JP7030749B2 - 不斉補助基 - Google Patents

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Description

本発明は、立体制御されたリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体を合成するために使用されるキラル試薬に関する。
特開２００５－８９４４１号は、オキサザホスホリジン法と呼ばれるヌクレオチドの誘導体を生成するための方法を開示する。しかし、モノマーの単離収率は低く、この方法は市販されていない特殊なキャッピング剤を必要とする。さらに、得られるモノマーは化学的に不安定である。さらに、オリゴヌクレオチド誘導体の単離収率は高くない。オリゴヌクレオチド誘導体の低い収率は脱保護工程下の分解反応に起因すると考えられる。
国際公開第２０１０／０６４１４６号パンフレットは、ヌクレオチドの誘導体を生成するための方法を開示する。その中に開示される方法は、市販されていない特殊なキャッピング剤を必要とする。さらに、オリゴヌクレオチド誘導体の単離収率は高くない。低い収率は、脱保護工程下の分解反応に起因すると考えられる。オリゴヌクレオチド誘導体の長さが長くなると、この傾向は強く表れる。
国際公開第２０１２／０３９４４８号パンフレットは、立体制御されたリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体を生成するために使用される不斉補助基を開示する。
特開２００５－８９４４１号公報 国際公開第２０１０／０６４１４６号パンフレット 国際公開第２０１２／０３９４４８号パンフレット
本発明の第１の態様は、キラル試薬またはその塩に関する。キラル試薬は、以下の化学式（Ｉ）を有する。
Figure 0007030749000001
式（Ｉ）において、Ｇ１およびＧ２は、独立に、水素原子、ニトロ基（－ＮＯ２）、ハロゲン原子、シアノ基（－ＣＮ）、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（Ｖ）の基であるか、またはＧ１およびＧ２の両方は、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成する。
Figure 0007030749000002
式（ＩＩ）において、Ｇ２１～Ｇ２３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１－３アルキル基である。
Figure 0007030749000003
式（ＩＩＩ）において、Ｇ３１～Ｇ３３は、独立に、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ６－１４アリール基Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ７－１４アラルキル基、Ｃ１－４アルキルＣ６－１４アリール基、Ｃ１－４アルコキシＣ６－１４アリール基、またはＣ６－１４アリールＣ１－４アルキル基である。
Figure 0007030749000004
式（ＩＶ）において、Ｇ４１～Ｇ４６は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１－３アルキル基である。
Figure 0007030749000005
式（Ｖ）において、Ｇ５１～Ｇ５３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－３アルキル基またはＣ１－３アルキルオキシ基である。
Ｇ３およびＧ４は、独立に、水素原子、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ６－１４アリール基であるか、または、Ｇ３およびＧ４の両方は、一緒になって、式（Ｉ）中のＮＨ部分とともに３～１６個の炭素原子を有するヘテロ原子含有環を形成する。
好ましい実施形態は、キラル試薬が以下の化学式（Ｉ’）を有するものである。
Figure 0007030749000006

式（Ｉ’）において、Ｇ１およびＧ２は、上と同じである。すなわち、Ｇ１およびＧ２は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の基であるか、または、Ｇ１およびＧ２の両方は、一緒になって、式（ＩＶ）の基を形成する。
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１およびＧ２の各々が式（ＩＩ）の基であるものであり、この際、Ｇ２１～Ｇ２３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１－３アルキル基である。
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１およびＧ２の各々が式（ＩＩ）の基であり、Ｇ２１～Ｇ２３の各々が水素原子であるものである。
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩ）の基であり、Ｇ２１～Ｇ２３が、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１－３アルキル基であるものである。
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩ）の基であり、Ｇ２１およびＧ２２の各々が水素原子であり、Ｇ２３がニトロ基であるものである。
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩＩ）の基であり、Ｇ３１～Ｇ３３が、独立に、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１４アラルキル基、Ｃ１－４アルキルＣ６－１４アリール基、Ｃ１－４アルコキシＣ６－１４アリール基、またはＣ６－１４アリールＣ１－４アルキル基であるものである。
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩＩ）の基であり、Ｇ３１～Ｇ３３が、独立に、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ６アリール基、Ｃ７－１０アラルキル基、Ｃ１－４アルキルＣ６アリール基、Ｃ１－４アルコキシＣ６アリール基、またはＣ６アリールＣ１－４アルキル基であるものである。
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩＩ）の基であり、Ｇ３１～Ｇ３３が、独立に、Ｃ１－４アルキル基またはＣ６アリール基であるものである。Ｃ１－４アルキル基の例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基およびｔｅｒｔ－ブチル基（三級ブチル基）である。
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩＩ）の基であり、Ｇ３１～Ｇ３３は、独立に、Ｃ１－４アルキル基であるものである。
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩＩ）の基であり、Ｇ３１およびＧ３３がＣ６アリール基であり、Ｇ３２がＣ１－４アルキル基であるものである。
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１およびＧ２は、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成し、Ｇ４１～Ｇ４６が、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１－４アルキル基であるものである。
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１およびＧ２は、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成するものであり、この際、Ｇ４１～Ｇ４６の各々は水素原子である。
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（Ｖ）の基であるものである。さらに、Ｇ５１～Ｇ５３の各々は、独立に水素原子、ニトロ基、メチル基、またはメトキシ基である。より好ましい実施形態は、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（Ｖ）の基であるものであり、この際、Ｇ５１およびＧ５３の各々は水素原子であり、Ｇ５３は４－メチル基である。
好ましい実施形態は、キラル試薬がＩＩＩ－ａ、ＩＩＩ－ｂ、Ｖ－ａ、ＶＩＩ－ａ、ＶＩＩ－ｂ、ＩＸ－ａ、ＩＸ－ｂ、ＸＩ－ａ、ＸＩＩＩ－ａおよびＸＩＩＩ－ｂ：
（Ｓ）－２－（メチルジフェニルシリル）－１－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）エタノール（ＩＩＩ－ａ）
（Ｒ）－２－（メチルジフェニルシリル）－１－（（Ｒ）－１－ピロリジン－２－イル）エタノール（ＩＩＩ－ｂ）
（Ｓ）－２－（トリメチルシリル）－１－（（Ｓ）－１－ピロリジン－２－イル）エタノール（Ｖ－ａ）
（Ｒ）－２，２－ジフェニル－１－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）エタノール（ＶＩＩ－ａ）
（Ｓ）－２，２－ジフェニル－１－（（Ｒ）－ピロリジン－２－イル）エタノール（ＶＩＩ－ｂ）
（Ｒ）－２－（４－ニトロフェニル）－１－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）エタノール（ＩＸ－ａ）
（Ｓ）－２－（４－ニトロフェニル）－１－（（Ｒ）－ピロリジン－２－イル）エタノール（ＩＸ－ｂ）
（Ｒ）－（９Ｈ－フルオロレン－９－イル）（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）メタノール（ＸＩ－ａ）
（Ｓ）－２－トシル－１－（（Ｓ）－１－トリチルピロリジン－２－イル）エタノール（ＸＩＩＩ－ａ）
（Ｒ）－２－トシル－１－（（Ｒ）－１－トリチルピロリジン－２－イル）エタノール（ＸＩＩＩ－ｂ）
の１つから選択されるものである。
本発明の第２の態様は、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）によって表されるヌクレオシド３’－ホスホルアミダイト誘導体に関する。
Figure 0007030749000007
式（Ｖａ）および（Ｖｂ）において、Ｇ１～Ｇ４は上と同じであり、Ｇ５はヒドロキシル基の保護基であり、Ｂｓは、以下の式（ＶＩ）～（ＸＩ）またはそれらの誘導体によって表される群から選択される基である。
Figure 0007030749000008
Ｂｓの例は、アデニン、チミン、シトシン、グアニン、ウラシル、５－メチルシトシンまたはそれらの誘導体である。
Ｒ２は、水素、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＲｄＲｄ、－Ｎ３、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル－Ｙ１－、アルケニル－Ｙ１－、アルキニル－Ｙ１－、アリール－Ｙ１－、ヘテロアリール－Ｙ１－、－ＯＲｂ、または－ＳＲｂであり、この際、Ｒｂはブロッキング部分である。
Ｙ１は、Ｏ、ＮＲｄ、Ｓ、またはＳｅである。
Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、－Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、または－ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）である。
Ｒｅは、独立に、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル－Ｙ２－、アルケニル－Ｙ２－、アルキニル－Ｙ２－、アリール－Ｙ２－、またはヘテロアリール－Ｙ２－、あるいは、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、またはＫ＋である陽イオンである。
Ｙ２は、Ｏ、ＮＲｄ、またはＳである。
Ｒ３は、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－、－ＣＨ２ＮＨ－、または－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）－によって表される基である。
Ｇ５の例は、トリチル、４－モノメトキシトリチル、４，４’－ジメトキシトリチル、４，４’，４”－トリメトキシトリチル、９－フェニルキサンチン（ｐｈｅｎｙｌｘａｎｔｈｉｎ）－９－イル（Ｐｉｘｙｌ）および９－（ｐ－メトキシフェニル）キサンチン（ｘａｎｔｈｉｎ）－９－イル（ＭＯＸ）である。
第２の態様の好ましい実施形態は、ヌクレオシド３’－ホスホルアミダイト誘導体が式（Ｖａ’）または（Ｖｂ’）によって表されるものである。
Figure 0007030749000009
式（Ｖａ’）および（Ｖｂ’）において、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｂｓ、Ｒ２、およびＲ３は、上と同じである。
本発明の第３の態様は、立体制御されたリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体の合成のための方法に関する。
第１の工程は、アキラルＨ－ホスホネート部分を含む分子、第１の活性化試薬およびキラル試薬またはその塩を反応させてモノマーを形成する工程である。キラル試薬は、化学式（Ｉ）または（Ｉ’）を有し、そのモノマーは式（ｆｏｍｕｒａ）（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖａ’）、または（Ｖｂ’）によって表すことができる。モノマーは第２の活性化試薬およびヌクレオシドと反応して濃縮中間体を形成する。次の工程は、濃縮中間体をキラルＸ－ホスホネート部分を含む核酸に変換する工程である。
本方法に基づいて、安定な市販材料を出発物質として使用することが可能である。アキラル出発物質を用いて、立体制御されたリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体を生成することが可能である。
実施例に示されるように、本発明の方法は脱保護工程下で分解を引き起こさない。さらに、本方法は、リン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体を生成するために特殊なキャッピング剤を必要としない。
本発明の第４の態様は、キラルモノマーを用いる立体制御されたリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体の合成のための方法に関する。
最初の工程は、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖａ’）、または（Ｖｂ’）によって表されるヌクレオシド３’－ホスホルアミダイト誘導体と、第２の活性化試薬およびヌクレオシドを反応させて濃縮中間体を形成する工程である。第２の工程は、濃縮中間体をキラルＸ－ホスホネート部分を含む核酸に変換する工程である。
参照による援用
本明細書において開示されるすべての刊行物および特許出願は、各々の個々の刊行物または特許出願が具体的かつ個別に参照により援用されると示されているのと同じ程度に参照によりその全文が本明細書に援用される。
４ｂのモノマーを用いてオリゴヌクレオチド誘導体を生成する際のＵＰＬＣプロフィールを示す図である。 ２５のモノマーを用いてオリゴヌクレオチド誘導体を生成する際のＵＰＬＣプロフィールを示す図である。
用語「核酸」は、ポリ－もしくはオリゴ－リボヌクレオチド（ＲＮＡ）およびポリ－もしくはオリゴ－デオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）；核酸塩基および／または修飾核酸塩基のＮ－グリコシドまたはＣ－グリコシドに由来するＲＮＡまたはＤＮＡ；糖および／または修飾糖に由来する核酸；ならびにリン酸架橋および／または修飾リン原子架橋に由来する核酸を包含する。この用語は、核酸塩基、修飾核酸塩基、糖、修飾糖、リン酸架橋または修飾リン原子架橋の任意の組合せを含有する核酸を包含する。例としては、限定されないが、リボース部分を含有する核酸、デオキシリボース部分を含有する核酸、リボース部分とデオキシリボース部分の両方を含有する核酸、リボースおよび修飾リボース部分を含有する核酸が挙げられる。接頭辞のポリ－とは、約１～約１０，０００ヌクレオチドモノマー単位を含有する核酸をさし、この中で接頭辞のオリゴ－とは、約１～約２００ヌクレオチドモノマー単位を含有する核酸をさす。
用語「核酸塩基」とは、核酸鎖ともう１つの相補鎖を配列特異的な方法で結合させる水素結合に関係する核酸の部分をさす。最も一般的な天然起源の核酸塩基は、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、ウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）、５－メチルシトシン、およびチミン（Ｔ）である。
用語「修飾核酸塩基」とは、核酸塩基に置き換えることのできる部分をさす。修飾核酸塩基は、核酸塩基の空間的配置、電気的性質、または何らかのその他の物理化学的性質を模倣し、１つの核酸鎖をもう１つに配列特異的な方法で結合させる水素結合の特性を保持する。修飾核酸塩基は、溶融挙動、細胞内酵素による認識またはオリゴヌクレオチド二重鎖の活性に実質的に影響を及ぼすことなく、５つの天然起源の塩基（ウラシル、チミン、アデニン、シトシン、またはグアニン）のすべてと対形成することができる。
用語「ヌクレオシド」とは、核酸塩基または修飾核酸塩基が糖または修飾糖と共有結合している部分をさす。
用語「糖」とは、閉環型および／または開環型の単糖をさす。糖には、限定されるものではないが、リボース、デオキシリボース、ペントフラノース、ペントピラノース、およびヘキソピラノース部分が挙げられる。
用語「修飾糖」とは、糖に置き換えることのできる部分をさす。修飾糖は、糖の空間的配置、電気的性質、または何らかのその他の物理化学的性質を模倣する。
用語「ヌクレオチド」とは、核酸塩基または修飾核酸塩基が、糖または修飾糖と共有結合し、糖または修飾糖が、リン酸基または修飾リン原子部分と共有結合している部分をさす。
用語「キラル試薬」とは、キラルまたはエナンチオピュアであり、核酸合成において不斉誘導に使用することのできる化合物をさす。
用語「キラルリガンド」または「キラル補助剤」とは、キラルまたはエナンチオピュアであり、反応の立体化学的成果を制御する部分をさす。
縮合反応において、用語「活性化試薬」とは、反応性の低い部位を活性化させ、求核試薬による攻撃に対するその感受性をより高くする試薬をさす。
用語「ブロッキング部分」とは、官能基の反応性を一時的にマスキングする基をさす。官能基は、その後ブロッキング部分の除去によって脱マスキングすることができる。
用語「ホウ素化剤」、「硫黄求電子剤」、「セレン求電子剤」とは、リン原子での修飾のために、それぞれＢＨ３、Ｓ、およびＳｅ基を導入するために使用される、修飾工程で有用な化合物をさす。
用語「部分」とは、分子の特異的セグメントまたは官能基をさす。化学部分は、多くの場合、分子に埋め込まれたかまたは付加された、認識された化学物質である。
用語「固相支持体」とは、核酸の合成の大量生産を可能にし、必要時に再利用することのできる支持体をさす。本明細書において、この用語は、核酸を合成するために実施される反応工程で用いられる媒体に不溶性であり、反応性基を含むために誘導体化されるポリマーをさす。
用語「連結部分」とは、末端のヌクレオシドと固相支持体との間または末端のヌクレオシドと別のヌクレオシド、ヌクレオチド、または核酸との間に所望により配置された部分をさす。
本明細書において、「処置」または「処置すること」、または「緩和すること」または「寛解させること」は、本明細書において同義的に使用される。これらの用語は、限定されるものではないが、治療上の利益および／または予防上の利益を含む、有益なまたは望ましい結果を得るためのアプローチをさす。治療上の利益とは、治療している基礎疾患の根絶または寛解を意味する。また、治療上の利益は、患者がなお基礎疾患に罹患する可能性があるにもかかわらず、改善が患者において観察されるような、基礎疾患に関連する１以上の生理学的徴候の根絶または寛解によって達成される。予防上の利益のために、特定の疾患を発症する危険のある患者に、または疾患の生理学的徴候の１以上が報告されている患者に、たとえこの疾患の診断がなされていなくても、組成物を投与することができる。
本明細書において、「治療効果」は、上記のように治療上の利益および／または予防上の利益を包含する。予防効果には、疾患または状態の出現を遅延させるかまたは排除すること、疾患または状態の徴候の発症を遅延させるかまたは排除すること、疾患または状態の進行を遅らせる、停止させる、または逆転させること、あるいは、その任意の組合せが含まれる。
「アルキル」基とは、脂肪族炭化水素基をさす。アルキル部分は、飽和アルキル基であってもよいし（それが不飽和結合，例えば炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合を全く含まないことを意味する）またはアルキル部分は、不飽和アルキル基であってもよい（それが少なくとも１つの不飽和結合を含むことを意味する）。アルキル部分は、飽和であろうと不飽和であろうと、分枝状であっても直鎖であってもよく、または環状部分を含んでもよい。アルキルの結合点は、環の部分でない炭素原子にある。
「アルキル」部分は、１～１０個の炭素原子を有し得る（本明細書においてそれが出現する場合はいつも、「１～１０」などの数値範囲は、所与範囲内の各整数をさす；例えば、「１～１０個の炭素原子」とは、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、１０個以下の炭素原子で構成され得ることを意味するが、本定義は数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の存在も包含する）。アルキルには、分枝状アルキル基と直鎖アルキル基の両方が含まれる。本明細書に記載される化合物のアルキル基は、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」または類似の名称で指定され得る。ほんの一例として、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」は、アルキル鎖中に１、２、３、４、５、もしくは６個の炭素原子が存在することを示す、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択される。典型的なアルキル基としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、アリル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、および同類のものが含まれる。一態様では、アルキルは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。
Ｃ１－３アルキル基とは、１～３個の炭素原子を有する線状もしくは分枝状アルキル基を意味する。Ｃ１－３アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルである。Ｃ１－４アルキル基とは、１～４個の炭素原子を有する線状もしくは分枝状アルキル基を意味する。Ｃ１－４アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルである。
本明細書において、用語「アリール」とは、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環をさす。アリール環は、５個、６個、７個、８個、９個、または９個以上の炭素原子によって形成される。アリール基は、置換または非置換である。一態様では、アリールは、フェニルまたはナフタレニルである。構造に応じて、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アリーレン基）であり得る。一態様では、アリールは、Ｃ６－Ｃ１０アリールである。
Ｃ６－１４アリール基とは、６～１４個の炭素原子を有するアリール基を意味する。Ｃ６－１４アリール基の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、およびテトラヒドロナフチルである。
用語「アラルキル」とは、アリール基で置換されたアルキル基をさす。適したアラルキル基には、ベンジル、ピコリル、および同類のものが含まれ、そのすべてが所望により置換されていてよい。
「アシル部分」とは、アルキル（Ｃ＝Ｏ）、アリール（Ｃ＝Ｏ）、またはアラルキル（Ｃ＝Ｏ）基をさす。アシル部分は、カルボニル基と炭化水素基との間のオキシ、アミノ、チオ、またはセレノである介在部分（Ｙ）を有し得る。例えば、アシル基は、アルキル－Ｙ－（Ｃ＝Ｏ）、アリール－Ｙ－（Ｃ＝Ｏ）またはアラルキル－Ｙ－（Ｃ＝Ｏ）であり得る。
「アルケニル」基は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する直鎖、分枝鎖、および環式炭化水素基である。アルケニル基は、置換され得る。
「アルキニル」基は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有する直鎖、分枝鎖、および環式炭化水素基である。アルキニル基は、置換され得る。
「アルコキシ」基とは、酸素と結合したアルキル（ａｌｋｌｙｌ）基、すなわち、（アルキル）－Ｏ－基をさし、ここでアルキルは本明細書に定義される通りである。例としては、メトキシ（－ＯＣＨ３）またはエトキシ（－ＯＣＨ２ＣＨ３）基が挙げられる。
「アルケニルオキシ」基とは、酸素と結合したアルケニル基、すなわち、（アルケニル）－Ｏ－基をさし、ここでアルケニルは本明細書に定義される通りである。
「アルキニルオキシ」基とは、酸素と結合したアルキニル基、すなわち、（アルキニル）－Ｏ－基をさし、ここでアルキニルは本明細書に定義される通りである。
「アリールオキシ」基とは、酸素と結合したアリール基、すなわち、（アリール）－Ｏ－基をさし、ここでアリールは、本明細書に定義される通りである。一例には、フェノキシ（－ＯＣ６Ｈ５）基がある。
用語「アルキルセレノ」とは、それに結合している置換セレノ基を有するアルキル基、すなわち、（アルキル）－Ｓｅ－基をさし、ここでアルキルは本明細書に定義されている。
用語「アルケニルセレノ」とは、それに結合している置換セレノ基を有するアルケニル基、すなわち、（アルケニル）－Ｓｅ－基をさし、ここでアルケニルは本明細書に定義されている。
用語「アルキニルセレノ」とは、それに結合している置換セレノ基を有するアルキニル基、すなわち、（アルキニル）－Ｓｅ－基をさし、ここでアルケニルは本明細書に定義されている。
用語「アルキルチオ」とは、架橋硫黄原子と結合したアルキル基、すなわち、（アルキル）－Ｓ－基をさし、ここでアルキルは本明細書に定義されている。例えば、アルキルチオは、メチルチオおよび同類のものである。
用語「アルケニルチオ」とは、架橋硫黄原子と結合したアルケニル基、すなわち、（アルケニル）－Ｓ－基をさし、ここでアルケニルは本明細書に定義されている。
用語「アルキニルチオ」とは、架橋硫黄原子と結合したアルキニル基、すなわち、（アルキニル）－Ｓ－基をさし、ここでアルケニルは本明細書に定義されている。
用語「アルキルアミノ」とは、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基、すなわち、－ＮＨ（アルキル）または－Ｎ（アルキル）２をさし、ここでアルキルは本明細書に定義されている。
用語「アルケニルアミノ」とは、少なくとも１つのアルケニル基で置換されたアミノ基、すなわち、－ＮＨ（アルケニル）または－Ｎ（アルケニル）２をさし、ここでアルケニルは本明細書に定義されている。
用語「アルキニルアミノ」とは、少なくとも１つのアルキニル基で置換されたアミノ基、すなわち、－ＮＨ（アルキニル）または－Ｎ（アルキニル）２をさし、ここでアルキニルは本明細書に定義されている。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むことを意図する。
「蛍光基」とは、選択された波長を有する光で励起した場合に、異なる波長の光を発する分子をさす。蛍光基には、限定されるものではないが、インドール基、フルオレセイン、テトラメチルローダミン、テキサスレッド、ＢＯＤＩＰＹ、５－［（２－アミノエチル）アミノ］ナフタレン－１－スルホン酸（ＥＤＡＮＳ）、クマリンおよびルシファーイエローが含まれる。
「アンモニウムイオン」は、化学式ＮＨ４ ＋の正に帯電した多原子陽イオンである。
「アルキルアンモニウムイオン」は、その水素原子の少なくとも１つがアルキル基で置き換えられたアンモニウムイオンであり、ここでアルキルは本明細書に定義されている。例としては、トリエチルアンモニウムイオン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアンモニウムイオンが挙げられる。
「イミニウムイオン」は、一般構造Ｒ２Ｃ＝ＮＲ２ ＋を有する。Ｒ基とは、本明細書において定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール基をさす。「複素芳香族イミニウムイオン」とは、窒素およびその結合しているＲ基が芳香族複素環を形成するイミニウム（ｉｍｍｉｎｉｕｍ）イオンをさす。「複素環式イミニウムイオン」とは、窒素およびその結合しているＲ基が複素環を形成するイミニウム（ｉｍｍｉｎｉｕｍ）イオンをさす。
用語「アミノ」または「アミン」とは、－Ｎ（Ｒｈ）２ラジカル基をさし、この際、各々のＲｈは、本明細書において具体的に特に明記されない限り、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。－Ｎ（Ｒｈ）２基が、水素以外に２つのＲｈを有する場合、それらは窒素原子と化合して４員、５員、６員、もしくは７員環を形成することができる。例えば、－Ｎ（Ｒｈ）２は、限定されないが、１－ピロリジニルおよび４－モルホリニルを含むことが意味される。水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルの任意の１以上は、所望により、独立に、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシリル、－ＯＲｉ、－ＳＲｉ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、－Ｎ（Ｒｉ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｉ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｉ）２、－Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、－Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｉ）２、Ｎ（Ｒｉ）Ｃ（ＮＲｉ）Ｎ（Ｒｉ）２、－Ｎ（Ｒｉ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｉ（式中、ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）、または－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒｉ）２（式中、ｔは１または２である）である１以上の置換基で置換され、この際、各々のＲｉは、独立に、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
本明細書において「カルバメート」とは、Ｒがアルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである式－Ｃ（Ｏ）ＯＲを有するアミノ基と結合した部分をさす。例としては、限定されるものではないが、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブチル－ＯＣ（Ｏ）－）、ＣＢｚ（ベンジル－ＯＣ（Ｏ）－）、Ｔｅｏｃ（Ｍｅ３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）－）、ａｌｌｏｃ（アリル－ＯＣ（Ｏ）－）、またはＦｍｏｃ（９－フルオレニルメチル－ＯＣ（Ｏ）－）基が挙げられる。
本明細書において「置換シリル」とは、式Ｒ３Ｓｉ－を有する部分をさす。例としては、限定されるものではないが、ＴＢＤＭＳ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）、ＴＢＤＰＳ（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）またはＴＭＳ（トリメチルシリル）基が挙げられる。
用語「チオール」とは、－ＳＨ基をさし、それには置換チオール基、すなわち、－ＳＲＪ基が含まれる。上式で、ＲＪは、各々独立に、本明細書において定義されるような置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキル基である。
本発明の第１の態様は、キラル試薬またはその塩に関する。キラル試薬は、以下の化学式（Ｉ）を有する。用語「キラル試薬」は、立体制御されたリン原子修飾ヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体を生成するために使用される化学組成物である。キラル試薬は、ヌクレオチドと反応してキラル中間体を形成する。
Figure 0007030749000010
式（Ｉ）において、Ｇ１およびＧ２は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基（－ＣＮ）、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（Ｖ）の基であるか、または、Ｇ１およびＧ２の両方は、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成する。
Figure 0007030749000011
式（ＩＩ）において、Ｇ２１～Ｇ２３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１－３アルキル基である。Ｇ２１～Ｇ２３の好ましい例は水素原子である。
Figure 0007030749000012
式（ＩＩＩ）において、Ｇ３１～Ｇ３３は、独立に、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ６－１４アリール基Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ７－１４アラルキル基、Ｃ１－４アルキルＣ６－１４アリール基、Ｃ１－４アルコキシＣ６－１４アリール基、またはＣ６－１４アリールＣ１－４アルキル基である。Ｃ１－４アルキルＣ６－１４アリール基の例は、メチルフェニル基、およびエチルフェニル基である。Ｃ１－４アルコキシＣ６－１４アリール基の例は、メトキシフェニル基およびエトキシフェニル基である。Ｃ６－１４アリールＣ１－４アルキル基の例は、ベンジル基およびフェニルエチル基である。Ｇ３１～Ｇ３３の好ましい例は、独立に、メチル基およびフェニル基である。
Figure 0007030749000013
式（ＩＶ）において、Ｇ４１～Ｇ４６は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１－３アルキル基である。Ｇ４１～Ｇ４６の好ましい例は水素原子である。
Figure 0007030749000014
式（Ｖ）において、Ｇ５１～Ｇ５３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－３アルキル基またはＣ１－３アルキルオキシ基である。
Ｇ３およびＧ４は、独立に、水素原子、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ６－１４アリール基であるか、またはＧ３およびＧ４の両方は、一緒になって３～１６個の炭素原子を有するヘテロ原子含有環を形成する。Ｇ３およびＧ４の好ましい例は、一緒になって式（Ｉ）中のＮＨ部分とともに３～１６個の炭素原子を有するヘテロ原子含有環を形成するものである。
好ましい実施形態は、キラル試薬が以下の化学式（Ｉ’）を有するものである。
Figure 0007030749000015
式（Ｉ’）において、Ｇ１およびＧ２は、上と同じであり、Ｇ１およびＧ２は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の基であるか、または、Ｇ１およびＧ２の両方は、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成する。
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１およびＧ２の各々が式（ＩＩ）の基であるものであり、この際、Ｇ２１～Ｇ２３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１－３アルキル基である。
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１およびＧ２の各々が式（ＩＩ）の基であり、Ｇ２１～Ｇ２３の各々が水素原子であるものである。
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩ）の基であり、Ｇ２１～Ｇ２３が、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１－３アルキル基であるものである。
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩ）の基であり、Ｇ２１およびＧ２２の各々が水素原子であり、Ｇ２３がニトロ基（－ＮＯ２）であるものである。
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩＩ）の基であり、Ｇ３１～Ｇ３３が、独立に、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１４アラルキル基、Ｃ１－４アルキルＣ６－１４アリール基、Ｃ１－４アルコキシＣ６－１４アリール基、またはＣ６－１４アリールＣ１－４アルキル基であるものである。
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩＩ）の基であり、Ｇ３１～Ｇ３３が、独立に、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ６アリール基、Ｃ７－１０アラルキル基、Ｃ１－４アルキルＣ６アリール基、Ｃ１－４アルコキシＣ６アリール基、またはＣ６アリールＣ１－４アルキル基であるものである。
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩＩ）の基であり、Ｇ３１～Ｇ３３が、独立に、Ｃ１－４アルキル基またはＣ６アリール基（フェニル基）であるものである。Ｃ１－４アルキル基の例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基およびｔｅｒｔ－ブチル基である。
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩＩ）の基であり、Ｇ３１～Ｇ３３が、独立に、Ｃ１－４アルキル基であるものである。
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（ＩＩＩ）の基であり、Ｇ３１およびＧ３３が、Ｃ６アリール基（フェニル基）であり、Ｇ３２がＣ１－２アルキル基であるものである。
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１およびＧ２が、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成し、Ｇ４１～Ｇ４６が、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１－３アルキル基であるものである。
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１およびＧ２が、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成し、この際、Ｇ４１～Ｇ４６の各々が水素原子であるものである。
好ましい実施形態は、キラル試薬が化学式（Ｉ’）を有し、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（Ｖ）の基であるものである。さらに、Ｇ５１～Ｇ５３の各々は、独立に、水素原子、ニトロ基、メチル基、またはメトキシ基である。より好ましい実施形態は、Ｇ１が水素原子であり、Ｇ２が式（Ｖ）の基であるものであり、この際、Ｇ５１およびＧ５３の各々は水素原子であり、Ｇ５３は４－メチル基である。
好ましい実施形態は、キラル試薬がＩＩＩ－ａ、ＩＩＩ－ｂ、Ｖ－ａ、ＶＩＩ－ａ、ＶＩＩ－ｂ、ＩＸ－ａ、ＩＸ－ｂ、ＸＩ－ａ、ＸＩＩＩ－ａおよびＸＩＩＩ－ｂ：
（Ｓ）－２－（メチルジフェニルシリル）－１－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）エタノール（ＩＩＩ－ａ）
（Ｒ）－２－（メチルジフェニルシリル）－１－（（Ｒ）－１－ピロリジン－２－イル）エタノール（ＩＩＩ－ｂ）
（Ｓ）－２－（トリメチルシリル）－１－（（Ｓ）－１－ピロリジン－２－イル）エタノール（Ｖ－ａ）
（Ｒ）－２，２－ジフェニル－１－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）エタノール（ＶＩＩ－ａ）
（Ｓ）－２，２－ジフェニル－１－（（Ｒ）－ピロリジン－２－イル）エタノール（ＶＩＩ－ｂ）
（Ｒ）－２－（４－ニトロフェニル）－１－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）エタノール（ＩＸ－ａ）
（Ｓ）－２－（４－ニトロフェニル）－１－（（Ｒ）－ピロリジン－２－イル）エタノール（ＩＸ－ｂ）
（Ｒ）－（９Ｈ－フルオロレン－９－イル）（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）メタノール（ＸＩ－ａ）
（Ｓ）－２－トシル－１－（（Ｓ）－１－トリチルピロリジン－２－イル）エタノール（ＸＩＩＩ－ａ）
（Ｒ）－２－トシル－１－（（Ｒ）－１－トリチルピロリジン－２－イル）エタノール（ＸＩＩＩ－ｂ）
の１つから選択されるものである。
キラル試薬は、不斉補助基となる核酸または修飾核酸と反応する。立体制御されたリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体を製造する中間体である、ヌクレオシド３’－ホスホルアミダイト誘導体は、核酸または修飾核酸と反応するキラル試薬によって得られる。
本発明の第２の態様は、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）によって表されるヌクレオシド３’－ホスホルアミダイト誘導体に関する。式（Ｖａ）および（Ｖｂ）の化合物は、オロゴヌクレオチド（ｏｌｏｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）誘導体を合成する際に使用されるモノマーとして公知である。これらの化合物は、オキサザホスホリジンモノマーとしても公知である。式（Ｖｂ）によって表される化合物の糖部分は、ＢＮＡおよびＬＮＡとして公知である（Ｒ３がメチレン基である場合）。
Figure 0007030749000016
式（Ｖａ）および（Ｖｂ）において、Ｇ１～Ｇ４は上と同じであり、Ｇ５はヒドロキシル基の保護基であり、Ｂｓは、式（ＶＩ）～（ＸＩ）によって表される基またはそれらの誘導体から選択される基である。
Figure 0007030749000017
Ｂｓの例は、アデニン、チミン、シトシン、グアニン、ウラシル、５－メチルシトシン、またはそれらの誘導体である。
Ｒ２は、水素、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＲｄＲｄ、－Ｎ３、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル－Ｙ１－、アルケニル－Ｙ１－、アルキニル－Ｙ１－、アリール－Ｙ１－、ヘテロアリール－Ｙ１－、－ＯＲｂ、または－ＳＲｂであり、この際、Ｒｂはブロッキング部分である。
Ｙ１は、Ｏ、ＮＲｄ、Ｓ、またはＳｅである。
Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、－Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、または－ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）である。
Ｒｅは、独立に、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル－Ｙ２－、アルケニル－Ｙ２－、アルキニル－Ｙ２－、アリール－Ｙ２－、またはヘテロアリール－Ｙ２－、あるいは、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、またはＫ＋である陽イオンである。
Ｙ２は、Ｏ、ＮＲｄ、またはＳである。
アルキルの好ましい例はＣ１－１０アルキル基であり、アルケニルの好ましい例はＣ２－１０アルケニルであり、アルキニルの好ましい例はＣ２－１０アルキニルであり、アリールの好ましい例はＣ６－１４アリールであり、ヘテロアリールの好ましい例はＣ６－１４ヘテロアリールである。
Ｒ３は、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－、－ＣＨ２ＮＨ－、または－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）－によって表される基である。
Ｇ５の例は、トリチル、４－モノメトキシトリチル、４，４’－ジメトキシトリチル、４，４’，４”－トリメトキシトリチル、９－フェニルキサンチン（ｐｈｅｎｙｌｘａｎｔｈｉｎ）－９－イル（Ｐｉｘｙｌ）および９－（ｐ－メトキシフェニル）キサンチン（ｘａｎｔｈｉｎ）－９－イル（ＭＯＸ）である。
Ｂｓは、アデニン、チミン、シトシン、グアニン、またはそれらの誘導体である。Ｂｓは、核酸塩基または修飾核酸塩基である。誘導体の例は、特開２００５－８９４４１号に開示されるものであり、次の通り表される。
Figure 0007030749000018
上式において、Ｒ８～Ｒ１０の各々は、独立に、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ６－Ｃ１０アラルキル、またはＣ６－Ｃ１０アリールオキシアルキルである。Ｒ８の好ましい例は、メチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、およびフェノキシメチルである。Ｒ９およびＲ１０の好ましい例はＣ１－４アルキル基である。
第２の態様の好ましい実施形態は、ヌクレオシド３’－ホスホルアミダイト誘導体が式（Ｖａ’）または（Ｖｂ’）によって表されるものである。
Figure 0007030749000019
式（Ｖａ’）および（Ｖｂ’）において、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ５、Ｂｓ、Ｒ２、およびＲ３は、上と同じである。ヌクレオシド３’－ホスホルアミダイト誘導体は、立体制御されたリン原子修飾ヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド誘導体を生成するために使用されるキラルモノマーである。
ヌクレオシド３’－ホスホルアミダイト誘導体の好ましい例は、式１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂ、５ａ、５ｂ、６ａ、６ｂ、７ａ、７ｂ、８ａ、８ｂ、９ａ、９ｂ、１０ａ、１０ｂ、１１ａ、１１ｂ １２ａ、１２ｂ、１３ａ、１３ｂ、１４ａ、１４ｂ、１５ａ、１５ｂ、１６ａ、１６ｂ、１７ａ、１７ｂ、１８ａ、１８ｂ、１９ａ、１９ｂ、２０ａ、２０ｂ、２１ａ、２１ｂ、２２ａ、２２ｂ、２３ａ、２３ｂ、または２４ａによって表される。これらの式は実験項に記載されている。
ＤＭＴｒは、４，４’－ジメトキシトリチル基を表し、ＴＯＭはトリイソプロピルシロキシメチル基を表す。
ヌクレオシド３’－ホスホルアミダイト誘導体を使用する例は、例えば、特開２００５－８９４４１号に開示されている。縮合および脱保護の工程を反復することにより、その中に開示されるようにオリゴヌクレオチド誘導体の鎖を長くすることが可能である。
そのようなオリゴヌクレオチド誘導体の式を式（Ｘ）に示す。
Figure 0007030749000020
式（Ｘ）において、Ｘは、スルフィド（＝Ｓ）、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ６－Ｃ１０アリール、Ｃ６－Ｃ１０アラルキル、またはＣ６－Ｃ１０アリールオキシアルキル（ａｒｙｌｏｘｉａｌｋｙｌ）を表す。好ましくは、Ｘは、スルフィド（＝Ｓ）を表す。「ｎ」は、１～１５０、１～１００、１～５０、または１～３０を表す整数である。「ｎ」は、好ましくは２～１００、好ましくは１０～１００、好ましくは１０～５０、より好ましくは１５～３０であってよい。
本発明の第３の態様は、立体制御されたリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体の合成のための方法に関する。第１の工程は、アキラルＨ－ホスホネート部分を含む分子、第１の活性化試薬およびキラル試薬またはその塩を反応させてモノマーを形成する工程である。キラル試薬は化学式（Ｉ）または（Ｉ’）を有し、そのモノマーは式（ｆｏｍｕｒａ）（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖａ’）、または（Ｖｂ’）によって表すことができる。モノマーは第２の活性化試薬およびヌクレオシドと反応して濃縮中間体を形成する。次の工程は、濃縮中間体をキラルＸ－ホスホネート部分を含む核酸に変換する工程である。この方法は、基本的に国際公開第２０１０／０６４１４６号パンフレットの開示に基づく。すなわち、基本的な工程は、その中で経路Ａおよび経路Ｂとして開示される。この方法において、本発明のキラル試薬が使用される。
キラルオリゴの合成に関する第１のスキーム。
Figure 0007030749000021
活性化工程
アキラルＨ－ホスホネート部分を第１の活性化試薬で処理して第１の中間体を形成する。一実施形態では、第１の活性化試薬は、縮合工程の間に反応混合物に添加される。第１の活性化試薬の使用は、反応に使用される溶媒などの反応条件に依存する。第１の活性化試薬の例は、ホスゲン、クロロ蟻酸トリクロロメチル、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（ＢＴＣ）、塩化オキサリル、Ｐｈ３ＰＣｌ２、（ＰｈＯ）３ＰＣｌ２、Ｎ，Ｎ’－ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢｏｐＣｌ）、１，３－ジメチル－２－（３－ニトロ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ピロリジン－１－イル－１，３，２－ジアザホスホリジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＭＮＴＰ）、または３－ニトロ－１，２，４－トリアゾール－１－イル－トリス（ピロリジン－１－イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＮＴＰ）である。
アキラルＨ－ホスホネート部分の例は、上のスキームに示される化合物である。ＤＢＵは、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンを表す。Ｈ＋ＤＢＵは、例えば、アンモニウムイオン、アルキルアンモニウムイオン、複素芳香族イミニウムイオン、または複素環式イミニウムイオンであってよく、それはいずれも第一級、第二級、第三級もしくは第四級、または一価の金属イオンである。
キラル試薬との反応
第１の活性化工程の後に、活性化したアキラルＨ－ホスホネート部分は、キラル試薬（式（Ｉ）または（Ｉ’）によって表される）と反応して、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖａ’）、または（Ｖｂ’）のキラル中間体を形成する。
立体特異的縮合工程
式Ｖａ（（Ｖｂ）、（Ｖａ’）、または（Ｖｂ’））のキラル中間体を、第２の活性化試薬およびヌクレオシドで処理して、濃縮中間体を形成する。ヌクレオシドは凝固していてもよい。第２の活性化試薬の例は、４，５－ジシアノイミダゾール（ＤＣＩ）、４，５－ジクロロイミダゾール、１－フェニルイミダゾリウムトリフラート（ＰｈＩＭＴ）、ベンズイミダゾリウムトリフラート（ＢＩＴ）、ベンズトリアゾール、３－ニトロ－１，２，４－トリアゾール（ＮＴ）、テトラゾール、５－エチルチオテトラゾール（ＥＴＴ）、５－ベンジルチオテトラゾール（ＢＴＴ）、５－（４－ニトロフェニル）テトラゾール、Ｎ－シアノメチルピロリジニウムトリフラート（ＣＭＰＴ）、Ｎ－シアノメチルピペリジニウムトリフラート、Ｎ－シアノメチルジメチルアンモニウムトリフラートである。式Ｖａ（（Ｖｂ）、（Ｖａ’）、または（Ｖｂ’））のキラル中間体は、モノマーとして単離することができる。通常、Ｖａ（（Ｖｂ）、（Ｖａ’）、または（Ｖｂ’））のキラル中間体は単離されず、同じポットでヌクレオシドまたは修飾ヌクレオシドとの反応を受けて、濃縮中間体であるキラルホスフィット化合物を提供する。その他の実施形態では、この方法を固相合成によって実施する場合、化合物を含む固相支持体を濾過して副生成物、不純物、および／または試薬から分離する。
キャッピング工程
最終核酸が二量体よりも大きい場合、未反応の－ＯＨ部分をブロッキング基でキャッピングし、化合物中のキラル補助剤もブロッキング基でキャッピングして、キャッピングされた濃縮中間体を形成することができる。最終核酸が二量体である場合、キャッピング工程は必要ではない。
修飾工程
化合物は、求電子物質との反応によって修飾される。キャッピングした濃縮中間体に、修飾工程を実施することができる。本方法の一部の実施形態では、修飾工程は、硫黄求電子剤、セレン求電子剤またはホウ素化剤を用いて実施される。修飾工程の好ましい例は、酸化および硫化の工程である。
本方法の一部の実施形態では、硫黄求電子物質は、以下の式のうちの１つを有する化合物である：
Ｓ８（式Ｂ）、Ｚ１－Ｓ－Ｓ－Ｚ２、またはＺ１－Ｓ－Ｖ－Ｚ２。
Ｚ１およびＺ２は、独立に、アルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、複素環式、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アミド、イミド、またはチオカルボニルであるか、あるいはＺ１およびＺ２は、一緒になって３～８員の脂環式もしくは複素環式環を形成し、それは置換であっても非置換であってもよく；Ｖは、ＳＯ２、Ｏ、またはＮＲｆであり；Ｒｆは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールである。
本方法の一部の実施形態では、硫黄求電子物質は、以下の式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、またはＦの化合物である：
Figure 0007030749000022
本方法の一部の実施形態では、セレン求電子物質は、以下の式のうちの１つを有する化合物である：
Ｓｅ（式Ｇ）、Ｚ３－Ｓｅ－Ｓｅ－Ｚ４、またはＺ３－Ｓｅ－Ｖ－Ｚ４
Ｚ３およびＺ４は、独立にアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、複素環式、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アミド、イミド、またはチオカルボニルであるか、あるいはＺ３およびＺ４は、一緒になって３～８員の脂環式もしくは複素環式環を形成し、それは置換であっても非置換であってもよく；ＶはＳＯ２、Ｓ、Ｏ、またはＮＲｆであり；Ｒｆは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールである。
本方法の一部の実施形態では、セレン求電子物質は、式Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、またはＬの化合物である。
Figure 0007030749000023
本方法の一部の実施形態では、ホウ素化剤は、ボラン－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＢＨ３ＤＩＰＥＡ）、ボラン－ピリジン（ＢＨ３Ｐｙ）、ボラン－２－クロロピリジン（ＢＨ３ＣＰｙ）、ボラン－アニリン（ＢＨ３Ａｎ）、ボラン－テトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｉｉｒａｎｅ）（ＢＨ３ＴＨＦ）、またはボラン－ジメチルスルフィド（ＢＨ３Ｍｅ２Ｓ）である。
本方法の一部の実施形態では、修飾工程は、酸化工程である。酸化工程は、例えば、特開２０１０－２６５３０４号および国際公開第２０１０／０６４１４６号に開示されている。
鎖伸長サイクルおよび脱保護工程
キャッピングした濃縮中間体をデブロッキングして、成長する核酸鎖の５’末端のブロッキング基を除去して化合物を得る。化合物を所望により鎖伸長サイクルに再び入らせて、濃縮中間体、キャッピングした濃縮中間体、修飾しキャッピングした濃縮中間体、および５’－脱保護し修飾しキャッピングした中間体を形成する。少なくとも１ラウンドの鎖伸長サイクルの後、５’－脱保護して修飾してキャッピングした中間体を、キラル補助剤配位子およびその他の保護基、例えば、核酸塩基、修飾核酸塩基、糖および修飾糖保護基の除去によりさらにデブロッキングして、核酸を得る。その他の実施形態では、５’－ＯＨ部分を含むヌクレオシドは、本明細書に記載されるような以前の鎖伸長サイクルからの中間体である。さらに他の実施形態では、５’－ＯＨ部分を含むヌクレオシドは、別の公知の核酸合成方法から得られる中間体である。固相支持体を使用する実施形態では、リン原子修飾核酸を次に固相支持体から切断する。ある種の実施形態では、精製目的のために核酸は固相支持体に付着させたままにされ、その後、精製の後に固相支持体から切断される。
本方法に基づいて、安定な市販の材料を出発物質として使用することが可能である。アキラル出発物質を用いて、立体制御されたリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体を生成することが可能である。
実施例に示されるように、本発明の方法は、脱保護工程下で分解を引き起こさない。さらに、本方法は、リン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体を生成するために特殊なキャッピング剤を必要としない。
本発明の第４の態様は、キラルモノマーを用いる立体制御されたリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体の合成のための方法に関する。第１の工程は、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖａ’）、または（Ｖｂ’）によって表されるヌクレオシド３’－ホスホルアミダイト誘導体と、第２の活性化試薬およびヌクレオシドを反応させて濃縮中間体を形成する工程である。第２の工程は、濃縮中間体をキラルＸ－ホスホネート部分を含む核酸に変換する工程である。
第２のスキームは、式Ｖａ（（Ｖｂ）、（Ｖａ’）、または（Ｖｂ’））のモノマーを用いるキラルオリゴの合成に関する。第２のスキームは、特開２００５－８９４４１号に開示される方法に基づく。
Figure 0007030749000024
上のスキームの詳細な条件は、第１のスキームのものと同様である。式Ｖａ（Ｖｂ）、特に式Ｖａ’（またはＶｂ’）の出発物質は、化学的に安定している。実施例に示されるように、本発明の方法は、脱保護工程下で分解を引き起こさない。さらに、本方法は、リン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体を生成するために特殊なキャッピング剤を必要としない。
補助剤の除去の機構は以下のように示される：
Figure 0007030749000025
上のスキームにおいて、Ｎｕは求核試薬を表す。上の機構は、補助剤の除去のための以前の機構とは異なると考えられる。
略語
ａｃ：アセチル
ｂｚ：ベンゾイル
ＣＳＯ：（１Ｓ）－（＋）－（１０－カンファースルホニル）オキサジリジン
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＡ：ジクロロ酢酸
ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＣＨ２Ｃｌ２
ＤＭＴｒ：４，４’－ジメトキシトリチル
Ｔｒ：トリチル、トリフェニルメチル
ＭｅＩｍ：Ｎ－メチルイミダゾール
ＮＩＳ：Ｎ－ヨードスクシンイミド
ｐａｃ：フェノキシアセチル
Ｐｈ：フェニル
ＰｈＩＭＴ：Ｎ－フェニルイミダゾリウムトリフラート
ＰＯＳ：３－フェニル－１，２，４－ジチアゾリン－５－オン
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル
ＴＯＭ：トリイソプロピルシロキシメチル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
（Ｓ）－トリチルピロリジン－２－カルバルデヒド（Ｉ－ａ）。
Figure 0007030749000026
 化合物Ｉ－ａを、文献に記載される手順に従ってＬ－プロリンから合成した（Ｇｕｇａ，Ｐ．Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，７，６９５－７１３）。
（Ｒ）－１－トリチルピロリジン－２－カルバルデヒド（Ｉ－ｂ）。
Figure 0007030749000027
 化合物Ｉ－ｂを、化合物Ｉ－ａと同様の方法でＤ－プロリンから合成した。
（Ｓ）－２－（メチルジフェニルシリル）－１－（（Ｓ）－１－トリチルピロリジン－２－イル）エタノール（ＩＩ－ａ）。
Figure 0007030749000028
 ＴＨＦ（１４ｍＬ）中のクロロメチルジフェニルメチルシラン（４．０２ｇ、１６．３ミリモル）およびマグネシウム（４０２ｍｇ、１６．３ミリモル）から調製した、メチルジフェニルシリルメチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液に、Ｉ－ａ（２．７９ｇ、８．１４ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を氷冷却しながら添加した。氷冷却しながら１．５時間撹拌した後、混合物を室温まで温め、撹拌を３０分間継続した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を０℃で反応混合物に添加し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で３回抽出を行った。合した抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、ＩＩ－ａを無色の泡沫として得た（３．９１ｇ、８７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８－７．０８（２５Ｈ，ｍ），４．３３－４．２３（１Ｈ，ｍ），３．１６－２．８９（３Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），１．７０－１．５４（１Ｈ，ｍ），１．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．３Ｈｚ），１．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，８．１Ｈｚ），１．１８－１．０５（１Ｈ，ｍ），１．０４－０．９０（１Ｈ，ｍ），０．３４（３Ｈ，ｓ），－０．１７－－０．３６（１Ｈ，ｍ）。
（Ｓ）－２－（メチルジフェニルシリル）－１－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）エタノール（ＩＩＩ－ａ）。
Figure 0007030749000029
ＩＩ－ａ（３．９１ｇ、７．０６ミリモル）を、ＤＣＭ（７０ｍＬ）中に３％ＤＣＡが混合された溶液に溶解し、室温で１０分間撹拌した。混合物に、１Ｍ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出を行った。合した抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、ＩＩＩ－ａを淡黄色の油状物質として得た（１．９９ｇ、９０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５７－７．５２（５Ｈ，ｍ），７．３８－７．３３（５Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，５．４，３．５Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４，３．６Ｈｚ），２．９７－２．７９（２Ｈ，ｍ），２．２７（２Ｈ，ｂｒｓ），１．７６－１．５３（４Ｈ，ｍ），１．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．０Ｈｚ），１．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．４Ｈｚ），０．６５（３Ｈ，ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３７．４，１３７．１，１３４．６，１３４．５，１２９．１，１２７．８，６９．５，６４．１，４７．０，２５．８，２４．０，１９．６，－３．４．ＭＡＬＤＩ ＴＯＦ－ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ２６ＮＯＳｉに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１２．１８、実測値３１２．０６。
（Ｒ）－２－（メチルジフェニルシリル）－１－（（Ｒ）－１－トリチルピロリジン－２－イル）エタノール（ＩＩ－ｂ）。
Figure 0007030749000030
化合物ＩＩ－ｂを、化合物ＩＩ－ａと同様の方法で、Ｉ－ａの代わりにＩ－ｂを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８－７．１２（２５Ｈ，ｍ），４．３３－４．２４（１Ｈ，ｍ），３．１６－２．８９（３Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），１．６９－１．５２（１Ｈ，ｍ），１．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．０Ｈｚ），１．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．４Ｈｚ），１．１８－１．０５（１Ｈ，ｍ），１．０３－０．８９（１Ｈ，ｍ），０．３３（３Ｈ，ｓ），－０．１９－－０．３９（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １４４．５，１３７．５，１３６．８，１３４．６，１３４．３，１２９．８，１２９．０，１２７．８，１２７．７，１２７．４，１２６．１，７７．９，７１．７，６５．１，５３．５，２５．０，２４．８，１９．６，－４．０．ＭＡＬＤＩ ＴＯＦ－ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ３８Ｈ４０ＮＯＳｉに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５４．２９、実測値５５４．０９。
（Ｒ）－２－（メチルジフェニルシリル）－１－（（Ｒ）－１－ピロリジン－２－イル）エタノール（ＩＩＩ－ｂ）。
Figure 0007030749000031
化合物ＩＩＩ－ｂを、化合物ＩＩＩ－ａと同様の方法で、ＩＩ－ａの代わりにＩＩ－ｂを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５８－７．５２（５Ｈ，ｍ），７．３８－７．３３（５Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，５．１，３．６Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４，３．３Ｈｚ），２．９７－２．７８（２Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｂｒｓ），１．７６－１．５３（４Ｈ，ｍ），１．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６，９．０Ｈｚ），１．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６，５．１Ｈｚ），０．６６（３Ｈ，ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １３７．５，１３７．１，１３４．５，１３４．４，１２９．０，１２７．７，６９．２，６４．２，４６．９，２５．８，２４．０，１９．７，－３．４．ＭＡＬＤＩ ＴＯＦ－ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ２６ＮＯＳｉに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１２．１８、実測値３１２．０９。
（Ｓ）－２－（トリメチルシリル）－１－（（Ｓ）－１－トリチルピロリジン－２－イル）エタノール（ＩＶ－ａ）。
Figure 0007030749000032
化合物ＩＶ－ａを、化合物ＩＩ－ａと同様の方法で「クロロメチルジフェニルメチルシラン」の代わりに「クロロメチルトリメチルシラン」を用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５８－７．５１（５Ｈ，ｍ），７．３１－７．１４（１０Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，３．０Ｈｚ），３．３９－３．３１（１Ｈ，ｍ），３．２０－２．９９（２Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｓ），１．７４－１．５７（１Ｈ，ｍ），１．２９－１．１０（２Ｈ，ｍ），０．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ），０．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ），－０．１５（９Ｈ，ｓ）．ＭＡＬＤＩ ＴＯＦ－ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３６ＮＯＳｉに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３０．２６、実測値４３０．０９。
（Ｓ）－２－（トリメチルシリル）－１－（（Ｓ）－１－ピロリジン－２－イル）エタノール（Ｖ－ａ）。
Figure 0007030749000033
化合物Ｖ－ａを化合物ＩＩＩ－ａと同様の方法で、ＩＩ－ａの代わりにＩＶ－ａを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．７６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，５．７，３．３Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，３．３Ｈｚ），３．０２－２．８７（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｂｒｓ），１．８１－１．５８（４Ｈ，ｍ），０．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，８．７Ｈｚ），０．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．０Ｈｚ），０．０５（９Ｈ，ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６９．６，６４．３，４６．９，２５．８，２３．９，２２．０，－０．８．ＭＡＬＤＩ ＴＯＦ－ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ９Ｈ２２ＮＯＳｉに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ １８８．１５、実測値１８８．００。
（Ｒ）－２，２－ジフェニル－１－（（Ｓ）－１－トリチルピロリジン－２－イル）エタノール（ＶＩ－ａ）。
Figure 0007030749000034
ジフェニルメタン（６．７ｍＬ、４０ミリモル）の無水ＴＨＦ（３６ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６７Ｍ溶液、２４ｍＬ、４０ミリモル）を室温で滴下し、１時間撹拌した。混合物に、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の、トルエンとの反復共蒸発によって乾燥させたＩ－ａ（３．４１ｇ、１０ミリモル）を０℃でゆっくりと添加し、４５分間撹拌を継続した。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、ＶＩ－ａ（１．４１ｇ、２８％）を白色の泡沫として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５－７．０１（２３Ｈ，ｍ），６．６７－６．６１（２Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．３６－３．２７（１Ｈ，ｍ），３．２３－３．０９（１Ｈ，ｍ），３．０２－２．８９（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｓ），１．９０－１．７５（１Ｈ，ｍ），１．３２－１．０４（２Ｈ，ｍ），０－－０．１８（１Ｈ，ｍ）。
（Ｒ）－２，２－ジフェニル－１－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）エタノール（ＶＩＩ－ａ）。
Figure 0007030749000035
化合物ＶＩＩ－ａを、化合物ＩＩＩ－ａと同様の方法で、ＩＩ－ａの代わりにＶＩ－ａを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４－７．３８（２Ｈ，ｍ），７．３３－７．１４（８Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．３Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），３．０２－２．８８（２Ｈ，ｍ），２．８１－２．６９（１Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｂｒｓ），１．８８－１．５６（４Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １４２．３，１４２．０，１２８．６，１２８．５，１２８．４，１２８．２，１２６．５，１２６．４，７３．５，６０．１，５５．８，４６．６，２５．８，２３．４．ＭＡＬＤＩ ＴＯＦ－ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ２２ＮＯに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６８．１７、実測値２６８．０６。
（Ｓ）－２，２－ジフェニル－１－（（Ｒ）－１－トリチルピロリジン－２－イル）エタノール（ＶＩ－ｂ）。
Figure 0007030749000036
化合物ＶＩ－ｂを、化合物ＶＩ－ａと同様の方法で、Ｉ－ａの代わりにＩ－ｂを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４－７．３７（６Ｈ，ｍ），７．３０－７．０１（１７Ｈ，ｍ），６．６６－６．６１（２Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．３６－３．２８（１Ｈ，ｍ），３．２２－３．０９（１Ｈ，ｍ），３．０１－２．８９（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｓ），１．９０－１．７５（１Ｈ，ｍ），１．２９－１．０４（２Ｈ，ｍ），０．００－－０．１９（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １４４．２，１４２．９，１４１．６，１３０．０，１２８．５，１２８．４，１２７．９，１２７．８，１２７．４，１２６．４，１２６．２，７７．９，７５．９，６１．９，５５．４，５３．４，２４．７，２４．５．ＭＡＬＤＩ ＴＯＦ－ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ３７Ｈ３６ＮＯに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１０．２８、実測値５１０．１１。
（Ｓ）－２，２－ジフェニル－１－（（Ｒ）－ピロリジン－２－イル）エタノール（ＶＩＩ－ｂ）。
Figure 0007030749000037
化合物ＶＩＩ－ｂを、化合物ＶＩＩ－ａと同様の方法で、ＶＩ－ａの代わりにＶＩ－ｂを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５－７．１４（１０Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．３Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），３．００－２．８９（２Ｈ，ｍ），２．８２－２．７１（１Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｂｒｓ），１．８７－１．５５（４Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １４２．３，１４２．０，１２８．５，１２８．３，１２８．１，１２６．３，１２６．２，７３．４，６０．１，５５．９，４６．５，２５．８，２３．５．ＭＡＬＤＩ ＴＯＦ－ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ２２ＮＯに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６８．１７、実測値２６８．０３。
（Ｒ）－２－（４－ニトロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－トリチルピロリジン－２－イル）エタノール（ＶＩＩＩ－ａ）。
Figure 0007030749000038
化合物ＶＩＩＩ－ａを、化合物ＶＩ－ａと同様の方法で、「ジフェニルメタン」の代わりに「４－ニトロベンジルクロリド」を用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０９－８．０３（２Ｈ，ｍ），７．４９－７．４３（６Ｈ，ｍ），７．２８－７．０９（１１Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，５．６，３．０Ｈｚ），３．４３－３．３３（１Ｈ，ｍ），３．２３－３．１１（１Ｈ，ｍ），３．０７－２．９６（１Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．４Ｈｚ），２．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．１Ｈｚ），１．８３－１．６７（１Ｈ，ｍ），１．４１－１．１７（２Ｈ，ｍ），０．２７－０．０８（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １４７．３，１４６．３，１４４．３，１２９．８，１２９．６，１２７．５，１２６．３，１２３．４，７７．９，７４．８，６３．５，５３．２，３９．５，２５．０，２４．９．ＭＡＬＤＩ ＴＯＦ－ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３１Ｎ２Ｏ３に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７９．２３、実測値４７９．０８。
（Ｒ）－２－（４－ニトロフェニル）－１－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）エタノール（ＩＸ－ａ）
Figure 0007030749000039
化合物ＩＸ－ａを、化合物ＶＩＩ－ａと同様の方法で、ＶＩ－ａの代わりにＶＩＩＩ－ａを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．８６－３．７９（１Ｈ，ｍ），３．１６－３．０７（１Ｈ，ｍ），２．９９－２．６８（６Ｈ，ｍ），１．８４－１．６８（４Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １４７．４，１４６．２，１２９．９，１２３．２，７２．４，６２．０，４６．６，４０．４，２５．７，２４．４．ＭＡＬＤＩ ＴＯＦ－ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１７Ｎ２Ｏ３に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３７．１２、実測値２３７．０１。
（Ｓ）－２－（４－ニトロフェニル）－１－（（Ｒ）－１－トリチルピロリジン－２－イル）エタノール（ＶＩＩＩ－ｂ）。
Figure 0007030749000040
化合物ＶＩＩＩ－ｂを、化合物ＶＩＩＩ－ａと同様の方法で、Ｉ－ａの代わりにＩ－ｂを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０９－８．０４（２Ｈ，ｍ），７．４９－７．４３（６Ｈ，ｍ），７．２８－７．０９（１１Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６，３．０Ｈｚ），３．４３－３．３３（１Ｈ，ｍ），３．２４－３．１０（１Ｈ，ｍ），３．０８－２．９４（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，８．１Ｈｚ），２．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．１Ｈｚ），１．８１－１．６７（１Ｈ，ｍ），１．４０－１．１６（２Ｈ，ｍ），０．２６－０．０９（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １４７．３，１４４．３，１２９．８，１２９．６，１２９．４，１２６．３，１２３．５，７７．９，７４．８，６３．５，５３．２，３９．５，２５．０，２４．９．ＭＡＬＤＩ ＴＯＦ－ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ３１Ｎ２Ｏ３に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７９．２３、実測値４７９．０８。
（Ｓ）－２－（４－ニトロフェニル）－１－（（Ｒ）－ピロリジン－２－イル）エタノール（ＩＸ－ｂ）。
Figure 0007030749000041
化合物ＩＸ－ｂを、化合物ＩＸ－ａと同様の方法で、ＶＩＩＩ－ａの代わりにＶＩＩＩ－ｂを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１９－８．１３（２Ｈ，ｍ），７．４５－７．３９（２Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，５．４，３．９Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７，３．９Ｈｚ），３．０１－２．８７（２Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｂｒｓ），１．７９－１．７２（４Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １４７．３，１４６．５，１３０．０，１２３．５，７２．７，６１．７，４６．７，４０．１，２５．８，２４．２．ＭＡＬＤＩ ＴＯＦ－ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１２Ｈ１７Ｎ２Ｏ３に対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３７．１２、実測値２３７．０２。
（Ｒ）－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）（（Ｓ）－１－トリチルピロリジン－２－イル）メタノール（Ｘ－ａ）。
Figure 0007030749000042
化合物Ｘ－ａを、化合物ＶＩ－ａと同様の方法で、「ジフェニルメタン」の代わりに「フルオレン」を用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４４－７．０９（１８Ｈ，ｍ），６．８７－６．６２（１Ｈ，ｍ），４．５５－４．４８（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．４３－３．３４（１Ｈ，ｍ），３．１８－３．０６（１Ｈ，ｍ），２．９８－２．８８（１Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），１．４２－１．２４（１Ｈ，ｍ），１．１８－１．０４（１Ｈ，ｍ），０．５３－０．３９（１Ｈ，ｍ），－０．０２－－０．２０（１Ｈ，ｍ）；ＭＡＬＤＩ ＴＯＦ－ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ３７Ｈ３４ＮＯに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０８．２６、実測値５０８．１２。
（Ｒ）－（９Ｈ－フルオロレン－９－イル）（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）メタノール（ＸＩ－ａ）。
Figure 0007030749000043
化合物ＸＩ－ａを、化合物ＩＩＩ－ａと同様の方法で、ＩＩ－ａの代わりにＸ－ａを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３－７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３４－７．２５（２Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．２Ｈｚ），３．１９－３．１１（１Ｈ，ｍ），２．９７－２．８８（１Ｈ，ｍ），２．８６－２．７６（１Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｂｒｓ），１．７７－１．５３（３Ｈ，ｍ），１．３８－１．２３（１Ｈ，ｍ）；ＭＡＬＤＩ ＴＯＦ－ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ２０ＮＯに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６６．１５、実測値２６６．０４。
（Ｓ）－２－トシル－１－（（Ｓ）－１－トリチルピロリジン－２－イル）エタノール（ＸＩＩ－ａ）。
Figure 0007030749000044
化合物ＸＩＩ－ａを、化合物ＩＩ－ａと同様の方法で、「クロロメチルジフェニルメチルシラン」の代わりに「クロロメチルｐ－トリルスルホン」を用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４８－７．４４（６Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２１－７．１３（９Ｈ，ｍ），４．３９－４．３６（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｓ），３．２４－３．２０（１Ｈ，ｍ），３．１９－３．１０（２Ｈ，ｍ），２．９８－２．９２（２Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），１．５５－１．４９（１Ｈ，ｍ），１．３３－１．２６（１Ｈ，ｍ），１．１２－１．０４（１Ｈ，ｍ），０．２２－０．１４（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １４４．６，１４４．５，１３６．３，１２９．９，１２９．５，１２８．１，１２７．５，１２６．２，７８．０，６９．１，６３．９，６０．２，５２．６，２５．５，２４．７，２１．７。
（Ｓ）－２－トシル－１－（（Ｓ）－１－トリチルピロリジン－２－イル）エタノール（ＸＩＩＩ－ａ）。
Figure 0007030749000045
化合物ＸＩＩＩ－ａを、化合物ＩＩＩ－ａと同様の方法で、ＩＩ－ａの代わりにＸＩＩ－ａを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．１，３．０Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．０Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．０Ｈｚ），３．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，５．１Ｈｚ），２．９０－２．８２（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．０４（２Ｈ，ｂｒｓ），１．７８－１．６３（３Ｈ，ｍ），１．６２－１．５５（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １４４．５，１３６．７，１２９．７，１２７．７，６７．４，６１．８，６０．１，４６．７，２５．７，２１．４．ＭＡＬＤＩ ＴＯＦ－ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ２０ＮＯ３Ｓに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７０．１２、実測値２７０．０４。
（Ｒ）－２－トシル－１－（（Ｒ）－１－トリチルピロリジン－２－イル）エタノール（ＸＩＩ－ｂ）。
Figure 0007030749000046
化合物ＸＩＩ－ｂを、化合物ＸＩＩ－ａと同様の方法で、Ｉ－ａの代わりにＩ－ｂを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４７－７．４４（６Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２１－７．１３（９Ｈ，ｍ），４．３７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｓ），３．２３－３．２０（１Ｈ，ｍ），３．１９－３．１２（２Ｈ，ｍ），２．９８－２．９２（２Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），１．５６－１．４９（１Ｈ，ｍ），１．３２－１．２６（１Ｈ，ｍ），１．１１－１．０３（１Ｈ，ｍ），０．２３－０．１５（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １４４．６，１４４．５，１３６．３，１２９．９，１２９．６，１２８．１，１２７．６，１２６．２，７８．０，６９．１，６３．９，６０．２，５２．６，２５．５，２４．７，２１．７。
（Ｒ）－２－トシル－１－（（Ｒ）－１－トリチルピロリジン－２－イル）エタノール（ＸＩＩＩ－ｂ）。
Figure 0007030749000047
化合物ＸＩＩＩ－ｂを、化合物ＸＩＩＩ－ａと同様の方法で、ＸＩＩ－ａの代わりにＸＩＩ－ｂを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，５．１，３．０Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，３．０Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．０Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２，５．１Ｈｚ），２．８９－２．８３（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．０４（２Ｈ，ｂｒｓ），１．７９－１．６４（３Ｈ，ｍ），１．６２－１．５５（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１５０．９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １４４．８，１３６．６，１２９．８，１２７．９，６７．７，６１．８，６０．１，４６．８，２５．９，２５．８，２１．６．ＭＡＬＤＩ ＴＯＦ－ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１３Ｈ２０ＮＯ３Ｓに対する計算値［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７０．１２、実測値２７０．０５。
オキサザホスホリジンモノマー３ａ。
Figure 0007030749000048
ＩＩＩ－ａ（５６０ｍｇ、１．８０ミリモル）を、無水トルエンとの反復共蒸発によって乾燥させ、アルゴン下、無水ジエチルエーテル（０．９０ｍＬ）に溶解した。Ｎ－メチルモルホリン（４００ｍＬ、３．６０ミリモル）を溶液に添加し、得られる溶液をＰＣｌ３（１６０ｍＬ、１．８０ミリモル）の無水ジエチルエーテル（０．９０ｍＬ）溶液にアルゴン下０℃で撹拌しながら滴下した。次に、混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。結果として生じるＮ－メチルモルホリンヒドロクロリドを窒素下で濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮乾固して、粗２－クロロ－１，３，２－オキサザホスホリジン誘導体を得た。粗生成物を新しく蒸留したＴＨＦ（３．６ｍＬ）に溶解して０．５Ｍ溶液を作成し、それをさらなる精製を行わずにヌクレオシド３’－Ｏ－オキサザホスホリジンを合成するために使用した。
５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２－Ｎ－（フェノキシアセチル）－６－Ｏ－（シアノエチル）グアノシン（６３６ｍｇ、０．８４ミリモル）を、無水トルエンとの反復共蒸発によって乾燥させ、アルゴン下、新しく蒸留したＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（０．５８ｍＬ、４．２ミリモル）を添加し、混合物を－７８℃まで冷却した。対応する粗２－クロロ－１，３，２－オキサザホスホリジン誘導体の新しく蒸留したＴＨＦ（３．６ｍＬ、１．８０ミリモル）中０．５Ｍ溶液を、シリンジによって滴下し、混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（７０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×７０ｍＬ）で洗浄した。合した水層をＣＨＣｌ３（７０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、３ａ（８２９ｍｇ、９０％）白色の泡沫として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ），７．５４－６．９８（２４Ｈ，ｍ），６．８１－６．７３（４Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．３Ｈｚ），４．８９－４．７３（４Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０５－３．９８（１Ｈ，ｍ），３．７５（６Ｈ，ｓ），３．６２－３．４６（１Ｈ，ｍ），３．４１－３．２０（３Ｈ，ｍ），３．１８－３．０４（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５８－２．３６（２Ｈ，ｍ），１．９４－１．５９（２Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，８．７Ｈｚ），１．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．７Ｈｚ），１．３３－１．１６（２Ｈ，ｍ），０．６２（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５３．５（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー３ｂ。
Figure 0007030749000049
化合物３ｂを、化合物３ａと同様の方法で、ＩＩＩ－ａの代わりにＩＩＩ－ｂを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．５４－６．９６（２４Ｈ，ｍ），６．７９－６．７１（４Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９０－４．７３（４Ｈ，ｍ），４．６６（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１６－４．０８（１Ｈ，ｍ），３．７６（６Ｈ，ｓ），３．６０－３．３６（２Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），３．２７－３．１２（２Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５９－２．４６（１Ｈ，ｍ），２．０７－１．９７（１Ｈ，ｍ），１．９４－１．４１（５Ｈ，ｍ），１．３６－１．１８（１Ｈ，ｍ），０．６５（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５７．１（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー１ａ。
Figure 0007030749000050
化合物１ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２－Ｎ－（フェノキシアセチル）－６－Ｏ－（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－６－Ｎ－（ベンゾイル）アデノシン」を用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７１（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６２－７．１５（２３Ｈ，ｍ），６．８０－６．７５（４Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．０Ｈｚ），４．９４－４．８８（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．０，５．４Ｈｚ），４．０７－４．０４（１Ｈ，ｍ），３．７６（６Ｈ，ｓ），３．５８－３．４９（１Ｈ，ｍ），３．４１－３．３４（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ），３．１３－３．０６（１Ｈ，ｍ），２．６６－２．５８（１Ｈ，ｍ），２．４０－２．３５（１Ｈ，ｍ），１．９１－１．８４（１Ｈ，ｍ），１．７３－１．６６（１Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，９．０Ｈｚ），１．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．４Ｈｚ），１．４７－１．４１（１Ｈ，ｍ），１．３０－１．２３（１Ｈ，ｍ），０．６３（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（２４３．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５１．８（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー１ｂ。
Figure 0007030749000051
化合物１ｂを、化合物１ａと同様の方法で、ＩＩＩ－ａの代わりにＩＩＩ－ｂを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７６（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．０７－７．９９（２Ｈ，ｍ），７．６４－７．１４（２２Ｈ，ｍ），６．８３－６．７５（４Ｈ，ｍ），６．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８６－４．７５（２Ｈ，ｍ），４．２０－４．１５（１Ｈ，ｍ），３．７７（６Ｈ，ｓ），３．６１－３．３８（２Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．２Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．２Ｈｚ），３．２７－３．１３（１Ｈ，ｍ），２．７１－２．５９（１Ｈ，ｍ），２．１２－２．０１（１Ｈ，ｍ），１．９４－１．４２（５Ｈ，ｍ），１．３６－１．２０（１Ｈ，ｍ），０．６７（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５７．３（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー２ａ。
Figure 0007030749000052
化合物２ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２－Ｎ－（フェノキシアセチル）－６－Ｏ－（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－４－Ｎ－（イソブチリル）シチジン」を用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５２－７．２２（１９Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８８－６．８１（４Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．８１－４．６４（２Ｈ，ｍ），３．９３－３．８７（１Ｈ，ｍ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．５９－３．４３（１Ｈ，ｍ），３．３９－３．２９（３Ｈ，ｍ），３．１６－３．０２（１Ｈ，ｍ），２．６９－２．５２（２Ｈ，ｍ），２．１２－２．００（１Ｈ，ｍ），１．９１－１．５０（３Ｈ，ｍ），１．４７－１．３２（２Ｈ，ｍ），１．２７－１．１６（７Ｈ，ｍ），０．６０（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５４．８（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー２ｂ。
Figure 0007030749000053
化合物２ｂを、化合物２ａと同様の方法で、ＩＩＩ－ａの代わりにＩＩＩ－ｂを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５７－７．２２（１９Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８８－６．８１（４Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，４．２Ｈｚ），４．８２－４．６３（２Ｈ，ｍ），４．０３－３．９７（１Ｈ，ｍ），３．８０（６Ｈ，ｓ），３．５５－３．２６（４Ｈ，ｍ），３．１９－３．０５（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３９－２．２７（１Ｈ，ｍ），２．２１－２．１０（１Ｈ，ｍ），１．９０－１．５６（３Ｈ，ｍ），１．５０－１．３２（２Ｈ，ｍ），１．２６－１．１７（７Ｈ，ｍ），０．６６（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５７．２（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー４ａ。
Figure 0007030749000054
化合物４ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２－Ｎ－（フェノキシアセチル）－６－Ｏ－（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）チミジン」を用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５８－７．２３（２１Ｈ，ｍ），６．８６－６．７９（４Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．７Ｈｚ），４．７９－４．６７（２Ｈ，ｍ），３．８３－３．７８（１Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．５９－３．４３（１Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．４Ｈｚ），３．３５－３．２４（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．４Ｈｚ），３．１６－３．０２（１Ｈ，ｍ），２．３６－２．２６（１Ｈ，ｍ），２．１５－２．０２（１Ｈ，ｍ），１．９２－１．７７（１Ｈ，ｍ），１．７４－１．５９（１Ｈ，ｍ），１．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，９．０Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．４５－１．１５（３Ｈ，ｍ），０．６０（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５３．７（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー４ｂ。
Figure 0007030749000055
化合物４ｂを、化合物４ａと同様の方法で、ＩＩＩ－ａの代わりにＩＩＩ－ｂを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５９－７．２０（２０Ｈ，ｍ），６．８６－６．７９（４Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７８－４．６５（２Ｈ，ｍ），４．０１－３．９５（１Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．５５－３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．７Ｈｚ），３．４０－３．２８（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．０Ｈｚ），３．１９－３．０６（１Ｈ，ｍ），２．１６－１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９０－１．５４（３Ｈ，ｍ），１．４９－１．３５（１Ｈ，ｍ），１．４３（３Ｈ，ｓ），１．３４－１．１７（２Ｈ，ｍ），０．６７（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５６．２（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー５ａ。
Figure 0007030749000056
化合物５ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２－Ｎ－（フェノキシアセチル）－６－Ｏ－（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２’－Ｏ－メチル－６－Ｎ－（ベンゾイル）アデノシン」を用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６６（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６４－７．１６（２３Ｈ，ｍ），６．７９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．９１－４．８１（１Ｈ，ｍ），４．７７－４．６９（１Ｈ，ｍ），４．６４－４．５７（１Ｈ，ｍ），４．１５－４．１０（１Ｈ，ｍ），３．７６（６Ｈ，ｓ），３．６０－３．２３（４Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．１４－３．００（１Ｈ，ｍ），１．９０－１．１９（６Ｈ，ｍ），０．６２（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５５．８（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー５ｂ。
Figure 0007030749000057
化合物５ｂを、化合物５ａと同様の方法で、ＩＩＩ－ａの代わりにＩＩＩ－ｂを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．０７－８．０１（２Ｈ，ｍ），７．６２－７．１７（２２Ｈ，ｍ），６．８３－６．７７（４Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．８４－４．７３（２Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．２５－４．１９（１Ｈ，ｍ），３．７７（６Ｈ，ｓ），３．５５－３．２０（４Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．１６－３．０３（１Ｈ，ｍ），１．９０－１．１７（６Ｈ，ｍ），０．６５（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５５．０（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー６ａ。
Figure 0007030749000058
化合物６ａを、化合物３ａと同様の方法で「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２－Ｎ－（フェノキシアセチル）－６－Ｏ－（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２’－Ｏ－メチル－４－Ｎ－（イソブチリル）シチジン」を用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５８－７．２０（１９Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９０－６．８２（４Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｓ），４．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．５Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．３，４．５Ｈｚ），４．１９－４．１３（１Ｈ，ｍ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．７８－３．７２（１Ｈ，ｍ），３．６３－３．４０（３Ｈ，ｍ），３．５５（３Ｈ，ｓ），３．３６－３．２４（１Ｈ，ｍ），３．０９－２．９５（１Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．８５－１．５３（５Ｈ，ｍ），１．４８－１．３７（１Ｈ，ｍ），１．２４－１．１７（６Ｈ，ｍ），０．５９（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５５．２（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー６ｂ。
Figure 0007030749000059
化合物６ｂを、化合物６ａと同様の方法で、ＩＩＩ－ａの代わりにＩＩＩ－ｂを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５７－７．２３（１９Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８９－６．８１（４Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，５．７Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．７，４．８Ｈｚ），４．２５－４．１７（１Ｈ，ｍ），３．８１（６Ｈ，ｓ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．６２－３．２５（４Ｈ，ｍ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．１６－３．０２（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．８７－１．４０（６Ｈ，ｍ），１．２６－１．１４（６Ｈ，ｍ），０．６４（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５８．２（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー７ａ。
Figure 0007030749000060
化合物７ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２－Ｎ－（フェノキシアセチル）－６－Ｏ－（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２’－Ｏ－メチル－２－Ｎ－（フェノキシアセチル）－６－Ｏ－（シアノエチル）グアノシン」を用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．５６－７．１６（２４Ｈ，ｍ），６．８３－６．７４（４Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．８５－４．７６（１Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６５－４．５６（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．１Ｈｚ），４．０９－４．０５（１Ｈ，ｍ），３．７５（６Ｈ，ｓ），３．６０－３．４２（２Ｈ，ｍ），３．４０－３．２６（２Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．１８－３．０５（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８９－１．４９（３Ｈ，ｍ），１．４８－１．１６（３Ｈ，ｍ），０．５９（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５６．９（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー７ｂ。
Figure 0007030749000061
化合物７ｂを、化合物７ａと同様の方法で、ＩＩＩ－ａの代わりにＩＩＩ－ｂを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．５６－６．９４（２４Ｈ，ｍ），６．８４－６．７１（４Ｈ，ｍ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．８３－４．７０（２Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．２３－４．１６（１Ｈ，ｍ），３．７５（６Ｈ，ｓ），３．５８－３．１９（４Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．１６－３．０４（１Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９０－１．５５（３Ｈ，ｍ），１．４８－１．１５（３Ｈ，ｍ），０．６４（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５４．６（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー８ａ。
Figure 0007030749000062
化合物８ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２－Ｎ－（フェノキシアセチル）－６－Ｏ－（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２’－Ｏ－（メチル）ウリジン」を用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５８－７．２０（１９Ｈ，ｍ），６．８８－６．８０（４Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８８－４．７８（１Ｈ，ｍ），４．６６－４．５７（１Ｈ，ｍ），４．０３－３．９５（１Ｈ，ｍ），３．９０－３．７４（１Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．７７－３．７１（１Ｈ，ｍ），３．５８－３．２９（２Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．１３－２．８２（２Ｈ，ｍ），１．８８－１．５３（３Ｈ，ｍ），１．４９－１．１６（３Ｈ，ｍ），０．６０（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５５．３（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー８ｂ。
Figure 0007030749000063
化合物８ｂを、化合物８ａと同様の方法で、ＩＩＩ－ａの代わりにＩＩＩ－ｂを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５８－７．２０（１９Ｈ，ｍ），６．８７－６．７９（４Ｈ，ｍ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．９２－４．８２（１Ｈ，ｍ），４．７３－４．６３（１Ｈ，ｍ），４．１５－４．０８（１Ｈ，ｍ），３．８９－３．７３（１Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．６６－３．６２（１Ｈ，ｍ），３．５７－３．２７（２Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．１７－２．８２（２Ｈ，ｍ），１．８９－１．５５（３Ｈ，ｍ），１．５５－１．４０（１Ｈ，ｍ），１．３５－１．１５（２Ｈ，ｍ），０．６６（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５７．５（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー９ａ。
Figure 0007030749000064
化合物９ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２－Ｎ－（フェノキシアセチル）－６－Ｏ－（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２’－デオキシ－２’－フルオロ－６－Ｎ－（ベンゾイル）アデノシン」を用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６４（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．０６－８．０１（２Ｈ，ｍ），７．６３－７．０７（２３Ｈ，ｍ），６．７８－６．７０（４Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０，２．４Ｈｚ），５．２４－５．０１（２Ｈ，ｍ），４．９４－４．８４（１Ｈ，ｍ），４．１７－４．０６（１Ｈ，ｍ），３．７３（６Ｈ，ｓ），３．５５－３．４０（３Ｈ，ｍ），３．３０－３．２２（１Ｈ，ｍ），３．０３－２．８８（１Ｈ，ｍ），１．９２－１．１９（６Ｈ，ｍ），０．６２（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５０．５（１Ｐ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
オキサザホスホリジンモノマー９ｂ。
Figure 0007030749000065
化合物９ｂを、化合物９ａと同様の方法で、ＩＩＩ－ａの代わりにＩＩＩ－ｂを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．０８－８．０１（２Ｈ，ｍ），７．６６－７．１５（２２Ｈ，ｍ），６．８１－６．７５（４Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１．８Ｈｚ），５．１６－４．９１（３Ｈ，ｍ），４．２８－４．２１（１Ｈ，ｍ），３．７６（６Ｈ，ｓ），３．５７－３．１１（５Ｈ，ｍ），１．８２－１．１６（６Ｈ，ｍ），０．６５（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５７．８（１Ｐ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。
オキサザホスホリジンモノマー１０ａ。
Figure 0007030749000066
化合物１０ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２－Ｎ－（フェノキシアセチル）－６－Ｏ－（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２’－デオキシ－２’－フルオロ－４－Ｎ－（イソブチリル）シチジン」を用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５５－７．２０（１９Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８９－６．８１（４Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５１．４，３．９Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．５Ｈｚ），４．７７－４．５９（１Ｈ，ｍ），４．１５－４．０８（１Ｈ，ｍ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．６３－３．２９（４Ｈ，ｍ），３．１０－２．９６（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．８５－１．５３（３Ｈ，ｍ），１．４８－１．１７（３Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），０．５９（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５５．５（１Ｐ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
Figure 0007030749000067
オキサザホスホリジンモノマー１０ｂ。
化合物１０ｂを、化合物１０ａと同様の方法で、ＩＩＩ－ａの代わりにＩＩＩ－ｂを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５７－７．２３（２０Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８９－６．８１（４Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），５．００－４．９２（１Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５１．５，３．３Ｈｚ），４．７５－４．５８（１Ｈ，ｍ），４．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），３．８１（６Ｈ，ｓ），３．６５－３．３９（３Ｈ，ｍ），３．３２－３．０６（２Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．８８－１．５３（４Ｈ，ｍ），１．４９－１．３４（２Ｈ，ｍ），１．２７－１．１８（６Ｈ，ｍ），０．６５（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５９．０（１Ｐ，ｄ，Ｊ＝４．４）。
オキサザホスホリジンモノマー１１ａ。
Figure 0007030749000068
化合物１１ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２－Ｎ－（フェノキシアセチル）－６－Ｏ－（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２’－デオキシ－２’－フルオロ－２－Ｎ－（フェノキシアセチル）－６－Ｏ－（シアノエチル）グアノシン」を用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），７．５５－６．９４（２４Ｈ，ｍ），６．８０－６．６９（４Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９，３．６Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５２．３，３．６Ｈｚ），５．０１－４．７５（２Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１５－４．０７（１Ｈ，ｍ），３．７３（６Ｈ，ｓ），３．５９－３．２９（４Ｈ，ｍ），３．１５－３．００（１Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９０－１．４９（３Ｈ，ｍ），１．４７－１．１２（３Ｈ，ｍ），０．５８（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５５．６（１Ｐ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）。
オキサザホスホリジンモノマー１１ｂ。
Figure 0007030749000069
化合物１１ｂを、化合物１１ａと同様の方法で、ＩＩＩ－ａの代わりにＩＩＩ－ｂを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０６（１Ｈ，ｓ），７．５５－６．９５（２４Ｈ，ｍ），６．７７－６．６９（４Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．２４－５．０８（１Ｈ，ｍ），５．０４－４．８０（２Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２５－４．１９（１Ｈ，ｍ），３．７３（６Ｈ，ｓ），３．５８－３．０２（５Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９０－１．５６（３Ｈ，ｍ），１．５０－１．１５（３Ｈ，ｍ），０．６３（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５８．０（１Ｐ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）。
オキサザホスホリジンモノマー１２ａ。
Figure 0007030749000070
化合物１２ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２－Ｎ－（フェノキシアセチル）－６－Ｏ－（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２’－デオキシ－２’－フルオロウリジン」を用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５８－７．２０（１９Ｈ，ｍ），６．８７－６．７９（４Ｈ，ｍ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．８６－４．６１（３Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．５６－３．３４（４Ｈ，ｍ），３．１０－２．９６（１Ｈ，ｍ），１．８８－１．７４（１Ｈ，ｍ），１．７２－１．５２（２Ｈ，ｍ），１．４８－１．１６（３Ｈ，ｍ），０．６１（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５４．３（１Ｐ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。
オキサザホスホリジンモノマー１２ｂ。
Figure 0007030749000071
化合物１２ｂを、化合物１２ａと同様の方法で、ＩＩＩ－ａの代わりにＩＩＩ－ｂを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５８－７．２０（１９Ｈ，ｍ），６．８７－６．７９（４Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．５Ｈｚ），４．８０－４．５４（２Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．６１－３．３９（３Ｈ，ｍ），３．３７－３．２５（１Ｈ，ｍ），３．２３－３．０９（１Ｈ，ｍ），１．９１－１．５６（３Ｈ，ｍ），１．５１－１．１３（３Ｈ，ｍ），０．６６（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５８．９（１Ｐ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）。
オキサザホスホリジンモノマー１３ａ。
Figure 0007030749000072
化合物１３ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２－Ｎ－（フェノキシアセチル）－６－Ｏ－（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２’－Ｏ－ＴＯＭ－６－Ｎ－（アセチル）アデノシン」を用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．５８－７．１７（１９Ｈ，ｍ），６．８３－６．７３（４Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．４Ｈｚ），４．９８－４．７７（４Ｈ，ｍ），４．１８－４．１１（１Ｈ，ｍ），３．７６（６Ｈ，ｓ），３．５９－３．２５（４Ｈ，ｍ），３．１６－３．０２（１Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ，ｓ），１．９１－１．５３（３Ｈ，ｍ），１．４９－１．１８（３Ｈ，ｍ），０．９６－０．８０（３Ｈ，ｍ），０．９０（１８Ｈ，ｓ），０．６２（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５６．７（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー１３ｂ。
Figure 0007030749000073
化合物１３ｂを、化合物１３ａと同様の方法で、ＩＩＩ－ａの代わりにＩＩＩ－ｂを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），７．５７－７．１７（１９Ｈ，ｍ），６．８２－６．７３（４Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．８１－４．６９（２Ｈ，ｍ），４．２７－４．１９（１Ｈ，ｍ），３．７６（６Ｈ，ｓ），３．５５－３．４０（２Ｈ，ｍ），３．３３－３．１６（２Ｈ，ｍ），３．１２－２．９７（１Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ），１．８８－１．５２（３Ｈ，ｍ），１．４５－１．１６（３Ｈ，ｍ），０．９１－０．７９（３Ｈ，ｍ），０．８６（１８Ｈ，ｓ），０．６４（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５４．８（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー１４ａ。
Figure 0007030749000074
化合物１４ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２－Ｎ－（フェノキシアセチル）－６－Ｏ－（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２’－Ｏ－ＴＯＭ－４－Ｎ－（アセチル）シチジン」を用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５１－７．２１（１９Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８９－６．８１（４Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．８４－４．７５（１Ｈ，ｍ），４．６２－４．５２（１Ｈ，ｍ），４．３１－４．２５（１Ｈ，ｍ），４．０８－４．０１（１Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．５５－３．２３（４Ｈ，ｍ），３．１０－２．９６（１Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），１．８４－１．４９（３Ｈ，ｍ），１．４６－０．９６（２４Ｈ，ｍ），０．５８（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５６．５（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー１４ｂ。
Figure 0007030749000075
化合物１４ｂを、化合物１４ａと同様の方法で、ＩＩＩ－ａの代わりにＩＩＩ－ｂを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５４－７．２３（１９Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８８－６．７９（４Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．８１－４．７１（１Ｈ，ｍ），４．６０－４．５１（１Ｈ，ｍ），４．２６－４．１８（２Ｈ，ｍ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．６３－３．５５（１Ｈ，ｍ），３．４８－３．２８（２Ｈ，ｍ），３．２１－２．９４（２Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），１．８１－１．４９（３Ｈ，ｍ），１．４３－０．９６（２４Ｈ，ｍ），０．６２（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５６．４（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー１５ａ。
Figure 0007030749000076
化合物１５ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２－Ｎ－（フェノキシアセチル）－６－Ｏ－（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２’－Ｏ－ＴＯＭ－２－Ｎ－（アセチル）グアノシン」を用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７０（１Ｈ，ｓ），７．６３－７．１３（２１Ｈ，ｍ），６．８４－６．７６（４Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．４１－５．３３（１Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｓ），４．７８－４．６８（２Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．５６－３．４１（２Ｈ，ｍ），３．３２－２．９０（３Ｈ，ｍ），１．９２－１．１０（９Ｈ，ｍ），０．９７－０．８７（２１Ｈ，ｍ），０．５２（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５８．１（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー１５ｂ。
Figure 0007030749000077
化合物１５ｂを、化合物１５ａと同様の方法で、ＩＩＩ－ａの代わりにＩＩＩ－ｂを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７７（１Ｈ，ｓ），７．５６－７．１５（２１Ｈ，ｍ），６．８２－６．７５（４Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．２６－５．１７（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．７８－４．７１（１Ｈ，ｍ），４．５９－４．４９（１Ｈ，ｍ），４．１０－４．０５（１Ｈ，ｍ），３．７４（６Ｈ，ｓ），３．５２－３．３７（２Ｈ，ｍ），３．３０－３．１８（１Ｈ，ｍ），３．１１－２．８５（２Ｈ，ｍ），１．８５－１．１５（９Ｈ，ｍ），０．９３－０．８４（２１Ｈ，ｍ），０．６２（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５２．３（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー１６ａ。
Figure 0007030749000078
化合物１６ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２－Ｎ－（フェノキシアセチル）－６－Ｏ－（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２’－Ｏ－ＴＯＭ－ウリジン」を用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５５－７．１８（２０Ｈ，ｍ），６．８８－６．８０（４Ｈ，ｍ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．８４－４．７５（１Ｈ，ｍ），４．５４－４．４６（１Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．８７－３．８３（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．５６－３．４２（１Ｈ，ｍ），３．３９－３．２８（１Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．７Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．７Ｈｚ），３．１６－３．０３（１Ｈ，ｍ），１．８８－１．１２（６Ｈ，ｍ），１．０８－０．９７（２１Ｈ，ｍ），０．５９（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５６．６（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー１６ｂ。
Figure 0007030749000079
化合物１６ｂを、化合物１６ａと同様の方法で、ＩＩＩ－ａの代わりにＩＩＩ－ｂを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２－７．４８（４Ｈ，ｍ），７．３８－７．２１（１６Ｈ，ｍ），６．８３－６．７９（４Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．４，４．８Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．０６－４．０３（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．４Ｈｚ），３．４７－３．３９（１Ｈ，ｍ），３．２２－３．１７（２Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１９．５，１０．４，４．８Ｈｚ），１．８２－１．７４（１Ｈ，ｍ），１．６８－１．５８（１Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，８．４Ｈｚ），１．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ），１．３１－１．２５（１Ｈ，ｍ），１．２６－１．１７（１Ｈ，ｍ），１．０８－０．９８（２１Ｈ，ｍ），０．６３（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（２４３．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５４．３（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー１７ａ。
Figure 0007030749000080
化合物１７ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２－Ｎ－（フェノキシアセチル）－６－Ｏ－（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２’－Ｏ，４’－Ｃ－メチレン－６－Ｎ－（ベンゾイル）アデノシン」を用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７６（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６４－７．１８（２２Ｈ，ｍ），６．８４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｄ Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｓ），４．６１－４．５１（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．７５（６Ｈ，ｓ），３．５０（１Ｈ，ｓ），３．４７－３．３３（１Ｈ，ｍ），３．３１－３．１９（１Ｈ，ｍ），３．０３－２．８８（１Ｈ，ｍ），１．８４－１．０９（６Ｈ，ｍ），０．５１（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５２．９（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー１７ｂ。
Figure 0007030749000081
化合物１７ｂを、化合物１７ａと同様の方法で、ＩＩＩ－ａの代わりにＩＩＩ－ｂを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８１（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．０７－８．００（２Ｈ，ｍ），７．６４－７．１７（２２Ｈ，ｍ），６．８６－６．７９（４Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｓ），４．８１－４．７２（１Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｄ Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｓ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．７７（６Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．４６－３．３２（１Ｈ，ｍ），３．２４－３．１３（１Ｈ，ｍ），３．１０－２．９７（１Ｈ，ｍ），１．８４－１．４９（３Ｈ，ｍ），１．４２－１．０９（３Ｈ，ｍ），０．５８（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５７．３（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー１８ａ。
Figure 0007030749000082
化合物１８ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２－Ｎ－（フェノキシアセチル）－６－Ｏ－（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２’－Ｏ，４’－Ｃ－メチレン－４－Ｎ－（イソブチリル）－５－メチルシチジン」を用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５８－７．１８（２０Ｈ，ｍ），６．８８－６．８０（４Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｓ），４．６９－４．６０（１Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｓ），３．８１－３．７４（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．５６－３．４０（１Ｈ，ｍ），３．３２－３．２０（１Ｈ，ｍ），３．１４－３．００（１Ｈ，ｍ），１．８５－１．１２（６Ｈ，ｍ），１．６０（３Ｈ，ｓ），１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．５５（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５５．９（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー１８ｂ。
Figure 0007030749000083
化合物１８ｂを、化合物１８ａと同様の方法で、ＩＩＩ－ａの代わりにＩＩＩ－ｂを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５６－７．１９（２０Ｈ，ｍ），６．８８－６．７９（４Ｈ，ｍ），５．６９（１Ｈ，ｓ），４．８６－４．７６（１Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８０－３．７５（１Ｈ，ｍ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．４４－３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．２９－３．１７（１Ｈ，ｍ），３．１１－２．９７（１Ｈ，ｍ），１．８６－１．５２（３Ｈ，ｍ），１．６４（３Ｈ，ｓ），１．４５－１．１０（３Ｈ，ｍ），１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．６２（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５８．２（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー１９ａ。
Figure 0007030749000084
化合物１９ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２－Ｎ－（フェノキシアセチル）－６－Ｏ－（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２’－Ｏ，４’－Ｃ－メチレン－２－Ｎ－（フェノキシアセチル）－６－Ｏ－（シアノエチル）グアノシン」を用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），７．５０－７．１７（２１Ｈ，ｍ），７．０９－７．０１（３Ｈ，ｍ），６．８６－６．７９（４Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５５－４．４６（１Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｓ），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．７５（６Ｈ，ｓ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．４５－３．２１（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０３－２．８９（１Ｈ，ｍ），１．８０－１．０８（６Ｈ，ｍ），０．４７（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５３．２（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー１９ｂ。
Figure 0007030749000085
化合物１９ｂを、化合物１９ａと同様の方法で、ＩＩＩ－ａの代わりにＩＩＩ－ｂを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），７．５５－７．１７（２１Ｈ，ｍ），７．０８－６．９８（３Ｈ，ｍ），６．９５－６．７８（４Ｈ，ｍ），６．０１（１Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８２－４．７３（１Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｓ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．７７（６Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．４５－３．３０（１Ｈ，ｍ），３．２４－３．１２（１Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０９－２．９６（１Ｈ，ｍ），１．８１－１．５０（３Ｈ，ｍ），１．４１－１．０６（３Ｈ，ｍ），０．５８（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５７．４（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー２０ａ。
Figure 0007030749000086
化合物２０ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２－Ｎ－（フェノキシアセチル）－６－Ｏ－（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２’－Ｏ，４’－Ｃ－メチレン－５－メチルウリジン」を用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．５０－７．１７（２０Ｈ，ｍ），６．８７－６．８０（４Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｓ），４．６９－４．６０（１Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．５６－３．４２（１Ｈ，ｍ），３．３５－３．２４（１Ｈ，ｍ），３．１３－３．００（１Ｈ，ｍ），１．８５－１．４５（３Ｈ，ｍ），１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），１．４１－１．１２（３Ｈ，ｍ），０．５６（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５５．１（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー２０ｂ。
Figure 0007030749000087
化合物２０ｂを、化合物２０ａと同様の方法で、ＩＩＩ－ａの代わりにＩＩＩ－ｂを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６９（１Ｈ，ｓ），７．５６－７．１９（２０Ｈ，ｍ），６．８８－６．７９（４Ｈ，ｍ），５．６６（１Ｈ，ｓ），４．８７－４．７７（１Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｓ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．４６－３．３２（１Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．３０－３．１９（１Ｈ，ｍ），３．１２－２．９８（１Ｈ，ｍ），１．８５－１．５６（３Ｈ，ｍ），１．５９（３Ｈ，ｓ），１．４６－１．１２（３Ｈ，ｍ），０．６３（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５８．１（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー２１ａ。
Figure 0007030749000088
化合物２１ａを、化合物３ａと同様の方法で、「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２－Ｎ－（フェノキシアセチル）－６－Ｏ－（シアノエチル）グアノシン」の代わりに「５’－Ｏ－（ＤＭＴｒ）－２’－Ｏ－メトキシエチル－５－メチルウリジン」を用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６２－７．１８（２１Ｈ，ｍ），６．８４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．８６－４．７６（１Ｈ，ｍ），４．６３－４．５４（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．９５－３．８９（１Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．７８－３．７１（２Ｈ，ｍ），３．６０－３．４８（２Ｈ，ｍ），３．４４－３．０２（５Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），１．８８－１．１５（６Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｓ），０．５８（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５６．３（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー２１ｂ。
Figure 0007030749000089
化合物２１ｂを、化合物２１ａと同様の方法で、ＩＩＩ－ａの代わりにＩＩＩ－ｂを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．５５－７．２２（２０Ｈ，ｍ），６．８６－６．７８（４Ｈ，ｍ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．７８－４．６２（２Ｈ，ｍ），４．１３－４．０８（１Ｈ，ｍ），４．０７－４．０２（１Ｈ，ｍ），３．７７（６Ｈ，ｓ），３．７７－３．７０（１Ｈ，ｍ），３．６５－３．５６（１Ｈ，ｍ），３．５２－３．３６（４Ｈ，ｍ），３．３３－３．１４（２Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．０８－２．９４（１Ｈ，ｍ），１．８６－１．７２（１Ｈ，ｍ），１．７１－１．５５（２Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１．４７－１．１６（３Ｈ，ｍ）０．６４（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５５．６（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー２２ａ。
Figure 0007030749000090
化合物２２ａを、化合物４ａと同様の方法で、ＩＩＩ－ａの代わりにＶＩＩ－ａを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．３７－６．９４（２０Ｈ，ｍ），６．８７－６．７８（４Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．７Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．１Ｈｚ），４．８１－４．７１（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．６１－３．４１（２Ｈ，ｍ），３．２４－３．０９（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．４Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．４Ｈｚ），２．５４－２．４４（１Ｈ，ｍ），２．３４－２．２２（１Ｈ，ｍ），１．９４－１．７９（１Ｈ，ｍ），１．７４－１．５６（１Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．３８－１．２８（２Ｈ，ｍ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６０．９（１Ｐ，ｓ）。
Figure 0007030749000091
オキサザホスホリジンモノマー２２ｂ。
化合物２２ｂを、化合物２２ａと同様の方法で、ＶＩＩ－ａの代わりにＶＩＩ－ｂを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．４３－７．１１（２０Ｈ，ｍ），６．８５－６．７８（４Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．７Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．１Ｈｚ），４．８２－４．７３（１Ｈ，ｍ），４．１７－４．０２（２Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），３．５６－３．４０（３Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．４Ｈｚ），３．２２－３．０７（１Ｈ，ｍ），２．２６－２．０４（２Ｈ，ｍ），１．９５－１．８１（１Ｈ，ｍ），１．７４－１．５６（１Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１．４４－１．３４（２Ｈ，ｍ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６２．２（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー２３ａ。
Figure 0007030749000092
化合物２３ａを、化合物４ａと同様の方法で、ＩＩＩ－ａの代わりにＩＸ－ａを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０５－７．９９（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．４１－７．１９（１１Ｈ，ｍ），６．８７－６．７９（４Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．７Ｈｚ），４．８８－４．７５（２Ｈ，ｍ），３．８６－３．８０（１Ｈ，ｍ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．６４－３．４９（２Ｈ，ｍ），３．２７－３．１２（３Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５１－２．４１（１Ｈ，ｍ），２．３３－２．２０（１Ｈ，ｍ），２．０３－１．７５（２Ｈ，ｍ），１．７２－１．５９（１Ｈ，ｍ），１．４６－１．３６（１Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５７．５（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー２３ｂ。
Figure 0007030749000093
化合物２３ｂを、化合物２３ａと同様の方法で、ＩＸ－ａの代わりにＩＸ－ｂを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１８－８．１１（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．４７－７．２２（１１Ｈ，ｍ），６．８６－６．７９（４Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，５．７Ｈｚ），４．８０－４．７２（１Ｈ，ｍ），４．１１－４．０５（１Ｈ，ｍ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．６７－３．４７（２Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．７Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．４Ｈｚ），３．２５－３．１３（１Ｈ，ｍ），３．０７－２．９９（２Ｈ，ｍ），２．１９－２．１２（２Ｈ，ｍ），２．０３－１．６２（３Ｈ，ｍ），１．４６－１．３０（１Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｓ）；３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５８．１（１Ｐ，ｓ）。
オキサザホスホリジンモノマー２４ａ。
Figure 0007030749000094
化合物２４ａを、化合物４ａと同様の方法で、ＩＩＩ－ａの代わりにＸＩＩＩ－ａを用いることによって得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３２－７．２３（１０Ｈ，ｍ），６．８５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，５．４Ｈｚ），４．８４－４．７９（１Ｈ，ｍ），４．０３－４．０１（１Ｈ，ｍ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．５９－３．５３（１Ｈ，ｍ），３．５２－３．４４（２Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．２Ｈｚ），３．３７－３．３０（２Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１９．３，１０．３，４．１Ｈｚ），２．５０－２．４４（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．３５－２．２９（１Ｈ，ｍ），１．９１－１．７２（２Ｈ，ｍ），１．６４－１．５９（１Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．１２－１．０５（１Ｈ，ｍ）；３１Ｐ ＮＭＲ（２４３．０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５４．２（１Ｐ，ｓ）。
キラル－オリゴの合成のための一般手順：
キラル－オリゴの自動化された固相合成を、表１に示されるサイクルに従って実施した。合成の後、樹脂を２５％ＮＨ３水溶液（１ｍＬ）を用いて５５℃で１２時間処理した。混合物を室温まで放冷し、膜濾過によって樹脂を除去した。濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解し、０．３ｍＬ／分の速度で５０℃の０．１Ｍ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．０）中、アセトニトリル（０～５０％／３０分）の直線勾配で、ＲＰ－ＵＰＬＣ－ＭＳによって分析した。
Figure 0007030749000095
比較例１
Figure 0007030749000096
従来のモノマーを表す、上の化合物２５を用いてオリゴを生成した。図２は、比較例１によって得た生成物の表を示す。
分析
実施例のモノマーは、化学的に安定であった。モノマーの単離収率は、８０％を上回り、これは従来の方法のものよりも高かった。
本発明者らは、第２の一般手順に基づく上の実施例のキラル試薬、および第１の一般手順に基づく上の実施例のモノマーを用いて、オリゴヌクレオチド誘導体を合成した。図２に示されるように、従来のモノマーは不完全な脱保護生成物、副生成物および欠陥配列が生じる。一方、本発明の方法は、図１に示されるように、欠陥配列を引き起こすが、不完全な脱保護生成物も副生成物もほとんど生じない。本発明の方法が、不完全な脱保護生成物および副生成物を減らすことができることは明白である。本発明は望ましくない生成物を減らすことができるので、標的オリゴヌクレオチド誘導体を単離することは簡単であった。

Claims (20)

  1. 以下の構造を有する結合を有するオリゴヌクレオチド
    Figure 0007030749000097
     ｛式中、Ｇ１は、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（Ｖ）の基であるか、またはＧ２はニトロ基、シアノ基、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（Ｖ）の基であるか、またはＧ１およびＧ２の両方は、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成し、
    Figure 0007030749000098
     〔式中、Ｇ２１～Ｇ２３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１－３アルキル基である〕、
    Figure 0007030749000099
     〔式中、Ｇ３１～Ｇ３３は、独立に、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１４アラルキル基、Ｃ１－４アルキルＣ６－１４アリール基、Ｃ１－４アルコキシＣ６－１４アリール基、またはＣ６－１４アリールＣ１－４アルキル基である〕、
    Figure 0007030749000100
     〔式中、Ｇ４１～Ｇ４６は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１－３アルキル基である〕、
    Figure 0007030749000101
     〔式中、Ｇ５１～Ｇ５３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－３アルキル基またはＣ１－３アルキルオキシ基である〕、
    Ｇ３およびＧ４の両方は、一緒になって３～１６個の炭素原子を有するヘテロ原子含有環を形成し、
    オリゴヌクレオチドは固相支持体上にはない｝。
  2. オリゴヌクレオチドであって、次の構造を有するオリゴヌクレオチド
    Figure 0007030749000102
     ｛式中、Ｇ１は、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（Ｖ）の基であるか、Ｇ２は、ニトロ基、シアノ基、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（Ｖ）の基であるか、またはＧ１およびＧ２の両方は、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成し、
    Figure 0007030749000103
     〔式中、Ｇ２１～Ｇ２３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１－３アルキル基である〕、
    Figure 0007030749000104
     〔式中、Ｇ３１～Ｇ３３は、独立に、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１４アラルキル基、Ｃ１－４アルキルＣ６－１４アリール基、Ｃ１－４アルコキシＣ６－１４アリール基、またはＣ６－１４アリールＣ１－４アルキル基である〕、
    Figure 0007030749000105
     〔式中、Ｇ４１～Ｇ４６は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１－３アルキル基である〕、
    Figure 0007030749000106
     〔式中、Ｇ５１～Ｇ５３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－３アルキル基またはＣ１－３アルキルオキシ基である〕、
    Ｇ３およびＧ４の両方は、一緒になって３～１６個の炭素原子を有するヘテロ原子含有環を形成し、
    Ｘは、Ｏ又はＳであり、
    それぞれのＲ２は、独立に、水素、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＲｄＲｄ、－Ｎ３、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル－Ｙ１－、アルケニル－Ｙ１－、アルキニル－Ｙ１－、アリール－Ｙ１－、ヘテロアリール－Ｙ１－、－ＯＲｂ、または－ＳＲｂであり、ここで、Ｒｂは、ブロッキング部分であり、
    Ｙ１は、Ｏ、ＮＲｄ、Ｓ、またはＳｅであり、
    Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、－Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、または－ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）であり、
    Ｒｅは、独立に、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル－Ｙ２－、アルケニル－Ｙ２－、アルキニル－Ｙ２－、アリール－Ｙ２－、またはヘテロアリール－Ｙ２－、あるいは、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、またはＫ＋である陽イオンであり、
    Ｙ２は、Ｏ、Ｓ，ＮＲｄ（Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、又はカルバメートである）であり、
    それぞれのＢｓは、独立に、以下の式（ＶＩ）～（ＸＩ）
    Figure 0007030749000107
     またはそれらの誘導体によって表される群から選択される基であり、
    オリゴヌクレオチドは固相支持体上にはない｝。
  3. 立体制御されたリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体の合成のための方法であって、
    キラル試薬またはその塩を提供する工程を含み、
    前記キラル試薬が、以下の化学式（Ｉ）、
    Figure 0007030749000108
     ｛式中、Ｇ１は、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（Ｖ）の基であるか、Ｇ２は、ニトロ基、シアノ基、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（Ｖ）の基であるか、またはＧ１およびＧ２の両方は、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成し、
    Figure 0007030749000109
     〔式中、Ｇ２１～Ｇ２３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１－３アルキル基である〕、
    Figure 0007030749000110
     〔式中、Ｇ３１～Ｇ３３は、独立に、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１４アラルキル基、Ｃ１－４アルキルＣ６－１４アリール基、Ｃ１－４アルコキシＣ６－１４アリール基、またはＣ６－１４アリールＣ１－４アルキル基である〕、
    Figure 0007030749000111
     〔式中、Ｇ４１～Ｇ４６は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１－３アルキル基である〕、
    Figure 0007030749000112
     〔式中、Ｇ５１～Ｇ５３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－３アルキル基またはＣ１－３アルキルオキシ基である〕、
    Ｇ３およびＧ４の両方は、一緒になって３～１６個の炭素原子を有するヘテロ原子含有環を形成する｝
    を有する、方法。
  4. 請求項３に記載の方法であって，
    生成物が請求項１又は２に記載のオリゴヌクレオチドである，方法。
  5. 立体制御されたリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体の合成のための方法であって、
    アミノ基をキャッピングすることにより、以下の構造を有する化合物、
    Figure 0007030749000113
     ｛式中、Ｇ１は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（Ｖ）の基であるか、Ｇ２は、ニトロ基、シアノ基、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（Ｖ）の基であるか、またはＧ１およびＧ２の両方は、一緒になって式（ＩＶ）の基を形成し、
    Figure 0007030749000114
     〔式中、Ｇ２１～Ｇ２３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１－３アルキル基である〕、
    Figure 0007030749000115
     〔式中、Ｇ３１～Ｇ３３は、独立に、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ６－１４アリール基、Ｃ７－１４アラルキル基、Ｃ１－４アルキルＣ６－１４アリール基、Ｃ１－４アルコキシＣ６－１４アリール基、またはＣ６－１４アリールＣ１－４アルキル基である〕、
    Figure 0007030749000116
     〔式中、Ｇ４１～Ｇ４６は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基またはＣ１－３アルキル基である〕、
    Figure 0007030749000117
     〔式中、Ｇ５１～Ｇ５３は、独立に、水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－３アルキル基またはＣ１－３アルキルオキシ基である〕、
    Ｘは、Ｏ又はＳであり、
    それぞれのＲ２は、独立に、水素、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＲｄＲｄ、－Ｎ３、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル－Ｙ１－、アルケニル－Ｙ１－、アルキニル－Ｙ１－、アリール－Ｙ１－、ヘテロアリール－Ｙ１－、－ＯＲｂ、または－ＳＲｂであり、ここで、Ｒｂは、ブロッキング部分であり、
    Ｙ１は、Ｏ、ＮＲｄ、Ｓ、またはＳｅであり、
    Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、カルバメート、－Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）２、または－ＨＰ（Ｏ）（Ｒｅ）であり、
    Ｒｅは、独立に、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、アルキル－Ｙ２－、アルケニル－Ｙ２－、アルキニル－Ｙ２－、アリール－Ｙ２－、またはヘテロアリール－Ｙ２－、あるいは、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、またはＫ＋である陽イオンであり、
    Ｙ２は、Ｏ、Ｓ，ＮＲｄ（Ｒｄは、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、置換シリル、又はカルバメートである）であり、
    オリゴヌクレオチドは固相支持体上にはなく、
    それぞれのＢｓは、独立に、以下の式（ＶＩ）～（ＸＩ）
    Figure 0007030749000118
     またはそれらの誘導体によって表される群から選択される基である。｝
    を得る工程を含む、方法。
  6. 立体制御されたリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体の合成のための方法であって、
    求核試薬を以下の構造を有する化合物
    Figure 0007030749000119
     と反応させることにより、以下の化合物
    Figure 0007030749000120
     〔式中、Ｒ２は、水素、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＲｄＲｄ、－Ｎ３、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル－Ｙ１－、アルケニル－Ｙ１－、アルキニル－Ｙ１－、アリール－Ｙ１－、ヘテロアリール－Ｙ１－、－ＯＲｂ、または－ＳＲｂであり、ここで、Ｒｂは、ブロッキング部分である〕、
    Ｘは、ＯまたはＳであり、
    Ｂｓが、以下の式（ＶＩ）～（ＸＩ）
    Figure 0007030749000121
     またはそれらの誘導体によって表される群から選択される基である。｝を得る工程を含む、方法。
  7. Ｒ２は水素又はハロゲンである、請求項２に記載のオリゴヌクレオチド。
  8. Ｒ２はアルキル－Ｙ１であり、Ｙ１はＯである、請求項２又は７に記載のオリゴヌクレオチド。
  9. ＸはＳである、請求項２、７及び８のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  10. Ｇ１が水素であり、Ｇ２が式（ＩＩＩ）の基である、請求項１、２及び７から９のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  11. Ｇ１およびＧ２が一緒になって式（ＩＶ）の基を形成する、請求項１、２及び７から９のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  12. Ｇ１が水素であり、Ｇ２が式（Ｖ）の基である、請求項１、２及び７から９のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  13. Ｇ３およびＧ４が一緒になって、４個の炭素原子を有するヘテロ原子含有環を形成する、請求項１、２及び７から１２のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチド。
  14. Ｒ２が水素またはハロゲンである、請求項５又は６に記載の方法。
  15. Ｒ２がアルキル－Ｙ１であり、Ｙ１がＯである、請求項５又は６に記載の方法。
  16. ＸがＳである、請求項５又は６に記載の方法。
  17. Ｇ１が水素であり、Ｇ２が式（ＩＩＩ）の基である、請求項３に記載の方法。
  18. Ｇ１およびＧ２が一緒になって式（ＩＶ）の基を形成する、請求項３から６及び１４から１６のいずれか一項に記載の方法。
  19. Ｇ１が水素であり、Ｇ２が式（Ｖ）の基である、請求項３から６及び１４から１６のいずれか一項に記載の方法。
  20. Ｇ３およびＧ４が一緒になって、４つの炭素原子を有するヘテロ原子含有環を形成する、請求項３から６及び１４から１９のいずれか一項に記載の方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022071016A (ja) * 2012-07-13 2022-05-13 ウェイブ ライフ サイエンシズ リミテッド 不斉補助基

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101881596B1 (ko) 2008-12-02 2018-07-24 웨이브 라이프 사이언시스 재팬 인코포레이티드 인 원자 변형된 핵산의 합성 방법
IN2012DN00720A (ja) 2009-07-06 2015-06-19 Ontorii Inc
US10428019B2 (en) 2010-09-24 2019-10-01 Wave Life Sciences Ltd. Chiral auxiliaries
BR112014001244A2 (pt) 2011-07-19 2017-02-21 Wave Life Sciences Pte Ltd métodos para a síntese de ácidos nucléicos funcionalizados
EP2872147B1 (en) 2012-07-13 2022-12-21 Wave Life Sciences Ltd. Method for making chiral oligonucleotides
EP2873674B1 (en) 2012-07-13 2020-05-06 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant
JPWO2015108048A1 (ja) 2014-01-15 2017-03-23 株式会社新日本科学 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤
WO2015108047A1 (ja) 2014-01-15 2015-07-23 株式会社新日本科学 免疫誘導活性を有するキラル核酸アジュバンド及び免疫誘導活性剤
JPWO2015108046A1 (ja) 2014-01-15 2017-03-23 株式会社新日本科学 抗アレルギー作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗アレルギー剤
KR20230152178A (ko) 2014-01-16 2023-11-02 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 키랄 디자인
RU2708237C2 (ru) 2014-08-22 2019-12-05 Общество с ограниченной ответственностью "НооГен" Модифицированные олигонуклеотиды и способ их получения
US10815481B2 (en) 2014-12-16 2020-10-27 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Chiral library screen
RU2711506C2 (ru) 2014-12-17 2020-01-17 ПРОКЬЮЭР ТЕРАПЬЮТИКС II Би.Ви. Редактирование целевой рнк
MA43072A (fr) 2015-07-22 2018-05-30 Wave Life Sciences Ltd Compositions d'oligonucléotides et procédés associés
MX2018003992A (es) 2015-10-09 2018-08-01 Wave Life Sciences Ltd Composiciones oligonucleotidicas y sus metodos.
CA3015823A1 (en) * 2016-03-13 2017-09-21 Wave Life Sciences Ltd. Compositions and methods for phosphoramidite and oligonucleotide synthesis
HUE053172T2 (hu) 2016-03-14 2021-06-28 Hoffmann La Roche Oligonukleotidok a PD-L1 expresszió csökkentésére
CN108779139A (zh) * 2016-03-18 2018-11-09 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 酰基保护的l-lna-鸟嘌呤核苷单体
SG11201808964PA (en) 2016-04-18 2018-11-29 Sarepta Therapeutics Inc Antisense oligomers and methods of using the same for treating diseases associated with the acid alpha-glucosidase gene
NZ747685A (en) 2016-04-29 2023-05-26 Sarepta Therapeutics Inc Oligonucleotide analogues targeting human lmna
MA45270A (fr) 2016-05-04 2017-11-09 Wave Life Sciences Ltd Compositions d'oligonucléotides et procédés associés
WO2017194498A1 (en) * 2016-05-12 2017-11-16 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Enhanced coupling of stereodefined oxazaphospholidine phosphoramidite monomers to nucleoside or oligonucleotide
EP3458464A1 (en) 2016-05-18 2019-03-27 ETH Zurich Stereoselective synthesis of phosphorothioate oligoribonucleotides
MA45188A (fr) 2016-06-03 2019-04-10 Wave Life Sciences Ltd Oligonucléotides, compositions et méthodes associées
JP7074345B2 (ja) 2016-06-22 2022-05-24 プロキューアール セラピューティクス ツー ベスローテン フェンノートシャップ 一本鎖ｒｎａ編集オリゴヌクレオチド
AU2017290231A1 (en) 2016-06-30 2019-02-07 Sarepta Therapeutics, Inc. Exon skipping oligomers for muscular dystrophy
WO2018007475A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Biomarin Technologies B.V. Pre-mrna splice switching or modulating oligonucleotides comprising bicyclic scaffold moieties, with improved characteristics for the treatment of genetic disorders
JP7244922B2 (ja) 2016-09-01 2023-03-23 プロキューアール セラピューティクス ツー ベスローテン フェンノートシャップ 化学修飾された一本鎖ｒｎａ編集オリゴヌクレオチド
US11873316B2 (en) 2016-11-23 2024-01-16 Wave Life Sciences Ltd. Compositions and methods for phosphoramidite and oligonucleotide synthesis
MX2019006989A (es) 2016-12-19 2019-08-16 Sarepta Therapeutics Inc Conjugados de oligomeros de omision de exon para distrofia muscular.
MD3554553T2 (ro) 2016-12-19 2022-10-31 Sarepta Therapeutics Inc Conjugați de oligomeri de omitere a exonului, pentru distrofie musculară
BR112019012664A2 (pt) 2016-12-19 2020-01-21 Sarepta Therapeutics Inc conjugados de oligômero de salto de éxon para distrofia muscular
KR20180076661A (ko) * 2016-12-28 2018-07-06 엘지디스플레이 주식회사 표시 장치용 기판과 그를 포함하는 표시 장치
KR20200006972A (ko) 2017-04-14 2020-01-21 톨나인, 인크. 면역조절 폴리뉴클레오티드, 이의 항체 접합체, 및 이의 사용 방법
US11603532B2 (en) 2017-06-02 2023-03-14 Wave Life Sciences Ltd. Oligonucleotide compositions and methods of use thereof
US11597927B2 (en) 2017-06-02 2023-03-07 Wave Life Sciences Ltd. Oligonucleotide compositions and methods of use thereof
WO2018237194A1 (en) * 2017-06-21 2018-12-27 Wave Life Sciences Ltd. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF SYNTHESIS
WO2019002237A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Roche Innovation Center Copenhagen A/S METHOD OF MULTIPLE COUPLING AND OXIDATION
WO2019006455A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Solstice Biologics, Ltd. AUXILIARIES OF CHIRAL PHOSPHORAMIDITIS AND METHODS OF USE THEREOF
CN110996968A (zh) 2017-08-08 2020-04-10 波涛生命科学有限公司 寡核苷酸组合物及其方法
SG11202000276YA (en) 2017-09-18 2020-04-29 Wave Life Sciences Ltd Technologies for oligonucleotide preparation
EA201991450A1 (ru) 2017-09-22 2019-12-30 Сарепта Терапьютикс, Инк. Конъюгаты олигомеров для пропуска экзона при мышечной дистрофии
US20200254002A1 (en) 2017-09-28 2020-08-13 Sarepta Therapeutics, Inc. Combination therapies for treating muscular dystrophy
JP2020536060A (ja) 2017-09-28 2020-12-10 サレプタ セラピューティクス， インコーポレイテッド 筋ジストロフィーを処置するための併用療法
US20210145852A1 (en) 2017-09-28 2021-05-20 Sarepta Therapeutics, Inc. Combination Therapies for Treating Muscular Dystrophy
US11596646B2 (en) 2017-10-12 2023-03-07 Wave Life Sciences Ltd. Oligonucleotide compositions and methods thereof
US11555189B2 (en) 2017-10-18 2023-01-17 Sarepta Therapeutics, Inc. Antisense oligomer compounds
JPWO2019187691A1 (ja) 2018-03-26 2021-03-25 株式会社カネカ コラゲナーゼ活性を有するポリペプチド及びその製造方法
US10765760B2 (en) 2018-05-29 2020-09-08 Sarepta Therapeutics, Inc. Exon skipping oligomer conjugates for muscular dystrophy
EP3806868A4 (en) 2018-06-13 2022-06-22 Sarepta Therapeutics, Inc. EXON-SKIPPING OLIGOMERS FOR MUSCULAR DYSTROPHY
TW202020153A (zh) 2018-07-27 2020-06-01 美商薩羅塔治療公司 用於肌肉萎縮症之外顯子跳躍寡聚物
CA3118167A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 Biomarin Technologies B.V. Bispecific antisense oligonucleotides for dystrophin exon skipping
EA202191601A1 (ru) 2018-12-13 2022-01-19 Сарепта Терапьютикс, Инк. Конъюгаты олигомеров для пропуска экзона при мышечной дистрофии
WO2020191252A1 (en) * 2019-03-20 2020-09-24 Wave Life Sciences Ltd. Technologies useful for oligonucleotide preparation
WO2020196890A1 (ja) 2019-03-28 2020-10-01 味の素株式会社 ホスホロチオエート化部位を有するオリゴヌクレオチドの製造方法
CN113661168A (zh) * 2019-04-16 2021-11-16 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 用于制备核苷酸p(v)单体的新方法
US20220193246A1 (en) 2019-04-18 2022-06-23 Sarepta Therapeutics, Inc. Compositions for treating muscular dystrophy
BR112022023465A2 (pt) 2020-05-22 2023-01-10 Wave Life Sciences Ltd Agente de rnai de fita dupla (dsrnai), composição de oligonucleotídeo quiralmente controlada, oligonucleotídeo de fita dupla, método para reduzir o nível e/ou a atividade de um transcrito ou uma proteína codificada pelo mesmo, e método para supressão específica quanto ao alelo de um transcrito de uma sequência de ácidos nucleicos
WO2023285700A1 (en) 2021-07-16 2023-01-19 Academisch Ziekenhuis Leiden H.O.D.N. Lumc Oligonucleotide for inhibiting quaking activity
CA3233242A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Sarepta Therapeutics, Inc. Antisense oligonucleotides having one or more abasic units
WO2023154528A1 (en) * 2022-02-11 2023-08-17 Wave Life Sciences Ltd. Stereoselective technologies for chiral compounds
WO2023152371A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 Proqr Therapeutics Ii B.V. Guide oligonucleotides for nucleic acid editing in the treatment of hypercholesterolemia
TW202400187A (zh) 2022-05-06 2024-01-01 萊登大學醫院 萊登大學醫學中心 寡核苷酸
WO2024013361A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Proqr Therapeutics Ii B.V. Oligonucleotides for adar-mediated rna editing and use thereof
WO2024013360A1 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Proqr Therapeutics Ii B.V. Chemically modified oligonucleotides for adar-mediated rna editing
WO2024022911A1 (en) 2022-07-25 2024-02-01 Vico Therapeutics B.V. Antisense oligonucleotides for treating a disease or condition associated with an abnormal processing of app
WO2024064237A2 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Sarepta Therapeutics, Inc. Dmd antisense oligonucleotide-mediated exon skipping efficiency

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005089441A (ja) 2003-08-08 2005-04-07 Toudai Tlo Ltd 立体規則性の高いリン原子修飾ヌクレオチド類縁体の製造法
WO2005092909A1 (ja) 2004-03-25 2005-10-06 Toudai Tlo, Ltd. 立体規則性の高いリボヌクレオチド類縁体及びデオキシリボヌクレオチド類縁体の製造法
JP2011526931A (ja) 2008-07-03 2011-10-20 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｃｄｋモジュレーター
JP6268157B2 (ja) 2012-07-13 2018-01-24 株式会社Ｗａｖｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｊａｐａｎ 不斉補助基

Family Cites Families (699)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2878264A (en) 1959-03-17 Substituted amino alcohols
CH372667A (de) 1957-09-26 1963-10-31 Robins Co Inc A H Verfahren zur Herstellung von 3-Aryl-3-pyrrolidinolen
US3135766A (en) 1961-10-03 1964-06-02 Mead Johnson & Co 3-substituted-3-pyrrolidinols
US3484473A (en) 1967-05-12 1969-12-16 Buckman Labor Inc Methylene bisesters of thiolsulfonic acids
DE1934150A1 (de) 1968-07-10 1970-01-15 Pennwalt Corp Neue 1-Alkanoyloxy-1,2,4,5-tetrahydro-3H,3-benzazepine
US3687808A (en) 1969-08-14 1972-08-29 Univ Leland Stanford Junior Synthetic polynucleotides
US3745162A (en) 1970-08-31 1973-07-10 Robins Co Inc A H 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-(thio)-carboxamides
GB1448437A (en) 1973-02-24 1976-09-08 Beecham Group Ltd Diphenylpropylamines
US4022791A (en) 1975-06-03 1977-05-10 Pfizer Inc. 2-Aminomethyl-3,4-dihydronaphthalenes
GB1504424A (en) 1975-08-09 1978-03-22 Beecham Group Ltd Isoquinoline-derived aminoethers
BR7807288A (pt) 1977-11-08 1979-06-12 Genentech Inc Processo para sintese de polinucleotidos
DD133885B1 (de) 1978-01-04 1981-02-25 Hans Lehmann Mittel zur bekaempfung von phytopathogenen bakterien und pilzen
US4458066A (en) 1980-02-29 1984-07-03 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
US4500707A (en) 1980-02-29 1985-02-19 University Patents, Inc. Nucleosides useful in the preparation of polynucleotides
US5132418A (en) 1980-02-29 1992-07-21 University Patents, Inc. Process for preparing polynucleotides
US4973679A (en) 1981-03-27 1990-11-27 University Patents, Inc. Process for oligonucleo tide synthesis using phosphormidite intermediates
US4415732A (en) 1981-03-27 1983-11-15 University Patents, Inc. Phosphoramidite compounds and processes
US4668777A (en) 1981-03-27 1987-05-26 University Patents, Inc. Phosphoramidite nucleoside compounds
US4542142A (en) 1982-11-22 1985-09-17 Roussel Uclaf Insecticidal cyclopropane carboxylic acid derivatives with 3-unsaturated-side chain
DE3329892A1 (de) 1983-08-18 1985-03-07 Köster, Hubert, Prof. Dr., 2000 Hamburg Verfahren zur herstellung von oligonucleotiden
US5118800A (en) 1983-12-20 1992-06-02 California Institute Of Technology Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide
US5643889A (en) 1984-07-11 1997-07-01 Temple University-Of The Commonwealth System Of Pennsylvania Cholesterol conjugates of 2'5'-oligoadenylate derivatives and antiviral uses thereof
FR2567892B1 (fr) 1984-07-19 1989-02-17 Centre Nat Rech Scient Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons
US5367066A (en) 1984-10-16 1994-11-22 Chiron Corporation Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites
FR2575751B1 (fr) 1985-01-08 1987-04-03 Pasteur Institut Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques
FR2576898B1 (fr) 1985-02-01 1988-01-08 Lafon Labor Derives de 3-phenyl-tetrahydropyridine, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US4659774A (en) 1985-11-01 1987-04-21 American Hoechst Corporation Support for solid-phase oligonucleotide synthesis
US4666777A (en) 1985-12-23 1987-05-19 The Dow Chemical Company Structured latex core-shell polymer particles suitable for use in the preparation of composite sheets
US4840956A (en) 1986-02-18 1989-06-20 Warner-Lambert Company Novel disubstituted-7-pyrrolidinoquinoline antibacterial agents
US4735949A (en) 1986-02-18 1988-04-05 Warner-Lambert Company Disubstituted-7-pyrrolidinonaphthyridine antibacterial agents
IL83663A0 (en) 1986-10-27 1988-01-31 Robins Co Inc A H Preparation of 3-pyrrolidinols
DE3851889T2 (de) 1987-06-24 1995-04-13 Florey Howard Inst Nukleosid-derivate.
DE3884517T2 (de) 1987-07-30 1994-02-10 Univ Bar Ilan Biologisch aktive Carbonsäureester.
US4923901A (en) 1987-09-04 1990-05-08 Millipore Corporation Membranes with bound oligonucleotides and peptides
US5175273A (en) 1988-07-01 1992-12-29 Genentech, Inc. Nucleic acid intercalating agents
US4945158A (en) 1988-08-12 1990-07-31 American Cyanamid Company Antidiabetic phosphonates
US4943629A (en) 1988-08-12 1990-07-24 American Cyanamid Company Antidiabetic alpha-substituted phosphonates
US5262530A (en) 1988-12-21 1993-11-16 Applied Biosystems, Inc. Automated system for polynucleotide synthesis and purification
US5047524A (en) 1988-12-21 1991-09-10 Applied Biosystems, Inc. Automated system for polynucleotide synthesis and purification
US5141813A (en) 1989-08-28 1992-08-25 Clontech Laboratories, Inc. Multifunctional controlled pore glass reagent for solid phase oligonucleotide synthesis
US5134066A (en) 1989-08-29 1992-07-28 Monsanto Company Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs
CA2029273A1 (en) 1989-12-04 1991-06-05 Christine L. Brakel Modified nucleotide compounds
US5130302A (en) 1989-12-20 1992-07-14 Boron Bilogicals, Inc. Boronated nucleoside, nucleotide and oligonucleotide compounds, compositions and methods for using same
AU658134B2 (en) 1989-12-28 1995-04-06 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
US7101993B1 (en) 1990-01-11 2006-09-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides containing 2′-O-modified purines
US5620963A (en) 1991-10-15 1997-04-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating protein kinase C having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5852188A (en) 1990-01-11 1998-12-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having chiral phosphorus linkages
US5681941A (en) 1990-01-11 1997-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted purines and oligonucleotide cross-linking
US5646265A (en) 1990-01-11 1997-07-08 Isis Pharmceuticals, Inc. Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites
US5635488A (en) 1991-10-15 1997-06-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds having phosphorodithioate linkages of high chiral purity
ATE271064T1 (de) 1990-01-11 2004-07-15 Isis Pharmaceuticals Inc Oligonukleotidderivate zur detektieren und modulation von rna aktivität und genexpression
US6339066B1 (en) 1990-01-11 2002-01-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotides which have phosphorothioate linkages of high chiral purity and which modulate βI, βII, γ, δ, Ε, ζ and η isoforms of human protein kinase C
US5506212A (en) 1990-01-11 1996-04-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides with substantially chirally pure phosphorothioate linkages
US5459255A (en) 1990-01-11 1995-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-2 substituted purines
US5457191A (en) 1990-01-11 1995-10-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US5587470A (en) 1990-01-11 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US5914396A (en) 1990-01-11 1999-06-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-modified nucleosides and phosphoramidites
US5587361A (en) 1991-10-15 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5212295A (en) 1990-01-11 1993-05-18 Isis Pharmaceuticals Monomers for preparation of oligonucleotides having chiral phosphorus linkages
US5151510A (en) 1990-04-20 1992-09-29 Applied Biosystems, Inc. Method of synethesizing sulfurized oligonucleotide analogs
US5292875A (en) 1990-04-20 1994-03-08 Lynx Therapeutics, Inc. Method of synthesizing sulfurized oligonucleotide analogs
JPH06500075A (ja) 1990-05-23 1994-01-06 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド Ｒｎａの５´キャップ構造の修飾によりｒｎａ活性を変調させるための組成物および方法
US5688941A (en) 1990-07-27 1997-11-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of making conjugated 4' desmethyl nucleoside analog compounds
US5623070A (en) 1990-07-27 1997-04-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5834607A (en) 1990-07-27 1998-11-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amines and methods of making and using the same
US5618704A (en) 1990-07-27 1997-04-08 Isis Pharmacueticals, Inc. Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling
US5138045A (en) 1990-07-27 1992-08-11 Isis Pharmaceuticals Polyamine conjugated oligonucleotides
US5489677A (en) 1990-07-27 1996-02-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms
US5610289A (en) 1990-07-27 1997-03-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogues
US5541307A (en) 1990-07-27 1996-07-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof
US5223618A (en) 1990-08-13 1993-06-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
US5608046A (en) 1990-07-27 1997-03-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
US5783682A (en) 1990-07-27 1998-07-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide mimics having nitrogen-containing linkages
US5602240A (en) 1990-07-27 1997-02-11 Ciba Geigy Ag. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5998603A (en) 1994-09-29 1999-12-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4'-desmethyl nucleoside analogs, and oligomers thereof
US5677437A (en) 1990-07-27 1997-10-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5386023A (en) 1990-07-27 1995-01-31 Isis Pharmaceuticals Backbone modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through reductive coupling
WO1994022886A1 (en) 1993-03-30 1994-10-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5378825A (en) 1990-07-27 1995-01-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5792844A (en) 1990-07-27 1998-08-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleoside linkages containing adjacent nitrogen atoms
US6087482A (en) 1990-07-27 2000-07-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
ATE154246T1 (de) 1990-07-27 1997-06-15 Isis Pharmaceuticals Inc Nuklease resistente, pyrimidin modifizierte oligonukleotide, die die gen-expression detektieren und modulieren
US6121433A (en) 1990-07-27 2000-09-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds having nitrogen-containing linkages
US5432272A (en) 1990-10-09 1995-07-11 Benner; Steven A. Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases
US5512668A (en) 1991-03-06 1996-04-30 Polish Academy Of Sciences Solid phase oligonucleotide synthesis using phospholane intermediates
US20020183502A1 (en) 1991-05-21 2002-12-05 Mesmaeker Alain De Backbone-modified oligonucleotide analogs and methods for using same
US7015315B1 (en) 1991-12-24 2006-03-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligonucleotides
US6414112B1 (en) 1991-05-24 2002-07-02 Ole Buchardt Peptide nucleic acids having 2,6-diaminopurine nucleobases
JPH04348077A (ja) 1991-05-24 1992-12-03 Nec Corp 薄膜トランジスタ
TW360711B (en) 1991-06-10 1999-06-11 Lucky Ltd CDNAs of Korean hepatitis C virus and polypeptides encoded thereby
US5359052A (en) 1991-08-05 1994-10-25 Polish Academy Of Sciences Chalcophospholanes useful in the synthesis of oligonucleoside phosphorothioates, phosphorodithioates and related selenates
US5646267A (en) 1991-08-05 1997-07-08 Polish Academy Of Sciences Method of making oligonucleotides and oligonucleotide analogs using phospholanes and enantiomerically resolved phospholane analogues
US7119184B2 (en) 1991-08-12 2006-10-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having A-DNA form and B-DNA form conformational geometry
US6369209B1 (en) 1999-05-03 2002-04-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having A-DNA form and B-DNA form conformational geometry
EP0655088B1 (en) 1991-10-15 2002-07-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having chiral phosphorus linkages
US5661134A (en) 1991-10-15 1997-08-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating Ha-ras or Ki-ras having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5607923A (en) 1991-10-15 1997-03-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating cytomegalovirus having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5654284A (en) 1991-10-15 1997-08-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating RAF kinase having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5576302A (en) 1991-10-15 1996-11-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for modulating hepatitis C virus having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5599797A (en) 1991-10-15 1997-02-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity
EP0538194B1 (de) 1991-10-17 1997-06-04 Novartis AG Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte
US5594121A (en) 1991-11-07 1997-01-14 Gilead Sciences, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines
US6235887B1 (en) 1991-11-26 2001-05-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation directed by oligonucleotides containing modified pyrimidines
US5484908A (en) 1991-11-26 1996-01-16 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines
US5359044A (en) 1991-12-13 1994-10-25 Isis Pharmaceuticals Cyclobutyl oligonucleotide surrogates
EP1695979B1 (en) 1991-12-24 2011-07-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped modified oligonucleotides
GB9213601D0 (en) 1992-06-26 1992-08-12 Mastico Robert A Protein based delivery system
US7067497B2 (en) 1992-09-29 2006-06-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of telomere length by oligonucleotides having a G-core sequence
US6444656B1 (en) 1992-12-23 2002-09-03 Biochem Pharma, Inc. Antiviral phosphonate nucleotides
US6005107A (en) 1992-12-23 1999-12-21 Biochem Pharma, Inc. Antiviral compounds
CN1121721A (zh) 1993-01-25 1996-05-01 海布里顿公司 寡核苷酸烷基膦酸酯和烷基硫代膦酸酯
AU6551094A (en) 1993-03-31 1994-10-24 Sterling Winthrop Inc. Bifunctional nucleosides, oligomers thereof, and methods of making and using the same
HU9501994D0 (en) 1993-03-31 1995-09-28 Sterling Winthrop Inc Novel 5'-substituted nucleosides and oligomers produced therefrom
US5955591A (en) 1993-05-12 1999-09-21 Imbach; Jean-Louis Phosphotriester oligonucleotides, amidites and method of preparation
US6015886A (en) 1993-05-24 2000-01-18 Chemgenes Corporation Oligonucleotide phosphate esters
DE69412704T2 (de) 1993-06-10 1999-02-04 Idemitsu Petrochemical Co Spritzgiessform
US5502177A (en) 1993-09-17 1996-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
US5643989A (en) 1993-10-29 1997-07-01 Azdel, Inc. Fiber reinforced functionalized polyolefin composites
US5457187A (en) 1993-12-08 1995-10-10 Board Of Regents University Of Nebraska Oligonucleotides containing 5-fluorouracil
DE4435728A1 (de) 1994-01-19 1995-07-20 Boehringer Mannheim Gmbh Biotinsilan-Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende Bindematrix
US6117679A (en) 1994-02-17 2000-09-12 Maxygen, Inc. Methods for generating polynucleotides having desired characteristics by iterative selection and recombination
AU1806795A (en) 1994-02-22 1995-09-04 Novo Nordisk A/S A method of preparing a variant of a lipolytic enzyme
US5596091A (en) 1994-03-18 1997-01-21 The Regents Of The University Of California Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides
EP0759073A1 (en) 1994-05-11 1997-02-26 Novo Nordisk A/S AN ENZYME WITH ENDO-1,3(4)-$g(b)-GLUCANASE ACTIVITY
US5525711A (en) 1994-05-18 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes
HRP950288A2 (en) 1994-05-31 1997-08-31 Bayer Ag Oxalylamino-benzofuran- and benzothienyl-derivatives
ATE175667T1 (de) 1994-05-31 1999-01-15 Bayer Ag Aminobenzofuryl- und -thienylderivate
US6239116B1 (en) 1994-07-15 2001-05-29 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US6207646B1 (en) 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
CA2560114A1 (en) 1994-07-15 1996-02-01 The University Of Iowa Research Foundation Immunomodulatory oligonucleotides
AU3675195A (en) 1994-09-07 1996-03-27 Hybridon, Inc. Oligonucleotide prodrugs
US5681940A (en) 1994-11-02 1997-10-28 Icn Pharmaceuticals Sugar modified nucleosides and oligonucleotides
AU4514696A (en) 1994-12-22 1996-07-10 Hybridon, Inc. Synthesis of stereospecific oligonucleotide phosphorothioates
GB9501465D0 (en) 1995-01-25 1995-03-15 King S College London Nucleoside phosphorothioate derivatives,synthesis and use thereof
US6222025B1 (en) 1995-03-06 2001-04-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of 2′-O-substituted pyrimidines and oligomeric compounds therefrom
US6166197A (en) 1995-03-06 2000-12-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds having pyrimidine nucleotide (S) with 2'and 5 substitutions
EP0739983B1 (en) 1995-04-27 2009-12-30 Takara Bio Inc. Gene encoding lacto-n-biosidase
CA2220433C (en) 1995-05-11 2010-02-16 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Il-6 activity inhibitor
CA2221589A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Glycomed Incorporated Collection of activated glycoside compounds and their biological use
WO1996037504A1 (en) 1995-05-23 1996-11-28 Hybridon, Inc. Novel synthons for stereoselective oligonucleotide synthesis
AU5871196A (en) 1995-05-23 1996-12-24 Hybridon, Inc. Methods and compounds for the synthesis of oligonucleotides and the oligonucleotides thereby produced
AU698739B2 (en) 1995-06-06 1998-11-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having phosphorothioate linkages of high chiral purity
US5932450A (en) 1995-06-07 1999-08-03 Gen-Probe Incorporated Enzymatic synthesis of oligonucleotides using digestible templates
US5795765A (en) 1995-06-29 1998-08-18 Takara Shuzo Co., Ltd. Gene encoding endoglycoceramidase
DE69636649T2 (de) 1995-06-29 2007-10-04 Takara Bio Inc., Otsu Für einen Endoglycoceramidase-Aktivator kodierendes Gen
US6017700A (en) 1995-08-04 2000-01-25 Bayer Corporation Cationic oligonucleotides, and related methods of synthesis and use
US5936080A (en) 1996-05-24 1999-08-10 Genta Incorporated Compositions and methods for the synthesis of organophosphorus derivatives
WO1997009443A1 (en) 1995-09-05 1997-03-13 Michigan State University PROCESS FOR THE ISOLATION AND PURIFICATION OF TAXOL AND TAXANES FROM TAXUS spp
US6160109A (en) 1995-10-20 2000-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Preparation of phosphorothioate and boranophosphate oligomers
US6476216B1 (en) 1995-10-20 2002-11-05 Mcgill University Preparation of phosphorothioate oligomers
US5734041A (en) 1995-10-20 1998-03-31 Mcgill University Preparation of chiral phosphorothioate oligomers
US7018793B1 (en) 1995-12-07 2006-03-28 Diversa Corporation Combinatorial screening of mixed populations of organisms
CA2246503A1 (en) 1996-02-15 1997-08-21 National Institutes Of Health Rnase l activators and antisense oligonucleotides effective to treat rsv infections
US6214805B1 (en) 1996-02-15 2001-04-10 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services RNase L activators and antisense oligonucleotides effective to treat RSV infections
GB9604669D0 (en) 1996-03-05 1996-05-01 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
US5824669A (en) 1996-03-22 1998-10-20 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders
DE69738254T2 (de) 1996-05-10 2008-08-14 Novozymes A/S Methode zur bereitstellung von dna sequenzen
US5856465A (en) 1996-05-24 1999-01-05 Polska Akademia Nauk Centrum Badan Molekularnych I Makromolekularnych Compositions and methods for the synthesis of chirally pure organophosphorus nucleoside derivatives
US5898031A (en) 1996-06-06 1999-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides for cleaving RNA
DE19622783A1 (de) 1996-06-07 1997-12-11 Hoechst Ag Isolierung der Biosynthesegene für Pseudo-Oligosaccharide aus Streptomyces glaucescens GLA.O und ihre Verwendung
DK0912767T3 (da) 1996-07-16 2006-10-30 Gen Probe Inc Fremgangsmåde til sporing og forstærkning af nukleinsyresekvenser ved anvendelse af modificerede oligonukleotider med foröget targetspecifikt TM
DE69734783T2 (de) 1996-07-24 2006-08-17 Buchardt, Dorte Peptidnukleinsäuren mit erhöhter bindungsaffinität, sequenzspezifität und löslichkeit
WO1998007734A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Hybridon, Inc. Oligonucleotide prodrugs
US6056973A (en) 1996-10-11 2000-05-02 Sequus Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic liposome composition and method of preparation
GB9621522D0 (en) 1996-10-16 1996-12-04 Biocompatibles Ltd Synthesis of phosphorus compounds
US6172209B1 (en) 1997-02-14 2001-01-09 Isis Pharmaceuticals Inc. Aminooxy-modified oligonucleotides and methods for making same
US6639062B2 (en) 1997-02-14 2003-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Aminooxy-modified nucleosidic compounds and oligomeric compounds prepared therefrom
US6369237B1 (en) 1997-03-07 2002-04-09 President And Fellows Of Harvard College DNA glycosylase inhibitors, and uses related thereto
US6015887A (en) 1997-04-11 2000-01-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chiral peptide nucleic acids and methods for preparing same
US6468983B2 (en) 1997-04-21 2002-10-22 The Cleveland Clinic Foundation RNase L activators and antisense oligonucleotides effective to treat telomerase-expressing malignancies
PL184612B1 (pl) 1997-04-25 2002-11-29 Pan Sposób wytwarzania modyfikowanych P chiralnych analogów nukleotydów
CA2291839A1 (en) 1997-05-28 1998-12-03 Peter E. Nielsen Conjugated peptide nucleic acids having enhanced cellular uptake
CA2295110A1 (en) 1997-06-27 1999-01-07 The Procter & Gamble Company Pro-fragrance cyclic acetals
WO1999005160A2 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Hybridon, Inc. Oligonuclotides having 3' terminal stereospecific phosphorothioates
GB9717158D0 (en) 1997-08-13 1997-10-22 King S College London Solution synthesis of oligonucleotides and their phosphorothioate analogues
US6767739B2 (en) 2001-07-30 2004-07-27 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of microsomal triglyceride transfer protein expression
US6383808B1 (en) 2000-09-11 2002-05-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of clusterin expression
US6750344B1 (en) 1997-09-05 2004-06-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amine compounds and combinatorial libraries comprising same
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
DE19741715A1 (de) 1997-09-22 1999-03-25 Hoechst Ag Pentopyranosyl-Nucleosid, seine Herstellung und Verwendung
US6232463B1 (en) 1997-10-09 2001-05-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted purines and oligonucleotide cross-linking
US6617438B1 (en) 1997-11-05 2003-09-09 Sirna Therapeutics, Inc. Oligoribonucleotides with enzymatic activity
US6528640B1 (en) 1997-11-05 2003-03-04 Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated Synthetic ribonucleic acids with RNAse activity
US6080543A (en) 1997-12-08 2000-06-27 E. & J. Gallo Winery Detection of fungal pathogens
US6582936B1 (en) 1997-12-12 2003-06-24 The Regents Of The University Of California Methods for making nucleic acids
US6248519B1 (en) 1998-03-11 2001-06-19 E & J Gallo Winery Detection of fermentation-related microorganisms
US7045610B2 (en) 1998-04-03 2006-05-16 Epoch Biosciences, Inc. Modified oligonucleotides for mismatch discrimination
JP2002513763A (ja) 1998-05-06 2002-05-14 ユニバーシティ オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション Ｃｐｇオリゴヌクレオチドを使用して寄生生物感染および関連する疾患を予防および処置するための方法
IL139646A0 (en) 1998-05-14 2002-02-10 Coley Pharm Group Inc Methods for regulating hematopoiesis using cpg-oligonucleotides
US6867294B1 (en) 1998-07-14 2005-03-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligomers having site specific chiral phosphorothioate internucleoside linkages
US6242589B1 (en) 1998-07-14 2001-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Phosphorothioate oligonucleotides having modified internucleoside linkages
JP2002521489A (ja) 1998-07-27 2002-07-16 ユニバーシティ オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション ＣｐＧオリゴヌクレオチドの立体異性体および関連する方法
PT1104306E (pt) 1998-08-10 2006-05-31 Antigenics Inc Composicoes de cpg e adjuvantes de saponina e seus metodos
WO2000023444A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Abbott Laboratories 5,7-disubstituted-4-aminopyrido[2,3-d]pyrimidine compounds
US6995259B1 (en) 1998-10-23 2006-02-07 Sirna Therapeutics, Inc. Method for the chemical synthesis of oligonucleotides
AU1742600A (en) 1998-11-25 2000-06-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Identification of disease predictive nucleic acids
US6451524B1 (en) 1998-11-25 2002-09-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Identification of disease predictive nucleic acids
JP2002533087A (ja) 1998-12-21 2002-10-08 ジェネンカー インターナショナル，インコーポレイティド 複数荷電変種を有する化学修飾酵素
AU1853600A (en) 1999-01-06 2000-07-24 Choong-Chin Liew Method for the detection of gene transcripts in blood and uses thereof
US6265172B1 (en) 1999-02-08 2001-07-24 University Of Kentucky Diagnostic test and therapy for manganese superoxide dismutate (mNsod) associated diseases
US6121437A (en) 1999-03-16 2000-09-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Phosphate and thiophosphate protecting groups
US6506594B1 (en) 1999-03-19 2003-01-14 Cornell Res Foundation Inc Detection of nucleic acid sequence differences using the ligase detection reaction with addressable arrays
GB9907245D0 (en) 1999-03-29 1999-05-26 Goldsborough Andrew Cleavage of nucleic acids from solid supports
JP3072345B1 (ja) 1999-03-31 2000-07-31 農林水産省家畜衛生試験場長 豚丹毒菌の組換えサブユニットワクチン
US5998148A (en) 1999-04-08 1999-12-07 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of microtubule-associated protein 4 expression
US6977245B2 (en) 1999-04-12 2005-12-20 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Oligodeoxynucleotide and its use to induce an immune response
US6300069B1 (en) 1999-05-03 2001-10-09 Qiagen Gmbh Generation and amplification of nucleic acids from ribonucleic acids
US6656730B1 (en) 1999-06-15 2003-12-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides conjugated to protein-binding drugs
US6066500A (en) 1999-06-25 2000-05-23 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of Beta catenin expression
US6271004B1 (en) 1999-06-25 2001-08-07 Display Systems Biotech A/S Method for improved reverse transcription at high temperatures
US6414135B1 (en) 1999-07-07 2002-07-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. C3′-methylene hydrogen phosphonate monomers and related compounds
US20030092647A1 (en) 2001-08-08 2003-05-15 Crooke Rosanne M. Antisense modulation of cholesteryl ester transfer protein expression
US6147200A (en) 1999-08-19 2000-11-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-acetamido modified monomers and oligomers
US7264932B2 (en) 1999-09-24 2007-09-04 Applera Corporation Nuclease inhibitor cocktail
NZ517929A (en) 1999-09-25 2004-02-27 Univ Iowa Res Found Immunostimulatory nucleic acids
JP2003510290A (ja) 1999-09-27 2003-03-18 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド 免疫刺激核酸誘導インターフェロンに関する方法
US6949520B1 (en) 1999-09-27 2005-09-27 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Methods related to immunostimulatory nucleic acid-induced interferon
US20020082227A1 (en) 1999-09-30 2002-06-27 Scott Henry Use of oligonucleotides for inhibition of complement activation
AU7863200A (en) 1999-10-06 2001-05-10 Quark Biotech, Inc. Method for enrichment of natural antisense messenger rna
GB9924285D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Avecia Ltd Process
US20010055761A1 (en) 1999-10-29 2001-12-27 Agilent Technologies Small scale dna synthesis using polymeric solid support with functionalized regions
FR2800750B1 (fr) 1999-11-05 2003-01-31 Centre Nat Rech Scient Proteines membranaires ctl (choline transporter like) impliquees dans le transport de la choline
AU1656601A (en) 1999-11-12 2001-06-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Gapped oligomers having site specific chiral phosphorothioate internucleoside linkages
US6322985B1 (en) 1999-12-27 2001-11-27 Technion Research And Development Foundation Ltd. Abundant, well distributed and hyperpolymorphic simple sequence repeats in prokaryote genomes and use of same for prokaryote classification and typing
US7501091B2 (en) 1999-12-30 2009-03-10 Smiths Detection Inc. Sensors with improved properties
US7055094B2 (en) 1999-12-30 2006-05-30 Rutgers, The State University Of New Jersey Virtual tags and the process of virtual tagging utilizing user feedback in transformation rules
US6649750B1 (en) 2000-01-05 2003-11-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of oligonucleotide compounds
US6159697A (en) 2000-01-19 2000-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of Smad7 expression
US7585847B2 (en) 2000-02-03 2009-09-08 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Immunostimulatory nucleic acids for the treatment of asthma and allergy
US6495677B1 (en) 2000-02-15 2002-12-17 Kanda S. Ramasamy Nucleoside compounds
CA2335389A1 (en) 2000-03-01 2001-09-01 Message Pharmaceuticals, Inc. Novel bacterial rnase p proteins and their use in identifying antibacterial compounds
GB0004889D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Avecia Ltd Synthesis of oligonucleotides
AU2001245823A1 (en) 2000-03-17 2001-10-03 Corixa Corporation Novel amphipathic aldehydes and their use as adjuvants and immunoeffectors
DE10019756A1 (de) 2000-04-20 2001-10-25 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von superabsorbierenden Polymeren aus Polyacrylnitrilen
WO2001081303A1 (en) 2000-04-20 2001-11-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine and piperidine derivatives and their use for the treament of neurodegenerative disorders
WO2001085751A1 (en) 2000-05-09 2001-11-15 Reliable Biopharmaceutical, Inc. Polymeric compounds useful as prodrugs
US6492171B2 (en) 2000-05-16 2002-12-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of TERT expression
US6815542B2 (en) 2000-06-16 2004-11-09 Ribapharm, Inc. Nucleoside compounds and uses thereof
JP3074398U (ja) 2000-06-27 2001-01-12 ドンウー キヨン ジュシクヘサ 自動車内装形オゾン発生装置
CA2416631C (en) 2000-08-03 2011-11-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Nucleic acid binding compounds containing pyrazolo[3,4-d]pyrimidine analogues of purin-2,6-diamine and their uses
US6725412B1 (en) 2000-08-15 2004-04-20 Dolby Laboratories Licensing Corporation Low latency data encoder
US6809195B1 (en) 2000-08-16 2004-10-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of oligonucleotides
US6559279B1 (en) 2000-09-08 2003-05-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing peptide derivatized oligomeric compounds
CA2419894A1 (en) 2000-09-15 2002-03-21 Coley Pharmaceutical Gmbh Process for high throughput screening of cpg-based immuno-agonist/antagonist
EP1191097A1 (en) 2000-09-21 2002-03-27 Leids Universitair Medisch Centrum Induction of exon skipping in eukaryotic cells
GB0024752D0 (en) 2000-10-10 2000-11-22 Univ Belfast Oxidative halogenation of aromatic compounds
JP2004511527A (ja) 2000-10-18 2004-04-15 グラクソスミスクライン　バイオロジカルズ　ソシエテ　アノニム ワクチン
US6372492B1 (en) 2000-10-30 2002-04-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of talin expression
US6682889B1 (en) 2000-11-08 2004-01-27 Becton, Dickinson And Company Amplification and detection of organisms of the Chlamydiaceae family
NL1016978C2 (nl) 2000-12-22 2002-06-25 Robert Jan Colenbrander Inrichting en werkwijze voor het verpakken en bereiden van voedsel en werkwijze voor het vervaardigen van een dergelijke inrichting.
ATE526339T1 (de) 2001-01-22 2011-10-15 Merck Sharp & Dohme Nukleosidderivate als inhibitoren der rna- abhängigen viralen rna-polymerase
AU2002227883A1 (en) 2001-01-25 2002-08-06 Evolva Biotech A/S A library of a collection of cells
US8008459B2 (en) 2001-01-25 2011-08-30 Evolva Sa Concatemers of differentially expressed multiple genes
EP1354035B1 (en) 2001-01-26 2016-08-24 Commonwealth Scientific and Industrial Research Organisation Methods and means for producing efficient silencing construct using recombinational cloning
US20050277133A1 (en) 2001-05-18 2005-12-15 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated treatment of polyglutamine (polyQ) repeat expansion diseases using short interfering nucleic acid (siNA)
WO2002097134A2 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modified peptide nucleic acid
GB0113523D0 (en) 2001-06-04 2001-07-25 Torotrak Dev Ltd An Hydraulic control circuit for a continuosly variable transmission
US20030069410A1 (en) 2001-06-14 2003-04-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for preparing oligonucleotides having chiral phosphorothioate linkages
US20050019915A1 (en) 2001-06-21 2005-01-27 Bennett C. Frank Antisense modulation of superoxide dismutase 1, soluble expression
CN1636015A (zh) 2001-06-29 2005-07-06 希龙公司 Hcv e1e2疫苗组合物
CA2452458A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
US7205399B1 (en) 2001-07-06 2007-04-17 Sirna Therapeutics, Inc. Methods and reagents for oligonucleotide synthesis
US6440739B1 (en) 2001-07-17 2002-08-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of glioma-associated oncogene-2 expression
US7425545B2 (en) 2001-07-25 2008-09-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of C-reactive protein expression
US7407943B2 (en) 2001-08-01 2008-08-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein B expression
US7888324B2 (en) 2001-08-01 2011-02-15 Genzyme Corporation Antisense modulation of apolipoprotein B expression
US6455308B1 (en) 2001-08-01 2002-09-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of serum amyloid A4 expression
US7259150B2 (en) 2001-08-07 2007-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of apolipoprotein (a) expression
US7227014B2 (en) 2001-08-07 2007-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein (a) expression
US7354909B2 (en) 2001-08-14 2008-04-08 The United States Of America As Represented By Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for rapid generation of mature dendritic cells
US20030232978A1 (en) 2001-08-24 2003-12-18 Seeberger Peter H. Reagents that facilitate the purification of compounds synthesized on a solid support
US7049122B2 (en) 2001-09-21 2006-05-23 Academia Sinica Mutant-type lipases and applications thereof
US6933288B2 (en) 2002-02-04 2005-08-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyranosyl cytosines: pharmaceutical formulations and methods
JP4348044B2 (ja) 2002-02-12 2009-10-21 株式会社キラルジェン 立体規則性の高いジヌクレオシドホスホロチオエートの製造法
US20030159938A1 (en) 2002-02-15 2003-08-28 George Hradil Electroplating solution containing organic acid complexing agent
US20040149587A1 (en) 2002-02-15 2004-08-05 George Hradil Electroplating solution containing organic acid complexing agent
US20050096284A1 (en) 2002-02-20 2005-05-05 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated treatment of polyglutamine (polyQ) repeat expansion diseases using short interfering nucleic acid (siNA)
US8232383B2 (en) 2002-02-20 2012-07-31 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using chemically modified short interfering nucleic acid (siNA)
CA2477741A1 (en) 2002-02-28 2003-09-04 Biota, Inc. Nucleotide mimics and their prodrugs
US20040023901A1 (en) 2002-02-28 2004-02-05 Cook Phillip D. Nucleoside 5'-monophosphate mimics and their prodrugs
US7288376B2 (en) 2002-03-22 2007-10-30 Council Of Scientific And Industrial Research Method of detection of SP-A2 gene variants useful for prediction of predisposition to aspergillosis
US20040102394A1 (en) 2002-11-23 2004-05-27 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of huntingtin interacting protein 2 expression
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
AU2003237875A1 (en) 2002-05-15 2003-12-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein b expression
AU2003237249A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having modified nucleoside units
US20040014108A1 (en) 2002-05-24 2004-01-22 Eldrup Anne B. Oligonucleotides having modified nucleoside units
US7507808B2 (en) 2002-12-12 2009-03-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of endothelial lipase expression
WO2003106477A1 (en) 2002-06-01 2003-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds that include carbocyclic nucleosides and their use in gene modulation
MXPA04011210A (es) 2002-06-20 2005-02-14 Cytos Biotechnology Ag Particulares similares a virus empacadas para uso como adyuvantes: metodo de preparacion y uso.
WO2004003228A1 (en) 2002-07-01 2004-01-08 Unisearch Limited Genotyping method
EP2333062A1 (en) 2002-07-10 2011-06-15 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. RNA-interference by single-stranded RNA molecules
US20040023905A1 (en) 2002-07-31 2004-02-05 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense modulation of LAR expression
US20050255086A1 (en) 2002-08-05 2005-11-17 Davidson Beverly L Nucleic acid silencing of Huntington's Disease gene
US20080274989A1 (en) 2002-08-05 2008-11-06 University Of Iowa Research Foundation Rna Interference Suppression of Neurodegenerative Diseases and Methods of Use Thereof
US20050042646A1 (en) 2002-08-05 2005-02-24 Davidson Beverly L. RNA interference suppresion of neurodegenerative diseases and methods of use thereof
AU2003261449A1 (en) 2002-08-07 2004-02-25 Compositions for rna interference and methods of use thereof
WO2004014312A2 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Sirna Therapeutics, Inc. Small-mer compositions and methods of use
AR040996A1 (es) 2002-08-19 2005-04-27 Coley Pharm Group Inc Acidos nucleicos inmunoestimuladores
US7414116B2 (en) 2002-08-23 2008-08-19 Illumina Cambridge Limited Labelled nucleotides
JP2005538186A (ja) 2002-09-13 2005-12-15 レプリコール インコーポレーティッド 非配列相補性の抗ウイルス性オリゴヌクレオチド
US7030230B2 (en) 2002-10-25 2006-04-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Process of purifying phosphoramidites
CN1753687A (zh) 2002-10-29 2006-03-29 科勒制药集团股份有限公司 Cpg寡核苷酸在治疗丙型肝炎病毒感染中的应用
AU2003291753B2 (en) 2002-11-05 2010-07-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
CA2505090A1 (en) 2002-11-05 2004-05-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated oligomeric compounds and their use in gene modulation
WO2004044134A2 (en) 2002-11-05 2004-05-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous-linked oligomeric compounds and their use in gene modulation
EP1578765A4 (en) 2002-11-05 2008-04-23 Isis Pharmaceuticals Inc OLIGOMERIC COMPOUNDS CONTAINING SUGAR SUBSTITUTE AND COMPOSITIONS FOR USE IN GENE MODULATION
US7381527B2 (en) 2002-11-06 2008-06-03 Council Of Scientific And Industrial Research Method of detection of SP-A2 gene variants
US7511131B2 (en) 2002-11-13 2009-03-31 Genzyme Corporation Antisense modulation of apolipoprotein B expression
EP1569695B1 (en) 2002-11-13 2013-05-15 Genzyme Corporation Antisense modulation of apolipoprotein b expression
JP2006507841A (ja) 2002-11-14 2006-03-09 ダーマコン， インコーポレイテッド 機能的ｓｉＲＮＡおよび超機能的ｓｉＲＮＡ
AU2003225705A1 (en) 2003-03-07 2004-09-30 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
AU2004220556B2 (en) 2003-03-07 2009-05-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compositions
CA2524255C (en) 2003-03-21 2014-02-11 Academisch Ziekenhuis Leiden Modulation of exon recognition in pre-mrna by interfering with the secondary rna structure
GB0306657D0 (en) 2003-03-24 2003-04-30 Avecia Ltd Process and compounds
BRPI0408623A (pt) 2003-03-26 2006-03-07 Cytos Biotechnology Ag conjugados de partìcula semelhante ao vìrus análogo de peptìdeo de melan-a
US7537767B2 (en) 2003-03-26 2009-05-26 Cytis Biotechnology Ag Melan-A- carrier conjugates
ITRM20030149A1 (it) 2003-04-02 2004-10-03 Giuliani Spa Oligonucleotidi (odn) antisenso per smad7 e loro usi in campo medico
US7598227B2 (en) 2003-04-16 2009-10-06 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of apolipoprotein C-III expression
US20050261237A1 (en) 2003-04-25 2005-11-24 Boojamra Constantine G Nucleoside phosphonate analogs
WO2004096233A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
US20090247488A1 (en) 2003-04-25 2009-10-01 Carina Cannizzaro Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
EP1617848A2 (en) 2003-04-25 2006-01-25 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate conjugates
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
CN101410120A (zh) 2003-04-25 2009-04-15 吉里德科学公司 抗炎的膦酸酯化合物
EP1628685B1 (en) 2003-04-25 2010-12-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate analogs
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
US7045306B2 (en) 2003-04-28 2006-05-16 The General Hospital Corporation Method for identifying compounds in vitro that modulate the dysregulation of transcription of transcription mediated by mutant huntingtin protein
US7214491B2 (en) 2003-05-07 2007-05-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Δ-12 desaturase gene suitable for altering levels of polyunsaturated fatty acids in oleaginous yeasts
AU2004239114B2 (en) 2003-05-14 2008-03-13 Japan Science And Technology Agency Inhibition of the expression of huntingtin gene
WO2005002507A2 (en) 2003-06-03 2005-01-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of survivin expression
EP1635846A4 (en) 2003-06-20 2009-01-28 Coley Pharm Gmbh SMALL MOLECULAR TLR (TOLL-LIKE RECEPTOR) ANTAGONISTS
CA2533701A1 (en) 2003-07-31 2005-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and compositions for use in modulation of small non-coding rnas
JP2011088935A (ja) 2003-08-08 2011-05-06 Chiralgen Ltd リン原子修飾ヌクレオチド類縁体の製造のための光学活性ヌクレオシド３’−ホスホロアミダイト
US7825235B2 (en) 2003-08-18 2010-11-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 2 expression
JP2007502778A (ja) 2003-08-21 2007-02-15 グリフィス ユニバーシティ 新規スルフェンアミドオキシド
CA2535802A1 (en) 2003-08-21 2005-03-03 Griffith University Novel sulfenamides
RU2006109491A (ru) 2003-08-27 2006-08-10 Байота, Инк. (Au) Новые трициклические нуклеозиды или нуклеотиды в качестве терапевтических средств
US7427672B2 (en) 2003-08-28 2008-09-23 Takeshi Imanishi Artificial nucleic acids of n-o bond crosslinkage type
WO2005023828A1 (ja) 2003-09-02 2005-03-17 Takeshi Wada リボヌクレオチド又はリボヌクレオチド誘導体の製造方法
JP4616175B2 (ja) 2003-09-02 2011-01-19 株式会社キラルジェン ５’−ホスフィチル化モノマーおよびｈ−ホスホネートオリゴヌクレオチド誘導体の製造方法
ES2662196T3 (es) 2003-09-09 2018-04-05 Geron Corporation Oligonucleótidos modificados para la inhibición de la telomerasa
US20050053981A1 (en) 2003-09-09 2005-03-10 Swayze Eric E. Gapped oligomeric compounds having linked bicyclic sugar moieties at the termini
US20050074801A1 (en) 2003-09-09 2005-04-07 Monia Brett P. Chimeric oligomeric compounds comprising alternating regions of northern and southern conformational geometry
ES2808561T3 (es) 2003-09-12 2021-03-01 Univ Massachusetts Interferencia por ARN para el tratamiento de trastornos de ganancia de función
US8680063B2 (en) 2003-09-12 2014-03-25 University Of Massachusetts RNA interference for the treatment of gain-of-function disorders
GB0323968D0 (en) 2003-10-13 2003-11-19 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic compositions
SG122973A1 (en) 2003-10-30 2006-06-29 Coley Pharm Gmbh C-class oligonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory potency
WO2005042716A2 (en) 2003-10-31 2005-05-12 President And Fellows Of Harvard College Nucleic acid binding oligonucleotides
US7846436B2 (en) 2003-11-28 2010-12-07 Chemgenes Corporation Oligonucleotides and related compounds
AU2003300239A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 Galapagos Genomics N.V. Modulators of bone homeostasis identified in a high-throughput screen
WO2005070859A1 (ja) 2004-01-27 2005-08-04 Takeshi Wada フルオラス担体およびそれを用いたオリゴヌクレオチド誘導体の製造方法
US20050176045A1 (en) 2004-02-06 2005-08-11 Dharmacon, Inc. SNP discriminatory siRNA
US20080221303A1 (en) 2004-02-18 2008-09-11 Jehoshua Katzhendler Method for the Preparation of Peptide-Oligonucleotide Conjugates
JP3976742B2 (ja) 2004-02-27 2007-09-19 江守商事株式会社 インターフェロンアルファを誘導する免疫刺激オリゴヌクレオチド
WO2005085272A1 (ja) 2004-03-05 2005-09-15 Takeshi Wada ボラノホスフェートモノマーおよびそれを用いたオリゴヌクレオチド誘導体の製造方法
WO2005097817A2 (en) 2004-04-05 2005-10-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Process and reagents for oligonucleotide synthesis and purification
US20050244869A1 (en) 2004-04-05 2005-11-03 Brown-Driver Vickie L Modulation of transthyretin expression
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
EP1753881A2 (en) 2004-05-27 2007-02-21 The Government of the United States of America as represented by The Secretary of the Department of Health and Human Services Differential expression of molecules associated with acute stroke
US7759318B1 (en) 2004-05-28 2010-07-20 Isis Pharmaceuticals, Inc. Identification of novel pathways, genes and promoter motifs regulating adipogenesis
AU2005252662B2 (en) 2004-06-03 2011-08-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Double strand compositions comprising differentially modified strands for use in gene modulation
SI2206781T1 (sl) 2004-06-28 2016-05-31 The University Of Western Australia Protismiselni oligonukleotidi za induciranje preskakovanja eksona in postopki njihove uporabe
DK2997980T3 (en) 2004-08-10 2018-03-26 Kastle Therapeutics Llc PROCEDURES FOR MODULATING LIPROPROTEIN AND CHOLESTEROL LEVELS
EP1795536B1 (en) 2004-08-26 2012-05-02 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Phosphoramidite compound and method for producing oligo-rna
CA2578046A1 (en) 2004-09-07 2006-03-16 Archemix Corp. Aptamer medicinal chemistry
US7884086B2 (en) 2004-09-08 2011-02-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugates for use in hepatocyte free uptake assays
US20090203132A1 (en) 2004-09-09 2009-08-13 Swayze Eric E Pyrrolidinyl groups for attaching conjugates to oligomeric compounds
WO2006034348A2 (en) 2004-09-17 2006-03-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Enhanced antisense oligonucleotides
US20090036355A1 (en) 2004-10-13 2009-02-05 Sanjay Bhanot Antisense Modulation of PTP1B Expression
US9120774B2 (en) 2004-11-03 2015-09-01 University Of Kansas Novobiocin analogues having modified sugar moieties
US8212012B2 (en) 2004-11-03 2012-07-03 University Of Kansas Novobiocin analogues having modified sugar moieties
US7622451B2 (en) 2004-11-03 2009-11-24 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
WO2010096650A1 (en) 2009-02-20 2010-08-26 University Of Kansas Novobiocin analogues having modified sugar moieties
US8212011B2 (en) 2004-11-03 2012-07-03 University Of Kansas Novobiocin analogues
WO2006050501A2 (en) 2004-11-03 2006-05-11 University Of Kansas Novobiocin analogues as anticancer agents
KR100721928B1 (ko) 2004-11-05 2007-05-28 주식회사 바이오씨에스 ＣｐＧ 올리고데옥시뉴클레오티드를 함유하는 피부질환의치료 또는 예방용 약학적 조성물
EP1657307A1 (en) 2004-11-16 2006-05-17 Immunotech S.A. Oligonucleotides that induce the secretion of GM-CSF
US8003619B2 (en) 2004-12-09 2011-08-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Method of stimulating an immune response and inhibiting expression of a gene using an oligonucleotide
US9809824B2 (en) 2004-12-13 2017-11-07 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services CpG oligonucleotide prodrugs, compositions thereof and associated therapeutic methods
WO2006066260A2 (en) 2004-12-17 2006-06-22 Thiosense, Inc. Compositions of and methods for producing phosphorus-chiral monomers and oligomers
US20070099851A1 (en) 2004-12-30 2007-05-03 Linn Gregory S Stable analogues of ribose-1-phosphate and methods for treating diabetes and other metabolic disorders
US20060183763A1 (en) 2004-12-31 2006-08-17 Pfizer Inc Novel pyrrolidyl derivatives of heteroaromatic compounds
WO2006080596A1 (en) 2005-01-28 2006-08-03 Hyung-Joo Kwon Oligonucleotides derived from mycobacterium for stimulating immune function, treating immune-related diseases, atopic dermatitis and/or protecting normal immune cell
AU2006216493A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Gmbh Immunostimulatory oligonucleotides
WO2006137953A1 (en) 2005-04-01 2006-12-28 The Regents Of The Univerisity Of California Phosphono-pent-2-en-1-yl nucleosides and analogs
EP2062586B1 (en) 2005-05-05 2017-03-15 Autotelic LLC Use of low doses of oligonucleotides antisense to tgf-beta1 genes in the treatment of tumors
WO2006121960A2 (en) 2005-05-06 2006-11-16 Medtronic, Inc. Methods and sequences to suppress primate huntington gene expression
US7902352B2 (en) 2005-05-06 2011-03-08 Medtronic, Inc. Isolated nucleic acid duplex for reducing huntington gene expression
PL3308788T3 (pl) 2005-06-23 2019-05-31 Biogen Ma Inc Kompozycje i sposoby modulacji splicingu smn2
EP2062980B1 (en) 2005-06-28 2011-08-31 Medtronic, Inc. Methods and sequences to preferentially suppress expression of mutated huntingtin gene.
US9133517B2 (en) 2005-06-28 2015-09-15 Medtronics, Inc. Methods and sequences to preferentially suppress expression of mutated huntingtin
EP1948600B1 (en) 2005-07-05 2014-04-16 The President & Fellows Of Harvard College Liver targeted conjugates
JP4984634B2 (ja) 2005-07-21 2012-07-25 ソニー株式会社 物理情報取得方法および物理情報取得装置
AU2006275632B2 (en) 2005-07-28 2011-11-03 Id-Fish Technology, Inc. Method for improving cell permeability to foreign particles
AU2006284855B2 (en) 2005-08-29 2011-10-13 Regulus Therapeutics Inc. Methods for use in modulating miR-122a
EP1937312B1 (en) 2005-08-30 2016-06-29 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric oligomeric compounds for modulation of splicing
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
US20070077993A1 (en) 2005-09-30 2007-04-05 Midgley Timothy M Method and apparatus for collecting user game play data and crediting users in a gaming environment
ES2542989T3 (es) 2005-10-12 2015-08-13 Idera Pharmaceuticals, Inc. Compuestos oligonucleótidos inmuno reguladores (IRO) para modular la respuesta inmune basada en receptor semejante a Toll
US9308252B2 (en) 2005-10-27 2016-04-12 Cook Biotech, Inc. Extracellular matrix materials as vaccine adjuvants for diseases associated with infectious pathogens or toxins
AU2006305886C1 (en) 2005-10-28 2011-03-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of huntingtin gene
EP1942185A4 (en) 2005-10-28 2009-11-25 Tosoh Corp PROCESS FOR PREPARING CAROTINOIDY SYNTHETIZING MICROORGANISM AND METHOD FOR CAROTINOID PRODUCTION
KR20080075107A (ko) 2005-11-11 2008-08-14 화이자 인코포레이티드 면역조절성 올리고데옥시뉴클레오티드를 사용하는 조합물및 방법
WO2007064291A1 (en) 2005-11-30 2007-06-07 Jyoti Chattopadhyaya Method and compounds for rna synthesis
CA2632968A1 (en) 2005-12-02 2007-06-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 4,5-substituted aminoglycoside analogs having multiple substituents
US8076303B2 (en) 2005-12-13 2011-12-13 Spring Bank Pharmaceuticals, Inc. Nucleotide and oligonucleotide prodrugs
PL1979356T3 (pl) 2005-12-21 2014-01-31 Pfizer Prod Inc Karbonyloaminopirolopirazole, inhibitory kinazy białkowej
PT2161038E (pt) 2006-01-26 2014-03-10 Isis Pharmaceuticals Inc Composições e suas utilizações dirigidas à huntingtina
EP2314594B1 (en) 2006-01-27 2014-07-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-modified bicyclic nucleic acid analogs
ES2553284T5 (es) 2006-02-15 2021-08-31 Rechtsanwalt Thomas Beck Composiciones y procedimientos para formulaciones de oligonucleótidos
US7759470B2 (en) 2006-02-20 2010-07-20 Roche Diagnostics Operations, Inc. Labeling reagent
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
CN101454315B (zh) 2006-03-31 2016-08-17 应用生物系统有限责任公司 用于合成罗丹明-标记的寡核苷酸的试剂
EP2010679A2 (en) 2006-04-06 2009-01-07 Ibis Biosciences, Inc. Compositions for the use in identification of fungi
ES2348122T3 (es) 2006-04-20 2010-11-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de diazepano moduladores de receptores de quimioquina.
WO2007123386A1 (es) 2006-04-24 2007-11-01 Sigma Alimentos, S.A. De C.V. Método para la detección y cuantificación múltiple y simultánea de patógenos mediante la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real
US20130129752A1 (en) 2006-04-25 2013-05-23 Immune Disease Institute, Inc. Targeted delivery to leukocytes using protein carriers
GB0608838D0 (en) 2006-05-04 2006-06-14 Novartis Ag Organic compounds
EP2023936A4 (en) 2006-05-05 2010-11-24 Isis Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND THEIR USES ASSOCIATED WITH THE ALPHA PTPR RECEPTOR
US20090326041A1 (en) 2006-05-05 2009-12-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating expression of sglt2
US20090012120A1 (en) 2006-05-10 2009-01-08 Board Of Trustees Of Michigan State University Synthesis of N-heterocycles, beta-amino acids, and allyl amines via aza-payne mediated reaction of ylides and hydroxy aziridines
DK2066684T3 (da) 2006-05-11 2012-10-22 Isis Pharmaceuticals Inc 5´-Modificerede bicycliske nukleinsyreanaloge
US7666854B2 (en) 2006-05-11 2010-02-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bis-modified bicyclic nucleic acid analogs
EP2034015B1 (en) 2006-05-31 2012-07-11 Toray Industries, Inc. Immunostimulatory oligonucleotide and pharmaceutical application thereof
US8097596B2 (en) 2006-06-30 2012-01-17 Lakewood-Amedex, Inc. Compositions and methods for the treatment of muscle wasting
CA2662704A1 (en) 2006-07-07 2008-01-10 University Of Massachusetts Rna silencing compositions and methods for the treatment of huntington's disease
JP6125741B2 (ja) 2006-07-12 2017-05-17 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 可逆的なホスホトリエステル電荷中和保護基による核酸の形質導入可能な送達
US7666888B2 (en) 2006-07-20 2010-02-23 Amgen Inc. Substituted azole aromatic heterocycles as inhibitors of 11β-HSD-1
GB0614947D0 (en) 2006-07-27 2006-09-06 Isis Innovation Epitope reduction therapy
EP2057284A4 (en) 2006-08-04 2011-06-29 Isis Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATION OF JNK PROTEINS
AT504194B1 (de) 2006-09-07 2008-07-15 Oesterr Rotes Kreuz Bakteriennachweis
US8138330B2 (en) 2006-09-11 2012-03-20 Sigma-Aldrich Co. Llc Process for the synthesis of oligonucleotides
PT2078080E (pt) 2006-09-27 2015-09-18 Coley Pharm Gmbh Análogos dos oligonucleotídeos cpg que contêm análogos t hidrofóbicos com atividade imunoestimulante potenciada
AU2007310989B2 (en) 2006-10-18 2014-05-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense compounds
AU2007309195A1 (en) 2006-10-23 2008-05-02 Irm Llc Cathepsin proteases inhibitors
US20100144846A1 (en) 2006-10-26 2010-06-10 Coley Pharmaceutical Gmbh Oligoribonucleotides and uses thereof
FR2908414B1 (fr) 2006-11-13 2012-01-20 Centre Nat Rech Scient Immobilisation de proteines membranaires sur un support par l'intermediaire d'une molecule amphiphile
US8754107B2 (en) 2006-11-17 2014-06-17 Abbvie Inc. Aminopyrrolidines as chemokine receptor antagonists
CA2670563A1 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
US8093222B2 (en) 2006-11-27 2012-01-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
CA2671883A1 (en) 2006-12-12 2008-06-19 Idera Pharmaceuticals, Inc. Synthetic agonists of tlr9
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
US20100190837A1 (en) 2007-02-15 2010-07-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-Substituted-2-F' Modified Nucleosides and Oligomeric Compounds Prepared Therefrom
AU2008230886B9 (en) 2007-03-24 2014-09-04 Kastle Therapeutics, Llc Administering antisense oligonucleotides complementary to human apolipoprotein B
US7960353B2 (en) 2007-05-10 2011-06-14 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
EP3199635B1 (en) 2007-05-11 2019-02-06 Adynxx, Inc. Gene expression and pain
JP5322927B2 (ja) 2007-05-24 2013-10-23 杏林製薬株式会社 １４位置換基に複素芳香環カルボン酸構造を有するムチリン誘導体
GB0710186D0 (en) 2007-05-29 2007-07-04 Texas Instr Denmark PWM loop with minimum allasing error property
AU2008260277C1 (en) 2007-05-30 2014-04-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs
CN101808987A (zh) 2007-06-05 2010-08-18 Nsab神经研究瑞典公司分公司 作为皮层儿茶酚胺能神经传递调节剂的二取代的苯基吡咯烷
DK2173760T4 (en) 2007-06-08 2016-02-08 Isis Pharmaceuticals Inc Carbocyclic bicyclic nukleinsyreanaloge
US20100298280A1 (en) 2007-06-13 2010-11-25 Petra Kioschis-Schneider Compounds for the Modulation of Huntingtin Aggregation, Methods and Means for Identifying Such Compounds
EP2014769B1 (en) 2007-06-18 2010-03-31 Commissariat à l'Energie Atomique Reversible siRNAa-based silencing of mutated and endogenous wild-type huntingtin gene and its application for the treatment of Huntington's disease
GB0712494D0 (en) 2007-06-27 2007-08-08 Isis Innovation Substrate reduction therapy
ES2376507T5 (es) 2007-07-05 2015-08-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Análogos de ácidos nucleicos bicíclicos 6-disustituidos
CN101795715A (zh) 2007-07-09 2010-08-04 艾德拉药物股份有限公司 稳定化免疫调控性rna(simra)化合物
TWI413530B (zh) 2007-07-20 2013-11-01 Kao Corp 有機聚矽氧
EP2185723A4 (en) 2007-07-31 2011-01-12 Univ Saskatchewan EFFECT OF A GENETIC VARIATION IN THE GENESIS OF PROMELANIN CONCENTRATING HORMONE ON THE MEAT PROPERTIES IN BOVINE ANIMALS
WO2009017803A2 (en) 2007-08-02 2009-02-05 The Texas A & M University System Antisense microrna and uses therefor
JP2010536787A (ja) 2007-08-15 2010-12-02 イデラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体モジュレータ
BRPI0817527A2 (pt) 2007-10-01 2017-05-02 Isis Pharmaceuticals Inc modulação antissenso da expressão do receptor de fator de crescimento de fibroblasto humano 4
KR100886139B1 (ko) 2007-11-13 2009-02-27 주식회사 삼천리제약 올리고뉴클레오타이드의 제조방법
PE20091669A1 (es) 2007-12-21 2009-12-06 Exelixis Inc Benzofuropirimidinonas
TWI340765B (en) 2007-12-26 2011-04-21 Ind Tech Res Inst Oligonucleotide sequences and dna chip for identifying filamentous microorganisms and the identification method thereof
CN101911676A (zh) 2008-01-15 2010-12-08 联发科技股份有限公司 用以播放复数个视频信号以及复数个音频信号的多媒体处理装置及其方法以及多媒体播放系统
WO2009089659A1 (en) 2008-01-18 2009-07-23 Shanghai Targetdrug Co., Ltd. Pyrollidine-based compounds
EP2240768A1 (en) 2008-02-04 2010-10-20 Galapagos N.V. Target sequences and methods to identify the same, useful in treatment of neurodegenerative diseases
JP2009190983A (ja) 2008-02-12 2009-08-27 Tokyo Institute Of Technology オリゴヌクレオチド誘導体
US8426378B2 (en) 2008-03-21 2013-04-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising tricyclic nucelosides and methods for their use
US20110130440A1 (en) 2008-03-26 2011-06-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Non-natural ribonucleotides, and methods of use thereof
WO2009146123A2 (en) 2008-04-03 2009-12-03 Spring Bank Compositions and methods for treating viral infections
EP2262820B1 (de) 2008-04-04 2013-06-19 Universität Hamburg Verfahren zur stereoselektiven synthese von phosphorverbindungen
DK2285819T3 (da) 2008-04-04 2013-12-02 Isis Pharmaceuticals Inc Oligomere forbindelser omfattende neutralt bundne, terminale bicykliske nukleosider
AU2009244013B2 (en) 2008-05-09 2015-06-25 The University Of British Columbia Methods and compositions for the treatment of Huntington's disease
US8679750B2 (en) 2008-05-09 2014-03-25 The University Of British Columbia Methods and compositions for the treatment of Huntington'S disease
WO2009140626A2 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Dynavax Technologies Corporation Long term disease modification using immunostimulatory oligonucleotides
EP2291200A4 (en) 2008-05-22 2012-05-30 Isis Pharmaceuticals Inc METHODS OF MODULATING EXPRESSION OF RBP4
WO2009143387A2 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of smrt expression
WO2009143391A2 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc Methods for modulation expression of creb
WO2009148605A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating hypercholesterolemia
US8410070B2 (en) 2008-09-12 2013-04-02 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Compositions and methods for treating cancer, inhibiting proliferation, and inducing cell death
WO2010030858A1 (en) 2008-09-15 2010-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 4'-allene-substituted nucleoside derivatives
WO2010033133A1 (en) * 2008-09-22 2010-03-25 Daymen Photo Marketing Lp Suitcase with integrated pull-out carrier
US8691971B2 (en) 2008-09-23 2014-04-08 Scott G. Petersen Self delivering bio-labile phosphate protected pro-oligos for oligonucleotide based therapeutics and mediating RNA interference
US8501805B2 (en) 2008-09-24 2013-08-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted alpha-L-bicyclic nucleosides
EP2361256B1 (en) 2008-09-24 2013-04-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Cyclohexenyl nucleic acid analogs
CA2739788A1 (en) 2008-10-07 2010-04-15 President And Fellows Of Harvard College Telomerase inhibitors that bind to the cr4-cr5 domain of the rna component of human telomerase and methods of use thereof
US8765931B2 (en) 2008-10-22 2014-07-01 Quark Pharmaceuticals, Inc. Double-stranded oligonucleotide compound for down-regulating the expression of CASP2 gene
EP2447274B1 (en) 2008-10-24 2017-10-04 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds and methods
AU2009308217B2 (en) 2008-10-24 2016-01-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5' and 2' bis-substituted nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
KR101881596B1 (ko) * 2008-12-02 2018-07-24 웨이브 라이프 사이언시스 재팬 인코포레이티드 인 원자 변형된 핵산의 합성 방법
JP2012513450A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 ギリンダス・アメリカ・インコーポレイテッド 硫化剤およびオリゴヌクレオチドを合成するためのその使用
WO2010080953A1 (en) 2009-01-08 2010-07-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Transgenic murine model of human lipoprotein metabolism, hypercholesterolemia and cardiovascular disease
KR20100087540A (ko) 2009-01-28 2010-08-05 삼성전자주식회사 잉크젯 기록용 잉크 조성물
US20120264806A1 (en) 2009-02-06 2012-10-18 Bennett C Frank Oligomeric compounds and excipients
CN102361981A (zh) 2009-02-10 2012-02-22 艾德拉药物股份有限公司 Tlr7的合成rna基激动剂
US8975389B2 (en) 2009-03-02 2015-03-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid chemical modifications
EP2408796B1 (en) 2009-03-16 2020-04-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Targeting Apolipoprotein B for the reduction of Apolipoprotein C-III
DK2415777T3 (en) 2009-03-31 2015-08-24 Takeda Pharmaceutical A process for the preparation of nucleoside
US8987222B2 (en) 2009-04-08 2015-03-24 University Of Massachusetts Single nucleotide polymorphism (SNP) targeting therapies for the treatment of huntington'S disease
WO2010120262A1 (en) 2009-04-14 2010-10-21 Smith Holdings, Llc Methods and compositions for the treatment of medical conditions involving cellular programming
US9260493B2 (en) 2009-05-07 2016-02-16 The Regents Of The University Of California Transducible delivery of nucleic acids using modified dsRNA binding domains
WO2010141471A2 (en) 2009-06-01 2010-12-09 The Regents Of The University Of California Nucleic acid delivery compositions and methods of use thereof
EP2437753B1 (en) 2009-06-05 2016-08-31 Infectious Disease Research Institute Synthetic glucopyranosyl lipid adjuvants and vaccine compositions containing them
NZ624712A (en) 2009-06-17 2015-10-30 Isis Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for modulation of smn2 splicing in a subject
JP5670097B2 (ja) 2009-06-19 2015-02-18 花王株式会社 二層分離型毛髪化粧料
EP2447273A4 (en) 2009-06-23 2013-06-19 Takeda Pharmaceutical METHOD OF SYNTHESIZING A NUCLEIC ACID
WO2011005764A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Ada Technologies, Inc. Electrochemical device and method for long-term measurement of hypohalites
IN2012DN00720A (ja) 2009-07-06 2015-06-19 Ontorii Inc
US8927513B2 (en) 2009-07-07 2015-01-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5′ phosphate mimics
US20110009477A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Idera Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide-based compounds as inhibitors of toll-like receptors
WO2011010706A1 (ja) 2009-07-23 2011-01-27 武田薬品工業株式会社 Fgf21シスエレメント結合物質
WO2011015573A1 (en) 2009-08-03 2011-02-10 Galapagos Nv Molecular targets and compounds, and methods to identify the same, useful in the treatment of neurodegenerative diseases
WO2011015572A1 (en) 2009-08-03 2011-02-10 Galapagos Nv Molecular targets and compounds, and methods to identify the same, useful in the treatment of neurodegenerative diseases
UA107360C2 (en) 2009-08-05 2014-12-25 Biogen Idec Inc Bicyclic aryl sphingosine 1-phosphate analogs
EP2462153B1 (en) 2009-08-06 2015-07-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic cyclohexose nucleic acid analogs
US8927553B2 (en) 2009-08-10 2015-01-06 Daljit Singh Dhanoa Deuterium-enriched alkyl sulfonamides and uses thereof
KR102279458B1 (ko) 2009-09-11 2021-07-21 아이오니스 파마수티컬즈, 인코포레이티드 헌팅틴 발현의 조절
CN102574888A (zh) 2009-09-16 2012-07-11 株式会社启拉坚 用于rna及其衍生物的合成的新型保护基
EP2480667A4 (en) 2009-09-25 2013-07-03 Isis Pharmaceuticals Inc MODULATION OF TTC39 EXPRESSION FOR HDL INCREASE
AP2012006192A0 (en) 2009-10-15 2012-04-30 Pfizer PyrroloÄ2,3-DÜ pyrimidine compounds.
TWI475051B (zh) 2009-11-18 2015-03-01 Kao Corp Organic polysiloxane
JP5809408B2 (ja) 2009-11-25 2015-11-10 花王株式会社 毛髪化粧料
EP2512246B1 (en) 2009-12-17 2015-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
WO2011080537A1 (en) 2009-12-28 2011-07-07 Achira Labs Pvt. Ltd. Diagnostic gel composition, method for making a diagnostic gel composition
US8653047B2 (en) 2010-01-08 2014-02-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of angiopoietin-like 3 expression
US8750507B2 (en) 2010-01-25 2014-06-10 Cisco Technology, Inc. Dynamic group creation for managed key servers
EP2534262B1 (en) 2010-02-08 2016-12-14 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Selective reduction of allelic variants
US8957040B2 (en) 2010-02-08 2015-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Selective reduction of allelic variants
WO2011098452A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Glaxosmithkline Llc 6-amino-2-{ [ (1s)-1-methylbutyl] oxy}-9-[5-(1-piperidinyl)-7,9-dihydro-8h-purin-8-one maleate
JP5847700B2 (ja) 2010-03-05 2016-01-27 株式会社Ｗａｖｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｊａｐａｎ リボヌクレオシドホスホロチオエートの製造方法
WO2011127175A1 (en) 2010-04-06 2011-10-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of cd130 (gp130) expression
AU2011237426A1 (en) 2010-04-07 2012-11-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of CETP expression
US9725479B2 (en) 2010-04-22 2017-08-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5′-end derivatives
CN103154014B (zh) 2010-04-28 2015-03-25 Isis制药公司 修饰核苷、其类似物以及由它们制备的寡聚化合物
EP2625186B1 (en) 2010-04-28 2016-07-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5' modified nucleosides and oligomeric compounds prepared therefrom
WO2011139911A2 (en) 2010-04-29 2011-11-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated single stranded rna
US8906607B2 (en) 2010-04-30 2014-12-09 Cellectis Method for modulating double-strand break-induced homologous recombination
GB201008902D0 (en) 2010-05-27 2010-07-14 Imp Innovations Ltd Membrane enhanced polymer sythesis
AU2011296268A1 (en) 2010-08-31 2013-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel single chemical entities and methods for delivery of oligonucleotides
US10428019B2 (en) 2010-09-24 2019-10-01 Wave Life Sciences Ltd. Chiral auxiliaries
EP2623600A4 (en) 2010-09-30 2014-11-26 Lsip Llc EXPRESSION INHIBITOR OF A DOMINANTLY MUTANT GENE
KR101381048B1 (ko) 2010-10-20 2014-04-14 씨제이제일제당 (주) Ｏ-포스포세린 생산 균주 및 이로부터 생산된 ｏ-포스포세린으로부터 ｌ-시스테인 또는 이의 유도체의 생산방법
EP2632472B1 (en) 2010-10-29 2017-12-13 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
EP2638163B1 (en) 2010-11-12 2017-05-17 The General Hospital Corporation Polycomb-associated non-coding rnas
WO2012073857A1 (ja) 2010-11-30 2012-06-07 株式会社キラルジェン ２'－ｏ－修飾ｒｎａ
WO2012092367A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 University Of Rochester Nucleic acid binding compounds, methods of making, and use thereof
US10017764B2 (en) 2011-02-08 2018-07-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
US9181544B2 (en) 2011-02-12 2015-11-10 University Of Iowa Research Foundation Therapeutic compounds
US9353371B2 (en) 2011-05-02 2016-05-31 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Antisense compounds targeting genes associated with usher syndrome
FR2975600B1 (fr) 2011-05-24 2013-07-05 Assist Publ Hopitaux De Paris Agents pour le traitement de tumeurs
AR088140A1 (es) 2011-07-19 2014-05-14 Univ Idaho Sonda y metodo para direccionar acidos nucleicos
BR112014001244A2 (pt) 2011-07-19 2017-02-21 Wave Life Sciences Pte Ltd métodos para a síntese de ácidos nucléicos funcionalizados
US10202599B2 (en) 2011-08-11 2019-02-12 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Selective antisense compounds and uses thereof
US9976138B2 (en) 2011-08-29 2018-05-22 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in conditions related to repeat expansion
US20140080896A1 (en) 2011-08-30 2014-03-20 The Regents Of The University Of California Identification of small molecules that facilitate therapeutic exon skipping
DK2751284T3 (en) 2011-08-31 2017-03-27 Univ Manchester PROCEDURE FOR DIAGNOSTICING A NEURODEGENERATIVE DISEASE
US20140255936A1 (en) 2011-09-09 2014-09-11 Mayo Foundation For Medical Education And Research Detecting frontotemporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis
WO2013082548A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Sarepta Therapeutics, Inc. Oligonucleotides for treating expanded repeat diseases
DK2790736T3 (en) 2011-12-12 2018-05-07 Oncoimmunin Inc In vivo delivery of oligonucleotides
ES2707232T3 (es) 2011-12-16 2019-04-03 Univ Nat Corp Tokyo Medical & Dental Acido nucleico bicatenario quimérico
WO2013096602A1 (en) 2011-12-20 2013-06-27 Novomer, Inc. Methods for polymer synthesis
CN102675386B (zh) 2011-12-24 2014-07-02 河南科技大学 一种龙胆苦苷分离提纯方法
US8957042B2 (en) 2012-03-07 2015-02-17 The Texas A&M University System Cancer treatment targeting non-coding RNA overexpression
EP3932931A1 (en) 2012-03-13 2022-01-05 Gilead Sciences, Inc. A nebulizer comprising a pharmaceutical composition comprising 2'- substituted carba-nucleoside analogs for antiviral treatment
KR20130114435A (ko) 2012-04-09 2013-10-17 삼성전자주식회사 다수의 전극을 갖는 생분자 검출 장치
RS56319B1 (sr) 2012-04-23 2017-12-29 Biomarin Tech Bv Oligonukleotidi koji moduliraju rnk sa poboljšanim karakteristikama za lečenje neuromišićnih poremećaja
CA2873315A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharamaceuticals, Inc. D-amino acid compounds for liver disease
WO2013179412A1 (ja) 2012-05-30 2013-12-05 北海道システム・サイエンス株式会社 高分散性液相支持体を用いたオリゴヌクレオチド合成法
EP2872147B1 (en) 2012-07-13 2022-12-21 Wave Life Sciences Ltd. Method for making chiral oligonucleotides
EP2873674B1 (en) 2012-07-13 2020-05-06 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant
EP4253395A3 (en) 2012-08-06 2023-11-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of carbohydrate conjugated rna agents
EP2885312A4 (en) 2012-08-15 2016-01-20 Isis Pharmaceuticals Inc PROCESS FOR THE PREPARATION OF OLIGOMERIC COMPOUNDS USING MODIFIED STREAMING PROTOCOLS
WO2014059356A2 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Selective antisense compounds and uses thereof
EP2906697A4 (en) 2012-10-15 2016-06-22 Ionis Pharmaceuticals Inc METHODS OF MONITORING C9ORF72 EXPRESSION
WO2014062686A1 (en) 2012-10-15 2014-04-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating c9orf72 expression
BR112015008399A8 (pt) 2012-10-15 2017-10-03 Ionis Pharmaceuticals Inc Composto para modular a expressão de c90rf72, seu uso, oligonucleotídeo modificado, composto de fita dupla e composição
CN104884462A (zh) 2012-10-29 2015-09-02 共晶制药股份有限公司 用于治疗病毒感染和癌症的嘧啶核苷及其单磷酸酯前药
EP2725029A1 (en) 2012-10-29 2014-04-30 Laboratoire Biodim New antibacterial compounds and biological applications thereof
JP6358955B2 (ja) 2012-10-31 2018-07-18 武田薬品工業株式会社 新規修飾核酸
WO2014076195A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Santaris Pharma A/S Oligonucleotide conjugates
WO2014080004A1 (en) 2012-11-26 2014-05-30 Santaris Pharma A/S Compositions and methods for modulation of fgfr3 expression
US9211300B2 (en) 2012-12-19 2015-12-15 Idenix Pharmaceuticals Llc 4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
RU2649367C2 (ru) 2013-01-30 2018-04-02 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Конъюгаты углевода и lna-олигонуклеотида
WO2014118272A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Santaris Pharma A/S Antimir-122 oligonucleotide carbohydrate conjugates
US10260069B2 (en) 2013-02-04 2019-04-16 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Selective antisense compounds and uses thereof
EP2958998B1 (en) 2013-02-22 2017-12-27 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) molecules containing a 2' internucleoside linkage
AU2014222150A1 (en) 2013-03-01 2015-09-10 National University Corporation Tokyo Medical And Dental University Chimeric single-stranded antisense polynucleotides and double-stranded antisense agent
US20160050929A1 (en) 2013-03-28 2016-02-25 Syngenta Limited Methods of controlling neonicotinoid resistant pests
MX2015013568A (es) 2013-03-28 2016-02-05 Syngenta Participations Ag Metodos para controlar las plagas resistentes a neonicotinoides.
EA031393B1 (ru) 2013-05-01 2018-12-28 Ионис Фармасьютикалз, Инк. Композиции и способы модулирования экспрессии hbv и ttr
KR20160013110A (ko) 2013-05-24 2016-02-03 로슈 이노베이션 센터 코펜하겐 에이/에스 B-세포 cll/림프종 11a(bcl11a)의 올리고뉴클레오티드 조절제 및 이의 용도
JP6477464B2 (ja) 2013-05-24 2019-03-06 味の素株式会社 モルフォリノオリゴヌクレオチドの製造方法
JP6472087B2 (ja) 2013-05-30 2019-02-27 国立大学法人 東京医科歯科大学 治療用オリゴヌクレオチドを送達するための二本鎖剤
EP3010514B1 (en) 2013-06-16 2021-01-20 National University Corporation Tokyo Medical and Dental University Double-stranded antisense nucleic acid with exon-skipping effect
US20160122761A1 (en) 2013-06-21 2016-05-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulation of target nucleic acids
EA201592215A1 (ru) 2013-06-27 2016-05-31 Рош Инновейшен Сентер Копенгаген А/С Антисмысловые олигомеры и их конъюгаты, направленные на пропротеин конвертазу субтилизин/кексин типа 9 (pcsk9)
TWI657819B (zh) 2013-07-19 2019-05-01 美商Ionis製藥公司 用於調節τ蛋白表現之組合物
JP6697384B2 (ja) 2013-07-25 2020-05-20 イグジキュア, インコーポレーテッドExicure, Inc. 予防的および治療的使用のための免疫刺激剤としての球状の核酸ベース構築物
US10435430B2 (en) 2013-07-31 2019-10-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in conditions related to repeat expansion
CN105579442A (zh) 2013-09-06 2016-05-11 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物
WO2015051169A2 (en) 2013-10-02 2015-04-09 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotide molecules and uses thereof
AU2014329452B2 (en) 2013-10-03 2019-06-20 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
WO2015051366A2 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Novartis Ag Novel formats for organic compounds for use in rna interference
MY192689A (en) 2013-10-11 2022-09-01 Ionis Pharmaceuticals Inc Compositions for modulating c9orf72 expression
EP3058068B1 (en) 2013-10-14 2019-04-24 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating expression of c9orf72 antisense transcript
US20160237432A1 (en) 2013-10-14 2016-08-18 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating expression of c9orf72 antisense transcript
NZ719477A (en) 2013-11-11 2022-05-27 Sangamo Therapeutics Inc Methods and compositions for treating huntington’s disease
CA2928349A1 (en) 2013-11-14 2015-05-21 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Apob antisense conjugate compounds
US20150167017A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Moderna Therapeutics, Inc. Alternative nucleic acid molecules and uses thereof
JPWO2015108046A1 (ja) 2014-01-15 2017-03-23 株式会社新日本科学 抗アレルギー作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗アレルギー剤
WO2015108047A1 (ja) 2014-01-15 2015-07-23 株式会社新日本科学 免疫誘導活性を有するキラル核酸アジュバンド及び免疫誘導活性剤
JPWO2015108048A1 (ja) 2014-01-15 2017-03-23 株式会社新日本科学 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤
KR20230152178A (ko) 2014-01-16 2023-11-02 웨이브 라이프 사이언시스 리미티드 키랄 디자인
DK3119797T3 (da) 2014-03-18 2021-03-15 Univ Massachusetts Raav-baserede sammensætninger og fremgangsmåder til behandling af amyotrofisk lateralsklerose
EP3647318B1 (en) 2014-04-28 2021-06-30 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Linkage modified oligomeric compounds
CA2946003A1 (en) 2014-05-01 2015-11-05 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulating angiopoietin-like 3 expression
KR102380324B1 (ko) 2014-05-08 2022-03-30 상가모 테라퓨틱스, 인코포레이티드 헌팅턴병을 치료하기 위한 방법 및 조성물
EP3146051B8 (en) 2014-05-20 2019-11-27 University of Iowa Research Foundation Huntington's disease therapeutic compounds
US20160017327A1 (en) 2014-07-11 2016-01-21 The Johns Hopkins University Phosphorodiamidate morpholino oligomers (pmos) and their use in suppression of mutant huntingtin expression and attenuation of neurotoxicity
CA2955250A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Moderna Therapeutics, Inc. Chimeric polynucleotides
EP2982758A1 (en) 2014-08-04 2016-02-10 Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) Genome editing for the treatment of huntington's disease
ES2799409T3 (es) 2014-08-07 2020-12-17 Takeda Pharmaceuticals Co Lípido catiónico
WO2016024205A1 (en) 2014-08-15 2016-02-18 Pfizer Inc. Oligomers targeting hexanucleotide repeat expansion in human c9orf72 gene
WO2016037191A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Health Research, Inc. Use of huntingtin-derived plasmids and peptides for active immunization as a huntington's disease (hd) therapeutic
US20180016575A1 (en) 2014-11-19 2018-01-18 Roche Innovation Center Copenhagen A/S LNA Gapmer Oligonucleotides Comprising Chiral Phosphorothioate Linkages
US10815481B2 (en) 2014-12-16 2020-10-27 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Chiral library screen
CN108064292B (zh) 2014-12-24 2021-05-04 尤尼克尔生物制药股份有限公司 RNAi诱导的亨廷顿蛋白基因抑制
US9688707B2 (en) 2014-12-30 2017-06-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic morpholino compounds and oligomeric compounds prepared therefrom
US10793855B2 (en) 2015-01-06 2020-10-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating expression of C9ORF72 antisense transcript
WO2016127002A1 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Lna oligonucleotides with alternating flanks
ES2893114T3 (es) 2015-02-04 2022-02-08 Bristol Myers Squibb Co Métodos para seleccionar moléculas terapéuticas
MX2017010066A (es) 2015-02-04 2017-11-01 Hoffmann La Roche Oligomeros antisentido de tau y usos de los mismos.
KR20170110149A (ko) 2015-02-10 2017-10-10 젠자임 코포레이션 변이형 RNAi
CA2976445A1 (en) 2015-02-13 2016-08-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof
US10370659B2 (en) 2015-02-23 2019-08-06 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for increasing antisense activity
US20180036335A1 (en) 2015-03-03 2018-02-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating mecp2 expression
WO2016145142A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Emory University Nucleotide and nucleoside therapeutics compositions and uses related thereto
WO2016154096A1 (en) 2015-03-20 2016-09-29 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of smggds expression
PL3277814T3 (pl) 2015-04-03 2020-11-30 University Of Massachusetts Związki oligonukleotydowe ukierunkowane na mrna huntingtyny
WO2016164896A2 (en) 2015-04-10 2016-10-13 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of smn expression
PL3283080T3 (pl) 2015-04-16 2020-07-27 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Kompozycja do modulowania ekspresji c9orf72
WO2016167780A1 (en) 2015-04-16 2016-10-20 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions for modulating expression of c9orf72 antisense transcript
WO2016209862A1 (en) 2015-06-23 2016-12-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glucokinase (gck) irna compositions and methods of use thereof
EP3313989A4 (en) 2015-06-29 2018-12-05 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Modified crispr rna and modified single crispr rna and uses thereof
US10494632B2 (en) 2015-07-10 2019-12-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Insulin-like growth factor binding protein, acid labile subunit (IGFALS) compositions and methods of use thereof
ES2917181T3 (es) 2015-07-10 2022-07-07 Ionis Pharmaceuticals Inc Moduladores de diacilglicerol aciltransferasa 2 (DGAT2)
AU2016295168B2 (en) 2015-07-17 2021-08-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Multi-targeted single entity conjugates
MA43072A (fr) 2015-07-22 2018-05-30 Wave Life Sciences Ltd Compositions d'oligonucléotides et procédés associés
WO2017019660A1 (en) 2015-07-27 2017-02-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Xanthine dehydrogenase (xdh) irna compositions and methods of use thereof
IL296476A (en) 2015-07-31 2022-11-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Preparations of transthyretin (ttr) irna and methods of using them for the treatment or prevention of ttr-related diseases
KR20180043819A (ko) 2015-08-24 2018-04-30 로슈 이노베이션 센터 코펜하겐 에이/에스 Lna-g 방법
AU2016310494B2 (en) 2015-08-25 2022-06-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating a proprotein convertase subtilisin kexin (PCSK9) gene-associated disorder
CN114525280A (zh) 2015-09-02 2022-05-24 阿尔尼拉姆医药品有限公司 程序性细胞死亡1配体1（PD-L1）的iRNA组合物及其使用方法
US10874686B2 (en) 2015-10-01 2020-12-29 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Anthranilyl-adenosinemonosulfamate analogs and uses thereof
WO2017059411A1 (en) 2015-10-01 2017-04-06 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Inhibitors of menaquinone biosynthesis
US10577388B2 (en) 2015-10-02 2020-03-03 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotide conjugation process
MX2018003992A (es) 2015-10-09 2018-08-01 Wave Life Sciences Ltd Composiciones oligonucleotidicas y sus metodos.
EP3183347A4 (en) 2015-10-17 2018-04-18 Lifesplice Pharma LLC Splice modulating oligonucleotides and methods of use thereof
WO2017068087A1 (en) 2015-10-22 2017-04-27 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Oligonucleotide detection method
WO2017067970A1 (en) 2015-10-22 2017-04-27 Roche Innovation Center Copenhagen A/S In vitro toxicity screening assay
US11260073B2 (en) 2015-11-02 2022-03-01 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating C90RF72
KR102185465B1 (ko) 2015-11-12 2020-12-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 부계 ube3a 발현을 유도하기 위한 올리고뉴클레오티드
CA3015823A1 (en) 2016-03-13 2017-09-21 Wave Life Sciences Ltd. Compositions and methods for phosphoramidite and oligonucleotide synthesis
HUE053172T2 (hu) 2016-03-14 2021-06-28 Hoffmann La Roche Oligonukleotidok a PD-L1 expresszió csökkentésére
CN108779139A (zh) 2016-03-18 2018-11-09 罗氏创新中心哥本哈根有限公司 酰基保护的l-lna-鸟嘌呤核苷单体
WO2017165489A1 (en) 2016-03-23 2017-09-28 Emory University Antiviral agents for treating zika and dengue virus infections
ES2933435T3 (es) 2016-04-13 2023-02-08 Ionis Pharmaceuticals Inc Métodos para reducir la expresión de C9ORF72
KR102468177B1 (ko) 2016-04-14 2022-11-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 트리틸-모노-GalNAc 화합물 및 이의 용도
MA45270A (fr) 2016-05-04 2017-11-09 Wave Life Sciences Ltd Compositions d'oligonucléotides et procédés associés
MA45290A (fr) 2016-05-04 2019-03-13 Wave Life Sciences Ltd Procédés et compositions d'agents biologiquement actifs
WO2017194498A1 (en) 2016-05-12 2017-11-16 Roche Innovation Center Copenhagen A/S Enhanced coupling of stereodefined oxazaphospholidine phosphoramidite monomers to nucleoside or oligonucleotide
ES2954252T3 (es) 2016-05-13 2023-11-21 Hoffmann La Roche Matrices y dispositivos de recogida de muestras basados en proteínas
EP3458464A1 (en) 2016-05-18 2019-03-27 ETH Zurich Stereoselective synthesis of phosphorothioate oligoribonucleotides
MA45188A (fr) 2016-06-03 2019-04-10 Wave Life Sciences Ltd Oligonucléotides, compositions et méthodes associées
EP4212176A1 (en) 2016-06-20 2023-07-19 Genahead Bio, Inc. Antibody-drug conjugate
US20190264267A1 (en) 2016-07-25 2019-08-29 Wave Life Sciences Ltd. Phasing
US11873316B2 (en) 2016-11-23 2024-01-16 Wave Life Sciences Ltd. Compositions and methods for phosphoramidite and oligonucleotide synthesis
US11603532B2 (en) 2017-06-02 2023-03-14 Wave Life Sciences Ltd. Oligonucleotide compositions and methods of use thereof
US11597927B2 (en) 2017-06-02 2023-03-07 Wave Life Sciences Ltd. Oligonucleotide compositions and methods of use thereof
CN111164091A (zh) 2017-06-02 2020-05-15 波涛生命科学有限公司 寡核苷酸组合物及其使用方法
WO2018237194A1 (en) 2017-06-21 2018-12-27 Wave Life Sciences Ltd. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF SYNTHESIS
CN110996968A (zh) 2017-08-08 2020-04-10 波涛生命科学有限公司 寡核苷酸组合物及其方法
SG11202000276YA (en) 2017-09-18 2020-04-29 Wave Life Sciences Ltd Technologies for oligonucleotide preparation
US11596646B2 (en) 2017-10-12 2023-03-07 Wave Life Sciences Ltd. Oligonucleotide compositions and methods thereof
CA3096667A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 Wave Life Sciences Ltd. Oligonucleotide compositions and methods of use thereof
CA3098624A1 (en) 2018-05-11 2019-11-14 Wave Life Sciences Ltd. Oligonucleotide compositions and methods of use thereof
CA3122271A1 (en) 2018-12-06 2020-06-11 Wave Life Sciences Ltd. Oligonucleotide compositions and methods thereof
MA54875A (fr) 2019-02-01 2021-12-08 Wave Life Sciences Ltd Compositions oligonucléotidiques et procédés associés
WO2020191252A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Wave Life Sciences Ltd. Technologies useful for oligonucleotide preparation
JPWO2020196662A1 (ja) 2019-03-25 2020-10-01
SG11202111387YA (en) 2019-04-25 2021-11-29 Wave Life Sciences Ltd Oligonucleotide compositions and methods of use thereof
SG11202111386UA (en) 2019-04-25 2021-11-29 Wave Life Sciences Ltd Oligonucleotide compositions and methods of use thereof
CN114502177A (zh) 2019-05-09 2022-05-13 波涛生命科学有限公司 寡核苷酸组合物及其使用方法
CA3154768A1 (en) 2019-10-06 2021-04-15 Wave Life Sciences Ltd. Oligonucleotide compositions and methods of use thereof
CA3156176A1 (en) 2019-10-06 2021-04-15 Wave Life Sciences Ltd. Oligonucleotide compositions and methods of use thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005089441A (ja) 2003-08-08 2005-04-07 Toudai Tlo Ltd 立体規則性の高いリン原子修飾ヌクレオチド類縁体の製造法
WO2005092909A1 (ja) 2004-03-25 2005-10-06 Toudai Tlo, Ltd. 立体規則性の高いリボヌクレオチド類縁体及びデオキシリボヌクレオチド類縁体の製造法
JP2011526931A (ja) 2008-07-03 2011-10-20 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｃｄｋモジュレーター
JP6268157B2 (ja) 2012-07-13 2018-01-24 株式会社Ｗａｖｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｊａｐａｎ 不斉補助基
JP6608413B2 (ja) 2012-07-13 2019-11-20 ウェイブ ライフ サイエンシズ リミテッド 不斉補助基

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Org. Chem.，2005年，70(18)，pp.7364-7370

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022071016A (ja) * 2012-07-13 2022-05-13 ウェイブ ライフ サイエンシズ リミテッド 不斉補助基
JP7390417B2 (ja) 2012-07-13 2023-12-01 ウェイブ ライフ サイエンシズ リミテッド 不斉補助基

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