CZ20021520A3 - Deriváty 1-(2´-aminoacyl)-2-kyanopyrrolidinu, farmaceutický přípravek, způsob léčby poruchy glukózové tolerance nebo cukrovky typu 2 a pouľití derivátů - Google Patents
Deriváty 1-(2´-aminoacyl)-2-kyanopyrrolidinu, farmaceutický přípravek, způsob léčby poruchy glukózové tolerance nebo cukrovky typu 2 a pouľití derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021520A3 CZ20021520A3 CZ20021520A CZ20021520A CZ20021520A3 CZ 20021520 A3 CZ20021520 A3 CZ 20021520A3 CZ 20021520 A CZ20021520 A CZ 20021520A CZ 20021520 A CZ20021520 A CZ 20021520A CZ 20021520 A3 CZ20021520 A3 CZ 20021520A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- carbonitrile
- pyrrolidine
- group
- Prior art date
Links
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 title claims description 20
- 239000008103 glucose Substances 0.000 title claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 114
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims abstract description 5
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- ALSCEGDXFJIYES-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCCN1 ALSCEGDXFJIYES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- -1 polymethylene Polymers 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- SIMKCKLKFFISLB-NHCYSSNCSA-N 2-amino-n-[(2s,3s)-1-[(2s)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]acetamide Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1CCC[C@H]1C#N SIMKCKLKFFISLB-NHCYSSNCSA-N 0.000 claims description 4
- 229910004013 NO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- QWZOSTWQOAAJNU-XUXIUFHCSA-N (2s)-2-amino-n-[(2s,3s)-1-[(2s)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]-5-(diaminomethylideneamino)pentanamide Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1CCC[C@H]1C#N QWZOSTWQOAAJNU-XUXIUFHCSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- KHYRWVOJYGLCFS-RYUDHWBXSA-N ethyl n-[(2r)-3-tert-butylsulfanyl-1-[(2s)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)N[C@@H](CSC(C)(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C#N KHYRWVOJYGLCFS-RYUDHWBXSA-N 0.000 claims description 3
- GFOOZNGTAHFZJL-DCAQKATOSA-N methyl n-[(2s,3s)-1-[(2s)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound COC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1CCC[C@H]1C#N GFOOZNGTAHFZJL-DCAQKATOSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- AJVYETHGWJDKEP-LPNZNWGVSA-N 1-[[(2s,3s)-1-[(2s)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamoyloxy]ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)OC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1CCC[C@H]1C#N AJVYETHGWJDKEP-LPNZNWGVSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- IIHQNAXFIODVDU-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carbonitrile Chemical compound N#CC1=NC=CC=N1 IIHQNAXFIODVDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- ZVHKORITHWKNSA-UHFFFAOYSA-N (2-carboxyoxy-5-nitrophenyl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC(O)=O ZVHKORITHWKNSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- QROMHLFLMYDBEQ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-carbonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound N#CC1CCCN1.OC(=O)C(F)(F)F QROMHLFLMYDBEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- NDBUQNMDVALEBI-PUBMXKGKSA-N (2s)-1-[(2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C#N NDBUQNMDVALEBI-PUBMXKGKSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- QSJTUXCBPTVKQZ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N#CC1CCCN1 QSJTUXCBPTVKQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- OHZYQEMMIWIXHJ-IYPAPVHQSA-N (2S)-1-[(2S)-2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonitrile hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C#N OHZYQEMMIWIXHJ-IYPAPVHQSA-N 0.000 description 1
- KSGVKCAIJPRCDB-FHGSKDHASA-N (2S)-1-[(2S,3R)-2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butanoyl]pyrrolidine-2-carbonitrile hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)O[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C#N KSGVKCAIJPRCDB-FHGSKDHASA-N 0.000 description 1
- IKOZVWMUPJOJMK-IYPAPVHQSA-N (2s)-1-[(2r)-2-amino-3-tert-butylsulfanylpropanoyl]pyrrolidine-2-carbonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CC(C)(C)SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C#N IKOZVWMUPJOJMK-IYPAPVHQSA-N 0.000 description 1
- MWPYFGLASMUYAV-GUBZILKMSA-N (2s)-1-[(2s,3s)-2-amino-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C#N MWPYFGLASMUYAV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QSJTUXCBPTVKQZ-JEDNCBNOSA-N (2s)-pyrrolidine-2-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N#C[C@@H]1CCCN1 QSJTUXCBPTVKQZ-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- IMCMJLZQYAUSFW-IUCAKERBSA-N (2s,3s)-2-amino-3-methyl-1-pyrrolidin-1-ylpentan-1-one Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCCC1 IMCMJLZQYAUSFW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N (4S)-5-[[2-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[2-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- MIJCDUFXLHDCRP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-carboxyoxy-5-nitrophenyl)ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC(O)=O MIJCDUFXLHDCRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUJRIWGEPQDLNV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenoxy)carbonyloxyethyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LUJRIWGEPQDLNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LXCBLUXIZDKEKG-STQMWFEESA-N C(C)(=O)OCOC(=O)N[C@@H](COC(C)(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C#N Chemical compound C(C)(=O)OCOC(=O)N[C@@H](COC(C)(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C#N LXCBLUXIZDKEKG-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 101800004295 Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 101000886298 Pseudoxanthomonas mexicana Dipeptidyl aminopeptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMXHDPQMKIBLLW-NJAFHUGGSA-N benzyl N-[(2S,3R)-1-[(2S)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@@H]([C@H](OC(C)(C)C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C#N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 OMXHDPQMKIBLLW-NJAFHUGGSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 125000004989 dicarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WZBHKABOOFIFDP-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carbonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.N#CC1=NC=CC=N1 WZBHKABOOFIFDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 235000015149 toffees Nutrition 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
DERIVÁTY l-(2'-AMINOACYL)-2-KYANOPYRROLIDINU, FARMACEUTICKÝ PŘÍPRAVEK, ZPŮSOB LÉČBY PORUCHY GLUKÓZOVÉ TOLERANCE NEBO CUKROVKY TYPU 2 A POUŽITÍ DERIVÁTŮ.
Oblast techniky
Tento vynález se týká řady nových sloučenin, které jsou prospěšné při léčbě cukrovky typu 2, poruchy tolerance glukózy a určitých jiných stavů.
Dosavadní stav techniky
Enzym dipeptidylpeptidáza IV (EC.3.4.14.5, zde označen jako DP-IV a jinde známý také jako DPP-IV nebo DAP-IV) 'je považován za regulátora aktivity několika hormonů. Jeden z těchto hormonů je glukagonový peptid 1 (GLP-1), který reguluje hladinu glukózy v krvi po jídle a který je konvertován zjeho aktivní formy, GLP-l(5-36), na neaktivní GLP-l(7-36) pomocí DP-IV. V případě cukrovky typu 2 a poruchy tolerance glukózy; kde hyperglykémie může vést k poškození tkáně, by bylo výhodné zvýšit účinek endogenního GLP-1. Proto byly navržené inhibitory DP-IV jako možné léky pro léčbu cukrovky typu 2 a poruchy tolerance glukózy. Například Demuth et al. (WO 97/40 832) uvádí účinek N-isoleucyl-pyrrolidinu na hladinu glukózy v krvi na odpovídajícím zvířecím modelu. Tato sloučenina nicméně nemůže být dostatečně účinná jako životaschopné, terapeutické činidlo. (Více.účinné, inhibitory DP-IV jsou uvedené podle Jenkins et al. (WO 95/15 309) a podle Villhauer (WO 98/19 998), ale mají tendenci být nestabilní a cyklují v roztoku. Tato nestabilita může vést k těžkostem při přípravě a skladování materiálů odpovídající kvality pro terapeutické použití u lidí. Proto zde zůstává potřeba činidla, které inhibuje DP-IV in vivo, ale které je dosti stabilní pro komerční přípravu.
Podstata vynálezu
Byla objevena řada derivátů, které jsou chemicky stálé, ale které podstupují metabolickou aktivaci po podání lidskému subjektu aby uvolnily vysoce aktivní inhibitory DP-IV. V oboru se takové deriváty obecně označují proléčiva. Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou vhodné pro léčbu cukrovky typu 2 a poruchy tolerance glukózy stejně jako jiných stavů, kde zvýšení účinku hormonu obvykle inaktivovaného pomocí DP-IV přinese terapeutický prospěch.
| • | ·· | • 9»9 | ·· | • 9 | ||
| * | • · | • 9 | • | • | 9 | • · |
| • · | • | • | 9 | 9 | ||
| • | • · | • | '9 | • | • | |
| ··· | 9 · | 9 | • 9 | 9999 |
Sloučeniny podle vynálezu jsou l-(2'-aminoacyl)-2-kyanopyrrolidinové deriváty podle obecného vzorce 1:
| kde A je vybrán ze skupin 2, 3 a 4, X je vybrán z aminoacylové skupiny odpovídající přirozeným aminokyselinám, acylových skupin R3CO, skupin R4COOC(R5)(R6)OCO, methoxykarbonylu, ethoxykarbonylu a benzyloxykarbonylu, R1 je vybrán zH, C(l) až C(6) alkylových zbytků, (CH2)aNHW', (CH2)bCOW2, (CH2)cOW3, CH(Me)OW4, (CH2)d-C6H4-W5 a (CH2)eSW6, kde a je 2 až 5, b je 1 až 4, c je 1 až 2, d je 1 až 2, e je 1 až 3, W1 je COW6, CO2W6 nebo SO2W6, W2 je OH, NH2, OW6 nebo NHW6,W3 je H nebo W6,W4 je H nebo W6,W5 je H, OH nebo OMe a W6 je C(l) až C(6) alkyl, volitelně substituovaný fenyl, volitelně substituovaný heteroaryi nebo benzyl a R2 je vybrán z H a (CH2)n-C5H3N-Y, kde n je 2 až 4 a Y je H, F, Cl, NO2 nebo CN, nebo R1 a R2 dohromady jsou -(CH2)P-, kde p je 3 nebo 4, R3 je vybrán z H, C( 1) až C(6) alkylu a fenylu, R4 je vybrán zH, C(l) až C(6) alkylu, benzylu a volitelně substituovaného fenylu, R5 a R6 jsou nezávisle vybrány z dohromady z H a C(l) až C(6) alkylu nebo dohromady jsou -(CH2)m- kde m je 4 až 6, R7 je vybrán zpyridylu a volitelně substituovaného fenylu, R8 je vybrán z H a C(l) až C(3) alkylu a R9 je vybrán z H, C( 1) až C(6) alkylu, C(1) až C(6) alkoxylu a fenylu.
Předkládaný vynález se týká nových sloučenin definovaných výše, farmaceutických přípravků, ve kterých alespoň jedna účinná látka je tato sloučenina, použití těchto sloučenin pro léčbu určitých medicínských stavů a způsobu léčby, při kterém jsou sloučeniny vynálezu »
’ podávané subjektu, který tuto léčbu vyžaduje.
V prvním přiblížení předkládaný vynález zahrnuje řadu nových sloučenin, které jsou proléčiva terapeuticky účinných inhibitorů DP-IV. Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou l-(2'-aminoacyl)-2-kyanopyrrolidinové deriváty podle obecného vzorce 1:
A
v tomto obecném vzorci je A skupina vybrána z 2, 3 a 4:
| H | R9 R8 | ||
| A .-· N' 1 R2 | Λ - R7^ ^N' | 0AAn- 1 | |
| R2 | |||
| i | (2) | (3) | (4) |
Čárkována vazba (přerušovaná čára) označuje kovalentní vazbu, která napojuje dusíkový atom v A na zbytek obecného vzorce 1.
Skupina X je acyl nebo oxykarbonylová skupina. Vhodifé~skúpiňý jsou:
(i) aminoacylové skupiny odpovídající jedné z přirozených aminokyselin alaninu (Ala), argininu (Arg), asparaginu (Asn), asparagové kyselině (Asp), cysteinu (Cys), glutaminu (Gin), glutamové kyselině (Glu), glycinu (Gly), histidinu (His), isoleucinu (Ile), leucinu (Leu), lysinu (Lys), methioninu (Met), fenylalaninu (Phe), prolinu (Pro), šeřinu (Ser), threoninu (Thr), tryptofanu (Tpr), tyrosinu (Tyr) a valinu (Val), (ii) acylové skupiny R3CO, kde R3 je vodík, C(l) až C(6) alkyl nebo fenylová skupina, (iii) acyloxymethylenoxykarbonylové skupinu R4COOC(R5)(R6)OCO, kde R4 je H, C(l) až C(6) alkyl, benzyl nebo fenyl, který může být dále substituovaný C(l) až C(3) skupinou, a R5 a R6 jsou nezávisle H nebo C(l) až C(6) alkyl nebo R5 a R6 jsou dohromady polymethylenová jednotka -(CH2)m- kde m je 4 až 6, a (iv) methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a benzyloxykarbonyl
R1 je postranní řetězec přirozeně se vyskytující aminokyseliny nebo její analog. Podrobněji je R1 vybrán zH, C(l) až C(6) alkylových zbytků, (CH2)aNHW', (CH2)bCOW2, (CH2)cOW3, CHÍMejOW4, (CH2)d-C6H4-W5 a (CH2)eSW6, kde a je 2 až 5, b je 1 až 4, c je 1 nebo 2, d je 1 nebo 2, e je 1 až 3, W1 je COW6, CO2W6 nebo SO2W6, W2 je OH, NH2, OW6 nebo NHW6,W3 je ·»·· φ φφ φφφφ φ· ··
4··· · ♦ · · · · »
- ·····♦·<
a · a·· *·· •a «*> aa φ aa aaaa
H nebo W6,W4 je H nebo W6,W5 je H, OH nebo OMe a W6 je C(l) až C(6) alkyl, volitelně substituovaný fenyl, volitelně substituovaný heteroaryl nebo benzyl. Vhodné volitelné substituenty na heteroarylových nebo fenylových skupinách zahrnují C(l) až C(3) alkyl a C(l) až C(3) alkoxylové skupiny stejně jako atomy chloru nebo floru. Mohou být přítomné až dva substituenty.
R2 je H nebo -(CH2)nNH-C5H3N-Y, kde n je 2 až 4, C5H3N je divalentní pyridylová skupina a Y je H, F, Cl, NO2 nebo CN.
Alternativně R a R dohromady mohou být -(CH2)P- kde p je 3 nebo 4.
R7 je vybrán z pyridylu a volitelně substituovaného fenylu. Vhodné volitelné substituenty zahrnují C(l) až C(3) alkyly, C(l) až C(3) alkoxylové skupiny, halogenové atomy, nitroskupiny, kyanové skupiny a karboxylové skupiny. Mohou být přítomné až dva substituenty.
R8 je H nebo C(l) až C(3) alkyl.
R9 je H, C(l) až C(6) alkyl, G( 1) až C(6) alkoxyl nebo fenyl.
V souladu s uvedenými závěry, „alkyl“ zahrnuje přímé a větvené alkylové skupiny, stejně jako cykloalkylové skupiny. Například C(l) až C(6) alkyl zahrnuje methyl, ethyl, isopropyl, tercbutyl, neopentyl a cyklohexyl. Také „heteroaryl“ zahrnuje monoeyklické pěti- a šestičetné aromatické kruhy, které zahrnují od jednoho do tří heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku a síry. Například heteroaryl zahrnuje pyrolyl, pyridyl, furyl, thienyl, imidazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, pyrimidyl a pyrazinyl.
Některé sloučeniny předkládaného vynálezu mají kyselé nebo zásadité vlastnosti a mohou tedy existovat jako soli. Pokud tyto soli jsou netoxické a jinak farmaceuticky přijatelné, jsou obsažené v rozsahu vynálezu. Příklady těchto solí obsahují, ale nejsou omezené na acetátové, hydrochloridové, sulfátové, fosfátové a benzoátové soli bazických sloučenin, a sodné, draselné a tetraalkylamoniové soli kyselých sloučenin.
S výjimkou R1 jako H, sloučeniny podle obecného vzorce 1 mají dvě prostorová centra (asymetrické atomy uhlíku), označené níže C*. Stereochemie na těchto dvou místech je upřednostňována tak, jak je zobrazena. Určité provedení R1 a X povolují další vznik prostorových center a tedy sloučeniny vynálezu mohou existovat jako epimery, zahrnující diastereomery. Všechny tyto optické izomery, včetně směsí těchto optických izomerů, jsou obsažené v rozsahu vynálezu.
• · · ·« · · · · to* to* · ··*«
A
V upřednostňovaném provedení předkládaný vynález obsahuje sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterých R1 je jiný než H a R2, je-li přítomen je H. Ve více upřednostňovaném provedení R1 je C(l) až C(6) alkyl.
V jiném upřednostňovaném provedení předkládaný vynález obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1, ve které R je H a A je vybrán ze skupin podle obecného vzorce 2 a 4, kde R je -(CH2)nNH-C5H3N-Y. Ve více upřednostňovaném provedení n je 2 a Y je CN. V nejvíce upřednostňovaném provedení je NH skupina v poloze 2 a CN skupina v poloze 5 na pyridinovém kruhu.
V jiném upřednostňovaném provedení předkládaný vynález obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1, ve které A je skupina podle obecného vzorce 2 a X je aminoacylová skupina. V jednom více upřednostňovaném provedení X je aminoacylová skupina odpovídající bazickým aminokyselinám lysinu a argininu, nejlépe pak argininu. V jiném více upřednostňovaném provedení X je aminoacylová skupina odpovídající glycinu.
V jiném upřednostňovaném provedení předkládaný vynález obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1, ve které A je skupina podle obecného vzorce 2 a X je skupina R4COOC(R5)(R6)OCO. V jednom více upřednostňovaném provedení R4 je C(l) až C(6) alkyl. V jiném více upřednostňovaném provedení R5 a R6 je H a druhý je methyl. Nejlépe R4 a jeden z R5 a R6 jsou methyl a další R5 a R6 je H.
V jiném upřednostňovaném provedení předkládaný vynález obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1, ve které A je skupina podle obecného vzorce 2 a X je methoxykarbonylová skupina.
V jiném upřednostňovaném provedení předkládaný vynález obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1, ve které A je skupina podle obecného vzorce 3.
V jiném upřednostňovaném provedení předkládaný vynález obsahuje sloučeninu obecného vzorce 1, ve které A je skupina podle obecného vzorce 4. Ve více upřednostňovaném provedení R8 je C(l) až C(3) alkyl, nejlépe pak methyl. V jiném více upřednostňovaném provedení R9 je C(l) až C(3) alkyl, C(l) až C(3) alkoxyl, nejlépe pak methyl nebo methoxylová skupina.
Sloučeniny, jenž obsahují rysy více než jednoho z těchto upřednostňovaných provedení, jsou zvláště upřednostňované. Nejvíce upřednostňované provedení předkládaného vynálezu je sloučenina vybraná z:
(2S)-1 -((2' S)-2Γ -acetoxyethoxykarbonylamino)-3' ,3 '-dimethy lbutanoy l)pyrrolidin-2-karbonitril, (2S)-1-(N'-(1' '-acetoxyethoxykarbonyl)isoleucyl)pyrrolidin-2-karbonitril, (2S)-l-(N'-(methoxykarbonyl)isoleucyl)pyrrolidin-2-karbonitril, (2S)-1 -((N')-(4' '-oxopent-2' '-en-2' '-yl)isoleucyl)pyrrolidin-2-karbonitril, (2 S)-1 -(glycylisoleucyl)pyrrolidin-2-karbonitril, (2S)-1 -(arginylisoleucyl)pyrrolidin-2-karbonitril, (2S)-1 -((2 'S)-2 '-(acetoxymethoxykarbonylamino)-3 ',3 '-dimethylbutanoyl)pyrrolidin-2-karbonitril, (2S)-l-((2'S)-2'-(l -acetoxy ethoxykarbony lamino)-2'-cy klohexy lacety l)pyrrolidin-2-karbonitril, (2 S)-1 -((2 ' S)-2 '-(1' '-acetoxyethoxykarbonylamino)-4 ',4'-dimethylpentanoyl)pyrrolidin-2-karbonitril, , (2S)-1-(N’-(1' '-acetoxyethoxykarbonyl)-0'-fórc.serinyl)pyrrolidin-2-karbonitril, (2S)-1 -(N“-(l' '-acetoxyethoxykarbonyl)-NM-/?-toluensulfonyllysinyl)pyrrolidin-2karbonitril, (2S)-1 -(N-( 1 '-acetoxy ethoxykarbonyl)-N-(2 '.'-(5'' '-kyanopyridin-2'' '-ylamino)-ethyl)glycinyl)pyrrolidin-2-karbonitril, (2S)-l-(N'-benzyloxykarbonyl)-O'-terc.butylthreoninyl)pyrrolidin-2-karbonitril, (2S)-1 -(S '-terč. butyl-N'-(ethyloxykarbonyl)cysteinyl)pyrrolidin-2-karbonitril, (2S)-1 -(N“-acetyI-N“-benzoyllysinyl)pyrrolidin-2-karbonitril, a (2 S)-1 -(N“-(acetyl)-N“-(benzy loxykarbonyl)omithinyl)pyrrolidin-2-karbonitril.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být připravené standardními způsoby známými v oboru organické chemie. V mnoha případech vhodná výchozí látka je amin obecného vzorce 5, kde R1 a R2 mají stejný význam, jak je definováno výše.
(5)
-Ί Syntéza této látky je popsána například v Jenkins et al. (WO 95/15 309), Vilhauer (WO 98/19 998), Asworth et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6 (10), 1163-66) a Li et al. (Arch. Biochem. Biophys. 1995, 323 (1), 148-54). Sloučeniny, jenž nejsou zde detailněji popsané se mohou připravit rutinní modifikací způsobů zde popsaných. Kroky obsažené v přípravě sloučenin vynálezu ze sloučenin obecného vzorce 5 závisí na přirozenosti skupiny A.
N'
I (i) , X = aminoacylová skupina.
Schéma 1
Schéma 1 ilustruje přípravu těchto sloučenin ve dvou krocích. Chn představuje postranní řetězec aminokyseliny. V závislosti na použité aminokyselině, Chn může být H (pro glycin), CH3 (alanin), (CH3)2CH (valin), (CH3)2CHCH2 (leucin), ), CH3CH2CH(CH3) (isoleucin), CóH5CH2 (fenylalanin), OHC6H4CH2 (tyrosin), CgHóNCtX (tryptofan), HOOCCH2 (asparagová kyselina), HOOCCH2CH2 (glutamová kyselina), H2NOCCH2 (asparagin), H2NOCCH2CH2 (glutamin), HOCH2 (serin), CH3CH(OH) (threonin), HSCH2 (cystein), CH3SCH2CH2 (methionin), C3H3N2CH2 (histidin), H2N(CH2)4 (lysin), a H2NC(:NH)(CH2)3 (arginin). Jak je známo odborníkům v chemii peptidů, několik těchto bočních řetězců obsahuje funkční skupiny, které jsou reaktivní za podmínek nutných pro kondenzaci dvou fragmentů. Tyto funkční skupiny musí být chráněné vhodnou ochrannou skupinou. Takové skupiny jsou popsané například v
-8ft · · · • ft · „Protective Groups in Organic Synthesis“, T.W. Greene, Wiley-Interscience. 1981. Chn* proto představuje ty samé postranní řetězce, ale s nutnými ochrannými skupinami.
Podobně PG představuje ochrannou skupinu pro aminovou skupinu.
l-(2'-aminoacyl)-2-kyanopyrrolidin 5 může být kondenzován s vhodnou aminokyselinou 6 za vzniku meziproduktu 7 při různých podmínkách, které jsou známé v oboru chemie peptidů.
Obecně dva komponenty jsou rozpuštěné ve vhodném rozpouštědle, které je obvykle aprotní rozpouštědlo, jako je dichlormethan nebo dimethylformamid nebo jejich směs, a roztok je ochlazen na 0 °C nebo níže. Jeden nebo dva ekvivalenty aminové báze, jako je diisopropylethylamin nebo dimethylaminopyridin, mohou být přidané do roztoku. Kondenzační činidlo je pak přidáno a směs je míchaná, pokud se nespotřebovala veškerá počáteční sloučenina, jak je zjištěno například pomocí analytické tenkovrstvé chromatografie. Jestliže je reakce pomalá, může být vhodné ohřát směs na pokojovou teplotu, aby se nastartovala reakce. Vhodné kondenzační činidla zahrnují DCC (dicyklohexylkarbodiimid) BOP ((benzyotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát), PyBOP® ((benzyotriazol-1 -yloxyjtripyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát), PyBroP® (bromtripyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát) a HBTU__ (O-(benzotriazol-1 -yl)-N,N,N ',N’-tetramethyluroniumhexaflourfosfát).
Odstraněním ochrany meziproduktu 7 se získá cílová sloučenina 1A (tj. sloučenina obecného vzorce 1 s A podle obecného vzorce 2 a X jako aminoacylový zbytek).
Vhodně chráněný prolin se může použít místo 6 za vzniku analogové sloučeniny, kde Xje prolylový zbytek. Všechny chráněné aminokyseliny jsou komerční položky.
• I
Schéma 2
H O (5)
O R1
R3^ Cl nebo
R2 O CN (1B)
-9·· ···
Schéma 2 znázorňuje přípravu těchto sloučenin. Počáteční látka reaguje s acylchloridem nebo anhydridem v aprotním rozpouštědle a v přítomnosti aminové báze jak je uvedeno výše zá vzniku produktu 1B. Když R3 = H, není možné použít ácylchlorid nebo anhydrid. V tomto případě je použit směsný anhydrid. Činidlo může být konvenčně připraveno z mravenčí kyseliny a acetanhydridu.
(iii) A:
'N'
I
R2 , X = R4COOC(R5)(R6)OCO.
Schéma 3
(8)
... -----_O_pc- Bg O -R-1 v JI
R^c/o^N
Schéma 3 znázorňuje přípravu těchto sloučenin. Počáteční látka 5 reaguje sp-nitrofenyluhličitanem 8 v aprotním rozpouštědle a v přítomnosti aminové báze jak je uvedeno výše za vzniku produktu IC. Karbonát je připraven podle způsobu popsaném v Alexander et al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988.
(iv)A =
N'
I
R2 , X = methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a benzyloxykarbonyl.
O · · ·
-10Schéma 4
MeOCOCI
Schéma 4 znázorňuje přípravu těchto sloučenin. Počáteční látka 5 reaguje s chlorformiátem v aprotním rozpouštědle a v přítomnosti aminové báze, jak je uvedeno výše, za vzniku produktu ID. Protože benzylchlorformiát (BnOCOCl) není moc stálý, může být konvenčně nahrazen benzyl-1 -sukcinimidyluhličitanem (BnOCONSu).
H
O CN (5A) (9) (1E)
-11Schéma 5 znázorňuje přípravu těchto sloučenin. Počáteční látka 5A (tj. sloučenina obecného vzorce 5 s R2 = H) reaguje s aldehydem 9 v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je například p-toluensulfonová kyselina. Reakce je prováděna v rozpouštědle, jako je cyklohexan nebo toluen za zvýšené teploty, jako je bod varu rozpouštědla. Voda je odstraňována kontinuálně buď pomocí azeotropické destilace nebo vysoušecího činidla, jako jsou aktivované molekulové síta.
Aldehydy 9 jsou komerční položky.
R9 R8
0' (vi)A =
N'
R2
Schéma 6
R9 R8
(10)
Schéma 6 znázorňuje přípravu těchto sloučenin. Počáteční látka 5 reaguje s 1,3-dikarbonylovou sloučeninou 10 v aprotním rozpouštědle a v přítomnosti aminové báze, jak je uvedeno výše, za pokojové teploty.
Dikarbonylové sloučeniny jsou komerční položky nebo mohou být připravené podle dobře známých způsobů.
Jiné syntetické cesty jsou možné. Obecně se liší od popsaných v pořadí jednotlivých kroků. Dva příklady jsou uvedené v schématu 7.
Meziprodukt 11 je připraven podle způsobů popsaných výše. Může být kondenzován s prolinamidem 12 podle způsobu popsaném v schématu í za vzniku meziproduktu 13. TéíT může být dehydratován pomocí trifluoracetanhydridu za vzniku konečné sloučeniny. Alternativně meziprodukt 11 může být kondenzován s prolinnitrilem 14 za přímého vzniku žádané sloučeniny.
Sloučeniny obecného vzorce 1 (sloučeniny předkládaného vynálezu) jsou metabolizované v těle za vzniku sloučenin podle obecného vzorce 5. Tyto metabolity jsou inhibitory DP-IV.
Schéma 7
Jak bylo probráno dříve, inhibitory DP-IV se pokládají za prospěšné při léčbě určitých medicínských stavů. Proto sloučeniny předkládaného vynálezu jsou prospěšné při léčbě těch samých medicínských stavů. Zvláště sloučeniny předkládaného vynálezu jsou prospěšné při léčbě poruchy glukózové tolerance a cukrovky typu 2. Mohou být také prospěšné při léčbě
- 13 reprodukčních poruch jako je neplodnost v důsledku polycystického syndromu vaječníku. Další použití je při léčbě nedostatku růstového hormonu u malého vzrůstu. Další medicínské stavy jsou také obsažené v rozsahu vynálezu.
Pro použití při léčbě těchto poruch jsou sloučeniny vynálezu obecně obsažené ve farmaceutických přípravcích a vhodně upravené pro danou cestu podávání. Takové přípravky obsahuje druhá část předkládaného vynálezu. Farmaceutické přípravky mohou obsahovat jiné farmaceuticky přijatelné přísady, které jsou obecně známé v oboru, jako jsou plnicí látky, ředící látky, disperzní látky, konzervační látky, barviva a aromatické látky a podobně. Výběr těchto látek bude záviset na účelu, pro který je přípravek upraven a podáván. Přípravek může být podáván pomocí způsobů obecně známých v oboru. Například přípravek může být upraven jako tableta, kapsle, sirup nebo prášek pro orální podání, jako karamela nebo oplatka pro podjazykové nebo bukální podání, jako čípek pro rektální nebo vaginální podání, jako roztok, suspenze nebo prášek pro nosní inhalaci, jako krém nebo mast pro povrchové podání, jako náplast pro transdermální podání nebo jako roztok nebo suspenze pro subkutánní, svalové nebo intravenózní podání. Injekční formy mohou obsahovat zapouzdřené a jiné úpravy pro kontrolované uvolňování, které jsou známé v oboru pro zásobní podání. Upřednostňovaný přípravek je ve formě tablet pro orální podání.
Zatřetí, vynález obsahuje způsob léčby glukózové intolerance nebo cukrovky typu 2, kde osobě, která vyžaduje tuto léčbu, je podáváno terapeutické množství sloučeniny popsané výše. Dávkování bude obecně určeno ošetřujícím lékařem se zřetelem na jednotlivé charakteristiky pacienta. Dávka bude obvykle od 1 mg do 500 mg jednou za den nebo až čtyřikrát denně.
Předcházející obecný popis je dále ilustrován níže množstvím příkladů. Tyto jsou považovány za předvedení provedení vynálezu, ale v žádném případě neomezují rozsah toho, co zde bylo popsáno.
Příklady provedení vynálezu
Rozpouštědla a činidla byly obecně použité v dodávané formě bez dalšího čištění. Struktura všech meziproduktů byla potvrzena pomocí *H NMR. Konečné produkty byly dále charakterizované pomocí hmotnostní spektroskopie a nebo elementární analýzou.
- 14··»· *··♦
Příklad 1 (2S)-r-((2'S)-2'-(l-Acetoxyethoxykarbonylamino)-3',3'-dimethylbutanoyl)pyrrolidin-2-karbonitril
Roztok (2S)-1 -((2 'S)-2 '-amino-3 ',3 '-dimethylbutanoyl)pyrrolidin-2-karbonitril hydrochloridu (180 mg, 0,73 mmol, připravený podle Jenkins et al.,ýlQ 95/15 309), a-acetoxyethylp-nitrofenylkarbonátu (220 mg, 0,82 mmol, připravený podle Alexander et al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988) a triethylaminu (90 mg, 0,90 mmol) v dichlormethanu (25 ml) byl míchán při pokojové teplotě 18 hodin. Pak bylo rozpouštědlo vakuově odstraněno a zbytek byl přenesen do -ethylacetátu-(-7-0-ml-).CEento-roztok-byl_promyt_Q.3M řCHSCh, nas. NaHCCh, vodou a solankou, sušen (Na2SC>4) a odpařen. Zbytek byl čištěn chromatograficky (eluent EtOAc:Pet. Ether 60-80 °C, 3:7) za výtěžku bílé látky identifikované jako žádaná sloučenina (170 mg, 0,50 mmol, 68 %).
MS: -ESI {M+H}+= 340,2 ’H NMR (CDC13): δ 1,02, 1,03 (9H, 2xs), 1,42 až 1,46 (3H, m), 2,03, 2,05 (3H, 2xs), 2,15 až 2,25 (4H, m), 3,69 až 3,76 (2H, m), 4,23 až 4,28 (1H, m), 4,77 až 4,79 (1H, m), 5,43 (1H, d, J = 9,5 Hz), 6,73 až 6,77 (1H, m) ppm
Příklad 2 (2S)-1 -(N'-(l' '-Acetoxyethoxykarbonyl)isoleucyl)pyrrolidin-2-karbonitril
Roztok (2S)-l-(isoleucyl)pyrrolidin-2-karbonitril hydrochloridu (500 mg, 2,04 mmol, připravený podle Jenkins et al., WO 95/15 309), a-acetoxyethyl-p-nitrofenylkarbonátu (610 mg, 2,27 mmol, připravený podle Alexander et al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988) a triethylaminu
-15mm '· ·«,· ·*»· . *· ‘··
-0 ·0 0 ,0 '0 .0 0 0 0
0*0 · 0 0 · * ·
0 Λ · ♦ 0 · 0 :· ·
10 0 0 ,0 0 0 · 0
000 -0 0 · ·♦ ···· (250 mg, 2,50 mmol) v dichlormethanu (40 ml) byl míchán při pokojové teplotě 18 hodin.-Pak bylo rozpouštědlo vakuově odstraněno a zbytek byl přenesen do ethylacetátu (70 ml). Tento roztok byl promyt 0,3M KHSO4, nas. NaHCC>3, vodou a solankou, sušen (NajSCL) a odpařen. Zbytek byl čištěn chromatograficky (eluent EtOAc:Pet. Ether 60-80 °C, 3:7) za výtěžku bezbarvého oleje identifikovaného jako žádaná sloučenina (480 mg, 1,42 mmol, 70 %).
MS:-ESI {M+H}+= 340,0 !H NMR (CDCb): δ 0,86 až 0,89 (6H, m), 0,92 až 0,97 (1H, m), 1,41 až 1,45 (3H, m), 1,50 až 1,8 (2H, m), 2,02 (3H, d, J = 5,2 Hz), 2,14 až 2,27 (4H, m), 3,60 až 3,75 (2H, m), 4,23 až 4,26 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,77 (1H, d, J = 2,3 Hz), 5,30 až 5,50 (1H, m), 6,73 až 6,77 (1H, m) ppm
Příklad 3 (2S)-l-(N'-(Methoxykarbonyl)isoleucyl)pyrrolidin-2-karbonitril
Roztok (2S)-l-(isoleucyl)pyrrolidin-2-karbonitril hydrochloridu (300 mg, 1,22 mmol, připravený podle Jerikins et al., WO 95/15 309), methylchlorformiátu (125 mg, 1,3 mmol) a triethylaminu (150 mg, 1,50 mmol) v dichlormethanu (40 ml) byl míchán při pokojové teplotě 18 hodin. Pak bylo rozpouštědlo vakuově odstraněno a zbytek byl přenesen do ethylacetátu (70 ml). Tento roztok byl promyt 0,3M KHSO4, nás. NaHCCh, vodou a solankou, sušen (t^SCL) a odpařen. Zbytek byl čištěn chromatograficky (eluent EtOAc:Pet. Ether 60-80 °C, 4:6) za výtěžku bezbarvého oleje identifikovaného jako žádaná sloučenina (310 mg, 1,16 mmol, 95 %).
MS: -ESI {M+H}+ = 268,2 *H NMR (CDCI3): δ 0,85 až 0,95 (6H, m), 1,10 až 1,25 (1H, m), 1,54 až 1,77 (2H, m), 2,11 až 2,26 (4H, m), 3,62 (3H, s), 3,66 až 3,79 (2H, m), 4,21 (1H, t, J = 9,2 Hz), 4,74 až 4,78 (1H, m), 5,30 (1H, d, J = 9,1 Hz) ppm
Příklad 4 (2 S)-1 -((N ')-(4' '-Oxopent-2-en-2' '-yl)isoleucyl)pyrrolidin-2-karbonitril
| ·«»· • • | • « | • * • · | • • | • 9 • • | • | ·· • · « * |
| • · | • | • · | « | • | t | • |
| • « | ·· | ♦ | ··>· |
o
Roztok (2S)-l-(isoleucyl)pynOlidin-2-karbonitril hydrochloridu (150 mg, 0,61 mmol, připravený podle Jenkins et al., WO 95/15 309), 2,4-pentandionu (68 mg, 0,68 mmol) a triethylaminu (75 mg, 0,75 mmol) v dichlormethanu (25 ml) byl míchán při pokojové teplotě 18 hodin. Pak bylo rozpouštědlo vakuově odstraněno a zbytek byl přenesen do ethylacetátu (70 ml). Tento roztok byl promyt 0,3M KHSO4, nas. NaHCO3, vodou a solankou, sušen (Na2SO4) a odpařen. Zbytek byl čištěn chromatografícky (eluent EtOAc:Pet. Ether 60-80 °C, 7:3) za výtěžku bezbarvého oleje identifikovaného jako žádaná sloučenina (85 mg, 0,29 mmol, 47 %).
MS: -ESI {M+H}+ = 292,3 ‘H NMR (CDCI3): δ 0,87 až 0,98 (6H, m), 1,19 až 1,25 (1H, m), 1,61 až 1,69 (2H, m), 1,84 (3H, s), 1,98 (3H, s), 2,15 až 2,25 (4H, m), 3,49 až 3,54 (1H, m), 3,62 až 3,69 (1H, m), 3,95 až 3,98 (1H, m), 4,75 až 4,79 (1H, m), 4,98 (lH,s), 11,09 (1H, d, J = 8,1 Hz) ppm
Příklad 5 (2 S)-1 -(Glycylisoleucyl)pyrrolidin-2-karbonitril
(a) (2S)-l-(isoleucyl)pyrrolidin-2-karbonitril
Do roztoku Boc-isoleucin hemihydrátu (0,96 g, 4 mmol) a PyBOP® (2,34 g, 4,5 mmol) v dichlormethanu (25 ml) byl přidán DIPEA (1,74 ml, 10 mmol). Do tohoto roztoku byl přidán pevný (S)-pyrrolidin-2-karbonitril hydrochlorid (0,60 g, 4,5 mmol) následován dalším přídavkem DIPEA (0,697 ml, 4 mmol). Reakční směs byla míchaná 2 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce a zbytek byl přenesen do ethylacetátu. Výsledný roztok byl promyt 0,3M KHSO4 (2x), nas. NaHCCh (2x), vodou a solankou. Organická fáze byla sušena
-17·«*·
9 9 9 9
4-4,4
9 4 9
999 ť· 9 ** »9
9 · 9 • 9.9
9« •6 4999 bezvodým Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi TFA (95 %) a vody (5 %), Po jedné hodině byla TFA a voda odstraněna za sníženého tlaku, zbytek byl roztřepán s etherem za vzniku sraženiny. Sraženina byla sebrána a sušena vakuově za vzniku trifluoracetátové soli žádané sloučeniny jako bílé látky, výtěžek 0,58 g (1,8 mrnol, 45 %).
(b) (2S)-l-(Glycylisoleucyl)pyrrolidin-2-karbonitril Do roztoku Boc-glycinu (0,21 g, 1,2 mmol) a PyBOP® (0,62 g, 1,2 mmol) v dichlormethanu (3 ml) byl přidán DIPEA (0,522 ml, 3 mmol). Do tohoto roztoku byl přidán produkt příkladu 5a (0,28 g, 0,9 mmol) následován dalším přídavkem DIPEA (0,157 ml, 0,9 mmol). Reakční směs byla míchaná přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce a zbytek byl přenesen do ethylacetátu. Výsledný roztok byl promyt 0,3M KHSO4 (2x), nas. NaHCCb (2x), vodou a solankou. Organická fáze byla sušena bezvodým Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi TFA (95 %) a vody (5 %) a směs byla míchaná přes noc.TFA a voda byla odstraněna za sníženého tlaku. Zbytek byl přečištěn pomocí reverzní HPLC za vzniku trifluoracetátové soli žádané sloučeniny jako bílého prášku, výtěžek 171 mg (50 %).
Příklad 6 (2S)-1 -(Arginylisoleucyl)pyrrolidin-2-karbonitriI
Do roztoku Boc-Arg(Mtr)-OH (0,58 g, 1,2 mmol) a PyBOP® (0,62 g, 1,2 mmol) v dichlormethanu (3 ml) byl přidán DIPEA (0,522 ml, 3 mmol). Do tohoto roztoku byl přidán produkt příkladu 5a (0,28 g, 0,9 mmol) následován dalším přídavkem DIPEA (0,157 ml, 0,9 mmol). Reakční směs byla míchaná přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce a zbytek byl přenesen do ethylacetátu. Výsledný roztok byl promyt 0,3M KHSO4 (2x), nas. NaHCCb (2x), vodou a solankou. Organická fáze byla sušena bezvodým Na2SO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi TFA (95 %) a vody (5 %) a v
| • •toto | <· | *· | • ♦to· | ♦ to | • to | |
| 18- | • | ·· | • to • · | • v | to · • · | • · to |
| • • · | • | • 9 | • | • · | • | |
| ·· | »·· | ·* | • | ·· | ··*· |
směs byla míchaná přes noc, TFA a voda byla odstraněna za sníženého tlaku a zbytek byl protřepán s etherem. Etherová vrstva byla dekantována a zbytek byl přečištěn pomocí reverzní HPLC za vzniku trifluoracetátové soli žádané sloučeniny jako bílého prášku, výtěžek 83 mg (19 %).
Příklad 7 (2S)-1 -((2 'S)-2 '-(Acetoxymethoxykarbonylamino)-3 ',3 '-dimethylbutanoyl)pyrrolidin-2-karbonitril
—-Roztok—(2S)-L((2'S)-2/-amino-3Ů3--dimethylbutanoyl)pyrrolidin-9-karbonitril· hydro- — chloridu (150 mg, 0,61 mmol, připravený podle Jenkins etal., WO 95/15 309), acetoxymethyl-p-nitrofenylkarbonátu (168 mg, 0,66 mmol, připravený podle Alexander et al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988) a triethylaminu (70 mg, 0,70 mmol) v dichlormethanu (25 ml) byl míchán při pokojové teplotě 18 hodin. Pak bylo rozpouštědlo vakuově odstraněno a zbytek byl přenesen do ethylacetátu (70 ml). Tento roztok byl promyt 0,3M KHSO4, nas. NaHCO3, vodou a solankou, sušen (Na2SO4) a odpařen. Zbytek byl čištěn chromatografícky (eluent EtOAc:Pet. Ether 60-80 °C, 4:6) za výtěžku bílé látky identifikované jako žádaná sloučenina (188 mg, 0,58 mmol, 95 %).
MS: -ESI {M+H}+ = 326,1 *H NMR (CDCb): δ 1,03 (9H, s), 2,09 (3H, s), 2,16 až 2,24 (4H, m), 3,72 až 3,77 (2H, m), 4,25 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,77 až 4,80 (1H, m), 5,68 (1H, d), 5,68 (2H, s) ppm
Příklad 8 (2 S)-1 -((2' S)-2'-(1 -Acetoxyethoxykarbony lamino)-2 '-cyklohexylacetyl)pyrrolidin-2-karbonitril i *, '
N
CN
Roztok (2 S)-1 -((2 'S)-2 '-amino-2 '-cyklohexylacetyl)pyrrolidin-2-karbonitril hydrochloridu (100 mg, 0,28 mmol, připravený podle Jenkins et al., WO 95/15 309), a-acetoxyethyl/j-nitrofenylkarbonátu (76 mg, 0,29 mmol, připravený podle Alexander et al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988) a triethylaminu (35 mg, 0,35 mmol) v dichlormethanu (25 ml) byl míchán při pokojové teplotě 18 hodin. Pak bylo rozpouštědlo vakuově odstraněno a zbytek byl přenesen do ethylacetátu (70 ml). Tento roztok byl promyt 0,3M KHSO4, nas. NaHCO3, vodou a solankou, sušen (Na2SO4) a odpařen. Zbytek byl čištěn chromatograficky (eluent EtOAc:Pet. Ether 60-80 °C, 4:6) za výtěžku bílé látky identifikované jako žádaná sloučenina (43 mg, 0,12 mmol, 41 %). ____^MS-ESI-{M-+-H-}1^366r2-^~---—---------------------------------’H NMR (CDCI3): δ 0,97 až 1,21 (411, m), 1,40 až 1,48 (3H, m), 1,67 až 1,77 (7H, m), 2,02 (3H, d, J = 7,8 Hz), 2,11 až 2,26 (4H, m), 3,65 až 3,73 (2H, m), 4,16 až 4,22 (1H, m), 4,76 (1H, m), 4,76 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,36 až 5,41 (1H, m), 6,73 až 6,77 (1H, m) ppm
Příklad 9 (2S)-1 -((2 'S)-2'-(1'-Acetoxymethoxykarbonylamino)-4 ',4 '-dimethy lpentanoyl)pyrrolidin-2-karbonitril
ΑΛχΝΐη
H O CN.
Roztok (2S)-1 -((2 'S)-2 '-amino-4 ',4 '-dimethylpentanoyl)pyrrolidin-2-karbonitriltrifluoracetátu (100 mg, 0,30 mmol, připravený podle Jenkins et al., WO 95/15 309), acetoxymethyl-p-nitrofenylkarbonátu (87 mg, 0,33 mmol, připravený podle Alexander et al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988) a triethylaminu (40 mg, 0,40 mmol) v dichlormethanu (25 ml) byl míchán při pokojové teplotě 18 hodin. Pak bylo rozpouštědlo vakuově odstraněno a zbytek byl přenesen do
-20- .: : ··: :· · · · :
* ·· ··· ·· fr ..· ethylacetátu (70 ml). Tento roztok byl promyt 0,3M KHSO4, nas. NaHCCb, vodou a solankou, sušen (NajSCL) a odpařen. Zbytek byl čištěn chromatograficky (eluent EtOAc :Pet. Ether 60-80 °C, 4:6) za výtěžku bílé látky identifikované jako žádaná sloučenina (32 mg, 0,09 mmol, 31 %).
MS:-ESI {M+H}+= 354,2 ’ ’H NMR (CDCI3): δ 0,97, 0,98 (9H, 2xs), 1,41 až 1,43 (3H, m), 1,44 až 1,62 (2H, m), 2,03 (3H, d, J - 2,3 Hz), 2,16 až 2,21 (4H, m), 3,61 až 3,63 (1H, m), 3,74 až 3,78 (1H, m), 4,45 až 4,52 (1H, m), 4,75 až 4,77 (1H, m), 5,24 až 5,29 (1H, m), 6,73 až 6,78 (1H, m) ppm
Příklad 10 (2S)-1 -(N'-(1 -Acetoxymethoxykarbonyl)-0 '-terč. butylserinyl)pyrrolidin-2-karbonitril
Roztok (2S)-l-(O'-Zerc.butylserinyl)pyrrolidin-2-karbonitril hydrochloridu (30 mg, 0,11 mmol, připravený podle Jenkins et al., WO 95/15 309), acetoxymethyl-p-nitrofenylkarbonátu <32 mg, 0,12 mmol, připravený podle Alexander et al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988) a triethylaminu (20 mg, 0,20 mmol) v dichlormethanu (25 ml) byl míchán při pokojové teplotě 18 hodin. Pak bylo rozpouštědlo vakuově odstraněno a zbytek byl přenesen do ethylacetátu (70 ml). Tento roztok byl promyt 0,3M KHSO4, nas. NaHCCb, vodou a solankou, sušen (Na2SC>4) a odpařen. Zbytek byl čištěn chromatograficky (eluent EtOAc:Pet. Ether 60-80 °C, 4:6) za výtěžku bílé látky identifikované jako žádaná sloučenina (14 mg, 0,038 mmol, 35 %).
MS: -ESI {M+H}+ = 370,1 *H NMR (CDCb): δ 1,11 až 1,15 (9H, m), 1,41 až 1,45 (3H, m), 2,04 (3H, d, J = 4,9 Hz), 2,10 až 2,15 (2H, m), 3,43 až 3,62 (5H, m), 3,90 až 4,00 (1H, m), 4,50 až 4,65 (1H, m), 4,73 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,45 až 5,72 (1H, m), 6,76 až 6,79 (1H, m) ppm
Příklad 11 (2S)-1 -(N°-( 1'-Acetoxyethoxykarbonyl)-N“-p-toluensulfonyllysinyl)pyrrolidin-2-karbonitril
Roztok (2S)-l-N“-/7-toluensulfonyllysinyl)pyrrolidin-2-karbonitriltrifluoracetátu (100 mg, 0,20 mmol, připravený podle Jenkins et al., WO 95/15 309), acetoxymethyl-p-nitrofenylkarbonátu (61 mg, 0,23 mmol, připravený podle Alexander et al., J. Med. Chem. 31,318, 1988) a triethylaminu (30 mg, 0,30 mmol) v díchlormethanu (25 ml) byl míchán při pokojové teplotě 18 hodin. Pak bylo rozpouštědlo vakuově odstraněno a zbytek byl přenesen do ethylacetátu (70 ml). Tento roztok byl promyt 0,3M KHSO4, nas. NaHCO;, vodou a solankou, sušen (Na2SO4) a odpařen. Zbytek byl čištěn chromatografícky (eluent EtOAc:Pet. Ether 60-80 °C, 7:3) za výtěžku bílé látky identifikované jako žádaná sloučenina (51 mg, 0,10 mmol, 49 %).
MS: -ESI {M+H}+ = 509,0 ’H NMR (CDCI3): S 1,41 až 1,48 (6H, m), 4,51 až 1,69 (2H, m), 2,05 (3H, d, J = 18,3 Hz), 2,12 až 2,28 (5H, m), 2,41 (3H, s), 2,86 až 2,93(2H, m) 3,63 až 3,64 (2H, m), 4,38 až 4,42 (1H, m), 4,72 až 4,73 (1H, m), 4,74 až 4,79, 5,10 až 5,20 (1H, 2xm), 5,54 až 5,62 (1H, m), 6,74 až 6,79 (1H, m), 7,29 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,4 Hz) ppm
Příklad 12 (2 S)-1 -(N-( 1' - Acetoxyethoxykarbony l)-N-(2 -5 ’'-kyanopyridin-2'' '-ylamino)ethyl)glycinyl)pyrrolidin-2-karbonitril
NC
-22Roztok 1 -([[2-[5-(kyanopyridin-2-yl)amino]ethyl]acetyl]-2kyano-(S)-pyrrolidin bis(trifluoracetátu) (100 mg, 0,19 mmol, připravený podle Vilhauer et al., WO 98/19 998), a-acetoxymethyl-p-nitrofenylkarbonátu (56 mg, 0,21 mmol, připravený podle Alexander et al., J. Med. Chem. 31, 318, 1988) a triethylaminu (50 mg, 0,50 mmol) v dichlormethanu (25 ml) byl míchán při pokojové teplotě 18 hodin. Pak bylo rozpouštědlo vakuově odstraněno a zbytek byl přenesen do ethylacetátu (70 ml). Tento roztok byl promyt 0,3M KHSO4, nas. NaHCO3, vodou a solankou, sušen (Na2SO4) a odpařen. Zbytek byl čištěn chromatografícky (eluent EtOAc:Pet. Ether 60-80 °C, 9:1) za výtěžku bílé látky identifikované jako žádaná sloučenina (13 mg, 0,03 mmol, 16 %).
MS: -ESI {M+H}+ = 429,2 *H NMR (CDCb): δ 1,21 až 1,32 (3H, m), 1,40 až 1,46 (1H, m), 1,99 až 2,05 (4H, m), 2,17 až 2,31 (4H, m), 3,50 až 3,63 (6H, m) 4,40 až 4,50 (1H, m), 4,77 (1H, d, J = 5,9 Hz), 6,45 až 6,49 (1H, m), 6,68 až 6,77 (1H, m), 7,44 až 7,48 (1H, m), 7,32 (1H, s) ppm
Příklad 13 (2 S)-1 -(N '-(Benzyloxykarbonyl)-O ’-terc. butylthreoninyl)pyrrolidin-2-karbonitril
Roztok (2S)-l-(O'-/erc.butylthreoninyl)pyrrolidin-2-karbonitril hydrochloridů (35 mg, 0,12 mmol, připravený podle Jenkins et al., WO 95/15 309), benzylchlorformiátu (32 mg, 0,13 mmol) a triethylaminu (24 mg, 0,24 mmol) v dichlormethanu (25 ml) byl míchán při pokojové teplotě 18 hodin. Pak bylo rozpouštědlo vakuově odstraněno a zbytek byl přenesen do ethylacetátu (70 ml). Tento roztok byl promyt Q,3M KHSO4, nas. NaHCO3, vodou a solankou, sušen (Na2SC>4) a odpařen. Zbytek byl čištěn chromatografícky (eluent chloroform:methanol 98:2) za výtěžku bílé látky identifikované jako žádaná sloučenina (47 mg, 0,12 mmol, 100 %).
MS: -ESI {M+H}+ = 388,3
-23’Η NMR (CDC13): δ 1,10 až 1,30 (3Η, m), 1,18 (9H, s), 2,00 až 2,45 (4H, m), 3,55 až 3,70 (1H, m), 3,85 až 4,00 (2H, m), 4,30 až 4,40 (1H, m), 4,70 až 4,80 (1H, m), 5,07 (2H, s), 5,75 (1H, d, J = 8,15 Hz), 7,20 až 7,45 (5H, m) ppm
Příklad 14 (2 S)-1 -(S '-terč. Butyl-N '-(ethyloxykarbonyl)cysteinyl)pyrrolidin-2-karbonitril
Roztok (2S)-l-(S'-terc.butylcysteinyl)pyrrolidin-2-karbonitriltrifluoracetátu (100 mg, 0,27 mmol, připravený podle Jenkins et al., WO 95/15 309), ethylchlorformiátu (35 mg, 0,32 mmol) a
.. Jrie_thy_laminu_(5_0_mg,_Q,5O_mmol)_v_dichlormethanu-(25-ml-)-by-l-míchán-při-pokojové-teplotě48---------hodin. Pak bylo rozpouštědlo vakuově odstraněno a zbytek byl přenesen do ethylacetátu (70 ml). Tento roztok byl promyt 0,3M KHSO4, nas. NaHCO3, vodou a solankou, sušen (Na2SO4) a odpařen. Zbytek byl čištěn chromatograficky (eluent EtOAc:Pet. Ether 60 až 80 °C, 8:2) za výtěžku bílé látky identifikované jako žádaná sloučenina (30 mg, 0,092 mmol, 35 %).
MS:-ESI {M+H}+ = 328,1 *H NMR (CDCI3): δ 1,18 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30 (9H, s), 2,17 až 2,24 (4H, br m), 2,82 až 2,85 (2H, m), 3,70 až 3,82 (2H, br m), 4,05 až 4,09 (2H, m), 4,48 až 4,53 (1H, m), 4,74 až 4,77 (1H, m), 5,41 až 5,44 (1H, m) ppm
Příklad 15 (2 S)-1 -(N“-Acetyl-Na-benzoyllysinyl)pynOlidin-2-karbonitril ·' ·
-24O
Roztok (2S)-l-(N“-acetyllysinyl)pyrrolidin-2-karbonitriltrifluoracetátu (100 mg, 0,22 mmol, připravený podle Jenkins et al., WO 95/15 309), benzoylchloridu (343 mg, 0,24 mmol) a triethylaminu (45 mg, 0,45 mmol) v dichlormethanu (25 ml) byl míchán při pokojové teplotě 18 hodin. Pak bylo rozpouštědlo vakuově odstraněno a zbytek byl přenesen do ethylacetátu (70 ml). Tento roztok byl promyt 0,3M KHSO4, nas. NaHCO3, vodou a solankou, sušen (Na2SO4) a odpařen. Zbytek byl čištěn chromatograficky (eluent chloroform:methanol 97:3) za výtěžku bílé látky identifikované jako žádaná sloučenina (83 mg, 0,22 mmol, 100 %),____ _
MS: -ESI {M+H}+ = 387,3 *H NMR (CDCb): δ 1,56 až 1,78 (4H, br m), 1,94 (3H, s), 2,12 až 2,20 (4H, m), 3,21 až 3,23 (2H, m), 3,59 až 3,72 (2H, m), 4,65 až 4,69 (2H, m), 5,07 (2H, s), 5,18 až 5,21 (1H, m), 6,69 až 6,72 (1H, m), 7,24 až 7,34 (5H, m) ppm
Příklad 16 (2S)-l-(N“-Acetyl-N“-benzyloxykarbonyl)omithinyl)-pyrrolidin-2-karbonitril
Roztok (2 S)-1 -(N<0-(benzyloxykarbonyl)omithinyl)pynOlidin-2-karbonitriltrifluoracetátu (100 mg, 0,23 mmol, připravený podle Jenkins et al., WO 95/15 309), acetylchloridu (20 mg, 0,26 mmol) a triethylaminu (50 mg, 0,50 mmol) v dichlormethanu (25 ml) byl míchán při pokojové teplotě 18 hodin. Pak bylo rozpouštědlo vakuově odstraněno a zbytek byl přenesen do ethylacetátu (70 ml). Tento roztok byl promyt 0,3M KHSO4, nas. NaHCO3, vodou a solankou, sušen (Na2SO4) a odpařen. Zbytek byl čištěn chromatograficky (eluent chloroform:methanol
97:3) za výtěžku bílé látky identifikované jako žádaná sloučenina (49 mg, 0,13 mmol, 55 %).
MS: -ESI {M±H}+ = 371,2 ’H NMR (CDC13): δ 1,30 až 1,65 (4H, m), 1,75 až 1,95 (2H, m), 1,90 (3H, s), 2,10 až 2,40 (4H, m), 3,10 až 3,30 (2H, m), 3,65 až 3,90 (2H, m), 4,70 až 4,90 (2H, m), 5,90 až 6,00 (1H, m), 7,30 až 7,50 (4H, m), 7,70 až 7,80 (2H, m) ppm
Příklad 17
In vitro inhibiční aktivita vs. DP-IV
Sloučeniny z předcházejících příkladů byly analyzovány jako inhibitory DP-IV podle způsobu popsaného v Ashworth et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6 (10), 1163-66). 6ádná významná inhibiční aktivita nebyla pozorována do 10 μΜ, což znamená, že proléčiva vynálezu jsou alespoň lOOOkrát méně účinné než aktivní inhibitory, ze kterých jsou odvozené. Proto může BýCřěčeno, žejakakoliv^aktivita pozorována in vivo je výsledkem biokonverze na odpovídající inhibitory.
Příklad 18
In vivo aktivita na modelu glukózové tolerance
Aktivita sloučenin byla zkoumaná na samčích Zucker Fatty potkanech o stáří 10 a 20 týdnů. Zvířata se nechala hladovět přes noc a pak jim byla podaná testovaná sloučenina (10 mg/kg) jako roztok pomocí orální hadičky. Za hodinu byl odebrán vzorek krve (200 μΐ) z ocasní žíly a určila se základní hladina glukózy v krvi (t - 0), pak byla zvířatům orálně podána glukóza (1 g/kg jako 40% roztok). Další vzorky krve byly odebrány v čase t = 10, 20, 30, 60 a 120 minut. Glukóza byla stanovená enzymatickou cestou. Obvyklé výsledky jsou uvedené níže v tabulce.
| Sloučenina | Glukóza v krvi (mg/dl), průměr ± směr. odch., n = 4 | |||||
| t = 0 | t= 10 | t = 20 | t - 30 | t = 60 | t = 120 | |
| Slepý pokus | 95,1 ±7,36 | 151,6± 8,12 | 164,3 ± 10,7 | 153,2 ±7,8 | 153,4 ±7,8 | 122,4 ±7,0 |
| Příklad 2 | 80,2 ± 4,2 | 122,2 ±7,8 | 117,8 ±4,8 | 104,4 ±5,6 | 117,6 ±6,7 | 111,3± 12,1 |
| Příklad 3 | 86,4 ± 3,4 | 175,1 ±3,8 | 148,5 ±23,2 | 136,7 ± 16,9 | 120,6 ±8,3 | 101,9 ±4,5 |
| Příklad 5 | 80,5 ± 1,4 | 141,3 ± 14,5 | 134,2 ± 10,3 | 129,2 ± 8,2 | 114,6 ±8,1 | 121,2 ±5,8 |
| Kontrola | 91,4 ±5,2 | 125,8 ± 8,9 | 110,0 ±21,5 | 110,9 ±4,4 | 112,2 ±7,5 | 108,7 ±8,9 |
*>
Kontrolní sloučenina ve výše uvedených pokusech byla sloučenina příkladu 11 z WO 95/15 309. Toto je základní sloučenina, ze které jsou odvozeny proléčiva příkladů 2 až 6.
Z výše uvedených výsledků plyne, že proléčiva jsou účinné při redukci hyperglykémie při podání glukózy, ale nejsou vždy tak účinné jako srovnávací sloučenina zvláště ze začátku. To se očekává pro proléčiva, která jsou konvertována za vysokého výtěžku na základní léčivo. Výsledky ze začátku pokusu jsou výsledkem nutné metabolické přeměny podaného proléčiva.
V jiném pokusu byla testovaná sloučenina podána ve stejné dávce (10 mg/kg), ale 12 hodin před orálním podáním glukózy. Výsledky jsou následující:
| Sloučenina | Glukóza v krvi (mg/dl), průměr ± směr. odch., n = 4 | ||||||
| t = 0 | t= 10 | t = 20 | t = 30 | t = 60 | t= 120 | AUC | |
| Slepý pokus | 84,2 ±3,7 | 145,5 ± 6,6 | 134,3 ± 8,0 | 127,2 ± 10,1 | 122,9 ± 8,7 | 112,2 ± 8,6 | 4556 ± 458 |
| Příklad 1 | 83,7 ±3,8 | 113,5 ± | 111,3± | 91,9± | 99,3 ± | 116,9± | 2430 ± |
| 10,8 | 9,9 | 11,8 | 10,0 | 14,4 | 591 |
AUC (plocha pod křivkou koncentrace-čas) je hodně redukována a ukazuje, že proléčivo má významnou antihyperglykemickou aktivitu udržovanou po dobu 12 hodin.
Výše uvedené výsledky ukazují, že sloučeniny předkládaného vynálezu vykazují antihyperglykemickou aktivitu po orálním podání v odpovídajícím zvířecím modelu glukózové tolerance. Proto se očekává, že by mohly být účinné při léčbě lidské poruchy glukózové tolerance a diabetů typu 2. Dále in vivo výsledky potvrzují, že proléčiva jsou konvertované na aktivní
DP-IV inhibitory v krevním oběhu a mohou být použity při léčbě všech jiných patologických stavů, pro které tyto inhibitory byly navržené jako terapeutické činidla.
Příklad 19
Farmaceutické přípravky
19A - 50 mg tablety
Tablety obsahující 50 mg sloučeniny příkladu 1 jsou připravené z následujících látek:
Sloučenina příkladu
154,5 g
-27*· ··*· ,··. ·· : : · : : : · r · .·
| Kukuřičný škrob | 53,5 g |
| Hydroxypropylcelulóza | 13,5 g |
| Karboxymethylcelulóza vápenatá | 11,0 g |
| Stearát hořečnatý | 2,0 g |
| Laktóza | 165,5 g |
| Celkem | 400,0 g |
Látky jsou smíchané a pak lisované na 2 000 tablet po 200 mg, každá obsahující 50 mg sloučeniny příkladu 1.
Sloučeniny příkladu 2, 3 a 5 byly připravené odděleně do tablet stejným způsobem. Sloučeniny příkladů 4 a 6 až 16 byly podobně připravené do tablet obsahujících 100 mg odpovídající sloučeniny.
19B - 100 mg čípek
Cípky obsahující 100 mg sloučeniny příkladu 2 jsou připravené z následujících látek:
| Sloučenina příkladu 2 | 154,5 g |
| Kukuřičný škrob | 210,0 g |
| Koloidní oxid křemičitý | 2,5 g |
| Povidone 30 | 49,0 g |
| Stearát hořečnatý, | 23,0 g |
| Adipová kyselina | 57,0 g |
| Hydrogenuhličitan sodný | 43,0 g |
| Laurylsulfát sodný | 5,0 g |
| Laktóza | 456,0 g |
Celkem 1 000,0 g
Látky jsou smíchané a pak lisované na čípky po 1 g, každý obsahující 100 mg sloučeniny příkladu 2. Sloučeniny příkladu I,3až5a6ažl6 byly připravené do odpovídajících čípku stejným způsobem.
Claims (26)
- PATENTOVÉNÁROKY
- 2(02-U^1. Sloučenina podle obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl,R1 je vybrán zH, C(l) až C(6) alkylu (zahrnující větvený alkyl a cykloalkyl), (CH2)aNHW‘, (CH2)bCOW2, (CH2)cOW3, CH(Me)OW4, (CH2)d-C6H4-W5 a (CH2)eSW6, kde a je 2 až 5, b je 1 až 4, c je 1 až 2, d je 1 až 2, e je 1 až 3, W1 je COW6, CO2W6 nebo SO2W6, W2 je OH, NH2, OW6 nebo NHW6,W3 je H nebo W6,W4 je H nebo W6, W5 je H, OH nebo OMe a W6 je C(l) až C(6) alkyl, benzyl, volitelně substituovaný fenyl nebo volitelně substituovaný heteroaryi, kde volitelné substituenty jsou až dvě skupiny vybrané z C(l) až C(3) alkylu, C(l) až C(3) alkoxylu, F a Cl,R2 je vybrán z H nebo -(CH2)nNH-C5H3N-Y, kde n je 2 až 4 a Y je H, F, Cl, NO2 nebo CN, nebo1 9R a R dohromady jsou -(CH2)P- kde p je 3 nebo 4,Xje vybrán z (i) L-a-aminoacylové skupiny vybrané z Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Tpr, Tyr a Val, (ii) acylové skupiny R3CO, kde R3 je vodík, C(l) až C(6) alkyl (zahrnující větvený alkyl a cykloalkyl) nebo fenylová skupina, (iii) skupiny R4COOC(R5)(R6)OCO, kde R4 je H, C(l) až C(6) alkyl (zahrnující větvený alkyl a cykloalkyl), benzyl nebo volitelně substituovaný fenyl, kde volitelné substituenty jsou až dvě skupiny vybrané z C(l) až C(3) alkylu, C(l) až C(3) • · . ·-29alkoxylu, F a Cl, a R5 a R6 jsou nezávisle H nebo C(l) až C(6) alkyl nebo R5 a R6 jsou dohromady polymethylenová jednotka-(CH2)m-, kde m je 4 až 6, a (iv) methoxykarbonylové, ethoxykarbonylové a benzyloxykarbonylové skupiny,R7 je vybrán z pyridylu a volitelně substituovaného fenylu, kde substituenty jsou až dvě skupiny vybrané z C(l) až C(3) alkylu, C(l) až C(3) alkoxylu, F, Cl, NO2, CN a CO2H,R8 je H nebo C(l) až C(3) alkyl,R9 je H, C(l) až C(6) alkyl, fenyl nebo C(1) až C(6) alkoxyl.2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je jiný než H a R2 je H.
- 3. Sloučenina podle nároku 2, kde R1 je C(1) až C(6) alkyl.
- 4. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je H, A je skupina obecného vzorce 2 nebo 4 a R2 je -(CH2)nNH-C5H3N-Y.
- 5. Sloučenina podle nároku 4, kde n je 2 a Y je CN.
- 6. Sloučenina podle nároku 5, kde NH substituent je na pozici 2 a kyanoskupina je na pozici 5 pyridylového kruhu.
- 7. Sloučenina podle nároku 1, kde A je skupina podle obecného vzorce 2 a x je aminoacylová skupina.
- 8. Sloučenina podle nároku 7, kde aminoacylová skupina je lysylová nebo argininylová skupina.
- 9. Sloučenina podle nároku 8, kde aminoacylová skupina je argininylová skupina.
- 10. Sloučenina podle nároku 7, kde aminoacylová skupina je gly činy lová skupina.
- 11. Sloučenina podle nároku 1, kde A je skupina podle obecného vzorce 2 a X je R4COOC(R5)(R6)OCO.i·-3012. Sloučenina podle nároku 11, kde R4 je C(l) až C(6) alkyl.
- 13. Sloučenina podle nároku 11, kde jeden z R5 nebo R6 je H a druhý je methyl.
- 14. Sloučenina podle nároku 11, kde R4 je methyl, jeden zR5 nebo R6 je H a druhý je methyl.
- 15. Sloučenina podle nároku 1, kde A je skupina podle obecného vzorce 2 a X je methoxykarbony 1.
- 16. Sloučenina podle nároku 1, kde A je skupina podle obecného vzorce 3.
- 17. Sloučenina podle nároku 1, kde A je skupina podle obecného vzorce 4.
- 18. Sloučenina podle nároku 17, kde R8 je C(l) až C(3) alkyl.
- 19. Sloučenina podle nároku 18, kde R8 je methyl.
- 20. Sloučenina podle nároku 17, kde R9 je C(l) až C(3) alkyl nebo C(l) až C(3) alkoxyl.
- 21. Sloučenina podle nároku 20, kde R9 methyl nebo methoxylová skupina.
- 22. Sloučenina podle nároku 1 vybraná z:(2 S)-1 -((2 'S)-2 '-(1' '-acetoxyethoxykarbonylamino)-3 ',3 '-dimethylbutanoyl)pyrrolidin-2-karbonitril, (2 S)-1 -(N'-(1' '-acetoxyethoxykarbonyl)isoleucyl)pyrrolidin-2-karbonitril, (2 S)-1 -(N '-(methoxykarbonyl)isoleucyl)pyrrolidin-2-karbonitril, (2S)-1 -((N')-(4-oxopent-2' '-en-2-yl)isoleucyl)pynOlidin-2-karbonitril, (2S)-l-(glycylisoleucyl)pyrrolidin-2-karbonitril, (2S)-l-(arginylisoleucyl)pyrrolidin-2-karbonitril, (2 S)-1 -((2' S)-2 '-(acetoxymethoxy karbony lamino)-3', 3' -dimethy lbutanoy l)pyrrolidin-2-karbonitril, (2S)-l-((2'S)-2'-(l -acetoxyethoxykarbonylamino)-2'-cyklohexylacetyl)pyrrolidin-2-karbonitril,-31 • ·.(2 S) -1 -((2' S)-2' -(Γ' -acetoxyethoxykarbony lamino)-4' ,4' -dimethy lpentanoyl)pyrrolidin-2-karbonitril, (2S)-1 -(N'-( 1 '-acetoxy ethoxy karbony l)-0 ’-terc. serinyl)pyrrolidin-2-karbonitril, (2S)-1 -(N“-( 1 '-acetoxyethoxykarbonyl)-N“-p-toluensulfonyllysinyl)pyrrolidin-2karbonitril, (2S)-1 -(N-( 1 '-acetoxyethoxykarbonyl)-N-(2' '-(5'' '-kyanopyridin-2' -ylamino)-ethyl)glycinyl)pyrrolidin-2-karbonitril, (2S)-1 -(N '-benzyloxykarbonyl)-O ’-terc. butylthreoninyl)pyrrolidin-2-karbonitril, (2S)-l-(S'-terc.butyl-N'-(ethyloxykarbonyl)cysteinyl)pyrrolidin-2-karbonitril, (2 S)-1 -(N“-acetyl-Na-benzoyllysinyl)pyrrolidin-2-karbonitril, a (2S)-l-(N“-(acetyl)-Nl0-(benzyloxykarbonyl)omithinyl)pyrrolidin-2-karbonitril.
- 23. Alespoň jedna sloučenina vybraná z optických izomerů sloučenin jakéhokoliv předešlého nároku.~ 247~AIespoň—“jedna sloučenina vyhřaná^Zfarmaceuticky přijatelných solí “sloučeňiň jakéhokoliv předešlého nároku.
- 25. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje činidlo ze sloučenin jakéhokoliv předešlého nároku.
- 26. Přípravek podle nároku 25 vyznačující se tím, že přípravek je pro léčbu poruchy glukózové tolerance nebo cukrovky typu 2. ('
- 27. Způsob léčby poruchy glukózové tolerance nebo cukrovky typu 2 vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny (sloučenin) podle jakéhokoliv nároku 1 až 24 osobě, která vyžaduje tuto léčbu.
- 28. Použití sloučeniny nebo sloučenin podle jakéhokoliv nároku 1 až 24, vyznačující se tím, že jsou použita k přípravě medikamentů pro léčbu poruchy glukózové tolerance nebo cukrovky typu 2.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9928330.1A GB9928330D0 (en) | 1999-11-30 | 1999-11-30 | Novel antidiabetic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021520A3 true CZ20021520A3 (cs) | 2002-10-16 |
Family
ID=10865461
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021520A CZ20021520A3 (cs) | 1999-11-30 | 2000-11-30 | Deriváty 1-(2´-aminoacyl)-2-kyanopyrrolidinu, farmaceutický přípravek, způsob léčby poruchy glukózové tolerance nebo cukrovky typu 2 a pouľití derivátů |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6911467B2 (cs) |
| EP (1) | EP1351932A2 (cs) |
| JP (1) | JP2003515585A (cs) |
| KR (1) | KR20020063185A (cs) |
| CN (1) | CN1192020C (cs) |
| AU (1) | AU781060B2 (cs) |
| BR (1) | BR0015788A (cs) |
| CA (1) | CA2392713A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20021520A3 (cs) |
| EE (1) | EE200200273A (cs) |
| GB (1) | GB9928330D0 (cs) |
| HR (1) | HRP20020421B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0203700A3 (cs) |
| IL (2) | IL149359A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02005253A (cs) |
| MY (1) | MY131036A (cs) |
| NO (1) | NO20022502L (cs) |
| PL (1) | PL355333A1 (cs) |
| RU (1) | RU2265012C2 (cs) |
| SK (1) | SK7212002A3 (cs) |
| UA (1) | UA75341C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001040180A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200204283B (cs) |
Families Citing this family (106)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0109146D0 (en) * | 2001-04-11 | 2001-05-30 | Ferring Bv | Treatment of type 2 diabetes |
| US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US6818787B2 (en) | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
| US7232924B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-06-19 | Xenoport, Inc. | Methods for synthesis of acyloxyalkyl derivatives of GABA analogs |
| WO2003000180A2 (en) * | 2001-06-20 | 2003-01-03 | Merck & Co., Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes |
| EP1399420B1 (en) * | 2001-06-27 | 2007-12-05 | SmithKline Beecham Corporation | Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
| CZ20033521A3 (en) | 2001-06-27 | 2004-05-12 | Smithklineábeechamácorporation | Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors |
| DE10154689A1 (de) * | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Probiodrug Ag | Substituierte Aminoketonverbindungen |
| JP4357293B2 (ja) | 2001-06-27 | 2009-11-04 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤としてのフルオロピロリジン類 |
| GB0125446D0 (en) * | 2001-10-23 | 2001-12-12 | Ferring Bv | Novel anti-diabetic agents |
| US6861440B2 (en) | 2001-10-26 | 2005-03-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | DPP IV inhibitors |
| WO2003068757A1 (en) | 2002-02-13 | 2003-08-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel pyridin- and pyrimidin-derivatives |
| CN1308311C (zh) | 2002-02-13 | 2007-04-04 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 新型吡啶－和喹啉－衍生物 |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| CA2508487A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Merck & Co., Inc. | Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| WO2004087053A2 (en) * | 2003-03-25 | 2004-10-14 | Syrrx, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2004098591A2 (en) | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase and their use in the treatment of neurological diseases |
| AU2004237408C9 (en) | 2003-05-05 | 2010-04-15 | Probiodrug Ag | Medical use of inhibitors of glutaminyl and glutamate cyclases |
| NZ572274A (en) | 2003-05-05 | 2009-06-26 | Probiodrug Ag | Use of effectors of glutaminyl and glutamate cyclases |
| US7638638B2 (en) | 2003-05-14 | 2009-12-29 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| AU2004251829B2 (en) | 2003-06-20 | 2009-12-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Hexahydropyridoisoqinolines as DPP-IV inhibitors |
| DK1638970T3 (da) | 2003-06-20 | 2011-01-03 | Hoffmann La Roche | Pyrid (2, 1-A)-isoquinolinderivater som DPP-IV-inhibitorer |
| US7678909B1 (en) | 2003-08-13 | 2010-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7723344B2 (en) * | 2003-08-13 | 2010-05-25 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7169926B1 (en) | 2003-08-13 | 2007-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US7205409B2 (en) | 2003-09-04 | 2007-04-17 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) |
| WO2005030751A2 (en) * | 2003-09-08 | 2005-04-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| JP2007505121A (ja) * | 2003-09-08 | 2007-03-08 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤 |
| KR101121882B1 (ko) | 2003-10-15 | 2012-04-12 | 프로비오드룩 아게 | 글루타미닐 및 글루타메이트 사이클라제 이펙터의 용도 |
| JP2007509898A (ja) | 2003-11-03 | 2007-04-19 | プロビオドルグ エージー | 神経障害治療に有用な組合せ |
| CA2545641A1 (en) | 2003-11-17 | 2005-06-02 | Novartis Ag | Use of organic compounds |
| EP2165703A3 (en) | 2004-01-20 | 2012-03-28 | Novartis Pharma AG | Direct compression formulation and process |
| AU2005210004B2 (en) | 2004-02-05 | 2010-10-28 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors of glutaminyl cyclase |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| US7732446B1 (en) | 2004-03-11 | 2010-06-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| CN102127057A (zh) * | 2004-03-15 | 2011-07-20 | 武田药品工业株式会社 | 二肽基肽酶抑制剂 |
| JP2008501714A (ja) * | 2004-06-04 | 2008-01-24 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼインヒビター |
| WO2006019965A2 (en) | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| EP1794120B1 (en) | 2004-07-23 | 2012-04-11 | Nuada, LLC | Peptidase inhibitors |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| US7411093B2 (en) | 2004-12-20 | 2008-08-12 | Hoffman-La Roche Inc. | Aminocycloalkanes as DPP-IV inhibitors |
| WO2006066747A1 (en) | 2004-12-20 | 2006-06-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-aminopiperidine derivatives |
| EP1828192B1 (en) | 2004-12-21 | 2014-12-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| EP1829877A4 (en) | 2004-12-24 | 2009-10-14 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | BICYCLIC PYRROLE DERIVATIVES |
| CA2599419A1 (en) | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. | Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors |
| US7399869B2 (en) | 2005-05-19 | 2008-07-15 | Genentech, Inc. | Fibroblast activation protein inhibitor compounds and methods |
| US8106090B2 (en) | 2005-07-20 | 2012-01-31 | Eli Lilly And Company | 1-amino linked compounds |
| MX2008001799A (es) * | 2005-08-11 | 2008-04-16 | Hoffmann La Roche | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de dipeptidil peptidasa iv. |
| EP1760076A1 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-07 | Ferring B.V. | FAP Inhibitors |
| BRPI0616077B8 (pt) * | 2005-09-14 | 2021-05-25 | Takeda Pharmaceuticals Co | composição farmacêutica formulada em uma dose única, kit, artigo de manufatura, uso da composição farmacêutica e uso de um ou mais compostos antidiabéticos |
| CN101374523B (zh) * | 2005-09-14 | 2012-04-11 | 武田药品工业株式会社 | 用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂 |
| TW200745079A (en) * | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor |
| TW200745080A (en) * | 2005-09-16 | 2007-12-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor |
| CN101360723A (zh) | 2005-09-16 | 2009-02-04 | 武田药品工业株式会社 | 制备嘧啶二酮衍生物的方法 |
| GB0525164D0 (en) | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
| GB0526291D0 (en) | 2005-12-23 | 2006-02-01 | Prosidion Ltd | Therapeutic method |
| WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US20100029941A1 (en) * | 2006-03-28 | 2010-02-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride |
| WO2007123686A2 (en) * | 2006-03-31 | 2007-11-01 | Point Therapeutics, Inc. | Dpp inhibitors and uses thereof |
| JP2009533393A (ja) | 2006-04-12 | 2009-09-17 | プロビオドルグ エージー | 酵素阻害薬 |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| EA015687B1 (ru) | 2006-05-04 | 2011-10-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Полиморфы |
| US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
| ES2370873T3 (es) * | 2006-09-13 | 2011-12-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Utilización del 2-6-(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2h-pirimidin-1-ilmetil-4-fluoro-benzonitrilo para el tratamiento de la diabetes, el cáncer, los trastornos autoinmunitarios y la infección por el vih. |
| EP2089383B1 (en) | 2006-11-09 | 2015-09-16 | Probiodrug AG | 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases |
| TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
| WO2008065141A1 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors of glutaminyl cyclase |
| US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| CN103330939A (zh) | 2007-04-03 | 2013-10-02 | 田边三菱制药株式会社 | 二肽基肽酶iv抑制化合物和甜味剂的并用 |
| ES2533484T3 (es) | 2007-04-18 | 2015-04-10 | Probiodrug Ag | Derivados de tiourea como inhibidores de la glutaminil ciclasa |
| GB2465132B (en) * | 2007-09-21 | 2012-06-06 | Lupin Ltd | Compounds as dipeptidyl peptidase IV (DPP IV) inhibitors |
| CL2008003653A1 (es) | 2008-01-17 | 2010-03-05 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica. |
| KR101634656B1 (ko) * | 2008-03-05 | 2016-06-29 | 내셔날 헬스 리서치 인스티튜트 | 피롤리딘 유도체 |
| AR071175A1 (es) | 2008-04-03 | 2010-06-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante |
| KR20190016601A (ko) | 2008-08-06 | 2019-02-18 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| DE102008062136B4 (de) | 2008-12-16 | 2012-05-03 | Kamamed Ug | Pharmazeutische Zusammensetzung auf Basis von Peptid aus Kamelmilch |
| CA2745037C (en) | 2008-12-23 | 2020-06-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Salt forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
| US8748457B2 (en) | 2009-06-18 | 2014-06-10 | Lupin Limited | 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent DPP-IV inhibitors |
| SG178953A1 (en) | 2009-09-11 | 2012-04-27 | Probiodrug Ag | Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
| NZ599298A (en) | 2009-11-27 | 2014-11-28 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin |
| ES2586231T3 (es) | 2010-03-03 | 2016-10-13 | Probiodrug Ag | Inhibidores de glutaminil ciclasa |
| EA022420B1 (ru) | 2010-03-10 | 2015-12-30 | Пробиодруг Аг | Гетероциклические ингибиторы глутаминилциклазы (qc, ec 2.3.2.5) |
| EP2560953B1 (en) | 2010-04-21 | 2016-01-06 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| EP2566469B1 (en) | 2010-05-05 | 2022-12-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination therapy |
| KR20220025926A (ko) | 2010-06-24 | 2022-03-03 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 요법 |
| AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
| US8530670B2 (en) | 2011-03-16 | 2013-09-10 | Probiodrug Ag | Inhibitors |
| CA2841552C (en) | 2011-07-15 | 2020-06-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| JP6224084B2 (ja) | 2012-05-14 | 2017-11-01 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体 |
| JP6218811B2 (ja) | 2012-05-14 | 2017-10-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｓｉｒｓ及び／又は敗血症の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体 |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| EA021236B1 (ru) * | 2012-10-03 | 2015-05-29 | Дафот Энтерпраизес Лимитед | Nα-АЦИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОАЦИЛ-2-ЦИАНОПИРРОЛИДИНА - ИНГИБИТОРЫ ПРОЛИЛЭНДОПЕПТИДАЗЫ И ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ-IV, ОБЛАДАЮЩИЕ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИМ, ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКИМ, НЕЙРОПРОТЕКТОРНЫМ И УЛУЧШАЮЩИМ КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ ДЕЙСТВИЕМ |
| EP3110449B1 (en) | 2014-02-28 | 2023-06-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medical use of a dpp-4 inhibitor |
| HK1249847A1 (zh) | 2015-03-09 | 2018-11-16 | Intekrin Therapeutics, Inc. | 用於治疗非酒精性脂肪肝疾病和/或脂肪营养不良的方法 |
| CA3022202A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations of linagliptin and metformin |
| WO2018162722A1 (en) | 2017-03-09 | 2018-09-13 | Deutsches Institut Für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke | Dpp-4 inhibitors for use in treating bone fractures |
| EP3606527A1 (en) | 2017-04-03 | 2020-02-12 | Coherus Biosciences, Inc. | Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy |
| EP3461819B1 (en) | 2017-09-29 | 2020-05-27 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| JP7622229B2 (ja) * | 2020-12-17 | 2025-01-27 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | Ｎ－（２－（４－シアノチアゾリジン－３－イル）－２－オキソエチル）－キノリン－４－カルボキサミド |
| CN115368344A (zh) * | 2022-08-22 | 2022-11-22 | 湖北科技学院 | 组氨酸类衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL111785A0 (en) * | 1993-12-03 | 1995-01-24 | Ferring Bv | Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| DE19616486C5 (de) * | 1996-04-25 | 2016-06-30 | Royalty Pharma Collection Trust | Verfahren zur Senkung des Blutglukosespiegels in Säugern |
| TW492957B (en) * | 1996-11-07 | 2002-07-01 | Novartis Ag | N-substituted 2-cyanopyrrolidnes |
| US6319902B1 (en) * | 1997-08-22 | 2001-11-20 | Shionogi & Co., Ltd. | Peptide derivatives having thiazolyl-alanine residue |
| CO5150173A1 (es) * | 1998-12-10 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv |
| NZ514234A (en) | 1999-03-15 | 2004-02-27 | Axys Pharm Inc | N-cyanomethylamides as protease inhibitors |
| GB9906714D0 (en) | 1999-03-23 | 1999-05-19 | Ferring Bv | Compositions for improving fertility |
| GB9906715D0 (en) * | 1999-03-23 | 1999-05-19 | Ferring Bv | Compositions for promoting growth |
| US6172081B1 (en) * | 1999-06-24 | 2001-01-09 | Novartis Ag | Tetrahydroisoquinoline 3-carboxamide derivatives |
-
1999
- 1999-11-30 GB GBGB9928330.1A patent/GB9928330D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-11-30 BR BR0015788-0A patent/BR0015788A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-30 WO PCT/GB2000/004572 patent/WO2001040180A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-11-30 EE EEP200200273A patent/EE200200273A/xx unknown
- 2000-11-30 IL IL14935900A patent/IL149359A0/xx active IP Right Grant
- 2000-11-30 JP JP2001541866A patent/JP2003515585A/ja active Pending
- 2000-11-30 MX MXPA02005253A patent/MXPA02005253A/es active IP Right Grant
- 2000-11-30 KR KR1020027006133A patent/KR20020063185A/ko not_active Abandoned
- 2000-11-30 HR HR20020421A patent/HRP20020421B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-30 AU AU15384/01A patent/AU781060B2/en not_active Ceased
- 2000-11-30 EP EP00977749A patent/EP1351932A2/en not_active Withdrawn
- 2000-11-30 US US10/129,787 patent/US6911467B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-30 RU RU2002117298/04A patent/RU2265012C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-30 CN CNB008164568A patent/CN1192020C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-30 HU HU0203700A patent/HUP0203700A3/hu unknown
- 2000-11-30 PL PL00355333A patent/PL355333A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-11-30 SK SK721-2002A patent/SK7212002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2000-11-30 CA CA002392713A patent/CA2392713A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-30 UA UA2002054387A patent/UA75341C2/uk unknown
- 2000-11-30 CZ CZ20021520A patent/CZ20021520A3/cs unknown
-
2002
- 2002-04-25 IL IL149359A patent/IL149359A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-14 MY MYPI20021737A patent/MY131036A/en unknown
- 2002-05-27 NO NO20022502A patent/NO20022502L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-05-29 ZA ZA200204283A patent/ZA200204283B/xx unknown
-
2005
- 2005-04-15 US US11/106,594 patent/US7169806B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7169806B2 (en) | 2007-01-30 |
| CN1192020C (zh) | 2005-03-09 |
| NO20022502D0 (no) | 2002-05-27 |
| CA2392713A1 (en) | 2001-06-07 |
| US20050203031A1 (en) | 2005-09-15 |
| SK7212002A3 (en) | 2002-12-03 |
| JP2003515585A (ja) | 2003-05-07 |
| WO2001040180A2 (en) | 2001-06-07 |
| GB9928330D0 (en) | 2000-01-26 |
| IL149359A (en) | 2007-10-31 |
| WO2001040180A3 (en) | 2001-11-08 |
| BR0015788A (pt) | 2002-07-16 |
| UA75341C2 (en) | 2006-04-17 |
| ZA200204283B (en) | 2003-09-03 |
| EP1351932A2 (en) | 2003-10-15 |
| RU2265012C2 (ru) | 2005-11-27 |
| NO20022502L (no) | 2002-05-27 |
| US6911467B2 (en) | 2005-06-28 |
| AU781060B2 (en) | 2005-05-05 |
| MXPA02005253A (es) | 2002-11-07 |
| HRP20020421B1 (en) | 2008-01-31 |
| IL149359A0 (en) | 2002-11-10 |
| CN1402706A (zh) | 2003-03-12 |
| EE200200273A (et) | 2003-06-16 |
| US20030096857A1 (en) | 2003-05-22 |
| AU1538401A (en) | 2001-06-12 |
| MY131036A (en) | 2007-07-31 |
| HRP20020421A2 (en) | 2004-02-29 |
| HUP0203700A2 (hu) | 2003-03-28 |
| KR20020063185A (ko) | 2002-08-01 |
| HUP0203700A3 (en) | 2004-01-28 |
| PL355333A1 (en) | 2004-04-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20021520A3 (cs) | Deriváty 1-(2´-aminoacyl)-2-kyanopyrrolidinu, farmaceutický přípravek, způsob léčby poruchy glukózové tolerance nebo cukrovky typu 2 a pouľití derivátů | |
| EP1245568B1 (fr) | Dérives sulfonyles d'-aminoacides et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de dipeptidyl-peptidase IV ( DPP IV) | |
| JP4088419B2 (ja) | Ｄｐｉｖ阻害剤のプロドラッグ | |
| RU2280035C2 (ru) | Ингибиторы дипептидилпептидазы iv | |
| AU2003214534B2 (en) | Thiazolidine-4-carbonitriles and analogues and their use as dipeptidyl-peptidas inhibitors | |
| US8053465B2 (en) | Bicycloester derivative | |
| JP3798337B2 (ja) | 新規α−アミノ酸化合物、その調製方法及びそれを含有する医薬組成物 | |
| US20040235752A1 (en) | 3-fluoro-pyrrolidines as antidiabetic agents | |
| WO1989012627A1 (en) | S-nitroso derivatives of ace inhibitors and the use thereof | |
| US4692437A (en) | Anti-hypertensive agents | |
| JPH03386B2 (cs) | ||
| MXPA00005253A (es) | Una carpeta de hojas sueltas que incluye un marco exterior para una imagen. | |
| HU222353B1 (hu) | Az N-terminálison szulfonil- vagy szulfamoil-csoportokat tartalmazó dipeptid-(p-amido-benzil)-amidok és alkalmazásuk | |
| EP0187037A2 (en) | Piperidine derivatives, their production and use | |
| EP0036713B1 (en) | Angiotensin converting enzyme inhibitors | |
| EP0483403A1 (en) | Derivatives of amino acids as inhibitors of renin, methods for their preparation, medicaments containing them and their use | |
| US4690940A (en) | Anti-hypertensive agents | |
| JPH0667902B2 (ja) | ３―チオプロピオン酸誘導体の製造法 | |
| JPH10152468A (ja) | ３，３’−ジチオビス（２，２−ジメチルプロピオンアミド）誘導体及び腎臓疾患治療剤並びに肝臓疾患治療剤 |