н;
R8 обозначает Н или C1-С3 алкил и
R9 обозначает Н, C1-С6 алкил, фенил или C1-С6 алкоксигруппу,
при условии, что указанное соединение не представляет собой N(Z-Val)-2-цианопирролидин.
Соединения формулы I являются ингибиторами DP-IV и могут быть использованы в фармацевтических композициях для лечения нарушений толерантности к глюкозе или диабета типа 2. 3 н. и 23 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Данное изобретение относится к ряду новых соединений, которые полезны для лечения диабета типа 2, нарушенной толерантности к глюкозе и некоторых других состояний.
Предпосылки создания изобретения
Считают, что фермент дипептидилпептидаза IV (ЕС.3.4.14.5, здесь обозначена как DP-IV, еще известна как DPP-IV или DAP-IV) включена в регуляцию активностей некоторых гормонов. Одним из таких гормонов является глюкагонподобный пептид 1 (GLP-1), который вовлечен в регуляцию уровня глюкозы в крови после приема пищи и который под действием DP-IV переводится из своей активной формы GLP-1(5-36) в неактивную GLP-1(7-36). В случаях диабета типа 2 и нарушенной толерантности к глюкозе, когда гипергликемия может привести к поражению тканей, было бы полезно усилить эффект эндогенной GLP-1. В связи с этим ингибиторы DP-IV предложены в качестве лекарственных средств-кандидатов для лечения диабета типа 2 и нарушенной толерантности к глюкозе. Например, в Demuth и др. (WO 97/40832) раскрыто действие N-изолейцилпирролидина на уровень глюкозы в крови на подходящих моделях животных. Однако данное соединение не может быть достаточно сильным, чтобы являться жизнеспособным терапевтическим агентом. Более сильные ингибиторы DP-IV раскрыты в Jenkins и др. (WO 95/15309) и Villhauer (WO 98/19998), но они имеют склонность к нестабильности и циклизации в растворе. Данная нестабильность приводила бы к сложностям при получении и хранении материала соответствующего качества для терапевтического применения человеком. Таким образом, остается потребность в агенте, который ингибирует DP-IV in vivo, но достаточно стабилен для коммерческого производства.
Краткое описание изобретения
Обнаружены ряды производных, которые химически стабильны, но претерпевают метаболическую активацию после введения субъекту, выделяя высоко активные ингибиторы DP-IV. В данной области такие производные обычно называют пролекарствами. Соединения настоящего изобретения полезны для лечения диабета типа 2 и нарушенной толерантности к глюкозе, а также других состояний, при которых усиление действия гормона, обычно инактивированного посредством DP-IV, приносит терапевтическую пользу.
Соединения данного изобретения представляют собой производные 1-(2'-аминоацил)-2-цианопирролидина общей формулы 1:
Figure 00000005
где А выбран из групп 2, 3 и 4; X выбран из аминоацильной группы, соответствующей одной из природных аминокислот, ацильной группы R3CO, группы R4COOC(R5)(R6)OCO, метоксикарбонила, этоксикарбонила и бензилоксикарбонила; R1 выбран из Н, C1-C6 алкильного остатка, (CH2)аNHW1, (CH2)bCOW2, (CH2)cOW3, CH(Me)OW4, (CH2)d-C6H4-W5, (CH2)eSW6, где а равно 2-5, b равно 1-4, с равно 1-2, d равно 1-2, е равно 1-3, W1 обозначает COW6, CO2W6 или SO2W6, W2 обозначает ОН, NH2, OW6 или NHW6, W3 обозначает Н или W6, W4 обозначает Н или W6, W5 обозначает Н, ОН или ОМе и W6 обозначает C1-C6 алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероарил или бензил, и R2 выбран из Н и (CH2)n-C5H3N-Y, где n равно 2-4 и Y обозначает Н, F, Cl, NO2 или CN, или R1 и R2 вместе представляют -(CH2)p-, где р равно 3 или 4; R3 выбран из Н, C1-C6 алкила и фенила; R4 выбран из Н, C1-C6 алкила, бензила и необязательно замещенного фенила; R5 и R6, каждый, независимо выбран из Н и C1-C6 алкила или вместе представляют -(CH2)m-, где m равно 4-6; R7 выбран из пиридила и необязательно замещенного фенила; R8 выбран из Н и C1-С3 алкила и R9 выбран из Н, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси и фенила.
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, определенным выше, фармацевтическим композициям, в которых, по меньшей мере, один активный агент является соединением данного изобретения, применению таких композиций для лечения некоторых медицинских состояний и способов лечения, при которых нуждающемуся в лечении субъекту вводят соединения данного изобретения.
Подробное описание изобретения
С одной стороны, настоящее изобретение относится к ряду новых соединений, которые являются пролекарствами терапевтически полезных ингибиторов DP-IV. Соединения настоящего изобретения представляют собой производные 1-(2'-аминоацил)-2-цианопирролидина приведенной ниже общей формулы 1
Figure 00000006
В данной формуле А является группой, выбранной из 2, 3 и 4:
Figure 00000007
Пунктирная связь (прерывистая линия) обозначает ковалентную связь, которая соединяет атом азота группы А с 1.
Группа Х является ацильной или оксикарбонильной группой. Подходящими являются группы:
(i) аминоацильные группы, соответствующие одной из природных аминокислот: аланин (Ala), аргинин (Arg), аспарагин (Asn), аспарагиновая кислота (Asp), цистеин (Cys), глутамин (Gln), глутаминовая кислота (Glu), глицин (Gly), гистидин (His), изолейцин (Ile), лейцин (Leu), лизин (Lys), метионин (Met), фенилаланин (Phe), пролин (Pro), серин (Ser), треонин (Thr), триптофан (Trp), тирозин (Tyr) и валин (Val);
(ii) ацильные группы R3CO, где R3 выбран из атома водорода, C1-C6 алкильной группы и фенильной группы;
(iii) ацилоксиметиленоксикарбонильные группы R4COOC(R5)(R6)OCO, где R4 выбран из атома водорода, C1-C6 алкильной группы, бензильной группы или фенильной группы, которая может иметь в качестве заместителя C1-С3 алкильную группу, и R5 и R6, каждый, независимо является атомом водорода или C1-C6 алкильной группой, или R5 и R6 вместе представляют полиметиленовую цепь -(CH2)m-, где m равно целому числу 4-6; и (iv) метоксикарбонил, этоксикарбонил и бенэилоксикарбонил.
R1 представляет боковую цепь встречающихся в природе аминокислот или их аналогов. Более конкретно, R1 выбран из атома водорода, C1-С6 алкильных остатков, (CH2)aNHW1, (CH2)bCOW7, (CH2)cOW3, CH(Me)OW4, (CH2)d-C6H4-W5 и (CH2)eSW6, где а равно 2-5, b равно целому числу 1-4, с равно 1 или 2, d равно 1 или 2, е равно целому числу 1-3, W1 обозначает COW6, CO2W6 или SO2W6, W2 обозначает ОН, NH2, OW6 или NHW6, W3 обозначает Н или W6, W4 обозначает Н или W6, W5 обозначает Н, ОН или ОМе и W6 обозначает C1-C6 алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероарил или бензил. Подходящие необязательные заместители гетероарильной и фенильной групп включают C1-С3 алкил и C1-С3 алкоксигруппы, а также атомы фтора и хлора. Может присутствовать до двух таких заместителей.
R2 является атомом водорода или группой - (CH2)nNH-C5H3N-Y, где п равно целому числу 2-4, C5H3N является двухвалентным пиридильным фрагментом и Y обозначает атом водорода, атом галогена, такой как атом фтора или хлора, нитрогруппу, цианогруппу.
Альтернативно R1 и R2 вместе могут представлять -(СН2)p-, где р равно 3 или 4.
R7 выбран из пиридила и необязательно замещенного фенила. Подходящие необязательные заместители включают C1-С3 алкильные группы, C1-С3 алкоксигруппы, атомы галогенов, нитрогруппу, цианогруппу и карбоксигруппу. Может присутствовать до двух таких заместителей.
R8 обозначает атом водорода или C1-С3 алкильную группу.
R9 обозначает атом водорода, C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу или фенильную группу.
В описании настоящего описания термин «алкил» включает линейные и разветвленные алкильные группы, а также циклоалкильные группы. Например, C1-С6 алкил включает метильную, этильную, изопропильную, трет-бутильную, неопентильную и циклогексильную группы. Также термин «гетероарил» включает моноциклические пяти- и шестичленные ароматические кольца, которые содержат от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Например, гетероарил включает пиролил, пиридил, фурил, тиенил, имидазолил, тиазолил, изоксазолил, тиадиазолил, пиримидил и пиразинил.
Некоторые из соединений настоящего изобретения обладают кислотными или основными свойствами и, таким образом, могут существовать в виде солей. До тех пор, пока такие соли нетоксичны и фармацевтически приемлемы в других отношениях, они включены в объем данного изобретения. Примеры таких солей включают (но не ограничены ими) ацетат, гидрохлорид, сульфат, фосфат и бензоат основных соединений и соли натрия, калия и тетраалкиламмония кислотных соединений.
За исключением случая, когда R1 является Н, соединения общей формулы 1 имеют два стереогенных центра (асимметрических атомов углерода), обозначенных ниже как С*. Предпочтительно проиллюстрирована стереохимия по этим двум положениям. Некоторые варианты R1 и Х позволяют ввести дополнительные стереогенные центры, таким образом, соединения данного изобретения могут существовать как эпимеры, включая диастереомеры. Считается, что все подобные оптические изомеры, включая смеси таких оптических изомеров, включены в объем данного изобретения.
Figure 00000008
В предпочтительном варианте настоящее изобретение включает соединение общей формулы 1, в котором R1 отличен от Н, и R2, если присутствует, обозначает Н. В более предпочтительном варианте R1 обозначает C1-C6 алкил.
В другом предпочтительном варианте настоящее изобретение включает соединение общей формулы 1, в котором R1 обозначает Н и А выбран из групп, соответствующих общим формулам 2 и 4, где R2 обозначает - (CH2)nNH-C5H3N-Y. В более предпочтительном варианте n равно 2 и Y обозначает CN. В наиболее предпочтительном варианте группа NH находится в положении 2 и группа CN находится в положении 5 пиридинового кольца.
В другом предпочтительном варианте настоящее изобретение включает соединение общей формулы 1, в котором А обозначает группу общей формулы 2 и Х обозначает аминоацильную группу. В одном более предпочтительном варианте Х обозначает аминоацильную группу, соответствующую основной аминокислоте, такой как лизин или аргинин, наиболее предпочтительно аргинин. В другом более предпочтительном варианте Х обозначает аминоацильную группу, соответствующую глицину.
Еще в одном предпочтительном варианте настоящее изобретение включает соединение общей формулы 1, в котором А обозначает группу общей формулы 2 и Х обозначает группу R4COOC(R5)(R6)OCO. В одном более предпочтительном варианте R4 обозначает C1-C6 алкил. В другом более предпочтительном варианте один из R5 и R6 обозначает Н, а другой метил. Наиболее предпочтительно, когда R4 и один из R5 и R6 являются метилами и другой из R5 и R6 является Н.
В другом предпочтительном варианте настоящее изобретение включает соединение общей формулы 1, в котором А обозначает группу общей формулы 2 и Х обозначает метоксикарбонильную группу.
В другом предпочтительном варианте настоящее изобретение включает соединение общей формулы 1, в котором А обозначает группу общей формулы 3.
В другом предпочтительном варианте настоящее изобретение включает соединение общей формулы 1, в котором А обозначает группу общей формулы 4. В более предпочтительном варианте R8 обозначает C1-С3 алкил и наиболее предпочтительно метил. В другом более предпочтительном варианте R9 обозначает C1-С3 алкил или C1-С3 алкокси и наиболее предпочтительно метил или метокси.
Соединения, которые включают отличительные признаки более чем одного из указанных предпочтительных вариантов, являются особо предпочтительными. Наиболее предпочтительным вариантом настоящего изобретения является соединение, выбранное из:
(2S)-1-((2'S)-2'-(1''-ацетоксиэтоксикарбониламино)-3,3'-диметилбутаноил)пирролидин-2-карбонитрил;
(2S)-1-(N'-(1''-ацетоксиэтоксикарбонил)изолейцил)пирролидин-2-карбонитрил;
(2S)-1-(N'-(метоксикарбонил)изолейцил)пирролидин-2-карбонитрил;
(2S)-1-((N')-(4''-оксопент-2''-ен-2''-ил)изолейцил) пирролидин-2-карбонитрил;
(2S)-1-(глицилизолейцил)пирролидин-2-карбонитрил;
(2S)-1-(аргинилизолейцил)пирролидин-2-карбонитрил;
(2S)-1-((2'S)-2'-(ацетоксиметоксикарбониламино)-3,3'-диметилбутаноил)пирролидин-2-карбонитрил;
(2S)-1-((2'S)-2'-(1''-ацетоксиэтоксикарбониламино)-2'-циклогексилацетил)пирролидин-2-карбонитрил;
(2S)-1-((2'S)-2'-(1''-ацетоксиэтоксикарбониламино)-4',4'-диметилпентаноил)пирролидин-2-карбонитрил;
(2S)-1-(N'-(1''-ацетоксиэтоксикарбонил)-О'-трет-бутилсеринил)пирролидин-2-карбонитрил;
(2S)-1-(Nα-(1'-ацетоксиэтоксикарбонил)-Nω-пара-толуолсульфониллизинил)пирролидин-2-карбонитрил;
(2S)-1-(N'-(1'-ацетоксиэтоксикарбонил)-N-2''-(5'''-цианопиридин-2'''-иламино)этил)глицинил)пирролидин-2-карбонитрил;
(2S)-1-(N'-(бензилоксикарбонил)-О'-трет-бутилтреонинил)-пирролидин-2-карбонитрил;
(2S)-1-(S'-трет-бутил-N'-(этилоксикарбонил)цистеинил)-пирролидин-2-карбонитрил;
(2S)-1-(Nω-ацетил-Nα-бензоиллизинил) пирролидин-2-карбонитрил и
(2S)-1-(Nα-(ацетил)-Nω-(бензилоксикарбонил)орнитинил)-пирролидин-2-карбонитрил.
Соединения настоящего изобретения можно получить по стандартным методикам, которые хорошо известны специалистам в области органической химии. Во многих случаях подходящим исходным веществом является амин общей формулы 5, в котором R1 и R2 имеют такие же значения, как определено ранее.
Figure 00000009
Синтез таких соединений описан, например, в Jenkins и др. (WO 95/15309), Villhauer (WO 98/19998), Ashworth и др. (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6(10), 1163-66) и Li и др. (Arch. Biochem. Biophys. 1995, 323(1), 148-54). Соединения, не описанные подробно в данных публикациях, можно получить путем обычной модификации приведенных в них способов. Стадии, включенные в получение соединений данного изобретения из соединений общей формулы 5, зависят от природы группы А.
Figure 00000010
Х = аминоацильная группа,
Схема 1
Figure 00000011
Схема 1 иллюстрирует получение данных соединений в две стадии. Chn обозначает боковую цепь аминокислоты. В зависимости от используемой аминокислоты Chn может быть Н (для глицина), СН3 (аланин), (СН3)2СН (валин), (СН3)2СНСН2 (лейцин), СН3СН2СН(СН3) (изолейцин), C6H5CH2 (фенилаланин), НОС6Н4СН2 (тирозин), С8Н6NCH2 (триптофан), НООССН2 (аспарагиновая кислота), HOOCCH2CH2 (глутаминовая кислота), H2NOCCH2 (аспарагин), H2NOCCH2CH2 (глутамин), НОСН2 (серин), СН3СН(ОН) (треонин), HSCH2 (цистеин), СН3SCH2СН2 (метионин), C3H3N2CH2 (гистидин), H2N(CH2)4 (лизин) и H2NC(:NH)(СН2)3 (аргинин). Как будет ясно для специалистов в практической химии пептидов, некоторые из указанных боковых цепей содержат функциональные группы, которые реакционноспособны в условиях, необходимых для осуществления конденсации двух фрагментов. Данные функциональные группы должны быть защищены подходящими маскирующими группами. Такие группы описаны, например, в работе «Protective Groups in Organic Synthesis», T.W. Greene, Wiley-Interscience, 1981. Chn* обозначает такие же боковые цепи, но с необходимыми защитными группами.
Также PG обозначает защитную группу для аминофункции.
1-(2'-Аминоацил)-2-цианопирролидин 5 можно конденсировать с защищенной подходящим образом аминокислотой 6 с получением промежуточного продукта 7, используя разнообразные условия, которые хорошо известны в области химии пептидов. Как правило, два компонента растворяют в подходящем растворителе, который обычно является апротонным растворителем, таким как дихлорметан, диметилформамид или их смесь, и раствор охлаждают до 0°С или ниже. К раствору можно добавить один или два эквивалента аминного основания, такого как диизопропилэтиламин или диметиламинопиридин. Затем добавляют конденсирующий агент и смесь перемешивают до расходования исходных веществ, как показывает, например, аналитическая тонкослойная хроматография. Если реакция протекает медленно, то для ускорения процесса может быть целесообразно дать смеси нагреться до комнатной температуры. Подходящие конденсирующие агенты включают DCC (дициклогексилкарбодиимид), ВОР ((гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония), РуВОР® ((гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония), PyBroP® (гексафторфосфат бромтрипирролидинофосфония) и HBTU (гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметил-урония).
Удаление защиты у промежуточного продукта 7 дает целевое соединение 1A (а именно соединение общей формулы 1 с группой А общей формулы 2 и аминокислотным остатком X).
Вместо 6 можно использовать защищенный подходящим образом пролин, получая аналогичное соединение, где Х является пролиловым остатком. Все защищенные аминокислоты являются коммерческими продуктами.
Figure 00000012
Схема 2
Figure 00000013
Схема 2 иллюстрирует получение данных соединений. Исходное вещество 5 обрабатывают ацилхлоридом или ангидридом в апротонном растворителе и в присутствии аминного основания, такого, как описанные выше, получая продукт 1B. Если R3=H, невозможно использовать ацилхлорид или ангидрид. В данном случае используют смешанный ангидрид. Реагент удобно получать из муравьиной кислоты и уксусного ангидрида.
Figure 00000014
Схема 3
Figure 00000015
Схема 3 иллюстрирует получение данных соединений. Исходное вещество 5 обрабатывают пара-нитрофенилкарбонатом 8 в апротонном растворителе и в присутствии аминного основания, такого как описанные ранее, получая продукт 1c. Карбонат получают согласно способу, описанному в Alexander и др., J. Med. Chem. 31, 318, 1988.
Figure 00000016
X = метоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил.
Схема 4
Figure 00000017
Схема 4 иллюстрирует получение данных соединений. Исходное вещество 5 обрабатывают хлорформиатом в апротонном растворителе и в присутствии аминного основания, такого, как описанные ранее, получая продукт 1D. Так как бензилхлорформиат (BnOCOCl) не очень стабилен, его удобно заменить на бензил 1-сукцинимидилкарбонат (BnOCONSu). Данный и все хлорформиаты являются коммерческими продуктами.
Figure 00000018
Схема 5А
Figure 00000019
Схема 5 иллюстрирует получение данных соединений. Исходное вещество 5A (а именно соединение общей формулы 5 с R2=H) подвергают взаимодействию с альдегидом 9 в присутствии кислотного катализатора, такого как, например, пара-толуолсульфоновая кислота. Взаимодействие проводят в растворителе, таком как циклогексан или толуол, при повышенной температуре, такой как температура кипения растворителя. Постоянно удаляют воду либо азеотропной перегонкой, либо при помощи осушителя, такого как активированные молекулярные сита.
Альдегид 9 является коммерческим продуктом.
Figure 00000020
Схема 6
Figure 00000021
Схема 6 иллюстрирует получение данных соединений. Исходное вещество 5 подвергают взаимодействию с 1,3-дикарбонильным соединением 10 в апротонном растворителе и в присутствии аминного основания, как описано ранее, при комнатной температуре.
Дикарбонильные соединения 10 являются коммерческими продуктами, или их можно получить хорошо известными способами.
Конечно, возможны другие способы синтеза. Обычно они отличаются от описанного выше порядком проведения стадий. На схеме 7 показаны два примера.
Схема 7
Figure 00000022
Промежуточный продукт 11 получают описанными выше способами. Его можно конденсировать с пролинамидом 12 способами, описанными на схеме 1, получая промежуточный продукт 13. Его можно дегидратировать обработкой трифторуксусным ангидридом, получая целевое соединение. Альтернативно промежуточный продукт 11 можно конденсировать с пролиннитрилом 14, непосредственно получая целевое соединение.
Соединения общей формулы 1 (соединения настоящего изобретения) претерпевают метаболизм в организме, давая соединения общей формулы 5. Данные метаболиты являются ингибиторами DP-IV.
Схема 8
Figure 00000023
Как обсуждалось ранее, считают, что ингибиторы DP-IV полезны для лечения некоторых медицинских состояний. Следовательно, соединения настоящего изобретения полезны для лечения таких состояний. В частности, соединения настоящего изобретения полезны для лечения нарушенной толерантности к глюкозе или диабета типа 2. Они также могут быть полезны при лечении репродуктивных нарушений, таких как бесплодие вследствие синдрома поликистоза яичников. Еще одним применением является лечение недостаточности гормона роста, приводящей к малому росту. Объем данного изобретения охватывает также другие медицинские состояния.
Для применения при лечении данных нарушений соединения настоящего изобретения обычно включают в состав фармацевтической композиции и готовят подходящим образом для выбранного способа введения. Такие композиции являются вторым аспектом настоящего изобретения. Фармацевтическая композиция может включать другие фармацевтически приемлемые наполнители, в общем известные в данной области, такие как агенты, придающие объем, разбавители, диспергирующие агенты, консерванты, красители, вкусовые агенты и подобные. Выбор наполнителей зависит от способов приготовления и введения композиции. Данную композицию можно вводить обычными известными в данной области способами. Например, композицию можно приготовить в виде таблетки, капсулы, сиропа или порошка для перорального применения, в виде пастилки или облатки для подъязычного или трансбуккального введения, суппозитория для ректального или вагинального применения, раствора или порошка для назального введения, крема или лосьона для местного применения, пластыря для трансдермального применения или в виде раствора или суспензии для подкожной, внутримышечной или внутривенной инъекции. Вводимые инъекцией формы могут включать капсулированные и другие известные в данной области формы с регулируемым высвобождением активного вещества, которые подходят для введения депо. Предпочтительной композицией является таблетка для перорального приема.
С третьей стороны, данное изобретение включает способ лечения непереносимости глюкозы или диабета типа 2, при котором пациенту, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество описанного выше соединения. Схему приема дозы обычно определяет лечащий врач, принимая во внимание конкретные особенности пациента. Обычно доза составляет от 1 до 500 мг один раз в день или до четырех раз в день.
Предыдущее описание дополнительно проиллюстрировано ниже рядом примеров. Они предназначены для иллюстрации осуществления данного изобретения, но никоим образом не ограничивают описанный здесь объем изобретения.
ПРИМЕРЫ
Растворители и реагенты обычно используют в полученном виде без дополнительной очистки. Структуры всех промежуточных продуктов подтверждены методом 1H ЯМР. Конечные продукты, кроме того, охарактеризованы методом масс-спектрометрии и/или элементного анализа.
Пример 1-(2S)-1-((2'S)-2'-(1''-ацетоксиэтоксикасарбониламино)-3,3'-диметилбутаноил)пирролидин-2-карбонитрил
Figure 00000024
Раствор (2S)-1-((2'S)-2'-амино-3,3'-диметилбутаноил)-пирролидин-2-карбонитрил гидрохлорида (180 мг, 0,73 ммоль; получен согласно Jenkins и др., WO 95/15309), α-ацетоксиэтил пара-нитрофенилкарбоната (220 мг, 0,82 ммоль; получен согласно Alexander и др., J. Med. Chem. 31, 318, 1988) и триэтиламина (90 мг, 0,90 ммоль) в дихлорметане (25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После этого растворитель удаляют в вакууме и переносят остаток в этилацетат (70 мл). Данный раствор промывают 0,3 М KHSO4, насыщенным NaHCO3, водой и насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и выпаривают. Остаток очищают способом флэш-хроматографии (элюент: EtOAc:петр.эфир 60-80°С, 3:7), получая белое твердое вещество, идентифицированное как указанное в заголовке соединение (170 мг, 0,50 ммоль, 68%).
МС: ионизация при электрораспылении {M+H}+=340,2.
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,02, 1,03 (9Н, 2хс), 1,42-1,46 (3Н, м), 2,03, 2,05 (3Н, 2×с), 2,15-2,25 (4Н, м), 3,69-3,76 (2Н, м), 4,23-4,28 (1Н, м), 4,77-4,79 (1Н, м), 5,43 (1Н, д, J=9,5 Гц), 6,73-6,77 (1Н, м) ч/млн.
Пример 2 - (2S)-1-(N'-(1''-Ацетоксиэтоксикарбонил)изолейцил)-пирролидин-2-карбонитрил
Figure 00000025
Раствор (2S)-1-(изолейцил)пирролидин-2-карбонитрил гидрохлорида (500 мг, 2,04 ммоль; получен согласно Jenkins и др., WO 95/15309), α-ацетоксиэтил пара-нитрофенилкарбоната (610 мг, 2,27 ммоль; получен согласно Alexander и др., J. Med. Chem. 31, 318, 1988) и триэтиламина (250 мг, 2,50 ммоль) в дихлорметане (40 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После этого растворитель удаляют в вакууме и переносят остаток в этилацетат (70 мл). Данный раствор промывают 0,3 М KHSO4, насыщенным NaHCO3, водой и насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и выпаривают. Остаток очищают способом флэш-хроматографии (элюент:EtOAc:петр.эфир 60-80°С, 3:7), получая бесцветное масло, идентифицированное как указанное в заголовке соединение (480 мг, 1,48 ммоль, 70%).
МС: ионизация при электрораспылении {М+Н}+=340,0.
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,86-0,89 (6Н, м), 0,92-0,97 (1Н, м), 1,41-1,45 (3Н, м), 150-1,80 (2Н, м), 2,02 (3Н, д, J=5,2 Гц), 2,14-2,27 (4Н, м), 3,60-3,75 (2Н, м), 4,23-4,26 (1Н, т, J=7,6 Гц), 4,77 (1Н, д, J=2,3 Гц), 5,30-5,50 (1Н, м), 6,73-6,77 (1Н, м) ч/млн.
Пример 3 - (2S)-1-(N'-(Метоксикарбонил)изолейцил) пирролидин-2-карбонитрил
Figure 00000026
Раствор (2S)-1-(изолейцил)пирролидин-2-карбонитрил гидрохлорида (300 мг, 1,22 ммоль; получен согласно Jenkins и др., WO 95/15309), метилхлорформиата (125 мг, 1,3 ммоль) и триэтиламина (150 мг, 1,50 ммоль) в дихлорметане (40 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После этого растворитель удаляют в вакууме и переносят остаток в этилацетат (70 мл). Данный раствор промывают 0,3 М KHSO4, насыщенным NaHCO3, водой и насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и выпаривают. Остаток очищают способом флэш-хроматографии (элюент: EtOAc:петр.эфир 60-80°С, 4:6), получая бесцветное масло, идентифицированное как указанное в заголовке соединение (310 мг, 1,16 ммоль, 95%).
МС: ионизация при электрораспылении {M+H}+=268,2.
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,85-0,95 (6Н, м), 1,10-1,25 (1Н, м), 1,54-1,77 (2Н, м), 2,11-2,26 (4Н, м), 3,62 (3Н, с), 3,66-3,79 (2Н, м), 4,21 (1Н, т, J=9,2 Гц), 4,74-4,78 (1Н, м), 5,30 (1Н, д, J=9,1 Гц) ч/млн.
Пример 4 - (2S)-1-((N')-(4''-Оксопент-2''-ен-2''-ил)изолейцил)-пирролидин-2-карбонитрил
Figure 00000027
Раствор (2S)-1-(изолейцил)пирролидин-2-карбонитрил гидрохлорида (150 мг, 0,61 ммоль; получен согласно Jenkins и др., WO 95/15309), 2,4-пентандиона (68 мг, 0,68 ммоль) и триэтиламина (75 мг, 0,75 ммоль) в дихлорметане (25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После этого растворитель удаляют в вакууме и переносят остаток в этилацетат (70 мл). Данный раствор промывают 0,3 М KHSO4, насыщенным NaHCO3, водой и насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и выпаривают. Остаток очищают способом флэш-хроматографии (элюент: EtOAc:петр.эфир 60-80°С, 7:3), получая бесцветное масло, идентифицированное как указанное в заголовке соединение (85 мг, 0,29 ммоль, 47%).
МС: ионизация при электрораспылении {М+Н}+=292,3.
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,87-0,98 (6Н, м), 1,19-1,25 (1Н, м), 1,61-1,69 (2Н, м), 1,84 (3Н, с), 1,98 (3Н, с), 2,15-2,25 (4Н, м), 3,49-3,54 (1Н, м), 3,62-3,69 (1Н, м), 3,95-3,98 (1Н, м), 4,75-4,79 (1Н, м), 4,98 (1Н, с), 11,09 (1Н, д, J=8,1 Гц) ч/млн.
Пример 5 - (2S)-1-(Глицилизолейцил)пирролидин-2-кар6онитрил
Figure 00000028
(a) (2S)-1-(Изолейцил)пирролидин-2-карбонитрил
К раствору полугидрата Вос-изолейцина (0,96 г, 4 ммоль) и РуВОР® (2,34 г, 4,5 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляют DIPEA (1,74 мл, 10 ммоль). К данному раствору добавляют твердый (S)-пирролидин-2-карбонитрил гидрохлорид (0,60 г, 4,5 ммоль), а затем еще порцию DIPEA (697 мкл, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов. Растворитель удаляют на роторном испарителе и переносят остаток в этилацетат. Полученный раствор промывают 0,3 М бисульфатом натрия (2х), насыщенным бикарбонатом натрия (2х), водой и насыщенным хлоридом натрия. Органическую фазу сушат безводным сульфатом натрия и удаляют растворитель на роторном испарителе. Остаток растворяют в смеси TFA (95%) и воды (5%). Через 1 час TFA и воду удаляют при пониженном давлении, а остаток растирают с эфиром, в результате чего образуется осадок. Данный осадок собирают и сушат в вакууме, получая трифторацетатную соль указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества; выход 0,58 г (1,8 ммоль, 45%).
(b) (2S)-1-(Глицилизолейцил)пирролидин-2-карбонитрил
К раствору Вос-глицина (0,21 г, 1,2 ммоль) и РуВОР® (0,62 г, 1,2 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляют DIPEA (522 мкл, 3 ммоль). К данному раствору добавляют продукт примера 5а (0,28 г, 0,9 ммоль), а затем еще порцию DIPEA (157 мкл, 0,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют на роторном испарителе и переносят остаток в этилацетат. Полученный раствор промывают 0,3 М бисульфатом натрия (2х), насыщенным бикарбонатом натрия (2х), водой и насыщенным хлоридом натрия. Органическую фазу сушат безводным сульфатом натрия и удаляют растворитель на роторном испарителе. Остаток растворяют в смеси TFA (95%) и воды (5%) и перемешивают смесь в течение ночи. Большую часть TFA и воды удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают ВЭЖХ с обращенной фазой, получая трифторацетатную соль конечного продукта в виде белого порошка; выход 171 мг (50%).
Пример 6 - (2S)-1-(Аргинилизолейцил)пирролидин-2-кар6онитрил
Figure 00000029
К раствору Boc-Arg(Mtr)-OH (0,58 г, 1,2 ммоль) и РуВОР® (0,62 г, 1,2 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляют DIPEA (522 мкл, 3 ммоль). К данному раствору добавляют продукт примера 5а (0,28 г, 0,9 ммоль), а затем еще порцию DIPEA (157 мкл, 0,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют на роторном испарителе и переносят остаток в этилацетат. Полученный раствор промывают 0,3 М бисульфатом натрия (2х), насыщенным бикарбонатом натрия (2х), водой и насыщенным хлоридом натрия. Органическую фазу сушат безводным сульфатом натрия и удаляют растворитель на роторном испарителе. Остаток растворяют в смеси TFA (95%) и воды (5%) и смесь перемешивают в течение ночи. Большую часть TFA и воды удаляют при пониженном давлении, а остаток растирают с эфиром. Эфирный слой декантируют, а остаток очищают способом ВЭЖХ с обращенной фазой, получая трифторацетатную соль конечного продукта в виде белого порошка; выход 83 мг (19%).
Пример 7 - (2S)-1-((2'S)-2'-(Ацетоксиметоксикарбониламино)3,3'-диметилбутаноил)пирролидин-2-карбонитрил
Figure 00000030
Раствор (2S)-1-((2'S)-2'-амино-3,3'-диметилбутаноил)-пирролидин-2-карбонитрил гидрохлорида (150 мг, 0,61 ммоль; получен согласно Jenkins и др., WO 95/15309), ацетоксиметил пара-нитрофенилкарбоната (168 мг, 0,66 ммоль; получен согласно Alexander и др., J. Med. Chem. 31, 318, 1988) и триэтиламина (70 мг, 0,70 ммоль) в дихлорметане (25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После этого растворитель удаляют в вакууме и переносят остаток в этилацетат (70 мл). Данный раствор промывают 0,3 М KHSO4, насыщенным NaHCO3, водой и насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и выпаривают. Остаток очищают способом флэш-хроматографии (элюент: EtOAc:петр.эфир 60-80°С, 4:6), получая белое твердое вещество, идентифицированное как указанное в заголовке соединение (188 мг, 0,58 ммоль, 95%).
МС: ионизация при электрораспылении {M+H}+=326,1.
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,03 (9Н, с), 2,09 (3Н, с), 2,16-2,24 (4Н, м), 3,72-3,77 (2Н, м), 4,25 (1Н, д, J=9,6 Гц), 4,77-4,80 (1Н, м), 5,68 (1Н, d), 5,68 (2Н, с) ч/млн.
Пример 8 - (2S)-1-((2'S)-2'-(1"-Ацетоксиэтоксикарбониламино)2'-циклогексилацетил)пирролидин-2-карбонитрил
Figure 00000031
Раствор (2S)-1-((2'S)-2'-амино-2'-циклогексилацетил)-пирролидин-2-карбонитрил трифторацетата (100 мг, 0,28 ммоль; получен согласно Jenkins и др., WO 95/15309), α-ацетоксиэтил пара-нитрофенилкарбоната (76 мг, 0,29 ммоль; получен согласно Alexander и др., J. Med. Chem. 31, 318, 1988) и триэтиламина (35 мг, 0,35 ммоль) в дихлорметане (25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После этого растворитель удаляют в вакууме и переносят остаток в этилацетат (70 мл). Данный раствор промывают 0,3 М KHSO4, насыщенным NaHCO3, водой и насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и выпаривают. Остаток очищают способом флэш-хроматографии (элюент: EtOAc:петр.эфир 60-80°С, 4:6), получая белое твердое вещество, идентифицированное как указанное в заголовке соединение (43 мг, 0,12 ммоль, 41%).
МС: ионизация при электрораспылении {M+H}+=366,2.
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,97-1,21 (4Н, м), 1,40-1,48 (3Н, м), 1,67-1,77 (7Н, м), 2,02 (3Н, д, J=7,8 Гц), 2,11-2,26 (4Н, м), 3,65-3,73 (2Н, м), 4,16-4,22 (1Н, м), 4,76 (1Н, д, J=4,2 Гц), 5,36-5,41 (1Н, м), 6,73-6,77 (1H, м) ч/млн.
Пример 9 - (2S)-1-((2'S)-2'-(1"-Ацетоксиэтоксикарбониламино)4',4'-диметилпентаноил)пирролидин-2-карбонитрил
Figure 00000032
Раствор (2S)-1-((2'S)-2'-амино-4',4'-диметилпентаноил)-пирролидин-2-карбонитрил трифторацетата (100 мг, 0,30 ммоль; получен согласно Jenkins и др., WO 95/15309), α-ацетоксиэтил пара-нитрофенилкарбоната (87 мг, 0,33 ммоль; получен согласно Alexander и др., J. Med. Chem. 31, 318, 1988) и триэтиламина (40 мг, 0,40 ммоль) в дихлорметане (25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После этого растворитель удаляют в вакууме и переносят остаток в этилацетат (70 мл). Данный раствор промывают 0,3 М KHSO4, насыщенным NaHCO3, водой и насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и выпаривают. Остаток очищают способом флэш-хроматографии (элюент: EtOAc:петр.эфир 60-80°С, 4:6), получая белое твердое вещество, идентифицированное как указанное в заголовке соединение (32 мг, 0,09 ммоль, 31%).
МС: ионизация при электрораспылении {M+H}+=354,2.
1H ЯМР (CDCl3): δ 0,97, 0,98 (9Н, 2хс), 1,41-1,43 (3Н, м), 1,44-1,62 (2Н, м), 2,03 (3Н, д, J=2,3 Гц), 2,16-2,21 (4Н, м), 3,61-3,63 (1Н, м), 3,74-3,78 (1H, м), 4,45-4,52 (1Н, м), 4,75-4,77 (1H, м), 5,24-5,29 (1H, м), 6,73-6,78 (1H, м) ч/млн.
Пример 10 - (2S)-1-(N'-(1''-Ацетоксиэтоксикарбонил)-O'-трет-бутилсеринил)пирролидин-2-карбонитрил
Figure 00000033
Раствор (2S)-1-(O'-трет-бутилсеринил)пирролидин-2-карбонитрил гидрохлорида (30 мг, 0,11 ммоль; получен согласно Jenkins и др., WO 95/15309), α-ацетоксиэтил пара-нитрофенилкарбоната (32 мг, 0,12 ммоль; получен согласно Alexander и др., J. Med. Chem. 31, 318, 1988) и триэтиламина (20 мг, 0,20 ммоль) в дихлорметане (25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После этого растворитель удаляют в вакууме и переносят остаток в этилацетат (70 мл). Данный раствор промывают 0,3 М KHSO4, насыщенным NaHCO3, водой и насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и выпаривают. Остаток очищают способом флэш-хроматографии (элюент: EtOAc:петр.эфир 60-80°С, 4:6), получая белое твердое вещество, идентифицированное как указанное в заголовке соединение (14 мг, 0,038 ммоль, 35%).
МС: ионизация при электрораспылении {М+Н}+=370,1.
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,11-1,15 (9Н, м), 1,41-1,45 (3Н, м), 2,04 (3Н, д, J=4,9 Гц), 2,10-2,15 (2Н, м), 3,43-3,62 (5Н, м), 3,90-4,00 (1Н, м), 4,50-4,65 (1H, м), 4,73 (1Н, д, J=5,2 Гц), 5,45-5,72 (1H, м), 6,76-6,79 (1Н, м) ч/млн.
Пример 11 - (2S)-1-(Nα-(1'-Ацетоксиэтоксикарбонил)-Nω-пара-толуолсульфониллизинил)пирролидин-2-карбонитрил
Figure 00000034
Раствор (2S)-1-(Nω-пара-толуолсульфониллизинил)-пирролидин-2-карбонитрил трифторацетата (100 мг, 0,20 ммоль; получен согласно Jenkins и др., WO 95/15309), α-ацетоксиэтил пара-нитрофенилкарбоната (61 мг, 0,23 ммоль; получен согласно Alexander и др., J. Med. Chem. 31, 318, 1988) и триэтиламина (30 мг, 0,30 ммоль) в дихлорметане (25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После этого растворитель удаляют в вакууме и переносят остаток в этилацетат (70 мл). Данный раствор промывают 0,3 М KHSO4, насыщенным NaHCO3, водой и насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и выпаривают. Остаток очищают способом флэш-хроматографии (элюент: EtOAc:петр.эфир 60-80°С, 7:3), получая белое твердое вещество, идентифицированное как указанное в заголовке соединение (51 мг, 0,10 ммоль, 49%).
МС: ионизация при электрораспылении {М+Н}+=509,0.
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,41-1,48 (6Н, м), 1,51-1,69 (2Н, м), 2,05 (3Н, д, J=18,3 Гц), 2,12-2,28 (5Н, м), 2,41 (3Н, с), 2,86-2,93 (2Н, м), 3,63-3,64 (2Н, м), 4,38-4,42 (1Н, м), 4,72-4,73 (1Н, м), 4,74-4,79, 5,10-5,20 (1Н, 2хм), 5,54-5,62 (1H, м), 6,74-6,79 (1Н, м), 7,29 (2Н, д, J=7,7 Гц), 7,71 (2Н, д, J=8,4 Гц) ч/млн.
Пример 12 - (2S)-1-(N'-(1'-Ацетоксиэтоксикарбония)-N-(2''-(5'''-цианопиридин-2'''иламино) этил) глициния)пирролидин-2-карбонитрил
Figure 00000035
Раствор 1-([2-[(5-цианопиридин-2-ил)амино]этил]амино]-ацетил)-2-циано-(S)-пирролидин бис(трифторацетата) (100 мг, 0,19 ммоль; получен согласно Villhauer и др., WO 98/19998), α-ацетоксиэтил пара-нитрофенилкарбоната (56 мг, 0,21 ммоль; получен согласно Alexander и др., J. Med. Chem. 31, 318, 1988) и триэтиламина (50 мг, 0,50 ммоль) в дихлорметане (25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После этого растворитель удаляют в вакууме и переносят остаток в этилацетат (70 мл). Данный раствор промывают 0,3 М KHSO4. насыщенным NaHCO3, водой и насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и выпаривают. Остаток очищают способом флэш-хроматографии (элюент: EtOAc:петр.эфир 60-80°С, 9:1), получая белое твердое вещество, идентифицированное как указанное в заголовке соединение (13 мг, 0,03 ммоль, 16%).
МС: ионизация при электрораспылении {M+H}+=429,2.
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,21-1,32 (3Н, м), 1,40-1,46 (1Н, м), 1,99-2,05 (4Н, м), 2,17-2,31 (4Н, м), 3,50-3,63 (6Н, м), 4,40-4,50 (1Н, м), 4,77 (1Н, д, J=5,9 Гц), 6,45-6,49 (1Н, м), 6,68-6,77 (1Н, м), 7,44-7,48 (1Н, м), 8,32 (1Н, с) ч/млн.
Пример 13 - (2S)-1-(N'-(Бензилоксикарбонил)-О'-трет-бутилтреонинил) пирролидин-2-карбонитрил
Figure 00000036
Раствор (2S)-1-(О'-трет-бутилтреонинил)пирролидин-2-карбонитрил гидрохлорида (35 мг, 0,12 ммоль; получен согласно Jenkins и др., WO 95/15309), бензилхлорформиата (32 мг, 0,13 ммоль) и триэтиламина (24 мг, 0,24 ммоль) в дихлорметане (25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После этого растворитель удаляют в вакууме и переносят остаток в этилацетат (70 мл). Данный раствор промывают 0,3 М KHSO4, насыщенным NaHCO3, водой и насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и выпаривают. Остаток очищают способом флэш-хроматографии (элюент: хлороформ:метанол, 98:2), получая белое твердое вещество, идентифицированное как указанное в заголовке соединение (47 мг, 0,12 ммоль, 100%).
МС: ионизация при электрораспылении {М+H}+=388,3.
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,10-1,30 (3Н, м), 1,18 (9Н, с), 2,00-2,45 (4Н, м), 3,55-3,70 (1Н, м), 3,85-4,00 (2Н, м), 4,30-4,40 (1Н, м), 4,70-4,80 (1Н, м), 5,07 (2Н, с), 5,75 (1Н, д, J=8,15 Гц), 7,20-7,45 (5Н, м) ч/млн.
Пример 14 - (2S)-1-(S'-трет-бутил-N'-(этилоксикарбонил)-цистеинил)пирролидин-2-карбонитрил
Figure 00000037
Раствор (2S)-1-(S')-трет-бутилцистеинил)пирролидин-2-карбонитрил трифторацетата (100 мг, 0,27 ммоль; получен согласно Jenkins и др., WO 95/15309), этилхлорформиата (35 мг, 0,32 ммоль) и триэтиламина (50 мг, 0,50 ммоль) в дихлорметане (25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После этого растворитель удаляют в вакууме и переносят остаток в этилацетат (70 мл). Данный раствор промывают 0,3 M KHSO4, насыщенным NaHCO3, водой и насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и выпаривают. Остаток очищают способом флэш-хроматографии (элюент: EtOAc:петр.эфир 60-80°С, 8:2), получая белое твердое вещество, идентифицированное как указанное в заголовке соединение (30 мг, 0,092 ммоль, 35%).
МС: ионизация при электрораспылении {M+H}+=328,1.
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,18 (3Н, т, J=7 Гц), 1,30 (9Н, с), 2,17-2,24 (4Н, шир.м), 2,82-2,85 (2Н, м), 3,70-3,82 (2Н, шир.м), 4,05-4,09 (2Н, м), 4,48-4,53 (1Н, м), 4,74-4,77 (1Н, м), 5,41-5,44 (1Н, м) ч/млн.
Пример 15 - (2S)-1-(Nω-Ацетил-Nα-6eнэoиллиsинил)пирролидин-2-карбонитрил
Figure 00000038
Раствор (2S)-1-(Nω-ацетиллизинил)пирролидин-2-карбонитрил трифторацетата (100 мг, 0,22 ммоль; получен согласно Jenkins и др., WO 95/15309), бензоилхлорида (343 мг, 0,24 ммоль) и триэтиламина (45 мг, 0,45 ммоль) в дихлорметане (25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После этого растворитель удаляют в вакууме и переносят остаток в этилацетат (70 мл). Данный раствор промывают 0,3 М KHSO4, насыщенным NaHCO3, водой и насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и выпаривают. Остаток очищают способом флэш-хроматографии (элюент: хлороформ:метанол, 97:3), получая белое твердое вещество, идентифицированное как указанное в заголовке соединение (83 мг, 0,22 ммоль, 100%).
МС: ионизация при электрораспылении {М+Н}+=387,6.
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,56-1,78 (4Н, шир.м), 1,94 (3Н, с), 2,12-2,20 (4Н, шир.м), 3,21-3,23 (2Н, м), 3,59-3,72 (2Н, м), 4,65-4,69 (2Н, м), 5,07 (2Н, с), 5,18-5,21 (1Н, м), 6,69-6,72 (1Н, м), 7,24-7,34 (5Н, м) ч/млн.
Пример 16 - (2S)-1-(Nα-(Ацетил)-Nω-(бенэилоксикарбонил)-орнитинил)пирролидин-2-карбонитрил
Figure 00000039
Раствор (2S)-1-Nω-(бензилоксикарбонил)орнитинил)-пирролидин-2-карбонитрил трифторацетата (100 мг, 0,23 ммоль; получен согласно Jenkins и др., WO 95/15309), ацетилхлорида (20 мг, 0,26 ммоль) и триэтиламина (50 мг, 0,50 ммоль) в дихлорметане (25 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После этого растворитель удаляют в вакууме и переносят остаток в этилацетат (70 мл). Данный раствор промывают 0,3 М KHSO4, насыщенным NaHCO3, водой и насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4) и выпаривают. Остаток очищают способом флэш-хроматографии (элюент: хлороформ:метанол, 97:3), получая белое твердое вещество, идентифицированное как указанное в заголовке соединение (49 мг, 0,13 ммоль, 55%).
МС: ионизация при электрораспылении {М+Н}+=371,2.
1H ЯМР (CDCl3): δ 1,30-1,65 (4Н, м), 1,75-1,95 (2Н, м), 1,90 (3Н, с), 2,10-2,40 (4Н, м), 3,10-3,30 (2Н, м), 3,65-3,90 (2Н, м), 4,70-4,90 (2Н, м), 5,90-6,00 (1Н, м), 7,30-7,50 (4Н, м), 7,70-7,80 (2Н, м) ч/млн.
Пример 17 - In vitro ингибиторная активность относительно DP-IV
Соединения предыдущих примеров исследованы как ингибиторы DP-IV способами, описанными в работе Ashworth и др. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6(10), 1163-66). Не обнаружено существенной ингибирующей активности до 10 мкМ, это указывает, что пролекарства данного изобретения являются, по меньшей мере, в 1000 раз менее активными, чем активные ингибиторы, производными которых они являются. Следовательно, можно сделать вывод, что любая видимая in vivo активность обусловлена биоконверсией в исходные ингибиторы.
Пример 18 - In vivo активность на модели толерантности к глюкозе
Активность данных соединений исследуют на самцах крыс Zucker Fatty Rats 10- и 20-недельного возраста. Животных не кормят в течение ночи и затем вводят им перорально через зонд исследуемое соединение (10 мг/кг) в виде раствора. Через час берут образцы крови (200 мкл) из хвостовой вены для определения базового уровня (t=0) глюкозы, затем животным дают перорально глюкозу (1 г/кг в виде 40% мас./об. раствора). После этого еще отбирают образцы крови при t=10, 20, 30, 60 и 120 мин. Глюкозу определяют ферментативным исследованием. Типичные результаты представлены ниже в таблице.
Figure 00000040
Ссылочным соединением в приведенных выше экспериментах является соединение примера 11 из WO 95/15309. Оно является исходным соединением, производными которого являются пролекарства примеров 2-6 настоящего описания.
Из приведенных выше результатов ясно, что пролекарства эффективны для снижения гипергликемии после ввода глюкозы, но они не всегда так эффективны, как сравнительное соединение в ранних временных точках. Это то, что следовало ожидать для пролекарств, которые превращаются с высоким выходом в исходное лекарство. Результаты в ранних временных точках являются результатом того, что необходима метаболическая конверсия циркулирующего пролекарства.
В отдельном эксперименте исследуемое соединение дают при такой же дозе (10 мг/кг), но за 12 часов до перорального ввода глюкозы. Результаты приведены ниже.
Соединение Глюкоза в крови (мг/дл); средн. знач.±ср.кв.откл., n-4
t=0 t=10 t=20 t=30 t=60 t=120 AUC
Наполнитель 84,2±3,7 145,5±6,6 134,3±8,0 127,2±10,1 122,9±8,7 112,2±8,6 4556±458
Пример 1 83,7±3,8 113,5±10,8 111,3±9,9 91,9±11,8 99,3±10,0 116,9±14,4 2430±591
AUC (область под кривой «концентрация - время») сильно снижается, показывая, что пролекарство обладает значительной антигипергликемической активностью, сохраняющейся в течение 12 часов.
Приведенные выше результаты показывают, что соединения настоящего изобретения демонстрируют антигипергликемическую активность после перорального введения на подходящих животных моделях непереносимости глюкозы. Следовательно, ожидается, что они будут эффективны при лечении нарушенной толерантности к глюкозе и диабета типа 2 у человека. Кроме того, результаты in vivo подтверждают, что пролекарства превращаются в активные ингибиторы DP-IV при циркуляции и что их можно применять при лечении всех других патологий, для которых такие ингибиторы предполагаются в качестве терапевтических агентов.
Пример 19 - Фармацевтические препараты
19А - Таблетки, 50 мг
Таблетки, содержащие 50 мг соединения примера 1, получают из следующих ингредиентов:
Соединение примера 154,5 г
Кукурузный крахмал 53,5 г
Гидроксипропилцеллюлоза 13,5 г
Карбоксиметилцеллюлоза кальций 11,0 г
Стеарат магния 2,0 г
Лактоза 165,5 г
Всего 400,0 г
Вещества смешивают и затем прессуют, получая 200 таблеток по 200 мг, каждая из которых содержит 50 мг соединения примера 1.
Соединения примеров 2, 3 и 5 готовят отдельно в виде соответствующих таблеток аналогичным образом. Соединения примеров 4 и 6-16 аналогично отдельно формуют в таблетки, содержащие 100 мг соответствующего соединения.
19В - Суппозитории, 100 мг
Суппозитории, содержащие 100 мг соединения примера 2, получают из следующих ингредиентов:
Соединение примера 2 154,5 г
Кукурузный крахмал 210,0 г
Коллоидный диоксид кремния 2,5 г
Повидон 30 49,0 г
Стеарат магния 23,0 г
Адипиновая кислота 57,0 г
Бикарбонат натрия 43,0 г
Лаурилсульфат натрия 5,0 г
Лактоза 456,0 г
Всего 1000,0 г
Вещества смешивают и затем прессуют, получая суппозитории по 1 г, каждый из которых содержит 100 мг соединения Примера 2. Соединения примеров 1, 3-5 и 6-16 готовят отдельно в виде соответствующих суппозиториев аналогичным образом.

Claims (26)

1. Соединение общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль
Figure 00000041
где А обозначает
Figure 00000042
R1 выбран из Н, C1-С6 алкила (включая разветвленный алкил и циклоалкил), (CH2)aNHW1, (CH2)bCOW2, (CH2)cOW3, CH(Me)OW4, (CH2)d-C6H4-W5 и (CH2)eSW6, где а равно 2-5, b равно 1-4, с равно 1-2, d равно 1-2, е равно 1-3, W1 обозначает COW6, CO2W6 или SO2W6, W2 обозначает ОН, NH2, OW6 или NHW6, W3 обозначает Н или W6, W4 обозначает Н или W6, W5 обозначает Н, ОН или ОМе и W6 обозначает C1-C6 алкил, бензил, необязательно замещенный фенил, где необязательные заместители (вплоть до двух групп) выбраны из C1-C3 алкила, C1-C3 алкокси, F и/или Cl;
R2 выбран из H или (CH2)nNH-C5H3N-Y, где n равно 2-4, и Y выбран из Н, F, Cl, NO2 и CN, или R1 и R2 вместе представляют -(СН2)р-, где р равно 3 или 4;
Х выбран из:
(i) одной L-альфа-аминоацильной группы, выбранной из Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Туг и Val, или двух таких групп, которые представляют Arg и Ile;
(ii) групп R3CO, где R3 обозначает Н, C1-C6, алкил (включая разветвленный алкил и циклоалкил) или фенил,
(iii) групп R4COOC(R5)(R6)OCO, где R4 обозначает Н, C1-C6 алкил (включая разветвленный алкил и циклоалкил), бензил или необязательно замещенный фенил, в котором заместители (до двух групп) выбраны из C1-C3 алкила, C1-C3 алкокси, F и Cl, и R5 и R6, каждый, независимо обозначает Н или C1-C6, алкил, или R5 и R6 вместе обозначают -(СН2)m-, где m равно целому числу 4-6, и
(iv) метоксикарбонильной, этоксикарбонильной и бензилоксикарбонильной групп;
R7 выбран из пиридила и необязательно замещенного фенила, где заместители (до двух групп) выбраны из C1-C3 алкила, C1-C3 алкокси, F, Cl, NO2, CN и CO2Н;
R8 обозначает Н или C1-C3 алкил и
R9 обозначает Н, C1-C6, алкил, фенил или C1-C6 алкоксигруппу,
при условии, что указанное соединение не представляет собой N-(Z-Val)-2-цианопирролидин.
2. Соединение по п.1, где R1 отличен от Н и R2 обозначает Н.
3. Соединение по п.2, где R1 обозначает C1-C6 алкил.
4. Соединение по п.1, где R1 обозначает Н, А обозначает группу общей формулы 2 или 4 и R2 обозначает -(СН2)nNH-C5Н3N-Y.
5. Соединение по п.4, где n равно 2 и Y обозначает CN.
6. Соединение по п.5, где заместитель NH находится в положении 2 и цианогруппа находится в положении 5 пиридинового кольца.
7. Соединение по п.1, где А обозначает группу общей формулы 2 и Х обозначает аминоацильную группу.
8. Соединение по п.7, где аминоацильная группа является лизильной или аргининильной группой.
9. Соединение по п.8, где аминоацильная группа является аргининильной группой.
10. Соединение по п.7, где аминоацильная группа является глицинильной группой.
11. Соединение по п.1, где А обозначает группу общей формулы 2 и Х обозначает группу R4COOC(R5)(R6)OCO.
12. Соединение по п.11, где R4 обозначает C1-С6 алкил.
13. Соединение по п.11, где один из R5 и R6 обозначает Н, а другой - метил.
14. Соединение по п.11, где R4 обозначает метил, один из R5 и R6 обозначает Н, а другой - метил.
15. Соединение по п.1, где А обозначает группу общей формулы 2 и Х обозначает метоксикарбонил.
16. Соединение по п.1, где А обозначает группу общей формулы 4.
17. Соединение по п.16, где R8 обозначает C1-С3 алкил.
18. Соединение по п.17, где R8 обозначает метил.
19. Соединение по п.16, где R9 обозначает С1-С3 алкил или C1-С3 алкокси.
20. Соединение по п.19, где R9 обозначает метил или метоксигруппу.
21. Соединение по п.1, выбранное из:
(2S)-1-((2'S)-2'-(1''-ацетоксиэтоксикарбониламино)-3,3'-диметилбутаноил)пирролидин-2-карбонитрил,
(2S)-1-(N'-(1''-ацетоксиэтоксикарбонил)изолейцил)-пирролидин-2-карбонитрил,
(2S)-1-(N'-(метоксикарбонил)изолейцил)пирролидин-2-карбонитрил,
(2S)-1-((N')-(4''-оксопент-2''-ен-2''-ил)изолейцил)-пирролидин-2-карбонитрил,
(2S)-1-(глицилизолейцил)пирролидин-2-карбонитрил,
(2S)-1-(аргинилизолейцил)пирролидин-2-карбонитрил,
(2S)-1-((2'S)-2'-(ацетоксиметоксикарбониламино)-3,3'-диметилбутаноил)пирролидин-2-карбонитрил,
(2S)-1-((2'S)-2'-(1''-ацетоксиэтоксикарбониламино)-2'-циклогексилацетил)пирролидин-2-карбонитрил,
(2S)-1-((2'S)-2'-(1''-ацетоксиэтоксикарбониламино)-4',4'-диметилпентаноил)пирролидин-2-карбонитрил,
(2S)-1-(N'-(1''-ацетоксиэтоксикарбонил)-О'-трет-бутилсеринил)пирролидин-2-карбонитрил,
(2S)-1(Nα-(1'-ацетоксиэтоксикарбонил)-Nω-пара-толуолсульфониллизинил)пирролидин-2-карбонитрил,
(2S)-1-(N'-(1'-ацетоксиэтоксикарбонил)-N-(2''-(5'''-цианопиридин-2'''-иламино)этил)глицинил)пирролидин-2-карбонитрил,
(2S)-1 -(N'-(бензилоксикарбонил)-O'-трет-бутилтреонинил)-пирролидин-2-карбонитрил,
(2S)-1-(S'-трет-бутил-N'-(этилоксикарбонил)цистеинил)-пирролидин-2-карбонитрил,
(2S)-1(Nω-ацетил-Nα-бензоиллизинил)пирролидин-2-карбонитрил и
(2S)-1-(Nα-(ацетил)-Nω-(бензилоксикарбонил)орнитинил)-пирролидин-2-карбонитрил.
22. Соединение по любому из пп.1-21, выбранное из оптических изомеров соединений по любому из предыдущих пунктов.
23. Соединение по любому из пп.1-21, выбранное из фармацевтически приемлемых солей соединений по любому из предыдущих пунктов.
24. Фармацевтическая композиция для лечения нарушенной толерантности к глюкозе или диабета типа 2, содержащая агент, выбранный из соединения общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли
Figure 00000041
где А обозначает
Figure 00000042
R1 выбран из Н, C1-С6 алкила (включая разветвленный алкил и циклоалкил), (CH2)aNHW1, (CH2)bCOW2, (CH2)cOW3, CH(Me)OW4, (CH2)d-C6H4-W5 и (CH2)eSW6, где а равно 2-5, b равно 1-4, с равно 1-2, d равно 1-2, е равно 1-3, W1 обозначает COW6, CO2W6 или SO2W6, W2 обозначает ОН, NH2, OW6 или NHW6, W3 обозначает Н или W6, W4 обозначает Н или W6, W5 обозначает Н, ОН или ОМе и W6 обозначает C1-C6 алкил, бензил, необязательно замещенный фенил, где необязательные заместители (вплоть до двух групп) выбраны из C1-C3 алкила, C1-C3 алкоксигруппы, F и/или Cl;
R2 выбран из H или (CH2)nNH-C5H3N-Y, где n равно 2-4 и Y выбран из Н, F, Cl, NO2 и CN, или R1 и R2 вместе представляют -(СН2)р-, где р равно 3 или 4;
Х выбран из:
(i) одной L-альфа-аминоацильной группы, выбранной из Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Туг и Val, или двух таких групп, представляющих собой Arg и Ile;
(ii) групп R3CO, где R3 обозначает Н, C1-C6, алкил (включая разветвленный алкил и циклоалкил) или фенил;
(iii) групп R4COOC(R5)(R6)OCO, где R4 обозначает Н, C1-C6 алкил (включая разветвленный алкил и циклоалкил), бензил или необязательно замещенный фенил, в котором заместители (до двух групп) выбраны из C1-C3 алкила, C1-C3 алкокси, F и Cl, и R5 и R6, каждый, независимо обозначает Н или C1-C6, алкил, или R5 и R6 вместе обозначают -(СН2)m-, где m равно целому числу 4-6, и
(iv) метоксикарбонильной, этоксикарбонильной и бензилоксикарбонильной групп;
R7 выбран из пиридила и необязательно замещенного фенила, где заместители (до двух групп) выбраны из C1-C3 алкила, C1-C3 алкокси, F, Cl, NO2, CN и CO2Н;
R8 обозначает Н или C1-C3 алкил и
R9 обозначает Н, C1-C6, алкил, фенил или C1-C6 алкоксигруппу.
25. Соединение или соединения по любому из пп.1-23 в качестве активного агента для получения лекарственного средства для лечения нарушенной толерантности к глюкозе или диабета типа 2.
26. Способ лечения нарушенной толерантности к глюкозе или диабета типа 2, который включает введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества соединения (соединений) по любому из пп.1-23.
RU2002117298/04A 1999-11-30 2000-11-30 Новые антидиабетические агенты RU2265012C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9928330.1 1999-11-30
GBGB9928330.1A GB9928330D0 (en) 1999-11-30 1999-11-30 Novel antidiabetic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002117298A RU2002117298A (ru) 2003-12-20
RU2265012C2 true RU2265012C2 (ru) 2005-11-27

Family

ID=10865461

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002117298/04A RU2265012C2 (ru) 1999-11-30 2000-11-30 Новые антидиабетические агенты

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6911467B2 (ru)
EP (1) EP1351932A2 (ru)
JP (1) JP2003515585A (ru)
KR (1) KR20020063185A (ru)
CN (1) CN1192020C (ru)
AU (1) AU781060B2 (ru)
BR (1) BR0015788A (ru)
CA (1) CA2392713A1 (ru)
CZ (1) CZ20021520A3 (ru)
EE (1) EE200200273A (ru)
GB (1) GB9928330D0 (ru)
HR (1) HRP20020421B1 (ru)
HU (1) HUP0203700A3 (ru)
IL (2) IL149359A0 (ru)
MX (1) MXPA02005253A (ru)
MY (1) MY131036A (ru)
NO (1) NO20022502D0 (ru)
PL (1) PL355333A1 (ru)
RU (1) RU2265012C2 (ru)
SK (1) SK7212002A3 (ru)
UA (1) UA75341C2 (ru)
WO (1) WO2001040180A2 (ru)
ZA (1) ZA200204283B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2494094C2 (ru) * 2008-03-05 2013-09-27 Нэшнл Хелт Рисерч Инститьютс Производные пирролидина
EA021236B1 (ru) * 2012-10-03 2015-05-29 Дафот Энтерпраизес Лимитед Nα-АЦИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОАЦИЛ-2-ЦИАНОПИРРОЛИДИНА - ИНГИБИТОРЫ ПРОЛИЛЭНДОПЕПТИДАЗЫ И ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ-IV, ОБЛАДАЮЩИЕ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИМ, ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКИМ, НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫМ И УЛУЧШАЮЩИМ КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ ДЕЙСТВИЕМ

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0109146D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Ferring Bv Treatment of type 2 diabetes
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
WO2003000180A2 (en) * 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
ATE374181T1 (de) 2001-06-27 2007-10-15 Smithkline Beecham Corp Fluorpyrrolidine als dipeptidylpeptidaseinhibitoren
ATE370943T1 (de) 2001-06-27 2007-09-15 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
EP1399420B1 (en) * 2001-06-27 2007-12-05 SmithKline Beecham Corporation Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
DE10154689A1 (de) * 2001-11-09 2003-05-22 Probiodrug Ag Substituierte Aminoketonverbindungen
GB0125446D0 (en) 2001-10-23 2001-12-12 Ferring Bv Novel anti-diabetic agents
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
CN1308311C (zh) 2002-02-13 2007-04-04 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新型吡啶－和喹啉－衍生物
BR0307665A (pt) 2002-02-13 2005-01-04 Hoffmann La Roche Compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, método para o tratamento e/ou profilaxia de enfermidades associadas com dpp iv e utilização dos compostos
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2004050022A2 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7687625B2 (en) * 2003-03-25 2010-03-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
ZA200508439B (en) 2003-05-05 2007-03-28 Probiodrug Ag Medical use of inhibitors of glutaminyl and glutamate cyclases
CN1784220B (zh) 2003-05-05 2011-08-03 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基和谷氨酸环化酶效应物的应用
KR20120035203A (ko) 2003-05-05 2012-04-13 프로비오드룩 아게 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제의 이펙터의 용도
AU2004251829B2 (en) 2003-06-20 2009-12-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Hexahydropyridoisoqinolines as DPP-IV inhibitors
KR100730867B1 (ko) 2003-06-20 2007-06-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｄｐｐ-ⅳ 억제제로서의 피리도[2,1-ａ]이소퀴놀린 유도체
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN1867560A (zh) * 2003-08-13 2006-11-22 武田药品工株式会社 4－嘧啶酮衍生物及其作为肽基肽酶抑制剂的用途
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7205409B2 (en) 2003-09-04 2007-04-17 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
EP1697342A2 (en) * 2003-09-08 2006-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2007505121A (ja) * 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
EP2289498A1 (en) 2003-10-15 2011-03-02 Probiodrug AG Use of inhibitors of glutaminyl clyclase
ZA200603165B (en) 2003-11-03 2007-07-25 Probiodrug Ag Combinations useful for the treatment of neuronal disorders
KR20150028829A (ko) 2003-11-17 2015-03-16 노파르티스 아게 디펩티딜 펩티다제 ⅳ 억제제의 용도
ES2940341T3 (es) 2004-01-20 2023-05-05 Novartis Ag Formulación y proceso de compresión directa
KR101099206B1 (ko) 2004-02-05 2011-12-27 프로비오드룩 아게 신규한 글루타미닐 시클라제 저해제
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102079743B (zh) * 2004-03-15 2020-08-25 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
JP2008501714A (ja) * 2004-06-04 2008-01-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
ATE553077T1 (de) 2004-07-23 2012-04-15 Nuada Llc Peptidaseinhibitoren
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
CN101090888A (zh) 2004-12-20 2007-12-19 霍夫曼-拉罗奇有限公司 4－氨基哌啶衍生物
US7411093B2 (en) 2004-12-20 2008-08-12 Hoffman-La Roche Inc. Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors
WO2006068978A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Takeda Pharmaceutial Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
BRPI0518651A2 (pt) 2004-12-24 2008-12-02 Dainippon Sumitomo Pharma composto, uma prà-droga do mesmo, ou um sal do composto ou prà-droga farmaceuticamente aceitÁvel, composiÇço farmacÊutica, inibidor de dipeptidil peptidase iv, uso de um composto, uma prà-droga do mesmo ou um sal do composto ou prà-droga farmaceuticamente aceitÁvel, e, mÉtodo para tratar diabetes
ZA200708179B (en) 2005-04-22 2009-12-30 Alantos Pharmaceuticals Holding Inc Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
JP2008545661A (ja) * 2005-05-19 2008-12-18 ジェネンテック・インコーポレーテッド 線維芽細胞活性化タンパク質阻害剤化合物および
EP1910317B1 (en) 2005-07-20 2013-07-03 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds
JP2009504599A (ja) * 2005-08-11 2009-02-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤を含有する医薬組成物
EP1760076A1 (en) * 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
DK1942898T4 (da) * 2005-09-14 2014-06-02 Takeda Pharmaceutical Dipeptidylpeptidase-inhibitorer til behandling af diabetes
MY159522A (en) * 2005-09-14 2017-01-13 Takeda Pharmaceuticals Co Administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
KR101368988B1 (ko) 2005-09-16 2014-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 디펩티딜 펩티다제 억제제
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
GB0526291D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Prosidion Ltd Therapeutic method
JP2009531456A (ja) * 2006-03-28 2009-09-03 武田薬品工業株式会社 （ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩の調製
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2007123686A2 (en) * 2006-03-31 2007-11-01 Point Therapeutics, Inc. Dpp inhibitors and uses thereof
JP2009533393A (ja) 2006-04-12 2009-09-17 プロビオドルグ エージー 酵素阻害薬
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
CA2810839A1 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh A polymorphic form of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
AU2007296556B2 (en) * 2006-09-13 2013-09-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of 2-6- (3-Amino-piperidin-1-yl) -3-methyl-2, 4-dioxo-3, 4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethyl-4-fluoro-benzonitrile
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
EP2091948B1 (en) 2006-11-30 2012-04-18 Probiodrug AG Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2008233548B2 (en) 2007-04-03 2011-12-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Combined use of dipeptidyl peptidase IV inhibitor compound and sweetener
EP2865670B1 (en) 2007-04-18 2017-01-11 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
WO2009037719A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Lupin Limited Novel compounds as dipeptidyl peptidase iv (dpp iv) inhibitors
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
DE102008062136B4 (de) 2008-12-16 2012-05-03 Kamamed Ug Pharmazeutische Zusammensetzung auf Basis von Peptid aus Kamelmilch
BRPI0923121A2 (pt) 2008-12-23 2015-08-11 Boehringer Ingelheim Int Formas salinas de compostos orgânico
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
US8748457B2 (en) 2009-06-18 2014-06-10 Lupin Limited 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent DPP-IV inhibitors
ES2548913T3 (es) 2009-09-11 2015-10-21 Probiodrug Ag Derivados heterocíclicos como inhibidores de glutaminil ciclasa
CN107115530A (zh) 2009-11-27 2017-09-01 勃林格殷格翰国际有限公司 基因型糖尿病患者利用dpp‑iv抑制剂例如利拉利汀的治疗
ES2586231T3 (es) 2010-03-03 2016-10-13 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
AU2011226074B2 (en) 2010-03-10 2015-01-22 Vivoryon Therapeutics N.V. Heterocyclic inhibitors of glutaminyl cyclase (QC, EC 2.3.2.5)
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
CN102971005A (zh) 2010-06-24 2013-03-13 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 糖尿病治疗
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US8530670B2 (en) 2011-03-16 2013-09-10 Probiodrug Ag Inhibitors
EP3517539B1 (en) 2011-07-15 2022-12-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted dimeric quinazoline derivative, its preparation and its use in pharmaceutical compositions for the treatment of type i and ii diabetes
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
JP6615109B2 (ja) 2014-02-28 2019-12-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用
AU2016229982B2 (en) 2015-03-09 2020-06-18 Intekrin Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease and/or lipodystrophy
CA3022202A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
WO2018162722A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures
BR112019020485A2 (pt) 2017-04-03 2020-05-12 Coherus Biosciences, Inc. Agonista ppary para tratamento de paralisia supranuclear progressiva
DK3461819T3 (da) 2017-09-29 2020-08-10 Probiodrug Ag Inhibitorer af glutaminylcyklase
CN115368344A (zh) * 2022-08-22 2022-11-22 湖北科技学院 组氨酸类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL111785A0 (en) * 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
DE122010000020I1 (de) 1996-04-25 2010-07-08 Prosidion Ltd Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern
TW492957B (en) * 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
US6319902B1 (en) * 1997-08-22 2001-11-20 Shionogi & Co., Ltd. Peptide derivatives having thiazolyl-alanine residue
CO5150173A1 (es) * 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
SK12882001A3 (sk) * 1999-03-15 2002-04-04 Axys Pharmaceuticals, Inc. Zlúčeniny a prípravky ako proteinázové inhibítory
GB9906715D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for promoting growth
GB9906714D0 (en) * 1999-03-23 1999-05-19 Ferring Bv Compositions for improving fertility
US6172081B1 (en) 1999-06-24 2001-01-09 Novartis Ag Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2494094C2 (ru) * 2008-03-05 2013-09-27 Нэшнл Хелт Рисерч Инститьютс Производные пирролидина
EA021236B1 (ru) * 2012-10-03 2015-05-29 Дафот Энтерпраизес Лимитед Nα-АЦИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОАЦИЛ-2-ЦИАНОПИРРОЛИДИНА - ИНГИБИТОРЫ ПРОЛИЛЭНДОПЕПТИДАЗЫ И ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ-IV, ОБЛАДАЮЩИЕ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИМ, ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКИМ, НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫМ И УЛУЧШАЮЩИМ КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ ДЕЙСТВИЕМ

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003515585A (ja) 2003-05-07
CA2392713A1 (en) 2001-06-07
EE200200273A (et) 2003-06-16
NO20022502L (no) 2002-05-27
SK7212002A3 (en) 2002-12-03
CN1402706A (zh) 2003-03-12
WO2001040180A3 (en) 2001-11-08
IL149359A (en) 2007-10-31
NO20022502D0 (no) 2002-05-27
AU1538401A (en) 2001-06-12
GB9928330D0 (en) 2000-01-26
CN1192020C (zh) 2005-03-09
WO2001040180A2 (en) 2001-06-07
CZ20021520A3 (cs) 2002-10-16
KR20020063185A (ko) 2002-08-01
BR0015788A (pt) 2002-07-16
EP1351932A2 (en) 2003-10-15
UA75341C2 (en) 2006-04-17
US6911467B2 (en) 2005-06-28
HRP20020421B1 (en) 2008-01-31
US20030096857A1 (en) 2003-05-22
MY131036A (en) 2007-07-31
AU781060B2 (en) 2005-05-05
HUP0203700A2 (hu) 2003-03-28
MXPA02005253A (es) 2002-11-07
PL355333A1 (en) 2004-04-19
HUP0203700A3 (en) 2004-01-28
IL149359A0 (en) 2002-11-10
US7169806B2 (en) 2007-01-30
US20050203031A1 (en) 2005-09-15
HRP20020421A2 (en) 2004-02-29
ZA200204283B (en) 2003-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2265012C2 (ru) Новые антидиабетические агенты
EP1245568B1 (fr) Dérives sulfonyles d'-aminoacides et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de dipeptidyl-peptidase IV ( DPP IV)
JP3954626B2 (ja) ビシクロエステル誘導体
RU2280035C2 (ru) Ингибиторы дипептидилпептидазы iv
JP3273515B2 (ja) 抗血栓剤としてのペプチドアルデヒド類
JP4237824B2 (ja) 新規なアミノ酸誘導体およびトロンビン阻害剤としてのその使用
WO2005058849A1 (en) New dipeptidyl peptidase in inhibitors; process for their preparation and compositions containing them
JP2002363157A (ja) 新規α−アミノ酸化合物、その調製方法及びそれを含有する医薬組成物
WO2005082847A1 (ja) ビシクロ誘導体
MXPA00005253A (es) Una carpeta de hojas sueltas que incluye un marco exterior para una imagen.
NO973539L (no) Prolinderivater anvendelige som inhibitorer for human leukocyttelastase
FR2614533A1 (fr) Nouveaux derives peptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
RU2186773C2 (ru) Гипогликемическое лекарственное средство, содержащее полигидроксибутилпиразины, новые полигидроксибутилпиразины и способы их получения
FR2479827A1 (ru)
BE1001618A4 (fr) Peptides et derives peptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments.
TWI826795B (zh) 用於治療非酒精性脂肪肝疾病及非酒精性脂肪肝炎之帶有碳酸酯的紫檀芪胺基酸的新穎類似物
KR100483869B1 (ko) 신규한 아미노산 유도체 및 트롬빈 억제제로서의 그의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20081201