PL173777B1

PL173777B1 - Nowe pochodne imidazopirydyny i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number: PL173777B1
Application number: PL93299368A
Authority: PL
Inventors: Werner Mederski; Dieter Dorsch; Norbert Beier; Pierre Schelling; Ingeborg Lues; Klaus-Otto Minck; Mathias Osswald
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1992-06-17
Filing date: 1993-06-17
Publication date: 1998-04-30
Also published as: PL299368A1; US5476857A; CZ283081B6; CN1082545A; NO300924B1; AU669895B2; CN1038511C; KR940005623A; NO932218D0; EP0574846A2; HU9301766D0; TW254941B; SK57893A3; JPH0656832A; CA2098473A1; CZ114593A3; AU4123893A; MX9303597A; HUT64761A; EP0574846A3

Description

Przedmiotem wynalazkujest nadto sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazopirydyn i ich soli, polegający na tym, że (a) związek o wzorze 2, w którym E oznacza Cl, Br, J albo wolną lub reaktywnie funkcynie przekształconą grupę-OH, a R2 i X mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R ma wyżei podane znaczenie, albo (b) związek o wzorze 4, w którym Rⁿ oznacza R-CO lub H, Ri⁸oznacza H (gdy symbolem Rⁿ jest R1-CO) lub R1CO (gdy symbolem Ri7 jest H), a r1, r2, R³, R⁴, X i Y mają wyżej podane znaczenie, traktuje się środkiem cyklizującym, albo (c) w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym X oznacza -NH-CO- lub -CO-NH, poddaje się reakcji związek o wzorze 5, w którym Xi oznacza NH2 lub COOH, a R ma wyżej podane znaczenie lub reaktywną pochodną tego związku, ze związkiem o wzorze 6, w którym X2 oznacza COOH (gdy symbolem Xi jest NH2) lub NH2 (gdy symbolem Xi jest COOH), a R² ma wyżej podane znaczenie lub z reaktywną pochodną tego związku, albo (d) związek o wzorze 7, w którym R1 r2 r4 X i Y mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 8, w którym R³ i E mają wyżej omówione znaczenie, albo (e) w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, który zawiera grupę -C(=NR12, traktuje się odpowiedni związek karbonylowy związkiem o wzorze H 2N-Rⁿ, w którym R “ ma wyżej podane znaczenie, albo (f) w przypadku wytwarzania związku, w którym R3 oznacza -CnH2n-CO-R1⁹, a Ri⁹ oznacza -NR6R7 lub -NH-CHR^-COOa, poddaje się reakcji kwas

173 777 karboksylowy, odpowiadający wzorowi 1, lecz zamiast rodnika R³ zawierający grupę -C„H2n-COOH, (lub jedną z jego funkcyjnych pochodnych), ze związkiem o wzorze H-R, albo (g) związek o wzorze 1 uwalnia się z jednej z jego funkcyjnych pochodnych drogą traktowania środkiem solwolizującym lub hydrogenolizującym, i/albo że w związku o wzorze 1 jeden lub kilka z rodników R i/lub R2 przekształca się w jeden lub kilka innych rodników R i/lub R², i/albo zasadę lub kwas o wzorze 1 przeprowadza się w jedna z ich soli.

W poprzedniej i następnej części opisu rodniki bądź parametry R, R-R¹⁸, X, Y, A, Ar, Het, Het, Hal, k, m, n, E, X¹ i X mają znaczenia podane przy omawianiu wzorów 1-8, o ile wyraźnie niepodano inaczzj.

W poprzednich wzorach symbol A wykazuje 1-6, korzystnie 1,2,3 lub 4 atomy węgla. A oznacza korzystnie metyl, nadto etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, Il-rz.-butyl lub ΙΙΙ-rz.-butyl, dalej również pentyl, 1-, 2- lub 3-metyldbutyl, 1,1-, 1,2- lub 2,2-dwumntyldpropyl, 1-etyldpropyl, heksyl, 1-, 2-, 3- lub 4-metylopentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- lub 3,3-dwumetylobutyl, 1- lub 2-etylobutyl, 1-ntylo-1-metyldpropyl, 1-etyki-2-metykiprdpyl, 1,1,2- lub

1,2,2-trójmetylopropyl. Alkenyl stanowi korzystnie winyl, 1- lub 2-orooenyl, 1-butenyl, dalej 1-pnatnayl lub 1-heksnnyl. Alkinyl stanowi korzystnie etynyl, 1- lub 2-propyoyl, nadto

1- butyoyl, 1-pentynyl lub 1-heksynyl. Jeżeli w związku o wzorze 1 występuje kilka rodników A, alkenyl lub alkinyl, to mogą one być jednakowe lub różne.

Hal oznacza korzystnie F, Cl lub Br, a także J.

R jest rodnikiem wywodzącym się z 3H -imidazo[4,5-c]oirydyny (3H-IP), dokładniej jest 2-R-4-(tio)ketd-5-R3-6-R⁴-4,5-dihydro-3H-imidazo[4,5-c]oirydynyl-3-em.

Symbolem Ar jest korzystnie mepddstawiony, nadto - jak podano - monopodstawioay fenyl, w szczególności zaś korzystnie fenyl, o-, m- lub p-tolil, o-, m- lub p-ntylofeo^yl, o-, mlub p-trójfludorometyldfenyl, o-, m- lub p-metoksyfenyl, o-, m- lub p>ntoksyfnnyl, o-, m- lub 0-(dwuΠudrdmetoksy)-fnnyl, o-, m- lub p-trójfluorometolosyfenyl, o-, m- lub p-karboksyfenyl, o-, m- lub p- metoksykarbonylofnoyl, o-, m- lub p-etoksykcrbonykifeayl, o-, m- lub p-cyjcnofnnyl, o-, m- lub o-nitrofnoyl, o-, m- lub p-amioofenyl, o-, m- lub p-acetamidofenyl, o-, m- lub p-trójflboroacetamidcdeayl, o-, m- lub o-metylosulfonamidofenyl, o-, m- lub 0-trójΠuoriimntylosulfonamidiifnnyl, o-, m- lub p-fluorofenyl, o-, m- lub p-chlorofen^yl, o-, m- lub p-bromofenyl, o-, m- lub p-(1H-tetrazoliki-5)-f'enyl, nadto korzystnie jest 2,3-, 2,4-,

2,5-, 2,6-, 3,4- lub 3,5-dwumetyldfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- lub 3,5-dwumetdksyfenyl.

Symbolem He? jest korzystnie tetrahydrofuiyl-2 lub -3, tetrahydrotienyl-2 lub -3,1-,

2- lub 3-pirolidynyi, 2-, 0-, 42 lub S-oksazolidynzo 2-, o-, 42 lub 5-tiabbl-dyayi, 1-, ο-, 3-, 4,2 lub

5-imidazolidynyl, 2-, 3- lub 4-tntrahydropiranyl, 2-, 3- lub 4-tntrahydr(itiopiranyl, 1-, 2-, 3lub 4-pipnrydynyl, 2-, 3- lub 4-morfolinyl, 1-, 2- lub 3-piperazyayl, 1-metylopirolidynyl-2 lub -3, 1-metylopiperydynyl-2, -3 lub -4, 4-metylomorfoliayl-2 lub -3, --metyldJ^iperazynyl-2, -3 lub -4, 1-fnnylopirdlidynyl-2 lub -3, 1-fenylopipnrydynyl-2, -3 lub -4,4-fnnylomdrfdlinyl2 lub -3, 1-fenyldpiperczyayl-2, -3 lub -4, 2-kntooksazoίidyayl-3, -4 lub -5, 2-ketotiazdlidynyl-3, -4 lub -5,2-ketoimidazolidyayl--, -3, -4 lub -5,2,4-dwuketdimidazolidyayl--, -3 lub -5, 2-kntd-3-fenylddksazol·idynyl-4 lub -5, 2-keto-b-o-, -m- lub -o-tolilodksazolidynyl-4 lub -5,

2- hydroksyiminooksazolidynyl-3, -4 lub -5, 2-mntoksyimirlOoksazolidynyl-3, -4 lub -5, 2-hydrdksyimino-4-ketodksazoedynyl-b lub -5, 2-metoksyimmd-4-ketooksazotiidyayl-3 lub 5.

Symbolem Het2 jest korzystnie 2- lub 3-fsryl, 2- lub 3-tienyl, 1-, 2- lub 3-pirolil, 1-, 2-,

4- kib Ζ^π^-ζο^ U, Z-, 4- lub Z-aieaczdϋl Z-, 5- IuU Z-odsacoiϋl Z-, 5- kib Z'-lzodsazoiill Z-,

4- Iuu Ζ^^Πι Z-- 4- hib 5-lzottaczdill 2^- 53 luS^ 4-o^ierzc^-^ll Z-- Z-- Z- hib 6-aieyrmd)yy-l nadto korzystnie 1,2,3-triazolil-1, -4 lub -5, 1,2,4-triazolil-1, -3 lub -5, 1,2,3-oksadiazolil-4 lub -5, 1,2,4-dksadiazolil-b lub -5, 1,3,4-tiadiazolil-2 lub -5, 1,2,4-tiadiazolil-3 lub -4, 2,1,5-tiadiczolil-3 lub -4, 3- lub 4-pirydazyoyl, pirazyayl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- lub 7-beozofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6lub 7-benzotienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- lub 7-inddtil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- lub 7-izoindolil, 1-, 2-, 4- lub 5-benoimieacoilil 1-, 3-- 4- 5^ 6- iub 7-benoodiranoiill2-, 4- 6- tob 7-benoodsaz(0l1l

3- , 4-, 5-, 6- lub 7-benzoizoksazolil, 2-, 4^, 5-, 6- ^74^^^^0111, 2-, 4-, 5ι,6--)Ρ

7- bnnzoizdtiazolil, 4-, 5-, 6,- lub 7-benz-l,3-oksadiazolil-2, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- lub 8-chioolil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, lub 8-cynolil, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- lub 8-izochmdlil, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- lub

8- chinazdlil, 1H-1-, -2-, -Z-, -Z- lub -7lbmdazoi4,5-b]p^ydol, 3H-2-, -3-, -5-, -Z- lub Ylbmidai

173 777 zo[4,5-b]pirydyl, 1H-1-, -2-, -4-, -6- lub -7-imidazo[4,5-c]pirydyl, 3H-2-, -3-, -4-, -6- lub -7-imidazo[4,5-c]pirydyl.

Określeniem Het2' objęte są również rodniki homologowe, w których pierścień heteroaromatyczny jest podstawiony jedną lub wieloma, korzystnie jedną lub dwiema, grupami-A, korzystnie grupami metylowymi i/lub etylowymi, takie jak np. 3-, 4- lub 5-metylofuryl-2,2-, 4- lub 5-metylofuryl-3,2,4-dwumetylofurył-3,4- lub 5-metylotienyl-2,3-metylo-5-III-rz.-butylotienyl-2, 2-, 4- lub 5-metylotienyl-3, 2- lub 3-metylopirolil-1, 1-, 3-, 4- lub

5-metylopirolil-2, 3,5-dwumetylo-4-etylopirolil-2, 2-, 4- lub 5-metyloimidazolil-1, 4-metylopirazolil-5, 4- lub 5-metyloizoksazolil-3, 3-lub 5-metyloizoksazolil-4, 3- lub 4-metyloizoksazolil-5,3,4-dwumetyloizoksazolil-5,4- lub 5-metylotiazolii-2,4- lub 5-etylotiazolil-2 2- lub

5-mety^(^rti^iz<^jlii^-^, 2- lub 4-metylotiazolil-5, 2,4-dwumetylotiazolil-5, 3-, 4-, 5- lub 6-metylopirydyl-2, 2-, 4-, 5- lub 6-metylopirydyl-3, 2- lub 3-metylopirydyl-4, 4-metylopirymidynyl-2,

4,5-dwumetylopirymidynyl-2, 2-, 5- lub 6-metylopirymidynyl-4, 2,6-dwumetylopirymidynyl4, 3-, 4-, 5-, 6-, lub 7-metylobenzofuryl-2,2-etylobenzofuryl-3,3-, 4-, 5-, 6- lub 7-metylobenzotienyl-2,3-etylobenzotienyl-2, 1-, 2-, 4-, 5-, 6- lub 7-metyloindolil-3, 1-metylobenzimidazolil-5 lub -6, 1-etylobenzimidazolil-5 lub -6.

Grupy -CkH2k- i -C_nH2n- są korzystnie prostołańcuchowe i tym samym stanowią przede wszystkim grupy -(CH2)n- i -(CH2)k-, zwłaszcza grupę -CH2-, nadto grupę -CH2CH2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5- lub -(CH2)6-, a także grupę -CH(CH₃)-, -CH2-CH(CH₃)- lub -C(CH₃)2-. Współczynnik k może korzystnie też stanowić liczbę O, tak że grupa -CkH2kwówczas nie występuje we wzorze.

Rodnik R¹ jest korzystnie prostołańcuchowy i korzystnie oznacza symbol A, zwłaszcza etyl, propyl lub butyl, nadto metyl, pentyl lub heksyl, oraz cykloalkil o 3-7 atomach węgla, zwłaszcza cyklopropyl, nadto cykłobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, ponadto oznacza w szczególności alkenyl o korzystnie 3-6 atomach węgla, przede wszystkim allil lub 1-propenyl, dalej 1-butenyl, 1-pentenyl lub 1-heksenyl; poza tym oznacza też alkinyl o korzystnie 3-6 atomach węgla, przede wszystkim propargil lub 1-propynyl, dalej 1-butynyl, 1-pentynyl lub 1-heksynyl; R1 oznacza także cykloalkiloalkil o korzystnie 4-8 atomach węgla, przede wszystkim cyklopropylometyl, 1- lub 2-cyidopropyloetyl, dalej cyklobutylometyl, cyklopentylometyl, cykloheksylometyl; grupę alkoksylową o korzystnie 1-4 atomach węgla, taką jak grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, butoksylowa, izobutoksylowa; grupę alkoksyalkilową o korzystnie 2-5 atomach węgla, taką jak grupa metoksymetylowa, etoksymetylowa, propoksymetylowa, 2-metoksyetylowa, 3-metoksypropylowa, 2-etoksyetylowa; grupę alkilotio o korzystnie 1-4 atomach węgla, taką jak grupa metylotio, etylotio, propylotio, butylotio, izobutylotio;. grupę alkilotioalkilową o korzystnie 2-5 atomach węgla, taką jak grupa metylotiometylowa, etylotiometylowa, propylotiometylowa, 2-metylotioe5, nadto korzystnie jest COOH, COOCH3,

COOC2H5, CN lub NHSO2CF3.

Symbol R3 stanowi korzystnie grupę -CJUnR⁹ (w szczególności korzystnie -CH2R⁹), zwłaszcza grupę -CnH2n-CO-NR^{5 6}R^{7 *} (szczególnie -CH2-CO-NR⁶R⁷). Dalszymi korzystnymi znaczeniami rodnika R3 są Ar-alkenyl (o 2-6 atomach węgla w części alkenylowej), np. cynamyl; -CnH2n-C(=NRi )-A [w szczególności -CH2C(=NR 12--A], np. 2-metoksyimino3,3-dwumetylobutyl; w części alkenylowej przez COOA podstawiony Ar-alkenyl (o 2-6 atomach węgla w części alkenylowej), np. 3-etoksykarbonylo-2-fenylopropen-1-yl-2: -CH(COOA)-Ar, np. «-metoksykarbonylobenzyl, α-etoksykarbonylobenzyl, -CnH2n-Her (w szczególności -CJ-R-Het¹), zwłaszcza -CnH2_n-(2-keto-3-Ar-oksazolidynyl-5)[w szczególności -CH2(2-keto-3-Ar-oksazolidynyl-5)], np. 2-keto-3-m-tolilooksazolidynylo-5-metyl. Pewnymi specjalnymi, korzystnymi rodnikami R3 są rodniki -(CH2)t-CONR R , w których t oznacza liczbę 1 lub 2, a R i R oznaczają H lub A, np. karbamoilometyl, 2-karbamoiloetyl, N-metylokarbamoilometyl, 2-N-metylokarbamoiloetyl, N-etylokarbamoilometyl, N-propylokarbamoilometyl, N-izopropylokarbamoilometyl, N-butylokarbamoilometyl, N-izobutylokarbamoilomeltyl, N-II-rz. -butylokarbamoilometyl, N-III-rz. -butylokarbamoilometyl, N,N-dwumetylokarbamoilometyl, 2-N,N-dwumetylokarbamoiloetyl, N-metylo-N-etylotylowa, 3-metylotiopropylowa, 2-etylotioetylowa Symbolem R jest korzystnie ΪΗ-tetrazolil173 777 karbamoilometyl, N,N-dwuetylokarbamoilometyl, N,N-dwupropylokarbamoilometyl, N,Ndwuizopropylokarbamoilometyl, N,N-dwubutylokarbamoilometyl; -(CH₂)t-CO-NHAr, np. N-fenylokarbamoilometyl, 2-N-fenylokarbamoiloetyl, N-o-, -m- lub p-tolilokarbamoilometyl, N-o-, -m- lub -p-trójfluorometylofenylokarbamoilometyl, N-o-, -m- lub -p-karboksyfenylokarbamoilometyl, N-o-,-m- lub -p-etoksykarbonylofenylokarbamoilometyl, N-o-, -mlub -p-fluorofenylokarbainoilometyl, N-o-, -m- lub -p-chlorofenylokarbamoilometyl, N(2,2 -, N-(2,4-, N-(2,5-, N-(2,6-, N-(3,4- lub N-(3,5-d\wimetylofenylo)-karbamoilometyl, 2-N(2,3-, 2-N-(2,4-, 2-N-(2,5-, 2-N-(2,6-, 2-N-(3,4- lub 2-N-(3,5-dwunetylofenylo)-karbanoiloetyl; -(CH₂)t-CO--NHHet, np. N-(2-, N-(3- lub N-(4-pirydylo)-karbamoilometyl, 2-N-(2-pirydylo)karbamoiloetyl, N-(2- lub N-(3-tienylo)-karbamoilometyl; -(CH2)t-CO-NAAr, np. N-metylo-N-fenylokarbamoilometyl, 2-N-metylo-N-fenylokarbamoiloetyl, N-etylo-N-fenylokarbamoilometyl; -(CH2)t-CO-NA(C_nH₂n-Ar), np. N-metylo-N-benzylokarbamoilometyl, N-metylo-N-(2-fenyloetylo)-karbamoilometyl, N-metylo-N-(1,'1-dwumetylo-2-fenyloetyk^-karbimoilometyl, 2N-netylo-N-(1,1-dwumetylo-2-fenyloetylo)-karbamoiloetyl; -(CH2)t-CO-CH2-NO2, np. 3-nitro-2-ketopropyl, 4-nitro-3-ketopropyl; -(CH2)t-CO-C_nH2_nNH-COOA, np. 4-BOC-amino-2-ketobutyl, 5-BOC-amino-2-ketopentyl, 6-BOC-amino-2ketoheksyl; -(CH2)t-CO-CnH2n-NH2, np. 3-amino-2-ketopropyl, 4-amino-2-ketobutyl, 5-amino-2-ketopentyl, 6-amino-2-ketoheksyl, 4-amino-3-ketobutyl; -(CH2)t-CO-NHSO₂Ar, np. N-fenylosulfonylokarbamoilometyl; -(CH₂)t-S-A, np. metylotiome^l, -(CH2)tSO-A, np. metylosulfinylometyl; -(CH₂)t-SO₂-A, np. metylosulfonylometyl; -(CH2)t-S-Ar, np. fenylotiometyl; -(CH2)t-SO-Ar, np. fenylosulfinylometyl; -(CH₂)t-SO2-Ar, np. fenylosulfonylometyl; -(CH2)t-S-Het², np. (2-tienylo)-tiometyl; -(CH2)-SO-Het², np. (2-pirydylo)sulfinylometyl; -(CH2)t-SO2-Het2, np. (2-, (3- lub 4-pirydylo)-sulfonylometyl.

Symbolem R⁴ jest korzystnie H, a także F, Cl, Br lub J.

Rodniki R⁵ i R⁸ zawierają korzystnie 1, 2 lub 3 atomy węgla i oznaczają korzystnie metyl, etyl, trójfluorometyl, pięciofluoroetyl, 2,2,2-tróifluoroetyl lub 3,3,3-trójfluoropropyl. Jeżeli związek o wzorze 1 zawiera dwa rodniki R , to mogą one być jednakowe lub wzajemnie różne.

^J _ ____/: . _ σ . . _____ . _< _ _ . .

Ar-CnH₂n lub Het2

Dalszymi korzystnymi grupami -NR⁶R⁷ są takie grupy, w których R⁶ i R⁷ razem tworzą łańcuch alkilenowy o 2-5 atomach węgla, który może, jak podano, być podstawiony i/lub przedzielony przez atom 0 lub przez grupę -NR¹⁶-. Szczególnie korzystnymi grupami -NR6r7 tego typu są np. grupa azyrydynowa, pirolidynowa, piperydynowa, morfolinowa, piperazynowa, 2-ketopirolidynowa, 2-alkoksykarbonylopiperydynowa (w której grupa alkoksylową ma 1-4 atomy węgla), taka jak 2-metoksyl^^rbonylopirolidynowa lub 2-etoksykarbonylopirolidynowa, grupa 2- lub 3-alkanoiloaminopirolidynowa, takajak 2- lub 3-acetamidopirolidynowa, grupa 2-, 3-, lub zwłaszcza 4-ketopiperydynowa, 2-, 3- lub zwłaszcza

4-Ar-piperydynowa, taka jak 2-, 3- lub 4-fenylopiperydynowa, grupa 4-0-, 4-m- lub 4-pmetoksyfenylopiperydynowa, 4-0-, 4-m- lub 4-p-nitrofenylopiperydynowa, 4-0-, 4-m- lub 4-p-chlorofenylopiperydynowa, 3-hydroksymetylo-4-p-chlorofenylopiperydynowa, 2-, 3lub 4-(2-tienylo)-piperydynowa, 2-, 3- lub 4-N,N-dwumetylokarbamoilopiperydynowa, 2-, 3- lub 4-N,N-dwuetylokarbamoilopipeiydynowa, 2-, 3- lub 4-benzoilopiperydynowa, 2-, 3- lub 4-p-metoksybenzoilopiperydynowa, 4-metylopiperazynowa, 4-fenylopiperazynowa, 4-o-, 4-m- lub 4-p-metoksyfenylopiperazynowa, 4-o-, 4-m- lub 4-p-nitrofenylopiperazynowa, 4-0-, 4-m- lub 4-p-chlorofenylopiperazynowa, 4-(2-pirymidynylo) -piperazynowa, 4-metoksykarbonylopiperazynowa, 4-etoksykarbonylopiperaazynowa, 4-BOC-piperazynowa, 4-fenylosulfonylopiperazynowa, 4-p-tolilosulfonylopiperazynowa, 4-o-, 4-m- lub 4-p-fluorofenylosulfonylopiperazynowa.

Symbolem R⁹ jest korzystnie -CO-NR⁶R⁷, nadto zwłaszcza -CO-R¹'⁴ l_ub -C(=NRⁿ)-A

Symbolem R™ jest korzystnie COOH lub COOA.

Symbolem R¹¹ jest korzystnie Ar, zwłaszcza fenyl.

Symbolem R12 jest korzystnie OH lub ORi³, zwłaszcza OA.

Symbolem Rⁿ jest korzystnie A.

173 777

Symbolem R i⁴ jest korzystnie -CnH2n-NO₂ lub -CnH2n-NR⁶R⁷, zwłaszcza -CnH2nNH2.

Symbolem R i⁵ jest korzystnie H, nadto A o 1-4 atomach węgla.

Współczynnik m stanowi korzystnie liczbę 0 lub 2.

Współczynnik n stanowi korzystnie liczbę 1, nadto w szczególności liczbę 2, 3 lub 4.

Rodnik X korzystnie nie występuje we wzorze albo korzystnie oznacza -NH-COlub -CO-NH-.

Symbolem Y jest korzystnie atom O, a także atom S.

Związki o wzorze 1 mogą wykazywać jedno lub wiele centrów chiralnych i przeto występować w rozmaitych odmianach optycznie czynnych lub optycznie nieczynnych. Wzór 1 obejmuje wszystkie te odmiany.

Zgodnie z tym są przedmiotem wynalazku zwłaszcza te związki o wzorze 1, w których co najmniej jeden z omówionych rodników ma jedno z poprzednio podanych znaczeń korzystnych. Kilka korzystnych zbiorów związków można wyrazić poprzez niżej podane, umowne wzory cząstkowe 1a-1i, które odpowiadają wzorowi i i w których te bliżej nie omówione rodniki mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru i, lecz jednak w których:

w 1a symbol X nie występują; w 1b symbol X oznacza -NH-CO-; w 1c symbol X oznacza -CO-NH-; w 1d symbol X oznacza -O-CH(COOH)-; w 1e symbol X oznacza -NH-CH(COOH)-; w 1f symbol X oznacza -CH=C(COOH)-; w 1h symbol X oznacza -CH=C(CN)-; w 1i symbol X oznacza -CH='C(lH-terrazolil-5).

Związki o wzorze la są szczególnie korzystne.

Nadto korzystnymi są:

związki o umownych wzorach 1k oraz 1ak-1ik, odpowiadających wzorom i oraz 1a-1i, w których jednak dodatkowo symbol Y oznacza atom-O;

związki o umownych wzorach ii, 1al-1kl, oraz 1akl-1ikl, odpowiadających wzorom i, 1a-1k oraz 1ak-1ik, w których jednak dodatkowo symbol R4 oznacza H;

związki o umownych wzorach 1m, 1am-1im, 1alm-1klm oraz 1aklm-1iklm, odpowiadających wzorom 1, la-11, 1al-1kl oraz 1akl-1ikl, w których jednak dodatkowo symbol r2 oznacza CN lub 1H-tetrazolil-5.

Spośród tych korzystnymi są takie związki, w których R i oznacza A lub alkenyl o 3-6 atomach węgla w każdym.

Dalsze korzystne zbiory związków odpowiadają wzorowi 1 lub innym poprzednio wspomnianym wzorom umownym, w których jednak symbol R 3 ma następujące znaczenia:

(a) alkenyl-Ar o 2-6 atomach węgla w części alkenylowej, (b) -C_nH2n-R⁹, (c) -CHRiO-Ar, (d) -C_n!bn-CO-NR⁶© , _f( (e) -(CH2)t-CO-NR R (gdzie t oznacza liczbę 1 lub 2, każdy z symboli R’ i R' oznacza H lub A), (f) -CH2-CO-NR R , w którym R i R razem tworzą łańcuch alkilenowy, który jednolub dwukrotnie może być podstawiony przez tlen karbonylowy, Ar, Het2, -CO-Ar, -COOA, -CON(A)2, -CH2OH, -SO2-Ar i/lub -NH-CO-A i/albo może być przedzielony atomem-O ^lub grupą^-^⁶ (g) -CH 2-CO-NR°R', w którym -NR °R ' oznacza grupę pirolidynową, piperydynową, morfolinową, 3-acetamidopirolidynową, 4-ketopiperydynową, 3-dwuetyloaminokarbonylopiperydynową, 4-o-metoksyfenylopiperydynową, 4- o-metoksyfenylopiperazynową, 4-o-nitrofenylopiperazynową lub 4-p-fluorofenylosulfonylopiperazynową.

Mały, wybrany zbiór korzystnych związków odpowiada wzorowi i, w którym R oznacza 2-butylo-4,5-dihydro-4-keto-5-R3-3H-imidazo[4,5-c]piiydynyl-3, R2 oznacza 1H-tetrazolil-5, R³ oznacza -C_nH2n-CONR⁶R⁷, a X nie występuje we wzorze.

173 777

Związki o wldrze 1 a także substraty do ich otrzymywania zasadniczo wytwarza się analogicznie do znanych metod, takich jakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, jak np. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-ThiemeVerlag, Stuttgart; ale zwłaszcza w opisach EP-A2-0 430 709 i US-PS nr 4 880 804), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.

Substraty można na życzenie ewentualnie wytwarzać też in situ w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związków o wzorze 1.

Związki o wzorze 1 można korzystnie otrzymywać w ten sposób, że związki o wzorze 2 poddaje się reakcji ze zwązkami o wzorze 3. Na tej drodze szczególnie łatwo otrzymuje się pochodne bifenylilowe o wzorze 1 (w którym nie występuje X).

W związkach o wzorze 2 symbol E korzystnie oznacza Cl, Br, J lub reaktywnie funkcyjnie przekształconą grupę-OH, taką jak grupa alkilosulfonyloksylowa o 1-6 atomach węgla (korzystnie grupa metylosulfonyloksylowa) lub grupa αrylosulfonzlokszldwa o 6-10 atomach węgla (korzystnie grupa fenylo- lub p-tolilosulfdnyloksyldwa).

Reakcja związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3 następuje celowo w ten sposób, że najpierw związek o wzorze 3 drogą traktowania zasadą przekształca się w sól, np. za pomocą alkoholanu litdwcowerd, takiego jak CHgONa lub ΙΙΙ-rz. -butanolan potasowy, w środowisku alkoholu, takiego jak CH3OH lub ΙΙΙ-rz. butanol, albo za pomocą wodorku litdwcowerd, takiegojak NaH, lub alkoholanu litowcc/wego w środowisku dwumetyldfdrmamidu (DMF), i sól tę następnie w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, np. amidu, takiego jak DMF, N-metylopirolidon lub dwumetyloacetacetamid, lub sulfotlenku, takiego jak sulfotlenek dwumetylowy (DMSO), poddaje się reakcji ze związkiem o wadrze 2, celowo w temperaturze od -20°C do 100°C, korzystnie w temperaturze 10-30°C. Jako zasady nadają się też wodorowęglany litdwcdwe, takie jak NaHCO-3 lub KHCO3.

Związki o wzorze 1 otrzymuje się nadto drogą cyklizacji związków o wzorze 4. Cyklizacja ta zachodzi celowo na drodze ogrzewania z kwasem polifosforowym, kwasem octowym lub dwumetyldwym eterem glikolu dwuetylenowego w temperaturze około 80180°C, korzystnie w temperaturze 120-160°C.

Amidy kwasowe o wzorze 1 (w którym X oznacza -NH-CO-lub -CO-NH) otrzymuje się dalej na drodze reakcji związków o wzorze 5 (lub ich reaktywnych pochodnych) ze związkami o wzorze 6 (lub z ich reaktywnymi pochodnymi).

Jako reaktywne pochodne kwasów karboksylowych o wzorze 5 i 6 (X“ bądź X2 = COOH) nadają się korzystnie odpowiednie chlorki, bromki lub bezwodniki. Reakcja ta zachodzi celowo z obecności obojętnego rozpuszczalnika, np. chlorowcowanego węglowodoru, takiego jak dwuchlorometan, chloroform, trójchloroetan lub 1,2-dwuchloroetan albo eteru, takiego jak THF lub dioksan, w temperaturze 0-150°C, korzystnie w temperaturze 20-80°C. Jeżeli stosuje się halogenki kwasowe, to zaleca się dodawanie zasady, np. trzeciorzędowej aminy, takiej jak trójetyloamina, pirydyna lub 4-dwumetyldammopirzdyna.

Związki o wzorze 1 można też otrzymać na drodze reakcji związku o wzorze 7 (odpowiadającym wzorowi 1, lecz zawierającym atom H zamiast rodnika R3) ze związkiem o wzorze 8. Postępowanie prowadzi się przy tym korzystnie w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, np. amidu kwasowego, takiego jak DMF, N-metyldpirdlidon, 1,3-dwumetzld-2-ketdheksahydropirymidyna lub sześciometylotrójamid kwasu fosforowego, alkoholu, takiego jak metanol lub III-rz.-butandl, eteru takiego jak THF, lub chlorowcowanego węglowodoru, takiego jak dwuchlorometan, albo ich mieszanin jako rozpuszczalnika i/lub w obecności alkoholanu litowcowego, takiego jak metanolan sodowy lub ΙΙΙ-rz. -butanolan potasowy, wodorku litowcowego, takiego jak wodorek sodowy lub potasowy, węglanu litdwcowero, takiego jak węglan sodowy lub potasowy, wodorowęglanu litowcowero, takiego jak wodorowęglan sodowy lub potasowy, albo trzeciorzędowej aminy, takiej jak trójetyloamina lub etylddwuizopropyloamma, w temperaturze od około -30°C do około 200°C, korzystnie w temperaturze 20-60°C.

173 777

Związki o wzorze 1, które zawierają grupę -C(=NRH)-, można ze związków karbonylowych, zawierających zamiast tejże grupę -CO-, poza tym jednak odpowiadających wzorowi 1, wytwarzać drogą reakcji ze związkiem o wzorze H2N-R12. Tym ostatnio wspomnianym związkiem jest amoniak, hydroksyloamina, O-alkilo-, O-alkenylo-, O-alkinylo- i O-arylohydroksyloamina, cyanamid ipierwszorzędowe aminy o wzorze R ⁿ-NH2.

Związki o wzorze 1, w którym R^oznacza -CnHbn-CO-R-, można też orrzymywać na drodze reakcji kwasów karboksylowych, odpowiadających wzorowi 1. ale zamiast rodnika R³ zawierających grupę -C_nH2n-COOH, z aminami o wzorze H-R . Celowo przy tym postępuje się metodami zwykłymi w syntezie peptydów, takimi jakie opisano np. w Houben-Weyl, l.c., tom 15/11, strony 1-806 (1974).

Reakcja ta zachodzi korzystnie w obecności środka odwadniającego, np. karbodwuimidu, takiego jak dwucykloheksylokarbodwuimid (DCCI), ^T-karbonylodwuimidazol lub N-3-dwumetyloaminopropylo-N'-e-ylokrrbodwuimid (DAPECI), nadto bezwodnika propanofosfonowego (porównaj Angew. Chem. 92, 129 (1980)), azydku dwufenylofosforylu lub 2-e-oksy-N-etoksykarbonylo-1,2-dihydrochmolirly, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, np, chlorowcowanego węglowodoru, takiego jak dwuchlorometan, eteru, takiego jak THF lub dioksan, amidu takiego jak DMF lub dwumetyloacetamid, nitrylu, takiego jak acetonitryl, w temperaturze od około -10°C do około 40°C, korzystnie w temperaturze 0-30°C.

Zamiast tych kwasów karboksylowych można też do reakcji wprowadzać odpowiednie reaktywne pochodne tych substancji, np. takie, w których grupy reaktywne są przejściowo zablokowane przez grupy zabezpieczające. Kwasy te można stosować np. w postaci ich zaktywowanych estrów, które celowo tworzy się in situ, np. dodając 1-hydroksybenzrtriarrl lub N-hydroksysukcynimid.

Ponadto można związek o wzorze 1 uwalniać z jego funkcyjnych pochodnych drogą solwolizy (np. hydrolizy) lub hydrogenolizy.

I tak kwasy karboksylowe o wzorze 1, w których X oznacza -O-CH(COOH), -NH-CH(COOH), NA-CH(COOH) lub -CH=C(COOH), można otrzymywać drogą zmydlania odpowiednich estrów alkilowych, np. za pomocą NaOH lub KOH w wodnym roztworze z dodatkiem lub bez dodatku obojętnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak metanol, etanol, THF lub dioksan, w temperaturze 0-100°C, albo drogą hydrogenolizy odpowiednich estrów benzylowych, np. na katalizatorze Pd/węgiel pod ciśnieniem 0,1-20 MPa w temperaturze 0-100°C w środowisku jednego z podanych rozpuszczalników obojętnych.

Ponadto według jednej z podanych metod możliwe jest wytwarzanie związku, który odpowiada wzorowi 1, ale zamiast grupy tetrazon^-owej zawiera funkcyjnie w prłrżeniu-1 (lub w położeniu-2) przekształconą (zabezpieczoną przez grupę zabezpieczającą) grupę lH-(lub 2H) -tetrazolil-5-ową.

Jako grupy zabezpieczające nadają się przykładowo: trójfenylometyl, odszczepialny za pomocą HC1 lub kwasu mrówkowego w obojętnym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalnikowej, np. w układzie eter/dwuchlorometan/metanol; 2-cyjanoetyl, odszczepialny za pomocą NaOH w układzie woda/THF; p-nitrobenzyl, odszczepialny za pomocą układu Hinikiel Raneya w etanolu (porównaj opis EP-A2-O 291 969).

Substraty, zwłaszcza te o wzorze 2,6 i 8 są po części znane. Jeżeli nie są one znane, to można je znanymi metodami wytwarzać analogicznie do znanych substancji. Związki o wzorze 3 (Y=O) są otrzymywane np. drogą reakcji kwasów karboksylowych o wzorze R1-COOH ze związkamri o wzorze 9 w obecności kwasu prlifrsforowegr; przy tym hydrolizuje się grupę E (korzystnie Cl), i powstają najpierw związki odpowiadające wzorowi 3, lecz zawierające Ri = H, które następnie poddaje się reakcji ze związkami o wzorze 8.

Związki o wzorze 4 są otrzymywane np. drogą reakcji związków o wzorze 10, w którym jednakże jedna grupa aminowajest zabezpieczona przez grupę zabezpieczającą aminę (np. przez benzyl, A-O-CO- lub benzyloksykarbonyl), ze związkami o wzorze 2 oraz następnego Wszczepienia tej grupy zabezpieczającej i reakcji z kwasami o wzorze R^COOH lub z ich funkcy'nymi pochodnymi; z reguły nie wyodrębnia się ich, a powstają one in situ podczas ostatnio wspomnianej reakcji.

173 777

Związki o wzorze 8 otrzymywane są np. drogą reakcji związków odpowiadających wzorowi 3, zawierających jednak atom-H zamiast rodnika R, ze związkami o wzorze 2.

Poza tym możliwe jest przekształcanie związku o wzorze 1 w inny związek o wzorze 1, polegające na tym, że jeden lub wiele z rodników R i/lub R2 przekształca się w inne rodniki R i/lub R2, np. grupy nitrowe (przykładowo drogą uwodornienia na niklu Raneya lub na układzie Pd-węgiel w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak metanol lub etanol), redukuje się do grup aminowych, i/lub wolne grupy aminowe i/lub hydroksylowe przekształca się funkcyjnie i/lub funkcyjnie przekształcone grupy aminowe i/lub hydroksylowe uwalnia się drogą solwolizy lub hydrogenolizy i/lub grupy cyjanowe hydrolizuje się do grup-COOH lub grup-CONH2 albo drogą reakcji z pochodnymi kwasu azotowodorowego, np. z azydkiem sodowym w N-metylopirolidonie lub z azydkiem trójmetylocynowym w toluenie, przeprowadza się w grupy tetrazolilowe i/lub grupy tioeterowe utlenia się do grup -SO lub -SO2, np. za pomocą H2O2 lub kwasu nadtlenowego, takiego jak kwas 3-chloronadbenzoesowy.

I tak dla przykładu można wolne grupy aminowe w znany sposób acylować chlorkiem lub bezwodnikiem kwasowym albo alkilować niepodstawionym lub podstawionym halogenkiem alkilu, celowo w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak dwuchlorometan lub THF, i/lub w obecności zasady, takiej jak trójetyloamina lub pirydyna, w temperaturze od -6o°C do +30°C.

W związku o wzorze 1 można funkcyjnie przekształconą grupę aminową i/lub hydroksylową uwalniać znanymi metodami na drodze solwolizy lub hydrogenolizy. I tak np. związek o wzorze 1, zawierający grupę -NHCOR⁵ lub -COOA, można przekształcić w odpowiedni związek o wzorze 1, który zamiast powyższej zawiera grupę NH2 lub -COOH. Grupy -COOA można zmydlać np. za pomocą NaOH lub KOH w wodzie, w układzie woda-THF lub woda-dioksan, w temperaturze 0-100°C.

Reakcja nitryli o wzorze 1 (np. takich z R2=CN) z pochodnymi kwasu azotowodorowego prowadzi do tetrazoli o wzorze 1 (np. z R² = 1H-tetrazolil-5). Korzystnie stosuje się azydki trójalkilocynowe, takie jak azydek trójmetylocynowy, w obojętnym rozpuszczalniku, np. w aromatycznym węglowodorze, takim jak toluen, w temperaturze 20-150°C, korzystnie w temperaturze 80-140°C, albo azydek sodowy w N-metylopirolidonie w temperaturze około 100-200°C. Następnie odszczepia się grupę trójalkilocynową, albo na drodze traktowania kwasem solnym, np. w dioksanie, lub alkaliami, np. w układzie etanol/woda, lub kwasem mrówkowym np. w metanolu, albo na drodze chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, np. za pomocą układu octan etylowy/metanol.

Zasadę o wzorze 1 można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowaną sól addycyjną z kwasem, przykładowo na drodze reakcji równoważnikowych ilości zasady i kwasu w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, np. etanolu, i następnego odparowania. W reakcji tej w rachubę wchodzą zwłaszcza kwasy dające w wyniku sole fizjologicznie dopuszczalne. I tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, azotowy, kwasy chlorowcowodorowe, takiejak chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy', kwas sulfaminowy, nadto kwasy organiczne, zwłaszcza alifatyczne, alicykliczne , aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, np. kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodwusulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftaleno-mono- i -dwusulfonowy, laurylosiarkowy. Sole z fizjologicznie nieobojętnymi kwasami, np. pikryniany, można stosować w celu wyodrębnienia i/lub oczyszczenia związków o wzorze 1.

Po drugie można związki o wzorze 1, mające grupy-COOH lub tetrazolilowe, przekształcać za pomocą zasad (np. wodorotlenku lub węglanu sodowego lub potasowego) w odpowiednie sole metali, zwłaszcza sole litowcowe lub wapniowcowe, albo w odpowiednie sole amoniowe. Potasowe sole są szczególnie korzystne.

Nowe związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych w ten sposób, że je wraz z co najmniej jedną

173 777 substancją nośnikową lub pomocniczą i, na życzenie, razem z jedną lub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadza się w odpowiednią postać dawkowania. Te tak otrzymane preparaty można stosować jako leki w medycynie i w weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, które nadają się do dojelitowego (np. doustnego lub doodbytniczego) albo pozajelitowego aplikowania lub do aplikowania w postaci aerozolu inhalacyjnego i nie reagują z tymi nowymi związkami, przykładowo woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trójoctan gliceryny i inne glicerydy kwasu tłuszczowego, żelatyna, lecytyna sojowa, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, celuloza. Do podawania doustnego służą zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki lub kropelki; interesujące są specjalne tabletki lakierowane i kapsułki z powłokami odpornymi na sok żołądkowy lub kapsułki powlekane. Do stosowania doodbytniczego służą czopki, do pozajelitowego podawania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implanty. Do stosowania jako aerozol inhalacyjny można wykorzystywaać aerozole, które zawierają substancję czynną albo rozpuszczoną albo przeprowadzoną w stan zawiesiny w mieszaninie gazu rozprężnego. Celowo stosuje się przy tym substancję czynną w zmikronizowanej postaci, przy czym można wprowadzać dodatkowo jeden lub wiele fizjologicznie dopuszczalnych rozpuszczalników, np. etanol. Roztwory inhalacyjne można aplikować za pomocą zwykłych inhalatorów. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do sporządzania preparatów do wstrzykiwań. Omówione preparaty mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki i/lub substancje zapachowe. Na życzenie mogą one zawierać równieżjedną lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub wiele witamin, środków moczopędnych, środków przeciwzapalnych.

Substancje według wynalazku stosuje się z reguły analogicznie do innych, w handlu dostępnych preparatów, zwłaszcza analogicznie do związków omówionych w opisie patentowym US-PS nr 4 880 804, korzystnie w dawkach około 1 mg -1 g, zwłaszcza 50-500 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie około 0,1-50 mg/kg, zwłaszcza 1-10 mg/kg wagi ciała. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najrozmaitszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego, specjalnego związku, od wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne.

Poprzednio i poniżej wszystkie temperatury podawane są w stopniach Celsjusza. W niżej podanych przykładach określenie zwykła obróbka oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę, i w razie potrzeby, zależnie od budowy produktu końcowego, nastawia się odczyn na wartość pH=2-10, ekstrahuje się za pomocą octanu etylowego lub dwuchlorometanu, oddziela się, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, odparowuje się i oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i/lub drogą krystalizacji. Skrót IP oznacza imidazol[4,5-c]pirydyna.

Przykład I. (a) Roztwór 0,23 g Na w 20 ml metanolu wkrapla się w ciągu 15 minut do roztworu 2,76 g 2-butylo-5-(N,N-dwumetylokarbamoilometylo)-4,5-dihydro-4-keto-3HIP [otrzymanej na drodze kondensacji kwasu walerianOwegO z 3,4-dwuamino-2-chloropirydyną w obecności kwasu polifosforowego do 2-butylo-4,5-dihydro-4-keto-1(lub 3) H-lP, reakcji z bromkiem benzylu w metanolu w obecności CHsONa do 3-benzylo-2-butylo-4,5dihydro-4-keto-3H-IP, reakcji z N,N-dwumetylochlαrαacetamideń w DMF w obecności III-rz.-butanolanu potasowego do 3-benzylo-2-butylo-5-(N,N--dwunetylokaΓbamoilonetylo)4,5-dihydro-4-keto-3H-IP i hydrogenolitycznego odszczepieniaa grupy benzylowej] w 75 ńl metanolu. Całość miesza się nadalwciągu 30 minutwtemperaturze 20°C, odparowuje, pozostałość rozpuszcza się w 20 ml DMF, do niej mieszając w temperaturze 0°C wkrapla się roztwór 3,05 g 4'-bromometylo-dwufenylokarboksylanu-2 metylowego (Ha) w 10 ml DMf, poddaje się zwykłej obróbce, chromatografuje na żelu krzemionkowym i otrzymuje 2-butylo-5-(N,N-dwumetylokarbamoΠometylo)-4,5-dihydro-3-(2'-metoksykar·bonylobifenylilo-4-ńetylo)-4-keto-3H-IP.

173 777 (b) Mieszaninę 1 g otrzymanego według (a) estru metylowego, 12 ml wodnego 2 n roztworu NaOH i 48 ml metanolu ogrzewa się w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia, po czym odparowuje się. Pozostałość poddaje się zwykłej obróbce (wodny roztwór kwasu solnego do pH=3/'dwuchlorometan), otrzymując 2-butylo-5-(N,N-<dwimetylokarbamoilometylo)-4,5-dihydro-3-(2'-karboksybifenylilo-4-metylo)-4-keto-3H-IP.

Przykład II. Analogicznie do przykładu I z 2,76 g 2-butylo-4,5-dihydro-4-keto-5(N,N-dwumetylokarbamoilometylo)-3H-IP i 2,98 g 3-p-bromometylofenylo-2-tenyloakrylonitrylu [o tt. 178°C; otrzymanego drogą kondensaqi aldehydu p-tolunowego z fnnylyacetonitrylem w obecności C2H 5OH w etanolu do 2-fenylo-3-p-toliloakrylonitrylu (tt. 61°C) i bromowania za pomocą N-bromosukcynimidu w dwuchlorometanie] otrzymuje się 2-butylo-3-[p-(1-cyjano-2-fenylowinylo)-benzylo]-4,5-dihydro-4-keto-5-(N,Ndwumetylokarbamoilometylo)-3H-IP.

Przykład III. Mieszaninę 1,02 g kwasu walerianowego, 4,44 g 4-amino-1,2-dihydro-2-keto-3-[2'-(lH-tetnazoJ[llo-5)-bifenylilo-4-metyloamino]-1-(N,N-dwumetylokarbamoilometylo)-pirydyny [otrzymanej na drodze reakcji 3-amino-4-benzyloamino-1,2-d.ihydro-2-keto1- (N,N-dwumetylokarbamoilometylo)-pirydyny z 4-bromometylo-2'-cyjanodwufenylem do 4-benzyloammo-3-(2'-cyjanobifenylilo-4-metyioamino)-1,2-dihydro-2-keto-1-(N,N-dwumetylokarbamoilometylo)-pirydyny, reakcji z azydkiem trójmetylocynowym do 4-benzyloamino-1,2dihydro-2-keto-3-[2' -(1H-tetrazolilo-5 )-bifenylilo-4-metyloamino]- 1-(N,N-dwumetylokarbamoilometyloj-piiydyny i hydrogenolitycznego odszczepienia grupy benzylowej] i 50 g kwasu polifosforowego ogrzewa się w ciągu 5 godzin do temperatury 140°C. Jako produkty pośrednie powstają in situ 4-amino-1,2-dihydro-2-keto-3-[N-(2' -('H-t^etrazoillo-5)-bi.fenylilo-4metylo)-N-waleryloamino]-1-(N,N-dwumetylokarbamoilometylo)-piiydynai 1,2-dihydro[2-ke[ tO(3-[2'-(lH-tetrazolilo-5)-bifenylilo-4(metyloammo]-1[(N,N-dwumetytokanbamoilometylo)d-waleryloaminopirydyna. Całość chłodzi się, wylewa na lód, alkalizuje ługiem sodowym i poddaje zwykłej obróbcie, otrzymując 2-butylo4,5-[dhydro-5-(N,N-dwumetyloknrbnmoIlometylo)[4-keto-3-[2L(1H-tetrcZΌHloH5)-btfenylilo-4(metylo][3-IP o tt. 258°C.

Przykład IV. Mieszaninę 1,1 g 3-p(aminobenzylO(2-butylo-4,5(dihydro-5-(N,Ndwumetylokarbamoilometylo^-ketodH-IP [otrzymanej na drodze reakcji 2-butylo-4,5-dihydro-5-(N,N(dwumetylokarbamoilometylo)[4-ketO[3H-IP z bromkiem p-nitrobenzylu do

2- butylo-4,5-dihydro-5-(N,N-dwumetylokarbamoilometylo)-3-p-nitrobeIlzylo-4[ketO[3HIP i następnego uwodorniania], 0,6 g bezwodnika ftalowego i 40 ml CHC1₃ miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze 20°C. Wytrąconą 2(butylo-3-[4-(o-karboksybenzamido)[ benzylo](4,5-(łihydro-5-(N,N-dwumetylokarbnmoilometylo)-4-keto-3H[IP odsącza się.

Przykład V. Mieszamnę 3,81 g3-p-aminobenzylo-2-butykl-4,5(dIhydro-5-(N,N[ dwumetylokarbamoilometyloj^-keto^H-IP, 3 ml trójetyloaminy, 0,5 g 4(dwumetylonmmopirydyny i 120 ml dwuchlorometanu chłodzi się do temperatury 5°C i zadaje kroplami roztworu 2,88 g chlorku o-trójfluorometanosulfonamidobenzoilu w 20 ml dwuchlorometanu. Całość miesza się nadal w ciągu 16 godzin w temperaturze 20°C, odparowuje, poddaje zwykłej obróbce i otrzymuje 2(butylo-4,5-dihydro-5-(N,N-dwumetylokarbamoilometyl^o)-4-k-.ttυ-3-[4-(o-ΐrójiluorometanosuifonamido-benzamido)-benzylo]-3H[IP.

Przykład VI. Mieszaninę 4,10 g 2-butylo-3-p-karboksybenzylO(4,5-dihydro-5(N,N[dwumetylokarbamoilometylo)-4-keto-3H(IP, 12 g chlorku tionylu i 35 ml CHCI3 ogrzewa się w ciągu 6 godzin w stanie wrzenia i odparowuje. Otrzymany surowy chlorek kwasowy uwalnia się od resztek chlorku tionylu na drodze wielokrotnego rozpuszczania w toluenie i odparowywania, po czym rozpuszcza w 80 ml THF. Roztwór ten wkrapla się do roztworu 1,7 g kwasu antranilowego i 0,8 g NaOH w 100 ml wody, miesza w ciągu 24 godzin i zakwasza kwasem solnym do odczynu o wartości pH=5. Po zwykłej obróbce otrzymuje się 2-butylo-3-[p-(2-karboksyaIlilinokarbonylo)-benzylo]-4,5-dihydrO[5-(N,N-dwumetylokar[ bamoilo)-metylo-4-keto-3H-IP.

Przykład VII. (a) Roztwór 3,1 g2-butylo-3-(2'-cyjanobifenylilo-4-metylo)-4,5-dihydrod-keto-SH-IP (o tt. 179-180°Ο; otrzymanej z 2-butyll^o^^,,^-diIly^y^m-^-(^c^tt^-l(lub 3)HIP za pomocą 4'(bromometylo-2-cyjanodwufenylu w DMF w obecności K2CO3) w 35 ml DMF mieszając w temperaturze 20°C zadaje się za pomocą 1,25 g III-rz. -butanolami

173 777 potasowego. Po upływie 45 minut mieszania wkrapla się roztwór 2,54 g N,N-dwbmetyldchlordacntamidb w 25 ml DMF. Całość miesza się nadal w ciągu 16 godzin w temperaturze 20°C, poddaje zwykłej obróbce i otrzymuje 2-mutylo-3-(2'-cyandbifnnylild-4-metyld)-4,5dihydro-5-(N,N-dwbmetylokarbamdilometylo)-4-knto-3H-IP.

Analogicznie otrzymuje się następujące 2-butylo-3-(2'-cyjanobifenylild-4-metyki)-4,5-dihydro-Z-knto-5-R3-3H-IP:

z bromkiem cynamyls:

-5-cynamylo- [=-5-(3-fenyloprdpen-1-yld-2)-];

z bromkiem 3-etdksykarbonylo-2-f£ny-opropnn-l-ylu-2 (=zZe-bromometylocyoamonianem etylowym):

-5-(3-etdksykarbdnyld-2-feny-opropen-1-ylo-2)-; z ambdomo-foyyioocConem meldlywmn:

-5-(a-metoksykarbonylo-beoizylo)-; z bromkiem 2-metoksyimmo-3,3-dwumetylobutylu: -5-(2-metoksyimmo-3,3-dwumntylobutyld)-; z bromkiem 2-keto-3-m-tolilooksazolidynylo-5-metylu: -5-(2-knto-3-m-tolilddksazolidynyld-5-metyld)-; z brdmdacntamidem:

-5-karbaπloildΠletylo-, tt. 219°C; .

z N-metylo-chloroacetamidem:

-5-(N-metyld-karbamiiikimetyld)-; z N-etyld-chlordacetamidem:

-5-(N-etylokarbamdilomntylo)-; z N-III-rz. -bstylo-chloroacetamidem:

-5-(N-III-rz.-butylokarbamoilometylo)-; z N,N-dwuetylo-chloroacetamidem:

-5-(N,N-dwuetyldkarbamdilomntylo) -; z N,N-dwuizobutyld-chloroacetamidnm:

-5-(N,N-dwbizobutylokarbamdildmntylo)-, tt. 170°C; z N-feayki-chlliiΌacntamidem:

-5-(N-fenylokarbamoilometylo)-, tt. 107°C; z N-d-tiiliki-chkiroacntamidem:

-5-(N-d-tolilokarbamoilometyld)-, tt. 175°C; z N-o-trójflborometylofenylo-chlordacetamidem: -5-(N-o-trójfluorometylofenyld-karbamiiildmetyki)-; zN-d)-ntoksykarbonylofenylo-chkirdacetamidem.: -5-(N-o-etoksykarbonylofeayki-karbamoilometyld)-; z N-d-clllorofenylo-cllloroacetamidnm:

-5-(N-d-c]llordfnayldkarbamoilomntylo)-; zN-(2,6-dwumntylofeoylo)-c]lloroacetcmidem: -5-[N-(2,6-dwsmetylofenyio)-karbamoilometylo]-; z N-(2-pirydylo)-chloroacetamidem:

-5 - [N-(2-pirydylo)-karbamoilometylo] zN-metylo-N-f'nIlylo-chloroacntamidem:

-5-(N-metylo-N-fenykikaϊbamdilometylo)-, tt. 106°C; z N-metylo-N-( 1,1 -dwumetylo-2-fe ny-oe-y-o)-cłhodoacetamidnm: -5-[N-metyki-N-(1,1-dwumntyld-2-fenyloetylo)-karbamoilometylo]-; z N,N-dwufeaylo-chloroacetamidem:

-5-(N,N-dwufenylokarbamdildmetylo)-; z 3-chloropropioaamidem:

-5-(2-karbamoiloetylo)-·; z 3-chlQro-N,N-dwbmetylopropidnamidnm:

-5-(2-N,N-dwumetylokarbαmiiilontylo)-; z 3-chlord-N-fenylopropionamidnm:

173 777

5-(2-N-fenzlokarbamoiloetzlo)-;

s 3-chloro-N-(2,6-dwumetylofenylo)-propidnαmidem:

5-[2-N-2,6-dwumetylofenyld)-karbamoiloetzlo]-;

ι --chloro-3-miroacetonem:

5-(3-n.iiro-2-ketopropylo)-;

j 6-BOC-amirld-1-chldroheksandnem-2:

5-(6-BOC-amino-2-ketoheksylo)-;

z N-etoksykαrbonylometzld-N-metyloαmidem kwasu chldrddctdwegd: 5-(N-etdksykarbonylometzlo-N-metzlokarbamoilometylo)-; z N-(metyldsulfdnylo)-amidem kwasu chlorddctowerd: 5-(N-metzldsulfdnylokαrba.mdildmletylo)-;

z N-(fenylosulfonylo)-amidem kwasu chlorooctowego:

·5-(N-fenylosulfonylokarbαmoildmetzlo)-, tt. 193°C;

z αlyrydzdem kwasu chlorooctowego:

-5-alyrydiZlokarbonylome1ylo-;

z pirolidydem kwasu chlorooctowego:

-5-p^Όlidynokarbonyldmetyld-, tt. 166°C;

z piperydydem kwasu chlorooctowego:

-5-piperzdynokarbdnyldmetyld-;

z 2-ketdpirdlidydem kwasu chlorooctowego:

-5-(2-ketop^Όlidynokarbonyldme1ylo)-;

z 2-ketopiperzdydem kwasu chlorooctowego:

-5-(2-ketopiperydyndkarbdnyldmetylo)-;

z 4-ketopipeiydydem kwasu chlorooctowego:

-5-(4-ketdpipeIydynokarbonylometzld)-;

z 4-^-:^i^itoksy^(^]^iy^^;piperydydem kwasu chlorooctowego:

-5 - (4-o-metdksyfenylopiperydynzkarbdnyldmetylo) z 4-(2-tienylo)-piperydydem kwasu chlorooctowego:

-5-[4-(2-tteny1o)-piperydyndkarbonyldmetyld]-;

z 4-p-metoksybenldilopiperydzdem kwasu chlorddctowegd:

-5-(4-p-metdksybenadildpiperydzndkarbonyldmetylo)-;

z 2-etoksykarbdnyldpirohdydem kwasu chlorooctowego:

-5-(2-etokszkaΓbdnyldpiro]lidynokαrbonzlometylo)-;

z 3-etdksykarbdnyldpiperydydem kwasu chlorooctowego:

-5-(3-etoksykaΓbonylopiperydzndkarbonylometylo)-;

z 3-hydrokszmetylo-4-p-chlorofenylopiperydydem kwasu chlorooctowego: -5-(3-hydroksymetylo-4-p-chlorofeny1opiperydynokarbdnyldmetylo)-; z 3-N,N-d\wtety1okarbamdilopiperydydem kwasu chldrodctowerd: -5-(3-N,N-dwuety1okarbamdllopiperydyndkarbonyldmetylo)-, tt. 97°C; z 3-acetamidopirolidydem kwasu chlorooctowego:

^-(^-acetamidopirolidynokarbonylometylo)-;

z morfolidem kwasu chlorooctowego:

-5-mdrfdlinokαrbonylometyld-;

z 3-ketopiperazydem kwasu chlorooctowego:

-5-(3-ketopiperazynoka.rbcniylometylo)-;

z 4-oletzlopiperazydem kwasu chlorooctowego:

-5-(4-metylopiperaaynokarbonyldmetzlo)-;

z 4-d-metdksyfenylopiperαlydem kwasu chlorooctowego:

-5-(4-o-metdksyfenylopiperazynokarbonylometylo)-;

z 4-d-nitrofenylopiperaazdem kwasu chlorooctowego:

-5-(4-o-niir(rfenylopiperazznokarbr)nzldOle.tyld)-;

z 3-etoksykarbdnylopiperazydem kwasu chlorooctowego:

-5-(3-etoksykaΓbdnylopiperazynokarbonylometzld)-;

z 4-BOC-piperazzdem kwasu chlorooctowego:

173 ΊΊΊ z5-(4-BO(k-piper-ziaokzrboaylometylo)z; z 4-(2-pirymid)yiylo))piperzzydem kwasu chlorooctowego:

z5-[4-(2-p.irymiclynalo))Ziperzzynokzrboaylometylo]z;

z 4-p-fluorofeaylosulfonylo-piperazydem kwasu chlorooctowego:

-5-(4-p-fluorofeaylosulfonylo-piperazyaokarboaylometylo)-, tt. 207°k;

z chlorkiem metylotiometylu:

-5-metylotCometylo-; z chlorkiem metylosulfCaylometylu: z5-metylosulfCnylometyloz; z chlorkiem metylosulfoaylometylu:

-5-metylosulfonylometyloz; z chlorkiem feaylotiometylu:

-5-;fenylotCometylo-, tt. 105°k; z chlorkiem feaylosulfmylometylu:

-5-feaylosulfmylometylo-, tt. 115°k; z bromkiem fenylosulfonylometylu:

-5-fenylosulfoaylometyloz; z chlorkiem 2-tCeaylotiometylu:

-5-(2-tieaylotiometylo)-; z chlorkiem 2-pCrydyloamCaosulfonylometylu:

-5-(2-pCrydyloaminosulfonylometylo)-; z chlorkiem metoksysulfoaylometylu:

-5 -metoksysulfoaylometyloz.

(b) Mieszaamę 3,95 g związku otrzymzaegoRedług (z), 20,6 g azydku trójmetylocyaoRego C 200 ml tolueau ogrzewa się w stame wrzeaiz w ciągu 24 godzia, po czym odparowuje. Pozostałość rozprowadza się w 100 ml metaaolowego roztworu Hk1, miesza w ciągu 2 godzm w temperaturze 20°k i poddaje zwykłej obróbce (aasycoay roztwór Nakl/dwuchlorometaa). Po chromatografii (octaa etylowy/heksaa 80:20) otrzymuje się 2-butylo-4,5-dihydro-5(N,N-dRumetylokarbamoClometylo)-4-keΐo-3-[2'-(1H-tetrazolilo-5)-bifellylilo-4-metylo]-3H-IP, tt. 258°k. Sól potasowa w postaci jednowodzianu wykazuje tt. 296°k.

Aa-logCczaCe z pod (a) podaaych związków 2'-cyjanobifeaylćlowych otrzymuje się aastępujące 2-butylo-4,5-dihydro-4-keto-3-[2'-(1H-tetrazoCilo-5)-bifenylilo-4-metyl()]5-R³-3H-IP:

-5-cynamylo-, tt. 144°k;

-5-(3-etoksykarbonylo-2-Zenylopropenz1-ylo-2)-, tt. 163°k;

©-(a-metoksykarboaylobenzylo)-, tt. 208°k;

-5-(2-metoksyimino-3,3zdRumetylobutylo)-, tt. 83°k;

-5-(2-ketOz3-m-tolclooksazolidynylo-5zmetylo)-tt. 206°k;

-5-karbamoilometylo-, tt. 115-116°k;

-5 -(N-metylokarbamoilometylo) -;

^-(N-etylokarbamoilometylo)-;

-5-(N-IlI-rz.-butylokarbamoilometylo)-, czterowodzian, t.t. 212°k;

^-(INN-dwuetylokarbamoilometylo)- dwuwodziaa, tt. 255°k;

-5-(N,N-dRllizobutylokarbamoClometylo)-, jedaowodzian, tt. 180°k;

-5-(N-feaylokarbamoilometylo)-, jedaoRodzC-a, t.t 227°k;

©-(N-o-toliiokarbamoilometylo-, tt. 163°k;

-5-(N-o-trójfluorometylofeaylo-karbamoilometylo)-;

-5-(N-o-etoksykarboaylofenylo-karbamoClometylo)-, tt. 190°k;

^-(N-o-chlorofenyyokarbamoilometylo)

-5-[N-(2,6-dwumetylofenylo)-karbamoilometylo]-, pCęciowodzCan, tt. 247°k; z5-[N-(2-picydylo)-karbamoilometylo]-;

-5-(N-metylo-N-Z'enylokarbamoClometylo)- tt. 171°k; z5-[N-metylozN-1,1-dwumetylOz2zfeayloetyll))-karbamoClometylo]-;

173 777

---(N,N-dwufenylokarbamoilometylo)-, dwuwodzian, tt. 212°C;

-5-(2-karbamoiloetylo)-;

---(2-N,N-dwumetylokarbrmoilretyln)-;

---(2-N-fenylokarbamrilretylo)-;

-5- [2-N-(2,6-dwumetylofenylo)-karbamoiloetylo]-;

-5-(6-BOC-amino-2-ketoheksylo)-;

---(N-etrksykarbrnylometylr-N-metylokarbamoilometylo)-;

---(N-metylosulfonylokarbamrilrmetylr)-;

-5-(N-fenylosuliOnylokarbamoi.lometylo)-;

-5-azyyidyiokarbonylometylo-;

-N-pirolidynokarbnnylometylo-, tt. 215°C;

-5-piperydynrkarbonylometylr-;

-5-(2-ket.rpirrlidynokarbr)nylometylo)-;

-5-(2-k etopiperydynokarbonylometylo)-;

-5-(4-ketopiperydynokrrbr>nylnmetylr)-;

-5-(4-o-metoksyfenylopφerydynokarbnnylometylr)-;

Przykład VIII. (a) Analogicznie do przykładu VII (a) z 2-etylr-3-(2'-cyjanobifenylil(^r--^^lmet-jlor^^z^,,^-c^iiaĄ/j^l'I^-^‘4-^^^e^'t(^r-3iH-iP (o tt. 230°C; otrzymanej z 2-etylr-4,5-dihydro-4keto-1 (lub 3) H-IP w reakcji z 4'-bromometylo-2-cyjanodwufenylem i z podanego pod (b) w przykładzie VII związku o wzorze E-R3 otrzymuje się następujące 2-etylr-3-(2'-cy'anrbifenylilo-4-metylo)-4,5-dihydro-4-keto-5-R3-3H-IP:

-5-cynamyl-;

---(3-etoksykarbrnylo-2-fenylopropen-l-ylo-2)-;

-5-(«-metnksykarbonylobenzylo)-;

-5-(2-metoksyimino-3,3-dwuImetylobu-ylr)-;

-5-(2-ketr-3-m-tolilorksazr)lidynylo-5-metylo)-;

---karbamoilometylo-;

-5-(N-metylokarbamoilometylo)-;

---(N-etylokarbamroilometylo)-;

-5-(N-Iri-rz.-butylokarbamoilrmetylr)-;

---(n,N-dwumetylokarbamoilrmetylo)-, tt. 234°C;

---(N,N-dwuetylokarbamoilrmetylo)-, t.t. 160°C;

---(N^τ,N-dwuizobutylokarbamnilrmetylo)-;

-5-(N-fenylokarbamoilrmetylo)-;

---(N-o-tolilokarbamoilometylo)-;

---(N-o-trójfluorometylofenylrkarbamoilrmetylo)-;

-5-(N-o-etrksykarbrnylrfenylokarbamoilometylr)-;

---(N-o-cłhorofenylokarbamoilrmetyk>)-;

---[N-(2,6-dvwlmetylofenylo)-karbamoilrmetylo]-;

---[N-(2-pilydylor-karbamoilrmetylo]-;

---(N-metylo-N-fehylokarbamrilometylo) -;

---[N-metylo-N-(l,l-dwumety]0)-2-fenyloetylo)-karbaπloik)metyln]-;

---(n,N-dwufenylokarbamrilrmetylo)-;

---^-karbamoitoetylo)-;

-5-(2-N,N-dwumetylokarbamrilnetylo)-;

---(2-N-fenylokarbamrlloetylo)-;

-5-[2-N - (2,6-dwumetylofenylr)-karbamrlloe-ylo] -;

---(3-nllrr-2-ketopropyln)-;

---(6-BOC-ammo-2-ketrheksylo)-;

---(m-etoksykarbonylometylo-n^τ-metykrkarbamoilometyk))-;

---(n-metylosulfonylo-karbamoilrmetylo)-;

-5-(N-fenylosulfonylo-karbamoilometylo)-;

---azyrydynokaΓbonylrmetylo-;

173 777

-5-pirolidynokarbonylometylo-;

-5-piperydynokarbonylometylo-, tt. 221°C;

-5-(2-k£topirolidynokarbonylometylo)-;

-5-(2-.ketopipeIΎdynokarbonylometylo)-;

-5-(4-ketopiperydynokarbonylometylo)-, tt. 189°C;

-5-(4-o-metoksyfenylopiperydynokarbonylometylo)-, tt. 173°C;

-5-[4-(2-tienylo)-piperydynokarbonylometylo]-;

-5-(4-p-metoksybenzoilopiperydyiiokarbonyl()metylo)-;

-5-(2-etoksykarbonylopirolidynokarbonylometylo)-;

-5-(3-etoksykarbonylopipeiydynokarbonylometylo)-;

-5-(3-hydroksymetylo-4-p-chlorofenylopiperydynokarbo.nylometylo)-;

-5-(3-N,N-dwuetylokarbamoilopiperydynokarbonylometylo)-;

-5-(3-acetamidopirolidynokarbonylometylo)-, t.t 153°C;

-5-morfolinokarbonylometylo-, tt. 214°C

-5-(3-ketopiperazynokarbonylometylo)-;

-5-(4-metylopiperazynokarbonylometylo)-;

-5-[4-(2-tienylo)-piperydynokarbonylometylo]-;

-5-(4-p-metoksybenzoilopiperydynokarbonylometylo)-;

-5-(2-etoksykarbonylopirolidynokarbonylometylo)-;

-5-(3-etoksykarbonylo-piperydynokarbonylometylo)-;

-5-(3-bydroksymetylo-4-p-chlorofenylopiperydynokarbonylometylo)-;

-5-(3-N,N-dwuetylokarbamoilo-piperydynokarbonylometylo)-, t.t 173°C;

-5-(3-acetamidopirolidynokarbonylometylo)-;

-5-morfolinokarbonylometylo-;

-5-(3-ketopiperazynokarbonylometylo)-;

-5-(4-metylopiperazynokarbonylometylo)-;

-5-(4-o-metoksyfenylopiperazynokarbonylometylo)-;

-5-(4-o-mtrof'enylopiperazynokarbonylometylo)-;

-5-(3-etoksykarbonylopiperazynokarbonylometylo)-;

-5-(4-BOC-piperazynokarbonylometylo)-;

-5-[4-(2-pirymidynylo)-piperazynokarbonylometylo)-;

-5-(4-p-fluorofenylosulfonylo-piperazynokarbonylometylo)-, tt. 248°C;

-5-metylotiometylo-;

-5-metylosulfinylometylo-;

-5-metylosulfonylometylo-;

-5-fenylotiometylo-;

-5-fenylosulfinylometylo-;

-5-fenylosulfonylometylo-;

-5-(2-tienylo)-tiometylo-;

-5- (2-pirydyloaminosulfonylometylo)-;

-5-metoksysulfonylometylo-.

5-(4-o-metoksyfenylopiperazynokarbonylometylo)-, tt. 156°C; -5-(4-o-nitrofenylopiperazynokarbonylometylo)-; tt. 224°C; -5-(3-etoksykarbonylopiperazynokarbonylometylo)-;

-5-(4-BOC-piperazynokarbonylometylo)-;

-5-[4-(2-pirymidynyk))-piperazynokarbonylometylo]-;

-5-(4-p-fluorofenylosulfonylo-piperazynokarbonylometylo)-;

-5-metylotiometylo;

-5-metylosuffinylometylo-;

-5-metylosulfonylometylo-;

-5-fenylotiometylo-;

-5-fenylosulfinylometylo-;

-5-fenylosulfonylometylo-, tt. 193°C;

-5-(2-tienylo)-tiometylo-;

173 777

-5-(2-pirydyloaninosulfonylometylo)-;

-5-metoksysulfonylometylo-.

(b) Analogicznie do przykładu VII (b) z podanych pod (a) związków 2' - cyjanobifenylilowych otrzymuje się następujące 2-etyi^~4^^^^^]^^c^i^<^^-^-^-^^^t^^^^-^'^(1HI^-^^-^^^:^oilk--^)-^ifenylilo-4-metylo]-5-R3-3H-IP:

-5-cynamylo-;

-5-(3-etoksykarbony!o-2-fenylopropen-l-ylo-2)-;

-5-(a-metoksykarbonylobenzylo)-;

-5-(2-metoksyinino-3,3-dwunetylobutylo)-;

-5-(2-keto-3-n-tolilooksazolidynylo-5-metylo)-;

-5-karbamoilometylo-;

-5-(N-etylokarbamoilometylo)-;

-5-(N-IlI-rz.-butylokarbamoilometylo)-;

-5-(N,N-dwumetylokarbamoilometylo)- tt. 182°C;

-5-(N,N-dwuetylokarbaImoilonetylo)- tt. 192°C;

-5-(N,N-dwuizobutylokarbamoilometylo)-;

-5-(N-fenylokarbamoilometylo)-;

-5-(N-o-tolilokarbamoilometylo)-;

-5-(N-o-trójfluorometylofenylokarbamoilometylo) -;

-5-(N-o-etoksykarbonylofenylokarbamoilonetylo)-;

-5-(N-o-chlorofenylokarbańoilometylo)-;

-5-[N-(2,6-d\wimetylofenylo)-karbamoilometylo]-;

^-[N-^-pirydyloo-karbamoilometylo]-;

-5-(N-metylo-N-fenylokarbamoilometylo)-;

-5-[N-metylo-N-(1,1-dwumetylo-2-fenyloetylo)-karbamoilometylo)-;

-5-(N,N-dwufenylokarbamoilometylo)-;

-5-(2-karbamoiloetylo)-;

-5-(2-N,N-dwimetylokarbamoiloetylo)-; '

-5-(2-N-fenylokarbamoiloetylo)-;

-5-[2-N-(2,6-d\wimetylofenylo)-karbamoiloetylo]-;

-5-(3-nitro-2-ketopropylo)-;

-5-(6-BOC-amino-2-ketoheksylo)-;

-5-(N-etoksykarbonylometylo-N-metylokarbamoilonetylo)-;

-5-(N-metylosulfonylo-karbamoilometylo)-;

-5-(N-fenylosulfonylo-karbamoilometylo)-;

-5-azarydynokarbonylometylo-;

-5-pirolidynokarbonylometylo-;

-5-piperydynokarbonylometylo)-, tt. 200°C;

-5-(2-ketopirobdynokarbonylometylo)-;

-5-(2-ketopiperydynokarbonylometylo)-;

-5-(4-ketopiperydynokarbonylometylo)-;

-5-(4-o-metoksyfenylopiperydynokarbonylometylo)-;

-5-[4-(2--ienylo)-piperydyiokarbonylometylo]-;

-5-(4-p-metoksybenzoilopiperydynokarbonylometylo)-;

-5-(2-etoksykarbonylopirolidynokarbonylometylo)-;

-5-(3-etoksykarbonylopiperydynokarbonylometylo)-;

-5-(3-hydroksyne1ylo-4-p-chlorofenylo-piperydynokarbonylometylo)-;

-5-(3-N,N-dwuetylokarbamoilopiperydynokarb)>nlylonetylo)-;

-5-(3-acetamidopirolidynokarbonylometylo)-; tt. 187°C

-5-^orfolinokarbonylometylo-, tt. 196°C;

-5-(3-ke topiperazynokarbonylometylo)-;

-5-(4-meiylopiperazynokarbonyloneiylo)-;

-5-(4-o-metokslenylopiperazynokarbonylometylo)-, tt. 163°C;

-5-(4-o-nitrofenylopiperazynokarbonylometylo)-, tt. 223°C;

173 777

-5-(3-e tdksykarbdnylo-pipnrazyndkarbonylomntyld)-;

-5-(Z-BOC-piperazyookarbdnyldmetyld)-;

-5-[4- (2-p^irymktyayki)-pipnrazyaokarbonylomntyld]-;

-5-(4-p-ffuoriifeayldSblfdnyki-piperczy.odkcrbdaylometyk:))-;

-5-mntyliitiomntyld-;

-5-mntylosblfϊnykimetyk'>-;

-5-mntylosblfonylometylo-;

-5-fenylotiometylo-5-fnnylosblfinyldmetyld-;

-5-fenykiSblfonykimetyki-, tt. 168°C;

-5-(2-tienyld)-tidmetylo-;

-5-(2-pirydyloamioosulfonyldmntylo)-;

-5-mntoksysulfonyldmetyld-.

Przykład IX. (a) Analogicznie do przykładu VII z 2-cylkopropyld-3-(2' -cyjaaobifnn/lilo-4-metylo)-4,5-dihydro-Z-keto-3H-IP (o tt. 183°C; otrzymanej z 2-cyjdopropyld-Z,5dihydro-4-keto-1 (lub 3)H-IP w reakcji z 4'-brdmometykd-2-c/jcnodwbfna/lnm) i z podanych pod (a) w przykładzie VII związków o wzorze E-R3 otrzymuje się następujące 2-cyklopropyki-3-(2'-cyjanobifenylild-4-metylo)-4,5-dihydro-4-ketci-5-R3-3H-IP:

-5-cy^amyl-;

-5-(3-etdksykarbonylo-2-feny-opropna-1-yld-2)-;

-5-(α-mntoksykarbdaykibnrlzyld)-;

-5-(2-metoksyimmo-3,3-dwbmntylobutylo)-;

-5-(2-kntd-3-m-tolilooksazoitdynylo-5-metyld)-;

-5 -karbαmoilometyld-;

-5-(.N-metylokarbamoikirnntyki)-;

-5-(N-etylokarbamoilometyld)-;

-5-(N-III-rz.-butylokarbamoildmetylo)-;

-5-(N,N-dwbmetykikarbamdilometyld)-, Rf=0,16 (octan etylowy/metanol 9:1);

-5-(N,N-dwbetylokarbαmoilomntylo)-;

-5-(N,N-dwbizobbtykikarbamoikimetyki)-;

-5-(N-fenylokarbαmoilometyld)-;

-5-(N-o-tdlikdkarbamdilomeΐylo)-;

-5-(N-o-trójfluordmetylofenyldkarbamdilomntylo)-;

-5-(N-d-etoksykαrbonylofenyldkcrbamdilomntylo)-;

-5-(N-o-chldrofenylokαrbamoildmntyld);

-5-[N-(2,6-dwumntyldfnn/lo)-karbamdildmntylo];

-5-[-N-(2-pirydylo)-karbamoildmntylo]l;

-5-(N-metylo-N-fenylokarbamoildmntyld)-;

-5-[N-metylo-N-(1,1-dwumetyld-2-fenyloetylo)-karbamoilometyld]-·;

-5-(N,N-dwufnnyldkαrbamoildmntyld)-, Rf=0,39 (octan etylowy/metanol 9:1);

-5-(2-karbamoildetylo)-;

-5-(2-N,N-dwumetylokarbαmoildetyld)-;

-5-(2-N-fen/Ίokarbamiiilontylo)-;

-5-[2-N-(2,6-dwumetylofenyld)-karbamdildet/lo]-;

-5-(3-nitro-2-ketopriio/ki)-5-(6-BOC-amino-2-ketoheksyld)-;

-5-(N-etdksykαrbonylomntylo-N-metyldkarbamdilomntylo)-;

-5-(N-mntylosulfonyld-karbam.oilomntyld)-5-(N-fenylosulfonyld-kαrbamdildmetyld)-5 -azyrydynokarboaylometylo)-·;

-5-pirolid/aokarbdnykimetyld)-;

-5-pipnryd/odkαrbonyldmetyld-;

-5-(2-ketooirdlidynokarbonyldmntylo)-;

-5-(2-ketooiperydyniikarboa/kimntyld)-;

173 777

-5-(4-k etopiperydynokarbonylomelylo)-;

[5-(4-[l-(netoksyfenylopiperydynokarbonylometylo)-;

[5-[4-(2-(tenylo)-pipe.rydynokarbonylometylo]-;

-5-(4-p-metoksyb enzoilopiperydynokarbonylometylo)-;

-5-(2-etoksykarbonylopirolidynokarbonylometylo)-;

[5-(3-etoksykarbonytω-piperydynokarbonylomttylo)-;

[5-(3-hydIΌksymetylo-4-p-chloIΌfenylopiperydyIlokarbonylometylo)[;

[5-(3-N,N-d\w;letylokarbamoilopiperydynokarbonylometylo)-;

-5-(3-acetamidopirolidynokarbonylometylo)-;

[5-morfollnokarbonylometylO(;

[5-(3-ketυpiperazynokarbonylomttylo)-;

[5-(4-metylopiperazynokarbonylometylo)-;

-5-(4-o-metoksyfenylopiperazynokarbonylometylo)-;

-5-(4-o-niirofenylopiperazynokarbonylometylo)-;

-5-(3-etoksykarbonylo-piperazynoknrbonylometylo)-;

-5-(4-BO C-piperazynokarbonylometylo)-;

-ś-M-^-piiymidynnko-piperazynokarbonylometylo]-;

-5-(4-p-fluoIΌfenylosulfonylo-piperazynokarbonylometylo)-;

[5-metylotiometylo-;

[5-metylosulfinylometylo-;

-5-mety'losulfoinylometylo-;

[5-fenylotiometylo-;

[5[fenylosulfinylometylo(;

[5-fenylosu]l:onylυmetylO(;

^-(Ż-tienyloj-tiometylo-;

^-(pirydylo^-aminosulfonylometylo)-;

-5-metoksysulfonylometylo-.

(b) Analogicznie do przykładu VII (b) z podanych pod (a) związków 2'(cyjanobifenylilowych otrzymuje się następujące 2-cyklopropylo-4,5-dihydro-4-keto-(-[2'-(lH-tetrazolIlo-5)-bifenylilo-4-metylo]-5-R3-3H-IP:

-5[dynamyl-;

-5-(3-etoksykarbonylo-2-fenylopropen[1-ylo-2)[;

-5-(a-metoksykarbonylo-benzylo)-;

-5-(2-metoksyimino-3,3(dwumetylobutylo)[;

-5-(2-keto-3-m-tolilooksazolidynylO[5(metylo)-;

[5-karbnmoilometylo- ;

[5[(N[metylokarbamoilometylo)-;

-5- (N-etylokarbamoilometylo) -;

-5-(N,N-dwumetylokarbamoilometylo)-; tt. 231°C;

-5- (N,N-dwumetylokarbamoilometylo)-, tt. 231°C;

-5-(N^-dwuetylokarbamoilometylo)-;

-5- (NdN-dwuizobutylokarbamoilometylo)-;

-5- (N-fenylokarbamoilometylo)-;

-5-(N-o-tolilokarbamoilometylo)-;

-5-(N-o-trójfluorometylofenylokarbamoilometylo) -;

-5-(N-o-etoksykarbonylofenylokarbnmoIlometylo)-;

-5[(N-cl-chklrafenylokarbamoilonletykl)-;

-5-[N-(2,6-dwumetylofenylo)-karbamoilometylo]-;

-5-;N[(2-piΓtdylo)-karbamoilometyk)]-;

-5- (N-metylo-N-fenylokarbamoilometylo)-;

-5- [N-metyio-N-(1,1-dwumetylo-2-fe:nyloetylo)-karbamoilometylo]-;

-5-(N,N-dwufenylokarbamoIlometykl)-, tt. 204°C;

-5- (2-karbnmoiloetylo)-;

-5[(2-N,N-dwlmetylokarbamoiloetylo)-;

173 777

-5-(2-N-fenzlokarbαmdildetyld)-;

-5-[2-N-(2,6-dwumetylofenylo)-karbamioilc)etylo]-;

-5-(3-nitrd-2-ketdprdpyld)-;

-5-(6-BOC-amino-2-ketoheksylo);

-5-(N-etoksykαrbonyldmetyld-N-metzldkαrbamzilometylo)-;

-5-(N-metyldsulfonyllc-karbamoilometzlo)-;

-5-(N-fenzlosulfonylιr-kaΓbamr)ilometylo)-;

-5-αazrydylokarbonylometylo-;

-5-pirolidynokarbr)nzlometylrl-;

-5-piperydynokαrbdnyldme1ylo-;

-5-(2-ketop^Όlidynokαrbonyldmetyld)-;

-5-(2-ketdpiperzdynokarbonylome1yld)-;

-5-(4-ketdpiperydynokαrbonylometylo)-;

-5-(4-o-metoksZfenyldpiperydynokarbonylometylo)-;

-5-[4- (2-tienylo)-piperydyndkarbonylome1yld]

-5-(4-p-metoksybenzdilopiperydynokarbznzldmetylo)-;

-5-(2-etdksykarbdnylo-pΰΌlidznokarbonylometylo)-;

-5-(3-etoksykarbonzld-piperydynokarbonylometzlo)-;

-5-(3-hydrokszmetylo-4-p-cłllorofenylopiperydzlokarbonyldmetzld)-;

-5-(3-N,N-dwuety1okarbamdilopiperzdzndkαrbznlyldmetzlo)-;

-5-(3-acetamidopirdlidynokarbdnylometylo)-;

-5-morfolinokarbonyldmetyld)-;

-5-(3-ketopiperαlynokarbonylometyld)-;

-5-(4~metylopiperazynokarbonylometzld)-;

-5-(4-o-metoksyfenylopiperaaynokarbonylometzlo)-;

-5-(4-o-nitrofenylopiperazznokarbonylometylz)-;

-5-(3-etoksykαrbonylopiperazznokαrbonyldmetzlo) -;

-5-(4-BOC-piperaaznokarbonylometyld)-;

-5-[4-(2-pirymidyny1oC-piperazynokarbdnzlomletylo)-;

-5-(4-p-fluordfenzlosulfonylo-piperαzznzkαrbdnyldmetylo)-;

-5-roetyldtiometyld-;

-5-metyldsulfinyiometylo-;

-5-metZldsulfonylometzlo-;

-5 -fenzlotiometyld;

-5-fenyldsulfmyldmetyld-;

-5-fenzlosulfonz1ometylo-;

-5-(2-tienzlo)-tidmetylo-;

-5- (pirydylo-2-amindsulfonyldmetzlo) -;

-5-metdksysulfonyldmetyld.

Przykład X. (a) Analogicznie do przykładu VH (a) z 2-butylo-4,5-dihzdro4-ketd-3-[2'-trójfenyldmetylo-2H-tetrazolCo-5)-bifenylilo-4-metyld]-3H-IP w reakcji z N,N-dwumetylochloroacetamidem otrzymuje się 2-butylo-4,5-dihydro-5-(N,Ndwtmety1okarbamoriometylo)-4-keto-3-[2'-(2-trójfenylometylo-2H-tetraadlilo-5)bifenylild-4-metylo]-3H-Ip o tt. 187°C.

Analogicznie za pomocą podanych pod (a) w przykładzie VU związków o wzdrle E-R 3 otrzymuje się następujące 2-butylo-4,5-dihydro-4-keto-3-[2'(-2-trójfenyldmetyld2H-tetraaolild-5)-bifenylild-4-metylo]-5-R--3H-IP:

-5-cynamyl-, tt. 89°C;

-5-(3-etdksykarbonylo-2-fenylopropen-1-ylo-2)-, tt. 89°C;

-5-(α-metdksykarbonylobenzzId-, tt. 94°C;

-5-(2-metoksyimmo-3,3-dwumetzlobutzlo)-;

-5-(2-ketd-3-m-tolilooksaaolidznylo-5-metyld)-; tt. 107°C;

-5-karbαmoildme1ylo-;

-5-(N-metylokarbamoilometylo)-;

173 777

-5-(N-etylokarbamoilometylo)-;

-5-(N-IlI-rz. -but^l^i^^^rbamoilometylo)-;

z5-(N,N-dw^LletylokarbamoClometylo)-;

z5-(N,N-dRuizobutylokarbamoΠometylo)-;

-5-(N-feaylokarbamoilometylo)-;

-5-(N-o-tolilokarbamoilometylo)-;

-5-(NzO-trójfluorometylofenylokarbamoClometylo)z;

-5-(N-o-etoksykarbonylofenylokarbamoilometylo)-;

-5-^(^-^-^]^^^]O^ea^l^^l^i^^bamoilGme1ylo)-;

-5- [N-(2,6zdwumetylofeaylo)-karbamoilometylo] -;

-5-[N-(2-pirydyl^o)-karbamoilometylo]z;

z5-(N-metylo-N-fenylokarbamoilometylo)-;

z5-[N-metylo-N-(1,1zdwumetylG-2-feayloetylo)-karbamoClometylG)-;

-fAINN-dwufcaylokarbamoilometylo)-;

z5z(2-karb-moCloetylo)-;

^-(Ó-NN-dwumetylokarbamonoetylo)-;

-5-(2-NzfeaylokarbamoCloetylo)-;

-5 - [2-N z(2,6zdwumetylofenylo) -karbamoilometylo]-;

z5-(3-aitΓO-2-ketopropylo-;

-5-(6-BOk-ammo-2-ketoheksylo)-;

-5-(Nzetoksykarboaylometylo-N-metylokarbamoClometylo)-;

z5-(Nzmetyk)sulfυnylo-kaΓbamoClometylo)-;

-5-(N-feaylosulfoaylo-karbamoilGmetylo) -;

z5-azarydyaokarbonylometylo-;

z5-pirolidyaokarbonylometylo-;

-5zpCperydynokarbonylometylo-;

-5-(2-ketopirolCdyaok-rbonylGmetylo)-;

-5-(2^1^(^ tOpiper^^,dyaokarboaylomet^ylo)-;

-5-(-^^1^ i^tiopiperydyaokarboaylomel^ylo)-;

z5-(4-o-metoksϊeaylopiperydyaokarboaylometylo)-;

-5-[4-(2-tteaylo)-piperydynokarboaylometylo]-;

-5-(4-p-metoksybenzoilopCperydyaokarbG)ayk)metylo)-,

-5-(2-etΌksykarboaylopCrolCdyaokarbonylometylo)z;

z5-(3-etoksykarboaylo-piperydynokarbonylometylo)-;

z5-(3-hydroksymeΐylo-4-p-zhlorofeaylopiperydyaokarboaylometylo)-;

z5-(3-N,N-dwuetylokarbamoilopCperydynokarbG)aylo.metylo)z;

z5-(3-acetamCdopCrolCdynGkarboaylometylo)z;

-5zmorfolinokarboaylometylo-;

-5z(3-ketopCperazynokarbonylometylo)-;

z5-(4-metylopiper-z:ynokarbonylometylo)z;

-5-(4-o-metoksyfenylopiperazynokarboaylometylo)-;

-5-(4-o-zatrofenylopiperazynGkarboaylometylo)-;

-5-(3-etoksykarboaylo-piperazyaGk-rbonyk)metylo)-;

-5-(4-BOk-piperazyaokarboaylometylo)-;

z5-[4-(2-piΓymd)ylylo)-piperzzyaokarboaylometylo]-;

z5-(4-p-fluorofeaylośulfonylo-piperazynokarboaylometylG)-;

-5-metylotCometyloz;

-5-metylosulfiaylometylo-;

-5-metylosulfoaylometyloz;

-5zfenylotiometylo-;

z5zfenylosulCiaylometyloz;

-5zfeaylosulfonylometylo-;

-5-(2-tCenylo)ztiGmetylo-;

-5-(pirydyloz2-amCnosulfonylometylo)-;

173 777

-5-metoksysulfonylometylo-;

oraz otrzymuje się następujące 2-etylo-4,5-dihydro-4-keto-3-[2'-(2-trójfenylometylo 2H-tetrazolilo-5)-bifenylilo-4-metylo]-5-R3-3H-IP:

-5-cynamyl-;

-5-(3-etoksykarbonylo-2-fenylopropen-1-ylo-2)-;

-5-(«-metoksykarbonylo-benzyio)-;

-5^2-metok5yimino-3,3-dwumetylobutylo);

-5-(2-keto-3-m-tolilooksazoiidynylo-5-metyk))-;

-5 -karbamoilometylo- ;

-5-(N-metylokarbamoilometylo)-;

-5-(N-etylokarbamoilometylo)-;

-5-(N-III-rz. butylokarbamoilometylo)-;

-5-(N,N-dwumetylokarbamoilometylo)-;

-5-(N,N-dwuetylokarbamoilometylo-;

-5-(N,N-dwuizobutylokarbamoilometylo)-;

-5-(N-fenylokarbamoilometylo)-;

-5-(N-o-tolilokarbamoilometylo)-;

-5-(N-o-trójfluorometylofenylokarbamoilometylo)-;

-5-(N-o-etoksykarbonylofenylokarbamoilometylo)-;

-5-(N-o-chlorofenylokarbamoilometylo)-;

-5-[N-(2,6-dwumetylofenylo)-karbamoilometylo]-:

-5-[N-(2-pirydylo)-karbamoilometylo]-;

-5-(N-metylo-N-fenylokarbamoilometylo)-;

-5-[N-metylo-N-(1,1-dwumetylo-2-fenyloetylo)-karbamoilometylo]-;

-5-(N,N-dwufenylokarbamoilometylo)-;

-5-(2-karbamoiloetylo)-;

-5-(2-N,N-dwumetylokarbamoiloetylo)-;

-5-(2-N-fenylokarbamoiloetylo)-;

-5-[2-N-(2,6-dwumetylofenylo)-karbamoiloetylo]-;

-5-(3-nitro-2-ketopropylo)-;

-5-(6-BOC-amino-2-ketoheksylo)-; -5-(N-etoksykarbonylometylo-N-metylokarbamoilometylo)-; -5-(N-metylosulfonylo-karbamoilometylo)-;

-5-(N -fenylosulfonylo-karbamoilometylo)-;

-5-azyrydynokarbonylometylo-;

-5-pirolidynokarbonylometylo-;

-5-piperydynokarbonylometylo-;

-5-(2-ketopirolidynokarbonylometylo)-;

-5-(2-ketopiperydynokarbonylometylo)-;

-5-(4-ketopiperydynokarbonylometylo)-;

-5-(4-o-metoksyfenylopiperydynokarbonylometylo)-;

-5-[4-(2-tienylo)-piperydynokarbonylometylo)-;

-5-(4-p-metoksybenzoilopiperydynokarbonylometylo)-;

-5-(2-etoksykarbonylo-pirolidynokarbonylometylo)-;

-5-(3-etoksykarbonylo-piperydynokarbonylometylo)-;

-^^(3^^;^t^roks^iet^^io-4-^j3-^]^]^i^rofeny^i^^]^iperyd;yiokarbonylometylo)-;

-5-(3-N,N-dwuetylokarbamoilopiperydynokarbonylometylo)-;

-5-(3-acetamidopirolidynokarbonylometylo)-;

-5-morfolinokarbonylometylo-;

-5-(3-ketopiperazynokarbonylometylo)-;

-5-(4-metylopiperazynokarbonylo.metylo)-;

-5-(4-o-metoksyfenylopiperazynokarbonylometylo)-;

-5-(4-o-nitrofenylopiperazynokarbonylometylo)-;

-5-(3-etoksykarbonylopiperazynokarbonylometylo)-;

173 777

-5-(4-BOC-piperazynokarbonylometylo)-;

-5-[4-(2-piryInidynyk))-piperazynokarbonylonetyk))-;

-5-(4-p-fluoroi'enylosulfonylo-pipetazynokarbonyk)netyio)-;

-5-Inetylotionetylo-;

-5-metylosulfinylometylo-;

-5-metylosulfonylometylo-;

^-fenylotiometylo;

-5-fenylosulfinyiometylo-;

-5-fenylosulfonylometylo-;

-5-(2-tienylo)-tiometylo-;

-5-(pirydylo-2-ammosulfonylometylo)-;

-5-metoksysulfonylometylo.

(b) 1 g produktu, otrzymanego według (a\ rozpuszcza się w 60 ml 4n HC21 w dioksanie i miesza w ciągu 16 godzin w temperaturze 20^ÓC. Całość odparowuje się i poddaje zwykłej obróbce, otrzymując 2-butylo-4,5-dihydro-5-(N,N-dwumetylokarbamoilometylo)-4-keto-3[2'-(1H-tetrazolilo-5)-bifenylilo-4-metylo]-3H-IP o tt. 258°C.

Analogicznie z pod (a) podanych, odpowiednich związków 2-trójfenylo-2H-tetrazolil5-owych otrzymuje się podane w przykładach VII (b) i VIH (b) związki lH-tetrazoiil-5-owe.

Przykład XI. Analogicznie do przykładu VII (a) z 2-butylo-3-(p-2-cyjano-2-fenylow^:^^li^--^^t^:^lo)^-^,ί^--^il^^y^I^t^^-^^-k^t:o-3]H-Ip (o tt. 160°C; otrzymanej z 2-butylo-4,5-dihydro-4-keto-1 (lub ' 3) H-IP i z 3-p-bromometylofenylo-2-fenyloakrylonitrylu) w reakcji z N,N-dwumetylochlo)αacetańidem otrzymuje się 2-butylo-3-(p-2-cyjano-2-fenylowinylo-benzylo)-4,5-dihydro-5-(N,N-dw.unetylαkarbamoilońetylo)-4-keto-3H-IP.

Przykład XII. Do roztworu 0,44 g kwasu 2-butylo-3-(2'-cyjanobifenylilo-4-metylo)-4,5-dihydro-4-keto-3H-IP-5-octowego [B, tt. 222°C otrzymanego na drodze reakcji 2-butyk)-3-(2'-cyjanobii'ennliil)-4-metylo)-4,5-dihydro-3H-IPzbro)n00Ctanem etylowym do pochodnej 5-etoksykarbonylometylowej (tt. 152°C) i następnego zmydlania] w 14 ml THF dodaje się 210 mg DCCI, miesza w ciągu 10 minut w temperaturze 20°C, dodaje 72 mg pirolidyny i nadal miesza w ciągu 18 godzin w temperaturze 20°C. Całość sączy się, przesącz poddaje się zwykłej obróbce a surowy produkt chromatografuje się na żelu krzemionkowym (octan etylowy/metanol 80:20), otrzymując 2-butyio-3-(2'-cyjanobifenyiilo-4-netyio)-4,5dihydro-4-keto-5-pirolidynokarbonyiolnetylo-3H-IP, tt. 166°C.

Przykład XIII. Do roztworu 4,4 g związku B i 2,44 g p-fluorofenylosulfonylopiperazyny w 90 ml DMF kolejno dodaje się 1,94 g DAPECI, 1,36 g 1-hydroksybenzotriazolu i 1,1 ml N-metylomorfoliny, mieszaninę miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze 20°C, produkt strąca się wodą, odsącza, przemywa wodą i suszy, otrzymując 2-butylo-3-(2'-cyjanobifenylilo-4-metylo)4,5-dihydro-4-keto-5-(4-p-fluorofenylosu]fonylo-piperazyiokarbonylometylo)-3H-IP o tt. 207°C.

Przykład XIV. Roztwór 4,4 g związku B w 20 ml THF mieszając wkrapla się do roztworu 1,6 g l,l-4^irb^(^i^^lk^c^w^^i^midazolu w 20 ml THF, po czym ogrzewa się w ciągu 30 minut. Po ochłodzeniu do całości dodaje się 1,6 g benzenosulfonamidu, miesza w ciągu 10 minut, do całości wkrapla się roztwór 1,48 g l,8-diazab^icyklo[5.4.0jundecenu-7 w 10 ml THF, miesza w ciągu 18 godzin w temperaturze 20°C i poddaje zwykłej obróbce (1n kwas soiny/dwuchlorometan), otrzymując 2-butylo-3-(2'-cyjanobifenylilo-4-metylo)-4,5-dihydro4-keto-5-(N-fenylosullOnylo-karbamoilometylo)-3H-IP o tt. 193°C.

Przykład XV. Analogicznie do przykładu XII z kwasu 2-etylo-3-(2'-cyjanobifenyiik)-4-metylo)-4,5-dihydro-4-keto-3H-IP-octowego']o tt. 221°C; otrzymanego drogą reakcji 2-etylo-3-(2'-cyjanobifenylilo-4-metylo)-4,5-dihydro-4-keto-3H-IP z bromooctanem etylowym do 2-etylo-3-(2'-cyjanobifenyblo-4-metylo)-4,5-dihydro-4-keto-5-etoksykarbonylometylo-3H-IP (tt. 143°C) i następnego zmydlania] i z dwuety)oammy w obecności DCCII otrzymuje się 2-etyk)-3-(2'-cyjanobifenyiilo-4-netyk))-4,5-dihydro-4-keto-5-(N,N-dwuetyiokatbanoiionetyio)-3H-IP o tt. 160°C.

Przykład XVI. Analogicznie do przykładu I (b) na drodze zmydlania odpowiednich, w przykładzie VII (b) podanych estrów etylowych otrzymuje się następujące 2-butylo26

173 777

Z,5-dih/(tro-Z-keto-3-[2'-(1H-tetrazoilio-5)-bif'na/dilo-4-metylo]-5-R3-3H-IP: [-ó-p-karboksy-2-fenylopropen-1-ylo-2)-5-(N-d-karboksyfenylokarmamoikimetylo)-.

Przykład XVII. Roztwór 1 g2-butylo-4,5-dihydrd-5-(3-nitrd-2-kntoprdoylo)-Zketo-3-[2'-(lH--ercad()llk)-5a-bfnenyll0aZ-metyld]-3H-IP w 20 ml metanolu uwodornia się na 0,3 g 5% katalizatora Pd-węgiel w temperaturze 20°C pod ciśnieniem normalnym aż do wchłonięcia obliczonej ilości H2. Katalizator odsącza się, przesącz odparowuje się i otrzymuje się 5-(3-ammo-2-ketoprdpylo-2-bbtyldlZ,5-diilydro-4-ke-o-3-(2'-(1H-tntrazolilo-5)-bifeo/b'ld-'^-^^et/lo]-3H-IP.

Przykład XVIII. Roztwór 1 g5-(6-BOC-amino-2-knto-heksylo)-2-butylo-4,5-dilydro-Z-keto-3-[2'-(lH--erczdC)ilio-5a-bineayiiki-4-met/ld]-3H-IP w 20 ml dwbchldromntanu i 20 ml kwasu trójfluorooctdwegd miesza się w ciągu 1 godzin/ w temperaturze 20°C, odparowuje i poddaje zwykłej obróbce. Otrzymuje się 5-(6-amiao-2-kntoheksylo)-2-bbtylo-4,5-dihydrΰ-4-keto-3-[2'-(lH--ercado][llo-5a-bifenylilo-4-metylo]-3H-IP.

Analogicznie z 2-et/lo- bądź 2-butylo-4,5-dihldro-4-ak-α-3-l2'-alH-tntrazolilo-5)-bifen/lilΰ-4-metyloi-5-a4-BOC-piperaz/nokarbdnyldmntyld)-3H-IP otrzymuje się 2-etylobądź 2-butylo-4,5-dihydro-4-keto-3-[2'-(lH-tntrazolilo-5)-bifnnylild-4-metylo]-5-(4pipnraz/nokαrbon/lometylo)-3H-IP.

Przykład XIX. Mieszaninę 7,67 g 2 bbtylo-4,5-dilydro-5-3,3-dwbmetyki-2-ketobsltylo)-3-[2'-(2-trójf’enyldmetylo-2H-tetrazoilio-5)-bifenylilo-4-metylo]-3H-IP, 1,67 g chlorowodorks o-mnt/lol/droksyloamiay, 200 ml metanolu i 3,2 g pirydyny miesza się w ciągu 72 godzin w temperaturze 20°C. Przejściowo powstaje 2-butylo-4,5-dihydro-5-(3,3-dwumet/ki-2-ketdbbt/lo)-3-[2'-(1H-tetrazoil0l-5)-bi.fen/lilo-4-metylol]-3H-IP, której nie wyodrębnia się. Po zwykłej obróbce (chromatografia na żelu krzemionkowym za pomocą układu octan etylowy/metanol) otrzymuje się 2-butyld-4,5-dihycbΌ·5-(3,3-dty.bnetylo-2-metdksyimindbutyld)-3-[2'-(1H-tetr^zεoiilo-5)-bffenylilo-Z-metyld]-3H-IP o tt. 83°C.

Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmacnbtyczIΊycl, zawierających substancje czynne o wzorze 1 lub ich sole.

Przykład XX. Tabletki i drażetki

W znany sposób wytłacza się tabletki o niżej podanym składzie, które na życzenie powleka się znaną powłoką drażetkową na osnowie sacharozy:

substancja czynna o wzorze 1 100 mg mikrokrystaliczna celuloza 278,8 mg laktoza 110 mg skrobia kukurydziana 11 mg stearynian magnezu 5 mg koloidalna krzemionka 0,,2 mg

Przykład XXI. Twarde kapsułki żelatynowe

Każdą ze zwykłych, dwuczęściowych kapsułek żelatynowych napełnia się za pomocą:

substancja czynna o wzorze 1 100 mg laktoza 150 mig celuloza 50 mg stearynian magnezu 6 mg

Przykład XXII. Miękkie kapsułki żelatynowe

Zwykłe, miękkie kapsułki żelatynowe napełnia się każdorazowo mieszaniną 50 mg substancji czynnej i 250 mg oleju z oliwek.

Przykład XXIII. Ampułki

Roztwór 200 g substancji czynnej w 2 kg prdoanddiolb--,2 uzupełnia się wodą do objętości 10 litrów i napełnia się ampułki tak, żeby każda ampułka zawierała 20 mg substancji czynnej.

Przykład XXIV. Zawiesina wodna do podawania doustnego

Zawiesinę wodną sporządza się w znany sposób. Dawka jednostkowa (5 ml) zawiera 100 mg substancji czynnej, 100 mg soli sodowej kcrbdksymetyloceluldzy, 5 ml benzoesanu sdddwngd i 100 mg sorbitu.

173 777

H-R

Wzór 3

R-CH· ^? v©^x'

Wzór 5

R²

Wzór 6

173 777

Wzór 8

Wzór 11 mm

Wzór 9

Wzór 10

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe pochodne imidazopirydyny o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik o wzorze

11, przy czym R¹ oznacza A, alkenyl lub alkinyl o co najwyżej 6 atomach węgla w każdym, C3-C7-cykloalkilo-CnH2n- lub CrCj-alkil, gdzie jedna grupa-CHbjest zastąpiona przez atom O lub S, R² oznacza H, COOH, COOA, CN, NO2, NHCOR⁵, NHSO2R⁵ lub 1H-tetrazolil-5, R³ oznacza podstawiony jedno- lub wielokrotnie przez COOh, COOA, CN, NO2, NR⁶R⁷, NHCOR⁸, NHSO2R⁸, Hal i/lub Ar rodnik alkenylowy o 2-6 atomach węgla w części alkenylowej, -CnH2n-R⁹lub -CHR¹⁰-CnH2n-Rⁿ, R⁴ oznacza H lub Hal, każdy z symboli R5 i R⁸ oznacza alkil o 1-5 atomach węgla, też jeden lub kiika atomów-H może być zastąpione przez atom-F, każdy z symboli R⁶ i R7 oznacza H, A, alkenyl lub alkinyl o co najwyżej 6 atomach węgla w każdym, Ar, ArCnH2n- lub Het2 R⁶ oznacza też -CH2COOA, -SO2-A lub -SO2-Ar, Re i R7 razem tworzą też łańcuch alkilenowy o 2-5 atomach węgla, ewentualnie jedno- lub wielokrotnie podstawiony przez tlen karbonylowy, Ar, Het², -COAr, -COOA, -CO-N(A)2, -CH2OH, -SO2-Ar i/lub -NH-CO-A i/albo ewentualnie przedzielony przez atom-O lub przez -NR^-, R⁹ oznacza cykloalkil o 3-8 atomach węgla, Het¹, -CO-NR6R7, -CO-R1⁴, -C(=NR¹2j-A, -C(=NR!2)-Het2, -S(O)_m-A, -S(O)_m-Ar, -S(O)„Het2, -SO2-NH-Het2 lub -SO2-OR, Rio oznacza COOH, COOA, CN, NO2, NHCORⁿNHSO2RI1 lub 1H-tetrazolil-5. Rⁿ oznacza Ar lub cykloalkil o 3-8 atomach węgla, R¹²oznacza H, OH, CN, R1³, Or1 lub OAr, Rⁿ oznacza A, alkenyl lub alkinyl o co najwyżej 6 atomach węgla w każdym, R^u oznacza -NH-CHR^-COOH, -NH-CHR15-COOA, -CH2S(O)m-Ar, -CH2-COOA, -CnH2n-NR6R7 lub -CHrNHCOOA, R “ oznacza H lub A, R16 oznacza H, A, Ar, COOA, Het² lub SO2-Ar, symbol X nie występuje lub oznacza -NH-CO-, -CO-NH-, -O-CH(COOH)-, -NH-CH(COOH)-, -NA-CH(cOOH), -CH=C(COOH), -CH=C(CN) lub -CH=C(l.H-terrazoill-5)-, Y oznacza atom O lub S, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, Ar oznacza niepodstawioną albo jedno- lub dwukrotnie przez R⁵, OR⁵, COOH, COOA, CN, NO2, NHi, NHCOR⁵, NHSO2R⁵, Hal lub 1H-tetrazolil-5 podstawioną grupę fenylową, Het ¹ oznacza pięcio- lub sześcioczłonowy nasycony rodnik heterocykliczny o 1-3 atomach-N, -O i/lub -S, który może być jednokrotnie podstawiony przez tlen karbonylowy lub przez =NRⁿ i/lub każdy z jego pierścieniowych atomówN może być podstawiony przez A lub Ar, Het2 oznacza pięcio- lub sześcioczłonowy rodnik heteroaromatyczny o 1-3 atomach-N, -O i/lub -S, który może też być skondensowany z pierścieniem benzenu lub pirydyny i/lub może być jedno- lub wielokrotnie podstawiony przez A, Hal oznacza F, Cl, Br lub I, k oznacza liczbę 0,1, 2,3 lub 4, m oznacza liczbę 0,1 lub 2, a n oznacza liczbę 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 oraz ich sole, zwłaszcza sole fizjologicznie dopuszczalne.
2. a) 2-bu-ylo-5-cnamylo-4,5-dihydro-4-keto-3-[2' -((H-te-razolilo-5)-bifenylilo-4-metylo]-3H-imidrzo[4,5-c]pirydynr;

b) 2-butylo-5-(3-etoksykarbonylo-2-fenylopropen-1-ylo-2)-4,5-cdhydro--4keto-3-[2'-(1HteterzoH(-5)-bifenylilo-4-me-ylo]-3H-imidrzo[4,5-c]pirydyna;

c) 2-bu-ylo-4,5-dihydrro5-(N,N-dwurmetylokarbamoiiometylo)-4-keto-3-[2'-('1H-tetrrzolilo-5)-bifenylilo-4-me-ylo]-3H-imidrzo[4,5-c]pirydynr;

d) 2-bu-ylo-4,5-dihydro-5-a-metoksykarbonylobenzylo-‘4keto-3-[2'-(1H-tetrrzolilo-5)bifenyhlo-4-metylo]-3H-imidrzo[4,5-c]pirydyna;

e) 2-butylo-4,5-<dhycdo-5-(2-me-oksymino-3,3<dvumetylobutylo)-4-keto-3-[2' -(1H--e-rrzolilo^-bifenylilo-bmetyloj^H-imidazoj^-clpirydyna;

f) 2-butylo-4,5-dihydro-4-keto-5-(2-ke-o-3-m-tolilooksazolidynylo-5-metylo)-3-[2'-(lH-e-rrzolilo-5)-bifenylilo-4-metylo]-3H-imidrzo[4,5-c]pirydyna.
3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazopirydyny o wzorze 1 według zastrz. 1 oraz ich soli, znamienny tym, że (a) związek o wzorze 2, w którym E oznacza Cl,

173 777

Br, J albo wolną lub reaktywnie funkcyjnie przekształconą grupę-OH, a R² i X mają znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R ma znaczenie podane w zastrz. 1, albo (b) związek o wzorze 4, w którym R oznacza R1CO lub H, R¹⁸ oznacza H (gdy symbolem R¹⁷ jest iR-CO) lub R'*-CO (gdy symbolem R¹⁷ jest H), a R-, R², R³, R⁴, X i Y mają znaczenie podane w zastrz. 1, traktuje się środkiem cyklizującym, albo (c) w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym X oznacza -NH-CO- lub -CO-NH, poddaje się reakcji związek o wzorze 5, w którym X^r oznacza NH2 lub COOH, a R ma znaczenie podane w zastrz. 1, lub reaktywną pochodną tego związku, ze związkiem o wzorze 6, w którym χ2 oznacza COOH (gdy symbolem X⁷ jest NH2) lub NH² (gdy symbolem Xi jest COOH), a R2 ma znaczenie podane w zastrz. 1, lub z reaktywną pochodną tego związku, albo (d) związek o wzorze 7, w którym R, R2 r4, X i Y mają znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 8, w którym r3 i E mają znaczenia podane w zastrz. 1 lub 3, albo (e) w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, który zawiera grupę -C(=NR12), traktuje się odpowiedni związek karbonylowy związkiem o wzorze H2N-R¹ , w którym R12 ma znaczenie podane w zastrz. 1, albo (f) w przypadku wytwarzania związku, w którym R³ oznacza -CnH2n-CO-R^ly, a Ri⁹ oznacza -NR7r7 lub -NH-CHR¹⁵-COOA, poddaje się reakcji kwas karboksylowy, odpowiadający wzorowi 1, lecz zamiast rodnika R3 zawierający grupę -CnH2n-COO'H, (lub jedną z jego funkcyjnych pochodnych), ze związkiem o wzorze H-R'¹⁹, albo (g) związek o wzorze 1 uwalnia się z jednej z jego funkcyjnych pochodnych drogą traktowania środkiem solwolizującym lub hydrogenolizującym, i/albo że w związku o wzorze 1 jeden lub kilka z rodników R i/lub R2 przekształca się w jeden lub kilka innych rodników R i/lub R2, i/albo zasadę lub kwas o wzorze 1 przeprowadza się w jedną z ich soli.
4. Pochodne udidazopirydyny d wzorzelwedhigzastrz.l, rz któwmR¹ oznaczaA, alkenyl lub alkinyl o co najwyżej 6 atomach węgla w każdym, każdy z symboli R⁶ i R7 oznacza H, A, alkenyl lub alkinyl o co najwyżej 6 atomach węgla w każdym, Ar, ArCnHn lub Het2, rZ zaś oznacza cykloalkil o 3-8 atomach węgla, He?, -CO-NR6R7, -CO-R^w, -C(=NR1)-A lub -C(=NR 12)-Het2, a R, R2-R⁵, R⁸, R“-R! X, Y, A, Ar, He?, Het2 Hal, m i n mają znaczenia podane w zastrz. 1, oraz ich sole.

Przedmiotem wyialazku są nowe pochodne imidazopirydyny i ich sole oraz sposób wytwarzania tych nowych związków.

Te nowe związki są objęte wzorem 1, w którym R oznacza rodnik o wzorze 11, przy czym R ¹ oznacza A, alkenyl lub alkinyl o co najwyżej 6 atomach węgla w każdym, Ci-Cycykloalkild -C_nH2n- lub Crć-alkil, gdzie jedna grupa-CH2 jest zastąpiona przez atom O lub S, R2 oznacza H, COOH, COOA, CN, NO2, NHCOR5 NHSO2R5 lub 1H-tetrazolil-5, R3 oznacza podstawiony jedno- lub wielokrotnie przez COOH, COOA, CN, NO2, NRZr7, NHCORą NHSO2R8, Hal i/lub Ar rodnik alkenylowy o 2-6 atomach węgla w części alkenylowej, -Cn^n-lR lub -CHRi°-CnH2n-Rⁿ, R⁴ oznacza H lub Hal, każdy z symboli R⁵i R8 oznacza alkil o 1-5 atomach węgla, gdzie też jeden lub kilka atomów-H może być zastąpione przez atom-F, każdy z symboli R6 i R7 oznacza H, A, alkenyl lub alkinyl o co najwyżej 6 atomach węgla w każdym, Ar, ArCnHn- lub Het2, R 6 oznacza też -CH2COOA, -SO2-A lub -SO2-Ar, R6 i R7 razem tworzą też łańcuch alkilenowy o 2-5 atomach węgla, ewentualnie jedno- lub wielokrotnie podstawiony przez tlen kαrbonylr)wz, Ar, Het2, -COAr, -COOA, -CO-N(A)2, -CH2OH, -SO2-Ar i/lub -NH-CO-A i/albo ewentualnie przedzielony przez atom-O lub przez -NR16-, r9 oznacza cykloalkil o 3-8 atomach węgla, He?, -CO-NR6R7, -CO-R14, -C(=NRi2)-A, -C(=NRi²)-Het2, -S(O)m-A, -S(O)m-Ar, -S(O)mHet2 -SO2-NH-Het2 lub -SO2-OR15, r“° oznacza COOH, COOA, CN, NO2, NHCORⁿNHSO2RH lub -Ii-tetrazz)lil-5, Rⁿ oznacza Ar lub cykloalkil o 3-8 atomach węgla, R“ oznacza H, OH, CN, R13, OR ¹³ lub OAr, R “ oznacza A, alkenyl lub alkinyl o co najwyżej 6 atomach węgla w każdym, R“ oznacza -NH-CHR^-COOH, -NH-CHRi5-COOA,

173 777

-C I₂S(O)mAr, -CH2-COOA, -C_nH2n-NR⁶R⁷ lub CJI^n-NHCOOA, R^1S oznacza H lub A, R¹⁶ oznacza H, A, Ar, COOA, Het2 lub SO2-Ar, symbol X nie występuje lub oznacza -NH-CO-, -CO-NH-, -O-CH(COOH)-, -NH-CH(COOH)-, -NA-CH(COOH), -CH=C(COOH), -CH=C(CN) lub -CH=C(lHttetrazoill-5)-, Y oznacza atom O lub · S, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, Ar oznacza niepodstawioną albo jedno- lub dwukrotnie przez RS, OR5 COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHCORS, NHSO2RS, Hal lub lH-tetrazolil-5 podstawioną grupę fenylową, He? oznacza pięcio- lub sześcioczłonowy nasycony rodnik heterocykliczny o 1-3 atomach-N, -O i/lub -S, który może być jednokrotnie podstawiony przez tlen karbonylowy lub przez =NRⁿ i/lub każdy z jego pierścieniowych atomów-N może być podstawiony przez A lub Ar, Het2 oznacza pięcio- lub sześcioczłonowy rodnik heteroaromatyczny o 1-3 atomach-N, -O i/lub -S, który może też być skondensowany z pierścieniem benzenu lub pirydyny i/lub może być jedno- lub wielokrotnie podstawiony przez A, Hal oznacza F, Cl, Br lub I, k oznacza liczbę 0,1, 2, 3 lub 4, m oznacza liczbę 0,1 lub 2, a n oznacza liczbę 1, 2, 3, 4, 5 lub 6.

Podobne związki są znane z opisu EP-A2-0400 974.

Za podstawę wynalazku przyjęto zadanie opracowania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które można stosować do wytwarzania leków.

Stwierdzono, że związki o wzorze 1 i ich sole wykazują wobec wysokiej tolerancji bardzo cenne właściwości farmakologiczne. Zwłaszcza wykazują one właściwości antagonistyczne względem angiotensyny-II i przeto mogą być stosowane jako substancje czynne leków w medycynie i w weterynarii, zwłaszcza do profilaktyki i terapii chorób serca, krążenia i schorzeń naczyń, przede wszystkim zaś do leczenia nadciśnienia zależnego od angiotensyny-II, do leczenia aldosteronizmu, niewydolności serca, podwyższonego ciśnienia wewnątrzgałkowego oraz zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, nadto do leczenia przerostu i rozrostu naczyń krwionośnych i serca, dusznicy bolesnej, zawałów serca, udaru, nawrotów po plastyce naczyń lub po operacjach z przepływem omijającym, do leczenia stwardnienia tętnic, jaskry, zwyrodnienia plamkowego, hipermycemii, zaburzeń czynności nerek, np. niewydolności nerek, cukrzycowych schorzeń nerek, cukrzycowych zmian siatkówki, łuszczycy, powodowanych przez angiotensynę-II zaburzeń w żeńskich narządach płciowych, zaburzeń percepcji, np. demencji, amnezji, zakłóceń czynności pamięciowych, stanów lękowych, depresji i/lub epilepsji.

Działania te można oznaczać znanymi metodami in vitro lub in vivo, takimi jakie omówiono w opisach patentowych US-PS nr 4880804, US-PS nr 5036048 i w WO 91/14367, nadto metodą A.T.Chiu i współpracowników, J. Pharmacol. Exp. Therap. 250, 867-874 (1989), i metodą P.C. Wong i współpracowników, tamże 252,719-725 (1990; in vivo, na szczurach).