KR20130006633A

KR20130006633A - 안정화된 ｘ―선 진단용 조성물의 제조

Info

Publication number: KR20130006633A
Application number: KR1020127024712A
Authority: KR
Inventors: 크리스티안 글뢰가르트; 디르크-얀 인트 펠트
Original assignee: 지이 헬스케어 에이에스
Priority date: 2010-03-23
Filing date: 2011-03-22
Publication date: 2013-01-17
Also published as: CN102802671B; US20130004433A1; JP2013522344A; CA2793277A1; EP2550022B1; CN102802671A; AU2011231721B2; AU2011231721A1; EP2550022A1; RU2012138280A; WO2011117236A1; KR101915821B1; CA2793277C; JP5947784B2; BR112012023063A2; US11185598B2; MX2012010959A

Abstract

본 발명은 진단용 X-선 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 조성물은 제약상 허용되는 담체 중의 비이온성 X-선 조영제(contrast agent)를 포함한다. 보다 특히, 본 발명은 용해 온도가 높은 X-선 조영제를 포함하는 X-선 조성물의 2차 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법을 사용할 경우, 침전이 생기지 않으며 조영제의 분해가 감소된다. 본 발명의 방법은 낮은 pH에서의 아이오딘화 X-선 조영제의 열 처리를 포함한다.

Description

안정화된 Ｘ―선 진단용 조성물의 제조 {PREPARATION OF STABILISED X-RAY DIAGNOSTIC COMPOSITION}

본 발명은 진단용 X-선 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 조성물은 제약상 허용되는 담체 중의 비이온성 X-선 조영제(contrast agent)를 포함한다. 보다 특별하게는, 본 발명은 수 중의 용해 온도가 높은 X-선 조영제를 포함하는 과포화 X-선 조성물의 2차 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법을 사용할 경우, 가열을 통한 용해 동안 조영제가 분해되지 않는다. 결론적으로, 분해, 및 불완전한 용해로 인한 침전이 방지된다.

모든 진단용 영상화는 신체 내의 상이한 구조로부터의 상이한 신호 수준의 성취를 기초로 한다. 따라서, 예를 들어, X-선 영상화에서, 영상에서 소정의 신체 구조가 가시적이기 위해서는, 그 구조에 의한 X-선 감쇠는 주변 조직의 것과 상이해야 한다. 신체 구조와 그 주변 간의 신호 차이는 흔히 콘트라스트로 지칭되며, 신체 구조와 그의 주변 간의 콘트라스트가 클수록, 영상 품질이 좋아지며, 진단을 수행하는 의료진에게 이들이 더 큰 가치가 있기 때문에, 진단용 영상화에서 콘트라스트를 증가시키기 위한 수단을 연구하는 많은 노력이 있다. 더욱이, 콘트라스트가 클수록, 더 작은 신체 구조가 영상화 절차에서 가시화될 수 있는데, 즉, 콘트라스트 증가는 공간적인 분해능 증가를 유발할 수 있다. 영상의 진단 품질은 영상화 절차에서 내재한 노이즈 수준에 상당히 좌우되므로, 콘트라스트 수준 대 노이즈 수준의 비는 진단용 영상에 대한 효과적인 진단 품질 인자를 나타낸다고 여겨질 수 있다. 이러한 진단 품질 인자를 개선시키는 것은 오랫동안 행해졌으며, 여전히 중요한 목표이다.

X-선과 같은 기법에서, 진단 품질 인자를 개선시키기 위한 한 접근은 조영 매질로서 제제화된 콘트라스트 향상 물질을 영상화될 신체 영역에 도입하는 것이었다. 따라서, X-선의 경우, 조영제의 초창기 예는 불용성 무기 바륨 염이었으며, 이들은 이들이 분포된 신체 구역에서 X-선 감쇠를 강화시켰다. 지난 50여년 동안, X-선 조영제의 분야는 용해성 아이오딘 함유 화합물이 대부분이었다. 아이오딘화 조영제를 함유하는 상업적으로 입수가능한 조영 매질은 통상적으로 이온성 단량체, 예컨대 디아트리조에이트 (예를 들어, 상표명 가스트로그라펜(Gastrografen)™으로 시판됨), 이온성 이량체, 예컨대 이옥사글레이트 (예를 들어, 상표명 헥사브릭스(Hexabrix)™로 시판됨), 비이온성 단량체, 예컨대 이오헥솔 (예를 들어, 상표명 옴니파케(Omnipaque)™로 시판됨), 이오파미돌 (예를 들어, 상표명 이소뷰(Isovue)™로 시판됨), 이오메프롤 (예를 들어, 상표명 이오메론(Iomeron)™으로 시판됨) 및 비이온성 이량체 이오딕사놀 (상표명 비시파케(Visipaque)™로 시판됨)로 분류된다. 아이오딘화 X-선 조영 매질의 임상적인 안전성은 신규한 조영제 (즉, 이온성 단량체 (이소파케(Isopaque)^TM)에서 비이온성 단량체 (예를 들어, 옴니파케^TM) 및 비이온성 이량체 (예를 들어, 비시파케^TM)로)의 개발을 통해서 최근 수십년에 걸쳐서 계속적으로 개선되어 왔다.

조영 매질의 유용성은 그의 독성, 그의 진단 효능, 조영 매질이 투여되는 대상체에 생길 수 있는 부작용, 뿐만 아니라 제조, 저장 및 투여의 용이성에 의해서 좌우된다. 조영 매질의 독성 및 생물학적 역효과는, 제제 매질의 성분, 즉, 진단용 조성물의 성분, 예를 들어, 용매 또는 담체뿐만 아니라 조영제 자체 및 그의 성분, 예컨대 이온성 조영제를 위한 이온에 의해서 및 또한 그의 대사산물에 기인한다.

비이온성 X-선 조영 매질의 제조는 화학적 약물인 활성 제약 성분 (API), 즉, 조영제의 제조 (1차 제조로서 지칭함), 그 후, 본 명세서에서 X-선 조성물을 의미하는 약품으로의 제제화 (2차 제조로서 지칭함)를 포함한다. X-선 조성물, 즉 조영 매질의 2차 제조 시, 임의로는 생리학적으로 용인되는 담체 중에 분산 후, 조영제를 첨가제, 예컨대 염과 혼합한다. 조영제, 예컨대 비이온성 아이오딘화 화합물, 예를 들어, 비이온성 단량체 또는 비이온성 이량체는, 첨가제가 포함되고 조성물이 제조될 때 담체 중에 완전히 용해되어야 한다. 널리 공지된 X-선 조성물의 제조 방법은 완전한 용해를 보장하기 위해서, 담체, 예컨대 주사용수 중에서 조영제를 가열하는 것을 포함한다. 예를 들어, 조영 매질 비시파케^TM의 경우, 2차 제조 방법은 조영제인 이오딕사놀을 주사용수 중에 용해하고, 약 98℃로 가열하는 것을 포함한다. 이러한 온도에서 적절한 시간 동안 가열하는 것은 조영제가 완전히 용해되는 것을 보장한다.

그러나, 상이한 X-선 조영제는 상이한 용해도를 가지므로, 2차 제조 시에 상이한 도전을 유발한다. 예를 들어, 지이 헬스케어 에이에스(GE Healthcare AS)의 WO 2009/008734에는 신규 부류의 화합물 및 X-선 조영제로서의 그의 용도가 개시되어 있다. 이 화합물은 2개의 연결된 아이오딘화 페닐 기를 함유하는 이량체이다. 2개의 아이오딘화 페닐 기의 가교 결합은 임의로는 1개 내지 6개의 -OH 또는 -OCH₃ 기로 치환된 직쇄형의 C₃ 내지 C₈ 알킬렌 쇄이다. 해당 출원인은 WO2009/008734의 화학식 I에 포함되는, 특정한 한 이량체 X-선 조영제인 화합물 I이 바람직한 특성을 갖는다는 것을 발견하였다:

화합물 I: 5-[포르밀-[3-[포르밀-[3,5-비스(2,3-디히드록시프로필카르바모일)-2,4,6-트리아이오도페닐]아미노]-2-히드록시프로필]아미노]N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)-2,4,6-트리아이오도벤젠-1,3-디카르복스아미드

화합물 I의 주입 용액은 고도로 과포화되어 있다. 저장 조건에서의 주입 용액 중의 핵생성 (침전)은 상당히 바람직하지 않다. 용액의 물리적 안정성, 즉, 저장 조건에서 특정 시간 동안의 핵생성의 방지는 충분히 오랜 기간 동안 그의 포화 온도를 상당히 초과하게 용액을 열 처리함으로써 실질적으로 개선될 수 있다. 용질 (API)의 농도가 소정의 온도에서 평형 용질 농도를 초과하는 용액은 과포화되어 있다고 지칭된다. 이것은 용액이 포화 온도 아래로 냉각될 때 용질이 바로 침전되지 않기 때문에 가능하다. 이러한 용액을 과포화되었다고 지칭한다. 포화 온도는 모든 고형물 API (비결정질 및 결정질)가 완전히 명백하게 용해되는 온도이다. 화합물 I의 용해도는 온도가 낮아짐에 따라서 감소하기 때문에, 과포화는 증가한다.

과포화 용액은 열역학적으로 불안정하고, 핵생성하기 쉬워서, 저장 동안 침전된다. 그러나, 침전 (핵생성)의 개시는 용액의 적당한 처리에 의해서 지연될 수 있다. 침전의 개시는 주로 과포화도, 용질 결정의 존재 및 외부 입자, 예컨대 먼지 또는 다른 불순물, 즉, 순도, 및 용액의 저장 온도에 좌우된다.

화합물 I는 이오딕사놀보다 더 낮은 수 중 용해도를 가지며, 수 중에서 보다 높은 용해 온도를 갖는다. 전형적으로는, 수 중의 약 320 mg I/ml의 용액의 경우, 이오딕사놀 용액은 대략 92℃에서 포화되지만, 유사한 화합물 I의 용액은 대략 110℃에서 포화된다. 따라서, 화합물 I의 2차 제조를 위한 파라미터를 설정하는 것은 도전적인 것이었다. 이오딕사놀과 비교할 경우, 주로 비결정질인 벌크 X-선 조영 매질 중에 존재하는 결정질 물질의 완전한 용해를 보장하기 위해서 가공 동안 보다 높은 온도 부하가 필요할 것이다. 그러나, 다른 파라미터를 동일하게 유지하면서, 조성물을 이러한 높은 열 부하에 노출할 경우, 최종 생성물에서 높은 수준의 유리(free) 아이오다이드, 및 원하는 것 보다 낮은 pH가 얻어진다. 따라서, 용해를 보장하기 위해서 온도를 증가시키는 것은 조성물이 더 많이 분해되게 한다. 이러한 문제를 회피하기 위해서, 가능한 한 해결책은 가열 요법을 가능한 많이 제한하는 것일 수 있다. 그러나, 제한된 가열 요법은 X-선 조영제의 불완전한 용해로 인해서 생성물의 물리적 안정성에 위험이 된다 (즉, 가열 후 조성물이 용해 온도보다 낮은 온도에서 유지되고, 이로 인해 과포화될 경우, 결정질 물질의 침전 위험이 존재함). 따라서, 제조 방법 동안 X-선 조영제의 수용액의 과도한 가열에 관여하여, 완전한 용해 및 허용되는 낮은 수준의 분해를 유발하는 X-선 조성물의 제조 방법이 탐색되어 왔다.

신규한 아이오딘화 X-선 조영제의 개발 중에, 2차 제조에 사용하기 위한 파라미터를 찾기 위해서 몇몇 가열 요법이 시험되었다. 이들 중에는, 134℃ 또는 121℃에서 45분 이상 동안 단부 가열 스팀 멸균하고, 상이한 요법을 사용하여 용해 온도 (예를 들어, 110 내지 111℃ / 330 mg I/ml)를 초과하게 혼합 탱크 내에서 예비 가열한 후, 단부 가열 스팀 멸균하는 것 등이 있다. 이러한 가열 요법 중 일부는 물리적으로 안정한 용액을 제공할 수 있을지도 모르지만, 이들은 아이오딘화 X-선 조영제의 분해 (반응식 1)로 인해서 높은 수준의 유리 아이오다이드를 유발할 수 있다. 화합물 I의 경우, 134℃에서 45분 동안 스팀 가열 멸균한 후 전형적인 아이오다이드 수준은 75 내지 85 μg I/ml인 것이 발견되었다. 이것은 허용가능한 수준을 초과한다.

<반응식 I - 화합물 I로부터의 아이오다이드의 절단>

반응식 1의 방법에서, H⁺가 또한 생성되고, 그에 따라 이러한 분해는 유리 아이오다이드 생성 및 pH 감소 둘 다를 유발한다.

포함된 X-선 조영제를 완전히 용해하고, 분해를 방지하는 X-선 콘트라스트 조성물의 제조 방법을 제공하기 위해서, 가열 요법 및 pH의 인자로서 무기 아이오다이드의 수준을 조사하기 위한 실험을 수행하였다. 놀랍게도, 유의하게 감소된 pH에서 대부분의 열 부하를 적용함으로써 조영제가 담체 중에 완전히 용해되고, 이것이 안정하게 유지되고, 조성물 중의 유리 아이오다이드 양이 허용가능한 수준보다 충분히 낮은 것을 발견하였다. 이것은 본 발명의 방법을 사용하여 400 리터 스케일의 화합물 I의 X-선 조성물 배치를 제조함으로써 확인되었다.

따라서, 제1 측면에서, 본 발명은 담체 중에 X-선 조영제를 포함하는 X-선 조성물의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은

i) X-선 조영제를 포함하는 담체의 pH를 2.0 내지 4.5로 조정하는 단계;

ii) 단계 i)의 pH-조정된 조성물을 60 내지 200℃로 가열하는 단계;

iii) 단계 ii)의 조성물을 40 내지 60℃로 냉각하는 단계;

iv) 단계 iii)의 가열된 조성물의 pH를 7.0 내지 8.0으로 조정하는 단계를 포함한다.

단계 i) 내지 iv)는 바람직하게는 이후에 기재되는 바와 같은 임의적인 추가 단계와 함께, 제시된 바와 같은 순차적인 순서로 수행된다.

따라서, 낮은 pH에서 아이오딘화 X-선 조영제의 열 처리는 조영제의 침전, 및 이것의 분해 (조성물 중의 유리 아이오다이드를 유발함)와 관련된 2차 제조의 문제점에 대한 주요한 해결책인 것으로 나타났다. 본 발명의 방법을 사용함으로써, 제조된 진단용 X-선 조성물 중의 유리 아이오다이드의 양이 30 μgI/ml 미만, 또는 보다 바람직하게는 25 μgI/ml 미만, 또는 보다 더 바람직하게는 20 μgI/ml 미만인 것으로 나타났다.

단계 i)에서, X-선 조영제를 포함하는 담체의 pH를 2.0 내지 4.5, 보다 바람직하게는 3.0 내지 4.0으로 조정한다. 놀랍게도, 조영제를 포함하는 담체를 단독으로 가열하여 용해되지 않는 조영제가 규정된 바와 같이 pH를 조정함으로써 완전히 용해될 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 화합물 I와 같은 조영제는 완전한 용해를 성취하는데 걸리는 시간 동안 용해 온도 (예를 들어, 화합물 I의 경우 330 mg I/ml에서 110 내지 111℃)보다 충분히 높게 가열하여도 유리 아이오다이드의 양이 유의하게 증가되지 않으면서 충분히 안정하다는 것을 발견하였다. 단계 i)에서의 pH는 조영제 및 담체를 포함하는 조성물에 산을 첨가함으로써 조정한다. 산은 바람직하게는 염산 (HCl) 및 인산 (H₃PO₄)의 군으로부터 선택되며, HCl이 바람직하다. 방법의 이러한 단계에서 담체 중의 조영제의 농도는 예를 들어, 270 내지 400 mg I/ml, 예컨대, 320 내지 380 mg I/ml, 또는 보다 바람직하게는 330 내지 360 mg I/ml이다. 농도는 방법의 다음 단계에서 감소될 수 있거나 또는 조정될 수 있다.

단계 ii)에서, 조영제를 완전히 용해하기 위해서, 단계 i)로부터의 pH-조정된 조성물을 가열한다. 용액의 물리적인 안정성을 증가시키기 위해서, 즉, 특정 기간 동안 침전을 방지하기 위해서, 용액을 적절한 시간 동안 용액의 포화 온도를 초과하는 온도로 가열해야 한다. 필요한 온도는 상이한 조영제에 따라 다를 것이며, 전형적으로는 60 내지 200℃, 보다 바람직하게는 90 내지 135℃, 가장 바람직하게는 110 내지 135℃, 보다 더 바람직하게는 대략 120℃일 것이다. 농도가 320 mg I/ml인 화합물 I의 조성물의 경우, 포화 온도는 약 110℃이고, 이 용액을 위한 적절한 가열 온도는 120℃일 수 있다. pH 조정된 조성물을 가열하는 다양한 방식이 존재하는데, 예를 들어, 열 교환기를 통해서, 연속적으로 교반되는 혼합 탱크 내에서 또는 연속식 튜브 반응기 내에서가 있으며, 바람직한 선택사항은 연속적으로 교반되는 혼합 탱크이다. pH 조정된 조성물을 조영제를 완전히 용해하는데 필요한 기간 동안 일정 온도에서 가열한다. 적절한 기간은 10 내지 240분, 보다 바람직하게는 10 내지 120분, 바람직하게는 10 내지 60분, 가장 바람직하게는 30 내지 40분이다.

단계 iii)에서, 단계 ii)로부터의 조성물을 40 내지 60℃, 보다 바람직하게는 45 내지 55℃로 냉각한다. 냉각은, 예를 들어, 재킹된(jacked) 온도를 변화시키거나 또는 열을 차단하고 용액이 목적하는 온도가 되게 함으로써 행해진다. 일 실시양태에서, 특별하게는 포화 온도 미만으로의 신속한 냉각을 수행하는데, 이것이 용액의 물리적 안정성에 긍정적인 효과를 가질 수 있기 때문이다.

단계 iv)에서, 단계 iii)으로부터의 조성물의 pH를 7.0 내지 8.0, 보다 바람직하게는 7.2 내지 7.8, 가장 바람직하게는 7.4 내지 7.7로 조정한다. pH는 적절한 완충제, 예컨대 완충제 쌍인 TRIS/TRIS HCl (TRIS는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 지칭함)을 첨가함으로써 조정한다. TRIS는 pKa가 8.06이며, 이는 완충제이 7.0 내지 9.2의 효과적인 pH 범위를 갖고, 온도가 증가하면 그의 pKa가 감소한다는 것을 의미한다. 유사한 특성을 갖는 다른 완충제이 또한 고려될 수 있으며, 예를 들어, 인산이 단계 i)의 pH 조정에서 사용되면, 포스페이트 완충제 (KH₂PO₄/Na₂HPO₄)가 사용되어야 한다. 다른 관련성 있는 완충제는 ACES, PIPES, 이미다졸/HCl, BES, MOPS, HEPES, TES, HEPPS 또는 TRICIN이다. 따라서, pH는 단계 iv)에서 TRIS/TRIS HCl, KH₂PO₄/Na₂HPO₄, ACES (N-(2-아세트아미도)-2-아미노에탄술폰산), PIPES (피페라진-N,N'-비스(2-에탄술폰산)), 이미다졸/HCl, BES (N,N-비스(2-히드록시에틸)-2-아미노에탄술폰산), MOPS (3-(N-모르폴리노)프로판술폰산), HEPES (4-2-히드록시에틸-1-피페라진에탄술폰산), TES (N-트리스(히드록시메틸)메틸-2-아미노에탄술폰산), HEPPS (3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]프로판-1-술폰산) 및 TRICIN (N-(2-히드록시-1,1-비스(히드록시메틸)에틸)글리신)의 군으로부터 선택된 완충제를 첨가함으로써 조정되며, 가장 바람직한 것은 TRIS/TRIS HCl이다.

본 발명의 방법은 수 중의 용해 온도가 높은 X-선 조영제를 포함하는 과포화된 X-선 조성물의 2차 제조에 유용하다. 따라서, 이 방법은 용해도가 낮은 조영제 또는 농축된 조성물의 제조에 사용될 수 있다.

한 면에 규정된 결정질 상태 (단일 다형체)를 갖고, 다른 면에 용해된 혼합물을 포함하는 용매를 갖는 화합물 또는 조영제의 경우, 결정질 상태를 갖는 평형 상태의 용액 중의 조영제의 농도를 용해도라 지칭한다. 이 농도에서, 조영제의 활성은 두 상에서 동일하다. 평형 단계의 시스템 아웃은 용액 농도를 평형 상태 (용해도)로 변화시키는 경향, 예를 들어, 포화되기 전에는 결정을 용해하거나, 또는 과포화된 경우에는 화합물을 결정화시키는 경향이 있다. 일반적으로, 용해도는 온도에 따라서 변화하며, 통상적으로는 증가한다. 목적을 위해서, 결정 용해도가 특정 용액에서의 농도와 동일한 온도를 "용해 온도"로서 규정한다. 용액이 결정을 함유할 경우, 결정은 "용해 온도"를 초과하는 온도에서 용해되며, 결정 비함유 용액이 된다. 결정의 양이 적을 경우, 용해에 의한 농도 증가는 무시될 수 있다.

용매로서 주사용수를 사용하는, 화합물 I의 2차 제조의 경우에서, 예를 들어, 270 내지 380 mg I/ml의 농도 범위 내의 용해 온도는 110℃와 단지 약간만 상이할 것이다.

본 발명의 방법에 의해서 제조된 수성 조성물 중에 사용되는 X-선 조영제는 용해되기 위해서 열이 필요한 임의의 아이오딘화 X-선 조영제일 수 있다. 아이오딘화 화합물은 널리 공지되어 있으며, X-선 조영제, 특히 하나 이상의 트리아이오딘화 아릴 기를 기재로 하는 화합물, 예컨대 단량체, 이량체 및 삼량체로서 널리 사용된다. 다수의 이러한 화학적 화합물, 예컨대, 디아트리조에이트, 이옥사글레이트, 이오파미돌, 이오메프롤, 이오딕사놀, 이오헥솔, 이오펜톨, 이오베르솔, 이오프로미드, 이오시미드, 메트리자미드, 이오타솔, 및 이오트롤란이 공지되어 있다. 1개 또는 2개의 트리아이오딘화 아릴 기, 특히 벤젠 고리 상의 1, 3 및 5 위치에 아이오딘 원자를 갖고 나머지 위치는 비이온성 치환기로 추가로 치환된 아릴 기를 함유하는 화학적 화합물, 즉, 단량체 및 이량체가 바람직하다. 이들 화합물은 비이온성 아이오딘화 X-선 콘트라스트 화합물 또는 조영제로 지칭된 화합물 부류를 형성하고, 이들 중에서 화합물 이오파미돌, 이오메프롤, 이오딕사놀, 이오헥솔, 이오베르솔, 이오프로미드 및 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.

본 발명의 일 실시양태에서, 제조 방법에 사용된 조영제는 비이온성 아이오딘화 단량체 화합물 또는 비이온성 아이오딘화 이량체 화합물인 비이온성 아이오딘화 화합물이다. 단량체 화합물인 조영제는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 광학 활성 이성질체를 포함한다.

<화학식 I>

상기 식에서, R¹, R² 및 R³ 각각은 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 비이온성 친수성 모이어티를 나타내되, 단, 화학식 I의 화합물 내의 R¹, R² 및 R³ 기 중 적어도 하나는 친수성 모이어티이다.

상기 화학식 I에서, 비이온성 친수성 모이어티 R¹, R² 및 R³은 수 용해도를 향상시키기 위해서 통상적으로 사용되는 비-이온화 기 중 임의의 것일 수 있다. 따라서, R¹, R² 및 R³ 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 바람직하게는 이들 모두는 임의로는 직쇄의 또는 분지쇄의 C₁ _-10 알킬 기, 바람직하게는 C₁ _-5 알킬 기 (여기서, 알킬 기는 또한 산소 또는 질소 원자로 대체된 하나 이상의 CH₂ 또는 CH 모이어티를 가질 수 있음)로 추가로 치환된, 에스테르, 아미드 및 아민 모이어티를 포함하는 비이온성 친수성 모이어티를 나타낼 것이다. R¹, R² 및 R³ 치환기는 또한 옥소, 히드록실, 아미노 또는 카르복실 유도체, 및 옥소 치환된 황 및 인 원자로부터 선택된 하나 이상의 기를 추가로 함유할 수 있다. 직쇄형 또는 분지형 알킬 기 각각은 바람직하게는 1 내지 6개의 히드록시 기, 더 바람직하게는 1 내지 3개의 히드록시 기를 함유한다. 따라서, 추가의 바람직한 실시양태에서, R¹, R² 및 R³ 치환기는 동일하거나 상이하며, 폴리히드록시 C₁ _-5 알킬, 탄소 원자수가 1 내지 5인 히드록시알콕시알킬, 탄소 원자수가 1 내지 5인 히드록시폴리알콕시알킬이며, 아미드 및/또는 카르바모일 결합을 통해서 아이오딘화 페닐 기에 연결된다.

하기에 열거된 화학식의 R¹, R² 및 R³ 기가 특히 바람직하다:

-CONH₂

-CONHCH₃

-CONH-CH₂-CH₂-OH

-CONH-CH₂-CH₂-OCH₃

-CONH-CH₂-CHOH-CH₂-OH

-CONH-CH₂-CHOCH₃-CH₂-OH

-CONH-CH₂-CHOH-CH₂-OCH₃

-CON(CH₃)CH₂-CHOH-CH₂OH

-CONH-CH-(CH₂-OH)₂

-CON-(CH₂-CH₂-OH)₂

-CON-(CH₂-CHOH-CH₂-OH)₂

-CONH-OCH₃

-CON (CH₂-CHOH-CH₂-OH) (CH₂-CH₂-OH)

-CONH-C(CH₂-OH)₂ CH₃

-CONH-C(CH₂-OH)₃ 및

-CONH-CH (CH₂-OH) (CHOH -CH₂-OH)

-NH(COCH₃)

-N(COCH₃) C₁ _-3 알킬

-N(COCH₃) - 모노, 비스 또는 트리스-히드록시 C₁ _-4 알킬

-N(COCH₂OH) - 수소, C₁ _-4 알킬, 모노, 비스 또는 트리스-히드록시 C₁ _-4 알킬

-N(CO-CHOH-CH₂OH) - 수소, 모노, 비스 또는 트리히드록실화 C₁ _-4 알킬

-N(CO-CHOH-CHOH-CH₂OH) - 수소, 모노, 비스 또는 트리히드록실화 C₁ _-4 알킬

-N(CO-CH-(CH₂OH)₂) - 수소, 모노, 비스 또는 트리히드록실화 C₁ _-4 알킬

-N(CO-CHOH-CH₃) - 수소, 모노, 비스 또는 트리히드록실화 C₁ _-4 알킬

-NH(CO-CH₂OCH₃) 및

-N(COCH₂OH)₂.

보다 더 바람직하게는, R¹, R² 및 R³ 기 중 2개가 동일하며, 화학식

-CONH-CH₂-CH₂-OH

-CONH-CH₂-CHOH-CH₂-OH

-CON(CH₃)CH₂-CHOH-CH₂OH

-CONH-CH-(CH₂-OH)₂ 및

-CON-(CH₂-CH₂-OH)₂

중 하나 이상의 모이어티를 나타내지만, R¹, R² 및 R³ 중 제3 기는

-N(COCH₃) - 모노, 비스 또는 트리스-히드록시 C₁ _-4 알킬

- N(CO-CHOH-CH₃) - 수소, 모노, 비스 또는 트리히드록실화 C₁ _-4알킬 또는

을 나타낸다.

본 발명의 방법은 하기 화학식 II의 비이온성 이량체 화합물 또는 그의 광학 활성 이성질체에 특히 유용하다.

<화학식 II>

R─N(R⁷)─X─N(R⁶)─R

상기 식에서, X는 산소 원자, 황 원자 또는 NR⁴ 기로 대체된 1개 또는 2개의 CH₂ 모이어티를 임의로 갖는 C₃ 내지 C₈의 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 모이어티를 나타내고, 여기서 알킬렌 모이어티는 임의로는 6개 이하의 -OR⁴ 기로 치환되고;

R⁴는 수소 원자 또는 C₁ 내지 C₄의 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 나타내고;

R⁶ 및 R⁷은 수소 원자 또는 아실 관능기를 나타내고;

각각의 R은 독립적으로 동일하거나 상이하며, 2개의 기 R⁵로 추가로 치환된 트리아이오딘화 페닐 기, 바람직하게는 2,4,6-트리아이오딘화 페닐 기를 나타내고, 여기서, 각각의 R⁵는 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 비이온성 친수성 모이어티를 나타내되, 단 화학식 II의 화합물 내의 적어도 하나의 R⁵ 기는 친수성 모이어티이다.

상기 화학식 II에서, X는 바람직하게는 1 내지 6개의 -OR⁴ 기로 임의로 치환된, 직쇄형의 C₃ 내지 C₈ 알킬렌 쇄를 나타낸다. 보다 바람직하게는, X는 적어도 하나의 -OR⁴ 기 (바람직하게는, 적어도 하나의 이러한 기는 가교 질소 원자에 대해서 이웃자리(vicinal)가 아닌 위치에 존재함)를 갖는 직쇄형의 C₃ 내지 C₅ 알킬렌 쇄를 나타낸다. 보다 바람직하게는, 알킬렌 쇄는 1 내지 3개의 히드록실 기로 치환되며, 보다 더 바람직하게는, 알킬렌 쇄는 1개, 2개 또는 3개의 히드록실 기로 치환된 직쇄형 프로필렌, 부틸렌 또는 펜틸렌 쇄이다. 특히 바람직한 기 X는 2-히드록시 프로필렌, 2,3-디히드록시 부틸렌, 2,4-디히드록시 펜틸렌 및 2,3,4-트리히드록시 펜틸렌으로부터 선택되고, 가장 특별하게는, X는 2-히드록시 프로필렌 독립체이다. R⁴는 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고, 가장 바람직하게는 수소 원자를 나타낸다.

치환체 R⁶ 및 R⁷은 개별적으로 및 바람직하게는 수소 원자 또는 지방족 유기산, 특별하게는, C₁ 내지 C₅ 유기산의 잔기, 예컨대, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 및 발레리일 모이어티로부터 선택된 아실 기를 나타낸다. 히드록실화 및 메톡실화 아실 모이어티가 또한 가능하다. 특히 바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 내의 R⁶ 및 R⁷ 기는 수소 원자, 포르밀 모이어티 또는 아세틸 모이어티를 나타내고, 가장 바람직하게는 포르밀 모이어티를 나타낸다.

아이오딘화 R 기 각각은 동일하거나 상이할 수 있으며, 바람직하게는, 페닐 모이어티 내의 나머지 3 및 5 위치에서 2개의 기 R⁵로 추가로 치환된, 2,4,6-트리아이오딘화 페닐 기를 나타낸다. 비이온성 친수성 모이어티, R⁵는 수 용해도를 향상시키는데 통상적으로 사용되는 비-이온화 기 중 임의의 것일 수 있다. 따라서, R⁵ 치환기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 바람직하게는 이들 모두는 임의로는 직쇄 또는 분지쇄의 C₁ _-10 알킬 기, 바람직하게는 C₁ _-5 알킬 기 (여기서, 알킬 기는 또한 산소 또는 질소 원자로 대체된 하나 이상의 CH₂ 또는 CH 모이어티를 가질 수 있음)로 추가로 치환된, 에스테르, 아미드 및 아민 모이어티를 포함하는 비-이온성 친수성 모이어티를 나타낼 것이다. R⁵ 치환기는 또한 옥소, 히드록실, 아미노 또는 카르복실 유도체, 및 옥소 치환된 황 및 인 원자로부터 선택된 하나 이상의 기를 추가로 함유할 수 있다. 직쇄형 또는 분지형 알킬 기 각각은 바람직하게는 1 내지 6개의 히드록시 기, 바람직하게는 1 내지 3개의 히드록시 기를 함유한다. 따라서, 추가의 바람직한 측면에서, R⁵ 치환기는 동일하거나 상이하며, 폴리히드록시 C₁ _-5 알킬, 탄소 원자수가 1 내지 5인 히드록시알콕시알킬, 탄소 원자수가 1 내지 5인 히드록시폴리알콕시알킬이며, 아미드 또는 카르바모일 결합을 통해서, 바람직하게는 아미드 결합에 의해서 아이오딘화 페닐 기에 부착된다.

특히 바람직하게는, R⁵는 하기 기로부터 선택된다:

-CONH₂

-CONHCH₃

-CONH-CH₂-CH₂-OH

-CONH-CH₂-CH₂-OCH₃

-CONH-CH₂-CHOH-CH₂-OH

-CONH-CH₂-CHOCH₃-CH₂-OH

-CONH-CH₂-CHOH-CH₂-OCH₃

-CON(CH₃)CH₂-CHOH-CH₂OH

-CONH-CH-(CH₂-OH)₂

-CON-(CH₂-CH₂-OH)₂

-CON-(CH₂-CHOH-CH₂-OH)₂

-CONH-OCH₃

-CON (CH₂-CHOH-CH₂-OH) (CH₂-CH₂-OH)

-CONH-C(CH₂-OH)₂ CH₃

-CONH-C(CH₂-OH)₃

-CONH-CH (CH₂-OH) (CHOH -CH₂-OH)

-NH(COCH₃)

-N(COCH₃) C₁ _-3 알킬

-N(COCH₃) - 모노, 비스 또는 트리스-히드록시 C₁ _-4 알킬

-N(COCH₂OH) - 수소, 모노, 비스 또는 트리스-히드록시 C₁ _-4 알킬

- N(CO-CHOH-CH₂OH) - 수소, 모노, 비스 또는 트리히드록실화 C₁ _-4 알킬

-N(CO-CH-(CH₂OH)₂) - 수소, 모노, 비스 또는 트리히드록실화 C₁ _-4 알킬 및

-N(COCH₂OH)₂.

보다 더 바람직하게는, R⁵ 기는 동일하거나 상이할 것이며, -CONH-CH₂-CH₂-OH, -CONH-CH₂-CHOH-CH₂-OH, -CON(CH₃)CH₂-CHOH-CH₂OH, -CONH-CH-(CH₂-OH)₂ 및 -CON-(CH₂-CH₂-OH)₂ 기로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게는, 두 R 기는 동일하고, 각각의 R 내의 R⁵ 기는 동일하다. 특히 바람직한 실시양태에서, 두 R 기는 동일하고, 바람직하게는, 모든 R⁵ 기는 화학식 -CONH-CH₂-CHOH-CH₂-OH의 독립체를 나타낸다.

따라서, 본 발명에 따라서 제조된 조성물의 바람직한 비이온성 이량체 화합물은 하기 화학식 IIa 내지 IId의 화합물을 포함한다:

<화학식 IIa 내지 IId>

R─N(CHO) ─X─N(CHO)─R (IIa)

R─N(CHO) ─X─N(CO(CH₃))─R (IIb)

R─N(CHO) ─X─NH─R (IIc)

R─N(CO(CH₃)) ─X─N(CO(CH₃))─R (IId)

화학식 IIa 내지 IId에서, 각각의 기 R은 상기의 의미를 가지며, 보다 바람직하게는, 두 아이오도페닐 기 R은 동일하고, R⁵ 기 모두는 비이온성 친수성 모이어티를 나타내고, 바람직하게는, R⁵ 기는 아미드 결합에 의해서 아이오딘화 페닐 모이어티에 연결된다. X는 바람직하게는 탄소 원자수가 3 내지 5이고, 질소 관능기에 인접하지 않은 위치에서 1개 내지 3개의 히드록실 치환기를 갖는 직쇄 알킬렌 기를 나타낸다.

화학식 IIa의 화합물이 특히 바람직하며, 특히 모노히드록실화 알킬렌 가교 X, 특별하게는 모노히드록실화 프로필렌 가교를 갖는 화합물이 특히 바람직하다. 본 발명의 방법에 유용한 조영제의 일부 바람직한 예에는 참고로 본원에 도입된 EP2010/050118에 제공된 화학식 IIIa 내지 IIIu의 화합물이 포함된다. 이 출원은 화합물의 제조 방법 (1차 제조)의 설명을 추가로 제공하며, 제조 방법이 기술된 출원은 본원에 참고로 포함된다.

가장 바람직하게는, 본 발명의 방법에 사용된 조영제는 EP2010/050118의 화학식 IIIa의 화합물, 즉, 화합물 I이다.

<화학식 IIIa - 화합물 I>

화합물 I는 WO 2009/008734에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 일반적인 절차는 제16면 내지 제20면에 기재되어 있으며, 구체적인 제조 방법은 WO 2009/008734의 실시예 1에 제공되어 있다. 제조 방법이 기술된 WO 2009/008734는 본원에 참고로 포함된다.

다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 조영제는 이오딕사놀이다.

본 발명의 방법은 용해를 위해서 승온이 필요한 임의의 X-선 조영제를 포함하는 조성물의 2차 제조, 및 낮은 아이오다이드 수준이 필요한 X-선 조성물에 특히 유용하다.

본 발명의 방법에 의해서 제조된 진단용 조성물은 바람직하게는 부형제 및 첨가제, 예컨대 염을 포함한다. 임의의 이러한 부형제/첨가제가 첨가될 수 있으며, 본 발명의 방법의 단계 i) 내지 iv) 중 임의의 단계에서 조성물 중에 포함될 수 있다. 비이온성 조영 매질의 역효과는 금속 이온, 예컨대, 나트륨 및 칼슘 이온을 진단용 조성물 중에 함입함으로써 감소될 수 있다. 바람직하게는, 진단용 조성물은 상기에 기재된 조영제 및 제약상 허용되는 담체, 및 이것에 용해된 나트륨 화합물 및 칼슘 화합물을 포함하며, 이들은 10 내지 100 mM, 보다 바람직하게는 30 내지 80 mM, 가장 바람직하게는 35 내지 60 mM의 나트륨 이온 농도 및 0.1 내지 1.0, 바람직하게는 0.1 내지 0.7 mM의 칼슘 이온 농도를 제공한다,

320 mg I/ml의 화합물 I의 농도를 포함하는 조성물을 제조하기 위해서는, 나트륨 이온 농도는 바람직하게는 42 내지 47 mM, 보다 더 바람직하게는 44 내지 46 mM, 가장 바람직하게는 45 mM이다. 이러한 조성물을 위한 칼슘 이온 농도는 바람직하게는 0.1 내지 1.0 mM, 보다 바람직하게는 0.3 내지 0.6 mM, 보다 더 바람직하게는 0.4 내지 0.5 mM, 가장 바람직하게는 0.5 mM이다.

조성물의 나트륨 화합물 및 칼슘 화합물은 염의 형태로 제공될 수 있는데, 즉, 화합물은 예를 들어, 클로라이드, 술페이트, 포스페이트 및 히드로겐 카르보네이트의 군으로부터 선택된 생리학적으로 용인되는 반대 이온을 포함한다. 바람직하게는, 나트륨 화합물은 염화나트륨이고, 칼슘 화합물은 염화칼슘이다.

따라서, 본 발명의 방법은 바람직하게는 이러한 염을 진단용 조성물에 첨가하는 것을 포함한다. 염은 방법 단계 중 임의의 단계 중에 담체 및 조영제에 첨가된다. 바람직한 실시양태에서, 이들 염은 단계 i) 전에 또는 단계 i) 중에, 또는 단계 iv) 전에 또는 단계 iv) 중에 첨가된다.

따라서, 조영제는 통상적인 담체 및 부형제와 함께 제제화되어 진단용 조성물을 생성한다. 혈장 이온, 예컨대, 나트륨 및 칼슘 이온 이외에, 용존 산소가 포함될 수 있다. 추가로, 금속 이온을 용액으로부터 격리시키기 위해서 킬레이트화제, 예컨대 EDTA (에틸렌디아민테트라아세트산) 또는 DTPA (디에틸렌 트리아민 펜타아세트산)를 제조된 조성물에 포함시킬 수 있다. EDTA가 바람직하다. 이러한 첨가제는 방법 단계 중 임의의 단계 중에 첨가될 수 있으며, 바람직하게는 단계 i) 또는 iv) 전에, 또는 단계 i) 또는 iv) 중에 첨가된다.

기재된 단계 (i 내지 iv) 이외에, 본 발명의 방법은 하기 단계를 추가로 포함할 수 있다:

- 성분, 즉, 담체, 조영제 및 임의적 첨가제를 혼합하여 담체 중에 조영제를 완전히 용해하는 단계 (혼합 수단을 사용할 수 있고, 혼합은 본 기술 분야에서 널리 공지된 몇몇 기계적 혼합 방법, 예컨대 혼합 탱크 내에서의 교반에 의해서, 정적 혼합기 또는 혼합 반응기를 사용하여 수행할 수 있다, 이러한 혼합은 바람직하게는 단계 i) 및 단계 ii) 중에 수행한다.)

- 예컨대, 정밀여과(microfiltration) 또는 한외여과(ultrafiltration)에 의해서 진단용 조성물을 여과하는 단계 (이러한 여과는 임의로는 단계 ii) 이후에 수행한다. 여과는 다량의 입자, 특히 특정 한계값을 초과하는 크기를 갖는 입자, 예를 들어, 크기가 10 000 달톤을 초과하는 입자를 제거하고, 감소시키기 위해서, 및/또는 감소된 pH 하에서의 열 처리 후에 남아있는 내독소(endotoxin)를 제거하기 위해서 수행한다.)

- 희석, 즉 조성물을 목적하는 농도로 희석하는 단계 (이러한 단계는 임의로는 단계 ii), iii) 또는 iv) 이후에 수행한다.)

- 임의로 단계 iv) 이후에 수행하는 충전, 캡슐링 및 라벨링 단계

- 충전 후의 열 처리 단계 (병의 충전 동안 입자 비함유 대기를 달성하는 것은 매우 어렵다. 병을 세척해도 병은 또한 작은 입자를 함유할 수 있다. 최종 열 처리, 예를 들어, 조영제의 포화 온도를 초과하는 적합한 온도에서의 충전 및 밀봉된 병의 스팀 멸균은 먼지에 의해서 병에 제공되는 외부 입자를 용해시키고 용액 중에 존재하는 불용성 외래 입자를 탈활성화시킨다는 관점에서 중요하다.)

제약상 허용되는 담체는 수용액, 바람직하게는 순수한 물이다.

본 발명의 방법에 의해서 제조된 진단용 조성물은 즉시 사용되는 농도로 존재한다. 일반적으로, 즉시 사용되는 형태의 조성물은 적어도 100 mg I/ml, 예컨대, 적어도 150 mg I/ml의 아이오딘 농도, 또는 적어도 300 mg I/ml, 예를 들어, 320 mg I/ml, 또는 심지어는 350, 360 또는 400 mg I/ml의 농도를 가질 것이다.

본 발명의 방법에 의해서 제조된 진단용 조성물은 바람직하게는 X-선 진단에서 사용된다. 조성물은 볼루스(bolus) 주사로서 또는 주입에 의해서 투여될 수 있다. 추가로, 조성물은 혈관내, 정맥내, 동맥내 투여에 의해서 투여될 수 있다. 대안적으로는, 조성물은 또한 경구 투여될 수 있다.

도 1: 시작 pH 및 120분 동안 121℃의 열 부하의 결과로서의 아이오다이드 수준 및 최종 pH, 화합물 I, 320 mg I/ml.
도 2: 시작 pH 및 60분 동안 134℃의 열 부하의 결과로서의 아이오다이드 수준 및 최종 pH, 화합물 I, 320 mg I/ml.
도 3: 본 발명의 방법을 위한 가능한 제조 설비; 여기서,
I는 주사용수 (WFI)를 나타내고,
II는 pH 조정용 산을 나타내고,
III은 X-선 조영제를 나타내고,
IV는 첨가제를 나타내고,
A는 혼합 탱크를 나타내고,
B는 정밀여과/한외여과를 나타내고,
C는 보유 탱크를 나타내고,
D는 충전 및 캡핑을 나타내고,
E는 오토클레이브 처리를 나타내고,
F는 표지 및 팩-오프(pack-off)를 나타낸다.

[실시예]

실시예 1: 상이한 pH에서의 화합물 I의 안정성

pH 및 가열 요법의 결과로서의 화합물 I의 변성의 결과로서 발생된 무기 아이오다이드의 수준을 측정하기 위해서 실험을 수행하였다. 도 1 및 2를 참고한다. 열 부하는 스팀 가열 멸균용 BIER-용기를 사용하여 제어하였다. 제제화된 화합물 I (약품, DP, 320 mg I/ml)에 25％ HCl을 첨가하여 pH가 각각 2.0, 3.1, 4.0 및 7.7인 4 종류의 6개의 바이알을 얻었다.

DP (10 ml)를 10 ml 바이알에 채웠다. 각 종류의 3개의 바이알을 121℃에서 120분 동안 오토클레이브 처리하고, 나머지 3개의 바이알을 134℃에서 60분 동안 오토클레이브 처리하였다. 2개의 참조 샘플을 비롯한 샘플을 pH 및 아이오다이드 분석에 적용하였다. 이러한 연구로부터의 결과는, 도 1 및 도 2에 제시된 바와 같이, 시작 pH가 2 내지 4 범위인 샘플의 경우 아이오다이드 수준은 단지 약간 증가하고 pH에서는 어떤 유의한 변화도 관찰될 수 없다는 것을 나타내었지만, 시작 pH가 7.7인 샘플의 경우 높은 아이오다이드 수준 및 상응하는 pH 감소가 관찰되었다. 따라서, 이것은 감소된 pH에서 열을 적용할 경우 조영제의 변성이 감소된다는, 본 발명의 방법에 대한 개념의 증명이다. 이러한 결과는, 유리 아이오다이드의 허용가능한 낮은 수준으로, 벌크 물질 중의 임의의 결정질 물질의 완전한 용해를 보장하기에 충분한 열 부하를 사용하는 열 요법을 가능하게 한다.

실시예 2: 화합물 I의 2차 제조를 위한 가능한 제조 설비

도 3을 참고한다. 화합물 I를 혼합 탱크 (A) 내에서 주사용수 (WFI) 중에 용해하였다. HCl을 사용하여 비완충 용액을 pH 3 내지 3.5로 설정하였다.

이러한 조건 하에서, 화합물 I는 유리 아이오다이드의 양을 유의하게 증가시키지 않으면서 완전한 용해를 성취하는데 걸리는 시간 동안 용해 온도 (110 내지 111℃ / 330 mg I/ml)를 충분히 초과하게 가열 (예를 들어, 120 내지 180℃에서 20 내지 240분 동안)하기에 충분히 안정하다. 이어서, 예를 들어, 330 내지 360 mg I/ml의 가열된 화합물 I의 용액을 40 내지 60℃로 냉각하고, pH가 대략 8.0인 TRIS/TRIS-HCl 용액으로 희석하여 pH가 7.4 내지 7.7 (실온, 즉 20 내지 25℃에서 측정)인 TRIS 10 mmol/l 및 화합물 I, 320 mg I/ml를 함유하는 최종 약품 제제를 산출하였다.

이러한 희석 및 pH 평형은 혼합 탱크 내에서, 또는 여과기가 낮은 pH를 견딘다면 후속 한외여과 (B)를 위한 세정 단계로서, 또는 대안적으로는 한외여과 후 한외여과물 내에서 수행될 수 있다.

본 발명의 방법이 완전한 용해를 보장하기에 충분히 효과적일 수 있으면, 용해되지 않은 결정을 제거하기 위한 방법 단계로서의 한외여과는 가능하게는 생략할 수 있다.

실시예 3: 320 mg I/ml의 농도로 화합물 I 400 리터를 2차 제조하기 위해서 사용되는 제조 설비

도 3을 참고한다.

혼합 탱크 (A) 내에서, 화합물 I 261 kg을 주사용수 (WFI) 250 리터에 용해하고, Na₂Ca-EDTA.2H₂O 44 g를 첨가하였다. HCl 5M을 사용하여 용액을 pH 3으로 설정하였다. 이러한 조건 하에서, 조성물을 40분 동안 122℃에서 가열하였다. 이어서, 대략 340 mg I/ml의 가열된 화합물 I의 용액을 대략 80℃로 냉각하고, 나머지 부형제, CaCl₂.2.H₂O 29 g, NaCl 1052 g, TRIS 베이스 484 g 및 HCl 5M 346 ml를 첨가하여 7.3의 pH를 얻었다. 이 용액을 대략 50℃로 냉각하고, 10 kDa 한외여과기를 통해 여과하였다. 화합물 I 320 mg I/ml의 용액을 얻기 위해서 나머지 WFI를 사용하여 잔류 농축물을 희석하여 한외여과기를 세정하였다. 여과된 용액을 빼내고, 20분 동안 121℃에서 오토클레이브 처리하였다. 오토클레이브 처리 후, 무기 아이오다이드의 농도는 10 μg/ml였고, 이는 본 발명의 방법을 사용하지 않은 통상적인 제조 방법으로부터 발생된 농도의 대략 5분의 1이다.

Claims

i) X-선 조영제(contrast agent)를 포함하는 담체의 pH를 2.0 내지 4.5로 조정하는 단계;
ii) 단계 i)의 pH-조정된 조성물을 60 내지 200℃로 가열하는 단계;
iii) 단계 ii)의 조성물을 40 내지 60℃로 냉각하는 단계;
iv) 단계 iii)의 가열된 조성물의 pH를 7.0 내지 8.0으로 조정하는 단계
를 포함하는, 담체 중에 X-선 조영제를 포함하는 X-선 조성물의 제조 방법.
제1항에 있어서, 제조된 조성물 중의 유리 아이오다이드의 양이 30 μgI/ml 미만인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, X-선 조영제가 비이온성 아이오딘화 단량체, 이량체 또는 삼량체인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X-선 조영제가 하기 화학식 II의 화합물, 그의 염 또는 광학 활성 이성질체인 방법.
<화학식 II>
R─N(R⁷)─X─N(R⁶)─R
상기 식에서,
X는 산소 원자, 황 원자 또는 NR⁴ 기로 대체된 1개 또는 2개의 CH₂ 모이어티를 임의로 갖는 C₃ 내지 C₈의 직쇄형 또는 분지형 알킬렌 모이어티를 나타내고, 여기서, 알킬렌 모이어티는 임의로 6개 이하의 -OR⁴ 기로 치환되고;
R⁴는 수소 원자 또는 C₁ 내지 C₄의 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 나타내고;
R⁶ 및 R⁷은 수소 원자 또는 아실 관능기를 나타내고;
각각의 R은 독립적으로 동일하거나 상이하고, 2개의 기 R⁵로 추가로 치환된 트리아이오딘화 페닐 기, 바람직하게는 2,4,6-트리아이오딘화 페닐 기를 나타내고, 여기서, 각각의 R⁵는 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 비이온성 친수성 모이어티를 나타내되, 단, 화학식 II의 화합물 내의 적어도 하나의 R⁵ 기는 친수성 모이어티이다.
제4항에 있어서, 조영제의 X가 1개, 2개 또는 3개의 히드록실 기로 치환된 직쇄형 프로필렌, 부틸렌 또는 펜틸렌 쇄를 나타내는 것인 방법.
제4항 또는 제5항에 있어서, R⁶ 및 R⁷이 포르밀 또는 아세틸 기를 나타내는 것인 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X-선 조영제가 하기 화합물 I인 방법.

화합물 I
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X-선 조영제가 이오딕사놀(Iodixanol)인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 i)에서의 pH 조정을 염산 (HCl)을 담체에 첨가함으로써 수행하는 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 ii)에서 단계 i)의 pH-조정된 조성물을 10 내지 240분의 기간 동안 가열하는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 iv)에서 완충제 쌍인 TRIS/TRIS HCl을 첨가함으로써 pH를 조정하는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 방법 중에 나트륨 및 칼슘 이온을 염의 형태로 첨가하는 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 여과, 희석, 충전, 캡슐링 및 표지, 및 충전 후 열 처리의 임의적인 단계 중 어느 단계를 더 포함하는 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 X-선 진단용 조성물.