ES2278946T3 - Agentes de contraste radiografico ionicos y no ionicos para uso en el diagnostico combinado por rayos x y resonancia magnetica nuclear. - Google Patents

Agentes de contraste radiografico ionicos y no ionicos para uso en el diagnostico combinado por rayos x y resonancia magnetica nuclear. Download PDF

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Abstract

Uso de un agente de contraste yodado seleccionado entre Iopamidol, Iofratol, Iopromide, Metrizamide, Iogulamide, Ioglunide, Iobitridol, Iodamide, diatrizoato sódico y otras sales del ácido diatrizoico, y combinaciones de ellos, para la preparación de una formulación diagnóstica para obtener in vivo imágenes con técnicas de MRI de transferencia por magnetización.

Description

Agentes de contraste radiográfico iónicos y no iónicos para uso en el diagnóstico combinado por rayos X y resonancia magnética nuclear.
La presente invención describe el uso de agentes de contraste radiográfico para la preparación de formulaciones diagnósticas para diagnosticar secuencial o simultánemente con rayos X y resonancia magnética nuclear (MRI).
Usualmente, los agentes de contraste diagnóstico in vivo con rayos X se caracterizan por una alta solubilidad en agua, baja viscosidad, baja presión osmótica, alta densidad de contraste, baja toxicidad y buena tolerancia.
El uso clínico de agentes no iónicos de contraste ha reemplazado gradualmente el de los agentes iónicos de contraste que, por otra parte, se siguen aplicando todavía en algunas aplicaciones diagnósticas (véase, por ejemplo, Renografin).
Los ejemplos de agentes no iónicos de contraste incluyen, Ioexol, Iomeprol, Iopentol, Iopromide, Ioversol, Ioxilan, Iodoxanol e Iopamidol.
Los procedimientos de diagnóstico por imágenes obtenidas con resonancia magnética nuclear principalmente usan compuestos paramagnéticos, preferiblemente compuestos quelatados de iones metálicos bivalentes y trivalentes con ácidos poliaminopolicarboxílicos y/o sus derivados o análogos.
Los agentes de contraste MRI actualmente disponibles comprenden: Gd-DTPA, MAGNEVIST®; Gd-DOTA,
DOTAREM®; Gd-HPDO3A PROHANCE®; Gd-DTPA-BMA, OMNISCAN®.
Los agentes de contraste indicados están diseñados para uso totalmente general. De hecho, después de administración intravenosa, el agente de contraste de MRI se distribuye en los espacios intracelulares en diferentes partes del cuerpo antes de su excreción. En este sentido, son similares a los compuesto de yodo usados en el diagnóstico con rayos X.
Una técnica recientemente propuesta para el diagnóstico por RMI es la técnica de transferencia por magnetización (véase, por ejemplo, J. Chem. Phys. 39 (11), 2892-2901, 1963), en la que una señal de protón de una molécula, presente en el medio o adherida a él es irradiada adecuadamente con una señal de radiofrecuencia generada por el campo magnético del aparato y transferida mediante magnetización a las moléculas de agua que rodean el compuesto, esto es, el "agua masiva" del medio.
Los parámetros que afectan a este procedimiento están relacionados con diferentes factores, tales como la naturaleza del grupo químico implicado en la transferencia de protones, el pH de la solución, la temperatura del medio y la intensidad del campo magnético aplicado.
La patente U.S. nº. 5.050.609 describe el uso de la técnica de transferencia de saturación en resonancia magnética, que está constituida por la transferencia por magnetización en presencia de un campo de radiación capaz de saturar los protones implicados en el proceso de intercambio, procedimiento que se usa in vitro y proporciona más información de las muestras analizadas, por ejemplo, tejidos biológicos, compuestos polímeros o muestras de compuestos sólidos de interés geológico.
Mag. Res. In Medicine, 44, 799-802, 2000, describe un procedimiento para la determinación del pH en una solución usando la técnica de transferencia de una señal por magnetización en MRI, en presencia de 5-hidroxi-triptófano o 5,6-dihidrouracil.
J. Mag. Res., 133, 36-45, 1998, y J. Mag. Resonance Imag., 12, 745-748, 2000, describen procedimientos de obtención de imágenes in vivo e in vitro que implican la determinación del intercambio de protones entre metabolitos tales como urea y agua.
Investigative Radiology, 23, S267-270, 1988, describe el efecto de algunos compuestos tales como arginina, glicina, Iopamidol, ornitina, serina y serinol en MRI sobre la inducción de un aumento de contraste por disminución del tiempo de relajación T2, esto es, el tiempo de relajación transversal en protones de agua. La disminución de T2, observada experimentalmente, causa una disminución de la intensidad de la imagen de señal resultante y esto se adscribe principalmente al intercambio químico entre el protón móvil de la molécula y el agua masiva.
Mag. Res. Med. 35, 30-42, 1996, da cuenta de un interesante estudio sobre el efecto del intercambio de protones entre aminoácidos y el agua que rodea el compuesto en MRI en función del pH, la temperatura y la presencia de algunos compuestos que actúan como catalizadores de intercambio en el medio.
Además, tanto J. of Mag. Res., 143, 79-97, 2000, como el documento WO 00/66180 describen el uso de algunos compuestos en MRI con técnicas de transferencia con saturación de la señal de protón.
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Los compuestos usados para este fin pertenecen a diferentes clases químicas, constituidas por azúcares (por ejemplo, manitol, sorbitol, fructosa,. maltosa, lactosa y dextrano), aminoácidos (por ejemplo L-Ala, L-Arg, L-Lys), nucleósidos, bases de purina y pirimidina, ácido barbitúrico, compuestos de imidazol y otros compuestos heterocíclicos.
Se ha sugerido un gran número de compuestos como agentes de contraste para la obtención de imágenes del sistema vascular y del espacio extravasal, pero su uso parenteral puede implicar efectos secundarios no deseados que hacen que su uso clínico in vivo suscite preocupación, aunque su toxicidad enteral no sea particularmente alta (véase, por ejemplo, Merck Index, 12ª ed., 972. Barbital LD oralmente en ratones: 600 mg/kg. Ácido barbitúrico LD50 oralmente en ratas macho: >5000 mg/kg; 4475. Guanidina LD oralmente en conejos: 500 mg/kg RETCS vol. 5 1985-86: 82776..Timidina LD50, intraperitoneal en ratón 2512 mg/kg; 60194. Ácido picolínico LD50 intravenosa, ratón 2200 mg; 9721. L-arginina LD50, intravenosa ratón 2030 mg/kg; 41867. 2-imidazolidinona LD50 intraperitoneal ratón 500 mg/kg; 41826. 2-imidazolidinationa LD50 intraperitonel ratón 200 mg/kg).
Hoy en día, uno de los requerimientos más fuertes de la clase médica se refiere a la disponibilidad de medios de contraste innovadores para órganos o trastornos específicos que usualmente no se evidencian eficazmente con las técnicas conocidas.
Los agentes de contraste para el diagnóstico con rayos X son una clase extremadamente versátil e interesante de compuestos usados ampliamente en la práctica clínica gracias a su eficacia, baja toxicidad y la seguridad de su uso en diferentes partes del cuerpo humano, por ejemplo en urografía, angiografía, ventriculografía y mielografía.
El uso del mismo medio de contraste para diagnóstico con rayos X y con MRI ampliaría notablemente el potencial diagnóstico del compuesto usado y proporcionaría resultados diagnósticos inesperados hasta el momento.
La disponibilidad de un único agente de contraste que proporcionara resultados diagnósticos por técnicas diferentes que anteriormente requerían el uso de diferentes agentes de contraste es un importante aspecto innovador de la técnica diagnóstica, en particular en la práctica clínica, en la que hoy en día se emplean procedimientos diagnósticos basados en los procedimientos radiográficos usuales, en tomografía axial computorizada (TAC) y en resonancia magnética nuclear.
En el caso de agentes de contraste yodados, será también ventajoso el uso de un solo compuesto para diversos procedimientos diagnósticos, puesto que la cantidad total del producto administrado es con mucho mayor que la de otros medicamentos.
A modo de ejemplo, la dosis de agente opacificante que se inyecta puede alcanzar, e incluso superar, los 150 g y la combinación de dos técnicas diagnósticas ahorraría costes.
Por tanto, el objetivo de la presente invención es el uso de un agente de contraste yodado que comprende al menos una función amido para la preparación de una formulación diagnóstica con el fin de obtener imágenes in vitro o in vivo usando técnicas de MRI de transferencia por magnetización.
"Agentes de contraste yodados que comprenden al menos una función amido" significa en esta memoria compuestos aromáticos yodados que tienen un anillo aromático triyodado que presenta en las posiciones restantes restos orgánicos lineales o ramificados funcionalmente sustituidos, o un compuesto orgánico que comprende al menos dos restos aromáticos triyodados unidos covalentemente entre sí en una de las posiciones directamente o a través de un resto orgánico funcionalmente sustituido, lineal o ramificado, anillo aromático que está sustituido además en las posiciones restantes por restos orgánicos funcionalmente sustituidos, lineales o ramificados, y en los que los restos orgánicos y el anillo aromático triyodado están unidos por funciones amido.
Los ejemplos de agentes de contraste para uso de acuerdo con la presente invención comprenden los compuestos de las fórmulas generales (I) y (II), (III) y (IV) que se presentan más adelante, los correspondientes isómeros y estereoisómeros, en particular los regioisómeros de formas endo y meso, así como sus sales con bases o ácidos fisiológicamente compatibles.
El procedimiento de la invención está basado en el uso de agentes de contraste yodados que tienen protones móviles capaces de intercambio con agua masiva, esto es, las moléculas de agua circundantes presentes en el medio y en los tejidos biológicos.
La irradiación del (los) protón(es) de la molécula considerada con un campo de radiofrecuencia sintonizado con la frecuencia de resonancia del (los) protón(es) concernido(s) induce la transferencia con saturación a la señal del agua masiva causada por el intercambio químico entre el protón de la molécula "exógena" y el agua. Como resultado de ello, la saturación de la señal del agua aparece como una disminución de la intensidad de la imagen de MRI obtenida en el sitio del cuerpo y/o en muestras in vivo o in vitro implicadas en la transferencia con saturación.
El procedimiento utilizado está basado en el uso de un medio de contraste in vivo o in vitro y en realizar el análisis diagnóstico por rayos X y/o MRI al cabo de tiempos diferentes y, dependiendo de la técnica usada, iniciar uno u otro procedimiento diagnóstico.
Las imágenes de MRI resultantes se obtienen adecuadamente, antes, durante y/o después de la irradiación con el campo de radiofrecuencia del protón que se intercambia con el agua del medio. El resultado del experimento permite comparar imágenes obtenidas con rayos X y con MRI.
La secuencia de las técnicas radiológica y de MRI, que se consideran complementarias, puede invertirse dependiendo del sitio concernido del cuerpo y el análisis diagnóstico. De hecho, puede ser conveniente realizar primeramente la investigación con MRI en el distrito angiográfico del cuerpo y luego la investigación urográfica radioló-
gica.
Otro objetivo de la presente invención es el uso de la mencionada técnica diagnóstica de MRI usando como agentes de contraste los compuestos yodados antes definidos.
De acuerdo con la invención, las ventajas derivadas del uso de esta clase de compuestos es que tienen una toxicidad baja in vivo e in vitro, lo que hace que sean fácilmente utilizables a diferentes dosificaciones dependiendo del producto usado y el sitio corporal concernido. Otros aspectos ventajosos de estos compuestos es su elevada solubilidad en agua y su estabilidad química, así como una buena farmacocinética bien establecida (véanse, por ejemplo, RoFo Suppl. 128, 220-223 (1989); Invest. Radio., 18, 368-374, 1983; Invest. Radio. 26, S156-S158, 1991) en términos de velocidad de transporte en circulación u otras cavidades del cuerpo, tiempo de retención en los órganos que se están investigando, excreción y depuración.
El efecto generado por la transferencia con saturación de los protones de la molécula del agente de contraste causa una disminución de la señal resultante del protón de agua en MRI, lo que es la contribución más importante a las imágenes de resonancia magnética.
Un primer grupo preferido de agentes de contraste que comprenden funciones amido es el de los compuestos de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la que:
A, D, E, que pueden ser iguales o diferentes, son grupos de fórmula -CON(R)R_{1}, -COOH, -CONH_{2} o -N(R)-COR_{2} o CH_{2}N(R)-COR_{2};
R es H o R_{1}, con la condición de que el sustituyente R sea H en al menos un grupo del compuesto;
R_{1} es un resto alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con 1-5 grupos hidroxi y/o grupos hidroxialcoxi, o con un grupo NH-CO-R_{1} o -CO-N(R)R_{1}, o R_{1} es un resto de carbohidrato;
R_{2} es un resto alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con 1-5 grupos hidroxi y/o grupos alcoxi y/o grupos hidroxialcoxi y opcionalmente interrumpido por un grupo oxo.
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Un segundo grupo preferido de agentes de contraste yodados que comprenden funciones amido incluye los compuestos de fórmula (II)
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2
en la que:
A, D y E son lo definido antes;
B y B', que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan entre grupos -CO-N-(R)-, N(R)-CO- o -N(COR_{3})- en los que R es H o un resto de un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con 1-5 grupos hidroxi y/o alcoxi y/o grupos hidroxialcoxi; R_{3} es un resto alquilo C_{1-3} opcionalmente sustituido con 1-2 grupos hidroxi o alcoxi o hidroxialcoxi;
X es un enlace covalente o una cadena de alquileno C_{1-8} lineal o ramificada, opcionalmente sustituido con 1-6 grupos hidroxi y/o -CO-NHR y opcionalmente interrumpido por -O-, -S-, -N- o grupos -N(R)-CO;
en el caso de que no estén presentes B ni X, los dos compuestos aromáticos están unidos directamente con un enlace covalente con la condición de que el sustituyente R sea H en al menos un grupo del compuesto.
Son compuestos preferidos de la fórmula general (I) los compuestos de la fórmula general (III):
\vskip1.000000\baselineskip
3
en la que:
R_{4}, R_{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son H o un grupo alquilo C_{1-3} lineal o ramificado que opcionalmente puede estar sustituido con 1-2 grupos hidroxi y/o alcoxi y/o hidroxialcoxi;
R_{6} es un grupo alquilo C_{1-4} lineal o ramificado que contiene uno o más grupos hidroxi, alcoxi o aciloxi.
\newpage
Un ejemplo de compuestos de las fórmulas generales (I) y (III) particularmente preferidos es el de los compuestos conocidos con los nombres de Iopamidol y Iopromide (véase el Esquema 1):
Esquema 1
4
Otro grupo preferido de agentes de contraste yodados que comprenden funciones amido comprende compuestos de fórmula (IV)
5
en la que
A' es OH o un grupo -NHR_{1};
R_{1} es un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, opcionalmente sustituido con 1-5-grupos hidroxi y/o alcoxi y/o hidroxialcoxi, o por un grupo -NH-CO-R_{1} o -CO-NHR_{1}, o R_{1} es un resto de carbohidrato;
B'' y B''', que pueden ser iguales o diferentes, son H o R_{1} según se ha definido antes;
R_{7} y R_{8}, que pueden ser iguales o diferentes, son H, un grupo acilo-COR_{1}, un grupo alquilo, un grupo mono- o poli-hidroxialquilo o un resto de carbohidrato, con la condición de que al menos uno de los grupos B'', B''', R_{7} o R_{8} sea H.
Un ejemplo particularmente preferido de los compuestos de fórmula (IV) es Metrizamide (véase el Esquema 2 y las patentes U.S. nº. 3.701.771 y nº. 4.021.481), un agente de contraste no iónico soluble en agua que tiene una toxicidad moderada y que usualmente está presente como mezcla isómera.
Otro compuesto preferido más es el ácido diatrizoico (compuesto de fórmula IV), Renografin® (véase Esquema 2 y, por ejemplo, Radiology 140: 507-511, 1981; Biochimica et Biophysica Acta 756, 106-110, Elsivier Biomedical Press y patentes U.S. nº. 4.192.859, nº. 4.567.034 y nº. 4.735.795) que es particularmente adecuado para uso de acuerdo con la presente invención.
\newpage
Esquema 2
6
Son ejemplos de compuestos de fórmula (I) particularmente preferidos los recogidos en el siguiente Esquema 3:
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Esquema 3
7
Además, son particularmente preferidos los compuestos de fórmula (II) recogidos en el Esquema 4 siguiente:
Esquema 4
8
El grupo de compuestos particularmente preferidos para uso de acuerdo con la presente invención comprende: Iopamidol, Iofratol, Iopromide, Metrizamide, Iogulamide, Ioglunide, Iobitridol, Iodamide, diatrizoato sódico y otras sales del ácido diatrizoico, y posibles combinaciones de ellos.
Se describen otros agentes de contraste para uso de acuerdo con la presente invención en las patentes U.S. nº. 4.364.921, nº. U.S. nº. 4.284.620, nº. 3.701.771, U.S. 4.001.323, nº. 4.250.113, nº. 4.396.598, nº. 4.192.859, nº. 5.663.413, nº. 4.239.747, nº. 4.014.986, patente EP 108.638, documentos WO 9208691 y WO 9515307, patente EP 33.426, patentes U.S. nº. 4.567.034, nº. 4.735.795, nº. 5.869.024, nº. 5.527.926, patentes EP 431.838 y EP 437.144.
Es particularmente preferido el uso de composiciones de liposomas constituidas por monocapas, bicapas o multicapas de moléculas lipídicas como vehículo para los compuestos usados como agentes de contraste.
La patente U.S. nº- 4.192.859 describe la preparación de liposomas hechos de lecitina y esteroles, que contienen de 20% a 60% en peso de un agente de contraste para uso en la obtención de imágenes de órganos y, en particular, del retículo endotelial, el sistema cardiovascular y también para linfografías. Los compuestos que se pueden usar para este fin (patente U.S. nº. 5.445.810) comprenden, por ejemplo, los siguientes agentes de contraste:
Iopamidol, Metrizamida, ácido diatrizoico, diatrizoato sódico, diatrizoato de meglumina, ácido acetrizoico y su sales solubles, ácido diprotizoico, Iodamide, sal sódica de Iodamide, sal de meglumina de Iodipamide, ácido yodohipúrico y sus sales solubles, ácido yodometámico, ácido yodopiracetiodo-2-piridona-N-acético, ácido 3,5-diyodo-4-piridona-N-acético (Iodopiracetat) y su sal de dietilamono, ácido yotalámico, ácido metrizoico y sus sales, ácidos ipanoico, yocetámicop y yofenóxico y sus sales solubles, tiropanoato sódico, hipodato sódico y otros compuestos yodados similares.
La preparación de liposomas que contienen agentes de contraste opacificantes es describe en las patentes siguientes: U.S. 5.192.859, FR-A-2561101, U.S. 4.567.034, GB-A-134869, GB-A-2135268, GB-A-2135647, GB-A-2156345, GB-A-2157283, EP-A-179660, U.S. 4.192.859, U.S. 4.744.989, U.S. 4.830.858, U.S. 5.393.530, U.S. 5.702.722, U.S. 5.895.661, U.S. 5.980.937, U.S. 5.312.615, U.. 5.455.810, U.S. 5.626.832.
Las características ventajosas de los compuestos yodados descritos antes son elevada solubilidad en agua, seguridad del uso in vivo, inercia farmacéutica, alta estabilidad química, baja viscosidad, baja osmolaridad y transferencia por magnetización eficaz en presencia de una señal de radiofrecuencia aplicada a la frecuencia de absorción de protones móviles.
Además, los compuestos mencionados tienen una toxicidad moderada in vivo y se pueden usar a dosificaciones altas en aplicaciones diagnósticas contrastográficas.
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El Esquema 5 presenta algunos datos (Merck Index, 12ª ed.) referentes a la toxicidad de Iopamidol, Iopromide, Metrizamide y diatrizoato sódico.
Esquema 5
Iopamidol
4943. LD50 en ratones, ratas, conejos, perros (g/kg): 44,5; 28,2; 19,6; 34,7
Iopromide
4948. LD50 en ratones, ratas (g de yodo/kg de peso corporal): 16,4; 11,4 i.v.
Metrizamide
6077. LD50 i.v. en ratones: 15 g/kg (Torsten); 18,6 g/kg (Salvenson); 11,5 g/kg (Sovak); 17,3 g/kg (Aspelin).
Diatrizoato sódico
2975. LD50 i.v. en ratas: 14,7 g/kg (Langecker).
Además, se considera que la estabilidad química de los compuestos mencionados es un rasgo importante que posibilita su tratamiento en autoclave a las altas temperaturas de la esterilización de formas farmacéuticas inyectables.
Como ejemplo, la farmacocinética y la farmacotoxicidad de Iodomidol, una molécula caracterizada por tres protones de grupo amido que se intercambian con protones del agua, ha sido objeto de varios estudios clínicos (véanse, por ejemplo, Radiologica Diagnostica, 7, 73-82, 1982; Diagnostic Radiology, 7, 83-96, 1982, Drug Research, 40, 7, 1990; Clin. Pharmacokinet. 32, 180-193, 1997).
Es interesante que el Iopamidol (véase Sección Experimental) usado en transferencia con saturación en MRI permite reducir incluso a 80% la señal del agua en un campo magnético de 2,1 T.
Los compuestos de la invención se pueden usar en varios procedimientos radiográficos y/o de MRI, incluidos los concernientes a obtención de imágenes intravasculares tales como mielografía, urografía, angiografía (por ejemplo, angiografía cerebral y periférica), cardiografía (por ejemplo, arteriografía coronaria y/o aortografía), artrografía, por ejemplo de órganos animales o humanos tales como corazón, mama, cerebro, rodilla, hígado y sistema nervioso central.
Una aplicación interesante de la técnica de MRI de la presente invención es el uso en diagnósticos angiográficos de vasos sanguíneos en la obtención de imágenes por perfusión.
También es interesante la posibilidad de usar la técnica de transferencia por magnetización en MRI, que permite diferenciar entre vasos sanguíneos y los tejidos más vascularizados de un órgano y los característicos del paraenquma.
Una ecuación para racionalizar la transferencia por magnetiación en MRI fue formulada primeramente por Forsen y Hoffman en J. Chem. Physic, 39 11), 2892-2901. que es
(1)Ms/Mo \approx [1(1+KT)]
en la que Ms es el valor de la señal de protón de agua durante la saturación de la correspondiente señal de protón de la molécula "exógena", Mo es el valor de la señal sin irradiación, esto es, en presencia de irradiación con la frecuencia opuesta a la irradiada durante la fase de saturación, K es la constante de intercambio de protones móviles con agua y T es el tiempo de relajación de spin-retículo de protones del agua (J. Mag. Res., 133, 36, 1998).
La transferencia por magnetización está afectada por parámetros tales como la intensidad del campo magnético aplicado, la intensidad del campo de radiofrecuencia, el grupo químico implicado en el intercambio prototrópico con agua, el pH, la temperatura del medio y los contenidos de agua y compuesto exógeno en el tejido concernido. Un aumento de la intensidad del campo de radiofrecuencia usado para la saturación corresponde a una mayor disminución de la señal de agua masiva. El pH y la temperatura afectan a la velocidad de intercambio de protones: en particular, un aumento de la temperatura induce siempre un aumento de la velocidad de intercambio, mientras que el pH cataliza el intercambio a medida que se desvía de la neutralidad. En torno a pH 7, la velocidad de intercambio de protones móviles es mínima y aumenta cuando la solución se acidifica (pH < 7) o se alcaliniza (pH > 7).
El valor del campo magnétrico aplicado es muy importante en cuanto que, para un sistema dado, valores altos de B_{0} permiten velocidades de intercambio más altas antes de incurrir en un ensanchamiento demasiado grande de la resonancia de los protones intercambiables, lo que haría que ya no fuera posible una saturación eficiente con el campo de irradiación.
La técnica de transferencia por magnetización se puede aplicar acoplada con diferentes clases de secuencia, tales como las denominadas "eco de gradiente o campo" y "eco de spin y eco de spin rápido". Sin embargo, las secuencias normalmente utilizadas en la obtención de imágenes son "eco de gradiente o campo" más que la de "eco de spin rápido".
Los agentes de contraste yodados se usan a concentraciones que varían dependiendo del compuesto usado y el particular uso diagnóstico.
Como regla, el examen de un distrito específico del cuerpo humano determina la cantidad y la concentración correspondiente a usar.
La formulación farmacéutica del agente de contraste, que usualmente es una solución acuosa, contiene por ejemplo 15 g de compuesto por 100 ml de solución, que corresponde a una cantidad de yodo que varía de 50 a 500 mg por ml. Sin embargo, también se pueden usar soluciones que contienen cantidades más bajas del agente de contraste.
La cantidad de solución usada en las investigaciones efectuadas de acuerdo con la invención usualmente es comparable con la usada en análisis radiológico y varía dependiendo del sitio concernido del cuerpo: por ejemplo, de 5 a 15 ml en mielografía, de 3 a 5 ml en radiculografía y de 1 a 2 ml en ventriculografía. Opcionalmente, la solución o suspensión que contiene el agente de contraste se puede administrar directamente a través de la vía enteral. Por ejemplo, se pueden usar soluciones o suspensiones que contienen de 1 a 100 mmoles de agentes de contraste en suspensión en 1-2 l de una solución fisiológicamente compatible.
Otro objetivo de la presente invención es un procedimiento de rayos X y/o MRI que comprende la administración de una composición farmacéutica que contiene una cantidad adecuada de un compuesto o una mezcla de compuestos según se han definido antes, en particular de las fórmulas generales (I), (II), (III) y (IV), para la obtención y registro de imágenes de un órgano del individuo en observación.
Los compuestos de fórmula (I), (II), (III) y (IV) se pueden administrar por vía oral o enteral.
Para la administración parenteral, preferiblemente se formulan como soluciones o suspensiones acuosas estériles, con un pH que varía de 6,0 a 8,5.
Tales soluciones o suspensiones acuosas se pueden administrar en concentraciones entre 0,02 mM y 500 mM.
Estas formulaciones se pueden liofilizar y suministrar como tales para ser reconstituidas justo antes de usarlas. Para uso gastrointestinal o para inyectar en cavidades del cuerpo, estos agentes se pueden formular como una solución o suspensión que contiene aditivos adecuados para controlar, por ejemplo, la viscosidad, como pueden ser estabilizadores, agentes para controlar la disolución, anticoagulantes, excipientes usados en la preparación de formulaciones y sales minerales solubles en agua, fisiológicamente compatibles.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención más detalladamente.
Ejemplo 1 Efecto del pH sobre soluciones 50 mM de Iopamidol
La velocidad de intercambio entre protones de amido y agua está afectada por el pH de la solución. Cuando las mediciones se realizan en un campo magnético de 2,1T a una temperatura de 39ºC, el efecto sobre la transferencia es máximo a pH 7,5. Este efecto disminuye a medida que el pH es más ácido o es más básico. Cuando el pH es inferior a 6 o superior a 9, no se observan efectos. De hecho, fuera de este intervalo de 6 a 9 el intercambio es demasiado rápido a los fines de la invención.
El efecto sobre la disminución de la señal en la correspondiente imagen de resonancia magnética se anticipa midiendo R2 (=1/T2) de protones del agua en función del pH de la solución.
TABLA 1 Valores de R2 (=1/T2) de protones del agua en una solución 50 mM de Iopamidol en función de pH a 2,1 y 9,34. Las mediciones se realizaron con un espectrómetro JEOL EX400 a 25ºC usando la secuencia CPMG para la determinación de T2.
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Ejemplo 2 Efecto de la temperatura sobre una solución 200 mM de Iopamidol
Se investigó una solución 200 mM de Iopamidol a pH 6,74 a una intensidad del campo magnético de 2,1 T (espectrómetro JEOL EX90). Después de irradiar la señal de protón amido a 9,4 ppm, con una atenuación de 300 dB, se midió el área bajo la señal de agua. Considerando como 100 el área de la señal de agua con irradiación a -9,4 ppm, se observó una reducción drástica seguidamente a la irradiación de protones amido. El efecto aumenta a medida que aumenta la temperatura de manera que
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Ejemplo 3 Efecto de la intensidad del campo de radiofrecuencia sobre una solución 200 mM de Iopamidol
Se investigó una solución 200 mM de Iopamidol a pH 6,29 en un campo magnético de 2,1 T y a una temperatura de 39ºC (espectrómetro JEOL EX90).
Considerando como 100 el área de la señal de agua con irradiación a -9,4 ppp, se evaluó su decrecimiento (expresado como % de la señal residual) en presencia de un campo de radiofrecuencia sintonizado a 9,4 ppm (señal de protones amido).
Se mide un valor de 40% de la señal residual cuando el campo de irradiación tiene una atenuación de 400 dB, que disminuye a 15% cuando la atenuación es de 300 dB.
Ejemplo 4 Evaluación de la capacidad de contraste de Iopamidol 50 mM
Se obtienen imágenes de una solución acuosa 50 mM de Iopamidol con un tomógrafo de MRI Bruker Farmascan que funciona a 7,03 T. La muestra es un cilindro de plástico que contiene agua destilada y un cono coaxial lleno de solución acusa de Iopamidol a pH 7,4.
Las mediciones se hicieron a una temperatura de aproximadamente 21ºC usando una secuencia eco de spin acoplada con la técnica de transferencia con saturación.
Los resultados se presentan en la Figura 1.
Los parámetros principales usados en la mencionada secuencia eran los siguientes:
Matriz 256 x 128
FOV 3,5 cm
Espesor de la lámina 2 mm
Tiempo de repetición 4 s
Tiempo del eco 18,3 ms
Nivel de potencia de MTC 9 \muT
Nº. de pulsos de MTC 380 con una longitud de pulso de 104 \mus (forma del pulso = gauss).
La imagen superior izquierda es registró aplicando el impulso de presaturación a la frecuencia de resonancia de los protones amido (esto es, a 1280 Hz del agua); la imagen de arriba a la derecha se registró aplicando el impulso de presaturación a la frecuencia opuesta a la de los protones amido en relación al agua masiva (-1280 Hz); la de abajo, a la izquierda, se obtuvo de la diferencia entre las dos primeras imágenes, mientras que la de abajo a la derecha se obtuvo sin usar la técnica de transferencia por magnetización.
Ejemplo 5 Evaluación de la capacidad de contraste de Iopamidol 25 mM
Se siguieron los procedimientos del Ejemplo 4 pero usando una solución acuosa 25 mM de Iopamidol.
Los resultados se presentan en la Figura 2.
Ejemplo 6 Evaluación de la capacidad de contraste de Iopamidol 10 mM
Se siguieron los procedimientos del Ejemplo 4 pero usando una solución acuosa 10 mM de Iopamidol.
Los resultados se presentan en la Figura 3.

Claims (9)

1. Uso de un agente de contraste yodado seleccionado entre Iopamidol, Iofratol, Iopromide, Metrizamide, Iogulamide, Ioglunide, Iobitridol, Iodamide, diatrizoato sódico y otras sales del ácido diatrizoico, y combinaciones de ellos, para la preparación de una formulación diagnóstica para obtener in vivo imágenes con técnicas de MRI de transferencia por magnetización.
2. Uso de un agente de contraste yodado seleccionado entre Iopamidol, Iofratol, Iopromide, Metrizamide, Iogulamide, Ioglunide, Iobitridol, Iodamide, diatrizoato sódico y otras sales del ácido diatrizoico, y combinaciones de ellos, para obtener in vitro imágenes con técnicas de MRI de transferencia por magnetización.
3. El uso según la reivindicación 1 o 2, en el que la transferencia por magnetización se acopla a secuencias de "eco de gradiente o campo" o de "eco de spin y eco de spin rápido".
4. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que las imágenes de MRI se adquieren antes, durante y después de irradiación en el campo de radiofrecuencia usado.
5. El uso según la reivindicación 4 para la obtención de imágenes radiográficas y de resonancia magnética en investigaciones mielográficas, urográficas, angiográficas cerebrales o periféricas, cardiográficas, arteriográficas coronarias o aortográficas, artrográficas intravasculares.
6. El uso según la reivindicación 5, en el que la investigación radiológica se realiza in vivo o in vitro antes o después de la investigación con resonancia magnética por transferencia de magnetización.
7. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la composición diagnóstica está constituida por una suspensión de liposomas de los agentes de contraste yodados junto con excipientes adecuados.
8. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la transferencia con saturación al agua depende del pH de la solución o el distrito corporal concernido.
9. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la transferencia con saturación al agua depende de la temperatura de la solución o el distrito corporal concernido.
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