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Verfahren zur Herstellung von spasmolytisch wirksamen, N-substituierten
Salicylsäureamiden und deren Essigsäureestern Die Erfindung bezieht sich auf ein
Verfahren zur Herstellung von am Stickstoff substituierten Salicylsäureamiden und
deren Essigsäureestern, welche Verbindungen, wie sich gezeigt hat, eine spasmolytische
Wirkung haben.
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Es war bereits bekannt, daß Salicylamide oder deren Derivate im Vergleich
zu Morphin eine verhältnismäßig schwache analgetische Wirkung haben. Es ist beispielsweise
im " Journal of Pharmacy and Pharmacology«, 4, 1952, S.872ff., beschrieben worden,
daß Verbindungen der allgemeinen Formel
wobei O eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n-Octyl-,
3,5,5-Trimethylhexyl-, n-Dodecyl-, n-Hexadecylgruppe ist, eine ähnliche Wirkung
aufweisen.
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Dies soll gleichfalls der Fall sein bei Verbindungen der allgemeinen
Formel:
wobei 02 eine Methyl-, Äthyl-, Oxyäthyl-, Isopropyl-, n-Butylcyclohexyl- oderPhenyläthylgruppe
und 01H darstellt oder sowohl Ql als 02 eine Methyl- oder Äthyl- oder Cyclohexylgruppe
sind. In dieser Formel steht 0 für Wasserstoff oder die organischen Reste C H3 C
O 0, CH,NH2 oder CH,CH20H, CH, -CH = CH,
Angaben hinsichtlich dieser
Verbindungen wurden publiziert im »Journal of Pharmacy and Pharmacology«, 1952,
S. 593 (Referat aus »Therapie«, 1952, 7, 27) und im ## Journal of Pharmacol. and
Experimental Therapeutics«, 108, 1953, S. 450. Daß die Verbindungen der vorstehend
beschriebenen Art auch andere Eigenschaften haben können, geht aus der USA.-Patentschrift
2 385 940 hervor, in der erwähnt wird, daß Verbindungen der Formel
wobei Q, H darstellt und 02 eine Methyl-, Äthyl-, n-Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, Dodecyl-,
Octadecyl-, 2-Hydroxyäthylgruppe darstellt und weiterhin sowohl Q1 als 02 eine Octadecylgruppe
sein können, wasserabstoßend wirken oder als Zwischenprodukte bei der Herstellung
von Stoffen mit einer solchen Wirksamkeit dienen können. Eine etwaige analgetische
Wirkung dieser Verbindungen wird jedoch dort nicht erwähnt.
Es wurde
jetzt gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel:
in der Y ein H-Atom oder eine Acetylgruppe und R1 und R2 cyclische oder acyclische,
gesättigte oder ungesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit insgesamt
mindestens 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R1 stets verzweigt ist und R, H oder
ein verzweigter oder unverzweigter Kohlenwasserstoffrest sein kann, spasmolytische
Wirkung haben und eine geringere analgetischeWirksamkeit als die vorstehend erwähnten
Verbindungen. Die 12 Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zum Herstellen der
durch die zuletzt erwähnte allgemeine Formel dargestellten Stoffe.
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In der nachstehenden Tafel sind eine Anzahl Verbindungen nach der
Erfindung erwähnt mit ihrer spasmoly tischen Wirksamkeit in bezug auf Acetylcholin.
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Diese Stoffe wurden nach dem Verfahren von Magnus geprüft, dessen
Prinzip in -Pflügers Archiv;, 102, S. 123 (1904), beschrieben worden ist, und zwar
auf zwei Weisen. Gemäß einem ersten Verfahren wurde der Flüssigkeit, in der sich
der Teil eines Darmes befand, der als Untersuchungsgegenstand diente, Acetvlcholin
zugesetzt und dann die zu untersuchende Verbindung. Gemäß dem zweiten Verfahren
wurde der Flüssigkeit zunächst die zu prüfende Verbindung und erst dann das Acetylcholin
zugesetzt. Die in der Tafel erwähnten Zahlen sind Mittelwerte einer Reihe von Untersuchungsergebnissen.
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Bei den experimentellen Untersuchungen wurde festgestellt, daß die
Verbindungen nach der Erfindung nahezu nur muskulotrop wirksam sind und nahezu keine
neurotrope Wirksamkeit aufweisen.
| Struktur |
| 0 |
| 1I |
| O- C- CH. i |
| R. |
| C -N |
| R _, |
| 0 SP |
| R, R, |
| -CH,-CH.-CH-CH, -CH-CH2-CH-CH..-CH,, |
| 0,33 |
| CH3 CH" CH., |
| _CH-CH, -CH-CH"-CH-CH, |
| ! 0,33 |
| C H3 C H;, C H;; |
| -CH,-CH,-CH-CH, -CH-CIL--CH -CH., |
| 0.5 |
| CH, CH, CH, |
| -CH,-CH,-CH-CH, -CH-CH,,-CH@--CH-CH, |
| CH;, CH;, CH" |
| CH, |
| H 0,5 |
| H3c-c-cH; |
| y . , |
| -CH-CH,-CH-CH,., H |
| H-CH2-CH-CH; -. -CH, |
| 1,1 |
| CH3 C H3 |
| I |
| H, C C,11 |
| H,C. .CH 3 i |
| I |
| -CH-CH..-CH@- Il |
| CH, H., C |
| Struktur |
| O |
| 1I |
| O- C- CH, |
| R, |
| C-N |
| -R, |
| O |
| SP |
| R, R# |
| H,C CH, |
| -CH-CH,-CH,-,, -CH3 2,4 |
| I |
| C H3 H3C |
| H,C CH, |
| -CH-CH,-CH,- H 2 |
| , |
| CH, H,C |
| H3C CH, |
| -CH-CH,-CH.- -CH, 4,8 |
| I |
| C H3 H, C |
| j H,C CH,, |
| -CH2-CH,-CH-CH, |
| -CH-CH,-CH 2-CH2- 2,5 |
| C H3 L -H, |
| H3C .. |
| Struktur |
| OH |
| R, |
| CN" |
| 1I R., |
| 0 _ SP |
| R R - |
| -CH.-CH@-CH--CH, ! -CH-CH,-CH-CH,-CH, |
| 0,33 |
| CH3 CH, CH, |
| -CH-CH3 _CH-CH,-CH-CH, |
| I 1 0,67 |
| CH, CH, C H3 |
| -CH.-CH,-CH-CH, -CH-CH,-CH-CH" |
| 0,67 |
| CH, CH, CH; |
| -CH.-CH-CH.-CH,-CH.-CH" |
| C H., H 0,5 |
| CH, |
| Struktur |
| OH |
| C _x Ri |
| il R., |
| O |
| Sp |
| R, R? |
| CH, |
| ' H 0,4 |
| H;C-c-CH, |
| H, C CH, |
| -CH-CH,-CH2-, H 3 |
| H3C:. |
| C H3 |
| H3 C CH, |
| -CH-CH,-CH,-: ü -CH, 3,4 |
| CH3 H 3C |
| I |
| H,C. CH, I |
| --CH-CH,-CH,- / |
| i H 0.8 |
| CH3 i |
| H, C |
| I |
| H,C, CH, |
| -CH-CH,-CH,- |
| -CH3 8,3 |
| H,C |
| -CH,-CH,-CH-CH" H,C ,CH3 |
| 1,6 |
| CH3 -CH-CH.-CH.- |
| CH;; H3C |
| Sp = Spasmolytische Aktivität mit Bezug auf Acetylcholin. |
Aus dieser Tafel geht hervor, daß die meisten Stoffe eine stärkere spasmolytische
Wirksamkeit als Papaverin haben.
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Für die Herstellung von Stoffen nach der Erfindung kommen im allgemeinen
Verfahren in Frage, die für die Herstellung von Säureamiden bekannt sind (Houben-W
eyl, rPräparative DTethodender Organischen Chemie"). Beispielsweise kann man Verbindungen
der Formel:
in der V die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X eine OH-Gruppe, ein Halogenatom
oder eine O:Alkylgruppe darstellt, mit primären oder sekundärer. Aminen der allgemeinen
Formel:
reagieren lassen, wobei R1 und R. wiederum die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Für die Herstellung von Verbindungen nach der Erfindung, bei denen
die
phenolische OH-Gruppe mit Essigsäure verestert ist, geht man vorzugsweise von Verbindungen
der Formel aus
wobei Ac eine Acetylgruppe und Hlg ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor- oder
Bromatom darstellt.
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Sollen Stoffe mit der sogenannten freien phenolischen 0 H-Gruppe hergestellt
werden, so können diese leicht dadurch hergestellt werden, daß die nach dem im vorstehenden
Absatz beschriebenen Verfahren erzielten Stoffe verseift werden. Gemäß einem weiteren
gleichfalls geeigneten Verfahren geht man jedoch von einem Ester der Salicylsäure
aus und läßt diese Verbindung mit einem primären oder sekundären Amin reagieren.
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Die Reaktion des salicylsauren Halogenides oder -esters mit dem Amin
der allgemeinen Formel:
kann sowohl unter Anwendung eines Verdünnungsmittels als auch ohne dessen Verwendung
durchgeführt werden. Im allgemeinen jedoch ergibt die Verwendung eines Lösungsmittels
eine höhere Ausbeute, als wenn nur die reinen Bestandteile miteinander zur Reaktion
gebracht werden.
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Als Verdünnungsmittel kommen inerte organische Lösungsmittel in Frage,
die nicht fähig sind, die gegebenenfalls verwendeten Salicylsäurechloride, -ester
oder -amide zu verseifen, beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Dimethyläther, Diäthyläther,
gegebenenfalls mit einer wäßrigen Phase vermischt.
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Weiter empfiehlt es sich, die Reaktion in Gegenwart eines Stoffes
durchzuführen, der die frei werdende Verbindung (H X) chemisch binden kann. Findet
als Ausgangsstoff z. B. ein SalicylsäurehalogenidVerwendung, so wird vorzugsweise
ein Salz einer flüchtigen Säure, beispielsweise Kaliumcarbonat oder ein basisch
reagierender Stoff, wie tertiäres Amin, beispielsweise Pyridin, Kollidin, Diäthylanilin,
benutzt. Vorzugsweise wird in einem solchen Falle ein 100°f oiger Überschuß des
Amins gewählt, das als Reaktionsbestandteil vorhanden ist.
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Das Verfahren zum Herstellen der Verbindung nach der Erfindung wird
an Hand der nachstehenden Beispiele näher erläutert.
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Ausführungsbeispiel I Herstellung von N-Methyl-N-[1-methyl-3-12',6',6',-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')}-propyl]-0-acetylsalicylamid
2, Mol (10 g) Acetylsalicylsäurechlorid, das in 80 ccm Wasser- und thiophenfreiem
Benzol gelöst war, wurde tropfenweise einer Lösung von 1/2o Mol (10,5 g) N-Methyldihydro-ß-jonylamin
in 80 ccm Wasser- und thiophenfreiem Benzol zugesetzt, der weiterhin 3,2 g Kaliumcarbonat
zugesetzt war. Während der Reaktion wurde gerührt und gekühlt. Der sich ergebende
feste Stoff wurde abfiltriert und das Filtrat einige Male extrahiert mit - der Reihe
nach - 1 n-Natronlauge, Wasser, 1 n-Salzsäure und schließlich Wasser. Danach wurde
die Benzolschicht getrocknet und eingedampft. Der Destillationsrückstand wurde zum
abfiltrierten festen Stoff hinzugefügt. Insgesamt wurden 20 g fester Stoff erzielt,
der einer Hochväküumdestillation unterworfen wurde. Die Destillationstemperatur
war 180° bei einem Druck von 0,01 mm: Die'Destillationsausbeute betrug 17 g.
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Ausführungsbeispiel II Herstellung von N-Methyl-N-[1,5,9-trimethyldecenyl-(8)]-0-acetylsalicylamid
8 g Acetylsalicylsäurechlorid wurden gelöst in 60 ccm Wasser- und thiophenfreiem
Benzol. Die Hälfte dieser Lösung wurde unter Rühren und Kühlen mit Wasser tropfenweise
einer Lösung von 8,4 g N-Methyltetrahydro-V-j onylamin in 60 ccm Wasser- und thiophenfreiem
Benzol zugesetzt. Darauf wurden dem Reaktionsgemisch 3,2 g Pyridin zugesetzt, wonach
noch 5 Minuten gerührt wurde. Die zweite Hälfte der Säurechloridlösung wurde dann
tropfenweise dem Reaktionsgemisch zugesetzt, wonach wiederum 3,2 g Pyridin zugesetzt
wurden. Nach 1 Stunde wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert und das Filtrat
der Reihe nach mit 1 n-Natronlauge, Wasser, 1 n-Salzsäure und Wasser gewaschen.
Die so gewaschene Benzolschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann durch
Verdampfen eingetrocknet. Der Destillationsrückstand war 16 g. Er wurde unter einem
Druck von 0,15 mm destilliert (Destillationstemperatur 190 bis 192°). Diese Destillation
wurde einmal wiederholt. Hierbei wurde bei einem Destillationsdruck von 0;1 mm eine
Destillationstemperatur von 184 bis 186° gemessen.
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Ausführungsbeispiel III Herstellung von N-Bornyl-O-acetyl-salicylamid
0,08 Mol (12,2 g) Bornylamin wurden in 50 ccm reinem Diäthyläther gelöst und unter
Rühren mit Wasserkühlung einer Lösung von 0,04 Mol (8 g) Acetylsalicylsäurechlorid
in 100 ccm wasserfreiem Diäthyläther zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde der Niederschlag
des salzsauren Salzes abfiltriert und dann das Filtrat mit Wasser, danach mit 1
n-Salzsäure und wieder mit Wasser extrahiert. Die übrigbleibende ätherische Lösung
wurde über Na. S O, getrocknet und darauf im Vakuum eingedampft.
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Die Ausbeute war 12,8 g. Das rohe Produkt wurde aus Diisopropyläther
umkristallisiert: Die auf diese Weise gereinigte Verbindung hatte einen Schmelzpunkt
von 114°. Ausführungsbeispiel IV Herstellung von N-[l-;Methyl-3-f2',6',6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')}-.propyl]-salicylamid
Eine Lösung von 4,9-g Salicylsäurechlorid in 40 ccm Wasser- und thiophenfreiem Benzol
wurde gleichzeitig mit der Hälfte einer Lösung von 25 g Kaliumcarbon.at in 40 ccm
Wasser vorsichtig tropfenweise einer Lösung von 6 g Dihydro-ß-j onylamin in 50 ccm
-Benzol und der Hälfte einer Lösung von 2,5 g Kaliumcarbonät in 40 ccm Wasser zugesetzt.
Nach 1 Stunde wurde die Benzolschicht abgetrennt und der Reihe nach mit Wasser,
1 n-Salzsäure und Wasser gewaschen, wonach die Benzolschicht überNa2 S 04 getrocknet
wurde. Das rohe Produkt bestand aus 7g eines Öls, das bei einem Druck von 2 mm zwischen
200 und 210° und danach bei einem Druck von 1,8 mm bei einer Temperatur zwischen
203 und 207° überging.
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Ausführungsbeispiel V Herstellung von N-Isopropyl-N-(1,3-dimethylbutyl)-salicylämid
Eine Lösung von 10 g Salicylsäurechlorid in 50 ccm wasserfreiem Diäthyläther wurde
unter Rühren und
Kühlen mit Wasser einer Lösung von 18 g 2-Isopropylamino-4-methylpentan
in 90 ccm wasserfreiem Diäthyläther tropfenweise zugesetzt. Das salzsaure Salz schlug
sich hierbei nieder und wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde dann der Reihe nach
mit Wasser, mehrmals mit Salzsäure und wiederum mit Wasser gewaschen. Die ätherische
Flüssigkeit wurde über Na. S 04 getrocknet und dann durch Verdampfen eingetrocknet.
Der Rückstand war ein Öl, das in 60 ccm 2n-Natronlauge gelöst wurde. Durch die Lösung
wurde CO2 hindurchgeleitet, was zu einer Kristallisierung führte. Der Niederschlag
wurde abfiltriert und mehrmals aus Diisopropyläther umkristallisiert. Es wurden
4,5 g eines Stoffes mit einem Schmelzpunkt zwischen 108 und 110° erhalten.
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Ausführungsbeispiel VI Herstellung von N-Methyl-N-(1,5,9-trimethyldecenyl-(8)]-salicylamid
10 g N-Methyl-N-[1,5,9-trimethyldecenyl-(8)]-0-acetylsalicylamid wurden in 40 ccm
2n-Natronlauge gelöst, wobei sich Verseifung ergab. Dem Reaktionsgemisch wurden
40 ccm Wasser zugesetzt, in das dann 3 Stunden lang langsam ein Strom
CO, eingeleitet wurde. Das zu Boden gesunkene Öl wurde in Diäthyläther aufgenommen.
Danach wurde die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der ätherischen
Lösung wurde die Flüssigkeit eingedampft, wobei ein Destillationsrückstand von 9
g erzielt wurde.
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Ausführungsbeispiel VII Herstellung von N-Isopropyl-N-(1,3-dimethylbutyl)-0-acetyl-salicylamid
20 g (0,1 Mol) Acetylsalicylsäurechlorid wurden in ; 50 ccm wasserfreiem Diäthyläther
gelöst. Diese Lösung wurde unter Rühren und Kühlen in Wasser einer Lösung von 28,4
g (0,2 Mol) N. (1,3-Dimethylbutyl)-isopropylamin in 50 ccm reinem Äther zugesetzt.
Darauf wurde das Reaktionsgemisch noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, wonach
der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit Diäthyläther ausgewaschen wurde.
Das Filtrat wurde der Reihe nach mit Wasser, 1 n-Salzsäure und Wasser gewaschen.
Danach wurde die ätherische Flüssigkeit über Natriumsulfat getrocknet und dann durch
Verdampfen eingetrocknet. Die Ausbeute war 28,5 g (d. h. 94°/o der theoretisch möglichen
Ausbeute). Ausführungsbeispiel VIII Herstellung von N-Isopropyl-N-(1,3-dimethylbutyl)-salicylamid
10 g der gemäß dem vorstehenden Ausführungsbeispiel erzielten Verbindung wurden
in 2n-Natronlauge gelöst. Durch diese Lösung wurde Kohlendioxydgas hindurchgeleitet.
Das sich hierbei ergebende Öl wurde in Diäthyläther gelöst und die ätherische
Lösung nach Trocknen über Natriumsulfat durch Verdampfen eingetrocknet. Der Rückstand
wurde aus Diisopropyläther umkristallisiert, wonach die Verbindung einen Schmelzpunkt
von 114 bis 115° hatte.
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Ausführungsbeispiel IX Herstellung von N-Isoamyl-N-(1,3-dimethylbutyl)-0-acetyl-salicylamid
20 g (0,1 Mol) AcetylsaIicylsäurechlorid wurden in 50 ccm wasserfreiem Diäthyläther
gelöst. Dieser Lösung wurde unter .Rühren und Kühlen eine Lösung von 34 g (0;2 Mol)
von N-(1,3-Dimethylbutyl)-isoamylamin in 50 ccm wasserfreiem Diäthyläther zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde noch etwa 1 Stunde lang gerührt, wonach der entstandene
Niederschlag abfiltriert und mit Diäthyläther nachgewaschen wurde. Das ätherische
# Filtrat wurde der Reihe nach mit Wasser, In-Salzsäure und Wasser gewaschen, wonach
die ätherische Flüssigkeit über Natriumsulfat getrocknet und der Äther abgedampft
wurde. Die Ausbeute war 31,5 g (d. h. 95 % der theoretisch möglichen Ausbeute).
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Ausführungsbeispiel X Herstellung von N-Isoamyl-N-(1,3-dimethylbutyl)-salicylamid
10 g der gemäß dem vorstehenden Ausführungsbeispiel erzielten Verbindung wurden
in 2n-Natronlauge gelöst. In diese Lösung wurde Kohlendioxyd eingeleitet. Das entstandene
Öl wurde in Diäthyläther gelöst, wonach diese Lösung über Natriumsulfat getrocknet
wurde. Nach Abdampfen des Äthers blieben 9 g der im Anfang dieses Ausführungsbeispieles
erwähnten Verbindung zurück.
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Ausführungsbeispiel XI Herstellung von N-Isoamyl-N-[1,5,9-trimethyldecenyl-(8)]-0-acetyl-salicylamid
10 g (0,05 11o1) Acetylsalicylsäurechlorid wurden in 80 ccm Wasser- und thiophenfreiem
Benzol gelöst. Dieser Lösung wurde unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 13,3
g (0,05 Mol) N-Isoamyl-tetra-hydro-yrjonylamin in einem Gemisch von 4 g (0,05 Mol)
Pyridin und 100 ccm Wasser- und thiophenfreiem Benzol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch
wurde noch 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Der erzielte Niederschlag
wurde abfiltriert und mit Benzol nachgewaschen. Das Filtrat wurde einige Male extrahiert,
und zwar der Reihe nach mit Wasser, 1 n-Salzsäure und Wasser. Danach wurde die benzolische
Lösung über Natriumsulfat getrocknet und das Benzol abgedampft. Die Ausbeute war
22 g (d. h. 100°/o der theoretisch möglichen Ausbeute).
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Ausführungsbeispiel XII Herstellung von N-Isoamyl-N-11,5,9-trimethyldecenyl-(8)]-salicylamid
10 g der gemäß dem vorstehenden Ausführungsbeispiel erzielten Verbindung wurden
in 2n-Natronlauge gelöst. In diese Lösung wurde Kohlendioxyd eingeleitet. Das entstandene
Öl wurde in Diäthyläther gelöst. Diese Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und dann durch Verdampfen eingetrocknet. Die Ausbeute war 8,5 g (d. h.
94 11', der theoretisch möglichen Ausbeute).
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Ausführungsbeispiel XIII Herstellung von N-Isoamyl-N-(3,5,5-trimethylcyclohexyl)-O-acetyl-salicylamid
10 g (0,05 Mol) Acetylsalicylsäurechlorid wurden in 100 ccm wasserfreiem Diäthyläther
gelöst. Dieser Lösung wurde unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 21,1 g (0,1
Mol) N-Isoamyl-3,5,5-trimethylcycloliexylamin in 100 ccm wasserfreiem Diäthylätlier
zugesetzt. Nachdem die Hälfte der Aminlösung zugesetzt war, wurde das Reaktionsgemisch
mit 100 ccm wasserfreiem Diäthyläther verdünnt, um das Rühren zu erleichtern, das
infolge der Bildung eines Niederschlages nahezu unmöglich war.
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Das Reaktionsgemisch wurde noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt,
wonach der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit Diäthvlätlier gewaschen
wurde.
Das ätherische Filtrat wurde, der Reihe nach, mit Wasser,
0, 1 n-Salzsäure und Wasser gewaschen; danach wurde die Lösung über Natriumsulfat
getrocknet und die Ätherschicht durch Verdampfen eingetrocknet. Die Ausbeute war
19 g. Nach Umkristallisierung aus Diisopropyläther war der Schmelzpunkt des Stoffes
76 bis 77°.
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Ausführungsbeispiel XIV Herstellung von N-[1-Methyl-3-(2',6',6'-trimethyl-
y cyclohexen-(1')-yl-(1')@propyl]-0-acetyl-salicylamid 10 g (1/2o Mol) Acetylsalicylsäurechlorid
wurden in 50 ccm reinem Äther gelöst. Diese Lösung wurde unter Rühren und Kühlen
einer Lösung von 40 g (1/2o Mol) Dihydro-ß-jonylamin in einem Gemisch von 50 ccm
Diäthyläther und einer Lösung von 2,25 g Kaliumcarbonat in 25 ccm Wasser tropfenweise
zugesetzt. Gleichzeitig mit diesem Zusatz des Acetylsalicylsäurechlorids wurde weiterhin
dem Reaktionsgemisch eine Lösung von 2,25 g Kaliumcarbonat in 25 ccm Wasser zugesetzt.
Nach Beendigung der Mischung der Reaktionsbestandteile wurde das Reaktionsgemisch
noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurde die Wasserschicht von der
Ätherschicht getrennt und die letztere Schicht mit Wasser, 1 n-Salzsäure und wiederum
mit Wasser extrahiert. Schließlich wurde die Ätherschicht über Natriumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel abgedampft. Die Ausbeute war 18,5 g. Der Schmelzpunkt des
Stoffes, nach Umkristallisierung aus Aceton und Diisopropyläther, war 89 bis 90°.
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Ausführungsbeispiel XV Herstellung von I\T-[1-Methyl-3-(2',6',6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')
J-propyl]-0-acetyl-salicylamid 10g (0,05 Mol) Acetylsalicylsäurechlorid wurden in
80 ccm Wasser- und thiophenfreiem Benzol gelöst. Diese Lösung wurde unter Rühren
und Kühlen einer Lösung von 10 g (0,05 Mol) Dihydro-ß-jonylamin in 80 ccm Wasser-
und thiophenfreiem Benzol zugesetzt, welche Lösung weiterhin 5,2 g Kaliumcarbonat
enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde noch 15 Minuten lang auf einem Dampfbad erhitzt,
wonach der entstandene Niederschlag nach Abkühlen abfiltriert wurde. Das Filtrat
wurde einige Male mit Wasser ausgewaschen. Die benzolische Lösung wurde über Natriumsulfat
getrocknet, wonach das Benzol abgedampft wurde. Der Destillationsrückstand war 15
g. Bei einem Druck von 1,5 mm war der Siedepunkt 208°.
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Ausführungsbeispiel XVI Herstellung von N-Methyl-N-[1,5,9-trimethyldecenyl-(8)]-0-acetyl-salicylamid
9,92 g (0,05 Mol) Acetylsalicylsäurechlorid wurden gelöst in einem Gemisch aus 50
ccm wasserfreiem Petroläther mit einem Siedepunkt von 40 bis 60° und 20 ccm Wasser-
und thiophenfreiem Benzol. Dieser Lösung wurde unter Rühren und Kühlen mit Eis eine
Lösung von 21,1 g (0,1 Mol) N-Methyl-tetrahydro-yp-jonylamin in einem Gemisch von
50 ccm wasserfreiem Petroläther mit einem Siedepunkt von 40 bis 60° und 20 ccm Wasser-
und thiophenfreiem Benzol zugesetzt. Nach Zusatz der Reaktionsbestandteile wurde
das Gemisch noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag
wurde abfiltriert und das benzolische Filtrat mit Wasser, 1 n-Salzsäure und Wasser
gewaschen. DieLösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, wonach das Lösungsmittel
abgedampft wurde. Die Ausbeute war 16,5 g (d. h. 89°/o der theoretisch möglichen
Ausbeute). Ausführungsbeispiel XVII Herstellung von N-Methyl-N-[1,5,9-trimethyldecenyl-(8)]-0-acetyl-salicylamid
56 g (0,28 Mol) Acetylsalicylsäurechlorid wurden gelöst in 250 ccm wasserfreiem
Diäthyläther. Dieser Lösung wurde unter Rühren und Kühlen mit Eis eine Lösung von
120 g (0,57 Mol) N-Methyl-tetrahydro-y-jonylamin in 250 ccm wasserfreiem Diäthyläther
zugesetzt. Das Rühren wurde dann noch 45 Minuten bei Zimmertemperatur fortgesetzt.
Die ätherische Lösung wurde mit Wasser, 1 n-Salzsäure und wiederum Wasser gewaschen,
wonach die Lösung über Natriumsulfat getrocknet wurde. Der Äther wurde abgedampft
und der Destillationsrückstand bei einem Druck von 1,2 mm einer Vakuumdestillation
unterworfen. Der Siedepunkt war 210 bis 212°.
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Ausführungsbeispiel XVIII Herstellung von N-[1-Methyl-3-1,2',6',6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')
J-propyl]-salicylamid 6 g (0,0375 Mol) Salicylsäurechlorid wurden in 50 ccm wasserfreiem
Diäthyläther gelöst. Dieser Lösung wurde unter Rühren und Kühlen ein Gemisch von
15 g (0,075 Mol) Dihydro-ß-jonylamin in 40 ccm wasserfreiem Diäthyläther zugesetzt.
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Das Reaktionsgemisch wurde noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt
und dann 1 Stunde auf einem Dampfbad gelinde erwärmt, wonach der entstandene Rückstand
abfiltriert und mit Diäthyläther nachgewaschen wurde. Das ätherische Filtrat wurde
der Reihe nach mit Wasser und 2n-Salzsäure gewaschen. Danach wurde die ätherische
Flüssigkeit über Natriumsulfat getrocknet und dann die Ätherschicht durch Verdampfen
eingetrocknet. Der Destillationsrückstand war 11 g (d. h. 94°/o der theoretisch
möglichen Ausbeute). Bei einem Druck von 4 bzw. 5 mm stellt sich heraus, daß der
Siedepunkt 220 bis 222 bzw. 232° ist.
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Ausführungsbeispiel XIX Herstellung von N-Methyl-N-[1-methyl-3-(2',6',6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')
J-propyl]-salicylamid 6 g der gemäß dem Beispiel 1 erhaltenen Verbindung wurden
in 2n-Natronlauge gelöst. Durch diese Lösung wurde Kohlendioxydgas hindurchgeleitet.
Das sich dabei ergebende Öl wurde in Diäthyläther gelöst und die ätherische Lösung
nach Trocknen über Natriumsulfat durch Verdampfen eingetrocknet. Die Ausbeute war
5,3 g (d. h. 99°/o der theoretisch möglichen Ausbeute).
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Ausführungsbeispiel XX Herstellung von N-Isoamyl-N-(1,4-dimethylpentyl)-salicylamid
4 g (0,025 Mol) Salicylsäurechlorid wurden in 15 ccm wasserfreiem Diäthyläther gelöst.
Dieser Lösung wurde unter Rühren und Kühlen mit Eis eine Lösung von 9,3 g (0,05
Mol) N-Isoamyl-1,4-dimethyl-pentylamin in wasserfreiem Diäthyläther zugesetzt. Nachdem
das erzielte Filtrat getrocknet war, wurde das Lösungsmittel abgedampft und der
Rückstand im Vakuum destilliert bei einem Druck von 2,5 mm. Die aufgefangene Fraktion
hatte einen Siedepunkt von 185°. Die Ausbeute war 5,5 g (d. h. 72 °/o der theoretisch
möglichen Ausbeute).
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Ausführungsbeispiel XXI Herstellung von N-Methyl-N-Fl-methyl-3-(2',6',6'-trimethylcyclohexen-(1')-yl-(1')
J-propyl]-salicylamid 10,5 g (0,067 Mol) Salicylsäurechlorid, das in 60 ccm wasserfreiem
Diäthyläther gelöst war, wurden unter
Rühren und Kühlen mit Wasser
einer Lösung von 28 g (0,133 Mol) N-Methyl-dihydro-ß-jonylamin in 140 ccm wasserfreiem
Diäthyläther zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur
gerührt, wonach der Niederschlag abfiltriert und mit Äther gewaschen wurde. Das
Filtrat wurde mit 1 n-Salzsäure und danach mit Wasser gewaschen und schließlich
über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand
(18 g) einer Vakuumdestillation unterworfen. Bei einem Druck von 0,09 mm war der
Siedepunkt 178 bis 197'.
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Ausführungsbeispiel XXII Herstellung von N-2-Äthylhexyl-salicylamid
25 g (4,6 Mol) Wintergrünöl (= Methylester der Salicylsäure) wurden 36 Stunden gekocht
mit 43 g (1/3 Mol) 2-Äthylhexylamin. Das Reaktionsprodukt wurde mit 200 ccm Petroläther
(Siedepunktstrecke 40 bis 60') verdünnt. Es ergaben sich zwei Schichten, nämlich
eine viskose ölige Schicht und eine dünnflüssige Petrolätherschicht. Die ölige Schicht
wurde mit 2n-Salzsäure und darauf mit Wasser gewaschen, wonach die Schicht über
Natriumsulfat getrocknet wurde. Die Petrolätherschicht wurde gleichfalls mit 2n-Salzsäure
und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillierung des
Petroläthers wurde der Destillationsrückstand in die ölige Schicht aufgenommen und
die vereinigten Produkte einer Vakuumdestillation ausgesetzt. Bei einem Quecksilberdruck
von 0,01 mm war der Siedepunkt 154 bis 156', bei 0,03 mm 160 bis 164'. Es wurde
36,5 g Destillationsprodukt erzielt (das ist eine Ausbeute von 85 °;"o der theoretisch
möglichen Ausbeute).
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Ausführungsbeispiel XXIII Herstellung von N-Bornyl-salicylamid Ein
Gemisch aus 11,2 g Wintergrünöl und 22,5 g Campheramin wurde 16 Stunden gekocht.
Dann wurden dem Reaktionsgemisch 100 ccm Diäthyläther zugesetzt. Die erzielte Lösung
wurde nach Filtrieren mit 2n-Salzsäure und Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat
getrocknet und nach Entfernung des Trocknungsmittels einer Destillation ausgesetzt.
Der Rückstand hatte ein Gewicht von 11 g (56 °/o der theoretisch möglichen Ausbeute).
Es wurde umkristallisiert aus Diisopropyläther, wobei 5 g (26 % der theoretisch
möglichen Ausbeute) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 179' erzielt wurden.
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Ausführungsbeispiel XXIV Herstellung von N-2-Äthylhexyl-salicylamid
23 g (0,17 Mol) Salicylsäure und 21,5 g (0,17 Mol) 2-Äthylhexylamidwurden in einem
Ölbad 5 Stunden auf 180' erhitzt. Danach wurde das Gemisch noch 4 Stunden
auf 200 '- erhitzt, wobei ein ablaufender Kühler mit dem Reaktionsgefäß verbunden
wurde. Die Temperaturwurde bis zu 220° gesteigert, wodurch eine Flüssigkeit mit
einem Siedepunkt von 186' überdestillierte. Im Reaktionsgefäß blieben 8,5 g Stoff
übrig, der einer Vakuumdestillation ausgesetzt wurde. Bei einem Druck von 1 mm war
der Siedepunkt 168 bis 169'. Die Ausbeute war 5 g.
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Ausführungsbeispiel XXV Herstellung von N-Bornyl-O-acetyl-salicylamid
Ein Gemisch von 1,3g N-Bornyl-salicylamid und 0,75 g Pyridin wurde in 20 ccm Wasser-
und thiophenfreiem Benzol gelöst. Diesem Gemisch wurde unter Rühren eine Lösung
von 0,75 g Acetylchlorid in 15 ccm Wasser- und thiophenfreiem Benzol zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden gekocht, wonach nach Abkühlen der Niederschlag
abfiltriert und mit Benzol gewaschen wurde. Die gesammelten Filtrate wurden im Vakuum
eingedampft und der Destillationsrückstand in 50 ccm Diäthyläther gelöst. Die ätherische
Flüssigkeit wurde mit 1 n-Salzsäure und danach mit Wasser extrahiert. Darauf wurde
die ätherische Flüssigkeit über Natriumsulfat getrocknet und schließlich das Lösungsmittel
abdestilliert. Die Ausbeute war 1,29 g (das ist 80 °,o der theoretisch möglichen
Ausbeute). Der Stoff wurde aus Diisopropyläther umkristallisiert. Die Schmelzpunktstrecke
der gereinigten Verbindung war 107 bis 110°.
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Ausführungsbeispiel XXVI Herstellung von N-Borny1-salicylamid Eine
Lösung von 7,8 g (0,05 Mol) Salicylsäurechlorid in 50 ccm wasserfreiem Diäthyläther
wurde unter Rühren und Kühlen mit Eis zu gleicher Zeit mit einer Lösung von 2,25
g Kaliumcarbonat in 25 ccm `'Wasser tropfenweise einem Gemisch aus einer Lösung
von 7,7 g (0,05 Mol) Bornylamin in 50 ccm Diäthyläther und einer Lösung von 2,25
g Kaliumcarbonat in 25 ccm Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde noch einige
Zeit mit Eis gekühlt und dann noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Beendigung
der Reaktion wurde die ätherische Schicht abgetrennt und der Reihe nach mit Wasser,
1 n-Salzsäure und Wasser gewaschen. Danach wurde die ätherische Flüssigkeit über
Natriumsulfat getrocknet, wonach der Äther abdestilliert und der Destillationsrückstand
in 65 ccm 2n-Natronlauge gelöst wurde. Aus dieser Lösung wurde das N-Bornyl-salicylamid
dadurch niedergeschlagen, daß in die Lösung Kohlensäure eingeleitet wurde. Die gereinigte
Verbindung wurde aus Diisopropyläther umkristallisiert, wodurch der Stoff einen
Schmelzpunkt von 174 bis 175' erhielt. Die Ausbeute war 3,5 g (das ist 26 °`o der
theoretisch möglichen Ausbeute).
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Ausführungsbeispiel XXVII Herstellung von N--1,5,9-trimethyldecenyl-(8)-O-acetyl-salicylamid
19,7 g (0,1 Mol) Tetrahydro-yp-jonylamin wurden in 50 ccm Diäthyläther gelöst. Diese
Lösung wurde unter Rühren und Kühlen mit Eis tropfenweise einer Lösung von 10 g
(0,05 Mol) Acetylsalicylsäurechlorid in 100 ccm wasserfreiem Diäthyläther zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde nach Zusatz sämtlicher Bestandteile noch 15 Minuten mit
Eis gekühlt und danach 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch
wurde dann der Reihe nach mit Wasser, 2 n-Salzsäure gewaschen. Nach Trocknen der
ätherischen Flüssigkeit wurde der Diäthyläther abgedampft und der Rückstand im Vakuum
destilliert. Bei einem Druck von 1 mm war der Siedepunkt der überdestillierten Flüssigkeit
208 bis 210'. Es wurden 13,5 g Destillat erzielt.
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Ausführungsbeispiel XXVIII Herstellung von N-i 1,5,9-trimethyldecenyl-(8)
-salicy lamid 10 g der nach dem im vorstehenden Beispiel beschriebenen Verfahren
erzielten Verbindung wurden in 2n-Natronlauge gelöst. In diese Lösung wurde dann
Kohlensäuregas eingeleitet, wonach das abgetrennte Öl in Diäthyläther aufgenommen
wurde. Die ätherische Flüssigkeit wurde über Natriumsulfat getrocknet, wonach der
Äther abgedampft wurde. Der Rückstand wurde im
Vakuum destilliert.
Bei einem Druck von 0,6 mm war der Siedepunkt 192 bis 195°. Das Destillat wog 7
g.