MX2012010959A - Preparacion de composicion diagnostica de rayos x estabilizada. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un proceso para la preparación de una composición diagnóstica de rayos X. La composición comprende un agente de contraste de rayos X no iónico en un portador farmacéuticamente aceptable. De manera más particular, la invención se refiere a un proceso para la producción secundaria de composiciones de rayos X comprendiendo agentes de contraste de rayos X con una alta temperatura de disolución. Cuando se usa el proceso de la invención, la precipitación es evitada y la degradación del agente de contraste es reducido. El proceso de la invención incluye tratamiento con calor de agentes de contraste de rayos X yodados a bajo pH.

Description

PREPARACION DE COMPOSICION DIAGNOSTICA DE RAYOS X ESTABILIZADA La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de una composición diagnóstica de rayos X. La composición comprende un agente de contraste de rayos X no iónico en un portador farmacéuticamente aceptable. De manera más particular, la invención se refiere a un proceso para la producción secundaria de composiciones de rayos X supersaturadas comprendiendo agentes de contraste de rayos X con una alta temperatura de disolución en agua. Cuando se usa el proceso de la invención, se evita la degradación del agente de contraste durante la disolución a través de calentamiento. En consecuencia, se previene la degradación y precipitación debida a la disolución incompleta.

Toda la imagenología diagnóstica se basa en alcanzar los diferentes niveles de señales a partir de diferentes estructuras dentro del cuerpo. Así, en imagenología de rayos X por ejemplo, para una estructura corporal dada a ser visible en la imagen, la atenuación de rayos X por esa estructura debe diferir de aquélla de los tejidos circundantes. La diferencia en señal entre la estructura corporal y sus alrededores es llamada frecuentemente contraste y se ha dedicado mucho esfuerzo a medios para intensificar el contraste en imagenología diagnóstica debido a que mientras mayor sea el contraste entre una estructura corporal y sus alrededores, más alta será la calidad de las imágenes y mayor su valor para el médico que realiza el diagnóstico.

Más aún, mientras mayor sea el contraste, más pequeñas serán las estructuras corporales que puedan ser visualizadas en los procedimientos de imagenología, es decir, el contraste incrementado puede conducir a resolución espacial incrementada. La calidad diagnóstica de las imágenes es fuertemente dependiente del nivel de ruido inherente en el procedimiento de imagenología, y la proporción del nivel de contraste a nivel de ruido puede verse así para representar un factor de calidad diagnóstica efectivo para imágenes diagnósticas. Lograr la mejora en tal factor de calidad diagnóstica ha sido y sigue siendo un objetivo importante.

En las técnicas tales como rayos X, una aproximación para mejorar el factor de calidad diagnóstica ha sido introducir materiales de intensificación de contraste formulados como medios de contraste en la región corporal de la que se está formando la imagen. Así, para rayos X, ejemplos tempranos de agentes de contraste fueron sales de bario inorgánicas insolubles, las cuales intensificaron la atenuación de rayos X en las zonas corporales en las cuales se distribuyen. Durante los últimos 50 años, el campo de agentes de contraste de rayos X ha sido dominado por compuestos conteniendo yodo soluble. Los medios de contraste comercialmente disponibles conteniendo agentes de contraste yodados, son usualmente clasificados como monómeros iónicos, tal como diatrizoato (comercializados, por ejemplo, bajo la marca comercial Gastrografen R), dímeros iónicos tal como ioxaglato (comercializado bajo la marca comercial HexabrixMR), monómeros no iónicos tales como iohexol (comercializado por ejemplo bajo la marca comercial Omnipaque ), ¡omeprol (comercializado por ejemplo bajo la marca comercial lomeronMR) y el dimero no iónico iodixanol (comercilaizado bajo la marca comercial VisipaqueMR). La seguridad clínica de los medios de contraste de rayos X yodados ha sido continuamente mejorada durante las décadas recientes a través del desarrollo de nuevos agentes; desde monómeros iónicos (lsopaqueMR) hasta monómeros no iónicos (por ejemplo, OmnipaqueMR) y dímeros no iónicos (por ejemplo, VisipaqueMR).

La utilidad de los medios de contraste es gobernada mayormente por su toxicidad, por su eficacia diagnostica, por los efectos adversos que puede tener sobre el sujeto al cual se le administra el medio de contraste, pero también por la facilidad de producción, almacenamiento y administración. La toxicidad y efectos biológicos adversos de un medio de contraste son aportados por los componentes del medio de formulación, es decir, de la composición diagnóstica, por ejemplo, el solvente o portador así como el agente de contraste por sí mismo y sus componentes, tales como iones para los agentes de contraste iónico y también por sus metabolitos.

La fabricación de medios de contraste de rayos X no iónicos involucra la producción del medicamento químico, el ingrediente farmacéutico activo (API), es decir, el agente de contraste (referido como la producción primaria), seguido por la formulación en el producto de medicamento (referido como la producción secundaria), denotado aquí la composición de rayos X. En la preparación de una composición de rayos X, es decir, la producción secundaria de un medio de contraste, el agente de contraste es mezclado con aditivos, tales como sales, opcionalmente después de la dispersión en un portador fisiológicamente tolerable. El agente de contraste, tal como un compuesto yodado no iónico, por ejemplo, un monómero no iónico o dimero no iónico, tiene que ser disuelto completamente en el portador cuando los aditivos son incluidos y la composición es preparada. Un proceso bien conocido para preparar composiciones de rayos X incluye calentar el agente de contraste en el portador, tal como agua para inyección, para asegurar la disolución completa. Por ejemplo, para el medio de contraste VisipaqueMR, el proceso de producción secundario incluye la disolución del agente de contraste iodixanol en agua para la inyección y calentamiento a aproximadamente 98°C. Calentar a esta temperatura durante un periodo adecuado asegura que el agente de contraste se disuelve completamente.

Sin embargo, los agentes de contraste de rayos X diferentes tienen solubilidad diferente resultando en diferentes retos en la producción secundaria. Por ejemplo, WO 2009/008734 de GE Healthcare AS describe una nueva clase de compuestos y su uso como agentes de contraste de rayos X. Los compuestos son dímeros conteniendo dos grupos fenilo yodados enlazados. El puente que enlaza los dos grupos fenilo yodados es una cadena de alquileno lineal de C3 a C8 opcionalmente substituida por uno a seis grupos -OH u -OHC3. El solicitante ha encontrado que el compuesto I, el cual es un agente de contraste de rayos X dimérico específico, que cae dentro de la fórmula I de WO2009/008734, tiene las propiedades favorables: Compuesto I: 5-[formil-[3-[formil-[3,5-bis(2,3-dhidroxipropilcarbamoil)-2,4,6-triyodofenil]am¡no]-2-h¡droxipropil]amino]-N,N'-bis(2,3-dihidrox¡prop¡l)-2,4,6-tr¡yodobencen-1 ,3-dicarboxamida.

La solución de inyección del Compuesto I es altamente supersaturada. La nucleacion (precipitación) en la solución de inyección en las condiciones de almacenamiento es fuertemente indeseable. La estabilidad física de la solución, es decir, la prevención de la nucleacion durante un cierto tiempo en condiciones de almacenamiento, puede ser mejorada substancialmente mediante el tratamiento de calor de la solución muy por arriba de su temperatura de saturación durante un periodo suficientemente largo. Se dice que una solución en la cual la concentración del soluto (API) excede la concentración de soluto de equilibrio a una temperatura dada es supersaturada. Esto es posible debido a que el soluto no precipita inmediatamente cuando la solución es enfriada por debajo de la temperatura de saturación. Tales soluciones son denotadas como supersaturadas. La temperatura de saturación es la temperatura donde el sólido API (amorfo y cristalino) aparentemente se disuelve por completo. Conforme la solubilidad del Compuesto I disminuye con la temperatura decreciente, la supersaturación aumenta.

Las soluciones superasaturadas son termodinámicamente inestables, son propensas a nuclearse y por lo tanto a precipitarse en almacenamiento. Sin embargo, el inicio de la precipitación (nucleación) puede retardarse mediante un tratamiento apropiado de la solución. El inicio de la precipitación depende principalmente del grado de supersaturación, presencia de los cristales del soluto y partículas extrañas tales como polvo u otras impurezas, es decir, pureza, y temperatura de almacenamiento de la solución.

El compuesto I tiene una menor solubilidad en agua que iodixanol y una mayor temperatura de disolución en agua. Normalmente, para una solución de aproximadamente 320 mg l/ml en agua, una solución de iodixanol es saturada a aproximadamente 92°C, mientras que una solución similar de compuesto I es saturada a aproximadamente 110°C. Por lo tanto, establecer los parámetros para la producción secundaria de compuesto I ha sido retador. Comparado con iodixanol, una mayor carga de calor sería necesaria durante el procesamiento para asegurar la disolución completa de material cristalino presente en el medio de contraste de rayos X de volumen mayormente amorfo. Cuando se expone la composición a esta mayor carga de calor mientras que se mantienen otros parámetros ¡guales, altos niveles de yoduro libre y un menor pH que el deseado son, sin embargo, obtenidos en el producto final. De ahí, incrementar la temperatura para asegurar la disolución provoca mayor degradación en la composición. Para evitar tal problema, una posible solución podría ser restringir el régimen de calentamiento tanto como sea posible. Sin embargo, un régimen de calor restringido pondría la estabilidad física del producto en riesgo debido a la disolución incompleta del agente de contraste de rayos X, es decir, existe un riesgo de precipitación de material cristalino cuando la composición después del calentamiento es mantenido a temperaturas por debajo de la temperatura de disolución y de ahí se vuelve supersaturado. Por lo tanto, se ha buscado un proceso para la preparación de composiciones de rayos X, el cual durante el proceso implique calentamiento extenso de una solución acuosa de un agente de contraste de rayos X, resultando en disolución completa y un nivel aceptablemente bajo de degradación.

Durante el desarrollo de nuevos agentes de contraste de rayos X yodados, varios regímenes de calentamiento han sido probados para encontrar los parámetros a ser usados para las producciones secundarias. Entre éstos se encuentran esterilización de vapor de calor final a 134°C o 121°C durante 45 minutos o más, pre-calentando en el tanque de mezclado por arriba de la temperatura de disolución (por ejemplo, 110-111 "C/330 mg l/ml) usando diferentes regímenes seguido por una esterilización de vapor de calor final, etc. Aunque algunos de estos regímenes de calentamiento pudieran ser capaces de proporcionar una solución físicamente estable, pueden provocar altos niveles de yoduro libre debido a la degeneración del agente de contraste de rayos X yodado (Esquema 1). Para el Compuesto I, se encontró que los niveles de yoduro típicos después de la esterilización con calor de vapor a 134°C durante 45 minutos fueron 75-85 pg l/ml. Esto está por arriba del nivel aceptable. squema . or e e yo uro a par r e Compuesto I En el proceso del Esquema 1 H+ también es generado, de ahí que tal degradación resulta tanto en generación de yoduro libre como un pH reducido.

Para proporcionar un proceso para la preparación de una composición de contraste de rayos X, disolviendo completamente el agente de contraste de rayos X comprendido y evitando la degradación, se realizaron experimentos para investigar el nivel de yoduro inorgánico como un factor de pH y régimen de calentamiento. Sorprendentemente se encontró que al aplicar la mayoría de la carga de calor a un pH significativamente reducido, el agente de contraste es disuelto completamente en el portador, es mantenido estable y la cantidad de yoduro libre en la composición está muy por abajo del nivel aceptable. Esto fue confirmado por la producción de un lote de composición de rayos X de escala de 400 litros de compuesto I usando el proceso de la invención.

Así, en un primer aspecto la invención proporciona un proceso para la preparación de una composición de rayos X comprendiendo un agente de contraste de rayos X en un portador, comprendiendo el proceso los pasos de i) ajustar el pH del portador comprendiendo el agente de contraste de rayos X a 2.0-4.5; ii) calentar la composición de pH ajustado del paso i) a 60-200°C; ¡ii) enfriar la composición del paso ii) a 40-60°C; iv) ajustar el pH de la composición calentada del paso iii) a 7.0- 8.0.

Los pasos i) a iv) son realizados de preferencia en orden secuencial como es provisto, con pasos adicionales opcionales como se describe más adelante.

De ahí, se ha encontrado que el tratamiento de agentes de contraste de rayos X yodados a pH bajo es una solución clave a los problemas de producción secundaria dirigida a precipitación del agente de contraste y degeneración de este resultando en yoduro libre en la composición. Se ha encontrado que al usar el proceso de la invención, la cantidad de yoduro libre en la composición de rayos X diagnóstica preparada está por debajo de 30 pg l/ml, o más preferiblemente por debajo de 25 pg l/ml, o incluso más preferiblemente por debajo de 20 pg l/ml.

En el paso i) el pH del portador comprendiendo el agente de contraste de rayos X es ajustado a 2.0-4.5 y más preferiblemente a 3.0-4.0. Sorprendentemente se ha encontrado que los agentes de contraste no solubles únicamente al calentar un portador comprendiendo tales, pueden disolverse completamente al ajustar el pH como es especificado.

Además, se ha encontrado que los agentes de contraste, tal como compuesto I, son suficientemente estables para experimentar calentamiento muy por arriba de la temperatura de disolución (por ejemplo, 110-111°C a 330 mg l/ml para el compuesto I) siempre y cuando se tenga que lograr una disolución completa sin provocar que la cantidad de yoduro libre se eleve significativamente. El pH en el paso i) es ajustado al adicionar un ácido a la composición comprendiendo un agente de contraste y un portador. El ácido es seleccionado de preferencia del grupo de ácido clorhídrico (HCI) y ácido fosfórico (H3PO4), prefiriéndose HCI. La concentración del agente de contraste en el portador en esta etapa del proceso es, por ejemplo 270 - 400 mg l/ml, tal como 320-380 mg l/ml o más preferiblemente 330-360 mg l/ml. La concentración puede ser reducida, o puede ser ajustada, en los siguientes pasos del proceso.

En el paso ii), la composición de pH ajustado del paso i) es calentada para asegurar la completa disolución del agente de contraste. Para incrementar la estabilidad física de la solución, es decir, prevenir precipitación durante un cierto periodo, la solución debería ser calentada a una temperatura por arriba de la temperatura de saturación de la solución durante un periodo apropiado. La temperatura necesaria variará para diferentes agentes de contraste, y normalmente será 60-200°C, más preferiblemente 90-135°C y muy preferiblemente 110-135°C y aún más preferiblemente alrededor de 120°C. Para una composición de un compuesto I con una concentración de 320 mg l/ml, la temperatura de saturación es aproximadamente 110°C, y la temperatura de calentamiento apropiada para esta solución puede ser 120°C. Existen diferentes formas de calentar la composición de pH ajustado, tal como en un tanque de mezclado de agitación continua, a través de un intercambiador de calor, o en un reactor de tubos continuo, y una opción preferida es un tanque de mezclado de agitación continua. La composición de pH ajustado es calentada a una temperatura, y durante un periodo, necesaria para disolver completamente el agente de contraste. Un periodo apropiado s 10-240 minutos, más preferiblemente 10-120 minutos, de preferencia 10-60 minutos y muy preferiblemente 30-40 minutos.

En el paso iii) la composición del paso ¡i) es enfriada a 40-60°C, más preferiblemente 45-55°C. El enfriamiento es hecho, por ejemplo, al cambiar la temperatura enchaquetada o, apagando el calor y permitiendo que la solución obtenga la temperatura deseada. En una modalidad, un rápido enfriamiento, en particular por debajo de la temperatura de saturación, es realizado, ya que esto puede tener un efecto positivo sobre la estabilidad física de la solución.

En el paso iv) el pH de la composición del paso iii) es ajustado a 7.0 a 8.0 y más preferiblemente a 7.2-7.8 y muy preferiblemente a 7.4-7.7. El pH es ajustado al adicionar un amortiguador apropiado, tal como la pareja amortiguadora TRIS/TRIS HCI (denotando TRIS tris(hidroximeti)aminometano). TRIS tiene un pKa de 8.06, lo cual implica que el amortiguador tiene un rango de pH efectivo entre 7.0 y 9.2, y su pKa declina con temperatura en ascenso. Otros amortiguadores con propiedades similares también pueden ser considerados, por ejemplo, un amortiguador de fosfato (KH2P04/Na2HP04) debería ser usado si el ácido fosfórico es usado en el ajuste de pH del paso i). Otros amortiguadores relevantes son ACES, PIPES, imidazoles./riCI, BES, MOPS, HEPES, TES, HEPPS o TRICIN. De acuerdo con esto, el pH es ajustado en el paso iv) mediante la adición de un amortiguador seleccionado del grupo de TRIS/TRIS HCI, KH2P04/Na2HP04, ACES (ácido N-(2-acetamido)-2-aminoetanosulfónico), PIPES (ácido piperazin-N,N'-b¡s(2-etanosulfónico)), imidazolesJHCI, BES (ácido N,N-bis(2-hidroxietil)-2-aminoetanosulfónico), MOPS (ácido 3-(N-morfolino)propanosulfónico), HEPES (ácido 4-2-hidroxietil-1 -piperazinetanosulfónico), TES (ácido N-tris(hidroximetil)metil-2-aminoetanosulfónico), HEPPS (ácido 3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -il]propano-2-sulfónico) y TRICIN (N-(2-hidroxi-1 , 1 -bis(hidroximetil)etil)glicina) y muy preferiblemente TRIS/TRIS HCI.

El proceso de la invención es útil para la producción secundaria de composiciones de rayos X supersaturadas comprendiendo agentes de contraste de rayos X con una alta temperatura de disolución en agua. De ahí, el proceso puede ser usado para agentes de contraste que tienen una baja solubilidad o preparación de una composición concentrada.

Para un compuesto o agente de contraste con un estado cristalino definido (polimorfo simple) en un lado, y un solvente incluyendo mezclas disueltas en el otro, la concentración del agente en la solución en equilibrio con el estado cristalino es llamada solubilidad. En esta concentración, la actividad del agente es igual en ambas fases. Un sistema fuera de la etapa de equilibrio tiene a cambiar la concentración de solución hacia el equilibrio (solubilidad), por ejemplo, disolver cristales cuando está sub-saturada, o cristalizar el compuesto cuando está supersaturada. Normalmente, la solubilidad, usualmente aumenta, con la temperatura. Para el propósito, definimos la temperatura a la cual la solubilidad de cristal es igual a la concentración en la solución particular como "temperatura de disolución". Cuando una solución contiene cristales, los cristales se disuelven a temperaturas por arriba de la "temperatura de disolución", permaneciendo una solución libre de cristales. Cuando la cantidad de los cristales es pequeña, el aumento de concentración por disolución puede ser despreciable.

En el caso de producción secundaria del Compuesto I, usando agua para inyección como el solvente, la temperatura de disolución dentro del rango de concentración de por ejemplo, 270-380 mg l/ml diferirá solo unos cuantos grados de 110°C.

Los agentes de contraste de rayos X usados en la composición acuosa preparada mediante el proceso de la invención, pueden ser cualquier agente de contraste de rayos X yodado que requiera calor para disolverse. Los compuestos yodados son bien conocidos y ampliamente usados como agentes de contraste de rayos X, en particular compuestos basados en uno o más grupos arilo triyodados, tales como monómeros, dímeros y trímeros. Una variedad de tales compuestos químicos son conocidos, tales como diatrizoat, ixoglato, iopamidol, iomeprol, iodixanol, iohexol, iopentol, ioversol, ¡opromida, iosimida, metrizamida, iotasol e iotrolan. Se prefieren compuestos químicos conteniendo uno o dos grupos arilo triyodados, es decir, monómeros y dímeros, en particular grupos arilo con átomos de yodo en las posiciones 1, 3 y 5 en un anillo de benceno y siendo substituidos adicionalmente en las posiciones restantes con substituyentes no iónicos. Estos compuestos forman la clase de compuestos denotados agentes o compuestos de contraste de rayos X yodados no iónicos, de los cuales los compuestos iopamidol, iomeprol, iodixanol, iohexol ioversol, iopromida y el compuesto de fórmula I son particularmente preferidos.

En una modalidad de la invención, el agente de contraste usado en el proceso de preparación es un compuesto yodado no iónico que es ya sea un compuesto monomérico yodado no iónico o un compuesto dimérico yodado no iónico. El agente de contraste siendo un compuesto monomérico incluye compuestos de la fórmula general (I) Fórmula (I) o isómeros activos ópticos de los mismos, en donde cada uno de R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y denota un átomo de hidrógeno o una porción hidrofílica no iónica, siempre que al menos uno de los grupos R1, R2 y R3 en el compuesto de fórmula (I) sea una porción hidrofílica.

En la formula (I) anterior, las porciones hidrof ílicas no iónicas R1, R2 y R3 pueden ser cualquiera de los grupos no ionizantes convencionalmente usados para intensificar la solubilidad en agua. De ahí, los substituyentes R1, R2 y R3 son pueden ser iguales o diferentes y deberán denotar todos de preferencia una porción hidrofílica no iónica comprendiendo ésteres, amidas y porciones de amina, opcionalmente substituida además por un grupo alquilo de C1- 0 de cadena lineal o cadena ramificada, de preferencia grupos alquilo de C^s, donde todos los grupo alquilo también pueden tener una o más porciones de CH2 o CH reemplazadas por átomos de oxígeno o nitrógeno. Los substituyentes de R1, R2 y R3 también pueden contener adicionalmente uno o más grupos seleccionados de derivado de oxo, hidroxilo, amino o carboxilo y átomos de fósforo y azufre substituidos con oxo. Cada uno de los grupos de alquilo lineal o ramificado contiene de preferencia 1 a 6 grupos hídroxi y más preferiblemente 1 a 3 grupos hidroxi. Por lo tanto, en una modalidad preferida adicional, los substituyentes de R1, R2 y R3 son iguales o diferentes y son polihidroxi d.5 alquilo, hidroxíalcoxialquilo con 1 a 5 átomos de carbono e hidroxipolialcoxialquilo con 1 a 5 átomos de carbono, y son unidos al grupo fenilo yodado vía enlaces de amida y/o carbamoilo.

Los grupos R1, R2 y R3 de las fórmulas listadas a continuación son particularmente preferidos: -CONH2 -CONHCH3 -CONH-CH2-CH2-OH -CONH-CH2-CH2-OCH3 -CONH-CH2-CHOH-CH2-OH -CONH-CH2-CHOCH3-CH2-OH -CONH-CH2-CHOH-CH2-OCH3 -CON(CH3)CH2-CHOH-CH2OH -CONH-CH(CH2-OH)2 -CON-(CH2-CH2-OH)2 -CON-(CH2-CHOH-CH2-OH)2 -CONH-OCH3 -CON(CH2-CHOH-CH2-OH)(CH2-CH2-OH) -CONH-C(CH2-OH)2CH3 -CONH-C(CH2-OH)3 y -CONH-CH(CH2-OH)(CHOH-CH2-OH) -NH(COCH3) -NÍCOCHaíCLsalquilo -N(COCH3)- mono, bis o tris-hidroxi d 4 alquilo -N(COCH2OH) - hidrógeno, C1-4 alquilo, mono, bis o tris-hidroxi C1-4 alquilo -N(CO-CHOH-CH2OH) - hidrógeno, Ci_4 alquilo mono, bis o trihidroxilado -N(CO-CH-(CH2OH)2) - hidrógeno, C1-4 alquilo mono, bis o trihidroxilado -N(CO-CHOH-CH3) - hidrógeno, d.4 alquilo mono, bis o trihidroxilado -NH(CO-CH2OCH3) y -N(COCH2OH)2.

Aún más preferido, dos de los grupos R1, R2 y R3 son iguales y denotan una o más porciones de las fórmulas -CONH-CH2-CH2-OH -CONH-CH2-CHOH-CH2-OH -CONH-CH-(CH2-OH)2 y -CON-(CH2-CH2-OH)2, mientras que el tercer grupo de R1, Rz y R3 denota -N(COCH3) - mono, bis o tris-hidroxi C1-4 alquilo -N(COCH2OH) - hidrógeno, C^. alquilo, mono, bis o tris-hidroxi Ci.4 alquilo -N(CO-CHOH-CH3) - hidrógeno, C1.4 alquilo mono, bis o trihidroxilado, o -N(CO-CH-(CH2OH)2) - hidrógeno, C-,.4 alquilo mono, bis o trihidroxilado.

El proceso de la invención es particularmente útil para los compuestos diméricos no iónicos de fórmula (II) R-N(R7)-X-N(R6)-R Fórmula (II) o isómeros ópticos activos de los mismos, en donde X denota una porción de alquileno lineal o ramificada de C3 a C8 opcionalmente con una o dos porciones de CH2 reemplazadas por átomos de oxígeno, átomos de azufre o grupos NR y en donde la porción de alquileno es opcionalmente substituida por hasta seis grupos -OR4; R4 denota un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de Ci a C4; R6 y R7 denotan un átomo de hidrógeno o una función acilo; y cada R independientemente es igual o diferente y denota un grupo fenilo triyodado, de preferencia un grupo fenilo 2,4,6-triyodado, substituido adicionalmente por dos grupos R5, en donde cada R5 es igual o diferente y denota un átomo de hidrógeno o una porción hidrofílica no iónica, siempre que al menos un grupo R5 en el compuesto de fórmula (II) sea una porción hidrofílica.

En la fórmula (II) anterior, X denota de preferencia una cadena de alquilo de C3 a C8 lineal opcionalmente substituida por uno a seis grupos -OR4. Más preferiblemente, X denota una cadena de alquileno de C3 a C5 lineal teniendo al menos un grupo -OR4, de preferencia al menos uno de tales grupos está en una posición que no es vecina a los átomos de nitrógeno de puente más preferiblemente, la cadena de alquileno es substituida por uno a tres grupos hidroxilo y todavía más preferiblemente la cadena de alquileno es una cadena lineal de propileno, butileno o pentileno substituida por uno, dos o tres grupos hidroxilo. Los grupos X particularmente preferidos son seleccionados de 2-hidroxi propileno, 2,3-dihidroxi butileno, 2,4-dihidroxi pentileno y 2,3,4-trihidroxi pentilen y muy particularmente X es la entidad de 2-hidroxi propileno. R4 de preferencia denota un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, muy preferiblemente un átomo de hidrógeno.

Los substituyentes R6 y R7 individualmente y de preferencia denotan un átomo de hidrógeno o un resido de un ácido orgánico alifático, y en particular un ácido orgánico de Ci a C5, tal como un grupo acilo seleccionado de porciones de formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo y valeriilo. Las porciones de acilo hidroxilado y metoxilado también son factibles. En una modalidad particularmente preferida, los grupos R6 y R7 en el compuesto de fórmula (I I) denotan átomos de hidrógeno, porciones de formilo y porciones de acetilo, my preferiblemente porciones de formilo.

Cada uno de los grupos R yodados pueden ser iguales o diferentes y de preferencia denotan un grupo fenilo 2,4,-triyodado, substituido adicionalmente por dos grupos R5 en las posiciones 3 y 5 restantes en la porción de fenilo. Las porciones hidrofílicas no iónicas, R5, pueden ser cualquiera de los grupos no ionizantes convencionalmente usados para intensificar la solubilidad en agua. De ah í, los su bstituyentes R5 pued e n ser ¡g u al es o diferentes y deberán denotar todos de preferencia una porción hidrofílica no iónica comprendiendo ésteres, amidas y porciones de amina, opcionalmente substituidas adicionalmente por un grupo alquilo de C^ o de cadena lineal o cadena ramificada, de preferencia grupos alquilo de C1 -5, donde los grupos alquilo ta mbién pueden tener una o más porciones CH2 o CH reemplazadas por átomos de oxígeno o nitrógeno. Los substituyentes R5 también pueden contener adicionalmente uno o más grupos seleccionados de derivado de oxo, hidroxilo, amino o carboxilo, y átomos de fósforo y azufre substituidos con oxo. Cada uno de los grupos alquilo ramificados o lineales de preferencia contienen 1 a 6 grupos hidroxilo y más preferiblemente 1 a 3 grupos hidroxi. Por lo tanto, en un aspecto preferido adicional , los substituyentes R5 son iguales o diferentes y son polihidroxi C1 -5 alquilo, hidroxialcoxialquilo con 1 a 5 átomos de carbono e hidroxipolialcoxialquilo con 1 a 5 átomos de carbono, son unidos al grupo fenilo yodado vía un enlace de amida o carbamoilo, de preferencia por enlaces de amida.

En particular de preferencia, R5 es seleccionado del grupo de: -CONH2 -CONHCH3 -CONH-CH2-CH2-OH -CONH-CH2-CH2-OCH3 -CONH-CH2-CHOH-CH2-OH -CONH-CH2-CHOCH3-CH2-OH -CONH-CH2-CHOH-CH2-OCH3 -CON(CH3)CH2-CHOH-CH2OH -CONH-CH(CH2-OH)2 -CON-(CH2-CH2-OH)2 -CON-(CH2-CHOH-CH2-OH)2 -CONH-OCH3 -CON(CH2-CHOH-CH2-OH)(CH2-CH2-OH) -CONH-C(CH2-OH)2CH3 -CONH-C(CH2-OH)3 -CONH-CH(CH2-OH)(CHOH-CH2-OH) -NH(COCH3) -N(COCH3)C1.3alquilo -N(COCH3)- mono, bis o tris-hidroxi d. alquilo -N(COCH2OH) - hidrógeno, C alquilo, mono, bis o tris-hidroxi C,^ alquilo -N(CO-CHOH-CH2OH) - hidrógeno, d. alquilo mono, bis o trihidroxilado -N(CO-CH-(CH2OH)2) - hidrógeno, C -4 alquilo mono, bis o trihidroxilado, y -N(COCH2OH)2.

Aún más preferiblemente, los grupos R5 serán iguales o diferentes y son seleccionados del grupo de -CONH-CH2CH2-OH, -CONH-CH2-CHOH-CH2OH, -CON(CH3)CH2-CHOH-CH2OH, -CONH-CH(CH2-OH)2 y -CON-(CH2CH2-OH)2. Todavía más preferiblemente, ambos grupos R son iguales y los grupos R5 en cada R son iguales. En una modalidad particularmente preferida, ambos grupos R son iguales, y de preferencia todos los grupos R5 denotan la entidad de fórmula -CONH-CH2-CHOH-CH2-OH.

Así, compuestos diméricos no iónicos preferidos de las composiciones preparadas de acuerdo con la invención incluyen los compuestos de fórmula (lla-d): R-N(CHO)-X-N(CHO)-R (lia) R-N(CHO)-X-N(CO(CH3))-R (llb) R-N(CHO)-X-NH-R (lie) R-N(CO(CH3))-X-N(CO(CH3))-R (lid) Fórmulas (II a-d) En las fórmulas (lla-d), cada grupo R tiene el significado anterior, más preferiblemente ambos grupos yodofenilo R son iguales y los grupos R5 denotan todos porciones hidrofílicas no iónicas, y más preferiblemente, los grupos R5 son enlazados a una porción fenilo yodada por enlaces de amida. X denota de preferencia grupos alquileno de cadena lineal con 3 a 5 átomos de carbono y teniendo uno a tres substituyentes hidroxilo en las posiciones que no son adyacentes a la función de nitrógeno.

Los compuestos de fórmula (lia) son particularmente preferidos, en particular compuestos teniendo un puente de alquileno monohidroxilado X, en particular un puente de propileno monohidroxilado. Algunos ejemplos preferidos de agentes de contraste útiles en el proceso de la invención incluyen los compuestos de fórmulas (II a) a (III u) provistos en la solicitud EP2010/050118, incorporados en la presente por referencia. Esa solicitud proporciona además una descripción de cómo preparar los compuestos (producción primaria) y la solicitud con su descripción de un proceso para preparación es incorporada aquí por referencia.

Muy preferiblemente, el agente de contraste en el proceso de la invención es el compuesto de fórmula Illa de solicitud EP2010/050118, es decir, Compuesto I.

Fórmula (Illa) - Compuesto I El Compuesto I puede ser preparado como se señala en WO 2009/008734. Un procedimiento general es señalado en las páginas 16-20, y un método específico para preparación es provisto en el Ejemplo 1 de WO 2009/008734. La solicitud WO 2009/008734, con su descripción de un proceso para preparación es incorporada en la presente por referencia.

En otra modalidad preferida, el agente de contraste usado en el proceso de la invención es iodixanol.

El proceso de la invención es particularmente útil para la preparación secundaria de composiciones comprendiendo cualquier agente de contraste de rayos X que requieren temperatura elevada para disolución y para composiciones de rayos X requiriendo bajos niveles de yoduro.

La composición diagnóstica preparada mediante el proceso de la invención incluye de preferencia excipientes y aditivos, tales como sales. Cualquiera de tales excipientes/aditivos pueden ser adicionados e incluidos en la composición en cualquiera de los pasos i) a iv) del proceso de la invención. Efectos adversos de medios de contraste no iónicos pueden ser reducidos mediante la inclusión de iones de metal, tal como sodio e iones de calcio en la composición diagnostica. De preferencia, la composición diagnóstica comprende un agente de contraste como se describe antes y un portador farmacéuticamente aceptable y se disuelve ahí un compuesto de sodio y un compuesto de calcio que proporciona una concentración de ión de sodio de 10-100 mM, más preferiblemente 30-80 mM y muy preferiblemente 35-60 mM y una concentración de ión de calcio de 0.1-1.0 y de preferencia 0.1-0.7 mM.

Para la preparación de una composición comprendiendo una concentración de Compuesto I de 320 mg l/ml, la concentración de ión de sodio es de preferencia 42-47 mM, aún más preferiblemente 44-46 mM y muy preferiblemente 45 mM. La concentración de ión de calcio para tal composición es de preferencia 0.1-1.0 m, más preferiblemente 0.3-0.6 mM, aún más preferiblemente 0.4-0.5 mM y muy preferiblemente 0.5 mM.

El compuesto de sodio y el compuesto de calcio de la composición pueden ser provistos en la forma de sales, es decir, los compuestos incluyen contra-iones fisiológicamente tolerables, por ejemplo, seleccionados del grupo de cloruro, sulfato, fosfato y carbonato ácido. De preferencia, el compuesto de sodio es cloruro de sodio y el compuesto de calcio es cloruro de calcio.

El proceso de la invención incluye así de preferencia, la adición de tales sales a la composición diagnóstica. Las sales son adicionadas al portador y el agente de contraste durante cualquiera de los pasos de proceso. En una modalidad preferida, estas sales son adicionadas antes o durante el paso i) o antes o durante el paso iv).

El agente de contraste es así formulado con portadores y excipientes convencionales para producir una composición diagnóstica. Además de iones de plasma, tales como iones de sodio y calcio, puede incluirse oxígeno disuelto. Además, agentes quelantes tales como EDTA (ácido etilendiainotetraacético) o DTPA (ácido dietilen triamino pentaacético) pueden incluirse en la composición preparada para secuestrar iones de metal a partir de la solución. El EDTA es preferido. Tales aditivos pueden ser adicionados durante cualquiera de los pasos de proceso, y son de preferencia adicionados antes o durante el paso i) o iv).

Además de los pasos (i-iv) descritos, el proceso de la invención puede incluir adicionalmente los pasos de: - mezclado los componentes, es decir, el portador, el agente de contraste y aditivos opcionales para disolver completamente el agente de contraste en el portador. Los medios de mezclado pueden ser usados y el mezclado puede ser realizado mediante métodos de mezclado mecánicos bien conocidos en la técnica, tales como agitación en un tanque de mezclado, usando un mezclador estático o un reactor de mezclado. Tal mezclado es realizado de preferencia durante el paso i) y el paso i¡). - filtración de la composición diagnóstica, tal como mediante micro- o ultrafiltración. Tal filtración es realizada opcionalmente después del paso ii). La filtración es realizada para remover y reducir en cantidad partículas, en particular partículas con un tamaño por arriba de un cierto límite, por ejemplo, por arriba de 10 000 daltones y/o para remoción de endotoxinas, las cuales han sobrevivido al tratamiento con calor bajo pH reducido. - dilución, es decir, diluir la composición a una concentración según se desee. Tal paso es realizado opcionalmente después del paso ¡i), iii) o iv). - llenado, tapado y etiquetado es realizado opcionalmente después del paso iv). - tratamiento con calor después del llenado: es muy difícil lograr una atmósfera libre de partículas durante el llenado de las botellas. Las botellas también pueden contener partículas diminutas, a pesar del lavado de las botellas. Un tratamiento con calor final, por ejemplo, esterilización con vapor, de las botellas llenadas y selladas a una temperatura adecuada, por arriba de la temperatura de saturación del agente de contraste, es crítica con respecto a la disolución de partículas extrañas llevadas a las botellas por polvo y a desactivar las partículas extrañas insolubles presentes en la solución.

El portador farmacéuticamente aceptable es una solución acosa, de preferencia agua pura.

La composición diagnóstica preparada mediante el proceso de la invención está en una concentración lista para usarse. En general, las composiciones en una forma lista para usarse tendrán concentraciones de yodo de al menos 10 mg l/ml, tal como al menos 150 mg l/ml, o con concentraciones de al menos 300 mg l/ml, por ejemplo, 320 mg l/ml, o incluso 350, 360 o 400 m l/ml.

La composición diagnóstica preparada por el proceso de la invención es de preferencia para uso en diagnóstico de rayos X. La composición puede ser administrada como una inyección de bolo o mediante infusión. Adicionalmente, la composición puede ser administrada mediante administración intravascular, intravenosa o intra-arterial. De manera alternativa, la composición también puede ser administrada oralmente.

Breve descripción de los dibujos Figura 1: Los niveles de yoduro y pH final como un resultado de pH inicial y una carga de calor de 121°C durante 120 minutos, Compuesto I, 320 mg l/ml.

Figura 2: Niveles de yoduro y pH final como un resultado de pH inicial y una carga de calor de 134°C durante 60 minutos, Compuesto I, 320 mg l/ml.

Figura 3: Una posible configuración de producción para el proceso de la invención, en donde: I denota agua para inyección (WFI) II denota ácido para ajuste de pH III denota el agente de contraste de rayos X IV denota aditivos A denota un tanque de mezclado B denota microfiltración/ultrafiltración C denota un tanque de mantenimiento D denota llenado y rematado E denota autoclave F denota etiquetado y despachado Ejemplos Ejemplo 1: Estabilidad de Compuesto I a pH diferente Se realizaron experimentos para investigar el nivel de yoduro inorgánico generado como un resultado de la degeneración de Compuesto I como un resultado de un pH y régimen de calentamiento. Se hace referencia a las Figuras 1 y 2. La carga de calor fue controlada al usar un recipiente BIER para la esterilización por calor con vapor. El Compuesto I formulado (producto de medicamento, DP, 320 mg l/ml) fue adicionado a 25% HCI para obtener 4 series de 6 viales con un pH de 2.0, 3.1, 4.0 y 7.7, respectivamente.

DP (10 mi) se llenó en viales de 10 mi. 3 viales de cada serie fueron sometidas a autoclave a 121°C durante 120 minutos y los 3 viales restantes fueron sometidos a autoclave a 134°C durante 60 minutos. Las muestras incluyendo 2 muestras de referencia, fueron sometidas a pH y análisis de yoduro. Los resultados de estos estudios mostraron que solo un aumento menor en los niveles de yoduro y ningún cambio significativo en el pH pudieron ser observados para las muestras teniendo un pH inicial en el rango de 2-4, mientras que altos niveles de yoduro y una caída correspondiente en pH fue observada para las muestras teniendo un pH inicial de 7.7, como se muestra en las Figuras 1 y 2. De ahí, esto es una prueba de concepto para el proceso de la invención , reduciendo ia degeneración del agente de contraste cuando se aplica calor a pH reducido. Estos resultados permiten un rég imen de calentamiento con carga de calor suficiente para asegurar la completa disolución de cualquier material cristalino en el material a granel, como un aceptable bajo nivel de yoduro libre.

Ejemplo 2: Posible configuración de producción para producción secundaria de Compuesto I Se hace referencia a la Figura 3. El compuesto I es disuelto en agua para inyección (WFI) en el tanque de mezclado (A) . Se usa HCI para ajustar la solución no amortiguada a pH 3-3.5. Bajo estas condiciones, el Compuesto I es lo suficientemente estable para experimentar calentamiento muy por arriba de la temperatura de disolución (1 10-1 1 1 °C/330 m l/ml) durante el tiempo q ue tome para alcanzar la completa disolución sin provocar que la cantidad de yoduro libre se eleve significativamente (por ejemplo, a 120-1 80°C durante 20-240 minutos). Subsecuentemente, la solución calentada de Compuesto I de, por ejemplo, 330-360 mg l/ml es enfriada a 40-60°C y diluida por una solución de TRIS/TRIS-HCI de un pH de aproximadamente 8.0 para producir la formulación de producto de medicamento final conteniendo TRIS 1 0 mmol/l de pH 7.4-7.7 (medido a temperatura ambiente, 20-25°C) y Compuesto I, 320 mg l/ml .

Esta dilución y equilibrio de pH puede hacerse ya sea en el tanque de mezclado o incluso como un paso de enj uague durante una ultra-filtración subsecuente (B) si los filtros toleran bajo pH o alternativamente en el ultraf iltrado después de la ultrafiltración.

Si el proceso de la invención puede ser suficientemente efectivo para asegurar la disolución completa, la ultrafiltración como un paso de proceso para remover los cristales no disueltos puede ser posiblemente omitida.

Ejemplo 3: Configuración de producción usada para producción secundaria de 400 litros de Compuesto I en una concentración de 320 mg l/ml Se hace referencia a la Figura 3. 261 kg de Compuesto I fueron disueltos en 250 litros de agua para inyección (WFI) y se adicionaron 44 g de Na2Ca-EDTA.2H20 en el tanque de mezclado (A). HCI 5M se usó para configurar la solución a pH 3. Bajo estas condiciones, la condición experimentó calentamiento durante 40 minutos a 122°C. Subsecuentemente, la solución calentada de Compuesto I de aproximadamente 340 mg l/ml fue enfriada a aproximadamente 80°C y se adicionaron los excipientes restantes, siendo 29 g de CaCI2.2.H20, 1052 g de NaCI, 484 g de base TRIS y 346 mi de HCI 5M para producir un pH de 7.3. Esta solución fue enfriada a aproximadamente 50°C y se filtró con ultrafiltro de 10 kDa. La WFI restante para producir una solución de 320 mg l/ml de Compuesto I fue usada para enjuagar el ultrafiltro mediante dilución del retenido concentrado. La solución filtrada fue dispensada y sometida a autoclave durante 20 minutos a 121°C. Después de someter a autoclave, la concentración de yoduro inorgánico fue 10 pg/ml, la cual es aproximadamente un quinto de la concentración resultante de una producción convencional que no usa el proceso de la invención.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Un Proceso para la preparación de una composición de rayos X comprendiendo un agente de contraste de rayos X en un portador, que comprende los pasos de i) ajustar el pH del portador comprendiendo el agente de contraste de rayos X a 2.0-4.5; ii) calentar la composición de pH ajustado del paso i) a 60-200°C; iii) enfriar la composición de paso ii) a 40-60°C; iv) ajustar el pH de la composición calentada del paso ¡ii) a 7.0- 8.0.

2. Un proceso como se reclama en la reivindicación 1, en donde la cantidad de yoduro libre en la composición preparada está por debajo de 30 pg l/ml.

3. Un proceso como se reclama en la reivindicación 1 o 2, en donde el agente de contraste de rayos X es un monómero, dímero o trímero no iónico yodado.

4. Un proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el agente de contraste de rayos X es un compuesto de fórmula (II) R-N(R7)-X-N(R6)-R Fórmula (II) y sales o isómeros ópticos activos del mismo, en donde X denota una porción de alquileno de C3 a C8 lineal o ramificada opcionalmente con una o dos porciones de CH2 reemplazadas por átomos de oxígeno, átomos de azufre o grupos NR" y en donde la porción de alquileno es opcionalmente substituida por hasta seis grupos -OR4; R4 denota un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado de a C4; R6 y R7 denotan un átomo de hidrógeno o una función acilo; y cada R independientemente es igual o diferente y denota un grupo fenilo triyodado, de preferencia un grupo fenilo 2,4,6-triyodado, substituido adicionalmente por dos grupos R5, en donde cada R5 es igual o diferente y denota un átomo de hidrógeno o una porción hidrofílica no iónica, siempre que al menos un grupo R5 en el compuesto de fórmula (II) sea una porción hidrofílica.

5. Un proceso como se reclama en la reivindicación 4, en donde X del agente de contraste denota una cadena de propileno, butileno o pentileno lineal substituida por uno, dos o tres grupos hidroxilo.

6. Un proceso como se reclama en la reivindicación 4 o 5, en donde R6 y R7 denotan un grupo formilo o acetilo.

7. Un proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el agente de contraste de rayos X es el Compuesto I Compuesto I

8. Un proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el agente de contraste de rayos X es iodixanol.

9. Un proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el ajuste de pH en el paso i) es realizado al adicionar ácido clorhídrico (HCI) al portador.

10. Un proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la composición de pH ajustado del paso i) es calentada durante un periodo de 10-240 minutos en el paso ii).

11. Un proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el pH es ajustado en el paso iv) al adicionar la pareja amortiguadora TRIS/TRIS HCI.

12. Un proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde los iones de sodio y calcio son adicionados en la forma de sales durante el proceso.

13. Un proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende además cualquiera de los pasos opcionales de filtración, dilución, llenado, tapado y etiquetado, y tratamiento con calor después del llenado.

14. Una composición diagnóstica de rayos X preparada mediante el proceso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.