JP2012524071A - 抗TNF−α抗体およびその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2009年4月16日に出願された米国仮出願番号61/170,053の利益を請求するものであり、その内容はすべて参照により本明細書に組み入れられる。
同時に提出される配列リストは参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、抗TNF−α抗体、抗TNF−α抗体を含む医薬組成物、およびそのような抗体の治療用途に関する。
腫瘍壊死因子アルファ(TNF−α)は、免疫系の細胞により放出され該細胞と相互作用する炎症性サイトカインである。TNF−αは、慢性関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎および多発性硬化症のような慢性疾患を含む幾つかのヒト疾患においてアップレギュレーションされることが示されている。例えば、TNF−αのレベルの上昇は慢性関節リウマチ患者の滑液において見られ、慢性関節リウマチの特徴である病的炎症および関節破壊の両方において重要な役割を果たしている。
本開示は、抗TNF−α抗体D2E7と比較して改善された、TNF−αへの結合、および/またはD2E7と比較して低下した免疫原性を有する、抗TNF−α抗体D2E7の変異体に関する。D2E7は、本明細書において(アミノ末端からカルボキシ末端の順に)CDR−H1(配列番号5)、CDR−H2(配列番号6)およびCDR−H3(配列番号7)と称される3つの重鎖CDR、ならびに本明細書において(アミノ末端からカルボキシ末端の順に)CDR−L1(配列番号8)、CDR−L2(配列番号))およびCDR−L3(配列番号10)と称される3つの軽鎖CDRを有する。本開示の抗TNF−α抗体および抗TNF−α結合性断片は、一般に、D2E7と比較して少なくとも1つのCDRにおいて少なくとも1つのアミノ酸置換を有する。
・D2E7の対応CDRと比較して、1個まで、または2個まで、または3個までのCDR−H1置換;
・D2E7の対応CDRと比較して、1個まで、2個まで、3個まで、4個まで、5個まで、または6個までのCDR−H2置換;
・D2E7の対応CDRと比較して、1個まで、2個まで、3個まで、4個まで、または5個までのCDR−H3置換;
・D2E7の対応CDRと比較して、1個まで、2個まで、3個まで、または4個までのCDR−L1置換;
・D2E7の対応CDRと比較して、1個まで、2個まで、3個まで、または4個までのCDR−L2置換;および
・D2E7の対応CDRと比較して、1個まで、2個まで、3個まで、または4個までのCDR−L3置換を有する。
7.1 抗TNF−α抗体
本開示は抗TNF−α抗体を提供する。特に示さない限り、「抗体」(Ab)なる語は、特定の抗原に特異的に結合し該抗原に対して免疫学的に反応性である免疫グロブリン分子を意味し、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、遺伝的な操作などにより修飾された形態の抗体、例えばキメラ抗体、ヒト化抗体、ヘテロコンジュゲート抗体(例えば、二重特異性抗体、ジアボディ(diabody)、トリアボディ(triabody)およびテトラボディ(tetrabody))ならびに抗体の抗原結合性断片、例えばFab’、F(ab’)2、Fab、Fv、rIgGおよびscFv断片(これらに限定されるものではない)を含む。さらに、特に示さない限り、「モノクローナル抗体」(mAb)は、タンパク質に特異的に結合しうる完全分子および抗体断片(例えば、FabおよびF(ab’)2断片)を含むと意図される。FabおよびF(ab’)2断片は完全抗体のFc断片を欠き、動物または植物の循環からより迅速に消失し、完全抗体より非特異的な組織結合を引き起こしうる(Wahlら,1983,J.Nucl.Med.24:316)。
本開示は、本開示の抗TNF−α抗体をコードする核酸分子および宿主細胞を含む。
ある実施形態においては、本開示の抗TNF−α抗体は、例えばTNF−αへの結合に関するD2E7との競合またはTNF−α活性の中和のような或る生物活性を有する。
特定の実施形態においては、本開示の抗TNF−α抗体は、少なくとも105 M−1s−1、少なくとも5×105 M−1s−1、少なくとも106 M−1s−1、少なくとも5×106 M−1s−1、少なくとも107 M−1s−1、少なくとも5×107 M−1s−1、少なくとも108 M−1s−1のkonまたは前記値のいずれかのペアの間のいずれかの範囲のkon(例えば、5×105から5×106 M−1s−1または107から108 M−1s−1)で、TNF−αに結合する。
ある態様においては、本開示は、D2E7と比較して低下した免疫原性を有する抗TNF−α抗体を提供する。本開示はまた、D2E7のCDRと比較してCDRにおける複数のアミノ酸置換(ここで、少なくとも1つの置換が、D2E7と比較して該抗体の免疫原性を低下させる。)を有する抗TNF−α抗体を提供する。ある実施形態においては、免疫原性の低下は、1以上のT細胞エピトープの消失または軽減をもたらす1以上のアミノ酸置換から生じる。
本開示の抗TNF−α抗体には、例えば、該抗体へのいずれかのタイプの分子の共有結合により修飾されており、該共有結合がTNF−αへの結合を妨げないように修飾された抗体コンジュゲートが含まれる。
本開示の抗TNF−α抗体[例えばビオチン化、ホースラディッシュペルオキシダーゼまたはいずれかの他の検出可能部分(第7.6節に記載されているものを含む)により修飾された抗体を含む]は診断目的に有利に使用されうる。
7.8.1 臨床的有用性
本開示のTNF−α抗体は、種々の免疫および自己免疫病理の障害または症状ならびに炎症疾患の治療に有用である。本開示の抗TNF−α抗体で治療されうるTNF−α関連病理および疾患には以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない。
・急性または慢性細菌感染、急性および慢性寄生生物および/または細菌、ウイルスまたは真菌感染症、例えばエイズ(悪液質、自己免疫障害、エイズ痴呆症候群および感染症のような続発症を含む)から生じる敗血症症候群、悪液質、循環虚脱およびショック(これらに限定されるものではない)を含む感染症;
・炎症疾患、例えば、慢性炎症病理および血管炎症病理、例えば、サルコイドーシス、慢性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎およびなどのクローン病、および播種性血管内凝固、アテローム性動脈硬化症および川崎病(これらに限定されるものではない)のような血管炎症病理;
・神経変性疾患、限定的なものではないが例えば、脱髄疾患、例えば、多発性硬化症および急性横断性脊髄炎;錐体外路および小脳障害、例えば、皮質脊髄系の病変;大脳基底核の障害または小脳障害;多動性運動障害、例えば、ハンチントン舞踏病および老人性舞踏病、薬剤誘発性運動障害、例えば、CNS、ドーパミン受容体を遮断する薬物により誘発されるもの;運動減少運動障害、例えば、パーキンソン病;進行性核上性麻痺、小脳および脊髄小脳障害、例えば、小脳の非構造的(astructural)病変;脊髄小脳変性(脊髄性運動失調症、フリードライヒ失調症、小脳皮質変性、多系統変性症(Mencel,Dejerine−Thomas,Shi−DragerおよびMachado−Joseph);ならびに全身性障害(レフサム病、無βリポタンパク血症、運動失調、毛細血管拡張およびミトコンドリア多系統障害);脱髄核障害、例えば多発性硬化症、急性横断性脊髄炎;運動単位の障害、例えば、神経原性筋萎縮(前角細胞変性、例えば、筋萎縮性側索硬化症、乳児脊髄性筋萎縮および若年性脊髄性筋萎縮);アルツハイマー病;中年期におけるダウン症候群;びまん性レビー小体病;レヴィー小体型老年痴呆、ウェルニッケコルサコフ症候群;慢性アルコール依存症;クロイツフェルトヤコブ病;亜急性硬化性全脳炎;ハラーホルデン−スパッツ病、拳闘家痴呆、またはそれらのいずれかの下位概念;
・TNF−α分泌性腫瘍を含む悪性疾患、またはTNF−αが関わる他の悪性疾患、例えば、白血病(急性、慢性骨髄性、慢性リンパ性および/または骨髄異形成症候群);リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキンリンパ腫)、例えば、悪性リンパ腫(バーキットリンパ腫または菌状息肉腫);ならびに
・アルコール誘発性肝炎。
・成人における中等度ないし重度の慢性関節リウマチ(RA)、
・4歳以上の小児における中等度ないし重度の多関節若年性特発性関節炎(JIA)、
・成人における乾癬性関節炎(PSA)、
・成人における強直性脊椎炎(AS)、
・通常の治療に十分に応答していない成人における中等度ないし重度のクローン病(CD)、
・中等度ないし重度の慢性尋常性乾癬(Ps)。
本開示の抗TNF−α抗体、および場合によっては1以上の追加的治療用物質、例えば後記第7.10節に記載されている併用治療用物質を含む組成物を本発明において提供する。該組成物は、通常、医薬上許容される担体を通常は含む無菌医薬組成物の一部分として供給される。この組成物は、(それを患者に投与する所望の方法に応じた)いずれかの適当な形態でありうる。
本開示の抗TNF−α抗体が使用されうる併用法を以下に記載する。本開示の併用法は、少なくとも2つの物質を患者に投与することを含み、それらのうちの第1の物質は本開示の抗TNF−α抗体であり、追加的な物質は併用療法物質である。該抗TNF−α抗体および該併用療法物質は同時、連続的または別々に投与されうる。
本開示は、本開示の抗TNF−α抗体の投与を含む治療計画(治療レジメン)を提供する。該治療計画は、患者の年齢、体重および病態によって異なるであろう。該治療計画は2週間ないし無期限に継続されうる。特定の実施形態においては、該治療計画は2週間から6ヶ月、3ヶ月から5年間、6ヶ月から1または2年間、8ヶ月から18ヶ月間などの期間にわたって継続される。該治療計画は非可変用量計画または多可変用量計画、例えば、WO 2005/110452(その全体を参照により本明細書に組み入れることとする。)に記載されているものでありうる。
本開示の抗TNF−α抗体(抗体コンジュゲートを含む)を含有する医薬キットが本開示に含まれる。該医薬キットは、本開示の抗TNF−α抗体(例えば、凍結乾燥形態または水溶液として)と以下のものの1以上とを含むパッケージである:
・併用療法物質、例えば、前記第7.10節に記載されているもの;
・該抗TNF−α抗体を投与するための装置、例えばペン(pen)、針および/またはシリンジ;ならびに
・該抗体が凍結乾燥形態である場合に該抗体を再懸濁させるための医薬等級の水またはバッファー。
8.1 材料および方法
8.1.1 ペプチド
Mimotopes(Adelaide,Australia)による多ピン(multi−pin)形態を使用して、ペプチドを合成した。D2E7軽鎖および重鎖V領域の配列を、合計69ペプチドに関して、12アミノ酸だけ重複する15マーペプチド(図1および表1)として合成した。ペプチドを凍結乾燥させ、DMSO(Sigma−Aldrich)に約1〜2mg/mLで再懸濁させた。ストックペプチドを−20℃で凍結状態で維持した。
地域の献血者(ドナー)のバフィコート製品をStanford Blood Center(Palo Alto,CA)から購入した。バフィコート物質を、カルシウムもマグネシウムも含有しないDPBSで1:1(v:v)で希釈した。50mL 円錐遠心分離チューブ(SarstedまたはCostar)内で、希釈バフィコート物質(25〜35mL)の下層に12.5mLのFicollPaque−PLUS(GE Healthcare)を加えた。該サンプルを900gで室温で30分間遠心分離した。末梢血単核細胞(PBMC)を該境界から集めた。DPBSを加えて最終体積を50mLとし、該細胞を350gで5分間遠心分離した。ペレット化細胞をDPBSに再懸濁させ、計数した。
樹状細胞の単離のために、T75培養フラスコ(Costar)内の合計体積30mLのAIM V培地(Invitrogen)に108個の新鮮に単離されたPBMCを播いた。90% ウシ胎児血清(FCS)、10% DMSO中、過剰のPBMCを5×107 細胞/mlで−80℃で凍結した。T75フラスコを5% CO2中、37℃で2時間温置した。非付着細胞を除去し、付着単層をDPBSで洗浄した。樹状細胞を単球から分化させるために、800単位/mLのGM−CSF(R and D Systems)と500単位/mLのIL−4(R and D Systems)とを含有する30mLのAIM V培地を加えた。フラスコを5日間温置した。第5日に、IL−1α(Endrogen)およびTNF−α(Endrogen)を50pg/mLおよび0.2ng/mlまで加えた。フラスコを更に2日間温置した。第7日に、0.5から1.0mgのマイトマイシンC(Sigma−Aldrich)を含有する3mLの100mM EDTAの添加(10mM EDTAおよび16.5から33μg/mL マイトマイシンCの最終濃度)により、樹状細胞を集めた。あるいは、固定のために、樹状細胞に4,000ラドを照射した。フラスコを5% CO2中、37℃で更に1日間温置した。樹状細胞を集め、AIM V培地で2〜3回洗浄した。
第7日に、予め凍結された自己PBMCを37℃の水浴内で急速解凍した。細胞を直ちにDPBSまたはAIM V培地内に希釈し、350gで5分間遠心分離した。磁気ビーズ(Easy−Sep CD4+キット,Stem Cell Technologies)を使用するネガティブ選択によりCD4+細胞を富化した。自己CD4+ T細胞および樹状細胞を、96ウェル丸底プレート(Costar 9077)のウェル当たり2×104個の樹状細胞当たり2×105個のCD4+ T細胞の比率で共培養した。ペプチドを約5μg/mLで加えた。対照ウェルはDMSO(Sigma)ビヒクルのみを0.25% v:vで含有していた。陽性対照ウェルはDMSOを0.25%で、破傷風トキソイド(List BiologicalsまたはCalBioChem)を1μg/mLで含有していた。培養物を5日間温置した。第5日に、0.25μCi/ウェルのトリチウム化チミジン(AmershamまたはGE Healthcare)を加えた。第6日に、Packard Filtermate Cellハーベスターを使用して、培養物をフィルターマットに集めた。Wallac MicroBeta 1450シンチレーションカウンター(Perkin Elmer)を使用して、シンチレーション計数を行った。
6〜12重複実験の個々の結果を平均することにより、平均バックグラウンドCPM値を計算した。4つの陽性対照ウェルのCPM値を平均した。各ペプチドに関して、重複実験または三重重複実験に付されたウェルを平均した。該陽性対照および該ペプチドウェルに関する刺激指数値を、該平均実験CPM値を該平均対照値で割り算することにより算出した。データセットに含まれるためには、該破傷風トキソイド陽性対照ウェルにおいて3.0より大きな刺激指数が要求された。2.95以上の刺激指数を与えるペプチドに関する応答に注目した。81名のドナーの一群からの末梢血サンプルを使用して、ペプチドを試験した。全てのペプチドに対する応答をまとめた。試験した各ペプチドに関して、2.95以上の刺激指数で応答したドナー集団の割合(%)を計算した。また、全ドナーに関する平均刺激指数を計算した。
商業的に入手可能なDynal RELI型決定キット(Invitrogen,UK)を使用して、各ドナーに関してHLA DRB1およびHLA DQB1対立遺伝子を決定した。低ストリンジェンシーSSOの結果が記載されている。カイ2乗分析(1自由度)を用いて、いずれかの与えられたペプチドに対する応答性に関してHLA相関(アソーシエーション)を決定した。応答者および非応答者集団の両方に対立遺伝子が存在する場合には、相対危険度値が記載されている。
PBS中で1μg/mLの濃度のTNF−αの溶液とマイクロウェルプレートを4℃で一晩接触させることにより、TNF−αを該マイクロウェルプレート上に付着させた。該プレートをPBS中の0.1% Tween20中で洗浄し、Superblock(Thermo Scientific,Rockford,IL)中でブロッキングした。亜飽和量のビオチン化D2E7(80ng/mL)と未標識D2E7(「参照」抗体)または競合性抗TNF−α抗体(「試験」抗体)(2.8μg/mL、8.3μg/mLまたは25μg/mLの濃度の系列希釈物)との、ELISAバッファー(例えば、PBS中の1% BSAおよび0.1% Tween 20)中の混合物をウェルに加え、プレートを、穏やかに振とうしながら1時間温置した。該プレートを洗浄し、ELISAバッファー中で希釈された1μg/L HRP結合ストレプトアビジンを各ウェルに加え、該プレートを1時間温置した。プレートを洗浄し、結合抗体をTMB(Biofx Laboratories Inc.,Owings Mills,MD)の添加により検出した。停止バッファー(例えば、Bio FX Stop Reagents,Biofx Laboratories Inc.,Owings Mills,MD)の添加により該反応を停止し、マイクロプレートリーダー(例えば、VERSAmax,Molecular Devices,Sunnyvale,CA)を使用して吸光度を650nmで測定した。各抗体に関してIC50値を計算した。該実験は3回行い、親抗体結合結果に対する割合(%)として平均結果が示されている。
3×104個のマウスL929細胞を平底96ウェルマイクロタイタープレートの個々のウェル内にプレーティングした。該細胞を加湿5% CO2恒温槽内で37℃で一晩温置した。翌日、該抗体TNF−α抗体の系列希釈物(例えば、0.712μg/mL、0.949μg/mL、1.27μg/mL、1.69μg/mL、2.25μg/mLまたは3μg/mL)を25μLの無血清培地内で調製し、(150μLの培養内の最終濃度が119ng/mL、158ng/mL、211ng/mL、282ng/mL、375ng/mLまたは500ng/mLとなるように)細胞に加えた。5% CO2中、37℃で2時間の温置の後、25μLの240ng/mL 溶液のTNF−αを加えて最終濃度を40ng/mLとし、該細胞を5% CO2中、37℃で48時間、更に温置した。TNF−αで処理されたがイソタイプ対照抗体または親抗体(D2E7)と共に温置された対照プレートと比較して、CellTiter−Blue生存度アッセイ(Promega,Madison,WI)を用いて該細胞を細胞傷害性に関して評価した。IC50値を決定し、親D2E7結果に対する割合(%)として表した。
BIAcore 2000および3000表面プラズモン共鳴系(BIAcore,GE Healthcare,Piscataway,NJ)を使用することにより、抗TNF−α抗体の結合親和性を測定した。標準的なBIAcoreアミンカップリング試薬(N−エチル−N’−ジメチルアミノ−プロピルカルボジイミド,EDC;N−ヒドロキシスクシンイミド,NHS;およびエタノールアミンHCl,pH8.5)を使用して、まず、ポリクローナルヤギ抗ヒトFc抗体(Jackson Immunoresearch)をバイオセンサー表面に固定化し、ついで、5μL/分の低い流量での平行表面上の抗TNF−α抗体(D2E7およびD2E7変異体)の捕捉を行った。25〜60RUの低いRmaxが得られるように、RLを低く維持した。陰性対照として使用する参照表面上では該抗体の捕捉は行われなかった。ついでTNF−αを80μL/分の流量で3分間にわたって全ての流動セル内に注入して結合をモニターし、ついでHBS−Pランニングバッファー(10mM HEPES,150mM 塩化ナトリウム,0.005% P−20,pH7.4)の30分間の流動により解離相をモニターした。各サイクルにおいて、0nMから128の範囲の6つの異なるTNF濃度および4倍の増加量でTNF−α(R&D systems,Minneapolis,MN)を該表面上に注入した。各サイクルの終了時に2つの短いパルスにおいて100μL/分の流量で1.5% H3PO4で該表面を再生させた。
8.2.1 D2E7 VHおよびVL領域におけるCD4+ T細胞エピトープの特定
CD4+ T細胞エピトープペプチドを、81名のドナーの集団における該ペプチドに対する応答率の分析により特定した。D2E7重鎖および軽鎖を示す試験した全てのペプチドに関する平均応答率および標準偏差を計算した。平均バックグラウンド応答+3標準偏差と同じ又はそれより大きな応答率を潜在的CD4+ T細胞エピトープとみなした。D2E7軽鎖V領域に関しては、32個のペプチドを試験し(図2)、これは5.09+3.53%の平均バックグラウンド応答率を示した。バックグラウンドを超える3標準偏差は15.68%と決定された。8位における1個のペプチドが、D2E7軽鎖ペプチドデータセットにおいて、17.28%の応答率で、このレベルの応答を示した(図2)。また、11位におけるペプチドは12.35%の非常に高い応答率を示した。D2E7重鎖V領域に関しては、37個のペプチドを試験した(図3)。平均バックグラウンド応答率は2.64+2.04%であった。バックグラウンドを超える3標準偏差は8.78%であった。D2E7重鎖データセット内の1個のペプチド(番号20)が8.64%の応答率を示した(図3)。
該ペプチドデータセットにおける全81名のドナーのHLAクラスII遺伝子型を、低ストリンジェンシーSSOのPCRに基づく方法を用いて決定した。特定のHLA対立遺伝子の存在とそれらの2つのVLペプチドに対する応答との間の相関(アソーシエーション)をカイ2乗分析により決定した。フィッシャーP値および相対危険度を全てのHLA型および両方のペプチドに関して決定した(表3)。HLA DRまたはDQ型とVLペプチド番号8(T22−Y36)に対する応答との間に有意な相関性は存在しなかった。この結果は、該ペプチドが、広範に無差別な様態でHLAクラスII分子に結合しうることを示唆している。VLペプチド番号11(N31−K45)に対するCD4+ T細胞増殖応答はHLA−DQ2の存在と厳密に相関していた(p=0.003;相対危険度=7.7)。HLA−DR3はHLA−DQ2に対して連鎖不平衡であるため、このペプチドに対する応答とHLA−DR3との間の相関は存在するが、統計的有意性に達しなかった(p=0.10;相対危険度3.3)。HLA−DQ2に加えて、HLA−DR12とN31−K45に対する応答との間の相関が見出された(p=0.03;相対危険度5.2)。全応答者が少なすぎたため、VHペプチド番号20に対するHLA応答は試験されなかった。それらの2つのVLペプチドに対する応答は異なるものであったため、それらは別々のペプチドエピトープに相当すると結論づけられうる。したがって、D2E7 VHおよびVL領域は3つの顕著なペプチドエピトープ領域を含有する。
アラニンスキャン修飾: D2E7軽鎖の21アミノ酸の配列はT22−Y36およびN31−K45にエピトープを含む。選択した21アミノ酸の配列はC23−K45であった。アラニン修飾を各アミノ酸において施した(表4)。99名のドナーの集団を該変異ペプチドで試験した(図4)。親物質としての21マーを該ペプチド集団において4回作製した。これらの4個の重複体は、該アッセイの再現性に関する対照として使用される。平均親ペプチド応答は、30%のCV%で8.3%であった。したがって、5.8%未満の平均割合を有する変異ペプチドは、低下した応答率を有するとみなすことが可能であった。最も低下した変異体はC23A(2.02%)およびP40A(3.03%;図4を参照されたい)であった。23位のシステインは非変異体であり、したがって、タンパク質全体における修飾のための良好な候補ではない。また、プロリン残基の特有の性質のため、この残基の修飾が機能性変異抗体を与えるとは考えにくい。第3の候補はY32A(4.04%)であろう。また、5.05%の平均応答率を与えた幾つかの変異体が存在する。これらの変化も有効かもしれないが、低下した免疫原性および機能活性の両方に関して全タンパク質分子として試験される必要があろう。
10個のD2E7 VL領域構築物を未修飾VH領域と共にヒトIgG1含有プラスミド内にクローニングし、一過性トランスフェクションにより293T/17細胞系において発現させ、抗体をプロテインAまたはプロテインG親和性により精製した。精製された抗体を競合ELISAアッセイにおいてTNF−α結合に関して試験した。全10個の変異体がTNF−α結合に関して未修飾D2E7と競合した。しかし、Q27R+A34S変異体のほぼ等しい親和性からN31S+A34S変異体の親和性における10倍低下までの範囲の親和性が示された(図6)。
D2E7と比較して増加した、TNF−αに対する親和性を示す突然変異体を特定するために、D2E7抗体を包括的突然変異分析に付した。TNF−αに対する候補突然変異体の、増加した親和性を、D2E7と比較したそれらの特性を証明するために、ELISAおよびBIAcoreにより分析した。
9.1.1 競合ELISA
第8.1.7節に記載されているとおりに競合ELISAアッセイを行った。ELISAを2回重複して行い、IC50における平均改善倍数をWT/xとして示した。
第8.1.9節に記載されているとおりにBIAcoreアッセイを行った。
D2E7と比較した場合のKDの改善(BIAcoreによる測定において)、ELISAにおける競合能の改善またはそれらの両方を示したD2E7のCDR変異体を表12および25に示す。
本出願において引用されている全ての刊行物、特許、特許出願および他の文書の全体を、各個の刊行物、特許、特許出願または他の文書があらゆる目的で参照により本明細書に組み入れられると個々に示されている場合と同等に、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み入れることとする。
Claims (80)
- 配列番号5(CDR−H1)、配列番号6(CDR−H2)、配列番号7(CDR−H3)、配列番号8(CDR−L1)、配列番号9(CDR−L2)および配列番号10(CDR−H3)に対応するアミノ酸配列を有する6個の相補性決定領域(「CDR」)を含む抗TNF−α抗体または抗体の抗TNF−α結合性断片であって、該CDR配列が抗体D2E7のCDR配列であり、該CDRが、CDR−L2におけるS3K、CDR−L2におけるS3R、CDR−L2におけるT4H、CDR−L2におけるT4Q、CDR−L2におけるT4F、CDR−L2におけるT4W、CDR−L2におけるT4Y、CDR−L2におけるL5R、CDR−L2におけるL5K、CDR−L2におけるQ6R、CDR−H1におけるY2H、CDR−H1におけるA3G、およびCDR−H2におけるT3Nから選択される少なくとも1つの置換、ならびに場合によっては、表11および13から25の1以上から選択される1以上の追加的な突然変異または突然変異の組合せを含み、前記の6個のCDRが全体で、抗体D2E7のCDR配列と比較して17個までのアミノ酸置換を有する、抗TNF−α抗体または抗体の抗TNF−α結合性断片。
- 配列番号5(CDR−H1)、配列番号6(CDR−H2)、配列番号7(CDR−H3)、配列番号8(CDR−L1)、配列番号9(CDR−L2)および配列番号10(CDR−H3)に対応するアミノ酸配列を有する6個のCDRを含む抗TNF−α抗体または抗体の抗TNF−α結合性断片であって、該CDR配列が抗体D2E7のCDR配列であり、該CDRが、CDR−L2におけるT4F、CDR−L2におけるT4W、CDR−L2におけるT4Y、CDR−L2におけるL5R、CDR−L2におけるL5K、CDR−L2におけるQ6R、CDR−H1におけるY2H、CDR−H1におけるA3G、およびCDR−H2におけるT3Nから選択される少なくとも1つの置換、ならびに場合によっては、表11および13から25の1以上から選択される1以上の追加的な突然変異または突然変異の組合せを含み、前記の6個のCDRが全体で、抗体D2E7のCDR配列と比較して17個までのアミノ酸置換を有する、抗TNF−α抗体または抗体の抗TNF−α結合性断片。
- 配列番号5(CDR−H1)、配列番号6(CDR−H2)、配列番号7(CDR−H3)、配列番号8(CDR−L1)、配列番号9(CDR−L2)および配列番号10(CDR−H3)に対応するアミノ酸配列を有する6個のCDRを含む抗TNF−α抗体または抗体の抗TNF−α結合性断片であって、該CDR配列が抗体D2E7のCDR配列であり、該CDRが、CDR−L2におけるT4F、CDR−L2におけるT4W、CDR−L2におけるT4Y、CDR−L2におけるL5R、CDR−L2におけるL5K、CDR−L2におけるQ6R、CDR−H1におけるY2H、CDR−H1におけるA3G、およびCDR−H2におけるT3Nから選択される少なくとも1つの置換、ならびに場合によっては、表11および13から18の1以上から選択される1以上の追加的な突然変異または突然変異の組合せを含み、前記の6個のCDRが全体で、抗体D2E7のCDR配列と比較して17個までのアミノ酸置換を有する、抗TNF−α抗体または抗体の抗TNF−α結合性断片。
- 6個のCDRが全体で、抗体D2E7のCDR配列と比較して、16個まで、15個まで、14個まで、13個まで、12個まで、11個まで、10個まで、9個まで、8個まで、7個まで、または6個までのアミノ酸置換を有する、請求項1から3のいずれかの抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- いずれかの個々のCDRが、抗体D2E7の対応CDR配列と比較して3個以下のアミノ酸置換を有する、請求項1から4のいずれかの抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- いずれかの個々のCDRが、抗体D2E7の対応CDR配列と比較して2個以下のアミノ酸置換を有する、請求項1から5のいずれかの抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- D2E7のCDR−L2と比較してCDR−L2における置換S3Kを有する、請求項1から6のいずれかの抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- D2E7のCDR−L2と比較してCDR−L2における置換S3Rを有する、請求項1から7のいずれかの抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- D2E7のCDR−L2と比較してCDR−L2における置換T4Hを有する、請求項1から8のいずれかの抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- D2E7のCDR−L2と比較してCDR−L2における置換T4Qを有する、請求項1から9のいずれかの抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- D2E7のCDR−L2と比較してCDR−L2における置換T4Fを有する、請求項1から10のいずれかの抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- D2E7のCDR−L2と比較してCDR−L2における置換T4Wを有する、請求項1から11のいずれかの抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- D2E7のCDR−L2と比較してCDR−L2における置換T4Yを有する、請求項1から12のいずれかの抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- D2E7のCDR−L2と比較してCDR−L2における置換L5Rを有する、請求項1から13のいずれかの抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- D2E7のCDR−L2と比較してCDR−L2における置換L5Kを有する、請求項1から14のいずれかの抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- D2E7のCDR−L2と比較してCDR−L2における置換Q6Rを有する、請求項1から15のいずれかの抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- D2E7のCDR−H1と比較してCDR−H1における置換D1Gを有する、請求項1から16のいずれかの抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- D2E7のCDR−H1と比較してCDR−H1における置換Y2Hを有する、請求項1から17のいずれかの抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- D2E7のCDR−H1と比較してCDR−H1における置換A3Gを有する、請求項1から18のいずれかの抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- D2E7のCDR−H2と比較してCDR−H2における置換T3Nを有する、請求項1から19のいずれかの抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- それぞれモノクローナル抗体またはモノクローナル抗体の抗TNF−α結合性断片である、請求項1から20のいずれかの抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- それぞれヒト抗体もしくはヒト化抗体、またはヒト抗体もしくはヒト化抗体の抗TNF−α結合性断片である、請求項1から21のいずれかの抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- IgGである、請求項1から22のいずれかの抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- IgG1である、請求項23の抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- ADCC活性を増強する、Fc領域内の1以上の突然変異を含む、請求項1から24のいずれかの抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- フコシル化されていない、請求項1から25のいずれかの抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- FcγRへの結合を増強する、Fc領域内の1以上の突然変異を含む、請求項1から26のいずれかの抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- ADCC活性を低下させる、Fc領域内の1以上の突然変異を含む、請求項1から27のいずれかの抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- 前記の1以上の突然変異以外に、配列番号2に対応するVH配列および配列番号4に対応するVL配列を有する、請求項1から28のいずれかの抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- 配列番号2に対応するVH配列および配列番号4に対応するVL配列を有する抗体の親和性より1.1から4倍大きな親和性を有する、請求項1から29のいずれかの抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- 配列番号2に対応するVH配列および配列番号4に対応するVL配列を有する抗体の親和性より1.5から3倍大きな親和性を有する、請求項30の抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- 該親和性が、競合ELISAの、またはBIAcoreにより分析されるKDの、またはそれらの両方の尺度である、請求項30または請求項31の抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- 精製されている、請求項1から32のいずれかの抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- 少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも98%の均一性まで精製されている、請求項33の抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- 配列番号5(CDR−H1)、配列番号6(CDR−H2)、配列番号7(CDR−H3)、配列番号8(CDR−L1)、配列番号9(CDR−L2)および配列番号10(CDR−H3)に対応するアミノ酸配列を有する6個のCDRを含む抗TNF−α抗体または抗体の抗TNF−α結合性断片であって、該CDR配列が抗体D2E7のCDR配列であり、該CDRが、CDR−L1におけるR7Q;A11S;R7Q+A11S;N8T;N8T+A11S;I6T;A11G;I6T+A11G;Q4G;Q4G+A11S;Q4G+A11G;Q4H;Q4H+A11S;Q4R;Q4R+A11S;G5S;G5S+A11S;N8S+A11S;I6T+A11S;N8T+A11Gから選択される置換または置換の組合せ、ならびに場合によっては、表12から25の1以上から選択される1以上の追加的な突然変異または突然変異の組合せを含み、前記の6個のCDRが全体で、抗体D2E7のCDR配列と比較して17個までのアミノ酸置換を有する、抗TNF−α抗体または抗体の抗TNF−α結合性断片。
- 配列番号5(CDR−H1)、配列番号6(CDR−H2)、配列番号7(CDR−H3)、配列番号8(CDR−L1)、配列番号9(CDR−L2)および配列番号10(CDR−H3)に対応するアミノ酸配列を有する6個のCDRを含む抗TNF−α抗体または抗体の抗TNF−α結合性断片であって、該CDR配列が抗体D2E7のCDR配列であり、該CDRが、CDR−L1におけるR7Q;A11S;R7Q+A11S;N8T;N8T+A11S;I6T;A11G;I6T+A11G;Q4G;Q4G+A11S;Q4G+A11G;Q4H;Q4H+A11S;Q4R;Q4R+A11S;G5S;G5S+A11S;N8S+A11S;I6T+A11S;N8T+A11Gから選択される置換または置換の組合せ、ならびに場合によっては、表12から18の1以上から選択される1以上の追加的な突然変異または突然変異の組合せを含み、前記の6個のCDRが全体で、抗体D2E7のCDR配列と比較して17個までのアミノ酸置換を有する、抗TNF−α抗体または抗体の抗TNF−α結合性断片。
- 前記の6個のCDRが全体で、抗体D2E7のCDR配列と比較して、16個まで、15個まで、14個まで、13個まで、12個まで、11個まで、10個まで、9個まで、8個まで、7個まで、または6個までのアミノ酸置換を有する、請求項35または36の抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- いずれかの個々のCDRが、抗体D2E7の対応CDR配列と比較して3個以下のアミノ酸置換を有する、請求項35または請求項36の抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- いずれかの個々のCDRが、抗体D2E7の対応CDR配列と比較して2個以下のアミノ酸置換を有する、請求項35または請求項36の抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- CDR−L1が、D2E7のCDRL1と比較して置換Q4R+A11Sを有する、請求項35から39のいずれか一項の抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- CDR−L1が、D2E7のCDRL1と比較して置換Q4G+A11Gを有する、請求項35から39のいずれか一項の抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- CDR−L1が、D2E7のCDRL1と比較して置換Q4H+A11Sを有する、請求項35から39のいずれか一項の抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- CDR−L1が、D2E7のCDRL1と比較して置換G5S+A11Sを有する、請求項35から39のいずれか一項の抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- それぞれモノクローナル抗体またはモノクローナル抗体の抗TNF−α結合性断片である、請求項35から43のいずれか一項の抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- それぞれヒト抗体もしくはヒト化抗体、またはヒト抗体もしくはヒト化抗体の抗TNF−α結合性断片である、請求項35から44のいずれか一項の抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- IgGである、請求項35から45のいずれか一項の抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- IgG1である、請求項46の抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- ADCC活性を増強する、Fc領域内の1以上の突然変異を含む、請求項35から47のいずれか一項の抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- フコシル化されていない、請求項35から48のいずれか一項の抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- FcγRへの結合を増強する、Fc領域内の1以上の突然変異を含む、請求項35から49のいずれか一項の抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- ADCC活性を低下させる、Fc領域内の1以上の突然変異を含む、請求項35から50のいずれか一項の抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- 前記の1以上の突然変異以外に、配列番号2に対応するVH配列および配列番号4に対応するVL配列を有する、請求項35から51のいずれか一項の抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- 配列番号2に対応するVH配列および配列番号4に対応するVL配列を有する抗体の親和性の0.75から1.5倍の、TNF−αに対する親和性を有する、請求項35から52のいずれか一項の抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- 配列番号2に対応するVH配列および配列番号4に対応するVL配列を有する抗体の親和性の1.1から3倍の、TNF−αに対する親和性を有する、請求項35から53のいずれか一項の抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- 親和性が、競合ELISAの、またはBIAcoreにより分析されるKDの、またはそれらの両方の尺度である、請求項53または請求項54の抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- 精製されている、請求項35から55のいずれか一項の抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- 少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも98%の均一性まで精製されている、請求項56の抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- 配列番号5(CDR−H1)、配列番号6(CDR−H2)、配列番号7(CDR−H3)、配列番号8(CDR−L1)、配列番号9(CDR−L2)および配列番号10(CDR−H3)に対応するアミノ酸配列を有する6個のCDRを含む抗TNF−α抗体または抗体の抗TNF−α結合性断片であって、該CDR配列が抗体D2E7のCDR配列であり、該CDRが、CDR−L1におけるG5S+A11S、および場合によっては、表11から25の1以上から選択される1以上の追加的な突然変異または突然変異の組合せを含み、前記の6個のCDRが全体で、抗体D2E7のCDR配列と比較して17個までのアミノ酸置換を有する、抗TNF−α抗体または抗体の抗TNF−α結合性断片。
- 配列番号5(CDR−H1)、配列番号6(CDR−H2)、配列番号7(CDR−H3)、配列番号8(CDR−L1)、配列番号9(CDR−L2)および配列番号10(CDR−H3)に対応するアミノ酸配列を有する6個のCDRを含む抗TNF−α抗体または抗体の抗TNF−α結合性断片であって、該CDR配列が抗体D2E7のCDR配列であり、該CDRが、CDR−L1におけるG5S+A11G、および場合によっては、表11から25の1以上から選択される1以上の追加的な突然変異または突然変異の組合せを含み、前記の6個のCDRが全体で、抗体D2E7のCDR配列と比較して17個までのアミノ酸置換を有する、抗TNF−α抗体または抗体の抗TNF−α結合性断片。
- 配列番号5(CDR−H1)、配列番号6(CDR−H2)、配列番号7(CDR−H3)、配列番号8(CDR−L1)、配列番号9(CDR−L2)および配列番号10(CDR−H3)に対応するアミノ酸配列を有する6個のCDRを含む抗TNF−α抗体または抗体の抗TNF−α結合性断片であって、該CDR配列が抗体D2E7のCDR配列であり、該CDRが、CDR−L2におけるS2N、CDR−L2におけるT4V、CDR−L2におけるQ6K、およびCDR−H1におけるD1Gから選択される少なくとも1つの置換、ならびに表11、12および25から選択される少なくとも1つの置換または置換の組合せ、ならびに場合によっては、表11から25の1以上から選択される1以上の追加的な突然変異または突然変異の組合せを含み、前記の6個のCDRが全体で、抗体D2E7のCDR配列と比較して17個までのアミノ酸置換を有する、抗TNF−α抗体または抗体の抗TNF−α結合性断片。
- 該CDRが、CDR−L2におけるS3N、CDR−L2におけるT4V、CDR−L2におけるQ6K、およびCDR−H1におけるD1Gから選択される少なくとも1つの置換、ならびにCDR−L2におけるS3K、CDR−L2におけるS3R、CDR−L2におけるT4H、CDR−L2におけるT4Q、CDR−L2におけるT4F、CDR−L2におけるT4W、CDR−L2におけるT4Y、CDR−L2におけるL5R、CDR−L2におけるL5K、CDR−L2におけるQ6R、CDR−H1におけるY2H、CDR−H1におけるA3G、およびCDR−H2におけるT3Nから選択される少なくとも1つの置換を含み、前記の6個のCDRが全体で、抗体D2E7のCDR配列と比較して17個までのアミノ酸置換を有する、請求項60の抗TNF−α抗体または抗体の抗TNF−α結合性断片。
- 配列番号5(CDR−H1)、配列番号6(CDR−H2)、配列番号7(CDR−H3)、配列番号8(CDR−L1)、配列番号9(CDR−L2)および配列番号10(CDR−H3)に対応するアミノ酸配列を有する6個の相補性決定領域(「CDR」)を含む抗TNF−α抗体または抗体の抗TNF−α結合性断片であって、該CDR配列が抗体D2E7のCDR配列であり、該CDR−L2 CDRが、
a.S3K、T4H、L5RおよびQ6R;
b.S3K、T4Q、L5RおよびQ6K;
c.S3K、T4YおよびL5K;
d.S3KおよびT4Y;
e.S3N、T4V、L5RおよびQ6K;
f.S3N、T4W、L5RおよびQ6R;
g.S3R、T4FおよびL5R;
h.S3R、T4F、L5RおよびQ6R;
i.S3R、T4HおよびQ6K;
j.S3R、T4W、L5KおよびQ6R;
k.T4H、L5KおよびQ6K;
l.T4H、L5KおよびQ6R;
m.T4W、L5RおよびQ6R;ならびに
n.T4YおよびL5R
から選択される置換の組合せの少なくとも1つを含み、
場合によっては、該抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片は、表11から24の1以上から選択される1以上の追加的な突然変異または突然変異の組合せを含み、前記の6個のCDRが全体で、抗体D2E7のCDR配列と比較して17個までのアミノ酸置換を有する、抗TNF−α抗体または抗体の抗TNF−α結合性断片。 - 6個のCDRが全体で、抗体D2E7のCDR配列と比較して、16個まで、15個まで、14個まで、13個まで、12個まで、11個まで、10個まで、9個まで、8個まで、7個まで、または6個までのアミノ酸置換を有する、請求項58から62のいずれか一項の抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- いずれかの個々のCDRが、抗体D2E7の対応CDR配列と比較して3個以下のアミノ酸置換を有する、請求項58から63のいずれか一項の抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- いずれかの個々のCDRが、抗体D2E7の対応CDR配列と比較して2個以下のアミノ酸置換を有する、請求項58から64のいずれか一項の抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- それぞれヒト抗体もしくはヒト化抗体、またはヒト抗体もしくはヒト化抗体の抗TNF−α結合性断片である、請求項58から65のいずれか一項の抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- 前記の1以上の突然変異以外に、配列番号2に対応するVH配列および配列番号4に対応するVL配列を有する、請求項58から66のいずれか一項の抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- 二重特異性抗体または二重特異性抗体のTNF−α結合性断片である、請求項1から67のいずれかの抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- 該二重特異性抗体がTNF−αおよび別の炎症性サイトカインに特異的である、請求項68の抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- 該炎症性サイトカインがリンホトキシン、インターフェロン−γまたはインターロイキン−1である、請求項69の抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片。
- 請求項1から70のいずれか記載の抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物。
- 請求項1から71のいずれかの抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
- 請求項72の核酸を含むベクター。
- 請求項73記載のベクターで形質転換された原核宿主細胞。
- 請求項73記載のベクターで形質転換された真核宿主細胞。
- 請求項72のヌクレオチド配列を発現するように操作された真核宿主細胞。
- 哺乳類宿主細胞である、請求項76の真核宿主細胞。
- (a)請求項76または請求項77の真核宿主細胞を培養し、(b)抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片を回収することを含む、抗TNF−α抗体または抗TNF−α結合性断片の製造方法。
- 請求項1から70のいずれか一項記載の抗TNF−α抗体もしくは抗TNF−α結合性断片または請求項71記載の医薬組成物の治療的有効量を、免疫障害の治療を要するヒト患者に投与することを含む、免疫障害の治療方法。
- 該免疫障害が全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、チロイドーシス(thyroidosis)、移植片対宿主病、強皮症、糖尿病、グレーブス病、サルコイドーシス、慢性炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎またはクローン病である、請求項79の方法。
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