RU2693381C2 - Асимметричная вспомогательная группа - Google Patents

Асимметричная вспомогательная группа Download PDF

Info

Publication number
RU2693381C2
RU2693381C2 RU2015100197A RU2015100197A RU2693381C2 RU 2693381 C2 RU2693381 C2 RU 2693381C2 RU 2015100197 A RU2015100197 A RU 2015100197A RU 2015100197 A RU2015100197 A RU 2015100197A RU 2693381 C2 RU2693381 C2 RU 2693381C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
formula
iii
compound
alkyl
Prior art date
Application number
RU2015100197A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015100197A (ru
Inventor
Мамору ШИМИЗУ
Такеши ВАДА
Original Assignee
Уэйв Лайф Сайенсес Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Уэйв Лайф Сайенсес Лтд. filed Critical Уэйв Лайф Сайенсес Лтд.
Publication of RU2015100197A publication Critical patent/RU2015100197A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2693381C2 publication Critical patent/RU2693381C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
    • C07F9/65844—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a five-membered ring which may be condensed with another ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/067—Pyrimidine radicals with ribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C07H19/11—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids containing cyclic phosphate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C07H19/207—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids the phosphoric or polyphosphoric acids being esterified by a further hydroxylic compound, e.g. flavine adenine dinucleotide or nicotinamide-adenine dinucleotide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C07H19/213—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids containing cyclic phosphate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к хиральному реагенту формулы (I') для получения производного нуклеозид 3'-фосфорамидита формул (Va') или (Vb'), которые могут использоваться в химической промышленности для синтеза олигонуклеотидов:
Figure 00000119
где G1 представляет собой H или группу формулы (II), G2 представляет собой группу формул (III) или (V), или G1 и G2 вместе образуют группу формулы (IV),
Figure 00000120
,
Figure 00000121
,
Figure 00000122
,
Figure 00000123
,
где G21 - G23 представляют собой H или нитрогруппу, G31 - G33 представляют собой С1-4 алкил или С6-14 арил, G41 - G46 представляют собой Н, G51 - G53 представляют собой H или С1-3 алкил. Предложены новые реагенты и полученные с их использованием новые производные нуклеозид 3'-фосфорамидита формул (Va') или (Vb'), эффективные для синтеза олигонуклеотидов,
Figure 00000124
,
Figure 00000125
,
где G5 представляет собой 4,4'-диметокситритил, R2 представляет собой Н, О-С1-6алкил, галоген, R3 представляет собой -СН2-, и Bs выбран из остатков немодифицированных и модифицированных нуклеозидов. Предложены новые эффективные способы синтеза указанных производных олигонуклеотидов. 6 н. и 8 з.п. ф-лы, 69 пр., 1 табл., 2 ил.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0001] Настоящее изобретение относится к хиральному реагенту, используемому для синтезирования стереоконтролируемых модифицированных атомом фосфора производных олигонуклеотидов.
ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0002] В патенте JP 2005-89441 раскрывается способ изготовления производного нуклеотидов, называемый оксазафосфолидиновым способом. Тем не менее фактический выход мономеров является низким, и для осуществления способа требуются специальные блокирующие агенты, коммерчески недоступные на рынке. Полученные мономеры являются химически нестойкими. Более того, фактический выход производных олигонуклеотидов невысок. Предполагается, что низкий выход производных олигонуклеотидов обусловлен реакциями деградации на стадиях снятия защиты.
[0003] В публикации международной заявки WO 2010/064146 раскрывается способ получения производного нуклеотидов. Для осуществления раскрываемого в данной заявке способа требуются специальные блокирующие агенты, коммерчески недоступные на рынке. Более того, фактический выход производных олигонуклеотидов невысок. Предполагается, что низкий выход обусловлен реакциями деградации на стадиях снятия защиты. Указанная тенденция становится все более выраженной при увеличении длины производных олигонуклеотидов.
[0004] В публикации международной заявки WO 2012/039448 раскрывается асимметричная вспомогательная группа, используемая для получения стереоконтролируемых модифицированных атомом фосфора производных олигонуклеотидов.
Список библиографических ссылок
Патентная литература
[0005]
[Патентная литература 1] JP 2005-89441 A
[Патентная литература 2] WO 2010/064146 A
[Патентная литература 3] WO 2012/039448 A
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩЕСТВА ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0006] Первый аспект настоящего изобретения относится к хиральному реагенту или к его соли. Хиральный реагент имеет нижеприведенную химическую формулу (I).
[0007]
Figure 00000001
[0008] В формуле (I) G1 и G2 независимо представляют собой атом водорода, нитрогруппу (-NO2), атом галогена, цианогруппу (-CN), группу, представленную формулой (II), (III) или (V) или как G1, так и G2, взятые вместе, образуют группу, представленную формулой (IV).
[0009]
Figure 00000002
[0010] В формуле (II) G21-G23 независимо представляют собой атом водорода, нитрогруппу, атом галогена, цианогруппу или С1-3 алкильную группу.
[0011]
Figure 00000003
[0012] В формуле (III) G31-G33 независимо представляют собой C1-4 алкильную группу, С6-14 арильную группу, C1-4 алкилокси-группу, C7-14 аралкильную группу, C1-4 алкил-С6-14 арильную группу, C1-4 алкокси-С6-14 арильную группу или С6-14 арил-C1-4 алкильную группу.
[0013]
Figure 00000004
[0014] В формуле (IV) G41-G46 независимо представляют собой атом водорода, нитрогруппу, атом галогена, цианогруппу или С1-3 алкильную группу.
[0015]
Figure 00000005
[0016] В формуле (V) G51-G53 независимо представляют собой атом водорода, нитрогруппу, атом галогена, цианогруппу, С1-3 алкильную группу или С1-3 алкилокси-группу.
[0017] G3 и G4 независимо представляют собой атом водорода, С1-3 алкильную группу, С6-14 арильную группу, или как G3, так и G4, взятые вместе, образуют содержащие гетероатом кольцо, включающее от 3 до 16 атомов углерода, вместе с фрагментом NH в формуле (I).
[0018] Предпочтительный пример осуществления настоящего изобретения заключается в том, что хиральный реагент имеет нижеприведенную химическую формулу (I').
[0019]
Figure 00000006
[0020] В формуле (I') G1 и G2 имеют вышеуказанное значение. А именно: G1 и G2 независимо представляют собой атом водорода, нитрогруппу, атом галогена, цианогруппу, группу, представленную формулой (II) или (III), или как G1, так и G2, взятые вместе, образуют группу, представленную формулой (IV).
[0021] Предпочтительный пример осуществления настоящего изобретения заключается в том, что хиральный реагент имеет химическую формулу (I') и каждый из G1 и G2 представляет собой группу, представленную формулой (II), в котором G21-G23 независимо представляют собой атом водорода, нитрогруппу, атом галогена, цианогруппу или C1-3 алкильную группу.
[0022] Предпочтительный пример осуществления настоящего изобретения заключается в том, что хиральный реагент имеет химическую формулу (I') и каждый из G1 и G2 представляет собой группу, представленную формулой (II), и каждый из G21-G23 представляет собой атом водорода.
[0023] Предпочтительный пример осуществления настоящего изобретения заключается в том, что хиральный реагент имеет химическую формулу (I'), и G1 представляет собой атом водорода, G2 представляет собой группу, представленную формулой (II), и G21-G23 независимо представляют собой атом водорода, нитрогруппу, атом галогена, цианогруппу или C1-3 алкильную группу.
[0024] Предпочтительный пример осуществления настоящего изобретения заключается в том, что хиральный реагент имеет химическую формулу (I'), и G1 представляет собой атом водорода, G2 представляет собой группу, представленную формулой (II), каждый из G21 и G22 представляет собой атом водорода, и G23 представляет собой нитрогруппу.
[0025] Предпочтительный пример осуществления настоящего изобретения заключается в том, что хиральный реагент имеет химическую формулу (I'), и G1 представляет собой атом водорода, G2 представляет собой группу, представленную формулой (III), и G31-G33 независимо представляют собой C1-4 алкильную группу, C6-14 арильную группу, C7-14 аралкильную группу, C1-4 алкил-C6-14 арильную группу, C1-4 алкокси-C6-14 арильную группу или C6-14 арил-C1-4 алкильную группу.
[0026] Предпочтительный пример осуществления настоящего изобретения заключается в том, что хиральный реагент имеет химическую формулу (I'), и G1 представляет собой атом водорода, G2 представляет собой группу, представленную формулой (III), и G31-G33 независимо представляют собой C1-4 алкильную группу, С6 арильную группу, C7-10 аралкильную группу, C1-4 алкил-C6 арильную группу, C1-4 алкокси-С6 арильную группу или С6 арил-C1-4 алкильную группу.
[0027] Предпочтительный пример осуществления настоящего изобретения заключается в том, что хиральный реагент имеет химическую формулу (I'), и G1 представляет собой атом водорода, G2 представляет собой группу, представленную формулой (III), и G31-G33 независимо представляют собой C1-4 алкильную группу или С6 арильную группу. Примеры С1-4 алкильной группы включают метальную группу, этильную группу, n-пропильную группу, iso-пропильную группу, n-бутильную группу и tert-бутильную группу.
[0028] Предпочтительный пример осуществления настоящего изобретения заключается в том, что хиральный реагент имеет химическую формулу (I'), и G1 представляет собой атом водорода, G2 представляет собой группу, представленную формулой (III), и G31-G33 независимо представляют собой C1-4 алкильную группу.
[0029] Предпочтительный пример осуществления настоящего изобретения заключается в том, что хиральный реагент имеет химическую формулу (I'), и G1 представляет собой атом водорода, G2 представляет собой группу, представленную формулой (III), и G31 и G33 представляют собой С6 арильную группу, и G32 представляет собой С1-4 алкильную группу.
[0030] Предпочтительный пример осуществления настоящего изобретения заключается в том, что хиральный реагент имеет химическую формулу (I'), и G1 и G2, взятые вместе, образуют группу, представленную формулой (IV), и G41-G46 независимо представляют собой атом водорода, нитрогруппу, атом галогена, цианогруппу или C1-4 алкильную группу.
[0031] Предпочтительный пример осуществления настоящего изобретения заключается в том, что хиральный реагент имеет химическую формулу (I'), и G1 и G2, взятые вместе, образуют группу, представленную формулой (IV), в которой каждый из G41-G46 представляет собой атом водорода.
[0032] Предпочтительный пример осуществления настоящего изобретения заключается в том, что хиральный реагент имеет химическую формулу (I'), и G1 представляет собой атом водорода, и G представляет собой группу, представленную формулой (V). Далее каждый из G51-G53 независимо представляют собой атом водорода, нитрогруппу, метальную группу или метокси-группу. Более предпочтительный пример осуществления настоящего изобретения заключается в том, что G1 представляет собой атом водорода, и G2 представляет собой группу, представленную формулой (V), в которой каждый из G51 и G53 представляют собой атом водорода, и G53 представляет собой 4-метильную группу.
[0033] Предпочтительный пример осуществления настоящего изобретения заключается в том, что хиральный реагент выбран из одного из соединений III-а, III-b, V-a, VII-a, VII-b, IX-a, IX-b, XI-a, ХIII-а и XIII-b::
(S)-2-(метилдифенилсилил)-1-((S)-пирролидин-2-ил)этанол (III-a)
(R)-2-(метилдифенилсилил)-1-((R)-1-пирролидин-2-ил)этанол (III-b)
(S)-2-(триметилсилил)-1-((S)-1-пирролидин-2-ил)этанол (V-a)
(R)-2,2-дифенил-1-((S)-пирролидин-2-ил)этанол (VII-a)
(S)-2,2-дифенил-1-((R)-пирролидин-2-ил)этанол (VII-b)
(R)-2-(4-нитрофенил)-1-((S)-пирролидин-2-ил)этанол (IX-a)
(S)-2-(4-нитрофенил)-1-((R)-пирролидин-2-ил)этанол (IX-b)
(R)-(9H-флуорен-9-ил)((S)-пирролидин-2-ил)метанол (XI-a)
(S)-2-тозил-1-((S)-1-тритилпирролидин-2-ил)этанол (ХII-а)
(R)-2-тозил-1-((R)-1-тритилпирролидин-2-ил)этанол (XIII-b)
[0034] Второй аспект настоящего изобретения относится к производному нуклеозид 3'-фосфорамидита, которое представлено формулой (Va) или (Vb).
[0035]
Figure 00000007
[0036] В формуле (Va) и (Vb), G1-G4 имеют вышеуказанные значения, G5 представляет собой защитную группу гидроксильной группы, и Bs представляет собой группу, выбранную из групп, представленных нижеприведенными формулами (VI)-(XI), или их производные.
[0037]
Figure 00000008
[0038] Примеры Bs включают аденин, тимин, цитозин, гуанин, урацил, 5-метилцитозин или их производные.
[0039] R2 представляет собой водород, -OH, -SH, -NRdRd, -N3, галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкил-Y1-, алкенил-Y1-, алкинил-Y1-, арил-Y1-, гетероарил-Y1-, -ORb или -SRb, в котором Rb представляет собой блокирующую часть.
Y1 представляет собой О, NRd, S или Se.
Rd независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, ацил, замещенный силил, карбамат, -P(O)(Re)2 или -HP(O)(Re).
Re независимо представляет собой водород, алкил, арил, алкенил, алкинил, алкил-Y2-, алкенил-Y2-, алкинил-Y2-, арил-Y2-, или гетероарил-Y2-, или катион, который представляет собой Na+, Li+ или K+.
Y2 представляет собой О, NRd или S.
[0040] R3 представляет собой группу, представленную -CH2-, -(CH2)2-, -CH2NH- или -CH2N(CH3)-.
[0041] Примеры G5 включают тритил, 4-монометокситритил, 4,4'-диметокситритил, 4,4',4''-триметокситритил, 9-фенилксантин-9-ил (Пиксил) и 9-(p-метоксифенил)ксантин-9-ил (МОХ).
[0042] Предпочтительный пример осуществления второго аспекта настоящего изобретения заключается в том, что производное нуклеозид 3'-фосфорамидита представлено формулой (Va') или (Vb').
[0043]
Figure 00000009
[0044] В формуле (Va') и (Vb'), G1, G2, G5, Bs, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения.
[0045] Третий аспект настоящего изобретения относится к способу для проведения синтеза стереоконтролируемого модифицированного атомом фосфора производного олигонуклеотидов.
[0046] Первая стадия представляет собой стадию реакции молекулы, содержащей ахиральный Н-фосфонатный фрагмент, первого активизирующего реагента и хирального реагента или его соли с образованием мономера. Хиральный реагент имеет химическую формулу (I) или (I'), и мономер может быть представлен формулой (Va), (Vb), (Va') или (Vb'). Мономер реагирует со вторым активизирующим реагентом и нуклеозидом с образованием конденсированного промежуточного соединения. Следующая стадия представляет собой стадию преобразования конденсированного промежуточного соединения в нуклеиновую кислоту, включающую хиральный Х-фосфонатный фрагмент.
[0047] Настоящий способ позволяет использовать стойкие и коммерчески доступные на рынке материалы в качестве исходных материалов. Существует возможность изготавливать стереоконтролируемые модифицированные атомом фосфора производные олигонуклеотидов с использованием ахирального исходного материала.
[0048] Как проиллюстрировано в рабочем примере, способ настоящего изобретения не вызывает деградацию на стадиях снятия защиты. Далее для осуществления способа не требуются специальные блокирующие агенты для изготовления модифицированных атомом фосфора производных олигонуклеотидов.
[0049] Четвертый аспект настоящего изобретения относится к способу для проведения синтеза стереоконтролируемых модифицированных атомом фосфора производных олигонуклеотидов с использованием хирального мономера.
[0050] Первая стадия представляет собой стадию реакции производного нуклеозид 3'-фосфорамидита, представленного формулой (Va), (Vb), (Va') или (Vb'), со вторым активизирующим реагентом и нуклеозидом с образованием конденсированного промежуточного соединения. Вторая стадия заключается в преобразовании конденсированного промежуточного соединения в нуклеиновую кислоту, включающую хиральный Х-фосфонатный фрагмент.
ВКЛЮЧЕНИЕ В ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ СВЕДЕНИЙ ПУТЕМ ССЫЛКИ
[0051] Все публикации и патентные заявки, раскрытые в настоящем документе в данном описании изобретения, включены в описание изобретения путем ссылки во всей своей полноте в той же самой степени, как если бы каждая отдельная публикация или патентная заявка были бы специально или в отдельности указаны для включения путем ссылки.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ
[0052] Фиг. 1 - характеристика СВЭЖХ при изготовлении производного олигонуклеотида с использованием мономера формулы 4b.
Фиг. 2 - характеристика СВЭЖХ при изготовлении производного олигонуклеотида с использованием мономера 25.
НАИЛУЧШЕЕ ТЕХНИЧЕСКОЕ ВЫПОЛНЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0053] Термин «нуклеиновая кислота» включает поли- или олиго-рибонуклеотиды (РНК) и поли- или олиго-диоксирибонуклеотиды (ДНК); РНК или ДНК, полученные из N-гликозидов или С-гликозидов нуклеиновых оснований и (или) модифицированных нуклеиновых оснований; нуклеиновые кислоты, полученные из сахаров и (или) модифицированных сахаров; и нуклеиновые кислоты, полученные из фосфатных мостиков и (или) модифицированных мостиков между атомами фосфора. Термин включает нуклеиновые кислоты, содержащие любые сочетания нуклеиновых оснований, модифицированных нуклеиновых оснований, сахаров, модифицированных cахаров, фосфатных мостиков или модифицированных мостиков между атомами фосфора. Примеры включают без ограничения нуклеиновые кислоты, содержащие фрагменты рибозы, нуклеиновые кислоты, содержащие фрагменты деоксирибозы, нуклеиновые кислоты, содержащие как рибозу, так и фрагменты деоксирибозы, нуклеиновые кислоты, содержащие рибозу и модифицированные фрагменты рибозы. Префикс поли- относится к нуклеиновой кислоте, содержащей от приблизительно 1 до приблизительно 10000 единиц мономера нуклеотида, и при этом префикс олиго- относится к нуклеиновой кислоте, содержащей от приблизительно 1 до приблизительно 200 единиц мономера нуклеотида.
[0054] Термин «нуклеиновое основание» относится к частям нуклеиновых кислот, участвующих в образовании водородной связи, которая последовательно-специфически связывает одну цепь нуклеиновой кислоты с другой комплементарной цепью. Наиболее часто встречающимися природными нуклеиновыми основаниями являются аденин (А), гуанин (G), урацил (U), цитозин (С), 5-метилцитозин и тимин (Т).
[0055] Термин «модифицированное нуклеиновое основание» относится к фрагменту, который может заместить нуклеиновое основание. Модифицированное нуклеиновое основание имитирует пространственное расположение, электронные свойства или некоторые другие физико-химические свойства нуклеинового основания и сохраняет свойство водородной связи, которая последовательно-специфически связывает одну цепь нуклеиновой кислоты с другой. Модифицированное нуклеиновое основание может создавать пару с любым из пяти природных оснований (урацил, тимин, аденин, цитозин или гуанин), не оказывая при этом значительное негативное воздействие на характеристики плавления, узнавание внутриклеточными ферментами или активность олигонуклеотидного дуплекса.
[0056] Термин «нуклеозид» относится к фрагменту, в котором нуклеиновое основание или модифицированное нуклеиновое основание ковалентно связано с сахаром или модифицированным сахаром.
[0057] Термин «сахар» относится к моносахариду в закрытой и (или) открытой форме. Сахара включают без ограничения фрагменты рибозы, деоксирибозы, пентафуранозы, пентапиранозы и гексапиранозы.
[0058] Термин «модифицированный сахар» относится к фрагменту, который может заместить сахар. Модифицированный сахар имитирует пространственное расположение, электронные свойства или некоторые другие физико-химические свойства сахара.
[0059] Термин «нуклеотид» относится к фрагменту, в котором нуклеиновое основание или модифицированное нуклеиновое основание ковалентно связано с сахаром или модифицированным сахаром, и сахар или модифицированный сахар ковалентно связан с фосфатной группой или фрагментом, модифицированным атомом фосфора.
[0060] Термин «хиральный реагент» относится к соединению, которое является хиральным или энантиомерно чистым и может быть использовано для асимметричной индукции в синтезе нуклеиновых кислот.
[0061] Термин «хиральный лиганд» или «хиральный вспомогательный элемент» относится к фрагменту, который является хиральным или энантиомерно чистым и контролирует стереохимический результат реакции.
[0062] Термин «активизирующий реагент» при проведении реакции конденсации относится к реагенту, активизирующему менее реакционно-способный центр и делающим его более восприимчивый к нуклеофильной атаке.
[0063] Термин «блокирующий фрагмент» относится к группе, которая временно маскирует реактивность функциональной группы. Функциональная группа может быть в последующем демаскирована путем удаления блокирующего фрагмента.
[0064] Термины «борирующие реагенты», «серные электрофилы», «селеновые электрофилы» относятся к соединениям, которые являются приемлемыми на стадии модификации, используемой для введения ВН3, S, и Se групп, соответственно, для модификации атома фосфора.
[0065] Термин «фрагмент» относится к специфическому сегменту или функциональной группе молекулы. Химические фрагменты являются часто распознаваемыми химическими структурными элементами, внедренными в молекулу или присоединенными к ней.
[0066] Термин «твердая подложка» относится к любой подложке, которая обеспечивает крупномасштабное производство синтетических нуклеиновых кислот и которая при необходимости может быть повторно использована. В соответствии со значением, используемом в настоящем контексте, термин относится к полимеру, который не растворим в средах, используемых на стадиях реакции, проводимых для синтезирования нуклеиновых кислот, и который дериватизирован с включением в него реактивных групп.
[0067] Термин «связующий фрагмент» относится к любому фрагменту, произвольно расположенному между конечным нуклеозидом и твердой подложкой или между конечным нуклеозидом и другим нуклеозидом, нуклеотидом или нуклеиновой кислотой.
[0068] В соответствии со значением, используемом в настоящем контексте, термины «лечение» или «проводить лечение», или «временное облегчение» или «уменьшение интенсивности» используются взаимозаменяемо в данном описании. Указанные термины относятся к подходу для получения эффективных или необходимых результатов, включая без ограничения терапевтический эффект и (или) профилактический эффект. Под терапевтическим эффектом понимается устранение или уменьшение интенсивности симптомов основного лечимого заболевания. Кроме того, терапевтический эффект достигается при устранении или уменьшение интенсивности одного или более физиологических симптомов, связанных с основным заболеванием, в результате чего у пациента наблюдается улучшение несмотря на то, что его организм по-прежнему поражен основным заболеванием. Для достижения профилактического эффекта композиции могут быть введены пациенту, подверженному риску развития определенного заболевания, либо пациенту, имеющему один или более физиологических симптомов заболевания, даже несмотря на то, что не был поставлен диагноз указанного заболевания.
[0069] В соответствии со значением, используемом в настоящем контексте, термин «терапевтический эффект» включает терапевтический эффект и (или) профилактический эффект, как описано выше. «Профилактический эффект» включает замедление или устранение проявления заболевания или состояния, замедление или устранение наступления симптомов заболевания или состояния, замедление, приостановление или купирование прогрессирования заболевания или состояния или любое их сочетание.
[0070] Термин «алкильная» группа относится к группе алифатических углеводородов. Алкильный фрагмент может представлять собой насыщенную алкильную группу (что означает, что она не содержит какие-либо единицы ненасыщения, например, двойные связи углерод-углерод или тройные связи углерод-углерод), или алкильный фрагмент может быть ненасыщенной алкильной группой (что означает, что он содержит, по меньшей мере, одну единицу ненасыщения). Алкильный фрагмент, насыщенный или ненасыщенный, может быть разветвленноцепочечным, прямоцепочечным или включать циклическую часть. Точкой присоединения алкила является атом углерода, не являющийся частью кольца.
[0071] «Алкильный» фрагмент может иметь от 1 до 10 атомов углерода (при любом упоминании термина в тексте числовой диапазон, например, «1-10» относится к каждому целому числу в заданном диапазоне; например, «от 1 до 10 атомов углерода» означает, что алкильная группа может состоять из 1 атома углерода, 2 атомов углерода, 3 атомов углерода, и т.д., вплоть до 10 атомов углерода и включая 10 атомов углерода, хотя настоящее определение также включает случаи упоминания термина «алкил», в которых не указывается числовой диапазон). Алкил включает как разветвленноцепочечные, так и прямоцепочечные алкильные группы. Алкильная группа описанных в данном контексте соединений может быть обозначена как «C1-С6 алкил» или иметь аналогичные обозначения. Исключительно в качестве примера «C1-С6 алкил» указывает на то, что алкильная цепь содержит один, два, три, четыре, пять или шесть атомов углерода, т.е., алкильная цепь выбрана из группы, состоящей из метила, этила, пропила, iso-пропила, n-бутила, iso-бутила, sec-бутила и tert-бутила. Типичные алкильные группы включают без ограничения метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, третичный бутил, пентил, гексил, аллил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил и т.д. В соответствии с одним аспектом алкил представляет собой C1-С6 алкил.
[0072] С1-3 алкильная группа означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода. Примеры С1-3 алкильной группы включают метил, этил, пропил и изопропил. С1-4 алкильная группа означает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примеры C1-4 алкильной группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил и tert-бутил.
[0073] В соответствии со значением, используемом в настоящем контексте, термин «арил» относится к ароматическому кольцу, в котором каждый из атомов, образующих кольцо, является атомом углерода. Арильные кольца образованы пятью, шестью, семью, восемью, девятью или более чем девятью атомами углерода. Арильные группы являются замещенными или незамещенными. В одном аспекте арил представляет собой фенил или нафталенил. В зависимости от структуры арильная группа может быть монорадикальной или дирадикальной (т.е. ариленовой группой). В одном аспекте настоящего изобретения арил представляет собой C6-C10 арил.
[0074] С6-14 арильная группа означает арильную группу, имеющую от 6 до 14 атомов углерода. Примеры С6-14 арильной группы включают фенил, бифенил, нафтильная, антрацил, инданил, фталимидил, нафтимидил, фенантридинил и тетрагидронафтил.
[0075] Термин «араркил» относится к алкильной группе, замещенной арильной группой. Приемлемые аралкильные группы включают бензил, пиколил и аналогичные соединения, все из которых могут быть опционально замещенными.
[0076] «Ацильный фрагмент» относится к алкильной (С=O), арильной (С=O) или араркильной (С=O) группе. Ацильный фрагмент может содержать промежуточный фрагмент (Y), представляющий собой окси, амино, тио или селено между карбонильной и углеводородной группой. Например, ацильная группа может представлять собой алкил-Y-(С=O), арил-Y-(С=O) или аралкил-Y-(С=O).
[0077] «Алкенильные» группы представляю собой прямоцепочечные, разветвленноцепочечные и циклические углеводородные группы, содержащие, как минимум, одну двойную связь углерод-углерод. Алкенильные группы могут быть замещенными.
[0078] "Алкинильные" группы являются прямоцепочечными, разветвленноцепочечными и циклическими углеводородными группами, содержащими, как минимум, одну тройную связь углерод-углерод. Алкинильные группы могут быть замещенными.
[0079] «Алкокси»-группа относится к алкильной группе, связанной с кислородом, т.е. (алкил)-O- группой, в которой алкил представляет собой соединение, как указано в данном документе. Примеры включают метокси (-OCH3) или этокси (-ОCH2СН3) группы.
[0080] «Алкенилокси»-группа относится к алкенильной группе, связанной с кислородом, т.е. (алкенил)-O-группой, в которой алкенил представляет собой соединение, как указано в данном документе.
[0081] «Алкинилокси»-группа относится к алкинильной группе, связанной с кислородом, т.е. (алкинил)-O-группой, в которой алкинил представляет собой соединение, как указано в данном документе.
[0082] «Арилокси»-группа относится к арильной группе, связанной с кислородом, т.е. (арил)-O-группой, в которой арил представляет собой соединение, как указано в данном документе. Пример включает фенокси (-OC6H5) группу.
[0083] Термин «алкилселено» относится к алкильной группе, содержащей присоединенную к ней замещенную селено-группу, т.е. (алкил)-Se-группу, в которой алкил представляет собой соединение, как указано в данном документе.
[0084] Термин «алкенилселено» относится к алкенильной группе, содержащей присоединенную к ней замещенную селено-группу, т.е. (алкенил)-Sе-группу, в которой алкенил представляет собой соединение, как указано в данном документе.
[0085] Термин «алкинилселено» относится к алкинильной группе, содержащей присоединенную к ней замещенную селено-группу, т.е. (алкинил)-Sе-группу, в которой алкинил представляет собой соединение, как указано в данном документе.
[0086] Термин «алкилтио» относится к алкильной группе, присоединенной к мостиковому атому серы, т.е. к (алкил)-S-группе, в которой алкил представляет собой соединение, как указано в данном документе. Например, алкилтио представляет собой метилтио и аналогичные соединения.
[0087] Термин «алкенилтио» относится к алкенильной группе, присоединенной к мостиковому атому серы, т.е. к (алкенил)-S-группе, в которой алкенил представляет собой соединение, как указано в данном документе.
[0088] Термин «алкинилтио» относится к алкинильной группе, присоединенной к мостиковому атому серы, т.е. к (алкинил)-S-группе, в которой алкинил представляет собой соединение, как указано в данном документе.
[0089] Термин «алкиламино» относится к амино-группе, замещенной, как минимум, одной алкильной группой, т.е. -NH(алкил) или -N(алкил)2, в которой алкил представляет собой соединение, как указано в данном документе.
[0090] Термин «алкениламино» относится к амино-группе, замещенной, как минимум, одной алкенильной группой, т.е. -NH(алкенил) или -N(алкенил)2, в которой алкенил представляет собой соединение, как указано в данном документе.
[0091] Термин «алкиниламино» относится к амино-группе, замещенной, как минимум, одной алкинильной группой, т.е. -NH(алкинил) или -N(алкинил)2, в которой алкинил представляет собой соединение, как указано в данном документе.
[0092] Термин «галоген» включает фтор, хлор, бром и йод.
[0093] «Флуоресцентная группа» относится к молекуле, которая при возбуждении светом, имеющим подобранную длину волны, испускает свет другой длины волны. Флуоресцентная группа включает без ограничения индольные группы, флуоресцеин, тетраметилродамин, техасский красный, BODIPY, 5-[(2-аминоэтил)амино]нафталин-1-сульфоновую кислоту (EDANS), кумарин и желтую серу.
[0094] «Ион аммония» представляет собой положительно заряженный полиатомный катион, имеющий химическую формулу
Figure 00000010
.
[0095] «Ион алкиламмония» представляет собой ион аммония, в котором, как минимум, один из его атомов водорода замещен на алкильную группу, в которой алкил представляет собой соединение, как указано в данном документе. Примеры включают ион триэтиламмония, ион N,N-диизопропилзтиламмония.
[0096] «Ион имминия» имеет общую структуру
Figure 00000011
. R-группы относятся к алкильным, алкенильным, алкинильным, арильным группам, как определено в данном документе. «Гетероароматический ион имминия» относится к иону имминия, в котором азот и его присоединенные R-группы образуют гетероароматическое кольцо. «Гетероциклический ион имминия» относится к иону имминия, в котором азот и его присоединенные R-группы образуют гетероциклическое кольцо.
[0097] Термины «амино» или «амин» относится к группе -N(Rh)2 радикала, где каждый Rh независимо представляет собой водород, алкил, фтороалкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, араркил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, если, в частности, не указано иное в описании изобретения. Когда группа -N(Rh)2 содержит два Rh, за исключением водорода, они могут быть скомбинированы с атомом азота, образуя 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо. Например, предусматривается, что -N(Rh)2 включает без ограничения 1-пирролидинил и 4-морфолинил. Любой или, как минимум, каждый из водорода, алкила, фтороалкила, карбоциклила, карбоциклилалкила, арила, араркила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила или гетероарилалкила являются опциально замещенными одним или несколькими заместителями, которые независимо представляют собой алкил, гетероалкил, алкенил, алкинильные, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гидрокси, гало, циано, трифторометила, трифторометокси, нитро, триметилсилил, -ORi, -SRi, -ОС(О)Ri, -N(Ri)2, -C(O)Ri, -C(O)ORi, -OC(O)N(Ri)2, -C(O)N(Ri)2, -N(Ri)C(O)OR, -N(Ri)C(O)Ri, -N(Ri)С(O)N(Ri)2, N(Ri)C(NRi)N(Ri)2, -N(Ri)S(O)tRi (где t - 1 или 2), -S(O) или -S(O)tN(Ri)2 (где t - 1 или 2), где каждый Ri независимо представляет собой водород, алкил, фтороалкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, араркил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил.
[0098] «Карбамат» в соответствии со значением, используемом в настоящем контексте, относится к фрагменту, присоединенному к амино-группе, имеющей формулу -C(O)OR, где R представляет собой алкил, фтороалкил, карбоциклил, карбоциклилалкил, арил, араркил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил. Примеры включают без ограничения Boc (tert-бутил-ОС(О)-), CBz (бензил-ОС(О)-), Теос (Me3SiCH2CH2OC(O)-), alloc (аллил-ОС(О)-) или Fmoc (9-фторэнелметил-ОС(O)-) группу.
[0099] «Замещенный силил» в соответствии со значением, используемом в настоящем контексте, относится к фрагменту, имеющему формулу R3Si-. Примеры включают без ограничения, TBDMS (tert-бутилдиметилсилил), TBDPS (tert-бутилдифенилсилил) или TMS (триметилсилил) группу.
[0100] Термин «тиол» относится к -SH группам и включает замещенные тиольные группы, т.е. -SRJ группы, в которых RJ в каждом случае независимо представляют собой замещенную или незамещенную алкильную, циклоалкильную, алкенильную, алкинильную, арил-араркильную, гетероциклическую или гетероциклилалкильную группу, как определено в данном документе.
[0101] Первый аспект настоящего изобретения относится к хиральному реагенту или его соли. Хиральный реагент имеет нижеприведенную химическую формулу (I). Термин «хиральный реагент» является химической композицией, используемой для изготовления стереоконтролируемых модифицированных атомом фосфора нуклеотидов или производных олигонуклеотидов. Хиральный реагент вступает в реакцию с нуклеотидом, образуя хиральное промежуточное соединение.
[0102]
Figure 00000012
[0103] В формуле (I), G1 и G2 независимо представляют собой атом водорода, нитрогруппу, атом галогена, цианогруппу (-CN), группу, представленную формулой (II), (III) или (V), или как G1 так и G2, взятые вместе, образуют группу, представленную формулой (IV).
[0104]
Figure 00000013
[0105] В формуле (II) G21-G23 независимо представляют собой атом водорода, нитрогруппу, атом галогена, цианогруппу или C1-3 алкильную группу. Предпочтительные примеры G21-G23 включают атом водорода.
[0106]
Figure 00000014
[0107] В формуле (III) G31-G33 независимо представляют собой C1-4 алкильную группу, С6-14 арильную группу, С1-4 алкокси-группу, C7-14 аралкильную группу, С1-4 алкил-С6-14 арильную группу, C1-4 алкокси-С6-14 арильную группу или С6-14 арил-С1-4 алкильную группу. Примеры С1-4 алкил-С6-14 арильной группы включают метилфенильную группу и этилфенильную группу. Примеры С1-4 алкокси-С6-14 арильной группы включают метоксифенильную группу и этоксифенильную группу. Примеры C6-14 арил-С1-4 алкильных групп включают бензильную группу и фенилэтильную группу. Предпочтительные примеры G31-G33 независимо включают метальную группу и фенильную группу.
[0108]
Figure 00000015
[0109] В формуле (IV) G41-G46 независимо представляют собой атом водорода, нитрогруппу, атом галогена, цианогруппу или С1-3 алкильную группу. Предпочтительные примеры G41-G46 включают атом водорода.
[0110]
Figure 00000016
[0111] В формуле (V) G51-G53 независимо представляют собой атом водорода, нитрогруппу, атом галогена, цианогруппу, С1-3 алкильную группу или С1-3 алкилокси-группу.
[0112] G3 и G4 независимо представляют собой атом водорода, С1-3 алкильную группу, С6-14 арильную группу или как G3, так и G4, взятые вместе, образуют содержащее гетероатом кольцо, имеющее от 3 до 16 атомов углерода. Предпочтительные примеры G3 и G4, взятые вместе, образуют содержащее гетероатом кольцо, имеющее от 3 до 16 атомов углерода с NH фрагментом в формуле (I).
[0113] Предпочтительный пример осуществления настоящего изобретения заключается в том, что хиральный реагент имеет нижеприведенную химическую формулу (I').
[0114]
Figure 00000017
[0115] В формуле (I') G1 и G2 имеют вышеуказанные значения, и G1 и G2 независимо представляют собой атом водорода, нитрогруппу, атом галогена, цианогруппу, группу, представленную формулой (II) или (III), или как G1, так и G2, взятые вместе, образуют группу, представленную формулой (IV).
[0116] Предпочтительный пример осуществления настоящего изобретения заключается в том, что хиральный реагент имеет химическую формулу (I'), и каждый из G1 и G2 представляет собой группу, представленную формулой (II), в которой G21-G23 независимо представляют собой атом водорода, нитрогруппу, атом галогена, цианогруппу или С1-3 алкильную группу.
[0117] Предпочтительный пример осуществления настоящего изобретения заключается в том, что хиральный реагент имеет химическую формулу (I'), и каждый из G1 и G2 представляет собой группу, представленную формулой (II), и каждый из G21-G23 представляет собой атом водорода.
[0118] Предпочтительный пример осуществления настоящего изобретения заключается в том, что хиральный реагент имеет химическую формулу (I'), и G1 представляет собой атом водорода, G2 представляет собой группу, представленную формулой (II), и G21-G23 независимо представляют собой атом водорода, нитрогруппу, атом галогена, цианогруппу или C1-3 алкильную группу.
[0119] Предпочтительный пример осуществления настоящего изобретения заключается в том, что хиральный реагент имеет химическую формулу (I'), и G1 представляет собой атом водорода, G2 представляет собой группу, представленную формулой (II), каждый из G21 и G22 представляет собой атом водорода, и G23 представляет собой нитрогруппу (-NO2).
[0120] Предпочтительный пример осуществления настоящего изобретения заключается в том, что хиральный реагент имеет химическую формулу (I'), и G1 представляет собой атом водорода, G2 представляет собой группу, представленную формулой (III), и G31-G33 независимо представляют собой C1-4 алкильную группу, С6-14 арильную группу, С7-14 аралкильную группу, С1-4 алкил-C6-14 арильную группу, С1-4 алкокси-C6-14 арильную группу или С6-14 арил-С1-4 алкильную группу.
[0121] Предпочтительный пример осуществления настоящего изобретения заключается в том, что хиральный реагент имеет химическую формулу (I'), и G1 представляет собой атом водорода, G2 представляет собой группу, представленную формулой (III), и G31-G33 независимо представляют собой С1-4 алкильную группу, С6 арильную группу, C7-10 аралкильную группу, С1-4 алкил-С6 арильную группу, С1-4 алкокси-С6 арильную группу или С6 арил-С1-4 алкильную группу.
[0122] Предпочтительный пример осуществления настоящего изобретения заключается в том, что хиральный реагент имеет химическую формулу (I'), и G1 представляет собой атом водорода, G2 представляет собой группу, представленную формулой (III), и G31-G33 независимо представляют собой C1-4 алкильную группу или С6 арильную группу (фенильную группу). Примеры С1-4 алкильной группы включают метальную группу, этильную группу, n-пропильную группу, iso-пропильную группу, n-бутильную группу и tert-бутильную группу.
[0123] Предпочтительный пример осуществления настоящего изобретения заключается в том, что хиральный реагент имеет химическую формулу (I'), и G1 представляет собой атом водорода, G2 представляет собой группу, представленную формулой (III), и G31-G33 независимо представляют собой C1-4 алкильную группу.
[0124] Предпочтительный пример осуществления настоящего изобретения заключается в том, что хиральный реагент имеет химическую формулу (I'), и G1 представляет собой атом водорода, G2 представляет собой группу, представленную формулой (III), G31 и G33 представляют собой С6 арильную группу (фенильную группу), и G32 представляет собой С1-2 алкильную группу.
[0125] Предпочтительный пример осуществления настоящего изобретения заключается в том, что хиральный реагент имеет химическую формулу (I'), и G1 и G2, взятые вместе, образуют группу, представленную формулой (IV), и G41-G46 независимо представляют собой атом водорода, нитрогруппу, атом галогена, цианогруппу или С1-3 алкильную группу.
[0126] Предпочтительный пример осуществления настоящего изобретения заключается в том, что хиральный реагент имеет химическую формулу (I'), и G1 и G2, взятые вместе, образуют группу, представленную формулой (IV), в которой каждый из G41-G46 представляет собой атом водорода.
[0127] Предпочтительный пример осуществления настоящего изобретения заключается в том, что хиральный реагент имеет химическую формулу (I'), и G1 представляет собой атом водорода, G2 представляет собой группу, представленную формулой (V). Кроме того, каждый из G51-G53 независимо представляет собой атом водорода, нитрогруппу, метальную группу или метокси-группу. Более предпочтительный пример осуществления настоящего изобретения заключается в том, что G1 представляет собой атом водорода, и G2 представляет собой группу, представленную формулой (V), в которой каждый из G51, и G53 представляет собой атом водорода, и G53 представляет собой 4-метильную группу.
[0128] Предпочтительный пример осуществления настоящего изобретения заключается в том, что хиральный реагент выбран из одной из формул III-а, III-b, V-a, VIIa, VII-b, IX-a, IX-b, XI-а, ХIII-а и XIII-b:
(S)-2-(метилдифенилсилил)-1-((S)-пирролидин-2-ил)этанол (III-a)
(R)-2-(метилдифенилсилил)-1-((R)-1-пирролидин-2-ил)этанол (III-b)
(S)-2-(триметилсилил)-1-((S)-1-пирролидин-2-ил)этанол (V-a)
(R)-2,2-дифенил-1-((S)-пирролидин-2-ил)этанол (VII-a)
(S)-2,2-дифенил-1-((R)-пирролидин-2-ил)этанол (VII-b)
(R)-2-(4-нитрофенил)-1-((S)-пирролидин-2-ил)этанол (IX-a)
(S)-2-(4-нитрофенил)-1-((R)-пирролидин-2-ил)этанол (IX-b)
(R)-(9H-флуорен-9-ил)((S)-пирролидин-2-ил)метанол (XI-a)
(S)-2-тозил-1-((S)-1-тритилпирролидин-2-ил)этанол (XIII-a)
(R)-2-тозил-1-((R)-1-тритилпирролидин-2-ил)этанол (XIII-b)
[0129] Хиральный реагент вступает в реакцию с нуклеиновой кислотой или модифицированной нуклеиновой кислотой, образуя асимметричную вспомогательную группу. Производное нуклеозид 3'-фосфорамидита, представляющее собой промежуточное соединение при изготовлении стереоконтролируемого модифицированного атомом фосфора производного олигонуклеотидов, получают путем проведения реакции хирального реагента с нуклеиновой кислотой или модифицированной нуклеиновой кислотой.
[0130] Второй аспект настоящего изобретения относится к производному нуклеозид 3'-фосфорамидита, представленному формулой (Va) или (Vb). Соединения формул (Va) и (Vb) известны как мономеры, используемые при синтезировании производных олигонуклеотидов. Указанные соединения также известны как мономеры оксазафосфолидина. Сахарные фрагменты указанных соединений, представленные формулой (Vb), известны как BNA, так и LNA (где R3 представляет собой метиленовую группу).
[0131]
Figure 00000018
[0132] В формуле (Va) и (Vb) G1-G4 имеют вышеуказанные значения, G5 представляет собой защитную группу гидроксильной группы, и Bs представляет собой группу, выбранную из групп, представленных формулами (VI)-(XI), или их производные.
[0133]
Figure 00000019
[0134] Примеры Bs включают аденин, тимин, цитозин, гуанин, урацил, 5-метилцитозин или их производные.
[0135] R2 представляет собой водород, -OH, -SH, -NRdRd, -N3, галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкил-Y1-, алкенил-Y1-, алкинил-Y1-, арил-Y1-, гетероарил-Y1-, -ORb или -SRb, в которых Rb представляет собой блокирующий фрагмент.
Y1 представляет собой О, NRd, S или Se.
Rd независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, ацил, замещенный силил, карбамат, -P(O)(Re)2 или -HP(O)(Re).
Re независимо представляет собой водород, алкил, арил, алкенил, алкинил, алкил-Y2-, алкенил-Y2-, алкинил-Y2-, арил-Y2- или гетероарил-Y2- или катион, который представляет собой Na+, Li+ или K+.
Y2 представляет собой O, NRd или S.
Предпочтительные примеры алкила включают C1-10 алкильную группу, предпочтительные примеры алкенила включают С2-10 алкенильную группу, предпочтительные примеры алкинила включают С2-10 алкинильную группу, предпочтительные примеры арила включают С6-14 арильную группу, и предпочтительные примеры гетероарила включают С6-14 гетероарильную группу.
[0136] R3 обозначает группу, представленную -CH2-, -(CH2)2-, -CH2NH- или -CH2N(CH3)-.
[0137] Примеры G5 включают тритил, 4-монометокситритил, 4,4'-диметокситритил, 4,4',4''-триметокситритил, 9-фенилксантин-9-ил (пиксил) и 9-(р-метоксифенил)ксантин-9-ил (МОХ).
[0138] Bs представляет собой аденин, тимин, цитозин, гуанин или их производные. Bs представляет собой нуклеиновое основание или модифицированное нуклеиновое основание. Примеры производных являются примерами, раскрытыми в патенте JP 2005-89441 A, и представлены ниже.
[0139]
Figure 00000020
[0140] В вышеприведенной формуле каждый из R8-R10 независимо представляет собой С1-10 алкил, С6-С10 арил, С6-С10 араркил или С6-С10 арилоксиалкил. Предпочтительные примеры R8 включают метил, изопропил, фенил, бензил и феноксиметил. Предпочтительные примеры R9 и R10 включают C1-4 алкильную группу.
[0141] Предпочтительный пример осуществления второго аспекта настоящего изобретения заключается в том, что производное нуклеозид 3'-фосфорамидита представлено формулой (Va') или (Vb').
[0142]
Figure 00000021
[0143] В формуле (Va') и (Vb') G1, G2, G5, Bs, R2 и R3 имеют вышеуказанные значения. Производное нуклеозид 3'-фосфорамидита является хиральным мономером, используемым для изготовления стереоконтролируемых модифицированных атомом фосфора производных нуклеотидов и производных олигонуклеотидов.
[0144] Предпочтительные примеры производных нуклеозид 3'-фосфорамидита представлены формулами 1a, 1b, 2а, 2b, 3а, 3b, 4а, 4b, 5а, 5b, 6а, 6b, 7а, 7b, 8а, 8b, 9а, 9b, 10а, 10b, 11а, 11b, 12а, 12b, 13а, 13b, 14а, 14b, 15а, 15b, 16а, 16b, 17а, 17b, 18а, 18b, 19а, 19b, 20а, 20b, 21а, 21b, 22а, 22b, 23а, 23b или 24а. Описание указанных формул приведено в Экспериментальном разделе.
[0145] DMTr представляет 4,4'-диметокситритильную группу, и ТОМ представляет триизопропилсилоксиметильную группу.
[0146] Примеры использования производного нуклеозид 3'-фосфорамидита раскрыты, например, в патенте JP 2005-89441 А. При повторении стадий конденсации и снятия защиты обеспечивается удлинение цепи производных олигонуклеотидов, как раскрыто в настоящем документе.
[0147] Формула такого производного олигонуклеотида приведена в формуле (X).
[0148]
Figure 00000022
[0149] В формуле (X), X представляет сульфид (=S), С1-3 алкил, C1-3 алкокси, C1-3 алкилтио, C6-C10 арил, C6-C10 араркил или C6-C10 арилоксиалкил. X предпочтительно представляет сульфид (=S). "n" является целым числом от 1 до 150, от 1 до 100, от 1 до 50 или от 1 до 30. "n" может предпочтительно являться целым числом от 2 до 100, предпочтительно от 10 до 100, предпочтительно от 10 до 50 и более предпочтительно от 15 до 30.
[0150] Третий аспект настоящего изобретения относится к способу для проведения синтеза стереоконтролируемого модифицированного атомом фосфора производного олигонуклеотидов. Первая стадия представляет собой стадию реакции молекулы, содержащей ахиральный Н-фосфонатный фрагмент, с первым активизирующим реагентом и хиральным реагентом или его солью с образованием мономера. Хиральный реагент имеет химическую формулу (I) или (I'), и мономер может быть представлен формулами (Va), (Vb), (Va') или (Vb'). Мономер реагирует со вторым активизирующим реагентом и нуклеозидом с образованием конденсированного промежуточного соединения. Следующая стадия представляет собой стадию преобразования конденсированного промежуточного соединения в нуклеиновую кислоту, включающую хиральный Х-фосфонатный фрагмент. Способ в целом основан на его раскрытии в заявке WO 2010/064146. В частности, основные стадии раскрыты в ней как путь A и как путь В. В данном способе используют хиральный реагент настоящего изобретения.
[0151] Первая схема относится к синтезу хиральных олиго.
[0152]
Figure 00000023
[0153] Стадия активизирования
Ахиральный Н-фосфонатный фрагмент обрабатывают первым активизирующим реагентом для формирования первого промежуточного соединения. В одном примере осуществления настоящего изобретения первый активизирующий реагент добавляют к реакционной смеси на стадии конденсирования. Использование первого активизирующего реагента зависит от условий реакции, то есть от используемых растворителей для проведения реакции. Примеры первого активизирующего реагента включают фосген, трихлорметил хлорформат, бис(трихлорметил)карбонат (ВТС), оксалилхлорид, Ph3PCl2, (PhO)3PCl2, N,N'-бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновый хлорид (ВорCl), 1,3-диметил-2-(3-нитро-1,2,4-триазол-1-ил)-2-пирролидин-1-ил-1,3,2-диазафосфолидиний гексафторфосфат (MNTP) или 3-нитро-1,2,4-триазол-1-ил-tris(пирролидин-1-ил)фосфоний гексафторфосфат (PyNTP).
[0154] Пример ахирального Н-фосфонатного фрагмента включает соединение, показанное в вышеприведенной схеме. DBU представляет 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен. H+DBU может представлять собой, например, ион аммония, ион алкиламмония, гетероароматический ион имминия или гетероциклический ион имминия, любой из которых является первичным, вторичным, третичным или четвертичным, либо моновалентным ионом металла.
[0155] Реакция с хиральным реагентом
После первой стадии активизирования активизированный ахиральный Н-фосфонатный фрагмент реагирует с хиральным реагентом, представленным формулой (I) или (I'), с образованием хирального промежуточного соединения, представленного формулой (Va), (Vb), (Va') или (Vb').
[0156] Стадия стереоспецифического конденсирования
Хиральное промежуточное соединение, представленное формулой Va ((Vb), (Va') или (Vb')), обрабатывают вторым активизирующим реагентом и нуклеозидом с образованием конденсированного промежуточного соединения. Нуклеозид может быть отвержден. Примеры второго активизирующего реагента включают 4,5-дицианоимидазол (DCI), 4,5-дихлороимидазол, 1-фенилимидазолий трифлат (PhIMT), бензимидазолий трифлат (BIT), бензтриазоле, 3-нитро-1,2,4-триазоле (NT), тетразол, 5-этилатиотетразол (ЕТТ), 5-бензилтиотетразол (ВТТ), 5-(4-нитрофенил)тетразол, N-цианометилпирролидиний трифлат (СМРТ), N-цианометилпиперидиний трифлат, N-цианометилдиметиламмония трифлат. Хиральное промежуточное соединение, представленное формулой Va ((Vb), (Va') или (Vb')), может быть выделено в виде мономера. Как правило, хиральное промежуточное соединение, представленное формулой Va ((Vb), (Va') или (Vb')), не выделяют, и оно вступает в реакцию в том же самом сосуде с нуклеозидом или модифицированным нуклеозидом с образованием хирального фосфитного соединения, т.е. конденсированного промежуточного соединения. В других примерах осуществления настоящего изобретения, в том случае, когда способ осуществляют на основе твредофазного синтеза, твердую подложку, включающую соединение, отфильтровывают от побочных продуктов, примесей и (или) реагентов.
[0157] Стадия блокирования
Если предельная нуклеиновая кислота превышает димер, непрореагировавший -OH фрагмент блокируют блокирующей группой, и хиральный вспомогательный элемент в соединении также может быть блокирован блокирующей группой с образованием блокированного конденсированного промежуточного соединения. Если предельная нуклеиновая кислота равна димеру, то в этом случае отсутствует необходимость в стадии блокирования.
[0158] Стадия модифицирования
Соединение модифицируют путем проведения реакции с электрофилом. Блокированное конденсированное промежуточное соединение может быть получено на стадии модифицирования. В ряде примеров осуществления способа настоящего изобретения стадию модифицирования проводят с использованием серного электрофила, селенового электрофила или борирующего агента. Предпочтительные примеры стадии модифицирования включают стадию оксидирования и сульфуризации.
[0159] В ряде примеров осуществления способа настоящего изобретения серный электрофил является соединением, имеющим одну из нижеприведенных формул:
S8 (формула В), Z1-S-S-Z2 или Z1-S-V-Z2.
[0160] Z1 и Z2 независимо представляют собой алкил, аминоалкил, циклоалкил, гетероцикл, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, алкилокси, арилокси, гетероарилокси, ацил, амид, имид или тиокарбонил или Z1 и Z2, взятые вместе, образуют 3-8-членное алициклическое или гетероциклическое кольцо, которое может быть замещенным или незамещенным; V представляет собой SO2, О или NRf; и Rf представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил или арил.
[0161] В ряде примеров осуществления способа настоящего изобретения серный электрофил является соединением, имеющим нижеприведенную формулу A, В, С, D, Е или F:
Figure 00000024
[0162] В ряде примеров осуществления способа настоящего изобретения селеновый электрофил является соединением, имеющим одну из нижеприведенных формул:
[0163] Se (формула G), Z3-Se-Se-Z4 или Z3-Se-V-Z4
[0164] Z3 и Z4 независимо представляют собой алкил, аминоалкил, циклоалкил, гетероцикл, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, алкилокси, арилокси, гетероарилокси, ацил, амид, имид или тиокарбонил или Z3 и Z4, взятые вместе, образуют 3-8-членное алициклическое или гетероциклическое кольцо, которое может быть замещенным или незамещенным; V представляет собой SO2, S, О или NRf; и Rf представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил или арил.
[0165] В ряде примеров осуществления способа настоящего изобретения селеновый электрофил является соединением, имеющим одну из нижеприведенных формул Г, Н, I, J, K или L.
Figure 00000025
[0166] В ряде примеров осуществления способа настоящего изобретения борирующим агентом является боран-N,N-диизопропилэтиламин (ВН3 DIPEA), боран-пиридин(ВН3 Ру), боран-2-хлорпиридин (ВН3 СРу), боран-анилин (ВН3 An), боран-тетрагидрофииран (ВН3 ТГФ) или боран-диметилсульфид (ВН3 Me2S).
[0167] В ряде примеров осуществления способа настоящего изобретения стадия модифицирования является стадией окисления. Стадия окисления раскрыта в, например, JP 2010-265304 A и WO 2010/064146.
[0168] Цикл удлинения цепи и стадия снятия защиты
Блокированное конденсированное промежуточное соединение деблокируется для удаления блокирующей группы на 5'-конце растущей цепи нуклеиновой кислоты для создания соединения. Соединение опционально повторно вступает в цикл удлинения цепи с образованием конденсированного промежуточного соединения, блокированного конденсированного промежуточного соединения, модифицированного блокированного конденсированного промежуточного соединения и 5'-незащищенного модифицированного блокированного промежуточного соединения. После завершения, как минимум, одного очередного цикла удлинения цепи 5'-незащищенное модифицированное блокированное промежуточное соединение далее деблокируется путем удаления хирального вспомогательного лиганда и других защитных групп, например, групп нуклеиновых оснований, модифицированных нуклеиновых оснований, защитных групп сахара и модифицированного сахара для получения нуклеиновой кислоты. В других примерах осуществления настоящего изобретения нуклеозид, содержащий 5'-OH фрагмент представляет собой промежуточное соединение из предыдущего цикла удлинения цепи, как описано в настоящем документе. В других примерах осуществления настоящего изобретения нуклеозид, содержащий 5'-OH фрагмент представляет собой промежуточное соединение, полученное с использованием другого известного способа синтеза нуклеиновых кислот. В примерах осуществления настоящего изобретения, в которых используется твердая подложка, модифицированную атомом фосфора нуклеиновую кислоту далее отделяют от твердой подложки. В некоторых примерах осуществления настоящего изобретения нуклеиновые кислоты остаются присоединенными к твердой подложке для их очистки и затем отделяют от твердой подложки с последующей очисткой.
[0169] На основе настоящего способа существует возможность использовать стойкие и коммерчески доступные материалы в качестве исходных материалов. Существует возможность изготавливать стереоконтролируемые модифицированные атомом фосфора производные олигонуклеотидов с использованием ахирального исходного материала.
[0170] Как показано в рабочем примере, способ настоящего изобретения не вызывает деградацию на стадиях снятия защиты. Кроме того, для осуществления способа не требуются специальные блокирующие агенты для поучения модифицированных атомом фосфора производных олигонуклеотидов.
[0171] Четвертый аспект настоящего изобретения относится к способу синтезирования стереоконтролируемых модифицированных атомом фосфора производных олигонуклеотидов с использованием хирального мономера. Первая стадия включает проведение реакции производного нуклеозид 3'-фосфорамидита, представленного формулой (Va), (Vb), (Va') или (Vb'), со вторым активизирующим реагентом и нуклеозидом с образованием конденсированного промежуточного соединения. Вторая стадия заключается в преобразовании конденсированного промежуточного соединения в нуклеиновую кислоту, включающую хиральный Н-фосфонатный фрагмент.
[0172] Вторая схема относится к синтезу хиральных олиго с использованием мономера, представленного формулой Va ((Vb), (Va') или (Vb')). Вторая схема основана на способе, раскрытом в JP 2005-89441 А.
[0173]
Figure 00000026
[0174] Конкретные условия вышеприведенной схемы аналогичны условиям первой схемы. Исходный материал, представленный формулой Va (Vb), в частности, представленный формулой Va' (или Vb'), является химически устойчивым. Как показано в рабочем примере, способ настоящего изобретения не вызывает деградацию на стадиях снятия защиты. Кроме того, для осуществления способа не требуются специальные блокирующие агенты для поучения модифицированных атомом фосфора производных олигонуклеотидов.
[0175] Механизм удаления вспомогательных элементов приведен ниже:
[0176]
Figure 00000027
[0177] В вышеприведенной схеме Nu обозначает нуклеофил. Предполагается, что вышеприведенный механизм отличается от предыдущего механизма, предназначенного для удаления вспомогательных элементов.
ПРИМЕРЫ
[0178]
Abbreviation
ас: acet
bz: бензоил
CSO: (1S)-(+)-(10-камфорсульфонил)оксазиридин
DBU: 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DCA: дихлоруксусная кислота
DCM: дихлорметан, CH2Cl2
DMTr: 4,4'-диметокситритил
Tr: тритил, трифенилметил
Melm: N-метилимидазол
NIS: N-йодсукцинимид
рас: феноксиацетил
Ph: фенильная
PhIMT: N-фенилимидазолий трифлат
POS: 3-фенил-1,2,4-дитиазолин-5-он
TBS: tert-бутиладиметилсилил
TBDPS: tert-бутилдифенилсилил
ТОМ: триизопропилсилоксиметил
TFA: трифторуксусная кислота
Пример 1
[0179] (S)-1-тритилпирролидин-2-карбальдегид (I-а).
Figure 00000028
Соединение I-а было синтезировано из L-пролин в соответствии со способом, описание которого приведено в литературе (Guga, P. Curr. Top. Med. Chem. 2007, 7, 695-713.).
Пример 2
[0180] (R)-1-тритилпирролидин-2-карбальдегид (I-b).
Figure 00000029
Соединение I-b было синтезировано из D-пролин аналогично получению соединения I-а.
Пример 3
[0181] (S)-2-(метилдифенилсилил)-1-((S)-1-тритилпирролидин-2-ил)этанол (II-а).
Figure 00000030
К раствору метилдифенилсилилметил магний хлорида в ТГФ, приготовленному из хлорметилдифенилметилсилана (4,02 г, 16,3 ммоль) и магния (402 мг, 16,3 ммоль) в ТГФ (14 мл), добавляли I-а (2,79 г, 8, 14 ммоль) в растворе ТГФ (30 мл) при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 1,5 часа при охлаждении льдом, смесь нагревали до комнатной температуры и продолжали перемешивание в течение 30 минут. Насыщенный водный раствор NH4Cl (100 мл) добавляли к реакционной смеси при 0 градусов C, и экстрагирование проводили диэтиловым эфиром (100 мл) три раза. Комбинированный экстракт высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле и получали II-а в виде бесцветной пены (3,91 г, 87%).
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.08 (25Н, m), 4.33-4.23 (1Н, m), 3.16-2.89 (3H, m), 2.84 (1H, brs), 1.70-1.54 (1H, m), 1.35 (1H, dd, J=14.7, 6.3 Hz), 1.10 (1H, dd, J=14.7, 8.1 Hz), 1.18-1.05 (1H, m), 1.04-0.90 (1H, m), 0.34 (3H, s), -0.17- -0.36 (1H, m).
Пример 4
[0182] (S)-2(метилдифенилсилил)-1-((S)-пирролидин-2-ил)этанол (III-а).
Figure 00000031
II-а (3,91 г, 7,06 ммоль) растворяли в 3% DCА в DCM (70 мл) и перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. К смеси добавляли 1 М NaOH (200 мл) и экстрагирование проводили DCM (100 мл) три раза. Комбинированный экстракт высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле и получали III-а в виде масла светло-желтого цвета (1,99 г, 90%).
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.52 (5Н, m), 7.38-7.33 (5Н, m), 3.77 (1H, ddd, J=8.9, 5.4, 3.5 Hz), 3.01 (1Н, dt, J=7.4, 3.6Hz), 2.97-2.79 (2H, m), 2.27 (2H, brs), 1.76-1.53 (4H, m), 1.38 (1H, dd, J=15.0, 9.0 Hz), 1.24 (1H, dd, J=15.0, 5.4 Hz), 0.65 (3H, s); 13C NMR (100.4 MHz, CDCl3) δ 137.4, 137.1, 134.6, 134.5, 129.1, 127.8, 69.5, 64.1, 47.0, 25.8, 24.0, 19.6, -3.4. MALDI TOF-MS m/z рассчитано для C19H26NOSi [M+H]+ 312.18, обнаружено 312.06.
Пример 5
[0183] (R)-2-(метилдифенилсилил)-1-((R)-1-тритилпирролидин-2-ил)этанол (II-b).
Figure 00000032
Соединение II-b было получено с использованием I-b вместо I-а аналогично получению соединения II-а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.12 (25Н, m), 4.33-4.24 (1Н, m), 3.16-2.89 (3H, m), 2.86 (1H, brs), 1.69-1.52 (1H, m), 1.35 (1H, dd, J=14.4, 6.0 Hz), 1.10 (1H, dd, J=14.4, 8.4 Hz), 1.18-1.05 (1H, m), 1.03-0.89 (1H, m), 0.33 (3H, s), -0.19- -0.39 (1H, m); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ 144.5, 137.5, 136.8, 134.6, 134.3, 129.8, 129.0, 127.8, 127.7, 127.4, 126.1, 77.9, 71.7, 65.1, 53.5, 25.0, 24.8, 19.6, -4.0. MALDI TOF-MS m/z рассчитано для C38H40NOSi [M+H]+ 554.29, обнаружено 554.09.
Пример 6
[0184] (R)-2-(метилдифенилсилил)-1-((R)-1-пирролидин-2-ил)этанол (III-b).
Figure 00000033
Соединение III-b было получено с использованием II-b вместо II-а аналогично получению соединения III-а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.52 (5Н, m), 7.38-7.33 (5Н, m), 3.78 (1Н, ddd, J=9.0, 5.1, 3.6 Hz), 3.00 (1H, dt, J=7.4, 3.3 Hz), 2.97-2.78 (2H, m), 2.19 (2H, brs), 1.76-1.53 (4H, m), 1.38 (1H, dd, J=14.6, 9.0 Hz), 1.24 (1H, dd, J=14.6, 5.1 Hz), 0.66 (3H, s); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ 137.5, 137.1, 134.5, 134.4, 129.0, 127.7, 69.2, 64.2, 46.9, 25.8, 24.0, 19.7, -3.4. MALDI TOF-MS m/z рассчитано для C19H26NOSi [M+H]+ 312.18, обнаружено 312.09.
Пример 7
[0185] (S)-2-(триметилсилил)-1-((S)-1-тритилпирролидин-2-ил)этанол (IV-a).
Figure 00000034
Соединение IV-a было получено с использованием "хлорметилтриметилсилана" вместо "хлорметилдифенилметилсилана" аналогично получению соединения II-а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.51 (5Н, m), 7.31-7.14 (10Н, m), 4.13 (1H, dt, J=7.5, 3.0 Hz), 3.39-3.31 (1H, m), 3.20-2.99 (2Н, m), 2.84 (1Н, s), 1.74-1.57 (1H, m), 1.29-1.10 (2Н, m), 0.74 (1Н, dd, J=14.4, 7.2 Hz), 0.46 (1Н, dd, J=14.4, 7.2 Hz), -0.15 (9H, s). MALDI TOF-MS m/z рассчитано для C28H36NOSi [M+H]+ 430.26, обнаружено 430.09.
Пример 8
[0186] (S)-2-(триметилсилил)-1-((S)-1-пирролидин-2-ил)этанол (V-a).
Figure 00000035
Соединение V-a было получено с использованием IV-a вместо II-а аналогично получению соединения III-а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.76 (1H, ddd, J=8.8, 5.7, 3.3 Hz), 3.08 (1H, dt, J=7.8, 3.3 Hz), 3.02-2.87 (2H, m), 2.48 (2H, brs), 1.81-1.58 (4H, m), 0.83 (1H, dd, J=14.7, 8.7 Hz), 0.68 (1H, dd, J=14.7, 6.0 Hz), 0.05 (9H, s); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ 69.6, 64.3, 46.9, 25.8, 23.9, 22.0, -0.8. MALDI TOF-MS m/z рассчитано для C9H22NOSi [M+H]+ 188.15, обнаружено 188.00.
Пример 9
[0187] (R)-2,2-дифенил-1-((S)-1-тритилпирролидин-2-ил)этанол (VI-a).
Figure 00000036
К раствору дифенилметана (6,7 мл, 40 ммоль) в ангидридном ТГФ (36 мл), добавляли по каплям при комнатной температуре n-BuLi (1,67 М раствор гексана, 24 мл, 40 ммоль) и перемешивали в течение 1 часа. К смеси медленно добавляли при 0 градусов C соединение I-a (3,41 г, 10 ммоль) в ангидридном растворе ТГФ (40 мл), которое высушивали путем повторного соиспарения в толуоле, и продолжали перемешивание в течение 45 минут. Затем добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl (100 мл) и Et2O (100 мл), отделяли органический слой, и водный слой экстрагировали Et2O (2×100 мл). Органический слой комбинировали, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле и получали VI-a (1,41 г, 28%) в виде пены белого цвета.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.01 (23Н, m), 6.67-6.61 (2Н, m), 4.80 (1Н, d, J=10.8 Hz), 3.63 (1H, d, J=10.8 Hz), 3.36-3.27 (1H, m), 3.23-3.09 (1H, m), 3.02-2.89 (1H, m), 2.66 (1H, s), 1.90-1.75 (1H, m), 1.32-1.04 (2H, m), 0- -0.18 (1H, m).
Пример 10
[0188] (R)-2,2-дифенил-1-((S)-пирролидин-2-ил)этанол (VII-a).
Figure 00000037
Соединение VII-a было получено с использованием VI-a вместо II-а аналогично получению соединения III-а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.38 (2Н, m), 7.33-7.14 (8Н, m), 4.46 (1Н, dd, J=9.9, 3.3 Hz), 3.91 (1H, d, J=9.9 Hz), 3.02-2.88 (2H, m), 2.81-2.69 (1H, m), 2.52 (2H, brs), 1.88-1.56 (4H, m); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ 142.3, 142.0, 128.6, 128.5, 128.4, 128.2, 126.5, 126.4, 73.5, 60.1, 55.8, 46.6, 25.8, 23.4. MALDI TOF-MS m/z рассчитано для C18H22NO [M+H]+ 268.17, обнаружено 268.06.
Пример 11
[0189] (S)-2,2-дифенил-1-((R)-1-тритилпирролидин-2-ил)этанол (VI-b).
Figure 00000038
Соединение VI-b было получено с использованием I-b вместо I-а аналогично получению соединения VI-a.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.37 (6Н, m), 7.30-7.01 (17Н, m), 6.66-6.61 (2Н, m), 4.80 (1H, d, J=10.8 Hz), 3.63 (1H, d, J=10.8 Hz), 3.36-3.28 (1H, m), 3.22-3.09 (1H, m), 3.01-2.89 (1H, m), 2.66 (1H, s), 1.90-1.75 (1H, m), 1.29-1.04 (2H, m), 0.00--0.19 (1H, m); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ 144.2, 142.9, 141.6, 130.0, 128.5, 128.4, 127.9, 127.8, 127.4, 126.4, 126.2, 77.9, 75.9, 61.9, 55.4, 53.4, 24.7, 24.5. MALDI TOF-MS m/z рассчитано для C37H36NO [M+H]+ 510.28, обнаружено 510.11.
Пример 12
[0190] (S)-2,2-дифенил-1-((R)-пирролидин-2-ил)этанол (VII-b).
Figure 00000039
Соединение VII-b было получено с использованием VI-b вместо VI-а аналогично получению соединения VII-a.
lH NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.14 (10Н, m), 4.45 (1H, dd, J=9.9, 3.3 Hz), 3.91 (1H, d, J=9.9 Hz), 3.00-2.89 (2H, m), 2.82-2.71 (1H, m), 2.40 (2H, brs), 1.87-1.55 (4H, m); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ 142.3, 142.0, 128.5, 128.3, 128.1, 126.3, 126.2, 73.4, 60.1, 55.9, 46.5, 25.8, 23.5. MALDI TOF-MS m/z рассчитано для C18H22NO [M+H]+ 268.17, обнаружено 268.03.
Пример 13
[0191] (R)-2-(4-нитрофенил)-1-((S)-1-тритилпирролидин-2-ил)этанол (VIII-a).
Figure 00000040
Соединение VIII-a было получено с использованием "4-нитробензилхлорида" вместо "дифенилметана" аналогично получению соединения VI-а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.03 (2Н, m), 7.49-7.43 (6Н, m), 7.28-7.09 (11H, m), 4.23 (1Н, ddd, J=8.3, 5.6, 3.0 Hz), 3.43-3.33 (1Н, m), 3.23-3.11 (1H, m), 3.07-2.96 (1H, m), 2.83 (1H, brs), 2.74 (1H, dd, J=13.8, 8.4 Hz), 2.49 (1H, dd, J=13.8, 5.1 Hz), 1.83-1.67 (1H, m), 1.41-1.17 (2H, m), 0.27-0.08 (1H, m); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ 147.3, 146.3, 144.3, 129.8, 129.6, 127.5, 126.3, 123.4, 77.9, 74.8, 63.5, 53.2, 39.5, 25.0, 24.9. MALDI TOF-MS m/z рассчитано для C31H31N2O3 [M+H]+ 479.23, обнаружено 479.08.
Пример 14
[0192] (R)-2-(4-нитрофенил)-1-((S)-пирролидин-2-ил)этанол (IX-a).
Figure 00000041
Соединение IX-a было получено с использованием VIII-а вместо VI-а аналогично получению соединения VII-a.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (2Н, d, J=8.7 Hz), 7.42 (2Н, d, J=8.7 Hz), 3.86-3.79 (1H, m), 3.16-3.07 (1H, m), 2.99-2.68 (6H, m), 1.84-1.68 (4H, m); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ 147.4, 146.2, 129.9, 123.2, 72.4, 62.0, 46.6, 40.4, 25.7, 24.4. MALDI TOF-MS m/z рассчитано для C12H17N2O3 [M+H]+ 237.12, обнаружено 237.01.
Пример 15
[0193]] (S)-2-(4-нитрофенил)-1-((R)-1-тритилпирролидин-2-ил)этанол (VIII-b).
Figure 00000042
Соединение VIII-b было получено с использованием I-b вместо I-а аналогично получению соединения VIII-а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09-8.04 (2Н, m), 7.49-7.43 (6Н, m), 7.28-7.09 (11Н, m), 4.22 (1Н, ddd, J=8.4, 5.6, 3.0 Hz), 3.43-3.33 (1H, m), 3.24-3.10 (1H, m), 3.08-2.94 (1H, m), 2.81 (1H, brs), 2.75 (1H, dd, J=14.0, 8.1 Hz), 2.49 (1H, dd, J=14.0, 5.1 Hz), 1.81-1.67 (1H, m), 1.40-1.16 (2H, m), 0.26-0.09 (1H, m); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ 147.3, 144.3, 129.8, 129.6, 129.4, 126.3, 123.5, 77.9, 74.8, 63.5, 53.2, 39.5, 25.0, 24.9. MALDI TOF-MS m/z рассчитано для C31H31N2O3 [M+H]+ 479.23, обнаружено 479.08.
Пример 16
[0194]] (S)-2-(4-нитрофенил)-1-((R)-пирролидин-2-ил)этанол (IX-b).
Figure 00000043
Соединение IX-b было получено с использованием VIII-b вместо VIH-a аналогично получению соединения IX-a.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19-8.13 (2Н, m), 7.45-7.39 (2Н, m), 3.83 (1H, ddd, J=7.7, 5.4, 3.9 Hz), 3.14 (1H, dt, J=7.7, 3.9 Hz), 3.01-2.87 (2H, m), 2.83 (1H, d, J=3.3 Hz), 2.81 (1H, s), 2.62 (2H, brs), 1.79-1.72 (4H, m); 13C NMR (75.5 MHz, CDCl3) δ 147.3, 146.5, 130.0, 123.5, 72.7, 61.7, 46.7, 40.1, 25.8, 24.2. MALDI TOF-MS m/z рассчитано для C12H17N2O3 [M+H]+ 237.12, обнаружено 237.02.
Пример 17
[0195] (R)-(9Н-флуорен-9-ил)((S)-1-тритилпирролидин-2-ил)метанол (Х-а).
Figure 00000044
Соединение Х-а было получено с использованием "флуорена" вместо "дифенилметана" аналогично получению соединения VI-a.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.66 (1Н, d, J=7.8 Hz), 7.55 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.44-7.09 (18H, m), 6.87-6.62 (1H, m), 4.55-4.48 (1H, m), 4.06 (1H, d, J=7.5 Hz), 3.43-3.34 (1H, m), 3.18-3.06 (1H, m), 2.98-2.88 (1H, m), 2.85 (1H, brs), 1.42-1.24 (1H, m), 1.18-1.04 (1H, m), 0.53-0.39 (1H, m), -0.02- -0.20 (1H, m); MALDI TOF-MS m/z рассчитано для C37H34NO [M+H]+ 508.26, обнаружено 508.12.
Пример 18
[0196] (R)-(9Н-флуорен-9-ил)((S)-пирролидин-2-ил метанол (ХI-а).
Figure 00000045
Соединение XI-а было получено с использованием Х-а вместо II-а аналогично получению соединения III-а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76 (2Н, d, J=7.5 Hz), 7.68 (2Н, t, J=8.0 Hz), 7.43-7.35 (2H, m), 7.34-7.25 (2H, m), 4.28 (1H, d, J=6.3 Hz), 4.03 (1H, dd, J=6.5, 4.2 Hz), 3.19-3.11 (1H, m), 2.97-2.88 (1Н, m), 2.86-2.76 (1H, m), 2.02 (2H, brs), 1.77-1.53 (3H, m), 1.38-1.23 (1H, m); MALDI TOF-MS m/z рассчитано для C18H20NO [M+H]+ 266.15, обнаружено 266.04.
Пример 19
[0197] (S)-2-тозил-1-((S)-1-тритилпирролидин-2-ил)этанол (ХII-а).
Figure 00000046
Соединение ХII-а было получено с использованием "хлорметил р-толил сульфона" вместо "хлорметилдифенилметилсилана" аналогично получению соединения II-а.
1Н NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.66 (2Н, d, J=8.4 Hz), 7.48-7.44 (6Н, m), 7.35 (2Н, d, J=7.2 Hz), 7.21-7.13 (9H, m), 4.39-4.36 (1H, m), 3.33 (1H, s), 3.24-3.20 (1H, m), 3.19-3.10 (2H, m), 2.98-2.92 (2H, m), 2.49 (3H, s), 1.55-1.49 (1H, m), 1.33-1.26 (1H, m), 1.12-1.04 (1H, m), 0.22-0.14 (1H, m); 13C NMR (150.9 MHz, CDCl3) δ 144.6, 144.5, 136.3, 129.9, 129.5, 128.1, 127.5, 126.2, 78.0, 69.1, 63.9, 60.2, 52.6, 25.5, 24.7, 21.7.
Пример 20
[0198] (S)-2-тозил-1-((S)-1-тритилпирролидин-2-ил)этанол (ХIII-а).
Figure 00000047
Соединение ХIII-а было получено с использованием ХII-а вместо II-а аналогично получению соединения III-а.
1Н NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.82 (2Н, d, J=8.4 Hz), 7.37 (2Н, d, J=8.4 Hz), 4.01 (1H, ddd, J=12.0, 5.1, 3.0 Hz), 3.32 (1H, dd, J=14.4, 3.0 Hz), 3.25 (1H, dd, J=14.4, 9.0 Hz), 3.16 (1H, dt, J=7.8, 5.1 Hz), 2.90-2.82 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.04 (2H, brs), 1.78-1.63 (3H, m), 1.62-1.55 (1H, m); 13C NMR (150.9 MHz, CDCl3) δ 144.5, 136.7, 129.7, 127.7, 67.4, 61.8, 60.1, 46.7, 25.7, 21.4. MALDI TOF-MS m/z рассчитано для C13H20NO3S [M+H]+ 270.12, обнаружено 270.04.
Пример 20а
[0199] (R)-тозил-1-((R)-1-тритилпирролидин-2-ил)этанол (ХII-b).
Figure 00000048
Соединение XII-b было получено с использованием I-b вместо I-а аналогично получению соединения ХII-а.
1Н NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.66 (2Н, d, J=8.4 Hz), 7.47-7.44 (6Н, m), 7.35 (2Н, d, J=7.8 Hz), 7.21-7.13 (9H, m), 4.37 (1H, dt, J=8.6, 2.4 Hz), 3.33 (1H, s), 3.23-3.20 (1H, m), 3.19-3.12 (2H, m), 2.98-2.92 (2H, m), 2.49 (3H, s), 1.56-1.49 (1H, m), 1.32-1.26 (1H, m), 1.11-1.03 (1H, m), 0.23-0.15 (1H, m); 13C NMR (150.9 MHz, CDCl3) δ 144.6, 144.5, 136.3, 129.9, 129.6, 128.1, 127.6, 126.2, 78.0, 69.1, 63.9, 60.2, 52.6, 25.5, 24.7, 21.7.
Пример 21
[0200] (R)-2-тозил-1-((R)-1-тритилпирролидин-2-ил)этанол (XIII-b).
Figure 00000049
Соединение XIII-b было получено с использованием ХII-b вместо ХII-а аналогично получению соединения ХIII-а.
1Н NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.82 (2Н, d, J=8.4 Hz), 7.37 (2Н, d, J=8.4 Hz), 4.01 (1H, ddd, J=9.0, 5.1, 3.0 Hz), 3.32 (1H, dd, J=14.4, 3.0 Hz), 3.25 (1H, dd, J=14.4, 9.0 Hz), 3.17 (1H, dt, J=7.2, 5.1 Hz), 2.89-2.83 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.04 (2H, brs), 1.79-1.64 (3H, m), 1.62-1.55 (1H, m); l3C NMR (150.9 MHz, CDCl3) δ 144.8, 136.6, 129.8, 127.9, 67.7, 61.8, 60.1, 46.8, 25.9, 25.8, 21.6. MALDI TOF-MS m/z рассчитано для C13H20NO3S [M+H]+ 270.12, обнаружено 270.05.
Пример 22
[0201] Мономер 3а оксазафосфолидина.
Figure 00000050
3а (560 мг, 1,80 ммоль) высушивали повторным соиспарением с использованием сухого толуола и и растворяли в сухом диэтиловом эфире (0,90 мл) в атмосфере аргона. К раствору добавляли N-метилморфолин (400 мкл, 3,60 ммоль), и полученный раствор добавляли по каплям к раствору PCl3 (160 мкл, 1,80 ммоль) в сухом диэтиловом эфире (0,90 мл) при 0 градусов C в атмосфере аргона при перемешивании. Затем смесь нагревалась до комнатной температуры, и ее перемешивали в течение 30 минут. Полученный гидрохлорид N-метилморфолина удаляли путем фильтрации в атмосфере азота, фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении и получали неочищенное производное 2-хлор-1,3,2-оксазафосфолидина. Неочищенные материалы растворяли в свежедистиллированном ТГФ (3,6 мл) для получения растворов 0,5 М, которые использовали для синтезирования нуклеозид 3'-O-оксазафосфолидинов без дальнейшей очистки. 5'-O-(DMTr)-2-N-(феноксиацетил)-6-O-(цианоэтил)гуанозин (636 мг, 0,84 ммоль) высушивали повторным соиспарением с применением сухого толуола и растворяли в свежедистиллированном ТГФ (2,5 мл) в атмосфере аргона. Добавляли Et3N (0,58 мл, 4,2 ммоль), и смесь охлаждали до -78 градусов С. Раствор 0,5 М соответствующего неочищенного производного 2-хлор-1,3,2-оксазафосфолидина в свежедистиллированном ТГФ (3,6 мл, 1,80 ммоль) добавляли по каплям с помощью шприца, и смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре. Затем добавляли насыщенный водный раствор NaНСО3 (70 мл) и СНCl3 (70 мл), отделяли органический слой и промывали насыщенными водными растворами NaHCO3 (2×70 мл). Комбинированные водные слои обратно экстрагировали CHCl3 (70 мл). Органические слои комбинировали, высушивали над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле и получали 3а (829 мг, 90%) в виде пены белого цвета.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.77 (1Н, brs), 7.99 (1Н, s), 7.54-6.98 (24Н, m), 6.81-6.73 (4Н, m), 6.35 (1Н, dd, J=8.0, 6.3 Hz), 4.89-4.73 (4H, m), 4.68 (2H, brs), 4.05-3.98 (1H, m), 3.75 (6H, s), 3.62-3.46 (1H, m), 3.41-3.20 (3H, m), 3.18-3.04 (1H, m), 3.08 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.58-2.36 (2H, m), 1.94-1.59 (2H, m), 1.56 (1H, dd, J=15.0, 8.7 Hz), 1.43 (1H, dd, J=15.0, 5.7 Hz), 1.33-1.16 (2H, m), 0.62 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 153.5 (1P, s).
Пример 23
[0202] Мономер 3b оксазафосфолидина.
Figure 00000051
Соединение 3b было получено с использованием III-b вместо III-а аналогично получению соединения 3а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.80 (1H, brs), 7.96 (1H, s), 7.54-6.96 (24Н, m), 6.79-6.71 (4Н, m), 6.19 (1Н, t, J=6.6 Hz), 4.90-4.73 (4H, m), 4.66 (2H, brs), 4.16-4.08 (1H, m), 3.76 (6H, s), 3.60-3.36 (2H, m), 3.29 (1H, d, J=3.9 Hz), 3.27-3.12 (2H, m), 3.09 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.59-2.46 (1H, m), 2.07-1.97 (1H, m), 1.94-1.41 (5H, m), 1.36-1.18 (1H, m), 0.65 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 157.1 (1P, s).
Пример 24
[0203] Мономер 1a оксазафосфолидина.
Figure 00000052
Соединение 1a было получено с использованием "5'-O-(DMTr)-6-N-(бензоил)аденозина" вместо "5'-O-(DMTr)-2-N-(феноксиацетил)-6-O-(цианоэтил)гуанозина" аналогично получению соединения 3а.
1Н NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.71 (1Н, s), 8.12 (1H, s), 8.04 (2Н, d, J=7.8 Hz), 7.62-7.15 (23Н, m), 6.80-6.75 (4H, m), 6.37 (1H, dd, J=7.8, 6.0 Hz), 4.94-4.88 (1H, m), 4.80 (1H, ddd, J=12.0, 6.0, 5.4 Hz), 4.07-4.04 (1H, m), 3.76 (6H, s), 3.58-3.49 (1H, m), 3.41-3.34 (1H, m), 3.33 (1H, dd, J=10.8, 4.8 Hz), 3.25 (1H, dd, J=10.8, 4.8 Hz), 3.13-3.06 (1H, m), 2.66-2.58 (1H, m), 2.40-2.35 (1H, m), 1.91-1.84 (1H, m), 1.73-1.66 (1H, m), 1.56 (1H, dd, J=15.0, 9.0 Hz), 1.44 (1H, dd, J=15.0, 5.4 Hz), 1.47-1.41 (1H, m), 1.30-1.23 (1H, m), 0.63 (3H, s); 31P NMR (243.0 MHz, CDCl3) δ 151.8 (1P, s).
Пример 25
[0204] Мономер 1b оксазафосфолидина.
Figure 00000053
Соединение 1b было получено с использованием III-b вместо III-а аналогично получению соединения 1а.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.06 (1H, brs), 8.76 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.07-7.99 (2H, m), 7.64-7.14 (22H, m), 6.83-6.75 (4H, m), 6.25 (1H, t, J=6.6 Hz), 4.86-4.75 (2H, m), 4.20-4.15 (1H, m), 3.77 (6H, s), 3.61-3.38 (2H, m), 3.36 (1H, dd, J=10.2, 4.2 Hz), 3.27 (1H, dd, J=10.2, 4.2 Hz), 3.27-3.13 (1H, m), 2.71-2.59 (1H, m), 2.12-2.01 (1H, m), 1.94-1.42 (5H, m), 1.36-1.20 (1H, m), 0.67 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 157.3 (1P, s).
Пример 26
[0205] Мономер 2a оксазафосфолидина.
Figure 00000054
Соединение 2a было получено с использованием "5'-O-(DMTr)-4-N-(изобутирил)цитидина" вместо "5'-O-(DMTr)-2-N-(феноксиацетил)-6-O-(цианоэтил)гуанозина" аналогично получению соединения 3а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (1H, brs), 8.17 (1Н, d, J=7.5 Hz), 7.52-7.22 (19Н, m), 7.07 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.88-6.81 (4H, m), 6.20 (1H, t, J=6.2 Hz), 4.81-4.64 (2H, m), 3.93-3.87 (1H, m), 3.79 (6H, s), 3.59-3.43 (1H, m), 3.39-3.29 (3H, m), 3.16-3.02 (1H, m), 2.69-2.52 (2H, m), 2.12-2.00 (1H, m), 1.91-1.50 (3H, m), 1.47-1.32 (2H, m), 1.27-1.16 (7H, m), 0.60 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 154.8 (1P, s).
Пример 27
[0206] Мономер 2b оксазафосфолидина.
Figure 00000055
Соединение 2b было получено с использованием III-b вместо III-а аналогично получению соединения 2а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.33 (1Н, d, J=7.5 Hz), 8.23 (1Н, brs), 7.57-7.22 (19Н, m), 7.12 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.88-6.81 (4H, m), 6.15 (1H, dd, J=6.6, 4.2 Hz), 4.82-4.63 (2H, m), 4.03-3.97 (1H, m), 3.80 (6H, s), 3.55-3.26 (4H, m), 3.19-3.05 (1H, m), 2.59 (1H, квинтет, J=6.9 Hz), 2.39-2.27 (1H, m), 2.21-2.10 (1H, m), 1.90-1.56 (3H, m), 1.50-1.32 (2H, m), 1.26-1.17 (7H, m), 0.66 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 157.2 (1P, s).
Пример 28
[0207] Мономер 4a оксазафосфолидина.
Figure 00000056
Соединение 4a было получено с использованием "5'-O-(DMTr)тимидина" вместо "5'-O-(DMTr)-2-N-(феноксиацетил)-6-O-(цианоэтил)гуанозина" аналогично получению соединения 3а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.23 (21Н, m), 6.86-6.79 (4Н, m), 6.35 (1Н, dd, J=8.1, 5.7 Hz), 4.79-4.67 (2H, m), 3.83-3.78 (1H, m), 3.78 (6H, s), 3.59-3.43 (1H, m), 3.34 (1H, dd, J=10.5, 2.4 Hz), 3.35-3.24 (1H, m), 3.20 (1H, dd, J=10.5, 2.4Hz), 3.16-3.02 (1H, m), 2.36-2.26 (1H, m), 2.15-2.02 (1H,m), 1.92-1.77 (1H, m), 1.74-1.59 (1H, m), 1.52 (1H, dd, J=14.7, 9.0 Hz), 1.40 (3H, s), 1.45-1.15 (3H, m), 0.60 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 153.7 (1P, s).
Пример 29
[0208] Мономер 4b оксазафосфолидина.
Figure 00000057
Соединение 4b было получено с использованием III-b вместо III-а аналогично получению соединения 4а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.46 (1H, brs), 7.59-7.20 (20Н, m), 6.86-6.79 (4Н, m), 6.26 (1Н, t, J=6.8 Hz), 4.78-4.65 (2H, m), 4.01-3.95 (1H, m), 3.78 (6H, s), 3.55-3.40 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J=10.5, 2.7 Hz), 3.40-3.28 (1H, m), 3.22 (1H, dd, J=10.5, 3.0 Hz), 3.19-3.06 (1H, m), 2.16-1.95 (2H, m), 1.90-1.54 (3H, m), 1.49-1.35 (1H, m), 1.43 (3H, s), 1.34-1.17 (2H, m), 0.67 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 156.2 (1P, s).
Пример 30
[0209] Мономер 5a оксазафосфолидина.
Figure 00000058
Соединение 5а было получено с использованием "5'-O-(DMTr)-2'-O-метил-6-N-(бензоил)аденозина" вместо "5'-O-(DMTr)-2-N-(феноксиацетил)-6-O-(цианоэтил)гуанозина" аналогично получению соединения 3а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.66 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.03 (2Н, d, J=7.2 Hz), 7.64-7.16 (23Н, m), 6.79 (4H, d, J=8.7 Hz), 6.08 (1H, d, J=6.3 Hz), 4.91-4.81 (1H, m), 4.77-4.69 (1H, m), 4.64-4.57 (1H, m), 4.15-4.10 (1H, m), 3.76 (6H, s), 3.60-3.23 (4H, m), 3.35 (3H, s), 3.14-3.00 (1H, m), 1.90-1.19 (6H, m), 0.62 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 155.8 (1P, s).
Пример 31
[0210] Мономер 5b оксазафосфолидина.
Figure 00000059
Соединение 5b было получено с использованием III-b вместо III-а аналогично получению соединения 5а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.12 (1Н, brs), 8.73 (1H, s), 8.24 (1Н, s), 8.07-8.01 (2Н, m), 7.62-7.17 (22Н, m), 6.83-6.77 (4Н, m), 6.12 (1Н, d, J=4.8Hz), 4.84-4.73 (2Н, m), 4.43 (1Н, t, J=4.8Hz), 4.25-4.19 (1H, m), 3.77 (6H, s), 3.55-3.20 (4H, m), 3.28 (3H, s), 3.16-3.03 (1H, m), 1.90-1.17 (6H, m), 0.65 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 155.0 (1P, s).
Пример 32
[0211] Мономер 6a оксазафосфолидина.
Figure 00000060
Соединение 6а было получено с использованием "5'-O-(DMTr)-2'-O-метил-4-N-(изобутирил)цитидина" вместо "5'-O-(DTMr)-2-N-(феноксиацетил)-6-O-(цианоэтил)гуанозина" аналогично получению соединения 3а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49 (1H, d, J=7.2 Hz), 7.58-7.20 (19Н, m), 6.96 (1H, d, J=7.2 Hz), 6.90-6.82 (4H, m), 5.98 (1H, s), 4.84 (1H, dd, J=13.1, 7.5 Hz), 4.59 (1H, dt, J=8.3, 4.5 Hz), 4.19-4.13 (1H, m), 3.79 (6H, s), 3.78-3.72 (1H, m), 3.63-3.40 (3H, m), 3.55 (3H, s), 3.36-3.24 (1H, m), 3.09-2.95 (1H, m), 2.59 (1H, септет, J=6.9 Hz), 1.85-1.53 (5H, m), 1.48-1.37 (1H, m), 1.24-1.17 (6H, m), 0.59 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 155.2 (1P, s).
Пример 33
[0212] Мономер 6b оксазафосфолидина.
Figure 00000061
Соединение 6b было получено с использованием III-b вместо III-а аналогично получению соединения 6а.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.62 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.57-7.23 (19H, m), 7.02 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.89-6.81 (4H, m), 5.92 (1H, s), 4.90 (1H, dt, J=9.0, 5.7 Hz), 4.61 (1H, dt, J=8.7, 4.8 Hz), 4.25-4.17 (1H, m), 3.81 (6H, s), 3.67 (1H, d, J=4.5 Hz), 3.62-3.25 (4H, m), 3.38 (3H, s), 3.16-3.02 (1H, m), 2.58 (1H, септет, J=6.9 Hz), 1.87-1.40 (6H, m), 1.26-1.14 (6H, m), 0.64 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 158.2 (1P, s).
Пример 34
[0213] Мономер 7a оксазафосфолидина.
Figure 00000062
Соединение 7a было получено с использованием "5'-O-(DMTr)-2'-O-метил-2-N-(феноксиацетил)-6-O-(цианоэтил)гуанозина" вместо "5'-O-(DMTr)-2-N-(феноксиацетил)-6-O-(цианоэтил)гуанозина" аналогично получению соединения 3а.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (1Н, brs), 8.01 (1H, s), 7.56-7.16 (24H, m), 6.83-6.74 (4H, m), 6.08 (1H, d, J=6.9 Hz), 4.85-4.76 (1H, m), 4.84 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.65-4.56 (1H, m), 4.59 (2H, brs), 4.48 (1H, dd, J=6.6, 5.1 Hz), 4.09-4.05 (1H, m), 3.75 (6H, s), 3.60-3.42 (2H, m), 3.40-3.26 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.18-3.05 (1H, m), 3.08 (2H, t, J=6.6 Hz), 1.89-1.49 (3H, m), 1.48-1.16 (3H, m), 0.59 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 156.9 (1P, s).
Пример 35
[0214] Мономер 7b оксазафосфолидина.
Figure 00000063
Соединение 7b было получено с использованием III-b вместо III-а аналогично получению соединения 7а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.74 (1H, brs), 8.09 (1Н, s), 7.56-6.94 (24Н, m), 6.84-6.71 (4Н, m), 6.09 (1H, d, J=4.8 Hz), 4.83-4.70 (2H, m), 4.83 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.63 (2H, brs), 4.35 (1H, t, J=5.0 Hz), 4.23-4.16 (1H, m), 3.75 (6H, s), 3.58-3.19 (4H, m), 3.32 (3H, s), 3.16-3.04 (1H, m), 3.07 (2H, t, J=6.6 Hz), 1.90-1.55 (3H, m), 1.48-1.15 (3H, m), 0.64 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 154.6 (1P, s).
Пример 36
[0215] Мономер 8a оксазафосфолидина.
Figure 00000064
Соединение 8a было получено с использованием "5'-(9-(DMTr)-2'-O-(метила)уридина" вместо "5'-O-(DMTr)-2-N-(феноксиацетил)-6-O-(цианоэтил)гуанозина" аналогично получению соединения 3а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (1Н, d, J=7.8 Hz), 7.58-7.20 (19Н, m), 6.88-6.80 (4H, m), 5.96 (1H, d, J=3.3 Hz), 5.19 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.88-4.78 (1H, m), 4.66-4.57 (1H, m), 4.03-3.95 (1H, m), 3.90-3.74 (1H, m), 3.78 (6H, s), 3.77-3.71 (1H, m), 3.58-3.29 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.13-2.82 (2H, m), 1.88-1.53 (3H, m), 1.49-1.16 (3H, m), 0.60 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 155.3 (1P, s).
Пример 37
[0216] Мономер 8b оксазафосфолидина.
Figure 00000065
Соединение 8b было получено с использованием III-b вместо III-а аналогично получению соединения 8а.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.58-7.20 (19Н, m), 6.87-6.79 (4H, m), 5.89 (1H, d, J=1.5 Hz), 5.21 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.92-4.82 (1H, m), 4.73-4.63 (1H, m), 4.15-4.08 (1H, m), 3.89-3.73 (1H, m), 3.78 (6H, s), 3.66-3.62 (1H, m), 3.57-3.27 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.17-2.82 (2H, m), 1.89-1.55 (3H, m), 1.55-1.40 (1H, m), 1.35-1.15 (2H, m), 0.66 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 157.5 (1P, s).
Пример 38
[0217] Мономер 9a оксазафосфолидина.
Figure 00000066
Соединение 9a было получено с использованием "5'-O-(DMTr)-2'-деокси-2'-фтор-6-N-(бензоил)аденозина" вместо "5'-O-(DMTr)-2-N-(феноксиацетил)-6-O-(цианоэтил)гуанозина" аналогично получению соединения 3а.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.06-8.01 (2Н, m), 7.63-7.07 (23Н, m), 6.78-6.70 (4Н, m), 6.12 (1H, dd, J=18.0, 2.4 Hz), 5.24-5.01 (2Н, m), 4.94-4.84 (1H, m), 4.17-4.06 (1Н, m), 3.73 (6Н, s), 3.55-3.40 (3Н, m), 3.30-3.22 (1H, m), 3.03-2.88 (1H, m), 1.92-1.19 (6Н, m), 0.62 (3Н, s); 31Р NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 150.5 (1P, d, J=7.7 Hz).
Пример 39
[0218] Мономер 9b оксазафосфолидина.
Figure 00000067
Соединение 9b было получено с использованием III-b вместо III-а аналогично получению соединения 9а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.07 (1H, brs), 8.80 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.08-8.01 (2Н, m), 7.66-7.15 (22Н, m), 6.81-6.75 (4Н, m), 6.14 (1Н, dd, J=18.0, 1.8 Hz), 5.16-4.91 (3Н, m), 4.28-4.21 (1H, m), 3.76 (6Н, s), 3.57-3.11 (5Н, m), 1.82-1.16 (6Н, m), 0.65 (3Н, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 157.8 (1P, d, J=5.6Hz).
Пример 40
[0219] Мономер 10a оксазафосфолидина.
Figure 00000068
Соединение 10а было получено с использованием "5'-O-(DMTr)-2'-деокси-2'-фтор-4-N-(изобутирил)цитидина" вместо н 5'-O-(DMTr)-2-N-(феноксиацетил)-6-O-(цианоэтил)гуанозина" аналогично получению соединения 3а.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.66 (1H, brs), 8.41 (1Н, d, J=7.5Hz), 7.55-7.20 (19Н, m), 7.01 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.89-6.81 (4H, m), 6.06 (1H, d, J=15.9 Hz), 4.85 (1H, dd, J=51.4, 3.9 Hz), 4.84 (1H, dd, J=12.9, 7.5 Hz), 4.77-4.59 (1H, m), 4.15-4.08 (1H, m), 3.79 (6H, s), 3.63-3.29 (4H, m), 3.10-2.96 (1H, m), 2.65 (1H, септет, J=6.9 Hz), 1.85-1.53 (3H, m), 1.48-1.17 (3H, m), 1.21 (3H, d, J=4.8Hz), 1.19 (3H, d, J=4.8Hz), 0.59 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 155.5 (1P, d, J=6.6 Hz).
Пример 41
[0220] Мономер 10b оксазафосфолидина.
Figure 00000069
Соединение 10b было получено с использованием III-b вместо III-а аналогично получению соединения 10а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.57-7.23 (20Н, m), 7.10 (1H, d, J=1.5 Hz), 6.89-6.81 (4H, m), 6.10 (1H, d, J=15.9 Hz), 5.00-4.92 (1H, m), 4.84 (1H, dd, J=51.5, 3.3 Hz), 4.75-4.58 (1H, m), 4.24 (1H, d, J=9.3 Hz), 3.81 (6H, s), 3.65-3.39 (3H, m), 3.32-3.06 (2H, m), 2.59 (1H, септет, J=6.9 Hz), 1.88-1.53 (4H, m), 1.49-1.34 (2H, m), 1.27-1.18 (6H, m), 0.65 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 159.0 (1P, d, J=4.4).
Пример 42
[0221] Мономер 11a оксазафосфолидина.
Figure 00000070
Соединение 11а было получено с использованием "5'-O-(DMTr)-2'-деокси-2'-фтор-2-N-(феноксиацетил)-6-O-(цианоэтил)гуанозина" вместо "5'-O-(DMTr)-2-N-(феноксиацетил)-6-O-(цианоэтил)гуанозина" аналогично получению соединения 3а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.74 (1H, brs), 8.03 (1H, s), 7.55-6.94 (24Н, m), 6.80-6.69 (4Н, m), 6.21 (1Н, dd, J=14.9, 3.6 Hz), 5.34 (1H, dt, J=52.3, 3.6Hz), 5.01-4.75 (2H, m), 4.84 (1H, t, J=6.6Hz), 4.62 (2H, brs), 4.15-4.07 (1H, m), 3.73 (6H, s), 3.59-3.29 (4H, m), 3.15-3.00 (1H, m), 3.07 (2H, t, J=6.6 Hz), 1.90-1.49 (3H, m), 1.47-1.12 (3H, m), 0.58 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 155.6 (1P, d, J=10.9 Hz).
Пример 43
[0222] Мономер 11b оксазафосфолидина.
Figure 00000071
Соединение 11b было получено с использованием III-b вместо III-а аналогично получению соединения 11а.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (1Н, brs), 8.06 (1Н, s), 7.55-6.95 (24Н, m), 6.77-6.69 (4Н, m), 6.06 (1H, d, J=17.1 Hz), 5.24-5.08 (1H, m), 5.04-4.80 (2H, m), 4.87 (1H, t, J=6.6 Hz), 4.62 (2H, brs), 4.25-4.19 (1H, m), 3.73 (6H, s), 3.58-3.02 (5H, m), 3.10 (2H, t, J=6.6 Hz), 1.90-1.56 (3H, m), 1.50-1.15 (3H, m), 0.63 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 158.0 (1P, d, J=4.4 Hz).
Пример 44
[0223] Мономер 12a оксазафосфолидина.
Figure 00000072
Соединение 12a было получено с использованием "5'-O-(DMTr)-2'-деокси-2'-фторуридина" вместо "5'-O-(DMTr)-2-N-(феноксиацетил)-6-O-(цианоэтил)гуанозина" аналогично получению соединения 3а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.58-7.20 (19Н, m), 6.87-6.79 (4H, m), 5.98 (1H, d, J=16.5 Hz), 5.23 (1H, d, J=8.1Hz), 4.86-4.61 (3H, m), 3.99 (1H, d, J=6.9 Hz), 3.76 (6H, d, J=3.0 Hz), 3.56-3.34 (4H, m), 3.10-2.96 (1H, m), 1.88-1.74 (1H, m), 1.72-1.52 (2H, m), 1.48-1.16 (3H, m), 0.61 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 154.3 (1P, d, J=8.9 Hz).
Пример 45
[0224] Мономер 12b оксазафосфолидина.
Figure 00000073
Соединение 12b было получено с использованием III-b вместо III-а аналогично получению соединения 12а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.58-7.20 (19Н, m), 6.87-6.79 (4H, m), 6.03 (1H, d, J=16.2 Hz), 5.29 (1H, d, J=8.4 Hz), 4.96 (1H, dd, J=13.1, 7.5 Hz), 4.80-4.54 (2H, m), 4.15 (1H, d, J=9.0 Hz), 3.78 (6H, s), 3.61-3.39 (3H, m), 3.37-3.25 (1H, m), 3.23-3.09 (1H, m), 1.91-1.56 (3H, m), 1.51-1.13 (3H, m), 0.66 (3H, s);31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 158.9 (1P, d, J=4.4 Hz).
Пример 46
[0225] Мономер 13a оксазафосфолидина.
Figure 00000074
Соединение 13a было получено с использованием "5'-O-(DMTr)-2'-O-ТОМ-6-N-(ацетил)аденозина" вместо "5'-O-(DMTr)-2-N-(феноксиацетил)-6-O-(цианоэтил)гуанозина" аналогично получению соединения 3а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.82 (1H, brs), 8.49 (1Н, s), 8.10 (1Н, s), 7.58-7.17 (19Н, m), 6.83-6.73 (4Н, m), 6.11 (1Н, d, J=6.6 Hz), 5.15 (1H, dd, J=6.6, 5.4 Hz), 4.98-4.77 (4H, m), 4.18-4.11 (1H, m), 3.76 (6H, s), 3.59-3.25 (4H, m), 3.16-3.02 (1H, m), 2.62 (3H, s), 1.91-1.53 (3H, m), 1.49-1.18 (3H, m), 0.96-0.80 (3H, m), 0.90 (18H, s), 0.62 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 156.7 (1P, s).
Пример 47
[0226] Мономер 13b оксазафосфолидина.
Figure 00000075
Соединение 13b было получено с использованием III-b вместо III-а аналогично получению соединения 13а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56 (1Н, brs), 8.55 (1Н, s), 8.13 (1Н, s), 7.57-7.17 (19Н, m), 6.82-6.73 (4Н, m), 6.16 (1Н, d, J=5.7 Hz), 5.06 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.93 (1H, d, J=5.1 Hz), 4.83 (1H, d, J=5.1 Hz), 4.81-4.69 (2H, m), 4.27-4.19 (1H, m), 3.76 (6H, s), 3.55-3.40 (2H, m), 3.33-3.16 (2H, m), 3.12-2.97 (1H, m), 2.63 (3H, s), 1.88-1.52 (3H, m), 1.45-1.16 (3H, m), 0.91-0.79 (3H, m), 0.86 (18H, s), 0.64 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 154.8 (1P, s).
Пример 48
[0227] Мономер 14a оксазафосфолидина.
Figure 00000076
Соединение 14а было получено с использованием "5'-O-(DMTr)-2'-O-ТОМ-4-N-(ацетил)цитидина" вместо "5,-O-(DMTr)-2-N-(феноксиацетил)-6-O-(цианоэтил)гуанозина" аналогично получению соединения 3а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.04 (1Н, brs), 8.30 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.51-7.21 (19Н, m), 6.99 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.89-6.81 (4H, m), 6.12 (1H, d, J=3.3 Hz), 5.07 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.05 (1H, d, J=4.8Hz), 4.84-4.75 (1H, m), 4.62-4.52 (1H, m), 4.31-4.25 (1H, m), 4.08-4.01 (1H, m), 3.78 (6H, d, J=3.0 Hz), 3.55-3.23 (4H, m), 3.10-2.96 (1H, m), 2.24 (3H, s), 1.84-1.49 (3H, m), 1.46-0.96 (24H, m), 0.58 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 156.5 (1P, s).
Пример 49
[0228] Мономер 14b оксазафосфолидина.
Figure 00000077
Соединение 14b было получено с использованием III-b вместо III-а аналогично получению соединения 14а.
1Н NMR (300 MHz, CDl3) δ 10.19 (1H, brs), 8.46 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.54-7.23 (19Н, m), 7.01 (1H, d, J=7.5 Hz), 6.88-6.79 (4H, m), 6.19 (1H, d, J=1.8 Hz), 5.11 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.07 (1H, d, J=4.8 Hz), 4.81-4.71 (1H, m), 4.60-4.51 (1H, m), 4.26-4.18 (2H, m), 3.79 (6H, s), 3.63-3.55 (1H, m), 3.48-3.28 (2H, m), 3.21-2.94 (2H, m), 2.26 (3H, s), 1.81-1.49 (3H, m), 1.43-0.96 (24H, m), 0.62 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 156.4 (1P, s).
Пример 50
[0229] Мономер 15a оксазафосфолидина.
Figure 00000078
Соединение 15a было получено с использованием "5'-O-(DMTr)-2'-(9-ТОМ-2-N-(ацетил)гуанозина" вместо "5'-O-(DMTr)-2-N-(феноксиацетил)-6-O-(цианоэтил)гуанозина" аналогично получению соединения 3а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (1H, s), 7.63-7.13 (21Н, m), 6.84-6.76 (4Н, m), 5.77 (1Н, d, J=8.4 Hz), 5.41-5.33 (1H, m), 4.90 (2H, s), 4.78-4.68 (2H, m), 3.86 (1H, brs), 3.75 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.56-3.41 (2H, m), 3.32-2.90 (3H, m), 1.92-1.10 (9H, m), 0.97-0.87 (21H, m), 0.52 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 158.1 (1P, s).
Пример 51
[0230] Мономер 15b оксазафосфолидина.
Figure 00000079
Соединение 15b было получено с использованием III-b вместо III-а аналогично получению соединения 15а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (1H, s), 7.56-7.15 (21Н, m), 6.82-6.75 (4Н, m), 5.86 (1H, d, J=7.5 Hz), 5.26-5.17 (1H, m), 4.95 (1H, d, J=5.4 Hz), 4.85 (1H, d, J=5.4 Hz), 4.78-4.71 (1H, m), 4.59.4.49 (1H, m), 4.10-4.05 (1H, m), 3.74 (6H, s), 3.52-3.37 (2H, m), 3.30-3.18 (1H, m), 3.11-2.85 (2H, m), 1.85-1.15 (9H, m), 0.93-0.84 (21H, m), 0.62 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 152.3 (1P, s).
Пример 52
[0231] Мономер 16a оксазафосфолидина.
Figure 00000080
Соединение 16a было получено с использованием "5'-O-(DMTr)-2'-O-ТОМ-уридина" вместо "5'-O-(DMTr)-2-N-(феноксиацетил)-6-O-(цианоэтил)гуанозина" аналогично получению соединения 3а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.76 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.55-7.18 (20Н, m), 6.88-6.80 (4Н, m), 6.11 (1H, d, J=6.0 Hz), 5.32 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.99 (1H, d, J=5.1 Hz), 4.93 (1H, d, J=5.1 Hz), 4.84-4.75 (1H, m), 4.54-4.46 (1H, m), 4.38 (1H, t, J=5.7 Hz), 3.87-3.83 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.77 (3Н, s), 3.56-3.42 (1H, m), 3.39-3.28 (1H, m), 3.36 (1H, dd, J=11.0, 2.7H z), 3.25 (1H, dd, J=11.0, 2.7 Hz), 3.16-3.03 (1H, m), 1.88-1.12 (6H, m), 1.08-0.97 (21H, m), 0.59 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 156.6 (1P, s).
Пример 53
[0232] Мономер 16b оксазафосфолидина.
Figure 00000081
Соединение 16b было получено с использованием III-b вместо III-а аналогично получению соединения 16а.
1Н NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.87 (1Н, d, J=7.8 Hz), 7.52-7.48 (4Н, m), 7.38-7.21 (16Н, m), 6.83-6.79 (4H, m), 6.14 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.33 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.99 (1H, d, J=5.4 Hz), 4.89 (1H, d, J=5.4 Hz), 4.67 (1H, dd, J=13.8, 7.2 Hz), 4.52 (1H, dt, J=10.4, 4.8 Hz), 4.31 (1H, t, J=4.8 Hz), 4.06-4.03 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.47 (1H, dd, J=10.4, 2.4Hz), 3.47-3.39 (1H, m), 3.22-3.17 (2H, m), 3.00 (1H, ddd, J=19.5, 10.4, 4.8 Hz), 1.82-1.74 (1H, m), 1.68-1.58 (1H, m), 1.56 (1H, dd, J=14.4, 8.4 Hz), 1.38 (1H, dd, J=14.4, 7.2 Hz), 1.31-1.25 (1H, m), 1.26-1.17 (1H, m), 1.08-0.98 (21H, m), 0.63 (3H, s); 31P NMR (243.0 MHz, CDCl3) δ 154.3 (1P, s).
Пример 54
[0233] Мономер 17a оксазафосфолидина.
Figure 00000082
Соединение 17а было получено с использованием "5'-O-(DMTr)-2'-O,4'-С-метилен-6-N-(бензоил)аденозина" вместо "5'-O-(DMTr)-2-N-(феноксиацетил)-6-O-(цианоэтил)гуанозина" аналогично получению соединения 3а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.10 (1H, brs), 8.76 (1Н, s), 8.32 (1Н, s), 8.04 (2Н, d, J=7.2 Hz), 7.64-7.18 (22Н, m), 6.84 (4H, d, J=8.7 Hz), 6.10 (1H, s), 4.76 (1H, d J=6.9 Hz), 4.58 (1H, s), 4.61-4.51 (1H, m), 3.91 (1H, d, J=7.8 Hz), 3.77 (1H, d, J=7.8 Hz), 3.75 (6H, s), 3.50 (1H, s), 3.47-3.33 (1H, m), 3.31-3.19 (1H, m), 3.03-2.88 (1H, m), 1.84-1.09 (6H, m), 0.51 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 152.9 (1P, s).
Пример 55
[0234] Мономер 17b оксазафосфолидина.
Figure 00000083
Соединение 17b было получено с использованием III-b вместо III-а аналогично получению соединения 17а.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.81 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.07-8.00 (2H, m), 7.64-7.17 (22H, m), 6.86-6.79 (4H, m), 6.12 (1H, s), 4.81-4.72 (1H, m), 4.62 (1H, d J=7.2 Hz), 4.57 (1H, s), 3.94 (1H, d, J=7.8 Hz), 3.89 (1H, d, J=7.8 Hz), 3.77 (6H, s), 3.48 (2H, s), 3.46-3.32 (1H, m), 3.24-3.13 (1H, m), 3.10-2.97 (1H, m), 1.84-1.49 (3H, m), 1.42-1.09 (3H, m), 0.58 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 157.3 (1P, s).
Пример 56
[0235] Мономер 18a оксазафосфолидина.
Figure 00000084
Соединение 18a было получено с использованием "5'-O-(DMTr)-2'-O,4,-С-метилен-4-N-(изобутирил)-5-метилцитидина" вместо "5'-(9-(DMTr)-2-N-(феноксиацетил)-6-O-(цианоэтил)гуанозина" аналогично получению соединения 3а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (1H, brs), 7.58-7.18 (20Н, m), 6.88-6.80 (4Н, m), 5.65 (1Н, s), 4.69-4.60 (1H, m), 4.52 (1H, d, J=6.6 Hz), 4.49 (1H, s), 3.81-3.74 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.64 (1H, d, J=8.1 Hz), 3.56 (1H, d, J=11.1 Hz), 3.53 (1H, d, J=8.1 Hz), 3.46 (1H, d, J=11.1 Hz), 3.56-3.40 (1H, m), 3.32-3.20 (1H, m), 3.14-3.00 (1H, m), 1.85-1.12 (6H, m), 1.60 (3H, s), 1.19 (6H, d, J=6.9Hz), 0.55 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 155.9 (1P, s).
Пример 57
[0236] Мономер 18b оксазафосфолидина.
Figure 00000085
Соединение 18b было получено с использованием III-b вместо III-а аналогично получению соединения 18а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (1H, brs), 7.56-7.19 (20Н, m), 6.88-6.79 (4Н, m), 5.69 (1Н, s), 4.86-4.76 (1H, m), 4.46 (1H, s), 4.45 (1H, d, J=7.5 Hz), 3.80-3.75 (1H, m), 3.79 (6H, s), 3.74 (1H, d, J=8.1 Hz), 3.69 (1H, d, J=8.1 Hz), 3.51 (1H, d, J=11.1 Hz), 3.44-3.30 (1H, m), 3.39 (1H, d, J=11.1 Hz), 3.29-3.17 (lH,m), 3.11-2.97 (1H, m), 1.86-1.52 (3H, m), 1.64 (3H, s), 1.45-1.10 (3H, m), 1.21 (6H, d, J=6.6 Hz), 0.62 (3H, s); 31PNMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 158.2 (1P, s).
Пример 58
[0237] Мономер 19a оксазафосфолидина.
Figure 00000086
Соединение 19a было получено с использованием
"5'-O-(DMTr)-2'-O,4'-С-метилен-2-N-(феноксиацетил)-6-O-(цианоэтил)гуанозина" вместо "5'-O-(DMTr)-2-N-(феноксиацетил)-6-O-(цианоэтил)гуанозина" аналогично получению соединения 3а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71 (1H, brs), 8.16 (1H, s), 7.50-7.17 (21Н, m), 7.09-7.01 (3Н, m), 6.86-6.79 (4Н, m), 6.03 (1H, s), 4.84 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.72 (2H, s), 4.68 (1H, d, J=7.2 Hz), 4.55-4.46 (1Н, m), 4.50 (1H, s), 3.90 (1H, d, J=7.8 Hz), 3.77 (1H, d, J=7.8 Hz), 3.75 (6H, s), 3.51 (1H, d, J=10.8 Hz), 3.47 (1H, d, J=10.8 Hz), 3.45-3.21 (2H, m), 3.08 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.03-2.89 (1H, m), 1.80-1.08 (6H, m), 0.47 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 153.2 (1P, s).
Пример 59
[0238] Мономер 19b оксазафосфолидина.
Figure 00000087
Соединение 19b было получено с использованием III-b вместо III-а аналогично получению соединения 19а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.86 (1Н, brs), 8.13 (1Н, s), 7.55-7.17 (21Н, m), 7.08-6.98 (3Н, m), 6.95-6.78 (4Н, m), 6.01 (1H, s), 4.86 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.82-4.73 (1H, m), 4.70 (2H, s), 4.64 (1H, d, J=7.5 Hz), 4.49 (1H, s), 3.94 (1H, d, J=7.8 Hz), 3.89 (1H, d, J=7.8 Hz), 3.77 (6H, s), 3.46 (2H, s), 3.45-3.30 (1H, m), 3.24-3.12 (1H, m), 3.09 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.09-2.96 (1H, m), 1.81-1.50 (3H, m), 1.41-1.06 (3H, m), 0.58 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 157.4 (1P, s).
Пример 60
[0239] Мономер 20a оксазафосфолидина.
Figure 00000088
Соединение 20a было получено с использованием "5'-O-(DMTr)-2'-O,4'-С-метилен-5-метилури дина" вместо "5'-O-(DMTr)-2-N-(феноксиацетил)-6-O-(цианоэтил)гуанозина" аналогично получению соединения 3а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71 (1H, d, J=0.9 Hz), 7.50-7.17 (20Н, m), 6.87-6.80 (4H, m), 5.61 (1H, s), 4.69-4.60 (1H, m), 4.55 (1H, d, J=6.9H z), 4.41 (1H, s), 3.74 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.64 (1H, d, J=7.8 Hz), 3.55 (1H, d, J=7.8 Hz), 3.53 (1H, d, J=10.8 Hz), 3.46 (1H, d, J=10.8 Hz), 3.56-3.42 (1H, m), 3.35-3.24 (1H, m), 3.13-3.00 (1H, m), 1.85-1.45 (3H, m), 1.55 (3H, d, J=0.9 Hz), 1.41-1.12 (3H, m), 0.56 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 155.1 (1P, s).
Пример 61
[0240] Мономер 20b оксазафосфолидина.
Figure 00000089
Соединение 20b было получено с использованием III-b вместо III-а аналогично получению соединения 20а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (1Н, s), 7.56-7.19 (20Н, m), 6.88-6.79 (4Н, m), 5.66 (1H, s), 4.87-4.77 (1H, m), 4.47 (1H, d, J=7.8 Hz), 4.40 (1H, s), 3.78 (6H, s), 3.74 (1H, d, J=7.8 Hz), 3.68 (1H, d, J=7.8 Hz), 3.50 (1H, d, J=10.8 Hz), 3.46-3.32 (1H, m), 3.39 (1H, d, J=10.8 Hz), 3.30-3.19 (1H, m), 3.12-2.98 (1H, m), 1.85-1.56 (3H, m), 1.59 (3H, s), 1.46-1.12 (3H, m), 0.63 (3H, s);3 1P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 158.1 (1P, s).
Пример 62
[0241] Мономер 21a оксазафосфолидина.
Figure 00000090
Соединение 21а было получено с использованием "5'-O-(DMTr)-2'-O-метоксиэтила-5-метилуридинам вместо "5'-O-(DMTr)-2-N-(феноксиацетил)-6-O-(цианоэтил)гуанозина" аналогично получению соединения 3а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.18 (21Н, m), 6.84 (4Н, d, J=8.7 Hz), 6.07 (1H, d, J=5.7 Hz), 4.86-4.76 (1H, m), 4.63-4.54 (1H, m), 4.20 (1H, t, J=5.4 Hz), 3.95-3.89 (1H, m), 3.78 (6H, s), 3.78-3.71 (2H, m), 3.60-3.48 (2H, m), 3.44-3.02 (5H, m), 3.31 (3H, s), 1.88-1.15 (6H, m), 1.35 (3H, s), 0.58 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 156.3 (1P, s).
Пример 63
[0242] Мономер 21b оксазафосфолидина.
Figure 00000091
Соединение 21b было получено с использованием III-b вместо III-а аналогично получению соединения 21а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71 (1Н, d, J=1.2 Hz), 7.55-7.22 (20Н, m), 6.86-6.78 (4H, m), 5.99 (1H, d, J=3.9 Hz), 4.78-4.62 (2H, m), 4.13-4.08 (1H, m), 4.07-4.02 (1H, m), 3.77 (6H, s), 3.77-3.70 (1H, m), 3.65-3.56 (1H, m), 3.52-3.36 (4H, m), 3.33-3.14 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.08-2.94 (1H, m), 1.86-1.72 (1H, m), 1.71-1.55 (2H, m), 1.30 (3H, d, J=1.2 Hz), 1.47-1.16 (3H, m) 0.64 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 155.6 (1P, s).
Пример 64
[0243] Мономер 22a оксазафосфолидина.
Figure 00000092
Соединение 22a было получено с использованием VII-a вместо III-а аналогично получению соединения 4а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (1H, d, J=0.9Hz), 7.37-6.94 (20Н, m), 6.87-6.78 (4H, m), 6.48 (1H, dd, J=8.6, 5.7Hz), 5.42 (1H, dd, J=11.0, 5.1 Hz), 4.81-4.71 (1H, m), 4.02 (1H, d, J=11.0 Hz), 3.83 (1H, d, J=2.1 Hz), 3.79 (6H, s), 3.61-3.41 (2H, m), 3.24-3.09 (1H, m), 3.16 (1H, dd, J=10.8, 2.4 Hz), 3.02 (1H, dd, J=10.8, 2.4 Hz), 2.54-2.44 (1H, m), 2.34-2.22 (1H, m), 1.94-1.79 (1H, m), 1.74-1.56 (1H, m), 1.38 (3H, s), 1.38-1.28 (2H, m); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 160.9 (1P, s).
Пример 65
[0244] Мономер 22b оксазафосфолидина.
Figure 00000093
Соединение 22b было получено с использованием VII-b вместо VII-а аналогично получению соединения 22а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (1Н, d, J=1.5 Hz), 7.43-7.11 (20Н, m), 6.85-6.78 (4H, m), 6.48 (1Н, dd, J=7.5, 5.7 Hz), 5.58 (1H, dd, J=11.4, 5.1 Hz), 4.82-4.73 (1H, m), 4.17-4.02 (2H, m), 3.78 (6H, s), 3.56-3.40 (3H, m), 3.32 (1H, dd, J=10.7, 2.4 Hz), 3.22-3.07 (1H, m), 2.26-2.04 (2H, m), 1.95-1.81 (1H, m), 1.74-1.56 (1H, m), 1.40 (3H, d, J=1.5 Hz), 1.44-1.34 (2H, m); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 162.2 (1P, s).
Пример 66
[0245] Мономер 23a оксазафосфолидина.
Figure 00000094
Соединение 23a было получено с использованием IX-а вместо III-а аналогично получению соединения 4а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.22 (1Н, brs), 8.05-7.99 (2Н, m), 7.52 (1Н, d, J=1.2 Hz), 7.41-7.19 (11Н, m), 6.87-6.79 (4Н, m), 6.37 (1H, dd, J=8.4, 5.7 Hz), 4.88-4.75 (2Н, m), 3.86-3.80 (1H, m), 3.79 (6Н, s), 3.64-3.49 (2Н, m), 3.27-3.12 (3Н, m), 2.97 (2Н, d, J=6.6 Hz), 2.51-2.41 (1H, m), 2.33-2.20 (1H, m), 2.03-1.75 (2H, m), 1.72-1.59 (1H, m), 1.46-1.36 (1H, m), 1.40 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 157.5 (1P, s).
Пример 67
[0246] Мономер 23b оксазафосфолидина.
Figure 00000095
Соединение 23b было получено с использованием IX-b вместо IX-а аналогично получению соединения 23а.
1Н NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (1H, brs), 8.18-8.11 (2Н, m), 7.57 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.47-7.22 (11Н, m), 6.86-6.79 (4Н, m), 6.29 (1H, t, J=6.6 Hz), 4.87 (1Н, dt, J=7.5, 5.7 Hz), 4.80-4.72 (1H, m), 4.11-4.05 (1H, m), 3.79 (6H, s), 3.67-3.47 (2H, m), 3.43 (1H, dd, J=10.8, 2.7 Hz), 3.27 (1H, dd, J=10.8, 2.4 Hz), 3.25-3.13 (1H, m), 3.07-2.99 (2H, m), 2.19-2.12 (2H, m), 2.03-1.62 (3H, m), 1.46-1.30 (1H, m), 1.41 (3H, s); 31P NMR (121.5 MHz, CDCl3) δ 158.1 (1P, s).
Пример 68
[0247] Мономер 24a оксазафосфолидина.
Figure 00000096
Соединение 24a было получено с использованием XIII-а вместо III-а аналогично получению соединения 4а.
1Н NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.76 (2Н, d, J=9.0 Hz), 7.62 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.40 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.32-7.23 (10H, m), 6.85 (4H, d, J=8.4 Hz), 6.41 (1H, dd, J=8.4, 5.4 Hz), 4.94 (1H, dd, J=12.3, 5.4 Hz), 4.84-4.79 (1H, m), 4.03-4.01 (1H, m), 3.79 (6H, s), 3.59-3.53 (1H, m), 3.52-3.44 (2H, m), 3.41 (1H, dd, J=14.7, 7.2 Hz), 3.37-3.30 (2H, m), 3.13 (1H, ddd, J=19.3, 10.3, 4.1 Hz), 2.50-2.44 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.35-2.29 (1H, m), 1.91-1.72 (2H, m), 1.64-1.59 (1H, m), 1.40 (3H, s), 1.12-1.05 (lH,m); 31P NMR (243.0 MHz, CDCl3) δ 154.2 (1P, s).
[0248] Общая процедура синтеза хиральных олиго:
Автоматизированный твердофазный синтез хиральных олиго проводили в соответствии с циклами, приведенными в Таблице 1. После синтеза смолу обрабатывали 25% водным раствором NH3 (1 мл) в течение 12 часов при 55 градусах С. Смесь охлаждали до комнатной температуры и смолу удаляли путем мембранной фильтрации. Фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток растворяли в H2O (3 мл) и анализировали методом СВЭЖХ с обратной фазой-МС при линейном градиенте ацетонитрила (0-50%/30 минут) в буферном растворе 0,1 М триэтиламмоний ацетата (рН 7,0) при 50 градусах C со скоростью 0,3 мл/минуту.
Figure 00000097
[Сравнительный пример 1]
[0250]
Figure 00000098
[0251] Вышеприведенное соединение 25, представляющее собой известный мономер, использовали для получения олиго. На Фиг. 2 приведена диаграмма продуктов, полученных на основе сравнительного Примера 1.
[0252] Анализ
Мономеры, приведенные в рабочих примерах, являлись химически устойчивыми. Фактический выход мономеров составил более 80%, что превышало выход при использовании известного способа.
[0253] Нами были синтезированы производные олигонуклеотидов с использованием хиральных реагентов, указанных в вышеприведенных рабочих примерах на основе второй общей процедуры, и мономеров, приведенных в вышеуказанных рабочих примерах, на основе первой общей процедуры. Как показано на Фиг. 2, известный мономер приводит к образованию продуктов с неполным снятием защиты, побочных продуктов и к последовательностям отказов. С другой стороны, способ настоящего изобретения приводит к незначительному образованию продуктов с неполным снятием защиты и побочных продуктов, хотя он приводит к последовательностям отказов, как показано на Фиг. 1. Очевидно, что способ настоящего изобретения может уменьшить образование продуктов с неполным снятием защиты и побочных продуктов. Процесс отделения целевых производных олигонуклеотидов оказался простым ввиду того, что настоящее изобретение позволяет сократить образование нежелательных продуктов.

Claims (62)

1. Хиральный реагент формулы (I'),
Figure 00000099
в которой G1 представляет собой атом водорода или группу, представленную формулой (II), G2 представляет собой группу, представленную формулой (III) или (V), или как G1, так и G2 взяты вместе с образованием группы, представленной формулой (IV),
Figure 00000100
в которой G21 - G23 независимо представляют собой атом водорода или нитрогруппу,
Figure 00000101
в которой G31 - G33 независимо представляют собой С1-4 алкильную группу или С6-14 арильную группу,
Figure 00000102
в которой G41 - G46 представляют собой атомы водорода, и
Figure 00000103
,
в которой G51 - G53 каждый независимо представляют собой атом водорода, или С1-3 алкильную группу.
2. Хиральный реагент по п. 1, в котором G1 представляет собой атом водорода и G2 представляет собой группу, представленную формулой (III), в которой G31 - G33 независимо представляют собой С1-4 алкильную группу или С6 арильную группу.
3. Хиральный реагент по п. 1, в котором G1 представляет собой атом водорода и G2 представляет собой группу, представленную формулой (III), в которой G31 - G33 независимо представляют собой C1-4 алкильную группу.
4. Хиральный реагент по п. 1, в котором G1 представляет собой атом водорода и G2 представляет собой группу, представленную формулой (III), в которой G31 и G33 представляют собой С6 арильную группу и G32 представляет собой С1-4 алкильную группу.
5. Хиральный реагент по п. 1, в котором G1 и G2, взятые вместе, образуют группу, представленную формулой (IV), в которой G41 - G46 каждый представляют собой атомы водорода.
6. Хиральный реагент по п. 1, в котором G1 представляет собой атом водорода и G2 представляет собой группу, представленную формулой (V), в которой каждый из G51 - G53 независимо представляют собой атом водорода, нитрогруппу или С1-3 алкильную группу.
7. Хиральный реагент по п. 1, в котором G1 представляет собой атом водорода и G2 представляет собой группу, представленную формулой (V), в которой каждый из G51 и G52 каждый представляют собой атом водорода и G53 представляет собой 4-метильную группу.
8. Хиральный реагент по п. 1, в котором хиральный реагент представлен III-а, III-b, V-a, IX-a, IX-b, XI-a, XIII-a или XIII-b:
(S)-2-(метилдифенилсилил)-1-((S)-пирролидин-2-ил)этанол (III-a)
(R)-2-(метилдифенилсилил)-1-((R)-1-пирролидин-2-ил)этанол (III-b)
(S)-2-(триметилсилил)-1-((S)-1-пирролидин-2-ил)этанол (V-a)
(R)-2-(4-нитрофенил)-1-((S)-пирролидин-2-ил)этанол (IX-a)
(S)-2-(4-нитрофенил)-1-((R)-пирролидин-2-ил)этанол (IX-b)
(R)-(9Н-флуорен-9-ил)((S)-пирролидин-2-ил)метанол (XI-a)
Figure 00000104
Figure 00000105
9. Производное нуклеозид 3'-фосфорамидита, которое представлено формулой (Va') или (Vb'),
Figure 00000106
Figure 00000107
в которой G1 представляет собой атом водорода или группу, представленную формулой (II), G2 представляет собой группу, представленную формулой (III)
или (V), или как G1, так и G2 взяты вместе с образованием группы, представленной формулой (IV),
Figure 00000108
в которой G21 - G23 независимо представляют собой атом водорода, или нитрогруппу
Figure 00000109
в которой G31 - G33 независимо представляют собой С1-4 алкильную группу, или С6-14 арильную группу,
Figure 00000110
в которой G41 - G46 независимо представляют собой атомы водорода, и
Figure 00000111
в которой G51 - G53 независимо представляют собой атом водорода или С1-3 алкильную группу,
G5 представляет собой 4,4'-диметокситритильную группу,
R2 представляет собой водород, галоген, С1-6алкил-Y1-,
Y1 представляет собой О,
R3 представляет собой -СН2-, и
Bs представляет собой группу, выбранную из групп, представленных нижеприведенной формулой,
Figure 00000112
в которой R8 представляет собой метил, изопропил, фенил или феноксиметил, или производное нуклеозид 3'-фосфорамидита, представленное формулой (Va') или (Vb'), представляет собой соединение, выбранное из 1а, 1b, 2а, 2b, 3а, 3b, 4а, 4b, 5а, 5b, 6а, 6b, 7а, 7b, 8а, 8b, 9а, 9b, 10а, 10b, 11а, 11b,12a, 12b, 13а, 13b, 14а, 14b, 15а, 15b, 16а, 16b, 17а, 17b, 18а, 18b, 19а, 19b, 20а, 20b, 21а, 21b, 22а, 22b, 23а, 23b или 24а,
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
в которой DMTr представляет 4,4'-диметокситритильную группу, и ТОМ представляет триизопропилсилоксиметильную группу.
10. Способ синтеза стереоконтролируемых модифицированных атомом фосфора производных олигонуклеотидов, включающий следующие стадии:
реакцию хирального реагента, охарактеризованного в п. 1, и молекулы, содержащей ахиральный Н-фосфонатный фрагмент, с образованием производного, охарактеризованного в п. 9,
реакцию мономера и нуклеозида с образованием конденсированного промежуточного соединения; и
преобразование указанного конденсированного промежуточного соединения путем блокирования с последующей сульфуризацией или оксидированием, с получением стереоконтролируемых модифицированных атомом фосфора производных олигонуклеотидов.
11. Способ синтеза стереоконтролируемых модифицированных атомом фосфора производных олигонуклеотидов, включающий следующие стадии:
реакцию производного, охарактеризованного в п. 9, с активизирующим реагентом, и нуклеозидом с образованием конденсированного промежуточного соединения и
преобразование указанного конденсированного промежуточного соединения путем блокирования с последующей сульфуризацией или оксидированием, с получением стереоконтролируемых модифицированных атомом фосфора производных олигонуклеотидов.
12. Способ для проведения синтеза стереоконтролируемых модифицированных атомом фосфора производных олигонуклеотидов по п. 11, при котором производное нуклеозид 3'-фосфорамидита представлено формулой 1а, 1b, 2а, 2b, 3а, 3b, 4а, 4b, 5а, 5b, 6а, 6b, 7а, 7b, 8а, 8b, 9а, 9b, 10а, 10b, 11а, 11b, 12а, 12b, 13а, 13b, 14а, 14b, 15а, 15b, 16а, 16b, 17а, 17b, 18а, 18b, 19а, 19b, 20а, 20b, 21а, 21b, 22а, 22b, 23а, 23b или 24а.
13. Хиральный реагент, представленный формулой III-а
Figure 00000117
14. Хиральный реагент, представленный формулой III-b
Figure 00000118
RU2015100197A 2012-07-13 2013-07-12 Асимметричная вспомогательная группа RU2693381C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261671652P 2012-07-13 2012-07-13
US61/671,652 2012-07-13
PCT/JP2013/004303 WO2014010250A1 (en) 2012-07-13 2013-07-12 Asymmetric auxiliary group

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015100197A RU2015100197A (ru) 2016-09-10
RU2693381C2 true RU2693381C2 (ru) 2019-07-02

Family

ID=49915731

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015100197A RU2693381C2 (ru) 2012-07-13 2013-07-12 Асимметричная вспомогательная группа

Country Status (15)

Country Link
US (5) US9598458B2 (ru)
EP (2) EP2872485B1 (ru)
JP (5) JP6268157B2 (ru)
KR (1) KR101850319B1 (ru)
CN (2) CN107011400B (ru)
AU (5) AU2013288048A1 (ru)
BR (1) BR112015000784A8 (ru)
CA (1) CA2879023C (ru)
DK (1) DK2872485T3 (ru)
ES (1) ES2862073T3 (ru)
PL (1) PL2872485T3 (ru)
PT (1) PT2872485T (ru)
RU (1) RU2693381C2 (ru)
SG (1) SG11201500239VA (ru)
WO (1) WO2014010250A1 (ru)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102282155B (zh) 2008-12-02 2017-06-09 日本波涛生命科学公司 磷原子修饰的核酸的合成方法
US9744183B2 (en) 2009-07-06 2017-08-29 Wave Life Sciences Ltd. Nucleic acid prodrugs and methods of use thereof
DK2620428T3 (da) 2010-09-24 2019-07-01 Wave Life Sciences Ltd Asymmetrisk hjælpegruppe
DK2734208T3 (en) 2011-07-19 2017-06-19 Wave Life Sciences Ltd PROCEDURES FOR SYNTHESIS OF FUNCTIONALIZED NUCLEIC ACIDS
CN104684923B (zh) 2012-07-13 2018-09-28 株式会社新日本科学 手性核酸佐剂
RU2015104762A (ru) 2012-07-13 2018-08-31 Уэйв Лайф Сайенсес Лтд. Хиральный контроль
EP2872485B1 (en) 2012-07-13 2020-12-16 Wave Life Sciences Ltd. Asymmetric auxiliary group
WO2015108048A1 (ja) 2014-01-15 2015-07-23 株式会社新日本科学 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤
JPWO2015108047A1 (ja) 2014-01-15 2017-03-23 株式会社新日本科学 免疫誘導活性を有するキラル核酸アジュバンド及び免疫誘導活性剤
US10322173B2 (en) 2014-01-15 2019-06-18 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having anti-allergic activity, and anti-allergic agent
PT3094728T (pt) 2014-01-16 2022-05-19 Wave Life Sciences Ltd Desenho quiral
RU2708237C2 (ru) 2014-08-22 2019-12-05 Общество с ограниченной ответственностью "НооГен" Модифицированные олигонуклеотиды и способ их получения
WO2016096938A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Chiral toxicity screening method
RU2711506C2 (ru) 2014-12-17 2020-01-17 ПРОКЬЮЭР ТЕРАПЬЮТИКС II Би.Ви. Редактирование целевой рнк
MA43072A (fr) 2015-07-22 2018-05-30 Wave Life Sciences Ltd Compositions d'oligonucléotides et procédés associés
AU2016334232B2 (en) 2015-10-09 2022-05-26 Wave Life Sciences Ltd. Oligonucleotide compositions and methods thereof
CN108779132B (zh) * 2016-03-13 2022-04-15 波涛生命科学有限公司 用于亚磷酰胺和寡核苷酸合成的组合物和方法
RS61528B1 (sr) 2016-03-14 2021-04-29 Hoffmann La Roche Oligonukleotidi za smanjenje ekspresije pd-l1
JP7017517B2 (ja) * 2016-03-18 2022-02-08 ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス アシル保護ｌ－ｌｎａ－グアノシンモノマー
US11060089B2 (en) 2016-04-18 2021-07-13 Sarepta Therapeutics, Inc. Antisense oligomers and methods of using the same for treating diseases associated with the acid alpha-glucosidase gene
AU2017258642B2 (en) 2016-04-29 2023-08-31 Sarepta Therapeutics, Inc. Oligonucleotide analogues targeting human LMNA
MA45270A (fr) 2016-05-04 2017-11-09 Wave Life Sciences Ltd Compositions d'oligonucléotides et procédés associés
DK3455232T3 (da) * 2016-05-12 2020-07-06 Roche Innovation Ct Copenhagen As Forbedret kobling af stereodefinerede oxazaphospholidin-phosphoramidit-monomerer til nukleosid eller oligonukleotid
US10882884B2 (en) 2016-05-18 2021-01-05 Eth Zurich Stereoselective synthesis of phosphorothioate oligoribonucleotides
CN109562122A (zh) 2016-06-03 2019-04-02 波涛生命科学有限公司 寡核苷酸、组合物及其方法
AU2017281497B2 (en) 2016-06-22 2023-04-06 Proqr Therapeutics Ii B.V. Single-stranded RNA-editing oligonucleotides
US20190262375A1 (en) 2016-06-30 2019-08-29 Sarepta Therapeutics, Inc. Exon skipping oligomers for muscular dystrophy
RU2769249C2 (ru) 2016-07-05 2022-03-29 Биомарин Текноложис Б.В. Олигонуклеотиды, производящие переключение или модулирование сплайсинга пре-рнк и содержащие бициклические каркасные фрагменты, с улучшенными характеристиками для лечения генетических заболеваний
JP2019532027A (ja) 2016-08-17 2019-11-07 ソルスティス バイオロジクス，リミティッド ポリヌクレオチド構築物
PT3507366T (pt) 2016-09-01 2020-11-09 Proqr Therapeutics Ii Bv Oligonucleótidos de cadeia simples quimicamente modificados de edição de rna
EP3544987A4 (en) * 2016-11-23 2020-11-18 Wave Life Sciences Ltd. COMPOSITIONS AND SYNTHESIS OF PHOSPHORAMIDITES AND OLIGONUCLEOTIDES
CA3046801A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Sarepta Therapeutics, Inc. Exon skipping oligomer conjugates for muscular dystrophy
EP3554552B1 (en) 2016-12-19 2022-08-17 Sarepta Therapeutics, Inc. Exon skipping oligomer conjugates for muscular dystrophy
PT3554553T (pt) 2016-12-19 2022-08-04 Sarepta Therapeutics Inc Conjugados oligoméricos de salto de exão para a distrofia muscular
KR20180076661A (ko) * 2016-12-28 2018-07-06 엘지디스플레이 주식회사 표시 장치용 기판과 그를 포함하는 표시 장치
CA3058966A1 (en) 2017-04-14 2018-10-18 Tollnine, Inc. Immunomodulating polynucleotides, antibody conjugates thereof, and methods of their use
CN111050806A (zh) 2017-06-02 2020-04-21 波涛生命科学有限公司 寡核苷酸组合物及其使用方法
JP2020524485A (ja) 2017-06-02 2020-08-20 ウェイブ ライフ サイエンシズ リミテッドＷａｖｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ． オリゴヌクレオチド組成物及びその使用方法
WO2018237194A1 (en) * 2017-06-21 2018-12-27 Wave Life Sciences Ltd. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF SYNTHESIS
WO2019002237A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Roche Innovation Center Copenhagen A/S METHOD OF MULTIPLE COUPLING AND OXIDATION
EP3645546A4 (en) 2017-06-30 2021-12-01 Solstice Biologics, Ltd. CHIRAL PHOSPHORAMIDITIS AUXILIARIES AND THEIR METHODS OF USE
CA3072076A1 (en) 2017-08-08 2019-02-14 Chandra Vargeese Oligonucleotide compositions and methods thereof
KR20200052369A (ko) * 2017-09-18 2020-05-14 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 올리고뉴클레오티드 제조 기술
EA201991450A1 (ru) 2017-09-22 2019-12-30 Сарепта Терапьютикс, Инк. Конъюгаты олигомеров для пропуска экзона при мышечной дистрофии
US20200254002A1 (en) 2017-09-28 2020-08-13 Sarepta Therapeutics, Inc. Combination therapies for treating muscular dystrophy
EP3687577A1 (en) 2017-09-28 2020-08-05 Sarepta Therapeutics, Inc. Combination therapies for treating muscular dystrophy
US20200248178A1 (en) 2017-09-28 2020-08-06 Sarepta Therapeutics, Inc. Combination therapies for treating muscular dystrophy
EP3694530A4 (en) 2017-10-12 2021-06-30 Wave Life Sciences Ltd. OLIGONUCLEOTIDE COMPOSITIONS AND METHOD FOR THEREFORE
EP3697910A4 (en) 2017-10-18 2021-07-14 Sarepta Therapeutics, Inc. ANTISENSE OLIGOMERIC COMPOUNDS
WO2019187691A1 (ja) 2018-03-26 2019-10-03 株式会社カネカ コラゲナーゼ活性を有するポリペプチド及びその製造方法
US10765760B2 (en) 2018-05-29 2020-09-08 Sarepta Therapeutics, Inc. Exon skipping oligomer conjugates for muscular dystrophy
EP4219717A3 (en) 2018-06-13 2023-12-20 Sarepta Therapeutics, Inc. Exon skipping oligomers for muscular dystrophy
TW202020153A (zh) 2018-07-27 2020-06-01 美商薩羅塔治療公司 用於肌肉萎縮症之外顯子跳躍寡聚物
KR20210091180A (ko) 2018-11-02 2021-07-21 바이오마린 테크놀로지스 비.브이. 디스트로핀 엑손 스키핑을 위한 이중특이적 안티센스 올리고뉴클레오타이드
AU2019397461A1 (en) 2018-12-13 2021-07-29 Sarepta Therapeutics, Inc. Exon skipping oligomer conjugates for muscular dystrophy
CA3134036A1 (en) * 2019-03-20 2020-09-24 Wave Life Sciences Ltd. Technologies useful for oligonucleotide preparation
EP3950698A4 (en) 2019-03-28 2023-01-25 Ajinomoto Co., Inc. METHOD FOR PRODUCING AN OLIGONUCLEOTIDE HAVING A PHOSPHOROTHIOATE SITE
US20220194976A1 (en) * 2019-04-16 2022-06-23 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Novel Process for Preparing Nucleotide P(V) Monomers
US20220193246A1 (en) 2019-04-18 2022-06-23 Sarepta Therapeutics, Inc. Compositions for treating muscular dystrophy
US20230203484A1 (en) 2020-05-22 2023-06-29 Wave Life Sciences Ltd. Double stranded oligonucleotide compositions and methods relating thereto
AU2022312170A1 (en) 2021-07-16 2024-02-08 Academisch Ziekenhuis Leiden H.O.D.N. Lumc Oligonucleotide for inhibiting quaking activity
AU2022358322A1 (en) 2021-09-30 2024-05-16 Sarepta Therapeutics, Inc. Antisense oligonucleotides having one or more abasic units
WO2023154528A1 (en) * 2022-02-11 2023-08-17 Wave Life Sciences Ltd. Stereoselective technologies for chiral compounds
WO2023152371A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 Proqr Therapeutics Ii B.V. Guide oligonucleotides for nucleic acid editing in the treatment of hypercholesterolemia
AR129237A1 (es) 2022-05-06 2024-07-31 Academisch Ziekenhuis Leiden OLIGONUCLEÓTIDOS DE UNIÓN A ARNm DE POLIOMAVIRUS
WO2024013361A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Proqr Therapeutics Ii B.V. Oligonucleotides for adar-mediated rna editing and use thereof
WO2024013360A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Proqr Therapeutics Ii B.V. Chemically modified oligonucleotides for adar-mediated rna editing
WO2024022911A1 (en) 2022-07-25 2024-02-01 Vico Therapeutics B.V. Antisense oligonucleotides for treating a disease or condition associated with an abnormal processing of app
WO2024064237A2 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Sarepta Therapeutics, Inc. Dmd antisense oligonucleotide-mediated exon skipping efficiency
GB202215614D0 (en) 2022-10-21 2022-12-07 Proqr Therapeutics Ii Bv Heteroduplex rna editing oligonucleotide complexes
WO2024110565A1 (en) 2022-11-24 2024-05-30 Proqr Therapeutics Ii B.V. Antisense oligonucleotides for the treatment of hereditary hfe-hemochromatosis
GB202218090D0 (en) 2022-12-01 2023-01-18 Proqr Therapeutics Ii Bv Antisense oligonucleotides for the treatment of aldehyde dehydrogenase 2 deficiency
WO2024121373A1 (en) 2022-12-09 2024-06-13 Proqr Therapeutics Ii B.V. Antisense oligonucleotides for the treatment of cardiovascular disease
GB202300865D0 (en) 2023-01-20 2023-03-08 Proqr Therapeutics Ii Bv Delivery of oligonucleotides
WO2024175550A1 (en) 2023-02-20 2024-08-29 Proqr Therapeutics Ii B.V. Antisense oligonucleotides for the treatment of atherosclerotic cardiovascular disease

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2145964C1 (ru) * 1994-11-02 2000-02-27 Ай-Си-Эн ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ Нуклеозиды с модифицированными сахарами и олигонуклеотиды
JP2005089441A (ja) * 2003-08-08 2005-04-07 Toudai Tlo Ltd 立体規則性の高いリン原子修飾ヌクレオチド類縁体の製造法
WO2005092909A1 (ja) * 2004-03-25 2005-10-06 Toudai Tlo, Ltd. 立体規則性の高いリボヌクレオチド類縁体及びデオキシリボヌクレオチド類縁体の製造法
JP2011526931A (ja) * 2008-07-03 2011-10-20 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｃｄｋモジュレーター

Family Cites Families (699)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2878264A (en) 1959-03-17 Substituted amino alcohols
CH372667A (de) 1957-09-26 1963-10-31 Robins Co Inc A H Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-3-pyrrolidinolen
US3135766A (en) 1961-10-03 1964-06-02 Mead Johnson & Co 3-substituted-3-pyrrolidinols
US3484473A (en) 1967-05-12 1969-12-16 Buckman Labor Inc Methylene bisesters of thiolsulfonic acids
DE1934150A1 (de) 1968-07-10 1970-01-15 Pennwalt Corp Neue 1-Alkanoyloxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepine
US3687808A (en) 1969-08-14 1972-08-29 Univ Leland Stanford Junior Synthetic polynucleotides
US3745162A (en) 1970-08-31 1973-07-10 Robins Co Inc A H 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-(thio)-carboxamides
GB1448437A (en) 1973-02-24 1976-09-08 Beecham Group Ltd Diphenylpropylamines
US4022791A (en) 1975-06-03 1977-05-10 Pfizer Inc. 2-Aminomethyl-3,4-dihydronaphthalenes
GB1504424A (en) 1975-08-09 1978-03-22 Beecham Group Ltd Isoquinoline-derived aminoethers
BR7807288A (pt) 1977-11-08 1979-06-12 Genentech Inc Processo para sintese de polinucleotidos
DD133885B1 (de) 1978-01-04 1981-02-25 Hans Lehmann Mittel zur bekaempfung von phytopathogenen bakterien und pilzen
US4500707A (en) 1980-02-29 1985-02-19 University Patents, Inc. Nucleosides useful in the preparation of polynucleotides
US5132418A (en) 1980-02-29 1992-07-21 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
US4458066A (en) 1980-02-29 1984-07-03 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
US4415732A (en) 1981-03-27 1983-11-15 University Patents, Inc. Phosphoramidite compounds and processes
US4973679A (en) 1981-03-27 1990-11-27 University Patents, Inc. Process for oligonucleo tide synthesis using phosphormidite intermediates
US4668777A (en) 1981-03-27 1987-05-26 University Patents, Inc. Phosphoramidite nucleoside compounds
US4542142A (en) 1982-11-22 1985-09-17 Roussel Uclaf Insecticidal cyclopropane carboxylic acid derivatives with 3-unsaturated-side chain
DE3329892A1 (de) 1983-08-18 1985-03-07 Köster, Hubert, Prof. Dr., 2000 Hamburg Verfahren zur herstellung von oligonucleotiden
US5118800A (en) 1983-12-20 1992-06-02 California Institute Of Technology Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide
US5643889A (en) 1984-07-11 1997-07-01 Temple University-Of The Commonwealth System Of Pennsylvania Cholesterol conjugates of 2'5'-oligoadenylate derivatives and antiviral uses thereof
FR2567892B1 (fr) 1984-07-19 1989-02-17 Centre Nat Rech Scient Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons
US5367066A (en) 1984-10-16 1994-11-22 Chiron Corporation Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites
FR2575751B1 (fr) 1985-01-08 1987-04-03 Pasteur Institut Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques
FR2576898B1 (fr) 1985-02-01 1988-01-08 Lafon Labor Derives de 3-phenyl-tetrahydropyridine, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US4659774A (en) 1985-11-01 1987-04-21 American Hoechst Corporation Support for solid-phase oligonucleotide synthesis
US4666777A (en) 1985-12-23 1987-05-19 The Dow Chemical Company Structured latex core-shell polymer particles suitable for use in the preparation of composite sheets
US4840956A (en) 1986-02-18 1989-06-20 Warner-Lambert Company Novel disubstituted-7-pyrrolidinoquinoline antibacterial agents
US4735949A (en) 1986-02-18 1988-04-05 Warner-Lambert Company Disubstituted-7-pyrrolidinonaphthyridine antibacterial agents
IL83663A0 (en) 1986-10-27 1988-01-31 Robins Co Inc A H Preparation of 3-pyrrolidinols
WO1988010264A1 (en) 1987-06-24 1988-12-29 Howard Florey Institute Of Experimental Physiology Nucleoside derivatives
ES2045028T3 (es) 1987-07-30 1994-01-16 Univ Bar Ilan Esteres de acidos carboxilicos biologicamente activos.
US4923901A (en) 1987-09-04 1990-05-08 Millipore Corporation Membranes with bound oligonucleotides and peptides
US5175273A (en) 1988-07-01 1992-12-29 Genentech, Inc. Nucleic acid intercalating agents
US4943629A (en) 1988-08-12 1990-07-24 American Cyanamid Company Antidiabetic alpha-substituted phosphonates
US4945158A (en) 1988-08-12 1990-07-31 American Cyanamid Company Antidiabetic phosphonates
US5047524A (en) 1988-12-21 1991-09-10 Applied Biosystems, Inc. Automated system for polynucleotide synthesis and purification
US5262530A (en) 1988-12-21 1993-11-16 Applied Biosystems, Inc. Automated system for polynucleotide synthesis and purification
US5141813A (en) 1989-08-28 1992-08-25 Clontech Laboratories, Inc. Multifunctional controlled pore glass reagent for solid phase oligonucleotide synthesis
US5134066A (en) 1989-08-29 1992-07-28 Monsanto Company Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs
CA2029273A1 (en) 1989-12-04 1991-06-05 Christine L. Brakel Modified nucleotide compounds
WO1991009594A1 (en) 1989-12-28 1991-07-11 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
US5130302A (en) 1989-12-20 1992-07-14 Boron Bilogicals, Inc. Boronated nucleoside, nucleotide and oligonucleotide compounds, compositions and methods for using same
US7101993B1 (en) 1990-01-11 2006-09-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides containing 2′-O-modified purines
US6339066B1 (en) 1990-01-11 2002-01-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotides which have phosphorothioate linkages of high chiral purity and which modulate βI, βII, γ, δ, Ε, ζ and η isoforms of human protein kinase C
HUT63170A (en) 1990-01-11 1993-07-28 Isis Pharmaceuticals Inc Process and composition for detecting and modifying rna activity and gene expression
US5681941A (en) 1990-01-11 1997-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted purines and oligonucleotide cross-linking
US5506212A (en) 1990-01-11 1996-04-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides with substantially chirally pure phosphorothioate linkages
US5212295A (en) 1990-01-11 1993-05-18 Isis Pharmaceuticals Monomers for preparation of oligonucleotides having chiral phosphorus linkages
US5852188A (en) 1990-01-11 1998-12-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having chiral phosphorus linkages
US5620963A (en) 1991-10-15 1997-04-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating protein kinase C having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5587470A (en) 1990-01-11 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US5635488A (en) 1991-10-15 1997-06-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds having phosphorodithioate linkages of high chiral purity
US5587361A (en) 1991-10-15 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5459255A (en) 1990-01-11 1995-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-2 substituted purines
US5914396A (en) 1990-01-11 1999-06-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-modified nucleosides and phosphoramidites
US5646265A (en) 1990-01-11 1997-07-08 Isis Pharmceuticals, Inc. Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites
US5457191A (en) 1990-01-11 1995-10-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US5151510A (en) 1990-04-20 1992-09-29 Applied Biosystems, Inc. Method of synethesizing sulfurized oligonucleotide analogs
US5292875A (en) 1990-04-20 1994-03-08 Lynx Therapeutics, Inc. Method of synthesizing sulfurized oligonucleotide analogs
ES2139578T3 (es) 1990-05-23 2000-02-16 Isis Pharmaceuticals Inc Composiciones y procedimiento para modular la actividad del arn mediante la modificacion de la estructura protectora 5' del arn.
US5614617A (en) 1990-07-27 1997-03-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant, pyrimidine modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression
US5138045A (en) 1990-07-27 1992-08-11 Isis Pharmaceuticals Polyamine conjugated oligonucleotides
US5602240A (en) 1990-07-27 1997-02-11 Ciba Geigy Ag. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5623070A (en) 1990-07-27 1997-04-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5489677A (en) 1990-07-27 1996-02-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms
US5610289A (en) 1990-07-27 1997-03-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogues
US5792844A (en) 1990-07-27 1998-08-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleoside linkages containing adjacent nitrogen atoms
US5677437A (en) 1990-07-27 1997-10-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5998603A (en) 1994-09-29 1999-12-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-desmethyl nucleoside analogs, and oligomers thereof
US5223618A (en) 1990-08-13 1993-06-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
US5541307A (en) 1990-07-27 1996-07-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof
US5618704A (en) 1990-07-27 1997-04-08 Isis Pharmacueticals, Inc. Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling
US6087482A (en) 1990-07-27 2000-07-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
WO1994022886A1 (en) 1993-03-30 1994-10-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5608046A (en) 1990-07-27 1997-03-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
US5834607A (en) 1990-07-27 1998-11-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amines and methods of making and using the same
US6121433A (en) 1990-07-27 2000-09-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds having nitrogen-containing linkages
US5783682A (en) 1990-07-27 1998-07-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide mimics having nitrogen-containing linkages
US5378825A (en) 1990-07-27 1995-01-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5688941A (en) 1990-07-27 1997-11-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of making conjugated 4' desmethyl nucleoside analog compounds
US5386023A (en) 1990-07-27 1995-01-31 Isis Pharmaceuticals Backbone modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through reductive coupling
US5432272A (en) 1990-10-09 1995-07-11 Benner; Steven A. Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases
US5512668A (en) 1991-03-06 1996-04-30 Polish Academy Of Sciences Solid phase oligonucleotide synthesis using phospholane intermediates
US7015315B1 (en) 1991-12-24 2006-03-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligonucleotides
US20020183502A1 (en) 1991-05-21 2002-12-05 Mesmaeker Alain De Backbone-modified oligonucleotide analogs and methods for using same
US6414112B1 (en) 1991-05-24 2002-07-02 Ole Buchardt Peptide nucleic acids having 2,6-diaminopurine nucleobases
JPH04348077A (ja) 1991-05-24 1992-12-03 Nec Corp 薄膜トランジスタ
GB2272443B (en) 1991-06-10 1995-10-25 Lucky Ltd Nucleotide and amino acid sequences of Korean hepatitis C virus
US5646267A (en) 1991-08-05 1997-07-08 Polish Academy Of Sciences Method of making oligonucleotides and oligonucleotide analogs using phospholanes and enantiomerically resolved phospholane analogues
US5359052A (en) 1991-08-05 1994-10-25 Polish Academy Of Sciences Chalcophospholanes useful in the synthesis of oligonucleoside phosphorothioates, phosphorodithioates and related selenates
US6369209B1 (en) 1999-05-03 2002-04-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having A-DNA form and B-DNA form conformational geometry
US7119184B2 (en) 1991-08-12 2006-10-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having A-DNA form and B-DNA form conformational geometry
CA2121144C (en) 1991-10-15 2001-07-31 Phillip Dan Cook Oligonucleotides having chiral phosphorus linkages
US5607923A (en) 1991-10-15 1997-03-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating cytomegalovirus having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5654284A (en) 1991-10-15 1997-08-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating RAF kinase having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5599797A (en) 1991-10-15 1997-02-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5661134A (en) 1991-10-15 1997-08-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating Ha-ras or Ki-ras having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5576302A (en) 1991-10-15 1996-11-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating hepatitis C virus having phosphorothioate linkages of high chiral purity
ES2103918T3 (es) 1991-10-17 1997-10-01 Ciba Geigy Ag Nucleosidos biciclicos, oligonucleotidos, procedimiento para su obtencion y productos intermedios.
US5594121A (en) 1991-11-07 1997-01-14 Gilead Sciences, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines
US5484908A (en) 1991-11-26 1996-01-16 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines
US6235887B1 (en) 1991-11-26 2001-05-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation directed by oligonucleotides containing modified pyrimidines
US5359044A (en) 1991-12-13 1994-10-25 Isis Pharmaceuticals Cyclobutyl oligonucleotide surrogates
AU669353B2 (en) 1991-12-24 1996-06-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped 2' modified oligonucleotides
GB9213601D0 (en) 1992-06-26 1992-08-12 Mastico Robert A Protein based delivery system
US7067497B2 (en) 1992-09-29 2006-06-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of telomere length by oligonucleotides having a G-core sequence
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
US6005107A (en) 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
JPH08508714A (ja) 1993-01-25 1996-09-17 ハイブライドン インコーポレイテッド オリゴヌクレオチド・アルキルホスホネートおよびアルキルホスホノチオエート
HU9501994D0 (en) 1993-03-31 1995-09-28 Sterling Winthrop Inc Novel 5'-substituted nucleosides and oligomers produced therefrom
HU9501978D0 (en) 1993-03-31 1995-09-28 Sterling Winthorp Inc Bifunctional nucleosides, oligomers thereof, and methods of making and using the same
US5955591A (en) 1993-05-12 1999-09-21 Imbach; Jean-Louis Phosphotriester oligonucleotides, amidites and method of preparation
US6015886A (en) 1993-05-24 2000-01-18 Chemgenes Corporation Oligonucleotide phosphate esters
EP0628394B1 (en) 1993-06-10 1998-08-26 Idemitsu Petrochemical Co. Ltd. Injection molding die
US5502177A (en) 1993-09-17 1996-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
US5643989A (en) 1993-10-29 1997-07-01 Azdel, Inc. Fiber reinforced functionalized polyolefin composites
WO1998003542A1 (en) 1996-07-24 1998-01-29 Buchardt, Dorte Peptide nucleic acids having enhanced binding affinity, sequence specificity and solubility
US5457187A (en) 1993-12-08 1995-10-10 Board Of Regents University Of Nebraska Oligonucleotides containing 5-fluorouracil
DE4435728A1 (de) 1994-01-19 1995-07-20 Boehringer Mannheim Gmbh Biotinsilan-Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Bindematrix
US6117679A (en) 1994-02-17 2000-09-12 Maxygen, Inc. Methods for generating polynucleotides having desired characteristics by iterative selection and recombination
CN1077598C (zh) 1994-02-22 2002-01-09 诺沃奇梅兹有限公司 制备脂解酶变异体的方法
US5596091A (en) 1994-03-18 1997-01-21 The Regents Of The University Of California Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides
US5871966A (en) 1994-05-11 1999-02-16 Novo Nordisk A/S Enzyme with endo-1,3(4)-β- Glucanase activity
US5525711A (en) 1994-05-18 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes
HRP950288A2 (en) 1994-05-31 1997-08-31 Bayer Ag Oxalylamino-benzofuran- and benzothienyl-derivatives
DE69507197T2 (de) 1994-05-31 1999-05-27 Bayer Ag, 51373 Leverkusen Aminobenzofuryl- und -thienylderivate
US6207646B1 (en) 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
ATE420171T1 (de) 1994-07-15 2009-01-15 Univ Iowa Res Found Immunomodulatorische oligonukleotide
US6239116B1 (en) 1994-07-15 2001-05-29 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
AU3675195A (en) 1994-09-07 1996-03-27 Hybridon, Inc. Oligonucleotide prodrugs
WO1996019572A1 (en) 1994-12-22 1996-06-27 Hybridon, Inc. Synthesis of stereospecific oligonucleotide phosphorothioates
GB9501465D0 (en) 1995-01-25 1995-03-15 King S College London Nucleoside phosphorothioate derivatives,synthesis and use thereof
US6166197A (en) 1995-03-06 2000-12-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds having pyrimidine nucleotide (S) with 2'and 5 substitutions
DE69636160D1 (de) 1995-03-06 2006-06-29 Isis Pharmaceuticals Inc Verfahren zur synthese von 2'-0-substituierten pyrimidinen und oligomere davon
DE69638104D1 (de) 1995-04-27 2010-02-11 Takara Bio Inc Für Lacto-N-biosidase kodierendes Gen
DK0824588T3 (da) 1995-05-11 2004-08-16 Applied Research Systems Inhibitor af IL-6 aktivitet
CA2221589A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Glycomed Incorporated Collection of activated glycoside compounds and their biological use
AU5871196A (en) 1995-05-23 1996-12-24 Hybridon, Inc. Methods and compounds for the synthesis of oligonucleotides and the oligonucleotides thereby produced
ATE194990T1 (de) 1995-05-23 2000-08-15 Hybridon Inc Synthon für stereoselektive oligonukleotid- synthese
JPH10510433A (ja) 1995-06-06 1998-10-13 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド 高いキラル純度のホスホロチオエート結合を有するオリゴヌクレオチド
US5932450A (en) 1995-06-07 1999-08-03 Gen-Probe Incorporated Enzymatic synthesis of oligonucleotides using digestible templates
EP0759470B1 (en) 1995-06-29 2006-10-25 Takara Bio Inc. Gene encoding endoglycoceramidase activator
DE69635849T2 (de) 1995-06-29 2006-10-19 Takara Bio Inc., Otsu Für Endoglycoceramidase kodierendes Gen
US6017700A (en) 1995-08-04 2000-01-25 Bayer Corporation Cationic oligonucleotides, and related methods of synthesis and use
US5936080A (en) 1996-05-24 1999-08-10 Genta Incorporated Compositions and methods for the synthesis of organophosphorus derivatives
WO1997009443A1 (en) 1995-09-05 1997-03-13 Michigan State University PROCESS FOR THE ISOLATION AND PURIFICATION OF TAXOL AND TAXANES FROM TAXUS spp
US6160109A (en) 1995-10-20 2000-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Preparation of phosphorothioate and boranophosphate oligomers
US5734041A (en) 1995-10-20 1998-03-31 Mcgill University Preparation of chiral phosphorothioate oligomers
US6476216B1 (en) 1995-10-20 2002-11-05 Mcgill University Preparation of phosphorothioate oligomers
US7018793B1 (en) 1995-12-07 2006-03-28 Diversa Corporation Combinatorial screening of mixed populations of organisms
US6214805B1 (en) 1996-02-15 2001-04-10 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services RNase L activators and antisense oligonucleotides effective to treat RSV infections
JP2000506384A (ja) 1996-02-15 2000-05-30 ナショナル インスティチューツ オブ ヘルス ＲＮａｓｅ Ｌ アクチベーター及びＲＳＶ感染の治療に有効なアンチセンスオリゴヌクレオチド
GB9604669D0 (en) 1996-03-05 1996-05-01 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
US5824669A (en) 1996-03-22 1998-10-20 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders
DK0898618T3 (da) 1996-05-10 2008-02-25 Novozymes As Fremgangsmåde til tilvejebringelse af hidtil ukendte DNA-sekvenser
US5856465A (en) 1996-05-24 1999-01-05 Polska Akademia Nauk Centrum Badan Molekularnych I Makromolekularnych Compositions and methods for the synthesis of chirally pure organophosphorus nucleoside derivatives
WO2005121370A2 (en) 2004-06-03 2005-12-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds that facilitate risc loading
US5898031A (en) 1996-06-06 1999-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides for cleaving RNA
DE19622783A1 (de) 1996-06-07 1997-12-11 Hoechst Ag Isolierung der Biosynthesegene für Pseudo-Oligosaccharide aus Streptomyces glaucescens GLA.O und ihre Verwendung
WO1998002582A2 (en) 1996-07-16 1998-01-22 Gen-Probe Incorporated Methods for detecting and amplifying nucleic acid sequences using modified oligonucleotides having increased target specific t¿m?
WO1998007734A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Hybridon, Inc. Oligonucleotide prodrugs
US6056973A (en) 1996-10-11 2000-05-02 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic liposome composition and method of preparation
GB9621522D0 (en) 1996-10-16 1996-12-04 Biocompatibles Ltd Synthesis of phosphorus compounds
US6172209B1 (en) 1997-02-14 2001-01-09 Isis Pharmaceuticals Inc. Aminooxy-modified oligonucleotides and methods for making same
US6639062B2 (en) 1997-02-14 2003-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Aminooxy-modified nucleosidic compounds and oligomeric compounds prepared therefrom
US6369237B1 (en) 1997-03-07 2002-04-09 President And Fellows Of Harvard College DNA glycosylase inhibitors, and uses related thereto
US6015887A (en) 1997-04-11 2000-01-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chiral peptide nucleic acids and methods for preparing same
US6468983B2 (en) 1997-04-21 2002-10-22 The Cleveland Clinic Foundation RNase L activators and antisense oligonucleotides effective to treat telomerase-expressing malignancies
PL184612B1 (pl) 1997-04-25 2002-11-29 Pan Sposób wytwarzania modyfikowanych P chiralnych analogów nukleotydów
IL133087A0 (en) 1997-05-28 2001-03-19 Nielsen Peter E Conjugated peptide nucleic acids having enhanced cellular uptake
AR013142A1 (es) 1997-06-27 2000-12-13 Procter & Gamble Compuesto de pro-fragancia con acetales ciclicos composicion detergente para lavado de ropa, composicion suavizante de telas y articulo de fabricacionpara proporcionar beneficios de apariencia a las telas, que lo comprenden
WO1999005160A2 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Hybridon, Inc. Oligonuclotides having 3' terminal stereospecific phosphorothioates
GB9717158D0 (en) 1997-08-13 1997-10-22 King S College London Solution synthesis of oligonucleotides and their phosphorothioate analogues
US6767739B2 (en) 2001-07-30 2004-07-27 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of microsomal triglyceride transfer protein expression
US6383808B1 (en) 2000-09-11 2002-05-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of clusterin expression
US6750344B1 (en) 1997-09-05 2004-06-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amine compounds and combinatorial libraries comprising same
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
DE19741715A1 (de) 1997-09-22 1999-03-25 Hoechst Ag Pentopyranosyl-Nucleosid, seine Herstellung und Verwendung
US6232463B1 (en) 1997-10-09 2001-05-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted purines and oligonucleotide cross-linking
US6528640B1 (en) 1997-11-05 2003-03-04 Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated Synthetic ribonucleic acids with RNAse activity
US6617438B1 (en) 1997-11-05 2003-09-09 Sirna Therapeutics, Inc. Oligoribonucleotides with enzymatic activity
US6080543A (en) 1997-12-08 2000-06-27 E. & J. Gallo Winery Detection of fungal pathogens
US6582936B1 (en) 1997-12-12 2003-06-24 The Regents Of The University Of California Methods for making nucleic acids
US6248519B1 (en) 1998-03-11 2001-06-19 E & J Gallo Winery Detection of fermentation-related microorganisms
US7045610B2 (en) 1998-04-03 2006-05-16 Epoch Biosciences, Inc. Modified oligonucleotides for mismatch discrimination
EP1077708A1 (en) 1998-05-06 2001-02-28 University Of Iowa Research Foundation Methods for the prevention and treatment of parasitic infections and related diseases using cpg oligonucleotides
CA2328406A1 (en) 1998-05-14 1999-11-18 Hermann Wagner Methods for regulating hematopoiesis using cpg-oligonucleotides
US6242589B1 (en) 1998-07-14 2001-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Phosphorothioate oligonucleotides having modified internucleoside linkages
US6867294B1 (en) 1998-07-14 2005-03-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligomers having site specific chiral phosphorothioate internucleoside linkages
AU764532B2 (en) 1998-07-27 2003-08-21 University Of Iowa Research Foundation, The Stereoisomers of CpG oligonucleotides and related methods
EP1104306B1 (en) 1998-08-10 2006-01-11 Antigenics Inc. Compositions of cpg and saponin adjuvants and methods of use thereof
WO2000023444A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Abbott Laboratories 5,7-disubstituted-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidine compounds
US6995259B1 (en) 1998-10-23 2006-02-07 Sirna Therapeutics, Inc. Method for the chemical synthesis of oligonucleotides
US6451524B1 (en) 1998-11-25 2002-09-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Identification of disease predictive nucleic acids
WO2000031110A1 (en) 1998-11-25 2000-06-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Identification of disease predictive nucleic acids
ATE438724T1 (de) 1998-12-21 2009-08-15 Genencor Int Chemisch modifizierte enzymen mit mehrfachgeladenen varianten
WO2000040749A2 (en) 1999-01-06 2000-07-13 Genenews Inc. Method for the detection of gene transcripts in blood and uses thereof
US6265172B1 (en) 1999-02-08 2001-07-24 University Of Kentucky Diagnostic test and therapy for manganese superoxide dismutate (mNsod) associated diseases
US6121437A (en) 1999-03-16 2000-09-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Phosphate and thiophosphate protecting groups
US6506594B1 (en) 1999-03-19 2003-01-14 Cornell Res Foundation Inc Detection of nucleic acid sequence differences using the ligase detection reaction with addressable arrays
GB9907245D0 (en) 1999-03-29 1999-05-26 Goldsborough Andrew Cleavage of nucleic acids from solid supports
JP3072345B1 (ja) 1999-03-31 2000-07-31 農林水産省家畜衛生試験場長 豚丹毒菌の組換えサブユニットワクチン
US5998148A (en) 1999-04-08 1999-12-07 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of microtubule-associated protein 4 expression
US6977245B2 (en) 1999-04-12 2005-12-20 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Oligodeoxynucleotide and its use to induce an immune response
US6300069B1 (en) 1999-05-03 2001-10-09 Qiagen Gmbh Generation and amplification of nucleic acids from ribonucleic acids
US6656730B1 (en) 1999-06-15 2003-12-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides conjugated to protein-binding drugs
US6271004B1 (en) 1999-06-25 2001-08-07 Display Systems Biotech A/S Method for improved reverse transcription at high temperatures
US6066500A (en) 1999-06-25 2000-05-23 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of Beta catenin expression
US6414135B1 (en) 1999-07-07 2002-07-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. C3′-methylene hydrogen phosphonate monomers and related compounds
US20030092647A1 (en) 2001-08-08 2003-05-15 Crooke Rosanne M. Antisense modulation of cholesteryl ester transfer protein expression
US6147200A (en) 1999-08-19 2000-11-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-acetamido modified monomers and oligomers
US7264932B2 (en) 1999-09-24 2007-09-04 Applera Corporation Nuclease inhibitor cocktail
DK1221955T3 (da) 1999-09-25 2006-01-30 Univ Iowa Res Found Immunstimulerende nukleinsyre
US6949520B1 (en) 1999-09-27 2005-09-27 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Methods related to immunostimulatory nucleic acid-induced interferon
CA2386019C (en) 1999-09-27 2011-06-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Methods related to immunostimulatory nucleic acid-induced interferon
US20020082227A1 (en) 1999-09-30 2002-06-27 Scott Henry Use of oligonucleotides for inhibition of complement activation
US6528262B1 (en) 1999-10-06 2003-03-04 Quark Biotech, Inc. Method for enrichment of natural antisense messenger RNA
GB9924285D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Avecia Ltd Process
US20010055761A1 (en) 1999-10-29 2001-12-27 Agilent Technologies Small scale dna synthesis using polymeric solid support with functionalized regions
FR2800750B1 (fr) 1999-11-05 2003-01-31 Centre Nat Rech Scient Proteines membranaires ctl (choline transporter like) impliquees dans le transport de la choline
AU1656601A (en) 1999-11-12 2001-06-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligomers having site specific chiral phosphorothioate internucleoside linkages
US6322985B1 (en) 1999-12-27 2001-11-27 Technion Research And Development Foundation Ltd. Abundant, well distributed and hyperpolymorphic simple sequence repeats in prokaryote genomes and use of same for prokaryote classification and typing
US7055094B2 (en) 1999-12-30 2006-05-30 Rutgers, The State University Of New Jersey Virtual tags and the process of virtual tagging utilizing user feedback in transformation rules
WO2001050117A1 (en) 1999-12-30 2001-07-12 Cabot Corporation Sensors with improved properties
US6649750B1 (en) 2000-01-05 2003-11-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of oligonucleotide compounds
US6159697A (en) 2000-01-19 2000-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of Smad7 expression
US7585847B2 (en) 2000-02-03 2009-09-08 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunostimulatory nucleic acids for the treatment of asthma and allergy
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
GB0004889D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Avecia Ltd Synthesis of oligonucleotides
US6936432B2 (en) 2000-03-01 2005-08-30 Message Pharmaceuticals Bacterial RNase P proteins and their use in identifying antibacterial compounds
WO2001070663A2 (en) 2000-03-17 2001-09-27 Corixa Corporation Novel amphipathic aldehydes and their use as adjuvants and immunoeffectors
EP1278728B1 (en) 2000-04-20 2004-08-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine and piperidine derivatives and their use for the treatment of neurodegenerative disorders
DE10019756A1 (de) 2000-04-20 2001-10-25 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von superabsorbierenden Polymeren aus Polyacrylnitrilen
US20020013287A1 (en) 2000-05-09 2002-01-31 Reliable Biopharmaceuticals, Inc. St Louis Missouri Polymeric compounds useful as prodrugs
US6492171B2 (en) 2000-05-16 2002-12-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of TERT expression
US6815542B2 (en) 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
JP3074398U (ja) 2000-06-27 2001-01-12 ドンウー キヨン ジュシクヘサ 自動車内装形オゾン発生装置
ATE384731T1 (de) 2000-08-03 2008-02-15 Hoffmann La Roche Nukleinsäurebindende verbindungen mit pyrazolo 3, 4-d pyrimidinanalogen von purin-2,6-diamin und ihre verwendung
US6725412B1 (en) 2000-08-15 2004-04-20 Dolby Laboratories Licensing Corporation Low latency data encoder
US6809195B1 (en) 2000-08-16 2004-10-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of oligonucleotides
US6559279B1 (en) 2000-09-08 2003-05-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing peptide derivatized oligomeric compounds
JP2005500806A (ja) 2000-09-15 2005-01-13 コーリー ファーマシューティカル ゲーエムベーハー ＣｐＧに基づく免疫アゴニスト／免疫アンタゴニストの高スループットスクリーニングのためのプロセス
EP1191097A1 (en) 2000-09-21 2002-03-27 Leids Universitair Medisch Centrum Induction of exon skipping in eukaryotic cells
GB0024752D0 (en) 2000-10-10 2000-11-22 Univ Belfast Oxidative halogenation of aromatic compounds
HU229642B1 (en) 2000-10-18 2014-03-28 Glaxosmithkline Beecham Biolog S A Vaccines against cancers
US6372492B1 (en) 2000-10-30 2002-04-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of talin expression
US6682889B1 (en) 2000-11-08 2004-01-27 Becton, Dickinson And Company Amplification and detection of organisms of the Chlamydiaceae family
NL1016978C2 (nl) 2000-12-22 2002-06-25 Robert Jan Colenbrander Inrichting en werkwijze voor het verpakken en bereiden van voedsel en werkwijze voor het vervaardigen van een dergelijke inrichting.
EP2399588B1 (en) 2001-01-22 2020-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7838287B2 (en) 2001-01-25 2010-11-23 Evolva Sa Library of a collection of cells
US8008459B2 (en) 2001-01-25 2011-08-30 Evolva Sa Concatemers of differentially expressed multiple genes
EP1354035B1 (en) 2001-01-26 2016-08-24 Commonwealth Scientific and Industrial Research Organisation Methods and means for producing efficient silencing construct using recombinational cloning
US20050277133A1 (en) 2001-05-18 2005-12-15 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated treatment of polyglutamine (polyQ) repeat expansion diseases using short interfering nucleic acid (siNA)
US20030207804A1 (en) 2001-05-25 2003-11-06 Muthiah Manoharan Modified peptide nucleic acids
GB0113523D0 (en) 2001-06-04 2001-07-25 Torotrak Dev Ltd An Hydraulic control circuit for a continuosly variable transmission
US20030069410A1 (en) 2001-06-14 2003-04-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for preparing oligonucleotides having chiral phosphorothioate linkages
US20050019915A1 (en) 2001-06-21 2005-01-27 Bennett C. Frank Antisense modulation of superoxide dismutase 1, soluble expression
JP4370161B2 (ja) 2001-06-29 2009-11-25 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド Ｈｃｖｅ１ｅ２ワクチン組成物
JP2005504020A (ja) 2001-07-03 2005-02-10 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド ヌクレアーゼ耐性キメラオリゴヌクレオチド
US7205399B1 (en) 2001-07-06 2007-04-17 Sirna Therapeutics, Inc. Methods and reagents for oligonucleotide synthesis
US6440739B1 (en) 2001-07-17 2002-08-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of glioma-associated oncogene-2 expression
US7425545B2 (en) 2001-07-25 2008-09-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of C-reactive protein expression
US7407943B2 (en) 2001-08-01 2008-08-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein B expression
US7888324B2 (en) 2001-08-01 2011-02-15 Genzyme Corporation Antisense modulation of apolipoprotein B expression
US6455308B1 (en) 2001-08-01 2002-09-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of serum amyloid A4 expression
US7259150B2 (en) 2001-08-07 2007-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of apolipoprotein (a) expression
US7227014B2 (en) 2001-08-07 2007-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein (a) expression
WO2003020884A2 (en) 2001-08-14 2003-03-13 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Method for rapid generation of mature dendritic cells
EP1418877A2 (en) 2001-08-24 2004-05-19 Massachusetts Institute Of Technology Reagents that facilitate the purification of compounds synthesized on a solid support
US7049122B2 (en) 2001-09-21 2006-05-23 Academia Sinica Mutant-type lipases and applications thereof
US6933288B2 (en) 2002-02-04 2005-08-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyranosyl cytosines: pharmaceutical formulations and methods
JP4348044B2 (ja) 2002-02-12 2009-10-21 株式会社キラルジェン 立体規則性の高いジヌクレオシドホスホロチオエートの製造法
US20030159938A1 (en) 2002-02-15 2003-08-28 George Hradil Electroplating solution containing organic acid complexing agent
US20040149587A1 (en) 2002-02-15 2004-08-05 George Hradil Electroplating solution containing organic acid complexing agent
US20050096284A1 (en) 2002-02-20 2005-05-05 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated treatment of polyglutamine (polyQ) repeat expansion diseases using short interfering nucleic acid (siNA)
US8232383B2 (en) 2002-02-20 2012-07-31 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
EP1485395A4 (en) 2002-02-28 2011-04-13 Biota Scient Management NUCLEOTIDE MIMETICS AND PRODRUGS THEREOF
CA2477795A1 (en) 2002-02-28 2003-09-12 Kandasamy Sakthivel Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs
US7288376B2 (en) 2002-03-22 2007-10-30 Council Of Scientific And Industrial Research Method of detection of SP-A2 gene variants useful for prediction of predisposition to aspergillosis
US20040102394A1 (en) 2002-11-23 2004-05-27 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of huntingtin interacting protein 2 expression
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
AU2003237875A1 (en) 2002-05-15 2003-12-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein b expression
US20040014957A1 (en) 2002-05-24 2004-01-22 Anne Eldrup Oligonucleotides having modified nucleoside units
US20040014108A1 (en) 2002-05-24 2004-01-22 Eldrup Anne B. Oligonucleotides having modified nucleoside units
US7507808B2 (en) 2002-12-12 2009-03-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of endothelial lipase expression
AU2003248708A1 (en) 2002-06-17 2003-12-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds that include carbocyclic nucleosides and their use in gene modulation
RU2322257C2 (ru) 2002-06-20 2008-04-20 Цитос Байотекнолоджи Аг КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ CpG-ОЛИГОНУКЛЕОТИДЫ И ВИРУСОПОДОБНЫЕ ЧАСТИЦЫ, ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ АДЪЮВАНТОВ
WO2004003228A1 (en) 2002-07-01 2004-01-08 Unisearch Limited Genotyping method
EP1520022B1 (en) 2002-07-10 2015-07-22 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Rna-interference by single-stranded rna molecules
US20040023905A1 (en) 2002-07-31 2004-02-05 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of LAR expression
US20080274989A1 (en) 2002-08-05 2008-11-06 University Of Iowa Research Foundation Rna Interference Suppression of Neurodegenerative Diseases and Methods of Use Thereof
US20050042646A1 (en) 2002-08-05 2005-02-24 Davidson Beverly L. RNA interference suppresion of neurodegenerative diseases and methods of use thereof
US20050255086A1 (en) 2002-08-05 2005-11-17 Davidson Beverly L Nucleic acid silencing of Huntington's Disease gene
WO2004014933A1 (en) 2002-08-07 2004-02-19 University Of Massachusetts Compositions for rna interference and methods of use thereof
AU2003259735A1 (en) 2002-08-08 2004-02-25 Sirna Therapeutics, Inc. Small-mer compositions and methods of use
AR040996A1 (es) 2002-08-19 2005-04-27 Coley Pharm Group Inc Acidos nucleicos inmunoestimuladores
US7414116B2 (en) 2002-08-23 2008-08-19 Illumina Cambridge Limited Labelled nucleotides
AU2003267785C1 (en) 2002-09-13 2009-12-24 Replicor, Inc. Non-sequence complementary antiviral oligonucleotides
US7030230B2 (en) 2002-10-25 2006-04-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process of purifying phosphoramidites
US7998492B2 (en) 2002-10-29 2011-08-16 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Methods and products related to treatment and prevention of hepatitis C virus infection
AU2003287502B2 (en) 2002-11-05 2010-12-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation
CA2505090A1 (en) 2002-11-05 2004-05-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated oligomeric compounds and their use in gene modulation
WO2004044134A2 (en) 2002-11-05 2004-05-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation
AU2003291753B2 (en) 2002-11-05 2010-07-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
US7381527B2 (en) 2002-11-06 2008-06-03 Council Of Scientific And Industrial Research Method of detection of SP-A2 gene variants
CA2505801A1 (en) 2002-11-13 2004-05-27 Rosanne Crooke Antisense modulation of apolipoprotein b expression
US7511131B2 (en) 2002-11-13 2009-03-31 Genzyme Corporation Antisense modulation of apolipoprotein B expression
DK2284266T3 (da) 2002-11-14 2014-01-13 Thermo Fisher Scient Biosciences Inc sIRNA-MOLEKYLE MOD TP53
WO2004080466A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
CA2518475C (en) 2003-03-07 2014-12-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Irna agents comprising asymmetrical modifications
CA2524255C (en) 2003-03-21 2014-02-11 Academisch Ziekenhuis Leiden Modulation of exon recognition in pre-mrna by interfering with the secondary rna structure
GB0306657D0 (en) 2003-03-24 2003-04-30 Avecia Ltd Process and compounds
US7537767B2 (en) 2003-03-26 2009-05-26 Cytis Biotechnology Ag Melan-A- carrier conjugates
US7517520B2 (en) 2003-03-26 2009-04-14 Cytos Biotechnology Ag Packaging of immunostimulatory oligonucleotides into virus-like particles: method of preparation and use
ITRM20030149A1 (it) 2003-04-02 2004-10-03 Giuliani Spa Oligonucleotidi (odn) antisenso per smad7 e loro usi in campo medico
US7598227B2 (en) 2003-04-16 2009-10-06 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of apolipoprotein C-III expression
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
WO2004096233A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US20090247488A1 (en) 2003-04-25 2009-10-01 Carina Cannizzaro Anti-inflammatory phosphonate compounds
US20050261237A1 (en) 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
EP1617848A2 (en) 2003-04-25 2006-01-25 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate conjugates
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
WO2004096286A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
CN101410120A (zh) 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7045306B2 (en) 2003-04-28 2006-05-16 The General Hospital Corporation Method for identifying compounds in vitro that modulate the dysregulation of transcription of transcription mediated by mutant huntingtin protein
US7214491B2 (en) 2003-05-07 2007-05-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Δ-12 desaturase gene suitable for altering levels of polyunsaturated fatty acids in oleaginous yeasts
US7589189B2 (en) 2003-05-14 2009-09-15 Japan Science And Technology Agency Inhibition of the expression of huntingtin gene
CN1984921B (zh) 2003-06-03 2010-06-16 Isis药物公司 存活蛋白表达的调节
MXPA05013922A (es) 2003-06-20 2006-02-24 Coley Pharm Group Inc Antagonistas de receptor tipo toll de molecula pequena.
CA2533701A1 (en) 2003-07-31 2005-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and compositions for use in modulation of small non-coding rnas
US8969314B2 (en) 2003-07-31 2015-03-03 Regulus Therapeutics, Inc. Methods for use in modulating miR-122a
JP2011088935A (ja) 2003-08-08 2011-05-06 Chiralgen Ltd リン原子修飾ヌクレオチド類縁体の製造のための光学活性ヌクレオシド３’−ホスホロアミダイト
US7825235B2 (en) 2003-08-18 2010-11-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 2 expression
WO2005019237A1 (en) 2003-08-21 2005-03-03 Griffith University Novel sulfenamides
BRPI0413682A (pt) 2003-08-21 2006-10-24 Univ Griffith compostos, composição farmacêutica e respectivos métodos de preparação, de tratamento de infecção microbiana e de extermìnio de microrganismo e usos
CN1863813B (zh) 2003-08-27 2011-03-30 生物区科学管理控股有限公司 作为治疗剂的三环核苷或核苷酸
ATE555118T1 (de) 2003-08-28 2012-05-15 Takeshi Imanishi Neue synthetische nukleidsäuren vom typ mit quervernetzter n-o-bindung
JP4616175B2 (ja) 2003-09-02 2011-01-19 株式会社キラルジェン ５’−ホスフィチル化モノマーおよびｈ−ホスホネートオリゴヌクレオチド誘導体の製造方法
JP4580870B2 (ja) 2003-09-02 2010-11-17 株式会社キラルジェン リボヌクレオチド又はリボヌクレオチド誘導体の製造方法
US20050074801A1 (en) 2003-09-09 2005-04-07 Monia Brett P. Chimeric oligomeric compounds comprising alternating regions of northern and southern conformational geometry
AU2004271215B2 (en) 2003-09-09 2009-07-16 Geron Corporation Modified oligonucleotides for telomerase inhibition
US20050053981A1 (en) 2003-09-09 2005-03-10 Swayze Eric E. Gapped oligomeric compounds having linked bicyclic sugar moieties at the termini
US8680063B2 (en) 2003-09-12 2014-03-25 University Of Massachusetts RNA interference for the treatment of gain-of-function disorders
US7947658B2 (en) 2003-09-12 2011-05-24 University Of Massachusetts RNA interference for the treatment of gain-of-function disorders
WO2008005562A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 University Of Massachusetts Rna silencing compositions and methods for the treatment of huntington's disease
GB0323968D0 (en) 2003-10-13 2003-11-19 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic compositions
KR101107818B1 (ko) 2003-10-30 2012-01-31 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 향상된 면역자극 효능을 가진 ｃ-부류 올리고뉴클레오티드유사체
WO2005042716A2 (en) 2003-10-31 2005-05-12 President And Fellows Of Harvard College Nucleic acid binding oligonucleotides
US7846436B2 (en) 2003-11-28 2010-12-07 Chemgenes Corporation Oligonucleotides and related compounds
WO2005063983A1 (en) 2003-12-29 2005-07-14 Galapagos Genomics N.V. Modulators of bone homeostasis identified in a high-throughput screen
WO2005070859A1 (ja) 2004-01-27 2005-08-04 Takeshi Wada フルオラス担体およびそれを用いたオリゴヌクレオチド誘導体の製造方法
US20050176045A1 (en) 2004-02-06 2005-08-11 Dharmacon, Inc. SNP discriminatory siRNA
US20080221303A1 (en) 2004-02-18 2008-09-11 Jehoshua Katzhendler Method for the Preparation of Peptide-Oligonucleotide Conjugates
JP3976742B2 (ja) 2004-02-27 2007-09-19 江守商事株式会社 インターフェロンアルファを誘導する免疫刺激オリゴヌクレオチド
WO2005085272A1 (ja) 2004-03-05 2005-09-15 Takeshi Wada ボラノホスフェートモノマーおよびそれを用いたオリゴヌクレオチド誘導体の製造方法
US20050244869A1 (en) 2004-04-05 2005-11-03 Brown-Driver Vickie L Modulation of transthyretin expression
CA2561741C (en) 2004-04-05 2016-09-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Processes and reagents for oligonucleotide synthesis and purification
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
AU2005248410B2 (en) 2004-05-27 2010-04-22 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Differential expression of molecules associated with acute stroke
US7759318B1 (en) 2004-05-28 2010-07-20 Isis Pharmaceuticals, Inc. Identification of novel pathways, genes and promoter motifs regulating adipogenesis
ATE498685T1 (de) 2004-06-28 2011-03-15 Univ Western Australia Antisense-oligonukleotide zur induktion von exon- skipping sowie verfahren zur verwendung davon
EP2409713B1 (en) 2004-08-10 2015-07-22 Genzyme Corporation Oligonucleotides for use in modulating lipoprotein and cholesterol levels in humans
CN101048423B (zh) 2004-08-26 2011-06-08 日本新药株式会社 亚磷酰胺化合物及低聚核糖核酸的制备方法
JP2008512097A (ja) 2004-09-07 2008-04-24 アーケミックス コーポレイション アプタマー医薬品化学
US7884086B2 (en) 2004-09-08 2011-02-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugates for use in hepatocyte free uptake assays
WO2006031461A2 (en) 2004-09-09 2006-03-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidinyl groups for attaching conjugates to oligomeric compounds
CA2580504C (en) 2004-09-17 2013-10-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Enhanced antisense oligonucleotides
CA2582464A1 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Sanjay Bhanot Antisense modulation of ptp1b expression
US8212011B2 (en) 2004-11-03 2012-07-03 University Of Kansas Novobiocin analogues
WO2006050501A2 (en) 2004-11-03 2006-05-11 University Of Kansas Novobiocin analogues as anticancer agents
US9120774B2 (en) 2004-11-03 2015-09-01 University Of Kansas Novobiocin analogues having modified sugar moieties
US8212012B2 (en) 2004-11-03 2012-07-03 University Of Kansas Novobiocin analogues having modified sugar moieties
WO2010096650A1 (en) 2009-02-20 2010-08-26 University Of Kansas Novobiocin analogues having modified sugar moieties
US7622451B2 (en) 2004-11-03 2009-11-24 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
KR100721928B1 (ko) 2004-11-05 2007-05-28 주식회사 바이오씨에스 ＣｐＧ 올리고데옥시뉴클레오티드를 함유하는 피부질환의치료 또는 예방용 약학적 조성물
EP1657307A1 (en) 2004-11-16 2006-05-17 Immunotech S.A. Oligonucleotides that induce the secretion of GM-CSF
WO2006063252A2 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inducing an immune response in a mammal and methods of avoiding an immune response to oligonucleotide agents such as short interfering rnas
US9809824B2 (en) 2004-12-13 2017-11-07 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services CpG oligonucleotide prodrugs, compositions thereof and associated therapeutic methods
WO2006066260A2 (en) 2004-12-17 2006-06-22 Thiosense, Inc. Compositions of and methods for producing phosphorus-chiral monomers and oligomers
US20070099851A1 (en) 2004-12-30 2007-05-03 Linn Gregory S Stable analogues of ribose-1-phosphate and methods for treating diabetes and other metabolic disorders
US20060183763A1 (en) 2004-12-31 2006-08-17 Pfizer Inc Novel pyrrolidyl derivatives of heteroaromatic compounds
WO2006080596A1 (en) 2005-01-28 2006-08-03 Hyung-Joo Kwon Oligonucleotides derived from mycobacterium for stimulating immune function, treating immune-related diseases, atopic dermatitis and/or protecting normal immune cell
US20080009455A9 (en) 2005-02-24 2008-01-10 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunostimulatory oligonucleotides
CN101189249B (zh) 2005-04-01 2013-04-17 加利福尼亚大学董事会 膦酰基-戊-2-烯-1-基核苷和类似物
EP2062586B1 (en) 2005-05-05 2017-03-15 Autotelic LLC Use of low doses of oligonucleotides antisense to tgf-beta1 genes in the treatment of tumors
US20060257912A1 (en) 2005-05-06 2006-11-16 Medtronic, Inc. Methods and sequences to suppress primate huntington gene expression
US7902352B2 (en) 2005-05-06 2011-03-08 Medtronic, Inc. Isolated nucleic acid duplex for reducing huntington gene expression
PL3308788T3 (pl) 2005-06-23 2019-05-31 Biogen Ma Inc Kompozycje i sposoby modulacji splicingu smn2
WO2007002904A2 (en) 2005-06-28 2007-01-04 Medtronic, Inc. Methods and sequences to preferentially suppress expression of mutated huntingtin
US9133517B2 (en) 2005-06-28 2015-09-15 Medtronics, Inc. Methods and sequences to preferentially suppress expression of mutated huntingtin
US20090162316A1 (en) 2005-07-05 2009-06-25 Harvard University Liver targeted conjugates
JP4984634B2 (ja) 2005-07-21 2012-07-25 ソニー株式会社 物理情報取得方法および物理情報取得装置
CN101272773A (zh) 2005-07-28 2008-09-24 Id-菲什技术公司 改善细胞对杂质粒子渗透性的方法
US8501703B2 (en) 2005-08-30 2013-08-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric oligomeric compounds for modulation of splicing
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
US20070077993A1 (en) 2005-09-30 2007-04-05 Midgley Timothy M Method and apparatus for collecting user game play data and crediting users in a gaming environment
CN101287742B (zh) 2005-10-12 2016-01-06 艾德拉药物股份有限公司 基于变异应答调制Toll样受体的免疫调节寡核苷酸(IRO)化合物
US9308252B2 (en) 2005-10-27 2016-04-12 Cook Biotech, Inc. Extracellular matrix materials as vaccine adjuvants for diseases associated with infectious pathogens or toxins
CA2627025A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of huntingtin gene
US8883969B2 (en) 2005-10-28 2014-11-11 Tosoh Corporation Method for production of carotenoid-synthesizing microorganism and method for production of carotenoid
JP2009515896A (ja) 2005-11-11 2009-04-16 ファイザー・インク 免疫調節性オリゴデオキシヌクレオチドを使用する併用療法
WO2007064291A1 (en) 2005-11-30 2007-06-07 Jyoti Chattopadhyaya Method and compounds for rna synthesis
WO2007064954A2 (en) 2005-12-02 2007-06-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 4,5-substituted aminoglycoside analogs having multiple substituents
US8076303B2 (en) 2005-12-13 2011-12-13 Spring Bank Pharmaceuticals, Inc. Nucleotide and oligonucleotide prodrugs
BRPI0620354A2 (pt) 2005-12-21 2011-11-08 Pfizer Prod Inc compostos pirrolopirazóis de carbonilamino e composição farmaceutica que os contém
EP2428227B1 (en) 2006-01-26 2016-06-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to Huntingtin
AU2007211080B9 (en) 2006-01-27 2012-05-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-modified bicyclic nucleic acid analogs
JP5473336B2 (ja) 2006-02-15 2014-04-16 アディウタイド・ファーマスーティカルズ・ゲーエムベーハー オリゴヌクレオチドの処方に関する組成物および方法
JP4713514B2 (ja) 2006-02-20 2011-06-29 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 改善された標識試薬
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
CN101454315B (zh) 2006-03-31 2016-08-17 应用生物系统有限责任公司 用于合成罗丹明-标记的寡核苷酸的试剂
US8088582B2 (en) 2006-04-06 2012-01-03 Ibis Biosciences, Inc. Compositions for the use in identification of fungi
AU2007242883B2 (en) 2006-04-20 2012-09-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Diazepan derivatives modulators of chemokine receptors
DK2020449T3 (da) 2006-04-24 2013-01-14 Sigma Alimentos Sa De Cv Fremgangsmåde til detektion og multipel, simultan kvantificering af patogener ved hjælp af real-time polymerasekædereaktion
EP2018436A2 (en) 2006-04-25 2009-01-28 Immune Disease Institute Inc. Targeted delivery to leukocytes using non-protein carriers
GB0608838D0 (en) 2006-05-04 2006-06-14 Novartis Ag Organic compounds
EP2023936A4 (en) 2006-05-05 2010-11-24 Isis Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND THEIR USES ASSOCIATED WITH THE ALPHA PTPR RECEPTOR
AU2007257094B2 (en) 2006-05-05 2012-10-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating expression of SGLT2
US20090012120A1 (en) 2006-05-10 2009-01-08 Board Of Trustees Of Michigan State University Synthesis of N-heterocycles, beta-amino acids, and allyl amines via aza-payne mediated reaction of ylides and hydroxy aziridines
US7547684B2 (en) 2006-05-11 2009-06-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5′-modified bicyclic nucleic acid analogs
US7666854B2 (en) 2006-05-11 2010-02-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs
CA2653939C (en) 2006-05-31 2013-01-22 Toray Industries, Inc. Immunostimulatory oligonucleotides and use thereof in pharmaceuticals
US8097596B2 (en) 2006-06-30 2012-01-17 Lakewood-Amedex, Inc. Compositions and methods for the treatment of muscle wasting
EP2046964B1 (en) 2006-07-12 2018-07-04 The Regents of The University of California Transducible delivery of nucleic acids by reversible phosphotriester charge neutralization protecting groups
AU2007275301A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Amgen Inc. Substituted azole aromatic heterocycles as inhibitors of 11-beta-HSD-1
GB0614947D0 (en) 2006-07-27 2006-09-06 Isis Innovation Epitope reduction therapy
US8101585B2 (en) 2006-08-04 2012-01-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the modulation of JNK proteins
AT504194B1 (de) 2006-09-07 2008-07-15 Oesterr Rotes Kreuz Bakteriennachweis
US8138330B2 (en) 2006-09-11 2012-03-20 Sigma-Aldrich Co. Llc Process for the synthesis of oligonucleotides
MX2009003398A (es) 2006-09-27 2009-08-12 Coley Pharm Gmbh Analogos de oligonucleotidos cpg que contienen analogos t hidrofobos con actividad inmunoestimuladora mejorada.
DK2092065T4 (da) 2006-10-18 2019-10-21 Ionis Pharmaceuticals Inc Antisense-forbindelser
MX2009004290A (es) 2006-10-23 2009-07-27 Irm Llc Inhibidores de proteasas de catepsina.
KR20090058584A (ko) 2006-10-26 2009-06-09 콜리 파마슈티칼 게엠베하 올리고리보뉴클레오티드 및 그의 용도
FR2908414B1 (fr) 2006-11-13 2012-01-20 Centre Nat Rech Scient Immobilisation de proteines membranaires sur un support par l'intermediaire d'une molecule amphiphile
JP2010510224A (ja) 2006-11-17 2010-04-02 アボット・ラボラトリーズ ケモカイン受容体拮抗薬としてのアミノピロリジン類
MX2009005527A (es) 2006-11-27 2009-06-08 Isis Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
US8093222B2 (en) 2006-11-27 2012-01-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
CN101610671A (zh) 2006-12-12 2009-12-23 艾德拉药物股份有限公司 合成的tlr9激动剂
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
US20100190837A1 (en) 2007-02-15 2010-07-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-Substituted-2-F' Modified Nucleosides and Oligomeric Compounds Prepared Therefrom
JP2010522245A (ja) 2007-03-24 2010-07-01 ゲンザイム コーポレイション ヒトアポリポタンパク質ｂと相補的なアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与
US7960353B2 (en) 2007-05-10 2011-06-14 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
US7943591B2 (en) 2007-05-11 2011-05-17 Adynxx, Inc. Gene expression and pain
EP2149571A4 (en) 2007-05-24 2010-09-01 Kyorin Seiyaku Kk MUTILINE DERIVATIVE WITH A RINGED, HETEROCYCLIC AND AROMATIC CARBOXYLIC ACID STRUCTURE IN A SUBSTITUTE AT POSITION 14
GB0710186D0 (en) 2007-05-29 2007-07-04 Texas Instr Denmark PWM loop with minimum allasing error property
CA2688321A1 (en) 2007-05-30 2008-12-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs
KR20100038295A (ko) 2007-06-05 2010-04-14 엔에스아베 필리알 아프 뉴로서치 스웨덴 아베 스베리게 피질 카테콜아민성 신경 전달의 조정자로서의 이치환된 페닐피롤리딘
DK2173760T4 (en) 2007-06-08 2016-02-08 Isis Pharmaceuticals Inc Carbocyclic bicyclic nukleinsyreanaloge
US20100298280A1 (en) 2007-06-13 2010-11-25 Petra Kioschis-Schneider Compounds for the Modulation of Huntingtin Aggregation, Methods and Means for Identifying Such Compounds
EP2014769B1 (en) 2007-06-18 2010-03-31 Commissariat à l'Energie Atomique Reversible siRNAa-based silencing of mutated and endogenous wild-type huntingtin gene and its application for the treatment of Huntington's disease
GB0712494D0 (en) 2007-06-27 2007-08-08 Isis Innovation Substrate reduction therapy
ES2376507T5 (es) 2007-07-05 2015-08-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos 6-disustituidos
EP2357231A2 (en) 2007-07-09 2011-08-17 Idera Pharmaceuticals, Inc. Stabilized immune modulatory RNA (SIMRA) compounds
TWI413530B (zh) 2007-07-20 2013-11-01 Kao Corp 有機聚矽氧
AU2008281281A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 University Of Saskatchewan Genetic variation in Pro-Melanin-Concentrating Hormone gene affects carcass traits in cattle
US7812003B2 (en) 2007-08-02 2010-10-12 Safe Stephen H Antisense microRNA and uses therefor
MX2010001785A (es) 2007-08-15 2010-03-10 Idera Pharmaceuticals Inc Moduladores de receptores tipo larga distancia.
NZ584827A (en) 2007-10-01 2012-10-26 Isis Pharmaceuticals Inc Antisense modulation of fibroblast growth factor receptor 4 expression
KR100886139B1 (ko) 2007-11-13 2009-02-27 주식회사 삼천리제약 올리고뉴클레오타이드의 제조방법
TW200930375A (en) 2007-12-21 2009-07-16 Exelixis Inc Benzofuropyrimidinones
TWI340765B (en) 2007-12-26 2011-04-21 Ind Tech Res Inst Oligonucleotide sequences and dna chip for identifying filamentous microorganisms and the identification method thereof
WO2009089689A1 (en) 2008-01-15 2009-07-23 Mediatek Inc. Multimedia presenting system, multimedia processing apparatus thereof, and method for presenting video and audio signals
WO2009089659A1 (en) 2008-01-18 2009-07-23 Shanghai Targetdrug Co., Ltd. Pyrollidine-based compounds
CA2711587A1 (en) 2008-02-04 2009-08-13 Galapagos Nv Target sequences and methods to identify the same, useful in treatment of neurodegenerative diseases
JP2009190983A (ja) 2008-02-12 2009-08-27 Tokyo Institute Of Technology オリゴヌクレオチド誘導体
EP2282744B1 (en) 2008-03-21 2018-01-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising tricyclic nucleosides and methods for their use
US20110269814A1 (en) 2008-03-26 2011-11-03 Alnylam Pharamaceuticals, Inc. 2'-f modified rna interference agents
WO2009146123A2 (en) 2008-04-03 2009-12-03 Spring Bank Compositions and methods for treating viral infections
EP2262820B1 (de) 2008-04-04 2013-06-19 Universität Hamburg Verfahren zur stereoselektiven synthese von phosphorverbindungen
DK2285819T3 (da) 2008-04-04 2013-12-02 Isis Pharmaceuticals Inc Oligomere forbindelser omfattende neutralt bundne, terminale bicykliske nukleosider
WO2009135322A1 (en) 2008-05-09 2009-11-12 The Universtity Of British Columbia Methods and compositions for the treatment of huntington's disease
US8679750B2 (en) 2008-05-09 2014-03-25 The University Of British Columbia Methods and compositions for the treatment of Huntington'S disease
WO2009140626A2 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Dynavax Technologies Corporation Long term disease modification using immunostimulatory oligonucleotides
WO2009143387A2 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of smrt expression
US8541388B2 (en) 2008-05-22 2013-09-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating expression of RBP4
WO2009143391A2 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc Methods for modulation expression of creb
WO2009148605A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
WO2010030849A1 (en) 2008-09-12 2010-03-18 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Compositions and methods for treating cancer,inhibiting proliferation, and inducing cell death
US8163707B2 (en) 2008-09-15 2012-04-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 4′-allene-substituted nucleoside derivatives
WO2010033133A1 (en) * 2008-09-22 2010-03-25 Daymen Photo Marketing Lp Suitcase with integrated pull-out carrier
EP3067359A1 (en) 2008-09-23 2016-09-14 Scott G. Petersen Self delivering bio-labile phosphate protected pro-oligos for oligonucleotide based therapeutics and mediating rna interference
DK2361256T3 (da) 2008-09-24 2013-07-01 Isis Pharmaceuticals Inc Cyclohexenyl-nukleinsyreanaloger
EP2356129B1 (en) 2008-09-24 2013-04-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted alpha-l-bicyclic nucleosides
US20110257251A1 (en) 2008-10-07 2011-10-20 Presidents And Fellows Of Harvard College Telomerase inhibitors and methods of use thereof
AU2009308380B2 (en) 2008-10-22 2015-05-28 Suzhou Ribo Life Science Co., Ltd. Methods for treating eye disorders
US20120059045A1 (en) 2008-10-24 2012-03-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of using oligomeric compounds comprising 2'-substituted nucleosides
WO2010048585A2 (en) 2008-10-24 2010-04-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and methods
CN102282155B (zh) 2008-12-02 2017-06-09 日本波涛生命科学公司 磷原子修饰的核酸的合成方法
CA2747999A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Girindus America, Inc. Sulfurizing reagents and their use for oligonucleotides synthesis
WO2010080953A1 (en) 2009-01-08 2010-07-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Transgenic murine model of human lipoprotein metabolism, hypercholesterolemia and cardiovascular disease
KR20100087540A (ko) 2009-01-28 2010-08-05 삼성전자주식회사 잉크젯 기록용 잉크 조성물
WO2010091301A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and excipients
JP2012517226A (ja) 2009-02-10 2012-08-02 イデラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｔｌｒ７の合成ｒｎａベースのアゴニスト
CA2753975C (en) 2009-03-02 2017-09-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid chemical modifications
EP2408796B1 (en) 2009-03-16 2020-04-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Targeting Apolipoprotein B for the reduction of Apolipoprotein C-III
WO2010113937A1 (ja) 2009-03-31 2010-10-07 武田薬品工業株式会社 ヌクレオシドの製造方法
WO2010118263A1 (en) 2009-04-08 2010-10-14 University Of Massachusetts Single-nucleotide polymorphism (snp) targeting therapies for the treatment of huntington's disease
WO2010120262A1 (en) 2009-04-14 2010-10-21 Smith Holdings, Llc Methods and compositions for the treatment of medical conditions involving cellular programming
US9260493B2 (en) 2009-05-07 2016-02-16 The Regents Of The University Of California Transducible delivery of nucleic acids using modified dsRNA binding domains
WO2010141471A2 (en) 2009-06-01 2010-12-09 The Regents Of The University Of California Nucleic acid delivery compositions and methods of use thereof
RU2732574C2 (ru) 2009-06-05 2020-09-21 Инфекшес Дизиз Рисерч Инститьют Синтетические глюкопиранозиллипидные адъюванты
KR20120093138A (ko) 2009-06-17 2012-08-22 콜드스프링하버러보러토리 대상에게서 ｓｍｎ２ 스플라이싱을 조정하기 위한 조성물 및 방법
JP5670097B2 (ja) 2009-06-19 2015-02-18 花王株式会社 二層分離型毛髪化粧料
EP2447273A4 (en) 2009-06-23 2013-06-19 Takeda Pharmaceutical METHOD OF SYNTHESIZING A NUCLEIC ACID
US8329024B2 (en) 2009-07-06 2012-12-11 Ada Technologies, Inc. Electrochemical device and method for long-term measurement of hypohalites
US9744183B2 (en) 2009-07-06 2017-08-29 Wave Life Sciences Ltd. Nucleic acid prodrugs and methods of use thereof
US8927513B2 (en) 2009-07-07 2015-01-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5′ phosphate mimics
EP2451974A2 (en) 2009-07-08 2012-05-16 Idera Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide-based compounds as inhibitors of toll-like receptors
EP2458005A1 (en) 2009-07-23 2012-05-30 Galaxy Pharma Inc. Fgf21 cis-element binding substance
WO2011015573A1 (en) 2009-08-03 2011-02-10 Galapagos Nv Molecular targets and compounds, and methods to identify the same, useful in the treatment of neurodegenerative diseases
WO2011015572A1 (en) 2009-08-03 2011-02-10 Galapagos Nv Molecular targets and compounds, and methods to identify the same, useful in the treatment of neurodegenerative diseases
UA107360C2 (en) 2009-08-05 2014-12-25 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
WO2011017521A2 (en) 2009-08-06 2011-02-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs
US8927553B2 (en) 2009-08-10 2015-01-06 Daljit Singh Dhanoa Deuterium-enriched alkyl sulfonamides and uses thereof
CA2773886C (en) 2009-09-11 2018-01-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of huntingtin expression
US8470987B2 (en) 2009-09-16 2013-06-25 Chiralgen, Ltd. Protective group for synthesis of RNA and derivative
EP2480667A4 (en) 2009-09-25 2013-07-03 Isis Pharmaceuticals Inc MODULATION OF TTC39 EXPRESSION FOR HDL INCREASE
EP2488524B1 (en) 2009-10-15 2013-07-03 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
TWI475051B (zh) 2009-11-18 2015-03-01 Kao Corp Organic polysiloxane
JP5809408B2 (ja) 2009-11-25 2015-11-10 花王株式会社 毛髪化粧料
WO2011075560A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
EP2488869A1 (en) 2009-12-28 2012-08-22 Achira Labs Pvt. Ltd. Diagnostic gel composition, method for making a diagnostic gel composition
WO2011085271A2 (en) 2010-01-08 2011-07-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of angiopoietin-like 3 expression
US8750507B2 (en) 2010-01-25 2014-06-10 Cisco Technology, Inc. Dynamic group creation for managed key servers
CA2789005A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Selective reduction of allelic variants
JP6018506B2 (ja) 2010-02-08 2016-11-02 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッドＩｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 対立遺伝子多様体の選択的低減
BR112012018904A2 (pt) 2010-02-10 2020-09-01 Glaxosmithkline Llc composto, adjuvante de vacina, composições imunogênica, de vacina e farmacêutica, e uso de um composto"
US8859755B2 (en) 2010-03-05 2014-10-14 Chiralgen, Ltd. Method for preparing ribonucleoside phosphorothioate
WO2011127175A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of cd130 (gp130) expression
WO2011127307A1 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of cetp expression
WO2011133871A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5'-end derivatives
US8993738B2 (en) 2010-04-28 2015-03-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modified nucleosides, analogs thereof and oligomeric compounds prepared therefrom
US9127033B2 (en) 2010-04-28 2015-09-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5′ modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
US20130156845A1 (en) 2010-04-29 2013-06-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated single stranded rna
WO2011135396A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Cellectis Method for modulating double-strand break-induced homologous recombination
GB201008902D0 (en) 2010-05-27 2010-07-14 Imp Innovations Ltd Membrane enhanced polymer sythesis
CA2809439A1 (en) 2010-08-31 2012-03-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel single chemical entities and methods for delivery of oligonucleotides
DK2620428T3 (da) 2010-09-24 2019-07-01 Wave Life Sciences Ltd Asymmetrisk hjælpegruppe
CN103080314B (zh) 2010-09-30 2016-04-13 Lsip基金运营联合公司 显性突变基因表达抑制剂
KR101381048B1 (ko) 2010-10-20 2014-04-14 씨제이제일제당 (주) Ｏ-포스포세린 생산 균주 및 이로부터 생산된 ｏ-포스포세린으로부터 ｌ-시스테인 또는 이의 유도체의 생산방법
EP3766975A1 (en) 2010-10-29 2021-01-20 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP3702460A1 (en) 2010-11-12 2020-09-02 The General Hospital Corporation Polycomb-associated non-coding rnas
JP6093924B2 (ja) 2010-11-30 2017-03-15 株式会社Ｗａｖｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｊａｐａｎ ２’−ｏ−修飾ｒｎａ
US20140050778A1 (en) 2010-12-28 2014-02-20 University Of Rochester Nucleic acid binding compounds, methods of making, and use thereof
EP3067421B1 (en) 2011-02-08 2018-10-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
US9181544B2 (en) 2011-02-12 2015-11-10 University Of Iowa Research Foundation Therapeutic compounds
WO2012151324A1 (en) 2011-05-02 2012-11-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense compounds targeting genes associated with usher syndrome
FR2975600B1 (fr) 2011-05-24 2013-07-05 Assist Publ Hopitaux De Paris Agents pour le traitement de tumeurs
DK2734208T3 (en) 2011-07-19 2017-06-19 Wave Life Sciences Ltd PROCEDURES FOR SYNTHESIS OF FUNCTIONALIZED NUCLEIC ACIDS
WO2013013068A2 (en) 2011-07-19 2013-01-24 University Of Idaho Embodiments of a probe and method for targeting nucleic acids
WO2013022966A1 (en) 2011-08-11 2013-02-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Linkage modified gapped oligomeric compounds and uses thereof
EP2751269B1 (en) 2011-08-29 2016-03-23 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in conditions related to repeat expansion
US20140080896A1 (en) 2011-08-30 2014-03-20 The Regents Of The University Of California Identification of small molecules that facilitate therapeutic exon skipping
CA2846307C (en) 2011-08-31 2020-03-10 Hospital District Of Helsinki And Uusimaa Method for diagnosing a neurodegenerative disease
US20140255936A1 (en) 2011-09-09 2014-09-11 Mayo Foundation For Medical Education And Research Detecting frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis
WO2013082548A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Sarepta Therapeutics, Inc. Oligonucleotides for treating expanded repeat diseases
DK2790736T3 (en) 2011-12-12 2018-05-07 Oncoimmunin Inc In vivo delivery of oligonucleotides
CA2859581C (en) 2011-12-16 2022-03-22 National University Corporation Tokyo Medical And Dental University Chimeric double-stranded nucleic acid
WO2013096602A1 (en) 2011-12-20 2013-06-27 Novomer, Inc. Methods for polymer synthesis
CN102675386B (zh) 2011-12-24 2014-07-02 河南科技大学 一种龙胆苦苷分离提纯方法
US8957042B2 (en) 2012-03-07 2015-02-17 The Texas A&M University System Cancer treatment targeting non-coding RNA overexpression
NZ629996A (en) 2012-03-13 2016-10-28 Gilead Sciences Inc 2’- substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
KR20130114435A (ko) 2012-04-09 2013-10-17 삼성전자주식회사 다수의 전극을 갖는 생분자 검출 장치
NZ700561A (en) 2012-04-23 2016-07-29 Biomarin Technologies B V Rna modulating oligonucleotides with improved characteristics for the treatment of neuromuscular disorders
MX355708B (es) 2012-05-22 2018-04-27 Idenix Pharmaceuticals Llc Compuestos de d-aminoacidos para enfermedades del higado.
US9284344B2 (en) 2012-05-30 2016-03-15 Hokkaido System Science Co., Ltd. Oligonucleotide synthesis method using highly dispersible liquid-phase support
CN104684923B (zh) 2012-07-13 2018-09-28 株式会社新日本科学 手性核酸佐剂
EP2872485B1 (en) 2012-07-13 2020-12-16 Wave Life Sciences Ltd. Asymmetric auxiliary group
RU2015104762A (ru) 2012-07-13 2018-08-31 Уэйв Лайф Сайенсес Лтд. Хиральный контроль
US10086081B2 (en) 2012-08-06 2018-10-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Carbohydrate conjugated RNA agents and process for their preparation
EP2885312A4 (en) 2012-08-15 2016-01-20 Isis Pharmaceuticals Inc PROCESS FOR THE PREPARATION OF OLIGOMERIC COMPOUNDS USING MODIFIED STREAMING PROTOCOLS
WO2014059356A2 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Selective antisense compounds and uses thereof
EP2906696B2 (en) 2012-10-15 2022-12-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating c9orf72 expression
EP2906697A4 (en) 2012-10-15 2016-06-22 Ionis Pharmaceuticals Inc METHODS OF MONITORING C9ORF72 EXPRESSION
EP2906258A4 (en) 2012-10-15 2016-08-10 Ionis Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS FOR MODULATING THE EXPRESSION OF C90RF72
JP2015535261A (ja) 2012-10-29 2015-12-10 コクリスタル ファーマ，インコーポレイテッド ウイルス感染及び癌の治療のためのピリミジンヌクレオチド及びその一リン酸プロドラッグ
EP2725029A1 (en) 2012-10-29 2014-04-30 Laboratoire Biodim New antibacterial compounds and biological applications thereof
JP6358955B2 (ja) 2012-10-31 2018-07-18 武田薬品工業株式会社 新規修飾核酸
EP2920304B1 (en) 2012-11-15 2019-03-06 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotide conjugates
RU2015120645A (ru) 2012-11-26 2017-01-10 Рош Инновейшен Сентер Копенгаген А/С Композиции и способы модуляции экспрессии рецептора фактора роста фибробластов 3 типа (fgfr3)
EP2935304A1 (en) 2012-12-19 2015-10-28 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
EP2951305B1 (en) 2013-01-30 2018-08-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Lna oligonucleotide carbohydrate conjugates
WO2014118272A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Santaris Pharma A/S Antimir-122 oligonucleotide carbohydrate conjugates
WO2014121287A2 (en) 2013-02-04 2014-08-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Selective antisense compounds and uses thereof
CA2900238A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) molecules containing a 2' internucleoside linkage
EP2961841B1 (en) 2013-03-01 2020-01-22 National University Corporation Tokyo Medical and Dental University Chimeric single-stranded antisense polynucleotides and double-stranded antisense agent
MX2015013568A (es) 2013-03-28 2016-02-05 Syngenta Participations Ag Metodos para controlar las plagas resistentes a neonicotinoides.
BR112015024746A2 (pt) 2013-03-28 2017-07-18 Syngenta Ltd métodos de controle de pragas resistentes a neonicotinoides
EP2992098B1 (en) 2013-05-01 2019-03-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating hbv and ttr expression
EP3004352B1 (en) 2013-05-24 2017-09-27 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotide modulators of b-cell cll/lymphoma 11a (bcl11a) and uses thereof
CN105228999B (zh) 2013-05-24 2021-03-02 味之素株式会社 吗啉代寡核苷酸的制备方法
CA2913499A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 National University Corporation Tokyo Medical And Dental University Double-stranded agents for delivering therapeutic oligonucleotides
WO2014203518A1 (en) 2013-06-16 2014-12-24 National University Corporation Tokyo Medical And Dental University Double-stranded antisense nucleic acid with exon-skipping effect
EP3730619A1 (en) 2013-06-21 2020-10-28 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulation of target nucleic acids
SG10201908122XA (en) 2013-06-27 2019-10-30 Roche Innovation Ct Copenhagen As Antisense oligomers and conjugates targeting pcsk9
TWI657819B (zh) 2013-07-19 2019-05-01 美商Ionis製藥公司 用於調節τ蛋白表現之組合物
CA2919268C (en) 2013-07-25 2023-09-05 Exicure, Inc. Spherical nucleic acid-based constructs as immunostimulatory agents for prophylactic and therapeutic use
US10435430B2 (en) 2013-07-31 2019-10-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in conditions related to repeat expansion
CN105579442A (zh) 2013-09-06 2016-05-11 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物
WO2015051169A2 (en) 2013-10-02 2015-04-09 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotide molecules and uses thereof
EP3052521A1 (en) 2013-10-03 2016-08-10 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
US9988627B2 (en) 2013-10-04 2018-06-05 Novartis Ag Formats for organic compounds for use in RNA interference
WO2015054676A2 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating c9orf72 expression
AU2014337506B2 (en) 2013-10-14 2020-10-15 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript
US20160230172A1 (en) 2013-10-14 2016-08-11 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating expression of c9orf72 antisense transcript
JP2016537341A (ja) 2013-11-11 2016-12-01 サンガモ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド ハンチントン病を処置するための方法および組成物
MX2016005855A (es) 2013-11-14 2016-07-13 Roche Innovation Ct Copenhagen As Compuestos de conjugados antisentido de apolipoproteina b (apob).
EP2918275B1 (en) 2013-12-13 2016-05-18 Moderna Therapeutics, Inc. Alternative nucleic acid molecules and uses thereof
WO2015108048A1 (ja) 2014-01-15 2015-07-23 株式会社新日本科学 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤
JPWO2015108047A1 (ja) 2014-01-15 2017-03-23 株式会社新日本科学 免疫誘導活性を有するキラル核酸アジュバンド及び免疫誘導活性剤
US10322173B2 (en) 2014-01-15 2019-06-18 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having anti-allergic activity, and anti-allergic agent
PT3094728T (pt) 2014-01-16 2022-05-19 Wave Life Sciences Ltd Desenho quiral
EP3750907A3 (en) 2014-03-18 2021-04-28 University of Massachusetts Raav-based compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis
DK3137476T3 (da) 2014-04-28 2019-11-18 Ionis Pharmaceuticals Inc Linker-modificerede oligomerforbindelser
BR122020024443B1 (pt) 2014-05-01 2022-02-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc Composto e composição farmacêutica para modulação da expressão de angptl3
AU2015255877B2 (en) 2014-05-08 2020-03-26 Chdi Foundation, Inc. Methods and compositions for treating huntington's disease
AU2015264263B2 (en) 2014-05-20 2021-08-05 University Of Iowa Research Foundation Huntington's disease therapeutic compounds
US20160017327A1 (en) 2014-07-11 2016-01-21 The Johns Hopkins University Phosphorodiamidate morpholino oligomers (pmos) and their use in suppression of mutant huntingtin expression and attenuation of neurotoxicity
CA2955250A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
EP2982758A1 (en) 2014-08-04 2016-02-10 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) Genome editing for the treatment of huntington's disease
KR101882634B1 (ko) 2014-08-07 2018-07-26 다케다 야쿠힝 고교 가부시키가이샤 양이온성 지질
WO2016024205A1 (en) 2014-08-15 2016-02-18 Pfizer Inc. Oligomers targeting hexanucleotide repeat expansion in human c9orf72 gene
WO2016037191A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Health Research, Inc. Use of huntingtin-derived plasmids and peptides for active immunization as a huntington's disease (hd) therapeutic
WO2016079181A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Lna gapmer oligonucleotides comprising chiral phosphorothioate linkages
WO2016096938A1 (en) 2014-12-16 2016-06-23 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Chiral toxicity screening method
CN108064292B (zh) 2014-12-24 2021-05-04 尤尼克尔生物制药股份有限公司 RNAi诱导的亨廷顿蛋白基因抑制
US9688707B2 (en) 2014-12-30 2017-06-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic morpholino compounds and oligomeric compounds prepared therefrom
WO2016112132A1 (en) 2015-01-06 2016-07-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating expression of c9orf72 antisense transcript
CN107636159B (zh) 2015-02-04 2022-06-14 百时美施贵宝公司 选择治疗性分子的方法
WO2016127002A1 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Lna oligonucleotides with alternating flanks
BR112017016663A2 (pt) 2015-02-04 2018-04-10 Hoffmann La Roche oligômero, conjugado, composição, kit, e, métodos para inibir ou reduzir a expressão de proteína tau em uma célula e para tratar ou prevenir um distúrbio neurológico
AU2016219396B2 (en) 2015-02-10 2022-03-17 Genzyme Corporation Variant RNAi
AU2016219263B2 (en) 2015-02-13 2022-12-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Patatin-like phospholipase domain containing 3 (PNPLA3) iRNA compositions and methods of use thereof
WO2016138017A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for increasing antisense activity
EP3265098A4 (en) 2015-03-03 2019-02-13 Ionis Pharmaceuticals, Inc. COMPOSITIONS FOR MODULATING MECP2 EXPRESSION
WO2016145142A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Emory University Nucleotide and nucleoside therapeutics compositions and uses related thereto
WO2016154096A1 (en) 2015-03-20 2016-09-29 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of smggds expression
SI3277814T1 (sl) 2015-04-03 2020-12-31 University Of Massachusetts Oligonukleotidne spojine za ciljanja MRNA huntingtina
US10851371B2 (en) 2015-04-10 2020-12-01 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of SMN expression
US10407678B2 (en) 2015-04-16 2019-09-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript
SG11201708468YA (en) 2015-04-16 2017-11-29 Ionis Pharmaceuticals Inc Compositions for modulating c9orf72 expression
WO2016209862A1 (en) 2015-06-23 2016-12-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glucokinase (gck) irna compositions and methods of use thereof
JP2018519811A (ja) 2015-06-29 2018-07-26 アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッドＩｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 修飾ｃｒｉｓｐｒ ｒｎａ及び修飾単一ｃｒｉｓｐｒ ｒｎａならびにその使用
WO2017011286A1 (en) 2015-07-10 2017-01-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Insulin-like growth factor binding protein, acid labile subunit (igfals) and insulin-like growth factor 1 (igf-1) irna compositions and methods of use thereof
MY192997A (en) 2015-07-10 2022-09-20 Ionis Pharmaceuticals Inc Modulators of diacyglycerol acyltransferase 2 (dgat2)
EP3324980B1 (en) 2015-07-17 2021-11-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Multi-targeted single entity conjugates
MA43072A (fr) 2015-07-22 2018-05-30 Wave Life Sciences Ltd Compositions d'oligonucléotides et procédés associés
US20180216114A1 (en) 2015-07-27 2018-08-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Xanthine dehydrogenase (xdh) irna compositions and methods of use thereof
JP6896703B2 (ja) 2015-07-31 2021-06-30 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． ＴＴＲ関連疾患を治療または予防するためのトランスサイレチン（ＴＴＲ）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
KR20180043819A (ko) 2015-08-24 2018-04-30 로슈 이노베이션 센터 코펜하겐 에이/에스 Lna-g 방법
IL293355B2 (en) 2015-08-25 2024-07-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Methods and preparations for the treatment of a disorder related to the PCSK9 gene
KR20180051550A (ko) 2015-09-02 2018-05-16 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 프로그램된 세포사 1 리간드 1 (PD-L1) iRNA 조성물 및 그의 사용 방법
EP3356447A4 (en) 2015-10-01 2019-06-12 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center INHIBITORS OF MENACHINONE BIOSYNTHESIS
US10874686B2 (en) 2015-10-01 2020-12-29 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Anthranilyl-adenosinemonosulfamate analogs and uses thereof
US10577388B2 (en) 2015-10-02 2020-03-03 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotide conjugation process
AU2016334232B2 (en) 2015-10-09 2022-05-26 Wave Life Sciences Ltd. Oligonucleotide compositions and methods thereof
EP3183347A4 (en) 2015-10-17 2018-04-18 Lifesplice Pharma LLC Splice modulating oligonucleotides and methods of use thereof
EP3394258B1 (en) 2015-10-22 2021-09-22 Roche Innovation Center Copenhagen A/S In vitro toxicity screening assay
WO2017068087A1 (en) 2015-10-22 2017-04-27 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotide detection method
WO2017079291A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating c90rf72
EP3374498A1 (en) 2015-11-12 2018-09-19 H. Hoffnabb-La Roche Ag Standardized neuronal cell assays from primate species
CN108779132B (zh) 2016-03-13 2022-04-15 波涛生命科学有限公司 用于亚磷酰胺和寡核苷酸合成的组合物和方法
RS61528B1 (sr) 2016-03-14 2021-04-29 Hoffmann La Roche Oligonukleotidi za smanjenje ekspresije pd-l1
JP7017517B2 (ja) 2016-03-18 2022-02-08 ロシュ イノベーション センター コペンハーゲン エーエス アシル保護ｌ－ｌｎａ－グアノシンモノマー
US11963972B2 (en) 2016-03-23 2024-04-23 Emory University Antiviral agents and nucleoside analogs for treatment of Zika virus
CA3017532A1 (en) 2016-04-13 2017-10-19 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing c9orf72 expression
WO2017178656A1 (en) 2016-04-14 2017-10-19 Roche Innovation Center Copenhagen A/S TRITYL-MONO-GalNAc COMPOUNDS AND THEIR USE
MA45270A (fr) 2016-05-04 2017-11-09 Wave Life Sciences Ltd Compositions d'oligonucléotides et procédés associés
MA45290A (fr) 2016-05-04 2019-03-13 Wave Life Sciences Ltd Procédés et compositions d'agents biologiquement actifs
DK3455232T3 (da) 2016-05-12 2020-07-06 Roche Innovation Ct Copenhagen As Forbedret kobling af stereodefinerede oxazaphospholidin-phosphoramidit-monomerer til nukleosid eller oligonukleotid
CA3023621C (en) 2016-05-13 2021-07-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Protein-based sample collection matrices and devices
US10882884B2 (en) 2016-05-18 2021-01-05 Eth Zurich Stereoselective synthesis of phosphorothioate oligoribonucleotides
CN109562122A (zh) 2016-06-03 2019-04-02 波涛生命科学有限公司 寡核苷酸、组合物及其方法
WO2017221883A1 (ja) 2016-06-20 2017-12-28 武田薬品工業株式会社 抗体－薬物コンジュゲート
US20190264267A1 (en) 2016-07-25 2019-08-29 Wave Life Sciences Ltd. Phasing
EP3544987A4 (en) 2016-11-23 2020-11-18 Wave Life Sciences Ltd. COMPOSITIONS AND SYNTHESIS OF PHOSPHORAMIDITES AND OLIGONUCLEOTIDES
WO2018223073A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Wave Life Sciences Ltd. Oligonucleotide compositions and methods of use thereof
CN111050806A (zh) 2017-06-02 2020-04-21 波涛生命科学有限公司 寡核苷酸组合物及其使用方法
JP2020524485A (ja) 2017-06-02 2020-08-20 ウェイブ ライフ サイエンシズ リミテッドＷａｖｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ． オリゴヌクレオチド組成物及びその使用方法
WO2018237194A1 (en) 2017-06-21 2018-12-27 Wave Life Sciences Ltd. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF SYNTHESIS
CA3072076A1 (en) 2017-08-08 2019-02-14 Chandra Vargeese Oligonucleotide compositions and methods thereof
KR20200052369A (ko) 2017-09-18 2020-05-14 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 올리고뉴클레오티드 제조 기술
EP3694530A4 (en) 2017-10-12 2021-06-30 Wave Life Sciences Ltd. OLIGONUCLEOTIDE COMPOSITIONS AND METHOD FOR THEREFORE
WO2019200185A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 Wave Life Sciences Ltd. Oligonucleotide compositions and methods of use thereof
WO2019217784A1 (en) 2018-05-11 2019-11-14 Wave Life Sciences Ltd. Oligonucleotide compositions and methods of use thereof
JP2022513719A (ja) 2018-12-06 2022-02-09 ウェイブ ライフ サイエンシズ リミテッド オリゴヌクレオチド組成物及びその方法
MA54875A (fr) 2019-02-01 2021-12-08 Wave Life Sciences Ltd Compositions oligonucléotidiques et procédés associés
CA3134036A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Wave Life Sciences Ltd. Technologies useful for oligonucleotide preparation
WO2020196662A1 (ja) 2019-03-25 2020-10-01 国立大学法人東京医科歯科大学 二本鎖核酸複合体及びその使用
EP3958872A4 (en) 2019-04-25 2024-07-03 Wave Life Sciences Ltd OLIGONUCLEOTIDE COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
US20230145795A1 (en) 2019-04-25 2023-05-11 Wave Life Sciences Ltd. Oligonucleotide compositions and methods of use thereof
AU2020267775A1 (en) 2019-05-09 2021-12-02 Wave Life Sciences Ltd. Oligonucleotide compositions and methods of use thereof
EP4022059A4 (en) 2019-10-06 2023-11-01 Wave Life Sciences Ltd. OLIGONUCLEOTIDE COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
JP2022550915A (ja) 2019-10-06 2022-12-05 ウェイブ ライフ サイエンシズ リミテッド オリゴヌクレオチド組成物及びその使用方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2145964C1 (ru) * 1994-11-02 2000-02-27 Ай-Си-Эн ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ Нуклеозиды с модифицированными сахарами и олигонуклеотиды
JP2005089441A (ja) * 2003-08-08 2005-04-07 Toudai Tlo Ltd 立体規則性の高いリン原子修飾ヌクレオチド類縁体の製造法
WO2005092909A1 (ja) * 2004-03-25 2005-10-06 Toudai Tlo, Ltd. 立体規則性の高いリボヌクレオチド類縁体及びデオキシリボヌクレオチド類縁体の製造法
JP2011526931A (ja) * 2008-07-03 2011-10-20 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｃｄｋモジュレーター

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
OKA N. et al, Organic Letters, 2009, 11(4), 967-970. *
Yu S et al, J. Org. Chem., 2005, 70(18), 7364-7370. *

Also Published As

Publication number Publication date
US20150197540A1 (en) 2015-07-16
JP2020015735A (ja) 2020-01-30
KR20150039777A (ko) 2015-04-13
BR112015000784A2 (pt) 2017-06-27
EP2872485B1 (en) 2020-12-16
PL2872485T3 (pl) 2021-05-31
JP6608413B2 (ja) 2019-11-20
SG11201500239VA (en) 2015-03-30
US9598458B2 (en) 2017-03-21
US11136346B2 (en) 2021-10-05
AU2020213420B2 (en) 2022-12-22
AU2016204770A1 (en) 2016-07-28
JP7030749B2 (ja) 2022-03-07
RU2015100197A (ru) 2016-09-10
AU2018202884B2 (en) 2020-05-14
AU2023201700A1 (en) 2023-04-13
CN104684893B (zh) 2016-10-26
US20220127301A1 (en) 2022-04-28
WO2014010250A1 (en) 2014-01-16
AU2016204770B2 (en) 2018-05-10
ES2862073T3 (es) 2021-10-06
AU2013288048A1 (en) 2015-01-22
CN107011400A (zh) 2017-08-04
US20170029445A1 (en) 2017-02-02
AU2018202884A1 (en) 2018-05-17
CN104684893A (zh) 2015-06-03
JP6268157B2 (ja) 2018-01-24
US10696711B2 (en) 2020-06-30
JP2024023334A (ja) 2024-02-21
AU2020213420A1 (en) 2020-08-27
EP2872485A4 (en) 2015-12-30
EP2872485A1 (en) 2015-05-20
PT2872485T (pt) 2021-03-05
JP2018058845A (ja) 2018-04-12
JP7390417B2 (ja) 2023-12-01
KR101850319B1 (ko) 2018-04-20
EP3812370A1 (en) 2021-04-28
CA2879023C (en) 2017-03-28
DK2872485T3 (da) 2021-03-08
US20200385420A1 (en) 2020-12-10
US10167309B2 (en) 2019-01-01
JP2015523316A (ja) 2015-08-13
CA2879023A1 (en) 2014-01-16
JP2022071016A (ja) 2022-05-13
BR112015000784A8 (pt) 2018-04-03
US20190177357A1 (en) 2019-06-13
CN107011400B (zh) 2021-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7390417B2 (ja) 不斉補助基
EP2921499B1 (en) Method for liquid-phase synthesis of nucleic acids
JP7433684B1 (ja) 疑似固相保護基、それを用いたヌクレオシド保護体又はオリゴヌクレオチド保護体、オリゴアミダイト前駆体の製造方法
WO2022194924A1 (en) Chiral synthons for the synthesis of chiral phosphorothioates

Legal Events

Date Code Title Description
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant
HZ9A Changing address for correspondence with an applicant
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20180111

FZ9A Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal)

Effective date: 20180327

HZ9A Changing address for correspondence with an applicant