NO126798B - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive fentiazinderivater.

Nærværende oppfinnelse vedrører en

fremgangsmåte for fremstilling av fentiazinderivater.

Særlig i løpet av de siste ti år har store

forsknings- og eksperimenteringsarbeider

blitt utført på området N-substituerte fentiazinderivater, og visse av disse forbindelser er funnet å være i besiddelse av verdi-fulle terapeutiske egenskaper. Noen er an-vendelige først og fremst på grunn av sin

fremragende antihistaminske aktivitet, på

grunn av sin fremragende antihistaminske

aktivitet, andre på grunn av deres used-vanlig sterke effekt som potensiatorer for

droger som virker på nervesystemet og deres effektivitet som anti-sjokkmidler, og

andre igjen er f. eks. effektive midler for

å kontrollere og minske bevegelsessyke.

Det er ikke desto mindre blitt påvist, at

av det meget store antall mulige N-substituerte fentiazinforbindelser, som er blitt

foreslått og prøvet av forskjellige forskere,

finner bare relativt få typer anvendelse i

medisinen eller veterinærmedisinen og at

både naturen og graden av brukbar effekt

radikalt kan forandres selv ved forholdsvis

små forandringer i kjemisk struktur.

Det er en hensikt ved nærværende oppfinnelse å fremskaffe nye fentiazinderivater, som er i besiddelse av uventede bruk-bare farmakologiske egenkaper. Det er enn-videre en henstikt med nærværende oppfinnelse å fremskaffe fremgangsmåter for

fremstilling av disse nye forbindelser.

Fentiazinderivater etter nærværende

oppfinnelse er de som tilsvarer den generelle formel:

og deres sure addisjonssalter og kvaternære ammoniumderivater, i hvilken A betyr en 2-verdig mettet alifatisk kullvann-stof f gruppe med rett eller forgrenet kjede, og som inneholder 2 til 4 kullstoffatomer, X betyr et hydrogenatom eller halogenatom eller en lavere alkyl-, alkoksy-, acyl- eller alkoksykarbonylgruppe eller en cyano-, metyltio-, metansulfonyl- eller dimetylsulfamoylgruppe, og n betyr 1 eller 2. Beteg-nelsen «lavere», når anvendt på alkyl-, alkoksy-, acyl- og alkoksykarbonylgrupper, betyr at omhandlete grupper ikke inneholder mere enn 4 kullstoffatomer.

De nye fentiazinforbindelser etter nærværende oppfinnelse kan fremstilles ved anvendelse av kjente metoder for fremstilling av 10-aminoalkyl-fentiaziner. Uttryk-ket «kjente metoder», slik som det brukes i nærværende beskrivelse anvendes på metoder hittil brukt eller beskrevet i den kje-miske litteratur.

Størsteparten av de anvendte metoder kan generelt beskrives som å bestå i å reagere et fentiazinderivat med den generelle formel II: med en forbindelse Q, og gruppen P og forbindelsen Q er slik valgt at Q vil reagere med fentiazinderivatet for å innføre eller danne i ringens 10-stilling en substituent-gruppe med strukturen:

hvor X, A og ti er som foran definert.

Foretrukne fremgangsmåter for frem-stillingen er som følger: (1) Innvirkning av et fentiazinderivat med den generelle formel: hvor X er som foran definert, på et piperazinderivat med den generelle formel: i hvilken Z betyr det sure residuum av en reaksjonsdyktig ester, som et halogenatom eller et sulfon- eller svovelsyre-ester-residuum, og de andre symboler er som foran definert. (2) Innvirkning av et fentiazinderivat med den generelle formel: på et piperazinderivat med den generelle formel: hvar de forskjellige symboler er som foran definert. (3) Innvirkning av et fentiazinderivat med den generelle formel: på en reaksjonsdyktig ester med den generelle formel: eller, når n er 2, på akrylonitril, hvor de forskjellige symboler er som foran definert. (4) Innvirkning av et fentiazinderivat med den generelle formel: på et amin med den generelle formel: hvor de forskjellige symboler er som foran definert. (5) Innvirkning av en fentiazinderivat med den generelle formel: på en reaksjonsdyktig diester med den generelle formel: hvor de forskjellige symboler er som foran definert. (6) Innvirkning av en reaksjonsdyktig fentiazinester med den generelle formel:

på et salt av cyanvannstoffsyre, særlig et cyanid av et alkalimetall, hvor de forskjellige symboler er som foran definert.

Ved en modifikasjon, når Z betyr et halogenatom, kan det tilsvarende magne-siumderivat fremstilles og reageres med cyan eller cyanklorid.

De foranstående fremgangsmåter kan

utføres med eller uten et oppløsningsmid-del i nærvær eller fravær av et kondenseringsmiddel. Som regel er det fordelaktig å arbeide i et organisk inert oppløs-ningsmedium som et aromatisk kullvann-stoff (fortrinnsvis benzol, toluol eller xy-lol), en eter (f. eks. dietyl-eter), eller et amid (f. eks. dimetylamid). Bruken av et kondenseringsmiddel er ofte fordelaktig, fortrinnsvis i form av et alkalimetall eller et derivat av dette som hydroksyd, hydrid, amid eller alkoholat.

Reaksjonene kan utføres ved romtem-peratur eller ved en forhøyet temperatur i overensstemmelse med reaksjonskompo-nentenes natur og nærværet eller fraværet av oppløsningsmiddel eller kondenseringsmiddel.

(7) Spaltning av et fentiazin-10-karb-oksylat med den generelle formel:

i hvilken de forskjellige symboler er som foran definert, ved oppvarmning av karb-oksylatet, fortrinnsvis til en temperatur over 100° C, f. eks. mellom 150 og 220° C, inntil utviklingen av kulldioksyd opphører.

Reaksjonen kan utføres med fentiazin-10-karboksylatet alene, det vil si, uten et fortynningsmiddel, eller i et inert medium med høyt kokepunkt som difenyl eller di-fenyloksyd, et klorert aromatisk kullvann-stoff, f. eks. o-diklorbenzol, eller i et klas-sisk fortynningsmiddel for dekarboksyle-ring, f. eks. som kinolin eller en svak base.

Fentiazinderivatene etter nærværende oppfinnelse er i besiddelse av interessante farmakodynamiske egenskaper, særlig er de aktive som sedativer, antiemetika og kata-leptika. Deres sedative aktivitet (som er spesielt betydningsfull) kan illustreres ved klassiske prøver som potensiering av nar-kose (hypnotika og analgetika), kondisjo-nert refleksprøve og prøven etter Winter og Flatåker. Spesielt virksomme forbindelser er de i hvilke A betyr kjeden - (CH^ og n er 2. Blant forbindelser av denne type kan der særlig nevnes dem i hvilke X betyr gruppene cyano, metyltio, metyl og ace-tyl eller alternativt et kloratom. Av spe-siell betydning er forbindelsen i hvilken X betyr en cyanogruppe.

For terapeutiske formål kan basene

etter den generelle formel I brukes i form av sure addisjonssalter, inneholdende ani-oner som er relativt harmløse for den ani-malske organisme i terapeutiske doser av saltene (som hydroklorider og andre hy-drohalogenider, fosfater, nitrater, sulfater, maleater, fumerater, citrater, tartrater, ok-salater, metansulfonater og etandisulfona-ter) slik at de fordelaktige fysiologiske egenskaper som er til stede i basene ikke påvirkes av sideeffekter som er å tilskrive anionene. De kan imidlertid også brukes i form av kvaternære ammoniumsalter, opp-nådd ved reaksjon med organiske halogeni-der (f. eks. metyl- eller etyljodid, -klorid eller -bromid eller allyl- eller benzylklorid eller -bromid) eller andre reaksjonsdyktige estre, f. eks. toluol-p-sulfonater.

De følgende eksempler, i hvilke smelte-punktene ble bestemt på Koflers apparat, illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1.

En 18 pst.s oppløsning (12 cm<3>) ka-liumetylat i etanol tilsettes en oppløsning av fentiazin (4.4 g) i dimetylformamid (40 cm<8>), og etanolen destilleres under vanlig trykk, inntil det rene dimetylformamids kokepunkt er nådd. En oppløsning av l-(3-klorpropyl)-4-cyanometyl-piperazin (5.05 g)

i

i dimetylformamid (10 cm<3>) tilsettes den varme væske, og blandingen oppvarmes derpå under tilbakeløp i 17 timer. Etter av-kjøling fortynnes massen med vann (100 cm<3>) og ekstraheres med kloroform (3 X 50 cm<3>), og de forenete kloroformoppløsninger vaskes med vann (3 X 50 cm<3>). Kloroformfasen ekstraheres med 10 pst. klorvann - stoffsyre (50 cm<3>) og vann (2X25 cm<3>). Etter behandling av de vandige oppløsnin-ger med natriumhydroksyd (d = 1.33, 30 cm<3>) ekstraheres den fri base med kloroform. Ved eliminering av oppløsningsmid-let oppnås der en uren base (7 g), som opp-løses i en 1 : 1 blanding av bensol og cykloheksan (200 cm<3>) og filtreres over kroma-tografisk aluminiumoksyd (100 g). Etter utvaskning med blandinger av bensol og cykloheksan og derpå av bensol og etylacetat og omkrystallisasjon fra cykloheksan av de isolerte fraksjoner, oppnås der rent l-3-(10-fentiazinyl)propyl -4-cyanométyl-piperazin som et hvitt krystallinsk pulver, smeltepunkt 126° C. 1 - (3-klorpropyl) -4-cyanometylpiperazin som utgangsmateriale, hvis dihydroklorid smelter ved 186° C, oppnås ved innvirkning av tionylklorid på en suspensjon i kloroform av 1-(3-hydroksypropyl)-4-cyano-metylpiperazin-dihydroklorid. Det nød- vendige 1- (3-hydroksypropyl) -4-cyanometylpiperazin, kokepunkt 145—147° C/0.5 mm Hg, fremstilles ved innvirkning av kloracetonitril på en kokende oppløsning av hydroksypropylpiperazin i 95 pst. etanol i nærvær av natriumbikarbonat.

Eksempel II.

Ved å gå frem som i eksempel I, men ved å gå ut fra fentiazin (4.6 g) og l-(3-klorpropyl)-4-(2-cyanetyl)piperazin (5.8 g) oppnås der l-[3-(10-fentiazin)propyl]-4-(2-cyano-etyl)piperazin som en gul olje, hvis dimaleat (3.8 g), fremstillet i etanol, er et hvitt krystallinsk pulver som smelter ved 154° C.

1- (3-klorpropyl) -4- (2-cyanoetyl)piperazin-utgangsmaterialet, hvis dihydroklorid smelter ved 214° C, oppnås ved innvirkning av tionylklorid på en suspensjon i kloroform av 1-(3-hydroksypropyl) -4-(2-cyanoetyl)piperazin-dihydroklorid. Det nødven-dige 1-(3-hydroksypropyl)-4-(2-cyanoetyl) piperazin (kokepunkt = 145—147° C/0.3 mm. Hg) fremstilles ved innvirkning av akrylonitril ved 5° C på en etanoloppløsning av hydroksypropylpiperazin i nærvær av en liten mengde av en 40 pst.s vandig opp-løsning av Triton B.

Eksempel III.

1- [3- (3-klor-10-f entiazinyl] piperazin (7.2 g) blandes med trietylamin (2.2 g) og

etanol (10 cm<3>) ved omrøring, og en opp-løsning av kloracetonitril (1.5 g) i etanol

(2 cm<3>) innføres ved 6° C. Blandingen henstår i y2 time og oppvarmes derpå på vannbad under tilbakeløp i 2 timer. Den konsentreres derpå i vakuum på vannbadet, n natriumhydroksyd (25 cm<3>) tilsettes, og oljen ekstraheres med eter (3 X 20 cm<3>). Det eteriske lag vaskes med vann (2 X 15 cm<3>) og røres om med n klorvannstoffsyre

(50 cm<3>). Det vandige lag dekanteres, og

basen gjøres fri med natriumhydroksyd (d = 1.33, 10 cm<3>) og ekstraheres med eter (3 X 25 cm<3>). Det eteriske lag tørkes over kaliumkarbonat og konsentreres. En rå base (7 g) oppnås, som omkrystalliseres fra etanol (50 cm<3>). 1-[3-(3-klor-10-f entiazinyl) propyl]-4-cyanometylpiperazin (5.5 g) isoleres, smeltepunkt 96° C.

Eksempel IV.

1- [3- (3-klor-10-f entiazinyl(propyl]piperazin (7.2 g) blandes med akrylonitril (10

cm<3>) ved omrøring. Det kjøles derpå til — 6° C, og to dråper av en 40 pst.s vandig Triton B oppløsning tilsettes. Blandingen henstår i y2 time og oppvarmes derpå på vannbad under tilbakeløp i iy2 time. Man får en olje som krystalliserer ved riving i cykloheksan. Produktet filtreres fra og vaskes med cykloheksan, og der oppnås l-[3-(3 -klor- 10-f entiazinyl) propyl] -4- (2-cyanoetyl) piperazin (7.2 g), smeltepunkt 100° C etter omkrystallisasjon fra etanol.

Eksempel V.

1- [3- (3-klor-10-f entiazinyl)propyl] -4-(2-cyanoetyl) piperazin (4.1 g) oppvarmes med metyljodid (50 cm<3>) på vannbad under tilbakeløp i 6 timer. Ved konsentrasjon oppnås dimetjodidet (7 g) som smelter ved 245° C etter omkrystallisasjon fra 75 pst. etanol.

Eksempel VI.

En oppløsning av 3-metyl-10-(3-toluol-p-sulfonyl-oksypropyl)fentiazin (8.5 g) og cyanometylpiperazin (5 g) i metyletylketon (100 cm<3>) oppvarmes under tilbakeløp i 24 timer. Oppløsningsmidlet fjernes ved vanlig trykk, og vann (50 cm<3>) tilsettes til resi-duet, som derpå ekstraheres med kloroform (50 cm<3>, fulgt av 25 cm<3>). Kloroformfasen ekstraheres med 10 pst. klorvannstoffsyre

(50 cm<3>) og vann (50 cm<3>), det vandige lag gjøres alkalisk med natriumhydroksyd (d = 1.33 20 cm<3>), den frigjorte base ekstraheres med eter, og den eteriske oppløs-ning tørkes over vannfritt natriumsulfat og fordampes til tørrhet på vannbad. Den re-sterende base omkrystalliseres fra heptan. Slik oppnås der l-[3-(3-metyl-10-fentiazi-nyl)propyl]-4-cyanometyl-piperazin (3 2 g) som et hvitt krystallinsk pulver, smeltepunkt 107° C.

Det opprinnelige cyanometylpiperazin (kokepunkt 88—90° C/0.7 mm Hg) oppnås ved innvirkning av kloracetonitril (0.5 mol) på en kokende oppløsning av vannfritt piperazin (1 mol) i 95 pst. etanol i nærvær av natriumbikarbonat (0.7 mol).

Eksempel VII.

Ved å gå frem som i eksempel VI, men ved å gå ut fra 3-metyl-10-(3-toluol-p-sul-fonyloksypropyl) fentiazin (8.5 g) og 2-cyanoetylpiperazin (5.6 g) oppnås l-[3-(3-metyl-10-fentiazinyl)propyl]-4-(2-cyanoetyl) piperazin som en lysegul olje, hvis dimaleat 8.5 g), fremstillet i etanol, er et gult pulver, smeltepunkt 180° C.

Det opprinnelige cyanoetylpiperazin (kokepunkt 110—112° C/0.5 mm. Hg) oppnås ved innvirkning av akrylonitril (0.5 mol.) ved 5° C på en etanolsk oppløsning av vannfritt piperazin (1 mol) i nærvær av tredve dråper av en 40 pst.s vandig Triton B-oppløsning.

Eksempel VIII.

3- (4-cyanoetyl-1 -piperazinyl) propyl-3 - acetylfentiazinyl-10-karboksylat (5 g) oppvarmes mellom 160—220° C under et trykk på 2 mm Hg inntil utviklingen av kullstoff-dioksyd opphører. Reaksjonsmassen opplø-ses mens den ennå er varm, i kloroform (50 cm3), og oppløsningen ekstraheres med 10 pst. klorvannstoffsyre (20 og 10 cm<3>). Etter vaskning med kloroform (2 X 100 cm<3>), gjø-res den vandige sure fase alkalisk med natriumhydroksyd (d = 1.33), og den frigjorte base ekstraheres med kloroform. Etter eliminering av oppløsningsmidlet oppnås en uren base (3 g), som oppløses i en 2 : 1 blanding (120 cm<3>) av bensol og cykloheksan og kromatograferes over en kolonne a\ aluminiumoksyd (100 g). Etter elimine-ringen av de sekundære produkter ved utvaskning med bensol og cykloheksanblan-dingen isoleres den rene base villig ved utvaskning med bensol fulgt av en blanding a\ bensol- og etylacetat. Etter fordamp-ning av oppløsningsmidlet oppnås der l-[3-

(3-acetyl-10-f entiazinyl) -propyl] -4- (2-cyanoetyl)piperazin som en gul olje, hvis dimaleat, fremstillet i etanol, er et krystallinsk pulver, smeltepunkt 154° C.

3 - (4-cyanoetyl-1 -piperazinyl) propyl-3 - acetylf en-tiazinyl- 10-karboksylat, smeltepunkt 126° C, oppnås ved kondensering av 3-acetyl-fentiazinyl-10-karbonylklorid med

1- (3-hydroksypropyl) -4- (2-cyanoetyl) -piperazin i toluol under tilbakeløp i 7 timer.

Eksempel IX.

Trietylamin (1.1 g) tilsettes en oppløs-ning av l-[3-(3-cyano-10-fentiazinyl)propyl]piperazin (3.5 g) i toluol (35 cm<3>). Blandingen avkjøles til 5° C, og en oppløs-ning av kloracetonitril (0.75 g) i etanol (10 cm<3>) føres inn i løpet av 5 minutter. Blandingen oppvarmes til 20° C og oppvarmes derpå under tilbakeløp i 4 timer. Etter kjø-ling vaskes den med vann, og de basiske produkter ekstraheres med 10 pst. klorvannstoffsyre (40 cm<3>). Basen frigjøres med natriumhydroksyd (d= 1.33, 20 cm<3>) og ekstraheres med kloroform. Den rå base omdannes til maleatet i en blanding av etanol og isopropanol. Etter omkrystallisasjon fra isopropanol oppnås der l-[3-(3-cyano-10-f entiazinyl) propyl]-4-cyanometylpiperazin-monomaleat (3.3 g) som et gult krystallinsk pulver, smeltepunkt 188° C.

Eksempel X.

1-[3-(3-cyano-10-f entiazinyl) propyl] piperazin (3.55 g) oppløses i toluol (35 cm<3>). Etter tilsetning av tre dråper av en 40 pst.s vandig Triton B-oppløsning, oppvarmes blandingen på et vannbad i 5 timer og vaskes derpå med vann og med 10 pst.s klorvannstoffsyre (40 cm<3>). Basen frigjøres med natriumhydroksyd og ekstraheres med kloroform. Hydrokloridet fremstilles ved innvirkning av en eterisk oppløsning av hydrogenklorid på basen oppløst i etanol. Der oppnås l-[3-(3-cyano-10-fentiazinyl) propyl]-4-(2-cyanoetyl) piperazin-dihydroklorid (4 g), smeltepunkt 222° C.

Eksempel XI.

Til en suspensjon av l-[3-(3-metyltio-lG-fentiazinyl)propyl]-piperazin (3.7 g) i akrylnitril (5 cm<3>) og etanol (10 cm<3>) ved 13° C tilsettes fire dråper av en 40 pst.s vandig Triton B-oppløsning, og blandingen oppvarmes derpå under tilbake-løp i 3 timer. Etter avkjøling fjernes det uoppløselige materiale ved filtrer-ing, og modervæsken fordampes til tørrhet på vannbad. Det gummilignende residuum omdannes til maleat i etanol.

Etter omkrystallisasjon fra isopropanol

oppnås 1- [3- (3-metyltio-10-fentiazinyl) propyl]-4-(2-cyanoetyl)piperazin-dimaleat (3.2 g) som et kremlignende hvitt krystal-

linsk pulver, smeltepunkt 160° C.

Det opprinnelige l-[3-(3-metyltio-10-fentiazinyl)propyl]piperazin, hvis maleat smelter ved 175° C, oppnås ved innvirkning av overskuddet av vannfritt piperazin på 3-metyltio-10-(3-toluol-p-sulfonyloksypro-pyl)fentiazin i nærvær av metyletyl-keton under tilbakeløp i 20 timer.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive fentiazinderivater med den generelle formel: i hvilken A betyr en to-verdig mettet alifatisk kullvannstoffgruppe med rett eller forgrenet kjede, og som inneholder 2 til 4 kullstoffatomer, X betyr et hydrogen- eller halogenatom eller en lavere alkyl-, alkoksy-, acyl- eller alkoksykarbonylgruppe eller en cyano-, metyltio-, metansulfonyl- eller dimetylsulfamoylgruppe, og n betyr 1 eller 2, og deres sure addisjonssalter og kvaternære ammoniumderivater, karakterisert ved at et fentiazinderivat med den generelle formel: bringes til reaksjon med en forbindelse Q, og gruppen P og forbindelsen Q er slik valgt at Q vil reagere med fentiazinderivatet for å innføre eller danne i ringens 10-stilling en substituent-gruppe med strukturen: hvor X, A og n er som foran definert.

2. Fremgangsmåte etter påstand 1, karakterisert ved at et fentiazinderivat med den generelle formel: bringes til reaksjon med et piperazinderivat med den generelle formel: hvor Z betyr det sure residuum av en reaksjonsdyktig ester, og de andre symboler er som definert i påstand 1.

3. Fremgangsmåte etter påstand 1, karakterisert ved at et fentiazinderivat med den generelle formel: bringes til reaksjon med et piperazinderivat med den generelle struktur: i hvilken Z betyr det sure residuum av en reaksjonsdyktig ester, og de andre symboler er som definert i påstand 1.

4. Fremgangsmåte etter påstand 1, karakterisert ved at et fentiazinderivat med den generelle formel: bringes til reaksjon med en reaksjonsdyktig ester med den generelle formel: (i hvilken Z betyr det sure residuum av en reaksjonsdyktig ester, og de andre symboler er som definert i påstand 1), eller, når n er lik 2, med akrylonitril.

5. Modifikasjon av fremgangsmåten etter påstand 1, karakterisert ved spaltning av et fentiazin-10-karboksylat med den generelle formel: hvor de forskjellige symboler er som definert i påstand 1, ved å oppvarme karboksy-latet, fortrinnsvis til en temperatur over 100° C, inntil utviklingen av kulldioksyd opphører.