KR20240004285A - Gpr40 효현제 및 sglt-2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

Gpr40 효현제 및 sglt-2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20240004285A
KR20240004285A KR1020237034149A KR20237034149A KR20240004285A KR 20240004285 A KR20240004285 A KR 20240004285A KR 1020237034149 A KR1020237034149 A KR 1020237034149A KR 20237034149 A KR20237034149 A KR 20237034149A KR 20240004285 A KR20240004285 A KR 20240004285A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutical composition
group
formula
compound
inhibitor
Prior art date
Application number
KR1020237034149A
Other languages
English (en)
Inventor
윤종민
이돈길
제인규
윤홍철
박준태
안경미
이정우
송행진
홍다해
Original Assignee
유노비아 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 유노비아 주식회사 filed Critical 유노비아 주식회사
Publication of KR20240004285A publication Critical patent/KR20240004285A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 GPR40 효현제 및 SGLT-2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물, 이의 제조 방법 및 이들을 이용하여 2형 진성 당뇨병 등을 치료하는 방법에 대한 것이다.

Description

GPR40 효현제 및 SGLT-2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 GPR40 효현제 및 SGLT-2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물, 이의 제조 방법 및 이들을 이용하여 2형 당뇨병 등을 치료하는 방법에 대한 것이다.
당뇨병은 인슐린 분비량이 부족하거나 정상적인 기능이 이루어지지 않는 등의 대사 질환의 일종으로, 혈중 포도당의 농도가 높아지는 고혈당을 특징으로 하며, 다양한 미세혈관 및 대혈관 합병증 및 이환율을 야기하는 진행성 쇠약 장애이다. 가장 흔한 유형의 당뇨병인 제2형 당뇨병은, 대상성 고인슐린혈증 기간 후의 부적당한 인슐린 분비와 연관된 인슐린 저항성 증가를 특징으로 한다.
유리 지방산 (FFA)은 주로 글루코스-자극된 인슐린 분비 (GSIS)를 증진시킴으로써 β 세포로부터의 인슐린 분비에 영향을 미치는 것으로 입증되어 있다. β 세포에서 발현되는 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR)는 혈장 글루코스 수준의 변화에 반응하여 인슐린의 방출을 조절하는 것으로 공지되어 있다.
지방산 수용체 1 (FFAR1)로도 공지되어 있는 GPR40은, 췌장 섬 및 특히 β 세포에서 우선적으로 발현되고 중쇄 내지 장쇄 지방산 유도 인슐린 분비를 매개하는 막-결합 FFA 수용체이다. GPR40은 또한 장내분비 세포에서도 발현되며, 여기서 활성화는 장 인크레틴 호르몬, 예컨대 GLP-1, GIP, CCK 및 PYY의 분비를 촉진한다. 증진된 혈당 조절을 통해 제2형 당뇨병의 의료 부담을 감소시키기 위해, GPR40 조절제 화합물은 인크레틴 효과를 발휘하여 GSIS를 촉진할 뿐만 아니라 광범위한 항당뇨병 약물과의 잠재적 조합물로서의 가능성을 갖는다.
이런 장점을 바탕으로, 지난 수년간 많은 제약사에서 GPR40 효현제 개발을 진행하고 있지만 아직 시판된 약물은 전무하다. 그 중 가시적인 성과를 낸 대표적인 예로는 일본 다케다 제약사의 파시글리팜이 있다. 이는 GPR40 효현제로서는 최초로 임상에 진입한 화합물이며 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 혈당강하 효능을 입증하였다. 파시글리팜은 임상 3상 시험 중 drug-induced liver injury(DILI)에 의한 독성이 우려되어 개발을 중단하였다.
따라서, 당뇨를 포함한 대사 증후군을 앓는 환자 수가 급진적으로 증가하고 있는 현대 사회에서 혈당 의존적 인슐린 분비 기능을 가진 GPR40 효현제에 대한 연구로써 제2형 당뇨병 환자들에게 효과적인 치료 방법을 제공할 필요성이 증대되고 있는 실정이다.
GPR40 효현제로 하기 화학식 I의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이 대한민국 특허 출원 공개 제10-2018-0069718호에 개시되어 있으며, 상기 특허 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 혼입된다.
[화학식 I]
한편, 혈장 글루코스는 통상적으로 신장 사구체에서 여과되고, 근위 세관에서 능동적으로 재흡수된다. SGLT-2(Sodiumglucose cotransporter 2)는 이 부위에서 글루코스의 재흡수에 관여하는 주요 수송자라고 여겨진다. 신장에서 나트륨-의존성 글루코스 수송체 SGLT-2의 선택적 억제제는 뇨에서 글루코스의 배출을 증강시키고, 이에 의해 인슐린 감수성을 개선시키고 당뇨병 합병증의 발병을 지연시킴으로써 혈장 글루코스 수준을 정상화시킬 것으로 예상된다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
대한민국 특허 출원 공개 제10-2018-0069718호
[비특허문헌]
없음
본 발명의 일 목적은, 당뇨병 환자에서 혈당 수준을 효과적으로 감소시킴으로써 인슐린 분비, 및 인슐린 내성을 개선시키면서도 저혈당의 부작용을 유발하지 않아 안전하게 사용할 수 있는 약제학적 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 다른 일 목적은, 혈당 저하 효과가 있는 두 약물의 조합에 의해 상승 효과를 나타낼 수 있는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양태는, GPR40 효현제로 아래 화학식 1의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 SGLT2 억제제를 포함하는, 2형 진성 당뇨병, 고인슐린 혈증, 내당능 장애, 및 인슐린 저항성으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 예방, 완화, 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다:
[화학식 1]
.
본 발명의 다른 일 양태는, GPR40 효현제로 상기 화학식 1의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 환자에게 제공하고, SGLT2 억제제를 또한 이를 필요로 하는 환자에게 제공하는 것을 포함하는, 2형 진성 당뇨병, 고인슐린 혈증, 내당능 장애, 및 인슐린 저항성으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 예방, 완화, 또는 치료 방법에 대한 것이다.
본 발명의 또 다른 일 양태는, GPR40 효현제로 화학식 1의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 SGLT2 억제제를 함께 또는 각각 제형화하는 것을 포함하는 2형 진성 당뇨병, 고인슐린 혈증, 내당능 장애, 및 인슐린 저항성으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 예방, 완화, 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법에 대한 것이다.
본 발명에 따른 조성물은, 당뇨병 환자에서 혈당 수준을 효과적으로 감소시킴으로써 인슐린 분비, 및 인슐린 내성을 개선시키면서도 저혈당 등의 부작용을 유발하지 않고, 각 약물을 별도로 사용했을 때의 효과 대비, 병용 사용시 투여량을 감소시킬 수 있어 부작용이 감소하여 안전하게 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 조성물은, 혈당 저하에 있어 상승적 효과를 나타내어 당뇨병 환자에서 혈당 수준을 효과적으로 감소시킬 수 있다.
도 1은 화학식 1의 화합물과 다파글리플로진을 병용시 0분 내지 120분간 혈당 변화 측정 결과(도 1A), 0분 내지 60분간(도 1B) 및 0분 내지 120분간(도 1C)의 혈중 글루코스의 AUC 측정 결과를 각각 나타낸 것이다.
도 2은 화학식 1의 화합물과 엠파글리플로진을 병용시 0분 내지 120분간 혈당 변화 측정 결과(도 2A), 0분 내지 60분간(도 2B) 및 0분 내지 120분간(도 2C)의 혈중 글루코스의 AUC 측정 결과를 각각 나타낸 것이다.
본 발명의 일 양태는, 아래 화학식 1의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 SGLT2 억제제를 포함하는, 제2형 당뇨병, 공복 혈당 장애, 고혈당증, 내당능 장애, 및 인슐린 저항성으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 예방, 개선 또는 치료용 약제학적 조성물에 대한 것이다:
[화학식 1]
.
상기 화학식 1의 화합물은 대한민국 특허 출원 공개 제10-2018-0069718호에 실시예 5로 개시된 화합물로, 이의 화학식은 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(6-(((R)-테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)헥스-4-이노익산이다.
상기 화합물은 GPR40 활성화 능력을 가지며, 경구 투여가 가능하고 혈당 의존적 인슐린 분비를 유도하는 기전을 가지므로 저혈당의 부작용을 유발하지 않으면서 혈당을 정상 수준으로 강하시키는 작용이 매우 우수하다.
상기 화학식 1의 화합물은 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태로 사용될 수 있으며 구체적으로는 (S) 이성질체의 유리산 형태로 사용하는 것이, 용해도나 안정성 측면에서 유리하다.
나아가, 상기 화합물은 혈당 강하 작용을 기초로 하여 GPR40이 관여하는 직, 간접적인 기전을 통해 비만, 고혈압에서도 예방 및/또는 치료 효과가 있다. 이에, 본 발명의 다른 일 양태는 상기 약제학적 조성물의 고지혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 및 이상지질혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된 대사 질환의 예방, 개선 또는 치료를 위한 신규 의약 용도를 제공한다.
본 발명에 있어서 화학식 1의 화합물을 SGLT2 억제제와 병용시, 이들의 각각 투여했을 때의 혈당 저하 효과의 단순 합을 훨씬 초과하는 상승적 혈당 저하 작용을 나타내고 나아가, 우수한 혈당 저하 효과에 의해, 동일 효과를 위한 각 약물을 단독 사용시에 비해 부작용을 저감시킬 수 있음을 밝혀 내었다.
화학식 1의 화합물과 함께 투여될 수 있는 SGLT2(Sodium-glocose co-transporter 2) 억제제로는, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 벡사글리플로진, 에투글리플로진, 레모글리플로진, 토포글리플로진, 루세오글리플로진, 이프라글리플로진, 또는 소타글리플로진 등을 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 다파글리플로진, 카나글리플로진, 에투글리플로진 또는 엠파글리플로진을 들 수 있다. 더욱 구체적으로는, 다파글리플로진 또는 엠파글리플로진일 수 있다. 상기 SGLT2 억제제는, 유리산 형태이거나, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 용매화물 형태일 수 있다.
상기 조성물은 화학식 1의 화합물과 SGLT2 억제제를 하나의 제제에 함께 포함할 수 있으나, 치료 효과를 증진시키기 위해 이들 약물을 별도로 투여하거나 순차적으로 사용하는 것도 포함할 수 있다. 따라서, 화학식 1의 화합물과 SGLT2 억제제가 개별 투여형으로 존재하고 각각 이를 순차적으로 또는 별도로 환자에게 투여하는 것도 본 발명의 조성물에 포함된다. 복약 편리성 및 복약 순응도의 측면에서 하나의 제제에 함께 포함되는 것이 좋다.
상기 조성물은 이의 투여가 필요한 대상체에게 단일 또는 다중 투여될 수 있고, 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양으로 투여될 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있다.
화학식 1의 화합물과 SGLT2 억제제의 중량비는 0.2:9.8 내지 9:1의 범위일 수 있고, 구체적으로는 1:9 내지 8:2의 범위일 수 있으며, 보다 구체적으로는 2:8 내지 7:3의 범위일 수 있다. 상기 범위에서 각 약물의 기전에 따른 혈당저하 효과가 발현되며, 나아가, 두 약물은 상이한 약리 기전에 따른 혈당 조절에 있어 상승적 효과가 나타날 수 있다.
화학식 1의 화합물은 약제학적 조성물의 총 중량을 기준으로 0.5 중량% 내지 20 중량%의 범위, 구체적으로는 0.5 중량% 내지 10 중량%의 범위로 존재할 수 있고, SGLT2 억제제의 용량은, 0.5 중량% 내지 20 중량%의 범위, 구체적으로는 0.5 중량% 내지 10 중량%의 범위로 존재할 수 있다.
조성물의 1일 투여량은 약 0.0001㎎/㎏ 내지 100mg/kg이고, 바람직하게는 0.1㎎/㎏ 내지 50㎎/㎏이며, 하루 일회 내지 수회 나누어 투여하는 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 약제학적 조성물의 1일 투여량이 0.1㎎/㎏ 내지 50㎎/㎏를 유지하는 경우, 당뇨병 환자에서 혈당 수준을 효과적으로 감소시킴으로써 인슐린 분비, 및 인슐린 내성을 개선시키면서도 저혈당의 부작용을 유발하지 않아 안전하게 사용할 수 있다. 화학식 1의 화합물의 1일 투여량은 0.01 내지 100 mg/일의 범위, 구체적으로는 0.1 내지 50mg/일의 범위일 수 있고, SGLT2 억제제의 투여량은 0.01 내지 100mg/일, 구체적으로는 0.1 내지 50 mg/일의 범위일 수 있다.
상기 약제학적 조성물은, 화학식 1의 화합물과 SGLT2 억제제 외에, 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제로는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 메틸 세룰로스, 세룰로스, 미세결정성 세룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제는 약제학적 조성물의 총 고형 중량을 기준으로 각각 1 중량% 내지 85 중량%, 또는 각각 5 중량% 내지 75 중량%의 범위로 포함될 수 있다.
상기 약제학적 조성물을 제제화할 경우, 보통 사용되는 충진제, 결합제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 계면 활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구 투여, 비강 내 투여, 경기관지 투여, 동맥 주사, 정맥 주사, 피하 주사, 근육 주사, 또는 복강 내 주사에 의해 투여될 수 있으며, 구체적으로는 고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐제 형태로 투여될 수 있다. 보다 구체적으로 단일층 정제, 이층정 또는 코어-쉘 구조의 이중정 형태의 정제일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 본 발명의 두 약물의 상승 효과를 저해하지 않는 범위 내에서 기타 항당뇨제 내지 혈당 저하제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 항당뇨약 내지 혈당 저하제로는, 예컨대,
메트포민, 부포민, 펜포민으로 이루어진 군으로부터 선택된, 비구아니드 약물; 트로글리타존, 시글리타존, 로지글리타존, 피오글리타존, 및 엔글리타존으로 이루어진 군으로부터 선택된 인슐린 감작제;
시타글립틴, 리나글립틴, 빌다글립틴, 제미글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴, 테네리글립틴, 아나글립틴, 및 에보글립틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 DPP4 억제제;
엑세나타이드, 릭시세나타이드, 리라글루타이드, 알비글루타이드, 및 둘라글루타이드로 이루어진 군으로부터 선택된 글루카곤-유사 펩타이드(GLP) 1 효능제;
글리실아마이드, 글리센티드, 글리펜티드, 글리피지드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 글리메피리드, 톨라자미드, 톨부타미드, 아세토헥사미드, 카르부타미드, 클로르프로파미드, 글리보르누리드, 글리퀴돈, 글리소아미드, 글리속세피드, 및 글리클로피아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 인슐린 분비 촉진제; 및
아카보스, 보글리보스, 에미글리테이트 및 미글리톨로 이루어진 군으로부터 선택된 알파-글루코시다제 억제제; 등을 들 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태는, GPR40 효현제로 상기 화학식 1의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 제공하고, SGLT2 억제제를 또한 이를 필요로 하는 환자에게 제공하는 것을 포함하는, 2형 진성 당뇨병, 고인슐린 혈증, 내당능 장애, 및 인슐린 저항성으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 예방, 완화, 또는 치료 방법에 대한 것이다. 상기 방법은 화학식 1의 화합물과 SGLT2 억제제를 하나의 제제에 함께 포함하여 투여하거나, 치료 효과를 증진시키기 위해 이들 약물을 별도로 투여하거나 순차적으로 투여할 수 있다. 따라서, 화학식 1의 화합물과 SGLT2 억제제가 개별 투여형으로 존재하고 각각 이를 순차적으로 또는 별도로 환자에게 투여하는 것도 상기 양태의 방법에 포함된다.
상기 치료 방법에 있어 각 약물의 투여량, 투여 방법, 투여 경로 등에 대한 상세한 설명은 전술한 양태를 참조한다.
본 발명의 또 다른 일 양태는, GPR40 효현제로 화학식 1의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 SGLT2 억제제를, 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제와, 각각 별도로 제형화하거나 함께 제형화하는 것을 포함하는 2형 진성 당뇨병, 고인슐린 혈증, 내당능 장애, 및 인슐린 저항성으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 예방, 완화, 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법에 대한 것이다.
상기 제조 방법에 있어 각 약물의 투여량, 투여 방법, 투여 경로 등에 대한 상세한 설명은 전술한 양태를 참조한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1 : 화학식 1의 화합물과 다파글리플로진의 병용시 혈당 저하 효과
화학식 1의 화합물은 대한민국 특허 출원 공개 제10-2018-0069718호의 실시예 5에 기재된 방법으로 제조된 것을 사용하였고, 다파글리플로진(제공처: Medchem 사의 HY-10450)을 사용하였다. 대조군으로서는 비히클(vehicle, 0.5% 카복시메틸셀룰로오스(Carboxymethyl cellulose, CMC))를 사용하였다.
8-10주령의 수컷 SD(Sprague-Dawley) 랫트를 이용하여 최소 1주일간 순화기간을 가진 후 건강한 개체를 사용하여 경구 당부하 시험(Oral glucose tolerance test, OGTT)를 실시하였다.
16시간 절식 후 군당 5마리씩 체중 및 혈당이 유사하도록 무작위로 군 분리 한 후 비히클(vehicle, 0.5% 카복시메틸셀룰로오스(Carboxymethyl cellulose, CMC) 과, 화학식 1의 화합물 0.3 mg/kg, 다파글리플로진 0.1 mg/kg 용량으로 각각 투여하였고, 병용투여군은 화학식 1의 화합물 0.3 mg/kg 용량에 다파글리플로진 0.1 mg/kg용량을 병용하여 투여하였다. 각 약물 투여 1시간 후 글루코오스(2 g/kg)를 10ml/kg용량으로 IP(Intraperitoneal) 투여하였다. 혈당은 혈당측정기 (Gluco DR. Almedicus. Co. Ltd.)를 이용하여 측정하였으며, 측정시간은 글루코오스 투여 기준 -60, 0, 15, 30, 60 및 120분에 미정맥을 천자하여 측정하였고, 결과는 vehicle 대비 혈당 AUC 강하율(reduction ratio of AUC(%))로 나타내었다.
상기 방법으로 측정된 0분 내지 60분간 및 0분 내지 120분간의 혈중 글루코스의 AUC 측정 결과를 아래 표 1 및 도 1에 나타내었다.
[표 1]
실시예 2 : 화학식 1의 화합물과 엠파글리플로진의 병용시 혈당 저하 효과
0.1 mg/kg의 다파글리플로진 대신 0.3 mg/kg의 엠파글리플로진(제공처:
Medchem 사의 HY-15409)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1의 방법과 동일하게 실시하고 그 결과를 아래 표 2 및 도 2에 나타내었다:
[표 2]
상기 결과는, 화학식 1의 화합물 단독 또는 다파글리플로진이나 엠파글리플로진 단독 투여시와 비교하여, 두 약물을 병용시 혈당 저하 효과에 있어서 상승적 효과가 나타남을 보여준다.

Claims (10)

  1. 화학식 1의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 SGLT2 억제제를 포함하는, 2형 진성 당뇨병, 고인슐린 혈증, 내당능 장애, 인슐린 저항성으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료용 약제학적 조성물.
    [화학식 1]
  2. 제1항에 있어서, 상기 SGLT2 억제제가, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 벡사글리플로진, 에투글리플로진, 레모글리플로진, 토포글리플로진, 루세오글리플로진, 이프라글리플로진, 및 소타글리플로진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 SGLT2 억제제가, 다파글리플로진 또는 엠파글리플로진인, 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 고체 경구 투여 형태인, 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 고체 경구 투여 형태가, 정제 또는 캡슐제인, 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물과 SGLT2 억제제의 중량비가 0.2:9.8 내지 9:1인, 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 유리산 형태인, 약제학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    메트포민, 부포민, 펜포민으로 이루어진 군으로부터 선택된, 비구아니드 약물; 트로글리타존, 시글리타존, 로지글리타존, 피오글리타존, 및 엔글리타존으로 이루어진 군으로부터 선택된 인슐린 감작제;
    시타글립틴, 리나글립틴, 빌다글립틴, 제미글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴, 테네리글립틴, 아나글립틴, 및 에보글립틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 DPP4 억제제;
    엑세나타이드, 릭시세나타이드, 리라글루타이드, 알비글루타이드, 및 둘라글루타이드로 이루어진 군으로부터 선택된 글루카곤-유사 펩타이드(GLP) 1 효능제;
    글리실아마이드, 글리센티드, 글리펜티드, 글리피지드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 글리메피리드, 톨라자미드, 톨부타미드, 아세토헥사미드, 카르부타미드, 클로르프로파미드, 글리보르누리드, 글리퀴돈, 글리소아미드, 글리속세피드, 및 글리클로피아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 인슐린 분비 촉진제; 및
    아카보스, 보글리보스, 에미글리테이트 및 미글리톨로 이루어진 군으로부터 선택된 알파-글루코시다제 억제제;로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 혈당 저하제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  10. GPR40 효현제로 화학식 1의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 SGLT2 억제제를, 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제와, 각각 별도로 제형화하거나 함께 제형화하는 것을 포함하는 2형 진성 당뇨병, 고인슐린 혈증, 내당능 장애, 및 인슐린 저항성으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 예방, 완화, 또는 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법:
    [화학식 1]
    .
KR1020237034149A 2021-04-29 2022-04-28 Gpr40 효현제 및 sglt-2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 KR20240004285A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20210055992 2021-04-29
KR1020210055992 2021-04-29
PCT/KR2022/006120 WO2022231357A1 (en) 2021-04-29 2022-04-28 Pharmaceutical composition comprising gpr40 agonist and sglt-2 inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240004285A true KR20240004285A (ko) 2024-01-11

Family

ID=83848392

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237034149A KR20240004285A (ko) 2021-04-29 2022-04-28 Gpr40 효현제 및 sglt-2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP4329756A1 (ko)
JP (1) JP2024515137A (ko)
KR (1) KR20240004285A (ko)
CN (1) CN117241798A (ko)
AR (1) AR125494A1 (ko)
AU (1) AU2022266499A1 (ko)
BR (1) BR112023022114A2 (ko)
CA (1) CA3217858A1 (ko)
IL (1) IL307623A (ko)
MX (1) MX2023012835A (ko)
TW (1) TW202308620A (ko)
UY (1) UY39744A (ko)
WO (1) WO2022231357A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102007633B1 (ko) * 2016-12-15 2019-08-06 일동제약(주) 신규 페닐 프로피온 산 유도체 및 이의 용도
KR20240084229A (ko) * 2022-12-06 2024-06-13 유노비아 주식회사 안정성이 향상된 gpr40 효현제를 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2621949A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Amgen Inc. Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
US10195178B2 (en) * 2016-04-11 2019-02-05 Janssen Pharmaceutica Nv GPR40 agonists in anti-diabetic drug combinations
RU2020140694A (ru) * 2016-05-20 2021-01-25 Сентер Лабораториз, Инк. Способ лечения гипергликемии
EP3498279A4 (en) * 2016-08-12 2020-04-29 Novmetapharma Co., Ltd. PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH AMODIAQUIN AND ANTIDIABETIC MEDICINAL PRODUCT AS AN ACTIVE SUBSTANCE FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES
KR102007633B1 (ko) * 2016-12-15 2019-08-06 일동제약(주) 신규 페닐 프로피온 산 유도체 및 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
BR112023022114A2 (pt) 2024-01-30
AU2022266499A1 (en) 2023-11-09
UY39744A (es) 2022-11-30
IL307623A (en) 2023-12-01
CN117241798A (zh) 2023-12-15
EP4329756A1 (en) 2024-03-06
TW202308620A (zh) 2023-03-01
MX2023012835A (es) 2023-11-08
CA3217858A1 (en) 2022-11-03
JP2024515137A (ja) 2024-04-04
WO2022231357A1 (en) 2022-11-03
AR125494A1 (es) 2023-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2532330C2 (ru) Фармацевтические композиции
CA2724133C (en) Medicine consisting of concomitant use or combination of dpp-iv inhibitor and other diabetic medicine
US8541456B2 (en) Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus type 2
KR20240004285A (ko) Gpr40 효현제 및 sglt-2 억제제를 포함하는 약제학적 조성물
DK2707017T3 (en) LIXISENATIDE AND METFORMIN FOR TREATMENT OF DIABETES TYPE 2
DK2324853T3 (en) Lixisenatide as an add-on to metformin to treat diabetes type 2
KR20140007247A (ko) 음식물 영향이 감소된 제어 방출 조성물
KR20220157486A (ko) 2-[(4-(6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일)피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2s)-옥세탄-2-일메틸]-1h-벤즈이미다졸-6-카르복실산 또는 그의 제약상 염을 사용한 제2형 당뇨병 또는 비만 또는 과체중의 치료
KR20200047557A (ko) 당뇨병 및 관련 질환들의 치료에서 가복사돌의 사용
WO2006094942A1 (en) Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus
AU2014221222B2 (en) Pharmaceutical compositions
RU2021130019A (ru) Состав низкодозовой тройной комбинации
RU2023131046A (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая агонист gpr40 и ингибитор sglt-2
AU2016202866A1 (en) Pharmaceutical compositions
CA2685636A1 (en) Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to metformin

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant