JPH11286478A - Ａｈｐｂａ誘導体を含むジペプチド化合物 - Google Patents

Ａｈｐｂａ誘導体を含むジペプチド化合物

Info

Publication number
JPH11286478A
JPH11286478A JP8903298A JP8903298A JPH11286478A JP H11286478 A JPH11286478 A JP H11286478A JP 8903298 A JP8903298 A JP 8903298A JP 8903298 A JP8903298 A JP 8903298A JP H11286478 A JPH11286478 A JP H11286478A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
carbon atoms
hydroxy
substituent
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP8903298A
Other languages
English (en)
Inventor
Yuichiro Yabe
裕一郎 矢部
Ichiro Hayakawa
市郎 早川
Tamayo Nitta
珠代 新田
Eiji Takagi
英司 高城
Yuji Ozawa
雄次 小沢
Akihiko Nakagawa
明彦 中川
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co Ltd filed Critical Sankyo Co Ltd
Priority to JP8903298A priority Critical patent/JPH11286478A/ja
Publication of JPH11286478A publication Critical patent/JPH11286478A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明は優れたＨＩＶプロテアーゼ阻害作用を
有し、ＨＩＶ感染予防若しくは感染治療剤として有用な
ジペプチド化合物を提供する。 【解決手段】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1 は置換可アリール基；Ｒ2は置換フェニル
基、置換可ナフチル基、置換可ヘテロアリール基、置換
可アラルキル基、置換可アリールチオ基または置換可ア
リールオキシ基；Ｒ3はアルキル基、シクロアルキル
基、ヒドロキシアルキル基、置換可アリール基または置
換可アラルキル基］で表される化合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れたヒト後天性
免疫不全症症候群発症ウイルス（ＨＩＶ）由来のプロテ
アーゼ（以下、ＨＩＶプロテアーゼと称する。）阻害活
性を有し、ＡＨＰＢＡ（３−アミノ−２−ヒドロキシ−
４−フェニルブタン酸）誘導体構造を含有するジペプチ
ド化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】優れたヒト後天性免疫不全症症候群（Ａ
ＩＤＳ）は、レンチウイルスの一つであるＨＩＶと称さ
れるレトロウイルスにより引き起こされる病気である。
ＷＨＯによれば、現在、世界中で約１０００万人がこの
病気にかかっており、今後、さらにその患者数は増加の
一途をたどるとされている。また、この病気は致死的で
あり、治癒に至る治療法はまだ確立されていない。現在
のところ、ジドプシンのようなＨＩＶ逆転写酵素阻害剤
とサキナビル、インディナビル、リトナビル、ネルフィ
ナビルのようなＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の組み合わせ
による治療法が試みられある程度の有効性が確認されて
いるが、ウイルスを生体内から完全に除去するには至っ
ていない。
【０００３】レトロウイルス複製の一般的な特徴は、ウ
イルスの産生するプロテアーゼがウイルスの前駆体たん
白をプロセシングすることによって、ウイルスの構成及
び機能に必要な成熟たん白を生成することにある。従っ
て、このプロセシングを阻害すれば、感染性のウイルス
産生を防止することができると考えられる。例えば、Pr
oc. Natl. Acad. Sci. 85, 4686 (1988) に記載されたK
ohl, N.E.らの論文は、ＨＩＶがコードするプロテアー
ゼが遺伝的に不活性になると成熟した感染性ウイルス粒
子は産生されないことを明らかにしている。すなわち、
ＨＩＶプロテアーゼを阻害すれば、ＨＩＶ感染の予防も
しくは治療およびＡＩＤＳの治療に有効となると考えら
れる。
【０００４】このような考えに基づき、ＨＩＶプロテア
ーゼ阻害物質が探索され、すでに多くの該阻害物質が合
成または自然界から見出されており、in vitroで抗ＨＩ
Ｖ活性を示すものも報告されている（S. Thaisrivongs,
Ann. Reprts in Med. Chem., 1994年, 133-144頁; A.
Wlodawer, Pharmacotherapy 1994年, 14巻(6 Pt2), 9S-
20S頁; G. Moyle and B. Gazzard, Drugs, 1996年, 51
巻, 701-712頁など）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかし、一般に、従来
見出されているＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は生体内に経
口または非経口投与しても、体内の感染細胞におけるＨ
ＩＶの複製を抑制するのに十分な血中濃度を長く維持す
ることはできず、臨床上多量に投与しなければならな
い。
【０００６】本発明のジペプチド化合物は、ＨＩＶプロ
テアーゼにより切断されないジペプチド等価体を含み、
ＨＩＶプロテアーゼに対して特異的で、かつ、優れた阻
害活性を有し、細胞実験において低濃度でも有効であ
る。さらに、本発明のジペプチド化合物は、低分子であ
り、生体内で抗ＨＩＶ活性が十分期待できる血中濃度を
経口または非経口投与により達成することができる。
【０００７】なお、特開平８−２１７７７６号及び特開
平８−３１１０２４号公開公報において、下記一般式
（Ｉ）において、Ｒ2がフェニル基である化合物がＨＩ
Ｖプロテアーゼ阻害活性を有することが記載されてい
る。
【０００８】
【課題を解決するための手段】（１）本発明のジペプチ
ド化合物は、一般式
【０００９】
【化２】
【００１０】［式中、Ｒ1 は、置換基を有していてもよ
い炭素数６乃至１０個のアリール基（該置換基は、炭素
数１乃至４個のアルキル基、水酸基、炭素数１乃至４個
のアルコキシ基、炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、
ハロゲン原子、ハロゲンで置換された炭素数１乃至４個
のアルキル基、炭素数１乃至４個のアルカノイル基、ニ
トロ基、又は炭素数１乃至４個のアルキルで置換されて
いてもよいアミノ基を示す）を示し、Ｒ2は、置換基を
有するフェニル基（該置換基は、炭素数１乃至３個のア
ルキル基、水酸基、炭素数１乃至４個のアルコキシ基、
炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、ハロゲン原子、ニ
トロ基、アミノ基、ハロゲンで置換された炭素数１乃至
３個のアルキル基、又はフェニル基を示す）；置換基を
有していてもよいナフチル基（該置換基は、炭素数１乃
至３個のアルキル基、水酸基、炭素数１乃至４個のアル
コキシ基、炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、ハロゲ
ン原子、ニトロ基、アミノ基、又はハロゲンで置換され
た炭素数１乃至３個のアルキル基を示す）；置換基を有
していてもよい、窒素、酸素及び硫黄原子からなる群よ
り選択されるヘテロ原子を１乃至３個含有する５乃至６
員ヘテロアリール単環基またはこれらのヘテロアリール
単環とベンゼン環とが縮合したヘテロアリール縮合環基
（該置換基は、炭素数１乃至３個のアルキル基、水酸
基、炭素数１乃至４個のアルコキシ基、炭素数１乃至４
個のアルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ
基、ハロゲンで置換された炭素数１乃至３個のアルキル
基、又はフェニル基を示す）；置換基を有していてもよ
い炭素数７乃至１４個のアラルキル基（該置換基は、炭
素数１乃至３個のアルキル基、水酸基、炭素数１乃至４
個のアルコキシ基、炭素数１乃至４個のアルキルチオ
基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、又はハロゲン
で置換された炭素数１乃至３個のアルキル基、又はフェ
ニル基を示す）；置換基を有していてもよい炭素数６乃
至１０個のアリールチオ基（該置換基は、炭素数１乃至
３個のアルキル基、水酸基、炭素数１乃至４個のアルコ
キシ基、炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、ハロゲン
原子、ニトロ基、アミノ基、又はハロゲンで置換された
炭素数１乃至３個のアルキル基、又はフェニル基を示
す）；または置換基を有していてもよい炭素数６乃至１
０個のアリールオキシ基（該置換基は、炭素数１乃至３
個のアルキル基、水酸基、炭素数１乃至４個のアルコキ
シ基、炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、ハロゲン原
子、ニトロ基、アミノ基、又はハロゲンで置換された炭
素数１乃至３個のアルキル基、又はフェニル基を示す）
を示し、Ｒ3 は炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素数
３乃至８個のシクロアルキル基、炭素１乃至６個のヒド
ロキシアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６
乃至１０個のアリール基（該置換基は、炭素数１乃至４
個のアルキル基、炭素数１乃至４個のアルコキシ基及び
ハロゲン原子を示す）又は置換基を有していてもよい炭
素数７乃至１４個のアラルキル基（該置換基は、炭素数
１乃至４個のアルキル基、炭素数１乃至４個のアルコキ
シ基及びハロゲン原子を示す）を示す。］で表される化
合物である。
【００１１】上記一般式（Ｉ）において：Ｒ1 の「置換
基を有していてもよい炭素数６乃至１０個のアリール
基」の「炭素数６乃至１０個のアリール基」部分として
は、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル基が
あげられ、好適には、フェニル基である。
【００１２】上記Ｒ1の「アリール基」は１乃至３個の
置換基を有していてもよく、好適には２又は３個の置換
基を有する。
【００１３】置換基の「炭素数１乃至４個のアルキル
基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチ
ル基があげられ、好適には、メチル、エチルまたはプロ
ピル基である。
【００１４】置換基の「炭素数１乃至４個のアルコキシ
基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオ
キシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチル
オキシ、ｓ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ基があげ
られ、好適には、メトキシ基である。
【００１５】置換基の「炭素数１乃至４個のアルキルチ
オ基」としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチル
チオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ基があげられ、
好適には、メチルチオ基である。
【００１６】置換基の「ハロゲン原子」としては、例え
ば弗素、塩素、臭素及びヨウ素原子があげられ、好適に
は、弗素または塩素原子である。
【００１７】置換基の「ハロゲンで置換された炭素数１
乃至４個のアルキル基」は、「ハロゲン原子」で置換さ
れた「炭素数１乃至４個のアルキル基」であり、例えば
フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチ
ル、ブロモメチル、ジブロモメチル、フルオロエチル、
ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、テトラフルオ
ロエチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロロ
エチル、フルオロプロピル、ジフルオロプロピル、トリ
フルオロプロピル、テトラフルオロプロピル、ヘキサフ
ルオロプロピル、クロロプロピル、ジクロロプロピル、
トリクロロプロピル、ブロモプロピル、フルオロブチ
ル、ジフルオロブチル、トリフルオロブチル、テトラフ
ルオロブチル、ヘキサフルオロブチル、クロロブチル、
ジクロロブチル、トリクロロブチル、ブロモブチル基等
があげられ、好適には弗素で置換された炭素数１乃至３
個のアルキル基であり、更に好適にはトリフルオロメチ
ル基である。
【００１８】置換基の「炭素数１乃至４個のアルカノイ
ル基」としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル基を挙げることができ、好適にはホルミ
ル基である。
【００１９】置換基の「炭素数１乃至４個のアルキルで
置換されていてもよいアミノ基」は、前述の「炭素数１
乃至４個のアルキル基」で１乃至２個置換されていても
よいアミノ基であり、例えば、アミノ、メチルアミノ、
エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチ
ルアミノ基を挙げることができ、好適にはアミノ、メチ
ルアミノまたはジメチルアミノ基である。
【００２０】Ｒ1 の「置換基を有していてもよい炭素数
６乃至１０個のアリール基」の置換基として、好適には
メチル、エチル、プロピル、水酸基、弗素、アミノ、メ
チルアミノまたはジメチルアミノ基であり、更に好適に
は、メチル、エチル、プロピルまたは水酸基である。
【００２１】Ｒ1 の「置換基を有していてもよい炭素数
６乃至１０個のアリール基」全体としては、例えば、２
−メチルフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−ヒド
ロキシ−２−メチルフェニル、２−エチル−３−ヒドロ
キシフェニル、３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニ
ル、３−メトキシ−２−メチルフェニル、３−フルオロ
−２−メチルフェニル、３−ヒドロキシ−２，４−ジメ
チルフェニル、３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフェ
ニル、３−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル、３
−アミノ−２−メチルフェニル、２−メチル−３−メチ
ルアミノフェニル、３−ジメチルアミノ−２−メチルフ
ェニル、５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチルフ
ェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル基をあげるこ
とができ、好適には、「置換基を有していてもよいフェ
ニル基（該置換基はメチル、エチル、プロピル、水酸
基、弗素、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ
基を示す）」であり、更に好適には「メチル、エチルま
たはプロピルで置換されたヒドロキシフェニル基」であ
り、特に好適には、３−ヒドロキシ−２−メチルフェニ
ル、２−エチル−３−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェニルまたは３−ヒドロキシ−
２，５−ジメチルフェニル基である。
【００２２】Ｒ2 の「置換基を有するフェニル基」の置
換基のうち、「炭素数１乃至３個のアルキル基」として
は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプ
ロピルがあげられ、好適にはメチルである。
【００２３】置換基の「炭素数１乃至４個のアルコキシ
基」、「炭素数１乃至４個のアルキルチオ基」及び「ハ
ロゲン原子」は、前述のＲ1の置換基におけるのと同意
義である。
【００２４】置換基の「ハロゲンで置換された炭素数１
乃至３個のアルキル基」は、「ハロゲン原子」で置換さ
れた「炭素数１乃至３個のアルキル基」であり、例えば
フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチ
ル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチ
ル、ブロモメチル、ジブロモメチル、フルオロエチル、
ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、テトラフルオ
ロエチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロロ
エチル、フルオロプロピル、ジフルオロプロピル、トリ
フルオロプロピル、テトラフルオロプロピル、ヘキサフ
ルオロプロピル、クロロプロピル、ジクロロプロピル、
トリクロロプロピル、ブロモプロピル基等があげられ、
好適には弗素で置換された炭素数１乃至３個のアルキル
基であり、更に好適にはトリフルオロメチル基である。
【００２５】Ｒ2 の「置換基を有するフェニル基」の置
換基として、好適なものは、メチル、メトキシ、弗素、
トリフルオロメチルまたはフェニルである。
【００２６】Ｒ2 の「置換基を有するフェニル基」の置
換基の数は１または２個が好ましい。
【００２７】Ｒ2 の「置換基を有するフェニル基」とし
ては、例えばメチルフェニル、ジメチルフェニル、トリ
メチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、
メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、トリメトキシ
フェニル、エトキシフェニル、プロポキシフェニル、ブ
トキシフェニル、メチルチオフェニル、エチルチオフェ
ニル、ヒドロキシフェニル、ジヒドロキシフェニル、ニ
トロフェニル、ジニトロフェニル、トリニトロフェニ
ル、アミノフェニル、ジアミノフェニル、フルオロフェ
ニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロフェニル、テ
トラフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、クロ
ロフェニル、ジクロロフェニル、トリクロロフェニル、
ブロモフェニル、ジブロモフェニル、トリフルオロメチ
ルフェニル、ジ（トリフルオロメチル）フェニル、トリ
（トリフルオロメチル）フェニルまたはビフェニル基を
あげることができ、好適には「置換基を有するフェニル
基（該置換基はメチル、メトキシ、弗素、トリフルオロ
メチルまたはフェニルである）」であり、更に好適には
３−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−
メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオ
ロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−トリフ
ルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニ
ルまたは４−ビフェニル基である。
【００２８】Ｒ2 の「置換基を有していてもよいナフチ
ル基」の「ナフチル」部分としては、１−ナフチルまた
は２−ナフチル基をあげることができ、好適には２−ナ
フチル基である。
【００２９】Ｒ2 の「置換基を有していてもよいナフチ
ル基」の置換基は、前述の「置換基を有するフェニル
基」の置換基におけるのと同意義である。
【００３０】Ｒ2 の「置換基を有していてもよいナフチ
ル基」の置換基として好適なものは、メチル、メトキ
シ、弗素またはトリフルオロメチルである。
【００３１】Ｒ2 の「置換基を有していてもよいナフチ
ル基」としては、例えばメチルナフチル、ジメチルナフ
チル、トリメチルナフチル、エチルナフチル、プロピル
ナフチル、メトキシナフチル、ジメトキシナフチル、ト
リメトキシナフチル、エトキシナフチル、プロポキシナ
フチル、ブトキシナフチル、メチルチオナフチル、エチ
ルチオナフチル、ヒドロキシナフチル、ジヒドロキシナ
フチル、ニトロナフチル、ジニトロナフチル、トリニト
ロナフチル、アミノナフチル、ジアミノナフチル、フル
オロナフチル、ジフルオロナフチル、トリフルオロナフ
チル、テトラフルオロナフチル、ペンタフルオロナフチ
ル、クロロナフチル、ジクロロナフチル、トリクロロナ
フチル、ブロモナフチル、ジブロモナフチル、トリフル
オロメチルナフチル、ジ（トリフルオロメチル）ナフチ
ルまたはトリ（トリフルオロメチル）ナフチル基をあげ
ることができるが、好適には無置換のナフチル基であ
り、更に好適には２−ナフチル基である。
【００３２】Ｒ2 の「窒素、酸素及び硫黄原子からなる
群より選択されるヘテロ原子を１乃至３個含有する５乃
至６員ヘテロアリール単環基またはこれらのヘテロアリ
ール単環とベンゼン環とが縮合したヘテロアリール縮合
環基」の「ヘテロアリール単環」部分としては、例えば
チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキ
サゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピロリル、ピラジ
ニル、ピリミジニル、ピリダジニル基があげられ、好適
にはチエニル、フリルまたはピリジル基である。
【００３３】Ｒ2 の「窒素、酸素及び硫黄原子からなる
群より選択されるヘテロ原子を１乃至３個含有する５乃
至６員ヘテロアリール単環基またはこれらのヘテロアリ
ール単環とベンゼン環とが縮合したヘテロアリール縮合
環基」の「ヘテロアリール縮合環基」部分としては、例
えばベンゾチエニル、ベンゾフリル、キノリル、イソキ
ノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、イン
ドリル、ナフチリジニル、キノキサリニル、インザゾリ
ル、キナゾリニル基があげられ、好適には、ベンゾチエ
ニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ベンゾフ
リル、ナフチリジルまたはキノキサリニル基である。
【００３４】Ｒ2 の「置換基を有していてもよい、窒
素、酸素及び硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ
原子を１乃至３個含有する５乃至６員ヘテロアリール単
環基またはこれらのヘテロアリール単環とベンゼン環と
が縮合したヘテロアリール縮合環基」の置換基は、前述
の「置換基を有するフェニル基」の置換基と同意義であ
る。
【００３５】Ｒ2 の「置換基を有していてもよい、窒
素、酸素及び硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ
原子を１乃至３個含有する５乃至６員ヘテロアリール単
環基またはこれらのヘテロアリール単環とベンゼン環と
が縮合したヘテロアリール縮合環基」は、好適には「窒
素、酸素及び硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ
原子を１乃至３個含有する５乃至６員ヘテロアリール単
環とベンゼン環とが縮合したヘテロアリール縮合環基」
であり、さらに好適にはベンゾチエニル、キノリル、イ
ソキノリル、インドリル、ベンゾフリル、ナフチリジル
またはキノキサリニル基であり、特に好適にはベンゾチ
エニル、インドリルまたはベンゾフリル基であり、最も
好適にはベンゾチエニル基である。
【００３６】Ｒ2の「炭素数７乃至１４個のアラルキル
基」は、炭素数６乃至１０個のアリール基で置換された
炭素数１乃至４個のアルキル基を意味し、例えばベンジ
ル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、
ナフチルメチル、ナフチルエチルまたはナフチルプロピ
ル基をあげることができ、好適にはベンジル基である。
【００３７】Ｒ2の「置換基を有していてもよい炭素数
７乃至１４個のアラルキル基」の置換基は、前述の「置
換基を有するフェニル基」の置換基と同意義である。
【００３８】Ｒ2の「置換基を有していてもよい炭素数
７乃至１４個のアラルキル基」としては、好適には無置
換の「炭素数７乃至１４個のアラルキル基」であり、更
に好適にはベンジル基である。
【００３９】Ｒ2の「炭素数６乃至１０個のアリールオ
キシ基」としては、例えばフェニルオキシ、１−ナフチ
ルオキシまたは２−ナフチルオキシ基をあげることがで
き、好適にはフェニルオキシ基である。
【００４０】Ｒ2の「置換基を有していてもよい炭素数
６乃至１０個のアリールオキシ基」の置換基は、前述の
「置換基を有するフェニル基」の置換基と同意義であ
る。
【００４１】Ｒ2の「置換基を有していてもよい炭素数
６乃至１０個のアリールオキシ基」としては、好適には
無置換の「炭素数６乃至１０個のアリールオキシ基」で
あり、更に好適にはフェニルオキシ基である。
【００４２】Ｒ2の「炭素数６乃至１０個のアリールチ
オ基」としては、例えばフェニルチオ、１−ナフチルチ
オまたは２−ナフチルチオ基をあげることができ、好適
にはフェニルチオ基である。
【００４３】Ｒ2の「置換基を有していてもよい炭素数
６乃至１０個のアリールチオ基」の置換基は、前述の
「置換基を有するフェニル基」の置換基と同意義であ
る。
【００４４】Ｒ2の「置換基を有していてもよい炭素数
６乃至１０個のアリールチオ基」としては、好適には無
置換の「炭素数６乃至１０個のアリールチオ基」であ
り、更に好適にはフェニルチオ基である。
【００４５】Ｒ2全体としては、好適には「置換基を有
するフェニル基（該置換基はメチル、メトキシ、弗素、
トリフルオロメチルまたはフェニルである）；ナフチル
基；窒素、酸素及び硫黄原子からなる群より選択される
ヘテロ原子を１乃至３個含有する５乃至６員ヘテロアリ
ール単環とベンゼン環とが縮合したヘテロアリール縮合
環基；ベンジル基；フェニルチオ基；またはフェニルオ
キシ基」であり、さらに好適には「置換基を有するフェ
ニル基（該置換基はメチル、メトキシ、弗素、トリフル
オロメチルまたはフェニルである）；ナフチル基；ベン
ゾチエニル基、インドリル基若しくはベンゾフリル基；
ベンジル基；フェニルチオ基；またはフェニルオキシ
基」であり、より更に好適には「置換基を有するフェニ
ル基（該置換基はメチル、メトキシ、弗素、トリフルオ
ロメチルまたはフェニルである）または２−ナフチル
基」であり、特に好適には「３−メチルフェニル、３，
４−ジメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−フ
ルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，５−ジフ
ルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４
−トリフルオロメチルフェニル、４−ビフェニルまたは
２−ナフチル基」である。
【００４６】Ｒ3 の「炭素数１乃至６個のアルキル基」
としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert
−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル（ｔｅｒｔ−ペ
ンチル）、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチ
ルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチル
ペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、
１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２
−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−
ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジ
メチルブチルまたは２−エチルブチル基があげられ、好
適にはｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはｔｅｒｔ−
ペンチル基である。
【００４７】Ｒ3 の「炭素数３乃至８個のシクロアルキ
ル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
またはシクロオクチル基があげられ、好適には、シクロ
プロピルまたはシクロブチル基である。
【００４８】Ｒ3 の「炭素数１乃至６個のヒドロキシア
ルキル基」とは、前述の「炭素数１乃至６個のアルキル
基」が水酸基で置換されたものをいい、好適には、ヒド
ロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ
エチル、３−ヒドロキシプロピル基である。
【００４９】Ｒ3 の「置換基を有していてもよい炭素数
６乃至１０個のアリール基」の「炭素数６乃至１０個の
アリール基」部分としては、例えばフェニル、１−ナフ
チル、２−ナフチル基があげられ、好適には、フェニル
基である。
【００５０】Ｒ3 の「置換基を有していてもよい炭素数
７乃至１４個のアラルキル基」の「炭素数７乃至１４個
のアラルキル基」部分としては、例えばベンジル、フェ
ネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、ナフチル
メチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピルまたはナフ
チルブチル基があげられ、好適にはベンジル基である。
【００５１】置換基の「炭素数１乃至４個のアルキル
基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル基が
あげられ、好適には、メチル、エチルまたはプロピル基
である。
【００５２】置換基の「炭素数１乃至４個のアルコキシ
基」としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、
イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキ
シ、ｓ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ基があげら
れ、好適には、メトキシ基である。
【００５３】置換基の「ハロゲン原子」としては、弗
素、塩素、臭素及びヨウ素があげられ、好適には弗素ま
たは塩素原子である。
【００５４】Ｒ3 の「置換基を有していてもよい炭素数
６乃至１０個のアリール基」全体としては、好適には、
無置換フェニル基である。
【００５５】Ｒ3 の「置換基を有していてもよい炭素数
７乃至１４個のアラルキル基」全体として、好適には、
ベンジル、４−メトキシベンジル、４−フルオロベンジ
ルまたは３−メチルベンジル基であり、さらに好適には
ベンジル基である。
【００５６】Ｒ3 全体として、好適なものは、ｎ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、シクロプ
ロピル、シクロブチル又はベンジル基であり、最も好適
にはｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００５７】上記（１）の本発明の化合物のうち、好適
なものとしては、以下の（２）乃至（１０）の化合物を
あげることができる。
【００５８】（２）Ｒ1が、置換基を有していてもよい
フェニル基（該置換基はメチル、エチル、プロピル、水
酸基、弗素、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミ
ノ基を示す）である化合物。
【００５９】（３）Ｒ1が、メチル、エチルまたはプロ
ピルで置換されたヒドロキシフェニル基である化合物。
【００６０】（４）Ｒ1が、３−ヒドロキシ−２−メチ
ルフェニル、２−エチル−３−ヒドロキシフェニル、３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルまたは３−ヒドロ
キシ−２，５−ジメチルフェニル基である化合物。
【００６１】（５）Ｒ2が、置換基を有するフェニル基
（該置換基はメチル、メトキシ、弗素、トリフルオロメ
チルまたはフェニルである）；ナフチル基；窒素、酸素
及び硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１
乃至３個含有する５乃至６員ヘテロアリール単環とベン
ゼン環とが縮合したヘテロアリール縮合環基；ベンジル
基；フェニルチオ基；またはフェニルオキシ基である化
合物。
【００６２】（６）Ｒ2が、置換基を有するフェニル基
（該置換基はメチル、メトキシ、弗素、トリフルオロメ
チルまたはフェニルである）；ナフチル基；ベンゾチエ
ニル基、インドリル基若しくはベンゾフリル基；ベンジ
ル基；フェニルチオ基；またはフェニルオキシ基である
化合物。
【００６３】（７）Ｒ2が、置換基を有するフェニル基
（該置換基はメチル、メトキシ、弗素、トリフルオロメ
チルまたはフェニルである）または２−ナフチル基であ
る化合物。
【００６４】（８）Ｒ2が、３−メチルフェニル、３，
４−ジメチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−フ
ルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロ
フェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−トリフル
オロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニ
ル、４−ビフェニルまたは２−ナフチル基である化合
物。（９）Ｒ3 が、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ペンチル、シクロプロピル、シクロブチルまた
はベンジル基である化合物。
【００６５】（１０）Ｒ3 が、ｔｅｒｔ−ブチル基であ
る化合物。
【００６６】上記の好適な化合物におけるＲ1、Ｒ2及び
Ｒ3を組み合わせて得られる化合物は更に好適であり、
例えば以下の（１１）乃至（１３）の化合物を挙げるこ
とができる。
【００６７】（１１）Ｒ1が、置換基を有していてもよ
いフェニル基（該置換基はメチル、エチル、プロピル、
水酸基、弗素、アミノ、メチルアミノまたはジメチルア
ミノ基を示す）であり、Ｒ2が、置換基を有するフェニ
ル基（該置換基はメチル、メトキシ、弗素、トリフルオ
ロメチルまたはフェニルである）；ナフチル基；ベンゾ
チエニル基、インドリル基若しくはベンゾフリル基；ベ
ンジル基；フェニルチオ基；またはフェニルオキシ基で
あり、Ｒ3 が、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒ
ｔ−ペンチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはベ
ンジル基である化合物。
【００６８】（１２）Ｒ1が、メチル、エチルまたはプ
ロピルで置換されたヒドロキシフェニル基であり、Ｒ2
が、置換基を有するフェニル基（該置換基はメチル、メ
トキシ、弗素、トリフルオロメチルまたはフェニルであ
る）または２−ナフチル基であり、Ｒ3 が、ｔｅｒｔ−
ブチル基である化合物。
【００６９】（１３）Ｒ1が、３−ヒドロキシ−２−メ
チルフェニル、２−エチル−３−ヒドロキシフェニル、
３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルまたは３−ヒド
ロキシ−２，５−ジメチルフェニル基であり、Ｒ2が、
３−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−
メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオ
ロフェニル、４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオ
ロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−ト
リフルオロメチルフェニル、４−ビフェニルまたは２−
ナフチル基であり、Ｒ3 が、ｔｅｒｔ−ブチル基である
化合物。
【００７０】本発明の化合物（Ｉ）は、分子内に不斉炭
素を有し、各々がＲ配置またはＳ配置である立体異性体
が存在するが、その各々、或いはそれらの混合物のいず
れも本発明に含まれる。
【００７１】本発明の化合物（Ｉ）は、大気中に放置し
ておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、
水和物となる場合があり、そのような塩も本発明に包含
される。
【００７２】本発明の代表化合物を下記表１に例示する
が、本発明の化合物はこれらに限定されるものではな
い。なお、表中で用いる略記号は以下の意味を示す。
【００７３】ｄｉＦ ジフルオロ、ｔｒｉＦ トリフル
オロ、ｐｅｎｔＦ ペンタフルオロ、Ｐｈ フェニル、
Ｂｕ ブチル、Ｍｅ メチル、ｄｉＭｅ ジメチル、Ｂ
Ｔｈベンゾチエニル、Ｎｐ ナフチル、Ｂｐ ビフェニ
ル、ＭｅＮＨ メチルアミノ、Ｍｅ２Ｎ ジメチルアミ
ノ、Ｂｎ ベンジル、ＯＭｅ メトキシ、ＰｈＳフェニ
ルチオ、ＰｈＯ フェノキシ、ＰＥ フェネチル、Ｓｔ
スチリル、ＢＦｕ ベンゾフリル、Ｉｎｄ インドリ
ル、Ｔｈｚ チアゾリル、Ｐｙｒ ピリジル。
【００７４】
【表１】
【００７５】
【化３】
【００７６】 ―――――――――――――――――――――――――――――――――――― No. R1 R2 R3 ―――――――――――――――――――――――――――――――――――― 1 3-OH-2-MePh 2-FPh t-Bu 2 3-OH-2-MePh 3-FPh t-Bu 3 3-OH-2-MePh 4-FPh t-Bu 4 3-OH-2-MePh 2,3-diFPh t-Bu 5 3-OH-2-MePh 2,4-diFPh t-Bu 6 3-OH-2-MePh 3,4-diFPh t-Bu 7 3-OH-2-MePh 3,5-diFPh t-Bu 8 3-OH-2-MePh 2,3,4,5,6-pentFPh t-Bu 9 3-OH-2-MePh 2-MePh t-Bu 10 3-OH-2-MePh 3-MePh t-Bu 11 3-OH-2-MePh 4-MePh t-Bu 12 3-OH-2-MePh 3,4-diMePh t-Bu 13 3-OH-2-MePh 2-CF3Ph t-Bu 14 3-OH-2-MePh 3-CF3Ph t-Bu 15 3-OH-2-MePh 4-CF3Ph t-Bu 16 3-OH-2-MePh 4-OMePh t-Bu 17 3-OH-2-MePh 4-OHPh t-Bu 18 3-OH-2-MePh 4-NO2Ph t-Bu 19 3-OH-2-MePh 4-NH2Ph t-Bu 20 3-OH-2-MePh 1-Np t-Bu 21 3-OH-2-MePh 2-Np t-Bu 22 3-OH-2-MePh 4-Bp t-Bu 23 3-OH-2-MePh 5-BTh t-Bu 24 2,4-diMe-3-OHPh 3-OHPh t-Bu 25 2,4-diMe-3-OHPh 2-FPh t-Bu 26 2,4-diMe-3-OHPh 3-FPh t-Bu 27 2,4-diMe-3-OHPh 4-FPh t-Bu 28 2,4-diMe-3-OHPh 2,3-diFPh t-Bu 29 2,4-diMe-3-OHPh 2,4-diFPh t-Bu 30 2,4-diMe-3-OHPh 3,4-diFPh t-Bu 31 2,4-diMe-3-OHPh 3,5-diFPh t-Bu 32 2,4-diMe-3-OHPh 2,3,4,5,6-pentFPh t-Bu 33 2,4-diMe-3-OHPh 2-MePh t-Bu 34 2,4-diMe-3-OHPh 3-MePh t-Bu 35 2,4-diMe-3-OHPh 4-MePh t-Bu 36 2,4-diMe-3-OHPh 3,4-diMePh t-Bu 37 2,4-diMe-3-OHPh 2-CF3Ph t-Bu 38 2,4-diMe-3-OHPh 3-CF3Ph t-Bu 39 2,4-diMe-3-OHPh 4-CF3Ph t-Bu 40 2,4-diMe-3-OHPh 4-OMePh t-Bu 41 2,4-diMe-3-OHPh 1-Np t-Bu 42 2,4-diMe-3-OHPh 2-Np t-Bu 43 2,4-diMe-3-OHPh 4-Bp t-Bu 44 2,5-diMe-3-OHPh 4-OHPh t-Bu 45 2,5-diMe-3-OHPh 2-FPh t-Bu 46 2,5-diMe-3-OHPh 3-FPh t-Bu 47 2,5-diMe-3-OHPh 4-FPh t-Bu 48 2,5-diMe-3-OHPh 2,3-diFPh t-Bu 49 2,5-diMe-3-OHPh 2,4-diFPh t-Bu 50 2,5-diMe-3-OHPh 3,4-diFPh t-Bu 51 2,5-diMe-3-OHPh 3,5-diFPh t-Bu 52 2,5-diMe-3-OHPh 2,3,4,5,6-pentFPh t-Bu 53 2,5-diMe-3-OHPh 2-MePh t-Bu 54 2,5-diMe-3-OHPh 3-MePh t-Bu 55 2,5-diMe-3-OHPh 4-MePh t-Bu 56 2,5-diMe-3-OHPh 3,4-diMePh t-Bu 57 2,5-diMe-3-OHPh 2-CF3Ph t-Bu 58 2,5-diMe-3-OHPh 3-CF3Ph t-Bu 59 2,5-diMe-3-OHPh 4-CF3Ph t-Bu 60 2,5-diMe-3-OHPh 4-OMePh t-Bu 61 2,5-diMe-3-OHPh 4-OHPh t-Bu 62 2,5-diMe-3-OHPh 1-Np t-Bu 63 2,5-diMe-3-OHPh 2-Np t-Bu 64 2,5-diMe-3-OHPh 4-Bp t-Bu 65 2,5-diMe-3-OHPh 5-BTh t-Bu 66 2,5-diMe-3-OHPh 4-NH2Ph t-Bu 67 2,6-diMe-3-OHPh 3-OHPh t-Bu 68 2,6-diMe-3-OHPh 2-FPh t-Bu 69 2,6-diMe-3-OHPh 3-FPh t-Bu 70 2,6-diMe-3-OHPh 4-FPh t-Bu 71 2,6-diMe-3-OHPh 2,3-diFPh t-Bu 72 2,6-diMe-3-OHPh 2,4-diFPh t-Bu 73 2,6-diMe-3-OHPh 3,4-diFPh t-Bu 74 2,6-diMe-3-OHPh 3,5-diFPh t-Bu 75 2,6-diMe-3-OHPh 2,3,4,5,6-pentFPh t-Bu 76 2,6-diMe-3-OHPh 2-MePh t-Bu 77 2,6-diMe-3-OHPh 3-MePh t-Bu 78 2,6-diMe-3-OHPh 4-MePh t-Bu 79 2,6-diMe-3-OHPh 3,4-diMePh t-Bu 80 2,6-diMe-3-OHPh 2-CF3Ph t-Bu 81 2,6-diMe-3-OHPh 3-CF3Ph t-Bu 82 2,6-diMe-3-OHPh 4-CF3Ph t-Bu 83 2,6-diMe-3-OHPh 4-OMePh t-Bu 84 2,6-diMe-3-OHPh 1-Np t-Bu 85 2,6-diMe-3-OHPh 2-Np t-Bu 86 2,6-diMe-3-OHPh 4-Bp t-Bu 87 2-Et-3-OHPh 2-FPh t-Bu 88 2-Et-3-OHPh 3-FPh t-Bu 89 2-Et-3-OHPh 4-FPh t-Bu 90 2-Et-3-OHPh 2,3-diFPh t-Bu 91 2-Et-3-OHPh 2,4-diFPh t-Bu 92 2-Et-3-OHPh 3,4-diFPh t-Bu 93 2-Et-3-OHPh 3,5-diFPh t-Bu 94 2-Et-3-OHPh 2,3,4,5,6-pentFPh t-Bu 95 2-Et-3-OHPh 2-MePh t-Bu 96 2-Et-3-OHPh 3-MePh t-Bu 97 2-Et-3-OHPh 4-MePh t-Bu 98 2-Et-3-OHPh 3,4-diMePh t-Bu 99 2-Et-3-OHPh 2-CF3Ph t-Bu 100 2-Et-3-OHPh 3-CF3Ph t-Bu 101 2-Et-3-OHPh 4-CF3Ph t-Bu 103 2-Et-3-OHPh 4-OMePh t-Bu 104 2-Et-3-OHPh 4-OHPh t-Bu 105 2-Et-3-OHPh 4-NO2Ph t-Bu 106 2-Et-3-OHPh 4-NH2Ph t-Bu 107 2-Et-3-OHPh 1-Np t-Bu 108 2-Et-3-OHPh 2-Np t-Bu 109 3-OH-2-PrPh 2-FPh t-Bu 110 3-OH-2-PrPh 3-FPh t-Bu 111 3-OH-2-PrPh 4-FPh t-Bu 112 3-OH-2-PrPh 2,3-diFPh t-Bu 113 3-OH-2-PrPh 2,4-diFPh t-Bu 114 3-OH-2-PrPh 3,4-diFPh t-Bu 115 3-OH-2-PrPh 3,5-diFPh t-Bu 116 3-OH-2-PrPh 2,3,4,5,6-pentFPh t-Bu 117 3-OH-2-PrPh 2-MePh t-Bu 118 3-OH-2-PrPh 3-MePh t-Bu 119 3-OH-2-PrPh 4-MePh t-Bu 120 3-OH-2-PrPh 3,4-diMePh t-Bu 121 3-OH-2-PrPh 2-CF3Ph t-Bu 122 3-OH-2-PrPh 3-CF3Ph t-Bu 123 3-OH-2-PrPh 4-CF3Ph t-Bu 124 3-OH-2-PrPh 4-OMePh t-Bu 125 3-OH-2-PrPh 4-OHPh t-Bu 126 3-OH-2-PrPh 4-NO2Ph t-Bu 127 3-OH-2-PrPh 4-NH2Ph t-Bu 128 3-OH-2-PrPh 1-Np t-Bu 129 3-OH-2-PrPh 2-Np t-Bu 130 3-OH-2-PrPh 4-Bp t-Bu 131 3-OH-2-MePh Bn t-Bu 132 3-OH-2-MePh PhS t-Bu 133 3-OH-2-MePh PhO t-Bu 134 3-OH-2-MePh 2-FPh n-Bu 135 3-OH-2-MePh 3-FPh n-Bu 136 3-OH-2-MePh 4-FPh n-Bu 137 3-OH-2-MePh 2,3-diFPh n-Bu 138 3-OH-2-MePh 2,4-diFPh n-Bu 139 3-OH-2-MePh 3,4-diFPh n-Bu 140 3-OH-2-MePh 3,5-diFPh n-Bu 141 3-OH-2-MePh 2,3,4,5,6-pentFPh n-Bu 142 3-OH-2-MePh 2-MePh n-Bu 143 3-OH-2-MePh 3-MePh n-Bu 144 3-OH-2-MePh 4-MePh n-Bu 145 3-OH-2-MePh 3,4-diMePh n-Bu 146 3-OH-2-MePh 2-CF3Ph n-Bu 147 3-OH-2-MePh 3-CF3Ph n-Bu 148 3-OH-2-MePh 4-CF3Ph n-Bu 149 3-OH-2-MePh 4-OMePh n-Bu 150 3-OH-2-MePh 4-OHPh n-Bu 151 3-OH-2-MePh 4-NO2Ph n-Bu 152 3-OH-2-MePh 4-NH2Ph n-Bu 153 3-OH-2-MePh 1-Np n-Bu 154 3-OH-2-MePh 2-Np n-Bu 155 3-OH-2-MePh 4-Bp n-Bu 156 3-OH-2-MePh 5-BTh n-Bu 157 3-OH-2-MePh Bn n-Bu 158 3-OH-2-MePh PhS n-Bu 159 3-OH-2-MePh PhO n-Bu 160 3-OH-2-MePh 2-FPh 4-FBn 161 3-OH-2-MePh 3-FPh 4-FBn 162 3-OH-2-MePh 4-FPh 4-FBn 163 3-OH-2-MePh 2,3-diFPh 4-FBn 164 3-OH-2-MePh 2,4-diFPh 4-FBn 165 3-OH-2-MePh 3,4-diFPh 4-FBn 166 3-OH-2-MePh 3,5-diFPh 4-FBn 167 3-OH-2-MePh 2-MePh 4-FBn 168 3-OH-2-MePh 3-MePh 4-FBn 169 3-OH-2-MePh 4-MePh 4-FBn 170 3-OH-2-MePh 3,4-diMePh 4-FBn 171 3-OH-2-MePh 2-CF3Ph 4-FBn 172 3-OH-2-MePh 3-CF3Ph 4-FBn 173 3-OH-2-MePh 4-CF3Ph 4-FBn 174 3-OH-2-MePh 4-OMePh 4-FBn 175 3-OH-2-MePh 1-Np 4-FBn 176 3-OH-2-MePh 2-Np 4-FBn 177 3-OH-2-MePh 4-Bp 4-FBn 178 3-NH2-2-MePh 2-FPh t-Bu 179 3-NH2-2-MePh 3-FPh t-Bu 180 3-NH2-2-MePh 4-FPh t-Bu 181 3-NH2-2-MePh 2,3-diFPh t-Bu 182 3-NH2-2-MePh 2,4-diFPh t-Bu 183 3-NH2-2-MePh 3,4-diFPh t-Bu 184 3-NH2-2-MePh 3,5-diFPh t-Bu 185 3-NH2-2-MePh 2-MePh t-Bu 186 3-NH2-2-MePh 3-MePh t-Bu 187 3-NH2-2-MePh 4-MePh t-Bu 188 3-NH2-2-MePh 3,4-diMePh t-Bu 189 3-NH2-2-MePh 2-CF3Ph t-Bu 190 3-NH2-2-MePh 3-CF3Ph t-Bu 191 3-NH2-2-MePh 4-CF3Ph t-Bu 192 3-NH2-2-MePh 4-OMePh t-Bu 193 3-NH2-2-MePh 4-OHPh t-Bu 194 3-NH2-2-MePh 4-NO2Ph t-Bu 195 3-NH2-2-MePh 4-NH2Ph t-Bu 196 3-NH2-2-MePh 1-Np t-Bu 197 3-NH2-2-MePh 2-Np t-Bu 198 3-NH2-2-MePh 4-Bp t-Bu 199 3-NH2-2-MePh 5-BTh t-Bu 200 2-Me-3-MeNHPh 2-FPh t-Bu 201 2-Me-3-MeNHPh 3-FPh t-Bu 202 2-Me-3-MeNHPh 4-FPh t-Bu 203 2-Me-3-MeNHPh 2,3-diFPh t-Bu 204 2-Me-3-MeNHPh 2,4-diFPh t-Bu 205 2-Me-3-MeNHPh 3,4-diFPh t-Bu 206 2-Me-3-MeNHPh 3,5-diFPh t-Bu 207 2-Me-3-MeNHPh 2-MePh t-Bu 208 2-Me-3-MeNHPh 3-MePh t-Bu 209 2-Me-3-MeNHPh 4-MePh t-Bu 210 2-Me-3-MeNHPh 3,4-diMePh t-Bu 211 2-Me-3-MeNHPh 2-CF3Ph t-Bu 212 2-Me-3-MeNHPh 3-CF3Ph t-Bu 213 2-Me-3-MeNHPh 4-CF3Ph t-Bu 214 2-Me-3-MeNHPh 4-OMePh t-Bu 215 2-Me-3-MeNHPh 1-Np t-Bu 216 2-Me-3-MeNHPh 2-Np t-Bu 217 2-Me-3-MeNHPh 4-Bp t-Bu 218 3-Me2N-2-MePh 2-FPh t-Bu 219 3-Me2N-2-MePh 3-FPh t-Bu 220 3-Me2N-2-MePh 4-FPh t-Bu 221 3-Me2N-2-MePh 2,3-diFPh t-Bu 222 3-Me2N-2-MePh 2,4-diFPh t-Bu 223 3-Me2N-2-MePh 3,4-diFPh t-Bu 224 3-Me2N-2-MePh 3,5-diFPh t-Bu 225 3-Me2N-2-MePh 2-MePh t-Bu 226 3-Me2N-2-MePh 3-MePh t-Bu 227 3-Me2N-2-MePh 4-MePh t-Bu 228 3-Me2N-2-MePh 3,4-diMePh t-Bu 229 3-Me2N-2-MePh 2-CF3Ph t-Bu 230 3-Me2N-2-MePh 3-CF3Ph t-Bu 231 3-Me2N-2-MePh 4-CF3Ph t-Bu 232 3-Me2N-2-MePh 4-OMePh t-Bu 233 3-Me2N-2-MePh 1-Np t-Bu 234 3-Me2N-2-MePh 2-Np t-Bu 235 3-OH-2-MePh St t-Bu 236 3-OH-2-MePh PE t-Bu 237 2-Me-3-MeNHPh 3-OHPh t-Bu 238 3-Me2N-2-MePh 3-OHPh t-Bu 239 5-F-3-OH-2-MePh 3-OHPh t-Bu 240 5-F-3-OH-2-MePh 2-FPh t-Bu 241 5-F-3-OH-2-MePh 3-FPh t-Bu 242 5-F-3-OH-2-MePh 4-FPh t-Bu 243 5-F-3-OH-2-MePh 2,3-diFPh t-Bu 244 5-F-3-OH-2-MePh 2,4-diFPh t-Bu 245 5-F-3-OH-2-MePh 3,4-diFPh t-Bu 246 5-F-3-OH-2-MePh 3,5-diFPh t-Bu 250 5-F-3-OH-2-MePh 2,3,4,5,6-pentFPh t-Bu 251 5-F-3-OH-2-MePh 2-MePh t-Bu 252 5-F-3-OH-2-MePh 3-MePh t-Bu 253 5-F-3-OH-2-MePh 4-MePh t-Bu 254 5-F-3-OH-2-MePh 3,4-diMePh t-Bu 255 5-F-3-OH-2-MePh 2-CF3Ph t-Bu 256 5-F-3-OH-2-MePh 4-CF3Ph t-Bu 257 5-F-3-OH-2-MePh 4-CF3Ph t-Bu 258 5-F-3-OH-2-MePh 4-OMePh t-Bu 259 5-F-3-OH-2-MePh 1-Np t-Bu 260 5-F-3-OH-2-MePh 2-Np t-Bu 261 5-F-3-OH-2-MePh 4-Bp t-Bu 262 5-F-3-OH-2-MePh 5-BTh t-Bu 263 3-OH-2-MePh 3-Ind t-Bu 264 3-OH-2-MePh 5-BFu t-Bu 265 3-OH-2-MePh 4-Pyr t-Bu 266 3-OH-2-MePh 4-Thz t-Bu 267 3-OH-2,5-diMePh 3-Ind t-Bu 268 3-OH-2,5-diMePh 5-BFu t-Bu 269 3-OH-2,5-diMePh 4-Pyr t-Bu 270 3-OH-2,5-diMePh 4-Thz t-Bu ―――――――――――――――――――――――――――――――――――― 上記表中、好適な化合物としては、例示化合物番号１乃
至３、５、７、９乃至１６、１８、２１乃至２３、４５
乃至４７、４９、５１、５３乃至６０、６３乃至６５、
８７乃至８９、９１、９３、９５乃至１０３、１０５、
１０８乃至１１１、１１３、１１５、１１７乃至１２
４、１２６、１２９、１３０、１３４乃至１３６、１３
８、１４０、１４２乃至１４９、１５１、１５４乃至１
５６、１６０乃至１６２、１６４、１６６、１６７、１
７４、１７６、１７７、２４０乃至２４２、２４４、２
４６、２５１乃至２５８、２６０乃至２６２の化合物で
ある。
【００７７】本発明における更に好適な化合物としては
３−（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ
−２−ヒドロキシ−４−（２−フルオロフェニル）ブタ
ノイル−４−クロロ−Ｌ−プロリン tert−ブチルアミ
ド（例示化合物番号１）、３−（３−ヒドロキシ−２−
メチルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３
−フルオロフェニル）ブタノイル−４−クロロ−Ｌ−プ
ロリン tert−ブチルアミド（例示化合物番号２）、３
−（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ−
２−ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）ブタノ
イル−４−クロロ−Ｌ−プロリン tert−ブチルアミド
（例示化合物番号３）、３−（３−ヒドロキシ−２−メ
チルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，
５−ジフルオロフェニル）ブタノイル−４−クロロ−Ｌ
−プロリン tert−ブチルアミド（例示化合物番号
７）、３−（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）
アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メチルフェニル）
ブタノイル−４−クロロ−Ｌ−プロリン tert−ブチル
アミド（例示化合物番号１０）、３−（３−ヒドロキシ
−２−メチルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４
−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル−４−クロ
ロ−Ｌ−プロリン tert−ブチルアミド（例示化合物番
号１２）、３−（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイ
ル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）ブタノイル−４−クロロ−Ｌ−プロリ
ンtert−ブチルアミド（例示化合物番号１４）、３−
（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ−２
−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）ブタノイル−４−クロロ−Ｌ−プロリンtert−ブチ
ルアミド（例示化合物番号１５）、３−（３−ヒドロキ
シ−２−メチルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−
４−（４−メトキシフェニル）ブタノイル−４−クロロ
−Ｌ−プロリン tert−ブチルアミド（例示化合物番号
１６）、３−（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイ
ル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−（２−ナフチル）ブ
タノイル−４−クロロ−Ｌ−プロリン tert−ブチルア
ミド（例示化合物番号２１） ３−（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ
−２−ヒドロキシ−４−（４−ビフェニル）ブタノイル
−４−クロロ−Ｌ−プロリン tert−ブチルアミド（例
示化合物番号２２）、３−（３−ヒドロキシ−２，５−
ジメチルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−
（２−フルオロフェニル）ブタノイル−４−クロロ−Ｌ
−プロリン tert−ブチルアミド（例示化合物番号４
５）、３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾ
イル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−フルオロフ
ェニル）ブタノイル−４−クロロ−Ｌ−プロリン tert
−ブチルアミド（例示化合物番号４６）、３−（３−ヒ
ドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ−２−
ヒドロキシ−４−（４−フルオロフェニル）ブタノイル
−４−クロロ−Ｌ−プロリン tert−ブチルアミド（例
示化合物番号４７）、３−（３−ヒドロキシ−２，５−
ジメチルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−
（３，５−ジフルオロフェニル）ブタノイル−４−クロ
ロ−Ｌ−プロリン tert−ブチルアミド（例示化合物番
号５１）、３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベ
ンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３−メチル
フェニル）ブタノイル−４−クロロ−Ｌ−プロリン te
rt−ブチルアミド（例示化合物番号５４）、３−（３−
ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ−２
−ヒドロキシ−４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタ
ノイル−４−クロロ−Ｌ−プロリンtert−ブチルアミド
（例示化合物番号５６）、３−（３−ヒドロキシ−２，
５−ジメチルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４
−（３−トリフルオロメチルフェニル）ブタノイル−４
−クロロ−Ｌ−プロリン tert−ブチルアミド（例示化
合物番号５８）、３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメ
チルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−（４−
トリフルオロメチルフェニル）ブタノイル−４−クロロ
−Ｌ−プロリン tert−ブチルアミド（例示化合物番号
５９）、３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベン
ゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ
フェニル）ブタノイル−４−クロロ−Ｌ−プロリン te
rt−ブチルアミド（例示化合物番号６０）、３−（３−
ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ−２
−ヒドロキシ−４−（２−ナフチル）ブタノイル−４−
クロロ−Ｌ−プロリン tert−ブチルアミド（例示化合
物番号６３）、及び、３−（３−ヒドロキシ−２，５−
ジメチルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−
（４−ビフェニル）ブタノイル−４−クロロ−Ｌ−プロ
リン tert−ブチルアミド（例示化合物番号６４）であ
る。
【００７８】最も好ましい化合物としては、３−（３−
ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ブタノイ
ル−４−クロロ−Ｌ−プロリン tert−ブチルアミド
（例示化合物番号７）、３−（３−ヒドロキシ−２−メ
チルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−（３，
４−ジメチルフェニル）ブタノイル−４−クロロ−Ｌ−
プロリン tert−ブチルアミド（例示化合物番号１
２）、３−（３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル）
アミノ−２−ヒドロキシ−４−（２−ナフチル）ブタノ
イル−４−クロロ−Ｌ−プロリン tert−ブチルアミド
（例示化合物番号２１）３−（３−ヒドロキシ−２−メ
チルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−（４−
ビフェニル）ブタノイル−４−クロロ−Ｌ−プロリン
tert−ブチルアミド（例示化合物番号２２）、３−（３
−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ−
２−ヒドロキシ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）
ブタノイル−４−クロロ−Ｌ−プロリン tert−ブチル
アミド（例示化合物番号５１）、３−（３−ヒドロキシ
−２，５−ジメチルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキ
シ−４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル−４
−クロロ−Ｌ−プロリンtert−ブチルアミド（例示化合
物番号５６）、３−（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチ
ルベンゾイル）アミノ−２−ヒドロキシ−４−（２−ナ
フチル）ブタノイル−４−クロロ−Ｌ−プロリン tert
−ブチルアミド（例示化合物番号６３）、及び、３−
（３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾイル）アミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−（４−ビフェニル）ブタノイ
ル−４−クロロ−Ｌ−プロリン tert−ブチルアミド
（例示化合物番号６４）である。
【００７９】
【発明の実施の形態】本発明の化合物（Ｉ）は下記の方
法（Ａ法）によって製造することができる。
【００８０】
【化４】
【００８１】上記式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3 は前述と同意
義を示し、Ｒ4 及びＲ5 は水素原子またはアミノ基の保
護基を示し、Ｒ6は水素原子又は水酸基の保護基を示
す。
【００８２】Ｒ4 又はＲ5 の「アミノ基の保護基」とし
ては、有機合成化学の分野で通常使用するものであれば
特に限定はないが、好適には、ベンジル、４−メチルベ
ンジル、４−メトキシベンジル、４−エチルベンジル、
４−エトキシベンジル、４−ヒドロキシベンジル基のよ
うなＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ若しくは水
酸基で置換されていてもよいＣ7−Ｃ11アリールメチル
基；アセチル、プロピオニル、ブチリルのようなＣ1−
Ｃ4脂肪族アシル基；ベンゾイル、α−ナフトイル、β
−ナフトイルのようなＣ7−Ｃ11アリールカルボニル
基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのよ
うなハロゲン化Ｃ7−Ｃ11アリールカルボニル基、２，
４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのよう
なＣ1−Ｃ4アルキル化Ｃ7−Ｃ11アリールカルボニル
基、４−アニソイルのようなＣ1−Ｃ4アルコキシ化Ｃ7
−Ｃ11アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、
２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化Ｃ7−Ｃ11アリ
ールカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾ
イルのようなＣ2−Ｃ5アルコキシカルボニル化Ｃ7−Ｃ
11アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのよ
うなＣ6−Ｃ10アリール化Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニル
基等の芳香族アシル基；メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカ
ルボニルのようなＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基、
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリ
メチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又は
トリＣ1−Ｃ4アルキルシリル基で置換されたＣ1−Ｃ4ア
ルコキシカルボニル基等のＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニ
ル基；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニ
ルのようなＣ1−Ｃ4アルケニルオキシカルボニル基；ベ
ンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシ
カルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボ
ニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニト
ロベンジルオキシカルボニルのような１乃至２個のＣ1
−Ｃ4アルコキシ又はニトロ基でアリール環が置換され
ていてもよいＣ7−Ｃ11アリールメチルオキシカルボニ
ル基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロ
ピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチ
ルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリ
ル、トリイソプロピルシリルのようなトリＣ1−Ｃ4アル
キルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブ
チルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニル
ジイソプロピルシリルのような１乃至２個のＣ6−Ｃ10
アリール基で置換されたトリＣ1−Ｃ4アルキルシリル基
等のシリル基であり、更に好適には置換されていてもよ
いアリールメチル基（特にベンジルまたは４−メトキシ
ベンジル基）、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基（特に
ｔ−ブトキシカルボニル基）または置換されていてもよ
いＣ7−Ｃ11アリールメチルオキシカルボニル基（特に
ベンジルオキシカルボニルまたは４−メトキシベンジル
オキシカルボニル基）である。
【００８３】Ｒ6 の「水酸基の保護基」としては、有機
合成化学の分野で通常使用するものであれば特に限定は
ないが、好適には、前記「Ｃ1−Ｃ4脂肪族アシル基」、
「Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基」、「Ｃ6−Ｃ11ア
リールメチルオキシカルボニル基」、「シリル基」、ま
たは、メトキシメチル、エトキシメチルのようなＣ1−
Ｃ4アルコキシメチル基であり、更に好適にはＣ1−Ｃ4
脂肪族アシル基（特にアセチル基）、シリル基（特にｔ
−ブチルジメチルシリル基）またはＣ1−Ｃ4アルコキシ
メチル基（特にメトキシメチル基）である。
【００８４】本発明の化合物の製造方法の一例である方
法（Ａ法）の上記工程図における各工程について詳述す
る。
【００８５】第Ａ−１工程は、化合物（II）又はそのカ
ルボン酸の反応性誘導体と、アミノ化合物(III) を反応
させて、化合物（IV) を製造する工程である。
【００８６】反応は、通常のペプチド合成法に準じて行
われ、例えば、アジド法、活性エステル化法、混合酸無
水物法又は縮合法により行われる。
【００８７】アジド法は、アミノ酸又はそのエステル体
をヒドラジンと、不活性溶剤中、室温付近で反応させる
ことによって製造されるアミノ酸ヒドラジンを、亜硝酸
化合物と反応させ、アジド化合物に変換した後、アミン
化合物と処理することにより行われる。
【００８８】使用される亜硝酸化合物としては、例え
ば、亜硝酸ナトリウムのようなアルカリ金属亜硝酸塩又
は亜硝酸イソアミルのような亜硝酸アルキル化合物を挙
げることができ、好適には亜硝酸イソアミルである。
【００８９】使用される不活性溶剤としては、例えば、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのような
アミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド
類；Ｎ−メチルピロリドンのようなピロリドン類を挙げ
ることができ、好適にはメチレンクロリド、テトラヒド
ロフランまたはジメチルホルムアミドである。
【００９０】本工程の２つの反応は、通常、１つの反応
液中で行われ、反応温度は、前段が−５０乃至０℃（好
適には−３０乃至−５℃）であり、後段が−１０乃至１
０℃（好適には−５乃至５℃）であり、反応時間は、前
段が５分乃至１時間（好適には１０分乃至３０分）であ
り、後段が１０時間乃至５日間（好適には１８時間乃至
３日間）である。
【００９１】活性エステル化法は、溶剤中、アミノ酸を
活性エステル化剤と反応させ、活性エステルを製造した
後、アミン化合物と反応させることによって行われる。
【００９２】使用される溶剤としては、不活性であれば
特に限定はないが、例えば、メチレンクロリド、クロロ
ホルムのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、テト
ラヒドロフランのようなエーテル類；ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類を挙げる
ことができ、好適にはメチレンクロリド、テトラヒドロ
フランまたはジメチルホルムアミドである。
【００９３】使用される活性エステル化剤としては、例
えば、Ｎ−ヒドロキシサクシイミド、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン
−２，３−ジカルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ
化合物を挙げることができ、活性エステル化反応は、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のような縮合
剤の存在下に好適に行われる。又、１，１′−オキザリ
ルジイミダゾール、２，２′−ジピリジルジサルファイ
ド、Ｎ，Ｎ′−ジサクシンイミジルカーボネート、ジフ
ェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、ジエチルシアノリン
酸（ＤＥＰＣ）、Ｎ，Ｎ′−ビス（２−オキソ−３−オ
キサゾリジニル）ホスフィニッククロリド（ＢＯＰ−Ｃ
Ｉ），Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ′
−ジサクシンイミジルオキザレート（ＤＳＯ）、Ｎ，
Ｎ′−ジフタールイミドオキザレート（ＤＰＯ）、Ｎ，
Ｎ′−ビス（ノルボルネニルサクシンイミジル）オキザ
レート（ＢＮＯ）、１，１′−ビス（ベンゾトリアゾリ
ル）オキザレート（ＢＢＴＯ）、１，１′−ビス（６−
クロロベンゾトリアゾリル）オキザレート（ＢＣＴ
Ｏ）、１，１′−ビス（６−トリフルオロメチルベンゾ
トリアゾリル）オキザレート（ＢＴＢＯ）、ブロム−ト
リス−ピロリジノ−ホスホニウム−ヘキサフルオロ−ホ
スフェート（ＰｙＢｒＯＰ）の縮合剤の存在下に縮合す
ることもできる。
【００９４】反応温度は、活性エステル化反応では、−
１０乃至２５℃（好適には−５乃至１０℃）であり、活
性エステル化合物とアミンとの反応では室温付近であ
り、反応時間は両反応共に３０分乃至１０時間（好適に
は１乃至６時間）である。
【００９５】混合酸無水物法は、アミノ酸の混合酸無水
物を製造した後、アミンと反応させることにより行われ
る。
【００９６】混合酸無水物を製造する反応は、不活性溶
剤（例えば、エーテル、テトラヒドロフランのようなエ
ーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ドのようなアミド類）中、クロロ炭酸エチル、クロロ炭
酸イソブチルのような炭酸低級アルキルハライド、ジエ
チルシアノリン酸（ＤＥＰＣ）のようなジ低級アルキル
シアノリン酸、又はジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰ
Ａ）とアミノ酸を反応させることにより達成される。好
適な溶媒はテトラヒドロフランであり、好適な試薬はク
ロロ炭酸イソブチルである。
【００９７】反応は、好適には、トリエチルアミン、Ｎ
−メチルモルホリンのような有機アミン（好適にはトリ
エチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン）の存在下に
行われ、反応温度は、−１０乃至２５℃（好適には−５
乃至２０℃）であり、反応時間は、３０分間乃至５時間
（好適には１乃至３時間）である。
【００９８】混合酸無水物とアミンとの反応は、好適に
は不活性溶剤（例えば、エーテル、テトラヒドロフラン
のようなエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミドのようなアミド類（特に好適にはテトラヒ
ドロフランまたはジメチルホルムアミド））中、前記の
有機アミンの存在下に行われ、反応温度は０℃乃至室温
（好適には１０乃至２５℃）であり、反応時間は、１時
間乃至２４時間（好適には１０乃至１８時間）である。
【００９９】縮合法は、アミノ酸とアミンをジシクロヘ
キシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールのよ
うな縮合剤（好適にはジシクロヘキシルカルボジイミ
ド）の存在下、直接反応させることによって行われ、前
記の活性エステルを製造する反応と同様にして行われ
る。
【０１００】第Ａ−２工程は、化合物（IV) のアミノ基
の保護基を溶剤中で除去し、化合物(V)を製造する工程
である。
【０１０１】アミノ基の保護基として、シリル基を使用
した場合には、通常、弗化テトラブチルアンモニウム、
弗化カリウムのような弗素アニオンを生成する化合物
（好適には弗化テトラブチルアンモニウム）で処理する
ことにより除去される。
【０１０２】反応溶剤は、反応を阻害しないものであれ
ば特に限定はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類が好適である。
【０１０３】反応温度及び反応時間は特に限定はない
が、通常室温で６時間乃至３日間（好適には１０乃至１
８時間）反応させる。
【０１０４】アミノ基の保護基として、ｔ−ブチルオキ
シカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基を使用
した場合には、不活性溶剤中、酸で処理することにより
除去される。
【０１０５】反応溶剤は、反応を阻害しないものであれ
ば特に限定はないが、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチル
エーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノー
ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノ
ール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルア
ルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタ
ノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのよう
なアルコール類、ジクロルメタン、クロロホルム、トリ
クロロエタンのようなハロゲン化炭化水素が好適であ
り、更に好適にはジオキサンまたはメチレンクロリドで
ある。
【０１０６】使用される酸は、酸であれば特に限定はな
いが、好適には、塩酸のような無機酸、トリフルオロ酢
酸のような有機酸、三弗化ホウ素エ−テル錯体のような
ルイス酸であり、更に好適には塩酸またはトリフルオロ
酢酸である。
【０１０７】反応温度及び反応時間は特に限定はない
が、通常、０乃至３０℃（好適には１０乃至２５℃）
で、１０分間乃至６時間（好適には２０分乃至２時間）
処理することにより行われる。
【０１０８】アミノ基の保護基が、脂肪族アシル基、芳
香族アシル基又はシッフ塩基を形成する置換されたメチ
レン基である場合には、水性溶剤の存在下に、酸又は塩
基で処理することにより除去することができる。
【０１０９】使用される酸としては、通常酸として使用
されるものであれば特に限定はないが、好適には、塩
酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸のような無機酸（更に好
適には塩酸）が用いられ、使用される塩基としては、化
合物の他の官能基に影響を与えないものであれば特に限
定はないが、好適には、ナトリウムメトキシドのような
金属アルコキシド類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの
ようなアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムのようなアルカリ金属水酸化物又はアンモニア
水、濃アンモニア−メタノールのようなアンモニア類
（更に好適にはナトリウムメトキシドまたは水酸化ナト
リウム）が用いられる。
【０１１０】尚、塩基による加水分解では異性化が起こ
ることがある。
【０１１１】使用される溶剤としては、通常の加水分解
反応に使用されるものであれば特に限定はなく、水；メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノールのようなアル
コール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
ーテル類等の有機溶剤又は水と上記有機溶剤との混合溶
剤が好適であり、更に好適にはメタノール、エタノール
またはテトラヒドロフラン或いはそれらと水の混合溶媒
である。
【０１１２】反応温度及び反応時間は、出発物質及び用
いる塩基等により異なり特に限定はないが、副反応を抑
制するために、通常は０乃至１５０℃（好適には２０℃
乃至８０℃）で、１乃至１０時間（好適には２乃至６時
間）実施される。
【０１１３】アミノ基の保護基が、アラルキルオキシカ
ルボニル基である場合には、不活性溶剤中、接触還元触
媒の存在下に還元することにより除去される。
【０１１４】使用される溶剤としては、通常の還元反応
に使用されるものであれば特に限定はないが、好適に
は、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル
類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ
プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−
ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコ
ール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノー
ル、メチルセロソルブのようなアルコール類であリ、更
に好適にはテトラヒドロフランまたはメタノールであ
る。
【０１１５】使用される接触還元触媒としては、例え
ば、パラジウム炭素、パラジウム黒等を挙げることがで
き、好適にはパラジウム炭素である。
【０１１６】反応温度及び反応時間は、出発物質等によ
り異なり特に限定はないが、通常、常圧乃至１０気圧
（好適には常圧）の水素と１０℃乃至６０℃（好適には
室温付近）で３０分乃至８時間（好適には１乃至４時
間）反応することにより行われる。
【０１１７】アミノ基の保護基が、アリールメチル基の
場合には、通常、溶剤中、還元剤と接触させることによ
り除去され、好適には、触媒下に、常温にて接触還元を
行ない、除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法
が好適である。
【０１１８】接触還元による除去において使用される溶
剤としては、本反応に関与しないものであれば特に限定
はないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール
のようなアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；トルエン、
ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサ
ン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；酢酸エ
チル、酢酸プロピルのようなエステル類；ギ酸、酢酸の
ような脂肪酸類（好適にはギ酸）又はこれらの有機溶剤
と水との混合溶剤又は脂肪酸類とアルコール類の混合溶
剤が好適であり、更に好適にはメタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフランまたは酢酸エチルである。
【０１１９】使用される触媒としては、通常、接触還元
反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好
適には、パラジウム黒、パラジウム炭素、ラネーニッケ
ル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、
トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−
硫酸バリウムが用いられ、更に好適にはパラジウム炭素
である。
【０１２０】圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１
０気圧（好適には常圧）で行なわれる。
【０１２１】反応温度及び反応時間は、出発物質及び触
媒の種類等により異なるが、通常、室温乃至１００℃
（好適には２０乃至５０℃）で、５分乃至２４時間（好
適には３０分乃至６時間）実施される。
【０１２２】酸化による除去において使用される溶剤と
しては、本反応に関与しないものであれば特に限定はな
いが、好適には、含水有機溶剤である。
【０１２３】このような有機溶剤として好適には、アセ
トンのようなケトン類；メチレンクロリド、クロロホル
ム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；アセト
ニトリルのようなニトリル類；ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチ
ルホスホロトリアミドのようなアミド類及びジメチルス
ルホキシドのようなスルホキシド類を挙げることがで
き、更に好適にはメチレンクロリド、ジオキサンまたは
ジメチルホルムアミドである。
【０１２４】使用される酸化剤としては、通常、酸化に
使用される化合物であれば特に限定はないが、好適には
過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリ
ウムナイトレイト（ＣＡＮ）、２，３−ジクロロ−５，
６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が用いられ
る。
【０１２５】反応温度及び反応時間は、出発物質及び触
媒の種類等により異なるが、通常、０乃至１００℃（好
適には２０℃乃至５０℃）で、１０分乃至２４時間（好
適には３０分乃至６時間）実施される。
【０１２６】アミノ基の保護基がジアリールメチル基で
ある場合には、前記アリールメチル基の除去反応の条件
と同様にして処理することにより達成される。
【０１２７】アミノ基の保護基がアルケニルオキシカル
ボニル基である場合は、通常、アミノ基の保護基が前記
の脂肪族アシル基、芳香族アシル基、アルコキシカルボ
ニル基又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基
である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理
することにより達成される。
【０１２８】尚、アリルオキシカルボニルの場合は、特
にパラジウム、及びトリフェニルホスフィン若しくはニ
ッケルテトラカルボニルを使用して除去する方法が簡便
で、副反応が少なく実施することができる。
【０１２９】第Ａ−３工程は、化合物(VI)又はそのカル
ボン酸の反応性誘導体と、化合物(V) を、第Ａ−１工程
と同様に反応させ、次いでＲ6が水酸基の保護基である
場合には所望によりそれを除去することにより、本発明
の化合物(I) を製造する工程である。
【０１３０】水酸基の保護基が「脂肪族アシル基」、
「低級アルコキシカルボニル基」、「アラルキルオキシ
カルボニル基」または「シリル基」である場合には、前
述と同様にして除去することができる。
【０１３１】水酸基の保護基が「低級アルコキシメチル
基」である場合には、通常、溶媒中、酸で処理すること
により除去される。
【０１３２】使用される酸としては、通常、ブレンステ
ッド酸又はルイス酸として使用されるものであれば特に
限定はなく、好適には、塩化水素；塩酸、硫酸、硝酸の
ような無機酸；又は酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸等の
ブレンステッド酸：三弗化ホウ素のようなルイス酸であ
るが、ダウエックス５０Ｗのような強酸性の陽イオン交
換樹脂も使用することができ、更に好適には塩酸または
トリフルオロ酢酸である。
【０１３３】使用される溶媒としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メ
チレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロ
エタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハ
ロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プ
ロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル
類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエ
チレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル
類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソ
プロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、tert
−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリ
コール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノー
ル、メチルセロソルブ、のようなアルコ−ル類；アセト
ン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イ
ソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；水、又
は、これらの混合溶媒が好適であり、更に好適には、ハ
ロゲン化炭化水素類（特にメチレンクロリド）、エステ
ル類（特に酢酸エチル）又はエ−テル類（特にジオキサ
ン）である。
【０１３４】反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒
及び使用される酸の種類・濃度等により異なるが、通常
は−１０乃至１００℃（好適には、−５乃至５０℃）
で、５分乃至４８時間（好適には、３０分乃至１０時
間）である。
【０１３５】上記各工程の反応終了後、各目的化合物は
常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反
応混合物を適宜中和し、また、不溶物が存在する場合に
は濾過により除去した後、水と混和しない有機溶剤を加
え、水洗後、溶剤を留去することにより得られる。得ら
れた目的化合物は必要ならば、常法、例えば、再結晶、
再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製でき
る。
【０１３６】上記の化合物（I）の製造方法（Ａ法）に
おいて、出発物質として使用される化合物（II）は、公
知であるか、又は公知の方法に従って容易に合成され
る。例えば、R. Horanz 等の方法[ Synthesis, 703(198
9 ）] 、M. T. Reets 等の方法[ Tetrahedron Lett., 2
9, 3295(1988)]及び A. Dondoniらの方法［Synthesis 1
162 (1993)］に従って合成される。
【０１３７】なお、化合物（II）は、以下の方法（Ｂ
法）によっても合成することができる。
【０１３８】
【化５】
【０１３９】上記式中、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5及びＲ6は前述と
同意義である。Ｒ7は炭素数１乃至４個のアルキル基で
あり、Ｒ8は炭素数１乃至４個のアルキル基または炭素
数１乃至４個のアルコキシ基である。
【０１４０】Ｒ7は好適にはメチルまたはエチル基であ
り、更に好適にはエチル基である。
【０１４１】Ｒ8は好適にはメチル、エチル、メトキシ
またはエトキシ基であり、更に好適にはエチル基であ
る。
【０１４２】第Ｂ−１工程は、化合物（VII）又はその
カルボン酸の反応性誘導体とＲ7Ｒ8ＮＨで表されるアミ
ンを反応させて化合物（VIII）を製造する工程である。
本工程は、前述第Ａ−１工程と同様、通常のペプチド合
成法に準じて行うことができる。
【０１４３】第Ｂ−２工程は化合物（VIII）と金属化ビ
ニル化合物を反応させて化合物（IX）を製造する工程で
ある。
【０１４４】使用される金属化ビニル化合物としては、
ビニルマグネシウムブロミドまたはビニルリチウムを挙
げることができ、好適にはビニルマグネシウムブロミド
である。
【０１４５】使用される溶剤としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンのよう
な炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類、メチレンクロリ
ド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類等の非
プロトン性溶媒を使用することができ、好適にはエーテ
ル類（特にテトラヒドロフラン）である。
【０１４６】反応温度及び反応時間は、出発物質及び用
いる溶媒等により異なり特に限定はないが、通常は−２
０乃至７０℃（好適には−１０乃至２０℃）で、０．５
乃至１０時間（好適には１乃至６時間）である。
【０１４７】第Ｂ−３工程は化合物（IX）を還元剤と反
応させて化合物（X）を製造する工程である。
【０１４８】還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノ化ホウ素ナト
リウムのような水素化ホウ素アルカリ類、水素化アルミ
ニウムリチウム、水素化メトキシアルミニウムリチウム
のような水素化アルミニウムアルカリ類、水素化ホウ素
亜鉛を使用することができる。水素化ホウ素アルカリ類
を使用する場合、副反応をおさえるために三塩化セリウ
ム水和物のようなセリウム塩の存在下に使用することが
できる。これらのうち好適には水素化ホウ素ナトリウム
と三塩化セリウム水和物の組み合わせである。
【０１４９】使用される溶剤としては、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はないが、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンのよう
な炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類、メタノール、エタ
ノール、プロパノールのようなアルコール類、メチレン
クロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類
を使用することができ、還元剤として水素化アルミニウ
ムアルカリ類を使用する場合には好適にはエーテル類
（特にテトラヒドロフラン）であり、還元剤として水素
化ホウ素アルカリ類を使用する場合には好適にはエーテ
ル類（特にテトラヒドロフラン）、アルコール類（特に
エタノール）またはそれらの混合溶剤（特にテトラヒド
ロフラン−エタノール）である。
【０１５０】反応温度及び反応時間は、出発物質及び用
いる溶媒等により異なり特に限定はないが、通常は−２
０乃至７０℃（好適には−１０乃至２０℃）で、０．５
乃至１０時間（好適には１乃至４時間）である。
【０１５１】得られた化合物の水酸基は、必要に応じて
前述の「水酸基の保護基」で保護することができる。保
護基の導入は、有機合成化学の分野で通常用いられてい
る方法によって行なうことができる。
【０１５２】第Ｂ−４工程は化合物（X）に酸化剤を反
応させて化合物（II）を製造する工程である。
【０１５３】酸化方法としては、オゾンを反応させた
後、過酸化水素のような過酸化物類またはクロム酸−硫
酸のようなクロム酸類で酸化的処理を行なう方法が一般
的である。オゾンを反応させた後、ジメチルスルフィド
などでまず還元的処理を行ない、次いで亜塩素酸ナトリ
ウム、過塩素酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウムのよう
なハロゲン酸化物アルカリ塩類、クロム酸−硫酸（Jone
s試薬）、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）のよう
なクロム酸類を反応させることもできる。
【０１５４】オゾン化反応の溶剤としては、反応を阻害
せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限
定はないが、酢酸メチル、酢酸エチルのようなエステル
類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンのような炭化
水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類、メタノール、エタノール、
プロパノールのようなアルコール類、メチレンクロリ
ド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類を使用
することができ、好適にはエステル類（特に酢酸エチ
ル）またはアルコール類（特にメタノールまたはエタノ
ール）である。
【０１５５】オゾン化反応の反応温度及び反応時間は、
出発物質及び用いる溶媒等により異なるが、通常は−７
８乃至２０℃（好適には−７８乃至０℃）で、０．５乃
至１０時間（好適には１乃至４時間）である。
【０１５６】酸化的処理は、反応液からオゾンを除いた
後適当な酸化剤を加えることによって行われる。反応温
度及び反応時間は、出発物質及び用いる溶媒等により異
なるが、通常は−２０乃至５０℃（好適には０乃至３０
℃）で、０．５乃至１０時間（好適には１乃至４時間）
である。
【０１５７】還元的処理は、反応液からオゾンを除いた
後適当な還元剤を加えることによって行われる。反応温
度及び反応時間は、出発物質及び用いる溶媒等により異
なるが、通常は−２０乃至５０℃（好適には０乃至３０
℃）で、０．５乃至１０時間（好適には１乃至４時間）
である。還元的処理後の酸化反応は、適当な酸化剤を用
いて有機合成化学の分野で通常用いられる方法によって
行われる。
【０１５８】前述の化合物（I）の製造方法（Ａ法）に
おいて、出発物質として使用される化合物(III) は、公
知であるか又は公知の方法に従って合成できる。化合物
(III) の４−クロロプロリン部分は、４−ヒドロキシプ
ロリンを原料にして塩酸による方法、三塩化リンを用い
る方法、塩化チオニル又はオキシ塩化リン等の酸ハライ
ドを用いる方法により合成されるが、好適には、A.K. B
ose らの方法［ Tetrahedron Letters, 40, 3937(197
3)］、Ｎ−クロロコハク酸イミドとトリアルキルホスフ
ェートを用いる方法［J. G. Calzada S(Org. Syn.,６,
634)］、四塩化炭素とトリフェニルホスフィンを作用さ
せる方法等が用いられる。化合物(III) は、例えば、Ｎ
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシ
プロリンの水酸基をクロル化し、続いて、カルボン酸を
アミド化した後、保護基であるｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基を除去するか、先にカルボン酸をアミド化し、
続いて、水酸基をクロル化した後、保護基であるｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル基を除去することにより製造す
ることができる。
【０１５９】本発明の化合物（Ｉ）をＨＩＶ感染予防剤
若しくは感染治療剤として使用する場合、投与形態とし
ては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しく
はシロップ剤等による経口投与又は注射剤若しくは坐剤
等による非経口投与を挙げることができ、これらの製剤
は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニッ
ト、ソルビットのような糖誘導体；トウモロコシデンプ
ン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリン、カル
ボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体；結晶セルロ
ース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセ
ルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラ
ンのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪
酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのよ
うな珪酸塩誘導体；燐酸カルシウムのような燐酸塩；炭
酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような
硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑
沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金
属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のよ
うなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムの
ような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリ
ウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫
酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウ
リル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及
び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤
（例えば、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及
び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができ
る。）、崩壊剤（例えば、前記賦形剤と同様の化合物、
及び、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチ
ルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのよ
うな化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げるこ
とができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパ
ラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロ
ブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアル
コールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；
フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロ
サール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げること
ができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、
甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希
釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０１６０】その使用量は症状、年齢、投与方法等によ
り異なるが、例えば、経口投与の場合には、１回当り、
下限として２００mg（好ましくは、３００mg）、上限と
して、１２００mg（好ましくは、１０００mg）を、静脈
内投与の場合には、１回当り、下限として２０mg（好ま
しくは、３０mg）、上限として、１２０mg（好ましく
は、１００mg）を１日当り１乃至数回症状に応じて投与
することが望ましい。
【０１６１】
【実施例】以下に、参考例、実施例、製剤例及び試験例
をあげて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範
囲はこれらに制限されるものではない。
【０１６２】実施例１ ４（Ｓ）−クロロ−１−［４
−（２−フルオロ−フェニル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ
−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイ
ルアミノ）−ブチリル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カル
ボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド（例示化合物１） １） ４（Ｓ）−クロロ−１−［３（Ｓ）−ジベンジル
アミノ−４−（２−フルオロ−フェニル）−２（Ｓ）−
ヒドロキシ−ブチリル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カル
ボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド 参考例１で得られた化合物３（Ｓ）−ジベンジルアミノ
−４−（２−フルオロ−フェニル）−２（Ｓ）−ヒドロ
キシ−ブタン酸０．１６g（０．４ミリモル）をテトラ
ヒドロフラン４ｍｌに溶かし、これに４（Ｓ）−クロロ
−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミド９８ｍｇ（０．４８ミリモル）と１−ヒドロキ
シ−ベンゾトリアゾール７８ｍｇ（０．５８ミリモル）
を加え、次いで１−エチル−３−（ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩１３ｍｇ（０．７２ミリモ
ル）を加えて撹はんした。反応混合物に酢酸エチル加
え、５％クエン酸、５％炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧濃縮し、油状の残さを分取薄層クロマトグラ
フィー（塩化メチレン／メタノール＝９：１）で精製
し、表記の化合物６１ｍｇを得た。
【０１６３】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
34-7.03(m,14H), 6.45(brs,1H), 4.75(brs,1H), 4.45
(t,J=7.9Hz,1H), 4.35(m,1H), 4.06-3.91(m,3H), 3.79-
3.69(m,2H), 3.49-3.37(m,1H), 3.24-3.14(m,1H), 2.62
-2.50(m,3H), 2.47-2.24(m,2H), 1.22(s,9H). ２） ２（Ｓ），３（Ｓ）−３−［（２−ヒドロキシ
−２−メチル）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキシ−
４−（２−フルオロフェニル）ブタノイル［４（Ｓ）−
クロロ］−Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド 実施例１−１）で得られた化合物４（Ｓ）−クロロ−１
−［３（Ｓ）−ジベンジルアミノ−４−（２−フルオロ
−フェニル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル］−ピ
ロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルア
ミド６１ｍｇ（０．１１ミリモル）を４．４％ぎ酸／メ
タノール５ｍｌに溶かし、パラジウム黒３３ｍｇを加
え、３０分撹袢する。パラジウム黒をろ去後、溶媒を減
圧濃縮する。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。油状の残さ３
７ｍｇ（９２．５マイクロモル）をテトラヒドロフラン
５ｍｌに溶かし、これに、３−ヒドロキシ−２−メチル
安息香酸２１ｍｇ（０．１４ミリモル）と１−ヒドロキ
シ−ベンゾトリアゾール１９ｍｇ（０．１４ミリモル）
を加え、次いで１−エチル−３−（ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩３５ｍｇ（０．１９ミリモ
ル）を加えて撹はんした。反応混合物に酢酸エチル加
え、５％クエン酸、５％炭酸水素ナトリウム水溶液およ
び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧濃縮し、油状の残さを分取薄層クロマトグラ
フィー（塩化メチレン／メタノール＝９：１）で精製
し、表記の化合物２９ｍｇを得た。
【０１６４】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
34-6.94(m,6H), 6.89-6.77(m,1H),6.72-6.67(m,1H), 6.
47(m,1H), 6.36(s,1H), 6.27(s,1H), 4.70-4.63(m,1H),
4. 49-4.40(m,2H), 4.36-4.27(m,1H), 4.16-3.98(m,2H),
3.02-2.82(m,2H), 2.72-2.60(m,2H), 2.04,1.98(ss,3
H), 1.32,1.31(ss,9H). 元素分析：C27H33N3O5ClF・2/3H2O(分子量546.017 )と
して 理論値:C,59.39;H,6.34;N,7.70;Cl,6.49;F,3.48. 実測値:C,59.10;H,6.48;N,7.03;Cl,6.06;F2.91. Ｍａｓｓスペクトル：534(M+H)+ 実施例２ ４（Ｓ）−クロロ−１−［４−（３−フルオ
ロ−フェニル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−
（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−
ブチリル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸 ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミド （例示化合物２） 参考例２で得られた化合物を実施例１と同様に反応を行
い、表記の化合物４４ｍｇを得た。
【０１６５】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3)
7.30-7.24(m,2H), 7.06-6.69(m,6H), 6.16-6.11(m,2
H), 5.56(brs,1H), 4.70-4.60(m,2H), 4.49-4.41(m,1
H), 4.36-4.29(m,1H), 4.14-3.91(m,2H), 2.90-2.74(m,
2H), 2.70-2.61(m,2H), 2.06,2.01(ss,3H), 1.31(s,9
H). 元素分析：C27H33N3O5ClF・H2O(分子量552.022 )として 理論値:C,58.74;H,6.39;N,7.61;Cl,6.42;F,3.44. 実測値:C,58.61;H,6.33;N,7.45;Cl,6.35;F3.27. Ｍａｓｓスペクトル：534(M+H)+ 実施例３ ４（Ｓ）−クロロ−１−［４−（４−フルオ
ロ−フェニル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−
（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−
ブチリル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸 ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミド （例示化合物３） 参考例３で得られた化合物を実施例１と同様に反応を行
い、表記の化合物３２ｍｇを得た。
【０１６６】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
25-7.11(m,2H), 7.03-6.94(m,3H),6.81-6.65(m,3H), 6.
29-6.20(m,2H), 4.64-4.55(m,2H), 4.45-4.30(m,3H),
4.19-4.08(m,1H), 4.01-3.96(m,1H), 2.86-2.74(m,2H),
2.71-2.53(m,2H), 2.03,1.98(ss,3H), 1.31(s,9H). 元素分析：C27H33N3O5ClF・1.5H2O(分子量561.03 )とし
て 理論値:C,57.80;H,6.47;N,749;Cl,6.32;F,3.39. 実測値:C,58.03;H,6.02;N,714;Cl,6.03;F,3.08. Ｍａｓｓスペクトル：534(M+H)+ 実施例４ ４（Ｓ）−クロロ−１−［２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベ
ンゾイルアミノ）−４−ｐ−トリル−ブチリル］−ピロ
リジン−２（Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミ
ド （例示化合物１１） ベンジル−［３−（２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルカルバ
モイル−４（Ｓ）−クロロ−ピロリジン−１−イル）−
２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−（４−メチル−ベン
ジル）−３−オキソ−プロピル］−カルバミン酸 ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル６２ｍｇ（１０６マイクロモル）
を４Ｎ−塩酸ジオキサン１ｍｌに溶解し室温で１５分間
撹袢後、溶媒を減圧濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄
した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮し
た。油状の残さを４．４％ぎ酸／メタノール１．５ｍｌ
に溶かし、パラジウム黒２０ｍｇを加え、３時間撹袢し
た。パラジウム黒をろ去後、溶媒を減圧濃縮した。再び
油状の残さを４．４％ぎ酸／メタノール１．５ｍｌに溶
かし、パラジウム黒２０ｍｇを加え、２時間撹袢した。
パラジウム黒をろ去後、溶媒を減圧濃縮した。飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧濃縮した。油状の残さをジメチルホルムアミド
１ｍｌに溶かし、これに、３−ヒドロキシ−２−メチル
安息香酸１７ｍｇ（１１１マイクロモル）と１−ヒドロ
キシ−ベンゾトリアゾール１２ｍｇ（８８．９マイクロ
モル）を加え氷冷した。１−エチル−３−（ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２６ｍｇ（１３３
マイクロモル）を加え氷浴につけたまま自然に室温まで
昇温しながら２０時間撹袢した。反応液に酢酸エチルを
加え、クエン酸水溶液、飽和重曹水溶液および飽和食塩
水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
濃縮し、残さを分取薄層クロマトグラフィー（塩化メチ
レン／メタノール＝１０：１）で精製し、表記の化合物
３７ｍｇを得た。
【０１６７】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
17-7.00(m,5H), 6.84-6.69(m,2H),6.28(brs,1H), 6.06
(d,J=8.1Hz,1H), 4.73-4.67(m,1H), 4.60-4.41(m,2H),
4.39-4.30(m,2H), 4.08-3.99(m,2H), 3.81(d,J=6.4Hz,1
H), 2.84-2.63(m,4H), 2.32(s,3H), 2.08,2.02(ss,1:3,
3H), 1.30(s,9H). Ｍａｓｓスペクトル：530(M+H)+ 実施例５ ４（Ｓ）−クロロ−１−［２（Ｓ）−ヒドロ
キシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベン
ゾイルアミノ）−４−ｍ−トリル−ブチリル］−ピロリ
ジン−２（Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド
（例示化合物１０） 参考例５で得られた化合物を実施例４と同様に反応を行
い、表記化合物を得た。
【０１６８】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
23-7.15(m,1H),7.06-6.64(m,4H), 6.74(m,1H), 6.68(d,
J=7.9Hz,1H), 6.29(brs,1H), 6.08(d,J=8.6Hz,1H), 4.7
2-4. 69(m,1H), 4.62-4.50(m,1H), 4.41-4.31(m,2H), 4.10-
4.00(m,2H), 3.77-3.66(m,2H), 2.84-2.62(m,4H), 2.3
2,2.27(ss,3:1,3H), 2.32,2.27(ss,3:1,3H), 2.08,2.02
(ss,1:3,3H), 1.31(s,9H). Ｍａｓｓスペクトル：５３０（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例６ ４（Ｓ）−クロロ−１−［２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベ
ンゾイルアミノ）−４−（４−トリフルオロメチル−フ
ェニル）−ブチリル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボ
ン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド （例示化合物１５） 参考例４で得られた化合物を実施例４と同様に反応を行
い、表記化合物を得た。
【０１６９】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(DMSO-d6)
9.28(s,1H), 8.27(d,J=8.4Hz,1H),7.62(s,4H), 7.55(s,
1H), 6.95(t,J=7.7Hz,1H), 6.77(d,J=8.1Hz,1H), 6.56
(d,J=7.4Hz,1H), 5.25(d,J=6.9Hz,1H), 4.55-4.52(m,1
H), 4.44-4.35(m,4H), 3.07-3.50(m,1H), 2.92-2.69(m,
3H), 2.00-1.91(m,1H), 1.72(s,3H), 1.24(s,9H). Ｍａｓｓスペクトル：584(M+H)+ 実施例７ ４（Ｓ）−クロロ−１−［４−（３、４−
ジフルオロ−フェニル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３
（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルア
ミノ）−ブチリル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン
酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド （例示化合物６） 参考例７で得られた化合物を実施例４と同様に反応を行
い、表記化合物を得た。
【０１７０】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CD3OD) 7.
36-7.26(m,2H), 7.19-7.14(m,3H),7.01-6.95(m,1H), 4.
58-4.32(m,5H), 4.17-4.06(m,1H), 3.91-3.84(m,1H),
3.09-3.03(m,1H), 2.81-2.67(m,2H), 2.01(s,3H), 1.34
(s,9H). Ｍａｓｓスペクトル：552(M+H)+ 実施例８ ４（Ｓ）−クロロ−１−［２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベ
ンゾイルアミノ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−
ブチリル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸 ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミド （例示化合物１６） 参考例８で得られた化合物を実施例４と同様に反応を行
い、表記化合物を得た。
【０１７１】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CD3OD) 7.
14(d,J=5.1Hz,2H), 6.85-6.62(m,5H), 6.28(t,J=7.8Hz,
2H), 4.66-4.57(m,2H), 4.46-4.40(m,2H), 4.35-4.25
(m,2H), 4.13-3.96(m,2H), 3.77,3.76(s,s,3:1,3H), 2.
85-2.73(m,2H), 2.64-2.59(m,2H), 2.03,1.97(s,s,1:3,
3H), 1.30(s,9H). Ｍａｓｓスペクトル：546(M+H)+ 実施例９ ４（Ｓ）−クロロ−１−［２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベ
ンゾイルアミノ）−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）
−ブチリル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸 ｔ
ｅｒｔ−ブチルアミド （例示化合物１７） 実施例９で得られた化合物を塩化メチレン２ｍｌに溶か
して、−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素（１．０Ｍ塩化
メチレン溶液）０．５５ｍｌ （０．５５ミリモル）を
加え、１時間撹袢した後また、−７８℃に冷却してメタ
ノールを２ｍｌ加え自然に室温まで戻しながら１時間撹
袢した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルを加えて、水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（トリエチルアミンを少
量加えたもの）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残さを分取薄層ク
ロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝９：
１）で精製し、凍結乾燥して表記化合物を得た。
【０１７２】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CD3OD) 7.
17-6.95(m,2H), 6.77-6.61(m,5H),4.51-4.40(m,5H), 3.
90-3.84(m,1H), 3.03-2.60(m,4H), 1.89(s,3H), 1.34,
1.33(s,s,1:6,9H). Ｍａｓｓスペクトル：532(M+H)+ 実施例１０ ４（Ｓ）−クロロ−１−［２（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２−メチル−
ベンゾイルアミノ）−４−ナフタレン−１−イル−ブチ
リル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ
−ブチルアミド（例示化合物２０） 参考例９で得られた化合物を実施例４と同様に反応を行
い、表記化合物を得た。
【０１７３】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CD3OD) 8.
34(d,J=8.6Hz,1H), 7.87(d,J=7.8Hz,1H), 7.77(d,J=7.9
Hz,1H), 7.59-7.38(m,4H), 6.93-6.89(m,1H), 6.72(d,J
=7.9Hz,1H), 6.52(d,J=7.0Hz,1H), 4.54-4.39(m,4H),
3.91(d,d,J=7.6,11.1Hz,1H),3.76-3.71(m,1H), 3.66-3.
57(m,1H), 3.17-3.11(m,1H), 2.70-2.69(m,1H), 2.18-
2.11(m,1H), 1.93,1.72(s,s,1:5,3H), 1.33,1.32(s,s,
5:1,9H). Ｍａｓｓスペクトル：566(M+H)+ 実施例１１ ４（Ｓ）−クロロ−１−［４−（２、４
−ジフルオロ−フェニル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３
（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルア
ミノ）−ブチリル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン
酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド （例示化合物５） 参考例１０で得られた化合物を４．４％ぎ酸／メタノー
ル１０ｍｌに溶かし、パラジウム黒０．１３ｇを加え、
５０−６０℃で２．５時間撹袢した。パラジウム黒をろ
去後、溶媒を減圧濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮し
た。残さをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶かし、３−ヒ
ドロキシ−２−メチル安息香酸８ｍｇ（５４．６マイク
ロモル）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール７ｍｇ
（５４．６マイクロモル）、１−エチル−３−（ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１３ｍｇ（６
８．３マイクロモル）を加え、７．５時間撹袢した。反
応液に酢酸エチルを加え、５％クエン酸水溶液、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残さを
分取薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノー
ル＝１０：１）で精製し、凍結乾燥して表記の化合物１
１ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.38-7.29(m,1
H), 7.11-6.98(m,2H),6.89-6.76(m,3H), 6.33(d,J=8.5H
z,1H), 6.15(s,1H), 5.83(br,1H), 4.67-4.59(m,2H),
4.47-4.28(m,3H), 4.06-3.96(m,2H), 2.97-2.84(m,2H),
2.66-2.47(m,2H), 2.06-2.03(s,s,1:3,3H), 1.32,1.31
(s,s,3:1,9H). Ｍａｓｓスペクトル：552(M+H)+ 実施例１２ ４（Ｓ）−クロロ−１−［２（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２−メチル−
ベンゾイルアミノ）−４−ｏ−トリル−ブチリル］−ピ
ロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルア
ミド （例示化合物９） 参考例１１で得られた化合物を実施例１１と同様に反応
を行い、表記化合物を得た。
【０１７４】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
26-7.04(m,4H), 6.97(t,J=7.8Hz,1H), 6.76(t,J=8.3Hz,
1H), 6.62(d,J=7.1Hz,1H), 6.33(brs,1H), 6.12(d,J=8.
5Hz,1H), 5.36(brs,1H), 4.82-4.76(m,1H), 4.75-4.69
(m,1H), 4.52-4.47(m,1H), 4.40-4.32(m,2H), 4.15-4.0
6(m,1H), 4.00-3.95(m,1H), 2.91-2.72(m,3H), 2.71-2.
59(m,1H), 2.36,2.20(s,s,3:1,3H), 2.08,1.97(s,s,1:
3,3H),1.30,1.29(s,s,1:2,9H). Ｍａｓｓスペクトル：530(M+H)+ 実施例１３ １−［４−ビフェニル−４−イル−２
（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２
−メチル−ベンゾイルアミノ）−ブチリル］−４（Ｓ）
−クロロ−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミド（例示化合物２２） 参考例１２で得られた化合物を実施例１１と同様に反応
を行い、表記化合物を得た。
【０１７５】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
57-7.13(m,12H), 6.99-6.60(m,2H),6.29-6.22(m,1H),
4.75-4.67(m,2H), 4.48-4.42(m,1H), 4.36-4.28(m,2H),
4.11-3.95(m,2H), 2.97-2.83(m,2H),2.66-2.61(m,2H),
2.05,1.96(s,s,1:3,3H), 1.31,1.28(s,s,50:1,9H). Ｍａｓｓスペクトル：592(M+H)+ 実施例１４ ４（Ｓ）−クロロ−１−［４−（３、５
−ジフルオロ−フェニル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３
（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルア
ミノ）−ブチリル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン
酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド （例示化合物７） 参考例１３で得られた化合物を実施例１１と同様に反応
を行い、表記化合物を得た。
【０１７６】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
06(t,J=7.7Hz,1H), 6.91-6.67(m,5H), 6.16(d,J=8.9Hz,
1H), 5.97(brs,1H), 4.69-4.60(m,2H), 4.48-4.27(m,4
H), 4.03-3.89(m,2H), 2.90-2.50(m,4H), 2.12,2.09(s,
s,1:4,3H), 1.34,1.33(s,s,3.5:1,9H). Ｍａｓｓスペクトル：552(M+H)+ 実施例１５ ４（Ｓ）−クロロ−１−［２（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２−メチル−
ベンゾイルアミノ）−６−フェニル−ヘキサノイル］−
ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
アミド （例示化合物２３６） 参考例１４で得られた化合物を実施例１１と同様に反応
を行い、表記化合物を得た。
【０１７７】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
28-6.99(m,6H), 6.91-6.81(m,2H),6.25-6.22(m,1H), 4.
56(brs,1H), 4.45-3.83(m,6H), 2.71-2.42(m,4H), 2.2
3,2.22(s,s,2:1,3H), 1.78-1.42(m,6H), 1.35(s,9H). Ｍａｓｓスペクトル：544(M+H)+ 実施例１６ ４（Ｓ）−クロロ−１−［２（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２−メチル−
ベンゾイルアミノ）−４−ペンタフルオロフェニル−ブ
チリル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミド（例示化合物８） 参考例１５で得られた化合物を実施例１１と同様に反応
を行い、表記化合物を得た。
【０１７８】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 6.
91-6.76(m,3H), 4.83-4.71(m,1H),4.59(brs,1H), 4.49-
4.23(m,5H), 4.21-4.09(m,1H), 3.88(q,J=7.0Hz,1H),
3.09-2.63(m,5H), 2.12,2.09(s,s,1:2,3H), 1.33,1.31
(s,s,2:1,9H). Massスヘ゜クトル:606(M+H)+ 実施例１７ ４（Ｓ）−クロロ−１−［２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベ
ンゾイルアミノ）−４−（３−トリフルオロメチル−フ
ェニル）−ブチリル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボ
ン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド （例示化合物１４） 参考例１６で得られた化合物を実施例１１と同様に反応
を行い、表記化合物を得た。
【０１７９】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm (DMSO-d6)
9.40(s,1H), 8.32(d,J=9.5Hz,1H),7.87(s,1H), 7.75
(d,J=5.7Hz,1H), 7.61-7.52(m,3H), 6.95(t,J=7.5Hz,1
H), 6.79(d,J=7.5Hz,1H), 6.79(d,J=7.5Hz,1H), 6.57
(d,J=7.5Hz,1H), 5.11(d,J=6.1Hz,1H), 4.59-4.28(m,5
H), 3.77-3.71(m,1H), 2.92-2.70(m,3H), 2.03-1.81(m,
1H), 1.81(s,3H), 1.26(s,9H). Ｍａｓｓスペクトル：584(M+H)+ 実施例１８ ４（Ｓ）−クロロ−１−［２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベ
ンゾイルアミノ）−４−ナフタレン−２−イル−ブチリ
ル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−
ブチルアミド （例示化合物２１） 参考例１７で得られた化合物を実施例１１と同様に反応
を行い、表記化合物を得た。
【０１８０】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm (CD3OD)
7.83-7.71(m,4H), 7.53(dd,J=8.2Hz,1.4Hz,1H), 7.46-
7.40(m,2H), 6.89(t,J=7.9Hz,1H), 6.71(d,J=7.9Hz,1
H), 6.55(d,J=7.2Hz,1H), 4.88-4.66(m,1H),4.55-4.36
(m,4H), 3.91(dd,J=10.8Hz,7.8Hz,1H), 3.31-3.25(m,2
H), 2.91(dd,J=14.0Hz,11.5Hz,1H), 2.78-2.71(m,1H),
2.17-2.10(m,1H), 1.66(s,3H), 1.34(s,9H). Ｍａｓｓスペクトル：566(M+H)+ 実施例１９ ４（Ｓ）−クロロ−１−［４−（３、４−
ジメチル−フェニル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３
（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルア
ミノ）−ブチリル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン
酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド （例示化合物１２） 参考例１８で得られた化合物を実施例１１と同様に反応
を行い、表記化合物を得た。
【０１８１】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
07-6.89(m,6H), 6.33(brs,1H), 6.10(d,J=8.2Hz,1H),
4.72-4.67(m,1H), 4.60-4.25(m,4H), 4.07-3.83(m,3H),
2.89-2.57(m,4H), 2.23(s,3H), 2.22(s,3H), 2.05(s,3
H), 1.31(s,9H). Ｍａｓｓスペクトル：544(M+H)+ 実施例２０ ４（Ｓ）−クロロ−１−［２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２、４−ジメチ
ル−ベンゾイルアミノ）−４−ｐ−トリル−ブチリル］
−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミド （例示化合物３５） 参考例６で得られた化合物と参考例２１で得られた化合
物を用いて実施例４と同様に反応を行い、表記化合物を
得た。
【０１８２】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
15-6.95(m,4H), 6.91(d,J=7.6Hz,1H), 6.64(d,J=7.6Hz,
1H), 6.30(brs,1H), 6.03(d,J=8.3Hz,1H), 4.72-4.69
(m,1H), 4.67-4.51(m,2H), 4.39-4.31(m,2H), 4.10-3.9
7(m,2H), 3.77(d,J=6.6Hz,1H),2.83-2.60(m,4H),2.31
(s,3H), 2.25,2.23(ss,1:3,3H), 2.12,2.06(ss,1:3,3
H),1.30,1.29(ss,3:1,9H). Ｍａｓｓスペクトル：544(M+H)+ 実施例２１ ４（Ｓ）−クロロ−１−［２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２、４−ジメチ
ル−ベンゾイルアミノ）−４−ｍ−トリル−ブチリル］
−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミド （例示化合物３４） 参考例５で得られた化合物と参考例２１で得られた化合
物を用いて実施例４と同様に反応を行い、表記化合物を
得た。
【０１８３】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
21-7.13(m,1H), 7.05-7.00(m,2H),6.97-6.70(m,2H), 6.
62(d,J=7.8Hz,1H), 6.31(brs,1H), 6.07(d,J=8.2Hz,1
H), 4.74-4.70(m,1H), 4.61-4.51(m,2H), 4.39-4.31(m,
2H), 4.10-4.00(m,2H), 3.81(d,J=7.4Hz,1H), 2.79-2.5
8(m,4H), 2.32,2.23(ss,1:3,3H), 2.25,2.22(ss,1:3,3
H), 2.12,2.06(ss,1:3,3H), 1.30(s,9H). Ｍａｓｓスペクトル：544(M+H)+ 実施例２２ ４（Ｓ）−クロロ−１−［２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２、４−ジメチ
ル−ベンゾイルアミノ）−４−（４−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−ブチリル］−ピロリジン−２（Ｓ）−
カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド （例示化合物３
９） 参考例４で得られた化合物と参考例２１で得られた化合
物を用いて実施例４と同様に反応を行い、表記化合物を
得た。
【０１８４】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
56(d,J=8.1Hz,2H), 7.39(d,J=8.1Hz,2H), 6.92(d,J=7.6
Hz,1H), 6.64(d,J=7.6Hz,1H), 6.06(d,J=8.7Hz,1H), 6.
03(brs,1H), 4.79-4.64(m,2H), 4.51-4.41(m,1H), 4.36
-4.30(m,2H), 4.18-3.92(m,2H), 3.82(d,J=6.4Hz,1H),
2.88-2.57(m,4H), 2.25,2.23(ss,1:5,3H), 2.09,2.00(s
s,1:5,3H), 1.31,1.29(ss,5:1,9H). Ｍａｓｓスペクトル：598(M+H)+ 実施例２３ ４（Ｓ）−クロロ−１−［２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２、４−ジメチ
ル−ベンゾイルアミノ）−４−（３−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−ブチリル］−ピロリジン−２（Ｓ）−
カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド （例示化合物３
８） 参考例１６で得られた化合物と参考例２１で得られた化
合物を用いて実施例１１と同様に反応を行い、表記化合
物を得た。
【０１８５】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
53-7.28(m,4H), 6.91(d,J=7.6Hz,1H), 6.63(d,J=7.6Hz,
1H), 6.11(d,J=8.7Hz,1H), 6.04(brs,1H), 4.79-4.61
(m,2H), 4.48-4.40(m,1H), 4.36-4.30(m,2H), 4.17-3.9
7(m,2H), 3.83(d,J=6.1Hz,1H),2.96-2.56(m,4H), 2.25,
2.22(ss,1:3,3H), 2.13,2.05(ss,1:3,3H), 1.31,1.30(s
s,3:1,9H). Ｍａｓｓスペクトル：598(M+H)+ 実施例２４ ４（Ｓ）−クロロ−１−［２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２、４−ジメチ
ル−ベンゾイルアミノ）−４−ナフタレン−２−イル−
ブチリル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸 ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミド （例示化合物４２） 参考例１７で得られた化合物と参考例２１で得られた化
合物を用いて実施例１１と同様に反応を行い、表記化合
物を得た。
【０１８６】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 8.
02-7.60(m,4H), 7.49-7.29(m,3H),6.84(d,J=7.7Hz,1H),
6.59(d,J=7.7Hz,1H), 6.29(brs,1H),6.11(d,J=8.2Hz,1
H),4.77-4.61(m,2H), 4.57-4.54(m,1H), 4.45-4.33(m,2
H), 4.07-3.92(m,2H), 3.83(d,J=6.5Hz,1H), 3.06-2.95
(m,2H), 2.79-2.61(m,2H), 2.22,2.19(ss,1:3,3H),2.0
6,1.91(ss,1:3,3H), 1.30,1.29(ss,3:1,9H). Ｍａｓｓスペクトル：580(M+H)+ 実施例２５ ４（Ｓ）−クロロ−１−［２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２、４−ジメチ
ル−ベンゾイルアミノ）−４−ｏ−トリル−ブチリル］
−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミド （例示化合物３３） 参考例１１で得られた化合物と参考例２１で得られた化
合物を用いて実施例１１と同様に反応を行い、表記化合
物を得た。
【０１８７】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
15-7.08(m,2H), 7.07-7.01(m,2H),6.93(d,d,J=7.7,26.0
Hz,1H), 6.62(d,d,J=7.7,27.9Hz,1H), 6.30-6.26(br,1
H),5.21(br,1H), 4.87(t,J=7.7Hz,1H), 4.81-4.69(m,1
H), 4.59-4.57(m,1H), 4.45-4.24(m,2H), 4.05-3.83(m,
2H), 3.06-2.68(m,4H), 2.61-2.38(m,1H), 2.33,2.28
(s,s,1:1,3H), 2.21,2.17(s,s,1:1,3H), 2.09,2.02(s,
s,1:1,3H), 1.31,1.27(s,s,1:1,9H). Ｍａｓｓスペクトル：544(M+H)+ 実施例２６ ４（Ｓ）−クロロ−１−［２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２、６−ジメチ
ル−ベンゾイルアミノ）−４−ｐ−トリル−ブチリル］
−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミド （例示化合物７８） 参考例６で得られた化合物と３−ヒドロキシ−２、６−
ジメチル安息香酸を用いて実施例４と同様に反応を行
い、表記化合物を得た。
【０１８８】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm (CDCl3)
7.13-7.02(m,4H), 6.80(d,J=8.2Hz,1H), 6.64(d,J=8.2H
z,1H), 6.28(brs,1H), 5.93(d,J=8.2Hz,1H), 4.88-4.76
(m,1H), 4.63-4.51(m,2H), 4.40-4.31(m,2H), 4.14-4.0
0(m,2H), 3.76(d,J=6.4Hz,1H), 2.88-2.59(m,4H),2.31
(s,3H), 1.98,1.94(ss,1:3,3H), 1.96,1.84(ss,1:3,3
H), 1.33,1.30(ss,1:3,9H). Ｍａｓｓスペクトル：544(M+H)+ 実施例２７ ４（Ｓ）−クロロ−１−［２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２、６−ジメチ
ル−ベンゾイルアミノ）−４−ｍ−トリル−ブチリル］
−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミド （例示化合物７７） 参考例５で得られた化合物と３−ヒドロキシ−２、６−
ジメチル安息香酸を用いて実施例４と同様に反応を行
い、表記化合物を得た。
【０１８９】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm (CDCl3)
7.19-7.12(m,1H), 7.04-6.90(m,3H),6.85-6.79(m,1H),
6.73-6.63(m,1H), 6.28(brs,1H), 5.98(d,J=8.1Hz,1H),
4.85-4.76(m,1H), 4.65-4.50(m,2H), 4.40-4.31(m,2
H), 4.14-4.00(m,2H), 3.79(d,J=6.3Hz,1H), 2.98-2.41
(m,4H), 2.31,2.28(ss,3:1,3H), 1.97,1.94(ss,1:2,3
H), 1.96,1.84(ss,1:2,3H), 1.33,1.30(ss,1:3,9H). Ｍａｓｓスペクトル：544(M+H)+ 実施例２８ ４（Ｓ）−クロロ−１−［２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２、６−ジメチ
ル−ベンゾイルアミノ）−４−（４−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−ブチリル］−ピロリジン−２（Ｓ）−
カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド （例示化合物８
２） 参考例４で得られた化合物と３−ヒドロキシ−２、６−
ジメチル安息香酸を用いて実施例４と同様に反応を行
い、表記化合物を得た。
【０１９０】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
56(d,J=8.1Hz,2H), 7.39(d,J=8.1Hz,2H), 6.81(d,J=8.2
Hz,1H), 6.64(d,J=8.2Hz,1H), 6.01(brs,1H), 5.94(d,J
=8.7Hz,1H), 4.85-4.82(m,1H), 4.75-4.66(m,2H), 4.52
-4.44(m,1H), 4.39-4.31(m,2H), 4.19-4.00(m,1H), 3.7
9(d,J=6.3Hz,1H), 2.96-2.44(m,4H), 1.93,1.90(ss,1:
3,3H), 1.92,1.82(ss,1:3,3H), 1.33,1.31(ss,1:3,9H). Ｍａｓｓスペクトル：598(M+H)+ 実施例２９ ４（Ｓ）−クロロ−１−［２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２、６−ジメチ
ル−ベンゾイルアミノ）−４−（３−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−ブチリル］−ピロリジン−２（Ｓ）−
カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド （例示化合物８
１） 参考例１６で得られた化合物と３−ヒドロキシ−２、６
−ジメチル安息香酸を用いて実施例１１と同様に反応を
行い、表記化合物を得た。
【０１９１】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
54-7.30(m,4H), 6.87-6.78(m,1H),6.65(d,J=8.2Hz,1H),
6.01(brs,1H), 4.88-4.54(m,3H), 4.46(t,J=7.8Hz,1
H), 4.44-4.29(m,2H), 4.20-4.00(m,2H), 3.80-3.77(m,
1H), 3.80-3.77(m,1H), 3.09-2.42(m,4H), 1.92(s,3H),
1.85(s,3H), 1.33,1.31(ss,1:3,9H). Ｍａｓｓスペクトル：598(M+H)+ 実施例３０ ４（Ｓ）−クロロ−１−［２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２、６−ジメチ
ル−ベンゾイルアミノ）−４−ナフタレン−２−イル−
ブチリル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸 ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミド （例示化合物８５） 参考例１７で得られた化合物と３−ヒドロキシ−２、６
−ジメチル安息香酸を用いて実施例１１と同様に反応を
行い、表記化合物を得た。
【０１９２】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
82-7.59(m,4H),7.52-7.29(m,3H), 6.83-6.74(m,1H), 6.
67-6.60(m,1H), 6.28(brs,1H), 6.00(d,J=8.2Hz,1H),
4.82-4.74(m,2H), 4.65-4.53(m,1H), 4.43-4.35(m,2H),
4.10-4.02(m,2H), 3.79(d,J=6.1Hz,1H), 3.02-2.63(m,
4H), 1.94,1.83(ss,1:2,3H), 1.89,1.70(ss,1:2,3H),1.
32,1.30(ss,1:3,9H). Ｍａｓｓスペクトル：580(M+H)+ 実施例３１ ４（Ｓ）−クロロ−１−［２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２、６−ジメチ
ル−ベンゾイルアミノ）−４−ｏ−トリル−ブチリル］
−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミド （例示化合物７６） 参考例１１で得られた化合物と３−ヒドロキシ−２、６
−ジメチル安息香酸を用いて実施例１１と同様に反応を
行い、表記化合物を得た。
【０１９３】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
14-7.04(m,5H), 6.92-6.84(m,1H),4.90(t,J=7.5Hz,1H),
4.81-4.75(m,1H), 4.60-4.49(m,1H), 4.47-4.20(m,3
H), 4.05-3.95(m,2H), 3.89-3.79(m,1H), 3.02-2.53(m,
5H), 2.35(s,3H), 2.11,2.08(s,s,2:1,3H), 1.89,1.82
(s,s,2:1,3H), 1.33-1.26(m,9H). Ｍａｓｓスペクトル：544(M+H)+ 実施例３２ ４（Ｓ）−クロロ−１−［２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２、５−ジメチ
ル−ベンゾイルアミノ）−４−ｍ−トリル−ブチリル］
−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミド （例示化合物５４） 参考例５で得られた化合物と３−ヒドロキシ−２、５−
ジメチル安息香酸を用いて実施例４と同様に反応を行
い、表記化合物を得た。
【０１９４】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm (CDCl3)
7.22-7.15(m,1H), 7.06-6.94(m,3H),6.64,6.60(ss,1:3,
1H), 6.52,6.44(ss,1:3,1H), 6.30(brs,1H), 6.04(d,J=
8.2Hz,1H), 4.73-4.69(m,1H), 4.61-4.51(m,2H), 4.49-
4.32(m,2H), 4.14-3.96(m,2H),3.87(d,J=6.5Hz,1H), 2.
96-2.41(m,4H), 2.33,2.31(ss,3:1,3H), 2.21,2.19(ss,
1:3,3H), 2.02,1.96(ss,1:3,3H), 1.32,1.31(ss,1:3,9
H). Ｍａｓｓスペクトル：544(M+H)+ 実施例３３ ４（Ｓ）−クロロ−１−［２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２、５−ジメチ
ル−ベンゾイルアミノ）−４−（３−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−ブチリル］−ピロリジン−２（Ｓ）−
カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド （例示化合物５
８） 参考例１６で得られた化合物と３−ヒドロキシ−２、５
−ジメチル安息香酸を用いて実施例１１と同様に反応を
行い、表記化合物を得た。
【０１９５】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
55-7.35(m,4H), 6.66,6.62(ss,1:3,1H), 6.53,6.48(ss,
1:3,1H), 6.07(d,J=8.8Hz,1H), 6.03(brs,1H), 4.76-4.
60(m,2H), 4.49-4.42(m,1H), 4.37-4.29(m,2H), 4.22-
3.94(m,2H), 3.83(d,J=6.4Hz,1H), 2.76-2.43(m,4H),
2.22,2.20(ss,1:3,3H), 2.03,1.97(ss,1:3,3H), 1.32,
1.31(ss,3:1,9H). Ｍａｓｓスペクトル：598(M+H)+ 実施例３４ ４（Ｓ）−クロロ−１−［２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２、５−ジメチ
ル−ベンゾイルアミノ）−４−ナフタレン−２−イル−
ブチリル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸 ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミド （例示化合物６３） 参考例１７で得られた化合物と３−ヒドロキシ−２、５
−ジメチル安息香酸を用いて実施例１１と同様に反応を
行い、表記化合物を得た。
【０１９６】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
83-7.61(m,4H), 7.52-7.29(m,3H),6.61,6.55(ss,1:3,1
H), 6.46,6.31(ss,1:3,1H), 6.28(brs,1H), 6.07(d,J=
8.2Hz,1H), 4.77-4.53(m,3H),4.45-4.33(m,2H), 4.08-
3.92(m,2H), 3.89(d,J=6.5Hz,1H), 3.06-2.62(m,4H),
2.13,2.05(ss,1:3,3H), 1.98,1.84(ss,1:3,3H), 1.31
(s,9H). Massスヘ゜クトル:579(M)+ 実施例３５ ４（Ｓ）−クロロ−１−［４−（３、４−
ジメチル−フェニル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３
（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２、５−ジメチル−ベンゾ
イルアミノ）−ブチリル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カ
ルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド （例示化合物５
６） 参考例１８で得られた化合物と３−ヒドロキシ−２、５
−ジメチル安息香酸を用いて実施例１１と同様に反応を
行い、表記化合物を得た。
【０１９７】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
08-6.87(m,3H), 6.64,6.61(ss,1:3,1H), 6.53,6.45(ss,
1:3,1H), 6.34(brs,1H), 6.02(d,J=8.0Hz,1H),4.73-4.6
9(m,1H), 4.57-4.52(m,2H), 4.45-4.31(m,3H), 4.11-3.
87(m,2H), 2.80-2.58(m,4H),2.27-2.20(m,9H), 2.04,1.
98(ss,1:3,3H), 1.31(s,9H). Ｍａｓｓスペクトル：558(M+H)+ 実施例３６ １−［４−ビフェニル−４−イル−２
（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−
２、５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−ブチリル］−
４（Ｓ）−クロロ−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルアミド （例示化合物６４） 参考例１２で得られた化合物と３−ヒドロキシ−２、５
−ジメチル安息香酸を用いて実施例１１と同様に反応を
行い、表記化合物を得た。
【０１９８】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
57-7.21(m,11H), 6.64-6.46(m,1H),6.23(brs,1H), 6.01
(br,1H), 4.76-4.63(m,2H), 4.53-4.43(m,1H), 4.36-4.
28(m,2H), 4.07-3.94(m,2H), 2.97-2.77(m,2H), 2.66-
2.60(m,2H), 2.16,2.12(s,s,1:3,3H), 2.00,1.90(s,s,
1:3,3H), 1.31(s,9H). Ｍａｓｓスペクトル：606(M+H)+ 実施例３７ ４（Ｓ）−クロロ−１−［４−（３、５−
ジフルオロ−フェニル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３
（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２、５−ジメチル−ベンゾ
イルアミノ）−ブチリル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カ
ルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド （例示化合物５
１） 参考例１３で得られた化合物と３−ヒドロキシ−２、５
−ジメチル安息香酸を用いて実施例１１と同様に反応を
行い、表記化合物を得た。
【０１９９】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
07-7.00(m,2H), 6.83-6.74(m,1H),6.61(s,1H),6.46(s,1
H), 4.58-4.40(m,5H), 3.89-3.88(m,1H), 3.08(d,d,J=
3.0Hz,1H), 2.81-2.70(m,2H), 2.20(s,3H), 2.16-2.05
(m,1H), 1.93,1.87(s,s,1:8,3H), 1.34(s,9H). Ｍａｓｓスペクトル：566(M+H)+ 実施例３８ ４（Ｓ）−クロロ−１−［２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−３（Ｓ）−（２−メチル−３−メチルアミノ−
ベンゾイルアミノ）−４−（４−トリフルオロメチル−
フェニル）−ブチリル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カル
ボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド （例示化合物２１
３） 参考例４で得られた化合物と参考例１９で得られた化合
物を用いて実施例４と同様に反応を行い、表記化合物を
得た。
【０２００】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
58(d,J=8.1Hz,2H), 7.40(d,J=8.1Hz,2H), 7.11(t,J=7.9
Hz,1H), 6.63(d,J=7.9Hz,1H), 6.12-6.08(m,1H), 4.75-
4.66(m,2H), 4.51-4.33(m,3H), 4.20-3.96(m,1H), 3.87
-3.63(m,3H), 2.94-2.60(m,4H), 2.90,2.89(ss,1:3,3
H), 1.89,1.82(ss,1:3,3H), 1.32,1.31(ss,3:1,9H). Ｍａｓｓスペクトル：597(M+H)+ 実施例３９ ４（Ｓ）−クロロ−１−［２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−３（Ｓ）−（２−メチル−３−メチルアミノ−
ベンゾイルアミノ）−４−（３−トリフルオロメチル−
フェニル）−ブチリル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カル
ボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド （例示化合物２１
２） 参考例１６で得られた化合物と参考例１９で得られた化
合物を用いて実施例１１と同様に反応を行い、表記化合
物を得た。
【０２０１】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
53-7.27(m,4H), 7.14-7.07(m,1H),6.61(d,J=8.1Hz,1H),
6.50(d,J=8.1Hz,1H), 6.25-6.06(m,2H), 4.77-4.62(m,
2H), 4.50-4.42(m,1H), 4.36-4.29(m,2H), 4.20-4.12
(m,1H), 4.03-3.97(m,1H), 3.80(d,J=6.5Hz,1H), 2.94-
2.59(m,4H), 2.88,2.87(ss,1:3,3H), 1.93,1.88(ss,1:
3,3H), 1.31,1.30(ss,3:1,9H). Ｍａｓｓスペクトル：597(M+H)+ 実施例４０ ４（Ｓ）−クロロ−１−［３（Ｓ）−（３
−ジメチルアミノ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−
２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチル
−フェニル）−ブチリル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カ
ルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド （例示化合物２３
１） 参考例４で得られた化合物と参考例２０で得られた化合
物を用いて実施例４と同様に反応を行い、表記化合物を
得た。
【０２０２】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
57(d,J=7.8Hz,2H), 7.40(d,J=7.8Hz,2H), 7.14-7.04(m,
2H), 6.81-6.78(m,1H), 6.08-6.05(m,2H), 4.74-4.66
(m,2H), 4.50-4.44(m,1H), 4.37-4.30(m,2H), 4.18-3.9
9(m,1H), 3.83-3.82(m,1H), 2.89-2.59(m,4H), 2.67,2.
66(ss,1:3,6H), 2.12,2.07(ss,1:3,3H), 1.31(s,9H). Ｍａｓｓスペクトル：611(M+H)+ 実施例４１ ４（Ｓ）−クロロ−１−［３（Ｓ）−（３
−ジメチルアミノ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−
２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル
−フェニル）−ブチリル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カ
ルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド （例示化合物２３
０） 参考例１６で得られた化合物と参考例２０で得られた化
合物を用いて実施例１１と同様に反応を行い、表記化合
物を得た。
【０２０３】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
54-7.27(m,4H), 7.16-7.04(m,2H),6.85-6.77(m,1H), 6.
32-6.05(m,2H), 4.76-4.63(m,2H), 4.48(t,J=8.3Hz,1
H), 4.37-4.31(m,2H), 4.20-4.00(m,1H), 3.80-3.63(m,
1H), 2.95-2.43(m,4H), 2.66,2.65(ss,1:3,6H), 2.14,
2.09(ss,1:3,3H), 1.31(s,9H). Ｍａｓｓスペクトル：611(M+H)+ 実施例４２ ２（Ｓ），３（Ｓ）−３−［（３−ヒドロ
キシ−２−メチル）ベンゾイル］アミノ−２−ヒドロキ
シ−５−フェニル）ペンタノイル［４（Ｓ）−クロロ］
−Ｌ−プロリン ｔｅｒｔ−ブチルアミド （例示化合
物１３１） 参考例２５で得られた化合物［３−（２（Ｓ）−ｔｅｒ
ｔ−ブチルカルバモイル−４（Ｓ）−クロロ−ピロリジ
ン−１−イル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−オキソ−
１−フェネチル−プロピル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ
−ブチルエステル２４．５ｍｇ（０．０４９４ミリモ
ル）を４規定の塩化水素−ジオキサン（２ｍｌ）に溶解
し４時間静置した。溶媒を減圧濃縮し乾燥した後に、テ
トラヒドロフラン３ｍｌに溶かし、これに３−ヒドロキ
シ−２−メチル安息香酸１９ｍｇ（０．１４ミリモ
ル）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール１７ｍｇ
（０．１３ミリモル）および１−エチル−３−（ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩４５ｍｇ
（０．２４ミリモル）を加えて２０時間撹袢した。反応
混合物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残さを分
取薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール
＝９：１）で精製し、表記の化合物１６ｍｇ（６０％）
を得た。
【０２０４】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
65-6.85(m,9H), 6.50-6.13(m,2H),4.59-4.18(m,4H), 3.
83-3.51(m,4H), 2.81-2.26(m,3H), 2.35(s,3H), 1.90-
1.80(m,2H), 1.32(s,9H). Ｍａｓｓスペクトル：530(M+H)+ 実施例４３ ４（Ｓ）−クロロ−１−［３（Ｓ）−（５
−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイル
アミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ナフタレン−２
−イル−ブチリル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン
酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド （例示化合物２６０） 参考例１７で得られた化合物と参考例２２を用いて実施
例１１と同様に反応を行い、表記化合物を得た。
【０２０５】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
83-7.73(m,3H), 7.67-7.29(m,4H),6.58-6.13(m,4H), 5.
41(brs,1H), 4.76-4.51(m,3H), 4.43-4.31(m,2H), 4.04
-3.86(m,2H), 3.07-2.95(m,2H), 2.76-2.63(m,2H), 1.9
5,1.77(ss,1:3,3H), 1.31(s,9H). Ｍａｓｓスペクトル： 584(M+H)+ 実施例４４ ４（Ｓ）−クロロ−１−［３（Ｓ）−（５
−フロオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイル
アミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（３−トリフル
オロメチル−フェニル）−ブチリル］−ピロリジン−２
（Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド （例示
化合物２５６） 参考例１６で得られた化合物と参考例２２で得られた化
合物を用いて実施例１１と同様に反応を行い、表記化合
物を得た。
【０２０６】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
54-7.35(m,4H), 6.62-6.54(m,1H),6.46-6.41(m,1H), 6.
11(d,J=8.8Hz,1H), 5.97(brs,1H), 5.48(brs,1H),4.71-
4.62(m,2H), 4.48-4.44(m,1H), 4.37-4.07(m,2H), 4.06
-3.94(m,2H), 3.87(d,J=6.2Hz,1H), 2.96-2.45(m,4H),
2.01,1.91(ss,1:3,3H), 1.32,1.31(ss,1:3,9H). Ｍａｓｓスペクトル： 601(M+H)+ 実施例４５ １−［４（Ｓ）−ビフェニル−４−イル−
３−（５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−ベ
ンゾイルアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル］
−４（Ｓ）−クロロ−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン
酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド （例示化合物２６１） 参考例２２で得られた化合物と参考例１２で得られた化
合物を用いて実施例１１と同様に反応を行い、表記化合
物を得た。
【０２０７】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
57-7.30(m,11H), 6.31(m,1H), 6.17(brs,1H), 4.75-4.6
3(m,2H), 4.52-4.39(m,2H), 4.37-4.28(m,2H), 4.16-3.
98(m,2H), 3.00-2.85(m,2H), 2.63(m,2H), 1.98,1.85(s
s,1:4,3H), 1.31(s,9H). Ｍａｓｓスペクトル：610(M+H)+ 実施例４６ １−［４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−
イル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロ
キシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）−ブチリル］−
４（Ｓ）−クロロ−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルアミド （例示化合物２３） 参考例２７で得られた化合物と３−ヒドロキシ−２−メ
チル安息香酸を用いて実施例１１と同様に反応を行い、
表記化合物を得た。
【０２０８】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
81-7.73(m,1H), 7.68-7.59(m,1H),7.44-7.41(m,1H), 7.
29-7.06(m,5H), 6.41-6.24(m,2H), 4.71-4.58(m,2H),
4.46-4.41(m,1H), 4.38-4.27(m,2H), 4.03-3.93(m,1H),
3.31-2.59(m,6H), 1.98-1.85(m,3H), 1.29(s,9H). Ｍａｓｓスペクトル：572(M+H)+ 実施例４７ １−［４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−
イル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロ
キシ−２、５−ジメチル−ベンゾイルアミノ）−ブチリ
ル］−４（Ｓ）−クロロ−ピロリジン−２（Ｓ）−カル
ボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド （例示化合物６５） 参考例２７で得られた化合物と３−ヒドロキシ−２、５
−ジメチル安息香酸を用いて実施例１１と同様に反応を
行い、表記化合物を得た。
【０２０９】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
83-7.75(m,1H), 7.68,7.61(ss,1H),7.45-7.42(m,1H),
7.28-7.06(m,4H), 6.01(br,1H), 4.71-4.66(m,2H), 4.5
8-4.43(m,1H), 4.36-4.28(m,2H), 4.06-3.92(m,2H), 3.
33-2.57(m,6H), 2.18-2.06(m,3H), 1.96-1.83(m,3H),
1.31(s,9H). Ｍａｓｓスペクトル：586(M+H)+ 実施例４８ １−［４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−
イル−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（５−フルオ
ロ−３−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾイルアミノ）
−ブチリル］−４（Ｓ）−クロロ−ピロリジン−２
（Ｓ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド （例示化
合物２６２） 参考例２７で得られた化合物と参考例２２で得られた化
合物を用いて実施例１１と同様に反応を行い、表記化合
物を得た。
【０２１０】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
83(d,J=8.1Hz,1H), 7.69(s,1H), 7.45(d,J=5.5Hz,1H),
7.30-6.98(m,4H), 5.65-5.58(m,1H), 4.71-4.66(m,2H),
4.54-4.49(m,1H), 4.34-4.30(m,2H), 4.00-3.89(m,2
H), 3.35-3.25(m,2H), 2.93-2.89(m,1H), 2.73-2.64(m,
3H), 1.95,1.80(ss,1:2,3H), 1.31(s,9H). Ｍａｓｓスペクトル： 590(M+H)+ 参考例１ ３（Ｓ）−ジベンジルアミノ−４−（２−
フルオロ−フェニル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブタン
酸 １） ２（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３−（２−フルオ
ロ−フェニル）プロピオン酸 ベンジルエステル ２（Ｓ）−アミノ−３−（２−フルオロ−フェニル）プ
ロピオン酸２．１g（１１．４ミリモル）、ベンジルブ
ロマイド５．４２ｍｌ（４５．６ミリモル）、炭酸カリ
ウム３．１５g（２２．８ミリモル）を５０％エタノー
ル溶液中、８時間加熱還流した。放冷後、反応液を氷水
中に移しエーテル抽出して、 無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧濃縮し、残さをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９：１）で
精製し、表記の化合物３．８３gを得た。
【０２１１】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
40-6.90(m,19H), 5.19(ABq,J=34,12Hz,2H), 3.92(ABd,J
=13.9Hz,2H), 3.76(dd,J=7.5,7.8Hz,1H), 3.53(ABd,J=1
3.8,2H), 3.13-3.08(m,2H). ２） ２（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３−（２−フルオ
ロ−フェニル）−プロパン−１−オール ２（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３−（２−フルオロ−フ
ェニル）プロピオン酸ベンジルエステル３．８ｇ(８．
３ミリモル）を乾燥エーテル２０ｍｌに溶解し、１モル
リチウムアルミニウムハイドライドを加えながら１０分
還流した。放冷後、反応液を氷水中に移しエーテル抽出
して、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮
した。４規定塩酸／ジオキサンを加え、エーテルで塩酸
塩を洗浄する。塩酸塩は炭酸水素ナトリウム水溶液で中
和してエーテル抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶
媒を減圧濃縮して表記の化合物２．４６gを得た。
【０２１２】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
28-7.01(m,14H), 3.93(ABd,J=13.3Hz,2H), 3.53(ABd,J=
13.2Hz,2H), 3.49-3.44(m,1H), 3.73-3.31(m,1H), 3.20
-3.05(m,2H), 2.96(br,1H), 2.51(dd,J=12.6,9.4Hz,1
H). ３） ２（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３−（２−フルオ
ロ−フェニル）−プロピオンアルデヒド オキザリルクロライド０．８８ｍｌ（１０．３ミリモ
ル）を乾燥塩化メチレンに溶解させ、−７８℃でジメチ
ルスルフォキサイド１．２２ｍｌ（１７．２ミリモル）
の塩化メチレン溶液をゆっくり滴下する。この温度を保
ちながら、５分後２（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３−
（２−フルオロ−フェニル）−プロパン−１−オール
２．４ｇ(６．８７ミリモル）の塩化メチレン溶液をゆ
っくり滴下する。更に１０分後トリエチルアミン４．７
９ｍｌ（３４．４ミリモル）を滴下し、５分間撹袢す
る。温度を室温にして、１時間撹袢後水を加え酢酸エチ
ルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧濃縮して表記の化合物１．３９g
を得た。
【０２１３】1Ｈ−ＮＭＲ：δppm(CDCl3)9.70(s,1H),
7.30-6.96(m,14H), 3.81(ABd,J=13.6Hz,2H), 3.70(ABd,
J=13.7Hz,2H), 3.62-3.55(m,1H), 3.09(d,J=6.7Hz,2H). ４） ２（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３−（２−フルオ
ロ−フェニル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチロニトリ
ル ２（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３−（２−フルオロ−フ
ェニル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチロニトリル２．
４g （６．８７ミリモル）を乾燥塩化メチレン２０ｍｌ
に溶解させ、−２０℃でトリメチルシリルニトリル１．
７ｍｌ （１３．７ミリモル）、臭化亜鉛を３．１g
（１３．７ミリモル）を加え、４時間撹袢する。反応液
に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗
浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し
て表記の化合物２．８gを得た。
【０２１４】５） ２（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３−
（２−フルオロ−フェニル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−
ブタン酸 エチルエステル ２（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３−（２−フルオロ−フ
ェニル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチロニトリル１．
０５g （２．８ミリモル）をエーテル／エタノール＝
３：１に溶解させ、氷冷下塩化水素ガスを５分間バブリ
ングする。５℃で２４時間撹袢後、水を５ｍｌ加えて、
４８時間撹袢する。炭酸水素ナトリウムで中和後、酢酸
エチルで抽出し炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食
塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧濃縮し、残さを分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサ
ン／酢酸エチル＝８：２）で精製し、表記の化合物０．
３２gを得た。
【０２１５】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
35-6.99(m,13H), 6.90(dd,J=9.7,8.8Hz,1H), 4.54(br,
s,1H), 4.07-3.97(m,2H), 3.91(Abd,J=14.0Hz,2H), 3.5
8(AbdJ=13.8Hz,2H), 3.51-3.45(m,1H), 3.14-3.00(m,2
H), 2.73(q,J=6.3,14.0Hz,1H), 1.13(t,J=7.1Hz,3H). Ｍａｓｓスペクトルスペクトル：422(M+H)+ ６） ３（Ｓ）−ジベンジルアミノ−４−（２−フルオ
ロ−フェニル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブタン酸 ２（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３−（２−フルオロ−フ
ェニル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブタン酸 エチルエ
ステル０．１１g （０．２６ミリモル）をエタノールに
溶解し、水酸化リチウム水和物３３ｍg （０．７８ミリ
モル）を加えて撹袢する。反応溶液にクエン酸水溶液を
加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して、残さを
分取薄層クロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノー
ル＝９：１）で精製し、表記の化合物７３ｍgを得た。
【０２１６】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm (CD3OD)
7.25-6.92(m,14H), 4.85(s,1H), 3.93(ABd,J=14.1Hz,2
H), 3.56(ABd,J=14.2Hz,2H), 3.513(m,1H), 3.32-3.30
(m,1H), 3.28-3.19(m,1H), 2.51-2.45(m,1H). 参考例２ ２（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３−（３−フ
ルオロ−フェニル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブタン酸
エチルエステル ２（Ｓ）−アミノ−３−（３−フルオロ−フェニル）プ
ロピオン酸を用いて、参考例１と同様に反応を行い、表
記の化合物を得た。
【０２１７】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3)7.4
0-7.00(m,14H),4.21-4.11(m, 1H),4.06(ABd,J=13.1Hz,2
H), 3.66(ABd,J=13.2Hz,2H), 3.53-3.35(m,2H), 3.15
(q,J=8.5,15.0Hz,1H). Ｍａｓｓスペクトル：394(M+H)+ 参考例３ ２（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３−（４−フ
ルオロ−フェニル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブタン酸
エチルエステル ２（Ｓ）−アミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）プ
ロピオン酸を用いて、参考例１と同様に反応を行い、表
記の化合物を得た。
【０２１８】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CD3OD) 7.
29-7.09(m,12H),6.99-6.93(m,2H),4.56(d, J=4.5Hz,1
H), 3.94(ABd,J=13.9Hz,2H), 3.80(ABd,J=13.9Hz,2H),
3.48-3.41(m,1H), 3.13-3.08(m,1H), 2.87(q,J=4.4,14.
8Hz,1H). 参考例４ ベンジル−［３−（２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブ
チルカルバモイル−４（Ｓ）−クロロ−ピロリジン−１
−イル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−オキソ−１
（Ｓ）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロ
ピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル １）２（Ｓ）−（ベンジル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−アミノ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェ
ニル）プロピオン酸メチルエステル ２（Ｓ）−アミノ−３−（４−トリフルオロメチル−フ
ェニル）プロピオン酸メチルエステル塩酸塩３．６４g
（１２．８ミリモル）、トリエチルアミン２．１５ｍｌ
（１５．４ミリモル）硫酸マグネシウム３．３１ｇ、ベ
ンズアルデヒド１．５７ｍｌ（１５．４ミリモル）を乾
燥塩化メチレンに懸濁させ、窒素気流下室温で１８時間
撹袢した。反応液をセライトでろ過し母液を減圧濃縮し
残さをメタノール１００ｍｌに溶かし氷冷した。水素化
ホウ素ナトリウム１．０７ｇ（２８．２ミリモル）を加
え室温で１時間３０分撹袢した。再び氷冷し、アセトン
約３０ｍｌを加え室温で３０分間撹袢した。溶媒を減圧
濃縮して得られた反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和
重曹水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残さをジオキサ
ン４３ｍｌに溶解しジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネー
ト３．０７ｇ（１４．１ミリモル）を加え室温で２４時
間撹袢後７０℃で６時間撹袢した。溶媒を減圧濃縮し、
油状の残さをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢
酸エチル＝５：１）で精製し、表記の化合物３．８５ｇ
を得た。
【０２１９】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3)7.4
4(d,J=8.1Hz,2H),7.16-7.04(m,7H),4.40-4.14(m,3H),
4.00-3.90(m,1H),3.63(s,3H),3.39-3.00(m,2H),1.60-1.
31(m,9H). ２）ベンジル−［２−オキソ−２−チアゾール−２−イ
ル−１（Ｓ）−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）
−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル 乾燥エーテル５０ｍｌを窒素気流下−７８℃に冷却し、
ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）４．６３
ｍｌ（７．４１ミリモル）を加え２−ブロモチアゾール
０．６２ｍｌ（６．８４ミリモル）を５分間かけて滴下
した。３０分間撹袢後、３（Ｓ）−（ベンジル−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−２（Ｓ）−ヒドロ
キシ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）ブタ
ン酸メチルエステル２．４９ｇ（５．７０ミリモル）の
２５ｍｌエーテル溶液を１０分間かけて滴下した。４時
間撹袢後飽和重曹水を加えて室温まで昇温した。エーテ
ル層と水層を分離し、水層をエーテルで２回抽出した。
エーテル層をあわせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して残さをカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７：１）で
精製し、表記の化合物２．６８ｇを得た。
【０２２０】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
96(d,J=2.9Hz,1H), 7.61(d,J=2.9Hz,1H), 7.44-6.97
(m,9H), 5.55-5.48(m,0.5H), 5.09-4.97(m,1H), 4.76-
4.62(m,0.5H), 4.44(d,J=15.2Hz,1H), 3.68-3.47(m,1
H), 3.10-2.98(m,0.5H), 2.87-2.72(m,0.5H), 1.38(s,9
H). ３）ベンジル−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−２−チアゾー
ル−２−イル−１（Ｓ）−（４−トリフルオロメチル−
ベンジル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル ベンジル−［２−オキソ−２−チアゾール−２−イル−
１（Ｓ）−（４−トリフルオロメチル−エチル］−カル
バミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．６７ｇ（５、
４４ミリモル）を４Ｎー塩酸ジオキサン２０ｍｌに溶解
し室温で１５分間撹袢後、溶媒を減圧濃縮した。飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、
飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧濃縮した。油状の残さを乾燥テトラヒドロフ
ラン４５ｍｌに溶解し窒素気流下−７８℃に冷却し、ジ
イソブチルアルミニウムハイドライド（１．０Ｍヘキサ
ン溶液）８．１６ｍｌ（８．１６ミリモル）を１０分間
かけて滴下した。１時間撹袢後、酢酸エチル約１０ｍｌ
を加え室温まで昇温した。１０％ー水酸化カリウム水溶
液約７５ｍｌを加え２０分間撹袢した。反応液をエーテ
ルで抽出し飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残さをジオキサン
１０ｍｌに溶解しジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
１．１３ｇ（５．１７ミリモル）を加え４０℃で２０時
間撹袢した。溶媒を減圧濃縮し、油状の残さをカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）で
精製し、表記の化合物１．８３ｇを得た。
【０２２１】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
76(d,J=3.1Hz,1H), 7.35(d,J=8.1Hz,2H), 7.30(d,J=3.1
Hz,1H), 7.18-7.14(m,3H), 7.06-7.00(m,4H), 6.40(br
s,1H), 5.29(d,J=1.3Hz,1H), 4.17-4.10(m,2H), 3.90
(d,J=15.4Hz,1H), 3.47(t,J=12.5Hz,1H), 2.66-2.60(m,
1H), 1.51(s,9H). ４）酢酸 ２（Ｓ）−（ベンジル− ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−アミノ）−１（Ｓ）−チアゾール−２−
イル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）プロ
ピルエステル ベンジル−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−２−チアゾール−
２−イル−１（Ｓ）−（４−トリフルオロメチル−ベン
ジル）−エチル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル１．８２ｇ（３．６９ミリモル）と触媒量の４−
ジメチルアミノピリジンをピリジン１０ｍｌに溶解し窒
素気流下氷冷後、無水酢酸０．７０ｍｌ（７．３９ミリ
モル）を加え室温で２日間撹袢後した。溶媒を減圧濃縮
し、酢酸エチルで希釈し、塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた結
晶をヘキサン／エーテルで洗浄し表記の化合物１．６２
ｇを得た。
【０２２２】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
76(d,J=3.4Hz,1H), 7.35-7.28(m,3H), 7.11-6.75(m,7
H), 6.60(brs,1H), 4.41-3.84(m,2H), 3.70-3.33(m,1
H), 3.17-3.04(m,1H), 2.05-1.96(m,3H), 1.57(s,9H). ５）酢酸 ２（Ｓ）−（ベンジル− ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−アミノ）−１−（２（Ｓ）− ｔｅｒｔ
−ブチルカルバモイル−４（Ｓ）−クロロ−ピロリジン
−１−カルボニル）−３（Ｓ）−（４−トリフルオロメ
チル−フェニル）−プロピルエステル 酢酸２（Ｓ）−（ベンジル− ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−アミノ）−１（Ｓ）−チアゾール−２−イル−
３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）プロピルエ
ステル１．６９ｇ（３．０１ミリモル）と粉末モレキュ
ラーシーブ４Ａ６．００ｇを無水アセトニトリル３０ｍ
ｌに溶解し窒素気流下室温で１０分間撹袢後した。メチ
ルトリフルオロメタンスルフォネート０．５１ｍｌ
（４．５０ミリモル）を加え４０分間撹袢した。溶媒を
減圧濃縮したものをメタノール２０ｍｌに溶解し氷冷
後、水素化ホウ素ナトリウム３４０ｍｇ（９．０３ミリ
モル）を加え室温で１０分間撹袢した。再び氷冷し、ア
セトン約１５ｍｌを加え室温で１０分間撹袢した。反応
液をセライトろ過し母液を減圧濃縮して得られた反応混
合物をアセトニトリル／水（１０：１）２５ｍｌに溶解
し塩化第二水銀８１７ｍｇ（３、０１ミリモル）のアセ
トニトリル／水（１０：１）６ｍｌ溶液を加え１５分間
撹袢した。反応液をセライトろ過し母液を減圧濃縮して
得られた残さをメチレンクロリドで希釈し２０％−ヨウ
化カリウム水溶液で洗浄、メチレンクロリド層と水層を
分離し、水層をメチレンクロリドで２回抽出した。メチ
レンクロリド層をあわせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧濃縮して残さをエーテルに溶解しフロリ
ジルでろ過し母液を減圧濃縮して得られた残さをｔｅｒ
ｔ−ブタノール１３．６ｍｌ、中性リン酸塩標準液（ｐ
Ｈ＝６．８６）９．４ｍｌに溶解し１Ｍ−過マンガン酸
カリウム水溶液１３．６ｍｌを加え室温で２０分間撹袢
した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、１Ｍ
−塩酸水溶液でｐＨ＝３．０にした。反応液をエーテル
で３回抽出しエーテル層をあわせて無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。残さをジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶
かし、これに、４（Ｓ）−クロロ−ピロリジン−２
（Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド２９９ｍ
ｇ（１．４６ミリモル）と１−ヒドロキシ−ベンゾトリ
アゾール１５８ｍｇ（１．１７ミリモル）を加え氷冷し
た。１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩３３６ｍｇ（１．７５ミリモル）を加
え氷浴につけたまま自然に室温まで昇温しながら１８時
間撹袢した。再び氷冷しトリエチルアミン０．２４ｍｌ
（１．７５ミリモル）を加えて室温で４時間撹袢した。
反応液に酢酸エチルを加え、クエン酸水溶液、飽和重曹
水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残さをカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、
表記の化合物６７４ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3)7.57-6.87(m,9
H), 6.37(brs,1H), 5.64-5.50(m,1H), 5.17-4.65(m,2
H), 4.60-4.53(m,1H), 4.40-4.32(m,2H), 3.82-3.59(m,
2H), 3.29-3.23(m,1H), 3.16-3.06(m,1H), 2.69-2.52
(m,2H), 1.93(s,3H),1.50(s,9H), 1.36-1.24(m,9H). ６）ベンジル−［３−（２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルカ
ルバモイル−４（Ｓ）−クロロ−ピロリジン−１−イ
ル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−オキソ−１（Ｓ）−
（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−プロピル］−
カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル 酢酸 ２（Ｓ）−（ベンジル− ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−アミノ）−１−（２（Ｓ）− ｔｅｒｔ−ブ
チルカルバモイル−４（Ｓ）−クロロ−ピロリジン−１
−カルボニル）−３（Ｓ）−（４−トリフルオロメチル
−フェニル）−プロピルエステル６５９ｍｇ（０．９６
６ミリモル）をエタノール７．０ｍｌに溶解し１Ｎー水
酸化ナトリウム水溶液１．０１ｍｌを加えて室温で３０
分間撹袢した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、
飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧濃縮し、残さをカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、表記の化合物
５７５ｍｇを得た。
【０２２３】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
50-7.12(m,7H), 7.04-6.94(m,2H),6.24(brs,0.5H), 5.9
9-5.94(m,0.5H), 4.83-3.64(m,8H), 3.32-3.27(m,1H),
3.02-2.90(m,1H), 2.67-2.53(m,3H), 1.50-1.18(m,18
H). 参考例 ５ ベンジル−［３−（２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−
ブチルカルバモイル−４（Ｓ）−クロロ−ピロリジン−
１−イル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−（３−
メチル−ベンジル）−３−オキソ−プロピル］−カルバ
ミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２（Ｓ）−アミノ−３−ｍ−トリル−プロピオン酸メチ
ルエステル塩酸塩を用いて、参考例４と同様に反応を行
い、表記の化合物を得た。
【０２２４】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3)7.3
5-6.85(m,9H), 6.42(brs,0.5H), 6.12(brs,0.5H), 4.56
-4.38(m,3H), 4.26-4.14(m,1H), 4.11-4.04(m,1H), 3.8
7-3.57(m,4H), 3.24-3.03(m,1H), 2.94-2.78(m,1H), 2.
60-2.44(m,1H), 2.27(s,3H),1.40-1.14(m,18H). 参考例 ６ ベンジル−［３−（２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−
ブチルカルバモイル−４（Ｓ）−クロロ−ピロリジン−
１−イル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−（４−
メチル−ベンジル）−３−オキソ−プロピル］−カルバ
ミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２（Ｓ）−アミノ−３−ｐ−トリル−プロピオン酸メチ
ルエステル塩酸塩を用いて、参考例４と同様に反応を行
い、表記の化合物を得た。
【０２２５】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
34-7.20(m,4H), 7.10-6.95(m,5H),6.41(brs,0.5H), 6.1
2(brs,0.5H), 4.53-4.40(m,3H), 4.24-4.21(m,1H), 4.1
0-4.03(m,1H), 3.95-3.19(m,5H), 2.93-2.80(m,1H), 2.
72-2.65(m,1H), 2.53-2.46(m,1H), 2.32(s,3H),1.38-1.
12(m,18H). 参考例 ７ ベンジル−［３−（２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−
ブチルカルバモイル−４（Ｓ）−クロロ−ピロリジン−
１−イル）−１（Ｓ）−（３、４−ジフルオロ−ベンジ
ル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−オキソ−プロピル］
−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２（Ｓ）−アミノ−３−（３，４−ジフルオロ−フェニ
ル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を用いて、参
考例４と同様に反応を行い、表記の化合物を得た。
【０２２６】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
20-7.19(m,3H), 7.07-6.84(m,3H),6.80-6.78(m,2H), 6.
23(brs,0.5H), 6.00(brs,0.5H), 4.75-3.77(m,7H), 3.7
5-3.56(m,2H), 3.25-3.15(m,1H), 2.95-2.78(m,1H), 2.
68-2.49(m,2H), 1.43-1.22(m,18H). Ｍａｓｓスペクトル：630(M+Na)+ 参考例 ８ ベンジル−［３−（２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−
ブチルカルバモイル−４（Ｓ）−クロロ−ピロリジン−
１−イル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−（４−
メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−プロピル］−カル
バミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２（Ｓ）−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−
プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を用いて、参考例４
と同様に反応を行い、表記の化合物を得た。
【０２２７】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
28-7.20(m,3H), 7.12-6.94(m,4H),6.77(d,J=8.5Hz,2H),
4.62-4.39(m,4H), 4.30-4.04(m,4H), 3.79(s,3H), 3.6
8-3.50(m,1H), 3.22-2.43(m,5H), 1.37-1.23(m,18H). Ｍａｓｓスペクトル：602(M+H)+ 参考例 ９ ベンジル−［３−（２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−
ブチルカルバモイル−４（Ｓ）−クロロ−ピロリジン−
１−イル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−ナフタ
レン−１−イル−メチル−３−オキソ−プロピル］−カ
ルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２（Ｓ）−アミノ−３−ナフタレン−１−イル−プロピ
オン酸メチルエステル塩酸塩を用いて、参考例４と同様
に反応を行い、表記の化合物を得た。
【０２２８】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3)7.9
3-7.83(m,1H), 7.73(d,J=7.6Hz,1H), 7.56-7.48(m,2H),
7.46-7.28(m,3H), 7.24-7.07(m,4H), 6.76-6.65(m,1
H), 4.48-4.37(m,3H), 4.27-4.13(m,3H), 3.96-3.32(m,
5H), 2.80-2.72(m,2H), 2.51-2.38(m,1H), 1.47-1.22
(m,18H). Ｍａｓｓスペクトル：622(M+H)+ 参考例 １０ ４（Ｓ）−クロロ−１−［３（Ｓ）−ジ
ベンジルアミノ−４（Ｓ）−（２、４−ジフルオロ−フ
ェニル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル］−ピロリ
ジン−２（Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド １） ２−ジベンジルアミノ−３（Ｓ）−（２、４−ジ
フルオロ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステル ２−アミノ−３（Ｓ）−（２、４−ジフルオロ−フェニ
ル）−プロピオン酸３．６０ｇ（１７．９ミリモル）、
炭酸カリウム７．８９ｇ（５７．１ミリモル）を水１
１．９ｍｌに溶解した後、塩化ベンジル６．８０ｇ（５
３．７ミリモル）を加え、９５℃で１５時間加熱撹袢し
た。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し
て得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）で精製し、表記の化
合物６．０ｇを得た。
【０２２９】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
38(s,5H), 7.20(m,6H), 7.13(m,4H), 6.95-6.90(m,1H),
6.73−6.65(m,2H), 5.20(d,d,J=12.1,31.0Hz,2H), 3.9
0(d,J=13.9Hz,2H), 3.7(t,J=7.8Hz,1H), 3.51(d,J=13.9
Hz,2H), 3.11-3.03(m,2H). ２） ３−ジベンジルアミノ−４（Ｓ）−（２、４−ジ
フルオロ−フェニル）−１−メタンスルフィニル−ブタ
ン−２−オン ナトリウムアミド０．８３ｇ（１９．０９ミリモル）を
テトラヒドロフラン２０ｍｌに懸濁し、ジメチルスルホ
キシド２．３ｍｌ（３１．８１ミリモル）を加え、４７
−５１℃で３時間加熱撹袢した。この懸濁液を−１２℃
に冷却した後、２−ジベンジルアミノ−３（Ｓ）−
（２、４−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸ベン
ジルエステル３．０ｇ（６．３６ミリモル）のテトラヒ
ドロフラン溶液２５ｍｌを加え１９時間撹袢した。酢酸
エチルを加え、５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残さをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチ
ル＝４：６）で精製し、表記の化合物２．０５ｇを得
た。
【０２３０】Ｍａｓｓスペクトル：442(M+H)+ ３） 酢酸 ３−ジベンジルアミノ−４（Ｓ）−（２、
４−ジフルオロ−フェニル）−１−メチルスルファニル
−２−オキソ−ブチルエステル ３−ジベンジルアミノ−４（Ｓ）−（２、４−ジフルオ
ロ−フェニル）−１−メタンスルフィニル−ブタン−２
−オン２．０５ｇ（４．６４ミリモル）をアセトン１２
ｍｌに溶解して、ジメチルスルホキシド４ｍｌ、２Ｎ塩
酸４ｍｌを加えて室温で１６時間撹袢した後、３０−４
０℃で５時間反応した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧濃縮して得られた残さをメチレンクロリド１５ｍｌに
溶解し、０℃でピリジン０．４５ｍｌ（５．５７ミリモ
ル）、塩化アセチル０．５３ｍｌ（７．４２ミリモル）
を滴下して、１時間撹袢した。５％クエン酸水溶液、５
％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮して得られ
た残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン／酢酸エチル＝８：２）で精製し、表記の化合物０．
９０ｇを得た。
【０２３１】Ｍａｓｓスペクトル：482(M-H)+,483M+ ・,4
84(M+H)+ ４） ４（Ｓ）−クロロ−１−［３（Ｓ）−ジベンジル
アミノ−４（Ｓ）−（２、４−ジフルオロ−フェニル）
−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル］−ピロリジン−２
（Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド 酢酸 ３−ジベンジルアミノ−４（Ｓ）−（２、４−ジ
フルオロ−フェニル）−１−メチルスルファニル−２−
オキソ−ブチルエステル０．８９ｇ（１．８４ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド８ｍｌに溶解して、−３１
℃に冷却後、１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］−
７−ウンデセン０．３３ｍｌ（２．２１ミリモル）を滴
下し、４時間撹袢した。酢酸エチルを加え、５％クエン
酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧
濃縮して得られた残さにメタノール２０ｍｌ、１Ｎ水酸
化ナトリウム７．４ｍｌ（７．３６ミリモル）を加え、
３８時間撹袢した。反応溶媒を減圧留去し、１Ｎ塩酸で
酸性にした後、メチレンクロリドで抽出、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮
した。得られた残さ０．３ｇをテトラヒドロフラン１５
ｍｌに溶解し、４（Ｓ）−クロロ−ピロリジン−２
（Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド０．１７
ｇ（０．８２ミリモル）と１−ヒドロキシ−ベンゾトリ
アゾール０．１１ｇ（０．８２ミリモル）、１−エチル
−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸
塩０．２ｍｇ（１．０２ミリモル）を加え、１６時間撹
袢した。酢酸エチルを加え、５％クエン酸水溶液、５％
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮して得られた
残さを分取薄層クロマトグラフィー（メチレンクロリド
／メタノール＝９：１）で精製し、表記の化合物０．２
８ｇを得た。
【０２３２】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
25-7.10(m,10H), 7.08-7.06(m,3H),6.37(br,1H), 4.78
(d,J=5.2Hz,1H), 4.42(t,J=8.0Hz,1H), 4.06-3.92(m,4
H), 3.80-3.62(m,2H), 3.50(q,J=6.3,11.0Hz,1H), 3.30
(m,1H), 3.20-3.11(m,1H), 2.64-2.48(m,3H), 2.31(m,1
H), 1.22,1.20(s,s,50:1,9H). Ｍａｓｓスペクトル：598(M+H)+ 参考例 １１ ４（Ｓ）−クロロ−１−［３（Ｓ）−ジ
ベンジルアミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ｏ−トリ
ル−ブチリル］−ピロリジン−２（Ｓ）−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルアミド ２（Ｓ）−アミノ−３−ｏ−トリル−プロピオン酸メチ
ルエステル塩酸塩を用いて、参考例１０と同様に反応を
行い、表記の化合物を得た。
【０２３３】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
26-7.18(m,11H), 7.14-7.04(m,3H),6.59(brs,1H), 4.80
(d,J=5.5Hz,1H), 4.41(t,J=8.0Hz,1H), 4.16-3.91(m,4
H),3.85-3.69(m,2H), 3.57(q,J=6.4,11.1Hz,1H), 3.32-
3.01(m,2H), 2.68-2.57(m,2H), 2.49-2.36(m,2H), 2.0
7,2.04(s,s,1:5,3H), 1.26,1.23(s,s,1:7,9H). Ｍａｓｓスペクトル：576(M+H)+ 参考例 １２ １−（４−ビフェニル−４−イル−３
（Ｓ）−ジベンジルアミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブ
チリル）−４（Ｓ）−クロロ−ピロリジン−２（Ｓ）−
カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド ２（Ｓ）−アミノ−３−ビフェニル−４−イル−プロピ
オン酸を用いて、参考例１０と同様に反応を行い、表記
の化合物を得た。
【０２３４】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
69(d,J=7.1Hz,2H), 7.61(d,J=8.0Hz,2H), 7.49(t,J=7.6
Hz,2H), 7.43-7.35(m,1H), 7.27-7.19(m,3H), 7.18-7.1
4(m,6H), 7.09-7.06(m,3H), 6.38(brs,1H), 4.80(d,J=
5.7Hz,1H), 4.41(t,J=8.0Hz,1H), 4.05-3.96(m,2H), 3.
88(tJ=6.0Hz,1H), 3.76(d,J=14.6Hz,2H), 3.52(q,J=6.
4,10.9Hz,1H), 3.24(d,J=10.9Hz,1H), 3.15-3.05(m,1
H), 2.66-2.41(m,4H), 1.26,1.25(s,s,1:10,9H). Ｍａｓｓスペクトル：638(M+H)+ 参考例 １３ ４（Ｓ）−クロロ−１−［３（Ｓ）−ジ
ベンジルアミノ−４−（３、５−ジフルオロ−フェニ
ル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル］−ピロリジン
−２（Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド ２（Ｓ）−アミノ−３−（３、５−ジフルオロ−フェニ
ル）−プロピオン酸を用いて、参考例１０と同様に反応
を行い、表記の化合物を得た。
【０２３５】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
27-7.17(m,6H), 7.09-7.07(m,4H),6.79-6.74(m,3H), 6.
04(brs,1H), 4.81(d,J=5.4Hz,1H), 4.33(t,J=8.1Hz,1
H), 4.07-3.97(m,3H), 3.86-3.80(m,1H), 3.73(ABd,J=1
4.6Hz,2H), 3.57(q,J=6.5,10.6Hz,1H), 3.19(d,J=10.5H
z,1H), 3.06-2.97(m,1H), 2.65(q,J=8.9,10.6Hz,1H),2.
55-2.36(m,3H), 1.24(s,9H). Ｍａｓｓスペクトル：598(M+H)+ 参考例 １４ ４（Ｓ）−クロロ−１−（３（Ｓ）−ジ
ベンジルアミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル
−ヘキサ−５−エノイル）−ピロリジン−２（Ｓ）−カ
ルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド ２（Ｓ）−アミノ−５−フェニル−ペンタ−４−エン酸
を用いて、参考例１０と同様に反応を行い、表記の化合
物を得た。
【０２３６】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
42-7.18(m,15H), 6.51-6.45(m,1H),6.32-6.21(m,2H),
4.74-4.72(m,1H), 4.43-4.37(m,1H), 4.16-4.01(m,3H),
3.84-3.76(m,4H), 3.52-3.45(m,1H), 3.10-3.06(m,1
H), 2.86-2.63(m,2H), 2.53-2.42(m,2H), 1.26(s,9H). Ｍａｓｓスペクトル：588(M+H)+ 参考例 １５ ４（Ｓ）−クロロ−１−（３（Ｓ）−ジ
ベンジルアミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ペンタフ
ルオロフェニル−ブチリル）−ピロリジン−２（Ｓ）−
カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド ２（Ｓ）−アミノ−３−ペンタフルオロフェニル−プロ
ピオン酸を用いて、参考例１０と同様に反応を行い、表
記の化合物を得た。
【０２３７】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
26-7.14(m,7H), 7.08-7.05(m,3H),6.31(brs,1H), 4.82
(d,J=5.4Hz,1H), 4.45-4.35(m,2H), 4.12-3.81(m,4H),
3.69-3.59(m,3H), 3.41-3.32(m,1H), 2.80-2.73(m,1H),
2.69-2.47(m,2H), 2.32-2.28(m,1H), 1.22(s,9H). Ｍａｓｓスペクトル：652(M+H)+ 参考例 １６ ４（Ｓ）−クロロ−１−［３（Ｓ）−ジ
ベンジルアミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−（３−ト
リフルオロメチル−フェニル）−ブチリル］−ピロリジ
ン−２（Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド ２（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３−（３−トリフルオロ
メチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを用
いて、参考例１０と同様に反応を行い、表記の化合物を
得た。
【０２３８】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
60-7.52(m,2H), 7.45(t,J=7.7Hz,1H), 7.35(d,J=7.7Hz,
1H), 7.36-7.20(m,1H), 7.18-7.16(m,5H), 7.02-7.00(m
4H),6.13(brs,1H), 4.84(d,J=5.9Hz,1H), 4.36(t,J=8.0
Hz,1H), 4.10-4.00(m,3H),3.87(d,J=5.9Hz,1H), 3.70
(d,J=5.9Hz,2H), 3.58(dd,J=10.4Hz,6.4Hz,1H), 3.22(d
d,J=10.4Hz,1.2Hz,1H), 3.10(dd,J=14.0Hz,1.2Hz,1H),
2.64(dd,J=10.4Hz,8.7Hz,1H), 2.53-2.41(m,3H), 1.38-
1.12(m,9H). 参考例 １７ ４（Ｓ）−クロロ−１−（３（Ｓ）−ジ
ベンジルアミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−ナフタレ
ン−２−イル−ブチリル）−ピロリジン−２（Ｓ）−カ
ルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド ２（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３−ナフタレン−２−イ
ル−プロピオン酸ベンジルエステルを用いて、参考例１
０と同様に反応を行い、表記の化合物を得た。1Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.91-7.89(m,1H), 7.84
(d,J=8.5Hz,1H), 7.81-7.77(m,1H), 7.64(s,1H), 7.53-
7.44(m,3H), 7.29-7.20(m,2H), 7.15-7.07(m,5H),7.00-
6.98(m,3H), 6.42(brs,1H), 4.81(d,J=6.3Hz,1H), 4.45
(t,J=7.8Hz,1H), 4.06-3.87(m,4H), 3.76(d,J=14.6Hz,2
H), 3.51(dd,J=11.1Hz,6.3Hz,1H), 3.49-3.22(m,2H),
2.65-2.45(m,4H), 1.22(s,9H). 参考例 １８ ４（Ｓ）−クロロ−１−［３（Ｓ）−ジ
ベンジルアミノ−４−（３、４−ジメチル−フェニル）
−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブチリル］−ピロリジン−２
（Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド ２（Ｓ）−ジベンジルアミノ−３−（３、４−ジメチル
−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステルを用い
て、参考例１０と同様に反応を行い、表記の化合物を得
た。
【０２３９】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
29-7.24(m,1H), 7.21-7.17(m,5H),7.12-7.00(m,5H), 6.
91-6.89(m,2H), 6.48(brs,1H), 4.73(d,J=5.7Hz,1H),
4.45(t,J=8.0Hz,1H), 4.05-3.93(m,1H), 3.90(d,J=14.3
Hz,2H), 3.82(d,J=6.4Hz,1H), 3.75(d,J=14.3Hz,2H),
3.45(dd,J=11.3Hz,6.2Hz,1H), 3.20-3.17(m,1H), 3.01
(dd,J=14.3Hz,11.3Hz,1H), 2.66-2.52(m,2H), 2.48-2.4
0(m,1H), 2.35-2.21(m,1H), 2.33(s,3H), 1.23(s,9H). 参考例 １９ ２−メチル−３−メチルアミノ安息香酸 １）２−メチル−３−メチルアミノ安息香酸メチルエス
テルおよび２−メチル−３−ジメチルアミノ安息香メチ
ルエステル ３−アミノ−２−メチル安息香酸メチルエステル２．６
ｇ（１５．７ミリモル）をアセトン４０ｍｌに溶解し炭
酸カリウム３．２６ｇ（２３．６ミリモル）を加え窒素
気流下氷浴で冷却した。ジメチル硫酸１．６４ｍｌ（１
７．３ミリモル）を加えた後４時間加熱還流した。溶媒
を減圧濃縮し水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩
水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン／酢酸エチル＝３：１）で精製し、表記の化合物１、
３２ｇ（モノメチル体）および８８７ｍｇ（ジメチル
体）を得た。
【０２４０】モノメチル体1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.21-7.13(m,2
H),6.78-6.73(m,1H), 3.88(s,3H), 3.80-3.72(brs,1H),
2.91(s,3H), 2.30(s,3H). ジメチル体1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.49(t,J=4.0H
z,1H), 7.19(d,J=4.0Hz,2H), 3.89(s,3H), 2.69(s,6H),
2.51(s,3H). ２）２−メチル−３−メチルアミノ安息香酸 参考例１９−１）で得られた２−メチル−３−メチルア
ミノ安息香酸メチルエステル１．３１ｇ（７．３３ミリ
モル）をエタノール１３ｍｌに溶解し水酸化ナトリウム
５８７ｍｇ（１４．７ミリモル）を水３ｍｌに溶解した
ものを加え室温で１時間撹袢後６０℃で５時間撹袢し
た。反応液に１０％−クエン酸水溶液を加え酢酸エチル
で抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を減圧濃縮し得られた結晶をヘキサン／酢
酸エチルで洗浄し、表記の化合物１．０５ｇを得た。
【０２４１】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
09(t,J=7.9Hz,1H), 6.91(6,J=7.9Hz,1H), 6.63(d,J=7.9
Hz,1H), 3.60-3.04(brs,2H), 2.74(s,3H), 2.21(s,3H). 参考例 ２０ ２−メチル−３−ジメチルアミノ安息香
酸 参考例１７−１）で得られた化合物２−メチル−３−ジ
メチルアミノ安息香酸メチルエステルを用いて、参考例
１７−２）と同様に反応を行い、表記の化合物を得た。
【０２４２】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 1
2.8-12.6(brs,1H), 7.41-7.36(m,1H), 7.25-7.19(m,2
H), 2.62(s,6H), 2.41(s,3H). 参考例 ２１ ３−ヒドロキシ−２、４−ジメチル安息
香酸 １）３−メトキシ−２、４−ジメチル安息香酸 １−ブロモ−３−メトキシ−２、４−ジメチルベンゼン
１．２１ｇ（５．６３ミリモル）を乾燥テトラヒドロフ
ラン１２ｍｌに窒素気流下溶解し−７８℃に冷却した。
ｎ−ブチルリチウム（１．４７Ｍヘキサン溶液）４．２
１ｍｌ（６．１９ミリモル）を１０分間かけて滴下し３
０分間撹袢後、二酸化炭素ガスを１０分間バブリングし
た後室温まで昇温した。溶媒を減圧濃縮し水を加えエー
テルで洗浄した。水層に希塩酸水溶液を加えｐＨ＝１に
した後酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得ら
れた結晶にヘキサンを加え−７８℃に冷却した後細かく
粉砕した。冷たいままろ過し上記化合物７３３ｍｇを得
た。
【０２４３】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
73(d,J=8.0Hz,1H), 7.09(d,J=8.0Hz,1H), 3.70(s,3H),
2.57(s,3H), 2.35(s,3H). ２） ３−ヒドロキシ−２、４−ジメチル安息香酸 参考例 ２１−１）で得られた３−メトキシ−２、４−
ジメチル安息香酸４０３ｍｇ（２．２４ミリモル）を乾
燥メチレンクロリドに溶解し−７８℃に冷却した。三臭
化ホウ素の１Ｍ−メチレンクロリド溶液８．９５ｍｌを
５分間かけて滴下した。室温まで昇温させ１時間撹袢し
た。再び−７８℃に冷却しメタノール約１３ｍｌを加え
た。室温まで昇温後１時間撹袢し溶媒を減圧濃縮した。
水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮し
た。得られた結晶にヘキサン／メチレンクロリドを加え
細かく粉砕した後ろ過し上記化合物１９８ｍｇを得た。
【０２４４】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
54(d,J=7.9Hz,1H), 7.06(d,J=7.9Hz,1H), 2.55(s,3H),
2.31(s,3H). 参考例 ２２ ５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メ
チル安息香酸 １）５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸
ベンジルエステル ５−フルオロ−２−メチル安息香酸１．０１ｇ（６．５
５ミリモル）を濃硫酸７．５ｍｌに溶解し−１５℃に冷
却した。発煙硝酸０．３２６ｍｌ（７．８６ミリモル）
と濃硫酸１．５ｍｌを混合した溶液を３分間かけて滴下
した。０℃で３０分間撹袢後反応液を粉砕した氷に注い
だ。室温で１０分間撹袢後エーテルで抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧濃縮した。得られた残さを窒素雰囲気下無水
ジメチルホルムアミド１０．６ｍｌに溶解し、炭酸カリ
ウム１．００ｇ（７．２７ミリモル）とベンジルブロミ
ド０．８６５ｍｌ（７．２７ミリモル）を加え５０℃で
１時間撹袢した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧濃縮した。残さをカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）で精製し、表記
の化合物７８０ｍｇを得た。得られた結晶にヘキサン／
メチレンクロリドを加え細かく粉砕した後ろ過し上記化
合物５０４ｍｇを得た。
【０２４５】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
75(dd,J=8.2Hz,2.8Hz,1H), 7.60(dd,J=8.2Hz,2.8Hz,1
H), 7.45-7.34 (m,5H),2.58(s,3H). ２）３−アミノ−５−フルオロ−２−メチル安息香酸 ５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸 ベン
ジルエステル４９８ｍｇ（１．７２ミリモル）をエタノ
ール１０ｍｌに溶解し１０％−パラジウム炭素２５０ｍ
ｇを加え水素雰囲気下室温で２０時間撹袢した。反応液
をセライトでろ過し母液を減圧濃縮した。得られた結晶
にヘキサン／メチレンクロリドを加え細かく粉砕した後
ろ過し上記化合物２５７ｍｇを得た。
【０２４６】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CD3OD) 6.
75(dd,J=9.5Hz,2.6Hz,1H), 6.58(dd,J=9.5Hz,2.6Hz,1
H), 2.25(s,3H). ３）５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル安息香
酸 ５−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸２
４５ｍｇ（１．４５ミリモル）を濃硫酸３．０ｍｌと水
１．５ｍｌに溶解し氷浴で冷却した。亜硝酸ナトリウム
１０５ｍｇ（１．５２ミリモル）を水１．５ｍｌに溶解
したものを２０分間かけて滴下した。３０分間撹袢後反
応液を濃硫酸２．０ｍｌと水２．０ｍｌを混合し還流し
ている中に１５分間かけて滴下した後、０℃で２時間撹
袢した。反応液に水を加え、エーテルで抽出し、飽和食
塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
減圧濃縮した。得られた結晶にヘキサン／エーテルを加
え細かく粉砕した後ろ過し上記化合物１８７ｍｇを得
た。
【０２４７】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CD3OD) 6.
98(dd,J=9.4Hz,2.7Hz,1H), 6.67(dd,J=9.4Hz,2.7Hz,1
H), 2.33(s,3H). 参考例２３ １（Ｓ）−ジエチルカルバモイル−３−フ
ェニル−プロピル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル
エステル ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ホモフェニルアラニン
６．１８ｇ（２２．１ミリモル）とトリエチルアミン
６．２０ｍｌ（４４．５ミリモル）の塩化メチレン溶液
（９０ｍｌ）に、氷冷下クロロ蟻酸イソブチル３．０ｍ
ｌ（２３．１ミリモル）およびジエチルアミン２．３５
ｍｌ（２２．７ミリモル）を加え９０分間撹袢した。反
応を飽和食塩水で停止し、生成物を酢酸エチルで抽出し
た後に、有機層を５％クエン酸水溶液、飽和重曹水溶液
および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧濃縮し、残さをカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン／塩化メチレン／酢酸エチル＝４：３：
３）で精製し、表記の化合物６．４８ｇ（８８％）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.32-7.16(m,5
H), 5.40(d,J=8.6Hz,1H), 4.62-4.53(m,1H), 3.59-3.45
(m,1H), 3.32-3.08(m,3H), 2.78-2.59(m,2H), 1.94-1.8
5(m,2H), 1.49(s,9H), 1.15-1.07(m,6H). Massスヘ゜クトル:335(M+H)+ 参考例２４ ２−オキソ−１（Ｓ）−フェネチル−３−
ブテニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル １（Ｓ）−ジエチルカルバモイル−３−フェニル−プロ
ピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．４
１ｇ（７．２１ミリモル）のテトラヒドロフラン溶液
（４５ｍｌ）に、氷冷下ビニルマグネシウムブロミド３
５ｍｌ（１モルテトラヒドロフラン溶液、３５ミリモ
ル）を滴下しそのまま６０分間撹袢した。反応系を室温
まで昇温して４時間撹袢した後に、反応を飽和硫酸水素
カリウム水溶液で停止し、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残さを
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝
８：２）で精製し、表記の化合物１．２０ｇ（５８％）
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.37-7.15(m,5
H), 6.45(dd,J=17.5,10.2Hz,1H), 6.30(d,J=17.5Hz,1
H), 5.86(d,J=10.2Hz,1H), 5.32(d,J=7.2Hz,1H),4.73-
4.68(m,1H), 2.74-2.55(m,2H), 2.19-2.08(m,1H), 1.90
-1.75(m,1H), 1.50(s,9H). Ｍａｓｓスペクトル：290(M+H)+ 参考例２５ ３（Ｓ）− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−５−フェニルペンタ
ン酸 メチルエステル 三塩化セリウム７水和物１．２５ｇ（３．３５ミリモ
ル）と水素化ホウ素ナトリウム２８５ｍｇ（７．５３ミ
リモル）のエタノール懸濁液（９ｍｌ）を室温にて５分
間撹袢した。反応系を零度まで冷却し、（２−オキソ−
１（Ｓ）−フェネチル−３−ブテニル）−カルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル２．１４ｇ（７．４０ミリ
モル）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を加え９
０分間撹袢した。反応を酢酸で停止し酢酸エチルで希釈
した後に、飽和重曹水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた２−ヒドロキ
シ−１（Ｓ）−フェネチル−３−ブテニル）−カルバミ
ン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（粗収率９５％、相対
立体配置体過剰率（ｄｅ）約５０％）をそのまま次の反
応に用いた。
【０２４８】未精製の（２−ヒドロキシ−１（Ｓ）−フ
ェネチル−３−ブテニル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−
ブチルエステル４０６ｍｇ（１．３９ミリモル）のメタ
ノール溶液（１５ｍｌ）に−７８℃においてオゾンを４
時間吹き込んだ。窒素で反応容器内のオゾンを除去した
後に、ジメチルスルフィド１．０ｍｌ（１３．６ミリモ
ル）を加え、室温まで昇温し１０分間撹袢した。溶媒を
減圧留去した後に、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３ｍ
ｌ）に溶解し、亜塩素酸ナトリウム２５０ｍｇ（２．７
６ミリモル）、燐酸二水素ナトリウム２８６ｍｇ（２．
３８ミリモル）および２−メチル−２ブテン２１３ｍｇ
（３．０４ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶
液（１ｍｌ）を加え、室温にて１時間撹袢した。反応を
飽和食塩水で停止した後に、酢酸エチルで抽出し、飽和
チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得
られた３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−
ヒドロキシ−５−フェ二ル−ペンタン酸（粗収率９５
％、相対立体配置過剰率（ｄｅ）約５０％）をそのまま
次の反応に用いた。
【０２４９】３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−２−ヒドロキシ−５−フェ二ル−ペンタン酸６２０ｍ
ｇのベンゼン（４ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）溶
液に、室温にてトリメチルシリルジアゾメタン（４ｍ
ｌ、１０％ヘキサン溶液）を加えた。溶媒を減圧濃縮
し、残さをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル＝５：５）で精製し、光学的に純粋な表記の化合
物１８３．１ｍｇ（還元体から３段階で４１％）を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.31-7.14(m,5
H), 4.84(d,J=9.3Hz,1H), 4.34-4.26(m,1H), 4.07-3.99
(m,1H), 3.73(s,3H), 3.15(d,J=5.6Hz,1H), 2.80-2.54
(m,2H), 1.86-1.70(m,1H), 1.64-1.50(m,2H), 1.50(s,9
H). Ｍａｓｓスペクトル：323(M+H)+ 参考例２６ ［３−（２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルカル
バモイル−４（Ｓ）−クロロ−ピロリジン−１−イル）
−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−オキソ−１−フェネチル
−プロピル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル ３（Ｓ）− ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２
（Ｓ）−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸 メチル
エステル１５５ｍｇ（０．４８ミリモル）および水酸化
リチウム３６１ｍｇ（８．５０ミリモル）のメタノール
溶液（５ｍｌ）を室温にて１日撹袢した。５％クエン酸
水溶液を加え反応系を酸性にした後に、酢酸エチルで抽
出し、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧濃縮し、得ら
れた３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒ
ドロキシ−５−フェ二ル−ペンタン酸（１５２ｍｇ）を
そのまま次の反応に用いた。
【０２５０】未精製の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−２−ヒドロキシ−５−フェ二ル−ペンタン酸
１５２ｍｇ、４（Ｓ）−クロロ−ピロリジン−２（Ｓ）
−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド３１１ｍｇ
（１．５０ミリモル）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリア
ゾール０．１１ｇ（０．８２ミリモル）、１−エチル−
３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
２９３ｍｇ（１．５３ミリモル）のジメチルアミド溶液
（４ｍｌ）を２６時間撹袢した。酢酸エチルを加え、水
および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧濃縮して得られた残さを分取薄層クロ
マトグラフィー（メチレンクロリド／メタノール＝９：
１）で精製し、表記の化合物１７５ｍｇ（７８％）を得
た。
【０２５１】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
66-7.10(m,5H), 6.31(s,1H), 4.93(d,J=9.0Hz,1H), 4.4
4(d,J=7.8Hz,1H), 4.39-4.12(m,2H), 4.10-3.37(m,4H),
2.81-2.10(m,4H), 1.77-1.68(m,2H), 1.48(s,9H), 1.3
2(s,9H). Ｍａｓｓスペクトル：496(M+H)+ 参考例 ２７ １−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５
−イル−３（Ｓ）−ジベンジルアミノ−２（Ｓ）−ヒド
ロキシ−ブチリル）−４（Ｓ）−クロロ−ピロリジン−
２（Ｓ）−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド １）２−アセチルアミノ−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン
−５−イルメチル−マロン酸 ジエチルエステル エタノール３００ｍｌにナトリウム１．９２ｇ（８３．
６ミリモル）を窒素気流下溶解し、アセトアミノマロン
酸 ジエチルエステル１８．２ｇ（８３．６ミリモル）
と５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン１５．８２ｇ
（７０．０ミリモル）を加え１６時間加熱還流した後、
溶媒を減圧濃縮した。残さに水を加え、酢酸エチルで抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得られた結晶にヘ
キサン／酢酸エチルを加え細かく粉砕した後ろ過し上記
化合物２３．５ｇを得た。
【０２５２】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
66(d,J=8.3Hz,1H), 7.46(s,1H), 7.42(d,J=5.4Hz,1H),
7.25(d,J=5.4Hz,1H), 6.96(d,J=8.3Hz,1H), 6.52(brs,1
H),4.29(q,J=7.2Hz,4H), 3.78(s,2H), 2.04(s,3H), 1.3
1(t,J=7.2Hz,6H). ２）２（Ｓ）−アミノ−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−
５−イル−プロパン酸メチルエステル ２−アセチルアミノ−２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５
−イルメチル−マロン酸 ジエチルエステル２３．５ｇ
（６４．７ミリモル）をジオキサン３００ｍｌと水１３
０ｍｌに溶解した。水酸化ナトリウム６．４７ｇ（１６
２ミリモル）を水２０ｍｌに溶解したものを加え、二日
間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮し残さに水を加え、氷
浴で冷却した後農塩酸を加えＰＨ＝１とした。これを酢
酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮した。得ら
れた残さをジオキサン３００ｍｌと水１５０ｍｌに溶解
した後三日間加熱還流した。溶媒を減圧濃縮し残さ２
０．５ｇを水１８００ｍｌと適量のアンモニア水を加え
溶解した。希塩酸を加えＰＨ＝８・０にした後、アシラ
ーゼ５．００ｇを水約６０ｍｌに溶解したものをろ紙で
ろ過しながら加え３７℃で７日間撹袢した。水が約２０
０ｍｌになるまで減圧濃縮し、ろ紙を使いろ過した。ろ
取した混合物を乾燥した後窒素気流下メタノール１５０
ｍｌに懸濁し−７８℃に冷却した。塩化チオニル７．７
８ｇ（１０７ミリモル）を５分間かけて滴下し室温で１
３時間撹袢した。その後４時間加熱還流した後、溶媒を
減圧濃縮した。残さに水を加え、酢酸エチルで洗浄し
た。水層に飽和重曹水を加えＰＨ＝１０にした後、酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮することによ
り上記化合物の混合物を８．９１ｇ得た。
【０２５３】３）２（Ｓ）−アセチルアミノ−３−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−プロパン酸 メチルエ
ステル ２（Ｓ）−アミノ−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−
イル−プロパン酸 メチルエステルの混合物７２ｍｇを
窒素気流下乾燥塩化メチレン２．０ｍｌに溶解し、トリ
エチルアミン９０μｌ（０．６４５ミリモル）を加え氷
浴で冷却した。塩化アセチル３３μｌ（０．４８４ミリ
モル）を加え３時間撹袢した。反応混合物に酢酸エチル
加え、１０％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧濃縮し、油状の残さを分取薄層クロマト
グラフィー（酢酸エチル）で精製し、表記の化合物８０
ｍｇを得た。これを高速液体カラムクロマトグラフィー
（キラルセルＯＤ、２５４ｎｍ、ヘキサン／イソプロパ
ノール＝９：１、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、カラム温度３５
℃）に付し、上記化合物が８２％のＳ体と１８％のＲ体
の混合物であることを確認した。
【０２５４】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
80(d,J=8.1Hz,1H), 7.50(d,J=1.1Hz,1H), 7.44(d,J=5.5
Hz,1H), 7.28(d,J=5.5Hz,1H), 7.07(dd,J=8.1Hz,1.1Hz,
1H),5.90-5.88(m,1H), 4.98-4.91(m,1H), 3.74(s,3H),
3.32-3.19(m,2H), 1.99(s,3H). ３）１−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル−３
（Ｓ）−ジベンジルアミノ−２（Ｓ）−ヒドロキシ−ブ
チリル）−４（Ｓ）−クロロ−ピロリジン−２（Ｓ）−
カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルアミド ２（Ｓ）−アミノ−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−
イル−プロパン酸 メチルエステルの混合物を用いて、
参考例１０と同様に反応を行い、表記の化合物を得た。
【０２５５】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル：δppm(CDCl3) 7.
85(d,J=8.1Hz,1H), 7.61(s,1H), 7.47(d,J=5.4Hz,1H),
7.44-6.98(m,12H), 6.40(brs,1H), 4.80(d,J=6.1Hz,1
H), 4.44(t,J=7.9Hz,1H),4.07-3.80(m,4H), 3.74(d,J=1
4.6Hz,2H), 3.56-3.49(m,1H), 3.29-3.13(m,2H),2.66-
2.43(m,4H), 1.23(s,9H). Ｍａｓｓスペクトル：618(M+H)+ （製剤例１）（ハ−ドカプセル剤） 標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルの各々に、100 mgの
粉末状の実施例１の化合物、150 mgのラクト−ス、50 m
g のセルロ−ス及び6 mgのステアリン酸マグネシウムを
充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、
乾燥する。（製剤例２）（ソフトカプセル剤） 消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ−ブ油
中に入れた、実施例１の化合物の混合物を調製し、正置
換ポンプでゼラチン中に注入して、100 mgの活性成分を
含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。
【０２５６】（製剤例３）（錠剤） 常法に従って、100 mgの実施例１の化合物、0.2 mgのコ
ロイド性二酸化珪素、5 mgのステアリン酸マグネシウ
ム、275 mgの微結晶性セルロ−ス、11 mg のデンプン及
び98.8 mg のラクト−スを用いて製造する。
【０２５７】尚、所望により、剤皮を塗布する。
【０２５８】（製剤例４）（注射剤） 1.5 重量% の実施例１の化合物を、10容量% のプロピレ
ングリコ−ル中で撹拌し、次いで、注射用水で一定容量
にした後、滅菌して製造する。
【０２５９】（製剤例５）（懸濁剤） 5 ml中に、100 mgの微粉化した実施例１の化合物、100
mgのナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、5 mgの安
息香酸ナトリウム、1.0 g のソルビト−ル溶液(日本薬
局方) 及び0.025 mlのバニリンを含有するように製造す
る。
【０２６０】（試験例１） ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性の測定 大腸菌に発現させたＨＩＶプロテアーゼと合成した基質
を用い、本発明のペプチド誘導体のＨＩＶプロテアーゼ
阻害活性を、ＩＣ50値を指標として次のようにして求め
た。
【０２６１】ａ）発現ベクターの作成 ＨＴＬＶ ＩＩＩＢプロウイルスの主要部分を含むＢＨ
１０クローン（Flossie Wong-Staal' 等、Nature、313
巻、277 −284 頁、1985年に記載）より、同ウイルスｇ
ａｇ領域中のＣｌａＩ部位及びｐｏｌ領域中のＥｃｏＲ
Ｉ部位にはさまれる領域を切り出し、得られたフラグメ
ントをｐＢＲ ３２２の同部位中に挿入し、クローンし
た。
【０２６２】次いで、この挿入部位の５' 側上流に存在
するＢａｍＨＩ及びＣｌａＩ部位の間に、翻訳開始コド
ン（ＡＴＧ）を含む合成フラグメント GATCCTACCAAGTGATGGGTGCGAGAGCGTCAGTATTAAGCGGGGGAGAA
TTAGAT GATGGTTCACTACCCACGCTCTCGCAGTCATAATTCGCCCCCTCTTAATC
TAGC の塩基配列よりなるフラグメントを挿入し、更に同Ｂａ
ｍＨＩ部位にＴ７プロモーター領域［（Bgl II〜BamHI
フラグメント）Barbara A. Moffatt等、J. Mol.Biol.
、189 巻、113 −130 頁、1986年に記載］を挿入し
た。
【０２６３】得られたプラスミド中のＢｇｌ ＩＩ部位
（ｐｏｌ領域最上流域）を切断後、クレノウ（klenow）
フラグメントにて修復合成を行ない、次いで、Ｔ４ Ｄ
ＮＡリガーゼにて、再結合し、ＨＩＶ ｇａｇ領域及び
ｐｏｌ領域の一部分を含む発現ベクターｐＴ７ＨＩＶ．
ＧＰ（−）を構築した。
【０２６４】ｂ）大腸菌での発現 Ｔ７ポリメラーゼ遺伝子を含む大腸菌ＢＬ−２１［（Ｄ
Ｅ−３）Barbara A. Moffatt等、J. Mol. Biol. 、189
巻、113 −130 頁、1986年に記載］に、ｐＴ７ＨＩＶ．
ＧＰ（−）を導入し、得られたトランスフォーマント
を、２００μｇ／ｍｌのアンピシリンを含むＭ９ＣＡ−
１０％ＬＢ培地中で、６００ｎｍでの吸光度が２に達す
るまで、３７℃にて培養した。
【０２６５】０．４ｍＭのイソプロピルチオ−β−Ｄ−
ガラクトシドを加え、更に、３時間培養を継続した。
【０２６６】得られた菌体を集め、これをペレットとし
て−８０℃にて保存した。
【０２６７】尚、本発現ベクターより合成されるポリプ
ロテインは、菌体中において、自己消化により分解さ
れ、ＨＩＶプロテアーゼが生成する。
【０２６８】ｃ）精製 ２リットルの培養液より得られた菌体を６０ｍｌのバッ
ファーＡ［５０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．５）、１ｍＭ
ジチオスレイトール、０．７％リゾチーム、１０μｇ／
ｍｌアプロチニン、５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、１
０μｇ／ｍｌベンズアミド、１ｍＭ弗化フェニルメチル
スルホン酸、１０％グリセリン］に懸濁し、０℃にて１
０分間放置した後、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（０．１
％）を加え、更に０℃で１０分間放置した。
【０２６９】凍結融解を４回行ない、ＤＮａｓｅ Ｉ
（０．１ｍｇ）、１０ｍＭ塩化マグネシウムを加え、懸
濁液中のＤＮＡを分解した。
【０２７０】本懸濁液を遠心分離して得た上清を、ＤＥ
ＡＥ Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ａ２５カラム（５ｃｍ内径×
２０ｃｍ）に付し、分画を行った。尚、同カラムは、バ
ッファーＢ［５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．８）、１
ｍＭジチオスレイトール、１０μｇ／ｍｌアプロチニ
ン、５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、１０μｇ／ｍｌベ
ンズアミド、１ｍＭ弗化フェニルメチルスルホン酸、１
０％グリセリン］にて平衡化して用いた。
【０２７１】活性の認められた素通り画分を集め、硫安
沈殿（６０％）を行ない、得られた沈殿を、２ｍｌのバ
ッファーＣ［５０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．５）、１ｍ
Ｍジチオスレイトール、１ｍＭエチレンジアミン四酢
酸、２００ｍＭ塩化ナトリウム］に溶解し、ＴＳＫ．Ｓ
２０００ＳＷゲルろ過カラム（７．５ｍｍ内径×６０ｃ
ｍ、東ソー社製）に付し、バッファーＣを用い、０．５
ｍｌ／分の流速にて分画した。
【０２７２】得られた活性画分を、分画分子量１万ダル
トンの限外濾過膜を用いて、２倍に濃縮し、酵素液とし
て−８０℃にて保存した。
【０２７３】ｄ）活性測定 ＨＩＶプロテアーゼ阻害活性の測定は、Ｅ．Ｄ．Ｍａｔ
ａｙｏｓｈｉらの方法（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４７，９５
４（１９９０））に基づいて行った。
【０２７４】すなわち、２０μＭの合成基質４−（４−
ジメチルアミノフェニルアゾ）安息香酸（ＤＡＢＣＹ
Ｌ）−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌ
ｅ−Ｖａｌ−Ｇｌｎ−５−［（２−アミノエチル）アミ
ノ］ナフタレン−１−スルホン酸（ＥＤＡＮＳ）（ＢＡ
ＣＨＥＭ社製）及びジメチルスルホキシドに溶解した各
濃度の被検化合物を含む５０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ
５．５）−１Ｍ食塩水の反応液を調製した。これに部分
精製した組換えＨＩＶプロテアーゼを添加し、室温にて
反応を開始し、蛍光分光光度計にて反応生成物の測定を
行った。各濃度の被検化合物の存在下における単位時間
当たりの反応生成量を算出し、５０％阻害濃度（Ｉ
Ｃ50）を決定した。
【０２７５】（試験例２） ＨＩＶ感染ＣＥＭ細胞からのウイルス放出の抑制 ＨＩＶ（ＨＴＬＶＩＩＩＢ）持続感染細胞Ｍｏｌｔ４細
胞（Ｍｏｌｔ４／ＨＴＬＶＩＩＩＢ）をＲＰＭＩ１６４
０培地（１０％非動化牛胎児血清を含む）を用いて２回
洗浄後、同培地に１×１０5 ｃｅｌｌｓ／ｍｌの濃度に
なるように植え込み、３７℃、５％炭酸ガス下にこれを
培養した。７２時間後にこの培養上清を遠心分離によっ
て得、ウイルスストックとした。ＣＥＭ細胞をＲＰＭＩ
１６４０培地（１０％非動化牛胎児血清を含む）で２×
１０5 ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調整し、適当な濃度に希釈し
たウイルスストックを添加した。さらに種々の濃度の化
合物を添加して、３７℃、５％炭酸ガス下にこれを培養
した。７日後にこの培養上清を採取し、これに含まれる
ＨＩＶ抗原量をＥＩＡ法（ＨＩＶ抗原、ＥＩＡＩＩ、ア
ボット）により測定し、化合物の添加によりその放出が
９０％抑制される濃度をＩＣ90とした。
【０２７６】本発明の実施例２，５，１３，１４，１
８，１９及び３４の化合物について、試験例１及び２の
試験結果を表２に示す。なお、表中の比較化合物Ａは特
開平８−３１１０２４号公報の実施例１として開示され
た化合物である。
【０２７７】
【化６】
【０２７８】
【表２】 −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 化合物 プロテアーゼ阻害活性 ウイルス放出抑制活性 （ＩＣ50 ｎＭ） （ＩＣ90 μＭ） −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 実施例２の化合物 ０．５５ ０．１２ 実施例５の化合物 ０．６ ０．０８ 実施例１３の化合物 ０．９ ０．０４ 実施例１４の化合物 ０．８ ０．０６ 実施例１８の化合物 １．０ ０．０４ 実施例１９の化合物 １．２ ０．０６ 実施例３４の化合物 ０．８ ０．０３ 比較化合物Ａ ０．９ ０．１１〜０．１５ −−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−− 本発明の実施例２及び５の化合物は、比較化合物Ａと比
べて優れたプロテアーゼ阻害活性を示した。また、本発
明の実施例５，１３，１４，１８，１９及び３４の化合
物は、比較化合物Ａと比べて優れたウイルス放出抑制活
性を示した。
【０２７９】（試験例３）投与した化合物の血液中濃度
の測定血中レベルを測定するために、投与液を次のよう
に調製する。静脈内投与の場合、被験化合物１０ｍｇを
ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）０．３ｍｌに溶解し、さ
らに、ＰＥＧ４００（０．４ｍｌ）及び水（０．３ｍ
ｌ）を加えた溶液を調製する。十二指腸内投与及び経口
投与の場合、被験化合物３０ｍｇをＤＭＡ０．６ｍｌに
溶解し、さらにＰＥＧ４００（０．８ｍｌ）及び水
（０．６ｍｌ）を加えた溶液を調製する。これらの溶液
をラットに投与した後、経時的に採血し、血液を遠心分
離（３００ｒｐｍ、１０分）して血漿を得る。この血漿
２０μｌを次のようなカラムスイッチング法によるＨＰ
ＬＣにて分析し、血漿中濃度を決定する。カラムスイッ
チングＨＰＬＣ条件は、カラム１が、長さ３００ｍｍ直
径４．６ｍｍのＴＳＫ Ｇｅｌ Ｇ−２０００ＳＷ（東
ソー社製）上でアセトニトリル／０．０５％リン酸
（１：９Ｖ／Ｖ％）を溶離液として用いる。カラム２
は、長さ１５０ｍｍ直径６ｍｍのＹＭＣ Ａ−３１２
ＯＤＳ（ＹＭＣ製）上でカラム１と同じ溶離液を用い
る。但し、被験化合物によりアセトニトリルの含有量を
調製し、その割合を４０−７０％にする。
【０２８０】実施例１８または３４の化合物１０ｍｇ／
ｋｇをラットへ静脈内投与した場合、投与１時間後の血
中レベルは、試験例２（ウイルス放出抑制作用の測定）
におけるＩＣ90値とほぼ同じであるかまたはそれよりも
高い。また、前記化合物３０ｍｇ／ｋｇを十二指腸内投
与または経口投与した場合も同様に、投与３０分後にラ
ットの血液中に検出される濃度は、試験例２（ウイルス
放出抑制作用の測定）におけるＩＣ90値より高い。従っ
て、本発明のジペプチド化合物は、それらが生体内で上
記プロテアーゼ阻害作用及びウイルス放出抑制作用を発
揮すると期待される薬力学的性質（血液中濃度の持続）
を示す。
【０２８１】
【発明の効果】本発明の化合物は、優れたＨＩＶプロテ
アーゼ阻害活性を示し、ＨＩＶ感染細胞からの成熟ウイ
ルス放出の優れた抑制作用を示す。また、本発明の化合
物は、優れた経口吸収性を示し、生物体内において高い
血中濃度を持続する。さらに、本発明の化合物は毒性が
低い。それゆえ、本発明の化合物は、医薬として有用で
あり、特にＨＩＶ感染症の予防剤若しくは治療剤として
有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０７ Ｃ０７Ｄ 403/06 ２０７ 405/06 ２０７ 405/06 ２０７ 417/06 ２０７ 417/06 ２０７ (72)発明者 高城 英司 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 小沢 雄次 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内 (72)発明者 中川 明彦 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共株 式会社内

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1 は、置換基を有していてもよい炭素数６乃
    至１０個のアリール基（該置換基は、炭素数１乃至４個
    のアルキル基、水酸基、炭素数１乃至４個のアルコキシ
    基、炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、ハロゲン原
    子、ハロゲンで置換された炭素数１乃至４個のアルキル
    基、炭素数１乃至４個のアルカノイル基、ニトロ基、又
    は炭素数１乃至４個のアルキルで置換されていてもよい
    アミノ基を示す）を示し、Ｒ2は、置換基を有するフェ
    ニル基（該置換基は、炭素数１乃至３個のアルキル基、
    水酸基、炭素数１乃至４個のアルコキシ基、炭素数１乃
    至４個のアルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ア
    ミノ基、ハロゲンで置換された炭素数１乃至３個のアル
    キル基、又はフェニル基を示す）；置換基を有していて
    もよいナフチル基（該置換基は、炭素数１乃至３個のア
    ルキル基、水酸基、炭素数１乃至４個のアルコキシ基、
    炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、ハロゲン原子、ニ
    トロ基、アミノ基、又はハロゲンで置換された炭素数１
    乃至３個のアルキル基を示す）；置換基を有していても
    よい、窒素、酸素及び硫黄原子からなる群より選択され
    るヘテロ原子を１乃至３個含有する５乃至６員ヘテロア
    リール単環基またはこれらのヘテロアリール単環とベン
    ゼン環とが縮合したヘテロアリール縮合環基（該置換基
    は、炭素数１乃至３個のアルキル基、水酸基、炭素数１
    乃至４個のアルコキシ基、炭素数１乃至４個のアルキル
    チオ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、又はハロ
    ゲンで置換された炭素数１乃至３個のアルキル基、又は
    フェニル基を示す）；置換基を有していてもよい炭素数
    ７乃至１４個のアラルキル基（該置換基は、炭素数１乃
    至３個のアルキル基、水酸基、炭素数１乃至４個のアル
    コキシ基、炭素数１乃至４個のアルキルチオ基、ハロゲ
    ン原子、ニトロ基、アミノ基、又はハロゲンで置換され
    た炭素数１乃至３個のアルキル基、又はフェニル基を示
    す）；置換基を有していてもよい炭素数６乃至１０個の
    アリールチオ基（該置換基は、炭素数１乃至３個のアル
    キル基、水酸基、炭素数１乃至４個のアルコキシ基、炭
    素数１乃至４個のアルキルチオ基、ハロゲン原子、ニト
    ロ基、アミノ基、又はハロゲンで置換された炭素数１乃
    至３個のアルキル基、又はフェニル基を示す）；または
    置換基を有していてもよい炭素数６乃至１０個のアリー
    ルオキシ基（該置換基は、炭素数１乃至３個のアルキル
    基、水酸基、炭素数１乃至４個のアルコキシ基、炭素数
    １乃至４個のアルキルチオ基、ハロゲン原子、ニトロ
    基、アミノ基、又はハロゲンで置換された炭素数１乃至
    ３個のアルキル基、又はフェニル基を示す）を示し、Ｒ
    3 は炭素数１乃至６個のアルキル基、炭素数３乃至８個
    のシクロアルキル基、炭素１乃至６個のヒドロキシアル
    キル基、置換基を有していてもよい炭素数６乃至１０個
    のアリール基（該置換基は、炭素数１乃至４個のアルキ
    ル基、炭素数１乃至４個のアルコキシ基及びハロゲン原
    子を示す）又は置換基を有していてもよい炭素数７乃至
    １４個のアラルキル基（該置換基は、炭素数１乃至４個
    のアルキル基、炭素数１乃至４個のアルコキシ基及びハ
    ロゲン原子を示す）を示す。］で表されるジペプチド化
    合物。
  2. 【請求項２】請求項１において、Ｒ1が、置換基を有し
    ていてもよいフェニル基（該置換基はメチル、エチル、
    プロピル、水酸基、弗素、アミノ、メチルアミノまたは
    ジメチルアミノ基を示す）であるジペプチド化合物。
  3. 【請求項３】請求項１において、Ｒ1が、メチル、エチ
    ルまたはプロピルで置換されたヒドロキシフェニル基で
    あるジペプチド化合物。
  4. 【請求項４】請求項１において、Ｒ1が、３−ヒドロキ
    シ−２−メチルフェニル、２−エチル−３−ヒドロキシ
    フェニル、３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルまた
    は３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフェニル基である
    ジペプチド化合物。
  5. 【請求項５】請求項１乃至４において、Ｒ2が、置換基
    を有するフェニル基（該置換基はメチル、メトキシ、弗
    素、トリフルオロメチルまたはフェニルである）；ナフ
    チル基；窒素、酸素及び硫黄原子からなる群より選択さ
    れるヘテロ原子を１乃至３個含有する５乃至６員ヘテロ
    アリール単環とベンゼン環とが縮合したヘテロアリール
    縮合環基；ベンジル基；フェニルチオ基；またはフェニ
    ルオキシ基であるジペプチド化合物。
  6. 【請求項６】請求項１乃至４において、Ｒ2が、置換基
    を有するフェニル基（該置換基はメチル、メトキシ、弗
    素、トリフルオロメチルまたはフェニルである）；ナフ
    チル基；ベンゾチエニル基、インドリル基若しくはベン
    ゾフリル基；ベンジル基；フェニルチオ基；またはフェ
    ニルオキシ基であるジペプチド化合物。
  7. 【請求項７】請求項１乃至４において、Ｒ2が、置換基
    を有するフェニル基（該置換基はメチル、メトキシ、弗
    素、トリフルオロメチルまたはフェニルである）または
    ２−ナフチル基であるジペプチド化合物。
  8. 【請求項８】請求項１乃至４において、Ｒ2が、３−メ
    チルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−メトキ
    シフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェ
    ニル、４−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェ
    ニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフル
    オロメチルフェニル、４−ビフェニルまたは２−ナフチ
    ル基であるジペプチド化合物。
  9. 【請求項９】請求項１乃至８において、Ｒ3 が、ｎ−ブ
    チル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、シクロ
    プロピル、シクロブチルまたはベンジル基であるジペプ
    チド化合物。
  10. 【請求項１０】請求項１乃至８において、Ｒ3 が、ｔｅ
    ｒｔ−ブチル基であるジペプチド化合物。
  11. 【請求項１１】請求項１において、Ｒ1が、置換基を有
    していてもよいフェニル基（該置換基はメチル、エチ
    ル、プロピル、水酸基、弗素、アミノ、メチルアミノま
    たはジメチルアミノ基を示す）であり、Ｒ2が、置換基
    を有するフェニル基（該置換基はメチル、メトキシ、弗
    素、トリフルオロメチルまたはフェニルである）；ナフ
    チル基；ベンゾチエニル基、インドリル基若しくはベン
    ゾフリル基；ベンジル基；フェニルチオ基；またはフェ
    ニルオキシ基であり、Ｒ3 が、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−
    ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、シクロプロピル、シクロ
    ブチルまたはベンジル基であるジペプチド化合物。
  12. 【請求項１２】請求項１において、Ｒ1が、メチル、エ
    チルまたはプロピルで置換されたヒドロキシフェニル基
    であり、Ｒ2が、置換基を有するフェニル基（該置換基
    はメチル、メトキシ、弗素、トリフルオロメチルまたは
    フェニルである）または２−ナフチル基であり、Ｒ3
    が、ｔｅｒｔ−ブチル基であるジペプチド化合物。
  13. 【請求項１３】請求項１において、Ｒ1が、３−ヒドロ
    キシ−２−メチルフェニル、２−エチル−３−ヒドロキ
    シフェニル、３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルま
    たは３−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフェニル基であ
    り、Ｒ2が、３−メチルフェニル、３，４−ジメチルフ
    ェニル、４−メトキシフェニル、２−フルオロフェニ
    ル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、
    ３，５−ジフルオロフェニル、３−トリフルオロメチル
    フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ビフ
    ェニルまたは２−ナフチル基であり、Ｒ3 が、ｔｅｒｔ
    −ブチル基であるジペプチド化合物。
  14. 【請求項１４】請求項１乃至１３のジペプチド化合物を
    有効成分として含有する抗ＨＩＶ剤。
JP8903298A 1998-04-01 1998-04-01 Ａｈｐｂａ誘導体を含むジペプチド化合物 Pending JPH11286478A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8903298A JPH11286478A (ja) 1998-04-01 1998-04-01 Ａｈｐｂａ誘導体を含むジペプチド化合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP8903298A JPH11286478A (ja) 1998-04-01 1998-04-01 Ａｈｐｂａ誘導体を含むジペプチド化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH11286478A true JPH11286478A (ja) 1999-10-19

Family

ID=13959566

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP8903298A Pending JPH11286478A (ja) 1998-04-01 1998-04-01 Ａｈｐｂａ誘導体を含むジペプチド化合物

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPH11286478A (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001047948A1 (fr) * 1999-12-28 2001-07-05 Japan Energy Corporation Nouveau composé dipeptidique et ses applications en médecine
WO2002059077A1 (fr) * 2001-01-26 2002-08-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derivés aminoéthanol

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001047948A1 (fr) * 1999-12-28 2001-07-05 Japan Energy Corporation Nouveau composé dipeptidique et ses applications en médecine
WO2002059077A1 (fr) * 2001-01-26 2002-08-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derivés aminoéthanol
US6982348B2 (en) 2001-01-26 2006-01-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aminoethanol derivatives

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9234000B2 (en) Benzylamine derivatives as inhibitors of plasma kallikrein
CN107207487B (zh) 用于提高cftr活性的化合物、组合物和方法
US6953858B2 (en) HIV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis
JP4743382B2 (ja) Ｏ−置換ヒドロキシアリール誘導体
US20090324581A1 (en) Heteroarylamide lower carboxylic acid derivative
AU2002345644A1 (en) HV protease inhibitors, compositions containing the same, their pharmaceutical uses and materials for their synthesis
HUT77313A (hu) Amidino-naftil-származékok és sóik, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk
EP1633702B1 (en) Protease inhibitors
US11472813B2 (en) OX2R compounds
US20070099958A1 (en) Protease inhibitors
WO1996028423A1 (fr) Composes dipeptidiques de structure ahpba
JP2009114107A (ja) ヘテロアリールアミド低級カルボン酸誘導体を含有する医薬組成物
JPH1087489A (ja) Ａｈｐｂａ構造含有ジペプチド化合物を有効成分とする医薬
US20090093468A1 (en) Peptide Deformylase Inhibitors
JPH11286478A (ja) Ａｈｐｂａ誘導体を含むジペプチド化合物
JP2500034B2 (ja) β−アミノ−α−ヒドロキシカルボン酸誘導体
JPH08311024A (ja) Ａｈｐｂａ構造含有ジペプチド化合物
JPH08217776A (ja) Ａｈｐｂａ含有トリペプチド誘導体
WO2010150899A1 (ja) 新規チオフェンカルボキサミド誘導体及びその医薬用途
JPH09328428A (ja) Ａｈｐｂａ含有トリペプチド誘導体を有効成分とする医薬
JPS62142165A (ja) フエニルピリダジノン誘導体
WO2017063754A1 (en) Conformationally constrained macrocyclic compounds as pin1 modulators
JPH0848627A (ja) β−アミノ−α−ヒドロキシカルボン酸誘導体
WO1996018627A1 (fr) Derive tripeptidique contenant de l'ahpba
JP2012006899A (ja) 新規チオフェンカルボキサミド誘導体及びその医薬用途

Legal Events

Date Code Title Description
RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20040820