TW200810782A - Use of perfluoroalkyl-containing metal complexes as contrast media for diagnosis of Alzheimer's disease - Google Patents
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Description
200810782 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於表徵於申請專利範圍中之標的物，亦即， 含有至少1個全氟化烷基及至少1個螯合劑基團及至少丨個 原子序為 21-29、31-33、37-39、42-44、49或 57_83之金屬 離子等效物的金屬錯合物以及其鹽用於製造診斷阿茲海默 症（Alzheimer’s disease)之診斷劑之用途。 【先前技術】
阿茲海默症係特徵為神經細胞及神經細胞接點之緩慢進 行退化的有機大腦疾病。在美國，約4百萬人患有阿茲海 默症。僅在美國，每年約1000億美元之費用由其產生。在 世界範圍内，約2000萬人患有癡呆疾病，其中約15⑽萬患 有阿茲海默症。基於漸增之預期壽命，因此據計算彼等串 病者之數量到2050年將增長至4500萬。 因此阿茲海默症為老年癡呆症之最常見形式。其以輕微 記憶病症開始並造成以下疾病之進一步病程：大部分記憶 之損失，詞彙量減少至隻言片語，空間及時間定向力障 礙，運動失常，以及常常小便失禁及肛門失禁。在大多數 狀况下，晚期特徵為完全必須護理。阿茲海默症之流行病 學展示，年齡為最危險因素且在相應漸增之年齡狀況下， 幾乎任何人可患阿茲海默症。在大多數狀況下，該疾病僅 在65歲後為明顯的，但早在4〇歲與6〇歲之間發作。因此對 於具有高預期壽命之西方工業國家而言，阿茲海默症為不 斷大大增加之社會及經濟問題。 120099.doc 200810782 阿兹海默症之臨床症狀係藉由神經細胞之增加之損失產 其結果為大腦萎縮高達2()%，其可在疾病之中期及晚 相由诸如電腦斷層掃晦_或磁共振斷層掃描（MRT)而 成為可見的。另外，區域性大腦血液供給或區域性大腦新 陳代謝之觀測可有助於診斷之安全性。迄今，不存在用於 阿茲海默症之可靠實驗室測試。 在確定必然性條件下，阿兹海默症之診斷可藉由僅在死 亡後(驗屍)研究大腦而進行。在該狀況下’欲見於神經細 胞之間的特徵性病理學白蛋白沈積（殿粉狀蛋白溶菌斑）之 識別係用作最可#參數。後者由中㈣粉狀蛋白核組成， 該核由經病理性改變之神經細胞附屬物及支持細胞包圍。 在許多專利中，殿粉狀蛋白亦沈積於小血管之壁上。該等 殿粉狀蛋白溶菌斑基本上為唯—先前已知之病理學發現與 疾病症狀之㈣聯繫。料溶菌斑之主要组份為β·澱粉狀 蛋白-肽（Αβ-肽或βΑ4_肽）之聚集體，其包含”至例，但 通㊉40或42個胺基酸基團。是否溶g斑為疾病之結果亦或 相反地，疾病症狀係基於㈣斑之存在，係爭論之話題。 料直到現在未能得到確定證據或反證，但是近年來，後 一杈型，所謂"澱粉狀蛋白假設"變得更完整且更一致（D. j.
Selkoe，Science 1997, 275, 630-631)。 旦基於歲粉狀蛋白溶菌斑之偵測（估計殿粉狀蛋白結構之 里、耗費時間及品質之快速活體外或活體内測試）之診斷 :法此時仍不存在。又，阿兹海默症與其他癡呆疾病之可 靠區分不能用即刻可用之活體内診斷方法進行。用於活體 120099.doc 200810782 内成像之現存方法不能令人滿意。例如近紅外成像 (NIR)、正電子發射斷層掃描（PET)及光學成像之替代方法 仍處於極為早期之階段且適用性受限。對用於診斷阿茲海 默症之現存活體内成像方法的概述見於（例如）Mathis，C· Α·等人，2004，Curr. Pharmac. Design，10: 1469-1492 或 Gremlich，H.-U.等人，2005，Siemens Medical Solutions， Sept. 2005: 64-70iHintersteiner，M.等人，2005，Nature Biotech·，23: 577-583 〇 磁共振斷層掃描（MRT)常作為診斷性橫截面方法且使極 好空間分辨率成為可能。因此，用於阿茲海默症之鑑別診 斷之基於MR的方法將為有利的且具有重大醫學用途。然 而，迄今所執行之MRT研究（無對比媒介或使用細胞外對 比媒介）不能得到任何令人滿意之結果，因為在大腦損傷 中所達到之對比不足且所用對比媒介不能克服完整之血腦 障壁。 然而，就可用治療方法而言，阿茲海默症之鑑別診斷日 益重要。在該狀況下，疾病之早期診斷對保證治療之早些 開始具有特殊重要性。另外，治療之成功之監測亦對適當 療法極為重要。 因此，存在對用於人類阿茲海默症之早期活體内診斷之 極易相容、盡可能少侵襲性之方法的明確醫學需要。 【發明内容】 因此，本發明之目標為製造滿足以下必要準則之用於阿 茲海默症之診斷的可用對比媒介：極好系統相容性、克服 120099.doc 200810782 殿粉狀蛋白溶菌斑之堆積之血腦障壁、用於疾病之可靠診 斷之足夠長的診斷窗口。 現十分驚訝地發現，尤其在MR成像中，某些含全氟烷 基之金屬錯合物作為對比媒介極好地適於阿茲海默症之診 斷。 本發明係關於含有以下各者之金屬錯合物以及其鹽用於 製造觀測含澱粉狀蛋白之溶菌斑之診斷劑的用途： 至少1個全氟化烷基，及 ® 至少1個螯合劑基團，及 至少 1個原子序為 21-29、31-33、37-39、42-44、49 或 57-83之金屬離子等效物。 該等含有1個全氟化烷基及丨或2個螯合劑基團之金屬錯 合物或其鹽之用途為較佳。 在一較佳實施例中，可根據本發明使用之金屬錯合物含 有1個全氟化烷基及丨個螯合劑基團。 • 在另一較佳實施例中，可根據本發明使用之金屬錯合物 含有1個全氟化烷基及2個螯合劑基團。 根據本發明之”全氟化烷基"為具有4_3〇個c原子之烷 - 基，其為全氟化的，亦即，該基團之所有氫原子經氟原子 • 取代。在一較佳實施例中，金屬錯合物含有具有6-20個c 原子之全氟化烷基。 在一尤其較佳實施例中，全氟化烷基為直鏈。 具有6-14個C原子之直鏈全氟化烷基為尤其較佳丨具有 7、8、9、10、原子之直鏈全氣化烧基為相當尤 120099.doc 200810782 其較佳。 在另一較佳實施例中，全氟化烷基為支鏈。具有8_ i 6個 C原子之支鏈全氟化烷基為尤其較佳；具有9、1〇、11、 12、13或14個C原子之支鏈全氟化烷基為相當尤其較佳。 在一尤其較佳實施例中，金屬錯合物之穩定常數為至少 1〇15，較佳為至少1〇18。穩定常數係如Martell，A. E·; Motekaitis, R. h(The Determination and Use of Stability C續⑽h，第二版；VCH : New York，1992)中所述測定。 • 具有該等性質之化合物已在未公開之DE102005033902.6-44、未公開之 DE 102005033903.4、WO 02/14309、WO 02/013875、WO 00/56723、WO 99/01161、WO 97/26017 及WO 02/13 874中描述為MRI成像中之診斷劑。 可根據本發明使用之物質先前被建議用於各種應用，諸 如用於觀測血流（血管攝影術）或淋巴流（淋巴管攝影術）， 用於診斷動脈硬化、血管内血栓或腫瘤，以及用於梗塞成 • 像° 然而，在先前技術中，不存在物質亦可用於診斷阿茲海 默症之指示。 . 金屬錯合物或其鹽作為MRI對比媒介之用途為相當尤其 較佳。 若對比媒介欲用於1Η-MRI方法中，則金屬離子必須在可 根據本發明使用之金屬錯合物中具順磁性。 金屬錯合物可含有信號基團。根據本發明之’’信號基團’’ 為容許金屬錯合物在除1Η-MRI成像方法及/或X射線診斷之 120099.doc -10- 200810782 外之其他成像方法中用作對比媒介或追縱物之基團。 右欲（例如）在F-MR成像方法中使用對比媒介，則金屬 錯合物或其鹽必須含有至少1個作為信號基團之原子； 較佳地，全氟烷基含有至少丨個i9F原子；詳言之，全氟烷 基之所有氟原子為19F。 可使用根據本發明之金屬錯合物之其他適合的成像方法 為（例如）SPECT、PET、放射診斷及光學成像。 該等含有信號基團之金屬錯合物可用於（例如）光學成像 中°光信號可為可偵測之任何信號，包括具有特定波長之 光之透射或吸收（例如，近紅外、螢光吸收或磷光吸收或 磷光發射、反射，吸收振幅或最大吸收值之改變）。一般 而言，光信號為NIR(近紅外）或螢光發射光譜。用於活體 内偵測之方法包含（例如）配備適合光學偵測器之導管。在 實例2中，揭示含有發螢光之信號基團之金屬錯合物。 詳言之，可根據本發明使用之對比媒介適於區別阿兹海 默症與其他癡呆疾病。 詳言之，可根據本發明使狀對比媒介適於觀測澱粉狀 蛋白溶菌斑。 根據本發明尤其適於使用t含全氣烧基的金屬錯合物為 兩親媒性化合物，其在分子中具有作為非極性部分之全說 燒基側鍵’該域燒基侧鏈視冑況經由親脂性連接子連接 於^刀子。根據本發明之化合物之極性部分係藉由一或多 種金屬錯合物形成且視情況存在額外極性基團。 在水性系統中，該等兩親媒性分子展示，為標準界面活 I20099.doc 200810782 性劑（諸如十二烷基硫酸鈉，SDS)之特徵之性質。因此， 其降低水之表面張力。就張力量測學而言，可測定所謂 CMC(以m〇l/i計之臨界微胞形成濃度）。為此，表面張力係 基於欲測量之物質之濃度來測定。CMC可自所獲得之表面 . 張力（C)函數之進程計算。根據本發明之化合物之臨界微胞 形成》辰度應為< 1 〇-3 m〇l/l，較佺為 < 丨〇·4 moi/i。 根據本發明之兩親媒性化合物係在溶液中組合且以聚集 _ 體形式存在。該等聚集體（例如，微胞、棒狀物、扁球狀 物等）之尺寸（2 Rh)可藉助於光子-相關光譜法（pcs)測定。 因此’作為用於可較佳使用之金屬錯合物之第二準則， 使用必須為> 1 nm之流體動力微胞直徑2 Rh。根據本發 明，其2 Rh 2 3 nm，相當尤其較佳> 4 nm2彼等含全氟烷 基的金屬錯合物為尤其適合的。 CMC之測定及光子相關光譜法均描述於h._d·加出％ ffGrenzflachen.and Kolloidchemie [Interface and Colloid • Chemistry]/» Weinheim, New York? Basel, Cambridge,
Tokyo, VSH 1994 中。 ’ 作為用於尤其適合之MR對比媒介之第三準則，使用在 40C及0.47特士拉（Tesla)之場強度下，血漿（Ri)中之質子 _ 鬆弛率（鬆弛率）。以表示之鬆弛率為質子之鬆 他時間L之縮短之定量量度。為根據本發明之目的，鬆： 率必須盡可能高且必須為> 10 1/mm〇1*s，較佳:η l/mmol*s，尤其較佳> 15 1/mm〇1*s。 根據本發明之MR對比媒介之鬆他率Ri[1/mm〇i*s]係用 120099.doc -12- 200810782
Bruker Company之Minispec p 2〇設備測定。在4〇<>(：及〇 47 特士拉之場強度下進行量測。在各Τι序列中記錄8個量測 點（1801-1>901，反轉恢復p作為培養基，使用Kraeber
Company之牛血漿。製劑中之對比媒介濃度[mm〇i/i]係介 於0.30與1.16之間。 因此，詳言之，用於〗h-Mri成像之彼等金屬錯合物為適 合的’其特徵在於金屬錯合物或其鹽具有 -臨界微胞形成濃度< 1 〇-3 m〇yi， -流體動力微胞直徑（2 Rh) > 1 nm，及 -血水中之貝子鬆弛率（D > 1〇 〇 杈佳使用克服血腦障壁之金屬錯合物。該等金屬錯合物 可（例如）靜脈内投與。靜脈内投藥形式對該應用而言為較 佳的。然而，亦可能經口或全身性投與可根據本發明使用 之物質。另外，金屬錯合物亦可局部投與或鞘内投與。 在本發明之一實施例中，通式化合物係用作較佳化 合物
Rf-L-K ! 其中 RF為具有式-CnF2nE之全氟化、直鏈或支鍵碳鍵，其中 E表不末端氟、氣、溴、碘或氫原子，且n表示 字4-30 ; L意謂直接鍵、亞甲基、-NHCO基團、基團
Ra -f(CH2)u-NHCOCH2-(CH2)p-li.s〇2. 120099.doc •13- 200810782 其中P意謂數字0至10，q及U彼此獨立地意謂數字〇或 1，且
Ra意謂氫原子、甲基、苄基、苯基、·CH2_〇h基 團、CH2OCH3基團、现-⑶佴基團或c2_Ci5鍵， 其視情況藉由1至3個氧原子、1至2個> c〇基團或 視情況經取代之芳基中斷及/或經1至4個羥基、i 至2個CVC4烷氧基、！至2個羧基或基團_§〇出_取 代， 或直鏈、支鏈、飽和或不飽和碳鏈，其視情 況含有1至10個氧原子、1至3個-NRa基團、工至之個硫 原子、哌嗪、-CONRa基團、；[至6個_NRaC〇基團、-S〇2 基團、-NRa-C02基團、；[至2個_c〇基團、 基團一CO—N—T—N(Ra)—s〇2—rf 或1至2個視情況經取代之芳基，及/或經該等基團中 斷，及/或視情況經1至3個_0Ra基團、個侧氧 基、1至2個-簡-(：01^基團、；1至2個_c〇NHRa基團、 1 至 2 個-(CH2)p-C〇2H 基團或 1 至 2 個 團取代，其中
Ra、RF&p與q具有上文指示之含義，且 τ意謂C2_c1()鏈，其視情況經1至2個氧原子或1至2 個-NHCO基團中斷； K表示錯合劑或表示金屬錯合物或其有機及/或無機鹼 或胺基酸或胺基酸醯胺之鹽，尤其表示通之錯 120099.doc -14- 200810782 合劑或錯合物 CHXH.
、co2r 广CO〆 \-COB y^co — n
Rc (II) 其中Rc、R1及B係彼此獨立，且
Re具有Ra之含義或意謂_(CH2)m-L-RF，其中 m為0、1或2，且L及RF具有上文所述之含義， R1，彼此獨立地意謂氫原子或原子序為21_29、31_ 33、37-39、42-44、49或57-83之金屬離子等效 物， B 意謂-OR1或
—N .CHXHr-L-Rp R° 或一N N-S〇2-L-Rf
[或] 其中R1、L、RF及1^具有上文所述之含義， 或 120099.doc 表示通式III之錯合劑或錯合物
(III) •15- 200810782 其中Re及R1具有上文所述之含義， Rb具有Ra之含義； 或 表示通式IV之錯合劑或錯合物
Ico2r1 (iv) 其中R1具有上文所述之含義， 或 表示通式V之錯合劑或錯合物
其中R1具有上文所述之含義，且〇及q表示數字0或1 且得到總和〇 + q= 1， 或 表示通式VI之錯合劑或錯合物 120099.doc -16- (VI)200810782
co2r1 C〇2R1 其中R1具有上文所述之含義 或 表示通式VII之錯合劑或錯合物
r1o2c*^\ /
N
C02R1
(VII) 其中R1及B具有上文所述之含義， 或 表示通式VIII之錯合劑或錯合物
(VIII) 且Rb具有Ra之上 其中Re及R1具有上文所述之含義 文所述之含義， 或 表示通式IX之錯合劑或錯合物 120099.doc •17- 200810782
(IX) 其中Re及R1具有上文所述之含義 或
表示通式X之錯合劑或錯合物 r1o2c，n /~\ /^co2r1
FT (X) 其中Re及R1具有上文所述之含義 或
表示通式XI之錯合劑或錯合物
其中R1、p及q具有上文所述之含義，且Rb具有Ra之 含義， 或 表示通式XII之錯合劑或錯合物 120099.doc -18- 200810782
， (XII) 其中L、^/及冗1具有上文所述之含義，
表示通式XIII之錯合劑或錯合物 co2r1
(XIII) 其中R1具有上文所述之含義。 在一較佳實施例中，使用通式I之化合物，其中L表示
α-ΟΗ2-β a-CH2CH2-P a-(CH2)sj，s=3-15
a-CH2-0-CH2CH2-P 其中 t=2 - 6
a-CH2-NH-C0-P
a-CH2-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-S〇2-P
a-CH2-NH-C0-CH2-N(C2H5)-S02-P a-CH2-NH-CO-CH2-N(C10H2i)-S〇2-p 120099.doc -19- 200810782 a-CH2-NH-CO-CH2-N(C6H13)-S〇2-p a-CH2-NH-C0-(CH2)1(rN(C2H5)-S02-p
a-CH2-NH-C0-CH2-N(-CH2-C6H5)-S02-P a-CH2-NH-C0-CH2_N(_CH2-CH2-0H)S02-p
a-CH2-NHCO-(CH2)1(rS-CH2CH2-P a-CH2NHC0CH2-0-CH2CH2.p a-CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2j
a-CH2-C6H4-0-CH2CH2-P
a-CH2-0_CH2_C(CH2-OCH2CH2-C6F13)2-CH2-OCH2-CH2-P a-CH2-NHCOCH2CH2CON-CH2CH2NHCOCH2N(C2H5)S02C8F17 ch2-ch2nhcoch2n(c2h5)-so2-p
cx~ CH2~0-CH2~CH(0C ι〇Η2ΐ)-ΟΗ2"0"ΟΗ2〇Η2~β a-(CH2NHC0)4-CH20-CH2CH2-p a-(CH2NHCO)3-CH20-CH2CH2-p a-CH2-0CH2C(CH20H)2-CH2-0-CH2CH2-P
a-CH2NHC0CH2N(C6H5)-S02-P
a-NHCO-CH2-CH2-P
a-NHC0-CH2-0-CH2CH2-P a-NH-CO-β
a-NH-C0-CH2-N(CH2C00H)-S02-P
oc-NH-CO-CH2-N(C2H5)-S02-P 120099.doc -20- 200810782
a-NH-.CO-CH2-N(Ci〇H2i)-S〇2-P a-NH-C0-CH2-N(C6H13)-S02-p a-NH-CCKCH2)1(rN(C2H5)-S02-P a-NH-CO-CH2-N〇CH2-C6H5)-S02-P a-NH-CO-CH2-N(-CH2-CH2-OH)S〇2-P α-ΝΗ-00-0Η2-β a-CH2-0-C6H4-0-CH2-CH2-P a-CH2-C6H4-0-CH2 - (：Η2-β a-N(C2H5)_S02-p a-N(C6H5)-S02-P a-N(C10H2i)-SO2-P a-N(C6H13)-S02-p a-N(C2H4〇H)-S〇2-P a-N(CH2COOH)-S02-p a-N(CH2C6H5)-S02-P • a-N-[CH(CH20H)2]-S02-P a-N-[CH(CH20H)CH(CH20H)]-S02-f 且其中a表示與錯合劑或金屬錯合物K之鍵結位點且β表示 - 與氟基團之鍵結位點。 在另一較佳實施例中，使用式I化合物，其中式_CnF2nE 中之η表示數字4-1 5及/或該式中之E意謂氟原子。 在一尤其較佳實施例中，可使用以下化合物： -10-Π·曱基-2_側氧基-3-氮雜-5-側氧基_{4_全氣辛芙* 醯基-哌嗪-l-基}-戊基]-1，4,7-參（羧曱基）4 7 1Λ 土尹、 ，'7，10_四氮雜 120099.doc -21 - 200810782 環十二烧之亂錯合物， -10-[2-羥基-4-氮雜·5-側氧基·7-氧雜^ 12，13，13，14，14，15，15，16，16，17，17-十七1十七基]_1，?4,75_參 (羧甲基）-1，4,7，10-四氮雜環十二烷之釓錯合物， -HH2-經基-4-氮雜-5,9-二側氧基_9♦全敦辛基）_旅 嗪-1-基}-壬基]-1，4,7-參（羧甲基）_1，4,7，1〇-四氮雜環十二烷 之釓錯合物，
-1〇·[2-羥基-4·氮雜-5-側氧基_7-氮雜_7_(全氟辛基-磺醯 基）-壬基]-1，4,7-參（羧甲基四氮雜環十二烷之釓 錯合物， -1〇-[2-羧基-4-氧雜]H，1H，2H，3H3H，5H，5H，6H6Hj 氟·十四基]-1，4,7-參（羧甲基）·Μ，7，10•四氮雜環十二烷之 崔L錯合物， _ ΗΜ2-羥基_冬氮雜-5·側氧基_7•氧雜 12’12’13’13’14’14’15，15，16，16，17，17，18，18，19，19·二十氟·十 九基]-1，4,7_參（緩甲基•四氮雜環十二烷之釓錯合 物， -1〇-[2-經基-4-氮雜_5_側氧基_n_氮雜]。(全敦辛基碏 醯基）-十三基η，4,7•參（叛甲基）_M，7，1〇_四氣雜環十二烧 之釓錯合物， -i〇-㈣基-4·氮雜_5.側氧基·7_氮雜全氣辛基續酿 基）各苯基-辛基]十4,7-參（緩甲基）_1，4,7，10_四氮雜環十二 烧之釓錯合物 4 該等化合物為插 述於WO 97/26017中之已知 化合物。 120099.doc -22- 200810782 又 示，該等^人物醫公開案1十分令人驚料展 之對比二Γ極好地適於作為用於阿茲海默症之診斷 相當尤其較佳化合物，使用尤其適用於 成像之至屬錯合物MK 2、3及4’以及、 n(亦參照表1)。 及 在本發明之另—實施例中，作為彼等含全氟燒基之金屬 錯5物之較佳化合物，使用通式〗&之化合物 ▲ 一 17
A-R 其中 (la)
• A為含有2-6個直接與環狀骨架鏈之氮原子鍵結或經由 連接子與其鍵聯之金屬錯合物的分子部分，且 • R為具有式-CnF2nE之全氟化、直鏈或支鏈碳鏈， 其中 E為末端氟、氯、溴、填或氫原子， 且η表示數字4-30， 其中該分子部分Α具有以下結構：
K
其中 、2 或 3， • q1為數字0 120099.doc -23- 200810782 κ表不錯合劑或金屬錯合物$其有機及/或無機鹼或胺 基酸或胺基酸酿胺之鹽，
X為與全氟烷基鍵結之直接鍵、伸苯基或Ci_Ciq伸烷基 鏈，其視情況含有1-15個氧原子、1-5個硫原子、卜1〇 個羰基、1_1〇個（NRd)基團、1_ugINRds〇2基團、卜1〇 個CONRd基團、i個哌啶基團、1-3個8〇2基團或卜2個 伸苯基，或視情況經卜3個rf*團取代，其中Rd表示氫 原子、笨基、苄基4Ci_Ci5炫基，其視情況含有個 NHCO基團、1-2個c〇基團或丨_5個氧原子，且視情況 經1-5個羥基、1巧個甲氧基、1-3個羧基或1_3個以基團 取代， • V為直接鍵或通式Ila或Ilia之鏈： 〇 (Ha) (Hla) β -NHpH2)k -(Z), -(CH2)-C—( R1
O
β—n-ch9-c-n I 1
H
O
II
KKN-CH.-C-N
I I H ^ 其中 _Re為氫原子、苯基、苄基或Ci-C7烧基，其視情況經羧 基、曱氧基或羥基取代， 120099.doc -24 - 200810782 W為直接鍵、具有至多5個乙二醇單元之聚乙二醇醚基 團或通式IVa之分子部分 •CH(Rh)_ (IVa) 八中R gcvc?羧鲮、苯基、苄基或_(CH2)i 5_NH_K基 團， α表示與骨架鏈之氮原子鍵結之鍵，β表示與錯合劑或 金屬錯合物Κ鍵結之鍵，
且其中變數k及m表示介於〇與10之間的自然數 且1表示0或1， 且其中 • D為CO基團或s〇2基團。 在邊狀況下，較佳使用其中q為數字1之通式Ia之化合 物。 在另一較佳實施例中，使用通式la之化合物，其中分子 部分X為含有1-10個CH2CH20基團或ι·5個COCH2NH基團 之伸烷基鏈、直接鍵或以下結構之一者 γ-CH2-〇-(CH2)2—s，广厂δ，γ一(CH2)wN C—Ch2各s〇2—s，
c2h5 H γ—(CH2)10-〇 - (CH2)2— $ ， c2h5 γ—CH2-N-S〇2—5 , γ
CeH” —CH2-N-S〇—δ , y"CH2^"S02'
Ci〇H2i 120099.doc -25- 200810782 Γ 一 CH2-N-S02—δ
其中 γ與D鍵結且3與111?鍵結。 在另一較佳實施例中，使用通式la之化合物，其中V為 具有以下結構之一者之分子部分：
a-C-CH2-NH-p , a-C-CH2-N-p
CH2C〇〇H
II a-C-(j：H-NH-p CH. li a— C -(pH-NH — β ch(ch3)2
II
COOH a-C-CH2-CH-NH-p ch2cooh a - C-CH2-CH-NH-
a-C-pH-NH-β
(CH2)4-NH-K .另外，通式la之化合物為較佳，其中K表示通式Va、 Via、Vila或Villa之錯合物
(Va) 120099.doc -26- 200810782
coor4
R> r400C
lj3—τ — (Via)
(Vila) r4o〇c-
R4OOC- I 1—COOR4 、COOR4 (Villa) 其中 • R4彼此獨立地為氫原子或原子序為23_29、42_46或58_ 7〇之元素之金屬離子等效物， R為氫原子或直鏈、支鏈、飽和或不飽和crc3〇烧基 ^ ^視h況經個羥基、1_3個羧基或1個苯基取 或視情況藉由1-10個氧原子、i個伸苯基或1個 . * , I20099.doc •27· 200810782 伸苯氧基中斷， • R6為氫原子、直鏈或支鏈Cl_c7烷基、苯基或苄基， • R為氫原子、甲基或乙基，其視情況經羥基或羧基取 代， 1 u3為直鏈、支鏈、飽和或不飽和Ci_C2Q伸烷基，其視 情況含有1-5個亞胺基、1-3個伸苯基、1-3個伸苯氧 基、1-3個伸苯亞胺基、1-5個醯胺基、ι_2個醯肼基、 1-5個羰基、u個伸乙氧基、1個脲基、1個硫脲基、i 2個羧基烷基亞胺基、1—2個酯基、1-10個氧原子、1-5 個硫原子及/或1 -5個氮原子，及/或視情況經1 -5個羥 基、1-2個巯基、1-5個側氧基、1-5個硫酮基、1_3個羧 基、1-5個羧烷基、1-5個酯基及/或1-3個胺基取代，其 中視情況所含之伸苯基可經1-2個羧基、1-2個砜基或1· 2個經基取代， • τ1表示-co-β、-NHCO-β或-NHCS-β基團，其中β表示 與V之鍵結位點。 在該狀況下，表示伸烷基鏈較佳含有基 團-CH2NHCO-、-nhcoch2o-、-nhcoch2oc6h4-、-N(CH2C02H)-、-CH2OCH2-、-nhcoch2c6h4- 、-NHCSNHC6H4-、-CH2OC6H4-、-CH2CH20-及/或其經基 團-COOH、-CH2COOH取代。 U3 相當尤其較佳地表示-(：112-、-(：112(：112-、-<：112(：112(：112-、-C6H4-、_C6H1(r、-ch2c6h4-、-ch2nhcoch2ch(ch2co2h)-c6h4-、-ch2nhcoch2och2-或-ch2nhcoch2c6h4基團。 120099.doc -28- 200810782 通式la之化合物Α 之一者： · *尤其較佳，其中Κ具有以下結構 R400C〆
.COOR4 CH *N N-
0 、C. II 0 R40〇C~ 、CO〇R4 I I I—coor" R400csI ! 1—COOR4 、CO〇R4 COOR4 N " "^COOR4 N^^CO — OOR4 Γ N· COOR4
R4ooc"~/N COOR4 COOR4
ο 在另一較佳實施例中，全惫焓 τ王鼠烷基鏈“為-(：6?13、_c8f1: -C10F24-C12F25 〇 相當尤其較佳為使用1 4 7失/， …'τ ^用Μ，7參{1，4,7·參（Ν·⑽根基甲』 1〇-[Ν-1-甲基 _3,6-二氮雜 _2 5 8_ = ，，一侧乳基辛烷-1，8-二 1，4,7，1〇-四氮雜環十二烧，Gd錯合物}_ι〇·[ν_2η，扭 吼吼脱-氧雜-全氟-十王醯基^，4,7，…’， 烷之釓錯合物。 乳雊 120099.doc -29- 200810782 該等化合物係已知且描述於w〇 99/〇116〗中。其作為尤 其料在殿成像中應用之對比媒介之用途先前:描述用 於阿錄海默症之診斷。在該等化合物中，❹相當尤其較 佳之金屬錯合物MK 12(參照表1)。 化2發明之另—較佳實施例中，通式^大環全氣烧基 A1 K—N—l1-rf
其中 K意謂通式lib之錯合劑或金屬錯合物， ,CO〇R1 R3
COOR1 COOR1’ / \ ^ — ， (lib) 其中 R1表示氫原子或原子序為21-29、31_33、37_39、 44、49或57-83之金屬離子等效物， R2及R3表示氫原子、Cl_C7烧基、节基、苯基、.cH2〇H 或-CH2-OCH3，且 U2表示基團L1 ’其中"及炉可彼此獨立地相同或不 同， A1意謂氫原子、直鏈或支鏈Ci_c3〇烧基，其視情況藉 由1-15個氧原子中斷，及/或視情況經1-10個羥基、 1-2個COOH基團、苯基、节基及/或1-5個〇Rg基圈取 120099.doc 200810782 代，其中Rg之含義為氫原子或Cl_c?烷基，或·Ll_ RF， L·1意謂直鏈或支鏈^/以伸烷基，其視情況藉由^1〇個 氧原子、1-5個-NH-CO基團、1-5個-CO-NH基團中 斷，藉由視情況經COOH基團、1-3個硫原子、υ 個基團及/或1-2個- SOrNXB1)基團（其中β1 具有A1之含義）取代之伸苯基，NHCO基團、C0NH 基團、N(B )-S〇2-基團或-SC^-IS^B1)基團中斷，及/ 或視情況經基團以取代，且 R 思、谓式CnF2nE之直鍵或支鍵全氟化烧基， 其中η表示數字4-30，且 Ε 表不末端氣原子、氣原子、漠原子、蛾原子 或氫原子， 且視情況可使用現存之視情況以有機及/或無機驗或胺 基酸或胺基酸醯胺之鹽形式存在的酸基團，其製造係揭 示於且定義於WO 00/56723中。 在一較佳實施例中，使用通式lb之化合物，其中R2、R3 &Rg彼此獨立地意謂氫或Cr-C4烷基。 另外，可使用通式lb之化合物，其中A1意謂氫、CKC15 烷基、 基團 c2h4-o-ch3、c3h6-o-ch3、 C2H4,0-(C2H4-0)t-C2H4-0H、 C2H4-0-(C2H4-0)t-C2H4-0CH3、 C2H4OH、C3H6〇H、C4H8OH、C5H1()OH、C6H12OH、C7H14OH、 120099.doc -31 - 200810782 CH(OH)CH2OH、 CH(OH)CH(OH)CH2OH > CH2[CH(OH)]u1CH2OH > CH[CH2(OH)]CH(OH)CH2OH、 C2H4CH(OH)CH2OH、 (CH2)sCOOH、 C2H4-0-(C2H4-0)t-CH2C00H 或 C2H4-0-(C2H4-0)t-C2H4-CnF2nE， 其中 s 表示整數1至15， t 表示整數0至13， u1 表示整數1至10， η 表示整數4至20，且 Ε 表示氫原子、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子以 及（若可能）其支鏈異構體。 另外，較佳使用通式lb之化合物，其中 A1意謂氫、（VCw烷基、 C2H4-0-CH3、C3H6-0-CH3、 C2H4-〇-(C2H4-〇)x-C2H4-〇H ' C2H4-〇-(C2H4-〇)x-C2H4-〇CH3 > C2H4〇H、C3H6OH、 CH2[CH(OH)]yCH2OH、 ch[ch2(oh)]ch(oh)ch2oh、 (CH2)wCOOH、 c2h4-o-(c2h4-o)x-ch2cooh、 C2H4-0-(C2H4-0)x-C2H4-CnF2nE， -32- 120099.doc 200810782 其中 χ表示整數0至5， y表示整數1至6， w表示整數1至10， η表示整數4至15，且 Ε表示氟原子以及（若可能）其支鏈異構體。 另外，較佳使用通式lb之化合物，其中L1意謂 α-(ΟΗ2)8-β oc-CH2-CH2"(〇~CH2-CH2-)y-p a-CH2-(0-CH2-CH2-)y-p
a-CH2-NH-CO-P
a-CH2-CH2-NH-S02-P
a-CH2-NH-C0-CH2_N(CH2C00H)_S02-P
a-CH2-NH-C0-CH2-N(C2H5)-S02-P
oc-CH2~NH-CO-CH2-N(Ci〇H2i)-S〇2"P
a-CH2-NH-C0-CH2_N(C6Hu)-S02-P a-CH2-NH-CO-(CH2)10-N(C2H5)-SO2-p
a-CH2-NH-C0-CH2-N(-CH2-C6H5)-S02-P
a-CH2-NH-C0-CH2-N(-CH2-CH2-0H)S02-P
a-CH2-NHCO-(CH2)10-S-CH2CH2-P
a-CH2NHCOCH2-0-CH2CH2-P
a-CH2-CH2NHC0CH2-0-CH2CH2-P
a-CH2-(CH2-CH2-0)r(CH2)3NHC0-CH2-0-CH2CH2-P
a-CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-P 120099.doc •33· 200810782
a-CH2CH2NHCO(CH2)i〇-0-CH2CH2-P a-CH2-C6H4-0-CH2CH2_P，其中伸苯基為 1，4 -或 1，3-鍵聯
a-CH2-0-CH2-C(CH2-0CH2CH2-C6F13)2-CH2-0CH2-CH2-P a-CHrNHC0CH2CH2C0N-CH2CH2NHC0CH2N(C2H5)S02C8F17p a-CH2-CH2NHC0CH2N(C2H5)-S02-p a-CH2-O-CH2-CH(OC10H21)-CH2-O-CH2CH2-p
a-(CH2NHC0)4-CH20-CH2CH2-P
a-(CH2NHC0)3-CH20-CH2CH2-P
a-CH2-0CH2C(CH20H)2-CH2-0-CH2CH2-P
a-CH2NHC0CH2N(C6H5)-S02^
a-NHCO-CH2-CH2-P
a-NHCO-CH2-0-CH2CH2-P a-NH-CO-β
a-NH-CO-CH2-N(CH2COOH)-S〇2-0 a-NH-C0-CH2-N(C2H5)-S02-p
a-NH-CO-CHrN(C1〇H21)-S〇2-P
a-NH-C0-CH2-N(C6Hn)-S02-P
a-NH-CO-(CH2)1〇-N(C2H5)-S〇2-P
a-NH-CO-CH2-N(-CH2-C6H5)-S〇2-P
a-NH-C0-CH2-N(-CH2-CH2-0H)S02-P oc-NH-CO-CHrp 120099.doc -34- 200810782
a-CH2-0-C6Hr0-CH2-CH2-P a-CH2-C6Hr〇-CH2-CH2-P a-N(C2H5)-S〇2,P a-N(C6H5)-S〇2-P a-N(C1〇H21)-S〇rp a-N(C6H13)-S〇2-P ‘ a-N(C2H4〇H)-S〇2-P
a-N(CH2COOH)-S〇2-p 籲 a-N(CH2C6H5)-S〇2-P a-N-[CH(CH2〇H)2]-S〇2-P a-N-[CH(CH20H)CH(0H)(CH20H)]-S02j， 其中 s表示整數1至15，且 y表示整數1至16。 另外，較佳使用通式lb之化合物，其中L1意謂 (χ-ΟΗ2~0~ΟΗ2〇Η2·β ^ a-CH2_CH2_(0_CH2-CH2-)y-P、 a-CH2-(0-CH2-CH2-)yj、 a-CH2-CH2-NH-S02-P，實例 10 a-CH2NHC0CH2-0-CH2CH2-P、 a-CH2-CH2NHC0CH2-0-CH2CH2-p、 a-CH2-(CH2-CH2-0)y-(CH2)3NHC0-CH2-0-CH2CH2-p、 a-CH2NHCO(CH2)1(rO-CH2CH2-P、 a-CH2CH2NHCO(CH2)10-O-CH2CH2-p、 120099.doc -35- 200810782 a_CH2_〇_CH2-CH(OC10H21)-CH2-O-CH2CH2-p、 a-CH2-〇-c6H4-0-CH2-CH2-P 或 a-CH2-c6H4-〇-CH2-CH2-p， 其中 y表示整數i至6。 另外’較佳使用通式lb之化合物，其中RF意謂式CnF2nE 之直鏈或支鏈全氟化烷基，其中η表示數字4至15，且E表 示末端氟原子。 相當尤其較佳使用以下化合物： • 1，4,7_參（羧根基甲基）-10-(3-氮雜-4-侧氧基-己-5-酸）-Ν_(2,3-二羥基丙基）_N_(1H，1H，2H，2H，4H，4H，5H， 5H-3-氧雜全氟十三基兴醯胺]“，七入丨心四氮雜環十 二烷，釓錯合物 -1，4,7-參（羧根基甲基）-10-{(3-氮雜-4-側氧基-己_5- ⑩ 41'1’411，511，511-3-氧雜）-全氟十三基]<_醯胺卜1，4,7，1〇_ 四氮雜環十二烷，釓錯合物 • M，7_參（羧根基甲基）_1〇-{(3-氮雜-4-側氧基-己_5_ 酸）-N·5-經基_3_氧雜·戊基 • 5Η，5Η·3.氧雜）全氟十三基]_醯胺}·1，4,7，1〇_四氮雜 极十一燒’此錯合物 -丨’4’7·參（鲮根基曱基H0-U3-氮雜_4-侧氧基_己_5_ 酸）供3,6,9，15-四氧雜_12_說雜_15_側氧基 十七氟）二十六基]_醯胺卜M，7，1〇_四氮雜環十二 120099.doc • 36 - 200810782 烷，釓錯合物 -1，4,7-參（羧根基甲基）_1〇_[(3_氮雜_4·側氧基·己巧_ ^ )-N-(2- f ^ ^ ^ ^ )-Ν.(1Η51Η52Η,2Η,4Η,4Η55Η, 5H-3-氧雜）_全氟十三基醯胺卜込七乃⑺-四氮雜環十 一烧’纟L錯合物。 根據本發明，相當尤其較佳使用尤其適用於MR成像之 金屬錯合物 MK 17、MK 18、MK 19、MK 21 及 MK 23(參 照表1)。 〆
該等通式lb之化合物極好地適於作為對比媒介，尤其作 為用於阿茲海默症之診斷之MIU對比媒介。 在本發明之另一較佳實施例中，含全氟烷基之錯合物可 與通式Ic之糖基團一起使用（亦參見臀〇 〇2/1387句
(KV-G-(Z-RV
R表示經*1·〇Η位置或1-SH位置鍵結之單醣基團或募 醣基團， R為具有式-CnF2nE之全氟化、直鏈或支鏈碳鏈，其中 E表示末端氟原子、氯原子、溴原子、碘原子或氫原 子，且η表示數字4-30， 、 Κ表示通式lie之金屬錯合物， 120099.doc -37- 200810782 (He) 其中 R1意謂氫原子或原子序為21-29、31-33、37-39、42- 44、49或57-83之金屬離子等效物，
其限制條件為至少2個R1表示金屬離子等效物， R2及R3彼此獨立地表示氫、CpC?烷基、苄基、苯基、 •CH2OH或-CH2OCH3，且 U 表不-C6H4-0 CH2-〇)-、-(CH2) 1 -5-❻、伸苯基、-CH2, NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-cd-、-C6ar(OCH2CH2)0_r
COOR1 ROOC
烷基或視情況藉由一 或多個氧原子、1至3個-NHCO基團或1至3個-CONH 基團中斷及/或經1至3個-(CH2)〇_5COOH基團取代之 C7_Ci2_C6H4-0基團’其中〇表不與-(110-之鍵結位 點 或 通式IIIc之金屬錯合物 C00R1
-N ROOCT / l^\ COOR4 0 C00R1 (Hie) 120099.doc -38 - 200810782 其中R1具有上文所述之含義，R4表示氫或根據R1提及之 金屬離子等效物，且U1表示-C6H4-0-CH2-co-，其中ω意 謂與-CO-之鍵結位點； 或通式IVc之金屬錯合物
COOR1 ROOC
(IVc) 其中R1及R2具有上文所述之含義 或通式VcA或VcB之金屬錯合物 ROOC^ /
N -COOR1 (VcA) i^~COOR1 / ,n^COOR1 \ -N \ n-coor^ ^^^-COOR1 (VcB) 其中R1具有上文所述之含義 或通式Vic之金屬錯合物 ROOC- R1〇〇C-
:N N； ΌΟ一 -COOR1 (Vic) 其中R1具有上文所述之含義 120099.doc -39- 200810782 或通式Vile之金屬錯合物 ROOC- ROOC- ROOC- ROOC-
；N
；N ϋ Ο (Vile) 其中R1具有上文所述之含義，且 Iji表不·〇6Η4-0-(ϋΗ2-ο>· ’其中co意謂與-CO-之鍵結位
或通式VIIIc之金屬錯合物 COOR1
R1OOC COOR1 (VIIIc) 其中R1具有上文所述之含義； 且在基團K中，視情況存在之游離酸基團可視情況以有 機及/或無機鹼或胺基酸或胺基酸醯胺之鹽形式存在， G 在K意謂金屬錯合物lie至Vile之狀況下，表示選自 以下基團a)至j)之在至少3個位置上經官能化之基團 (al) Η ex ^*、一(CH2)厂 c一coy
H NH 4 120099.doc -40- 200810782 (a2) Η a-wvvN-(CHA-C-C〇·^ β
Η I ΝΗ y
Η D Υ ^-c〇-C—(CH2)4~N ^ β
ΝΗ H 4 a
(〇)
⑷
120099.doc -41 - 200810782 (e) γ
CO
-a (f)
NH -CO-C—(CH2)4 NH 4
N|-~CO-C—(CH2)^-NH β (g) f ,NH—C〇一CH— ；N-CO-CH-(CH2)rNH-^a NH γ ^NH-C〇-CH-(CH2)rNH^3
NH 120099.doc -42· 3 200810782
Xu/ h a
(c - NH
NH I〇 Hc—C—4 Y 14(c I H H-CIN—0c β
NH )1T 2 H (c
Y (x^vwNH—CH 一CO — 且 G 在K意謂金屬錯合物VIIIc之狀況下，表示在至少3個 位置上經官能化且選自k)或1)之基團， (k) ^^NH-(CH2)-CH-CO^a
NH 4 y (i) a^C〇_CH_QH_CH_C〇^y
NH β 120099.doc -43- 200810782 其中OC意謂G與錯合物K之鍵結位點，β為（}與基團γ之鍵 結位點，且γ為G與基團Ζ之鍵結位點， Υ 意謂-«12-、3-((：112)1-50：〇4、3-((：112)1.5^3、卜(：112_ CHOH-CO-β 或 5-CH(CH0H-CH20H)-eH0H-CH0H-C0- β，其中δ表示與糖基團R之鍵結位點，且β為與基團 G之鍵結位點， Ζ 表 • Υ—~^N-S〇2—E、 Y-C0CH2-N(C2H5)-S02-S、 Y-C0CH2-0-(CH2)2-S02-s、 〇 〇
^~-S〇「E 或 # Y_NHCH2CH2-0-CH2CH2-S， 其中γ表示z與基團G之鍵結位點，且ε意謂Z與全氟 化基團RF之鍵結位點，且 I1、m1彼此獨立地意謂整數1或2，且 ‘ P1意謂整數1至4。 在該狀況下，該等化合物為描述於WO 02/143097中之已 知化合物。又，其製造可見於該W0公開案。十分令人驚 訝地，已展示該等化合物亦極好地適於作為對比媒介，尤 120099.doc -44- 200810782 其作為用於阿茲海默症之診斷之MRI對比媒介。 在一較佳實施例中，使用通式Ic之化合物，其中R表示 具有5至6個C原子之單醣基團或其脫氧化合物，較佳為葡 萄糖、甘露糖或半乳糖。 在一較佳實施例中，使用通式Ic之化合物，其中“及反3 彼此獨立地思謂氫或^^烧基，及/或式中之£意 謂氣原子。
在一較佳實施例中，使用通式k之化合物，其中G表示 離胺酸基團（a)或（b)。 在一較佳實施例中，使用通式Ic之化合物，其中z意謂
_^：N-SOrE 其^中γ表示z與基團G之鍵結位點，且ε意謂z與全氟化基團 鍵、、、《位點，及/或Y意謂g-CH2C〇_P，其中g表示與糖 基團R之鍵結位點，且β表示與基團G之鍵結位點。 在一較佳實施例中，使用通式1〇之化合物，其中金屬錯 合物Κ中之U表示-CH2-或-C6H4-0-CH2-co，其中ω表示 與-CO-之鍵結位點。 作為通式Ic之相當尤其較佳化合物，使用參 (缓根基甲基）_Μ，7，10_四氣雜環十二院]〇_Ν_(戊醢基_3_氣 雜-4-側氧基_5_甲基_5·基”々仰彻七·羰基甲基-甘露 此喃糖]-L-離胺酸-[〖-(4·全氟辛基磺醯基）_哌嗪]·醯胺。 作為通式Ic之相當尤其較佳化合物，使用根據本發明之 表1之金屬錯合物MK 13。 120099.doc -45- 200810782 在本發明之另一較佳實施例中，使用具有通式Id之極性 基團之含全氟烷基錯合物（亦參見WO 02/13874) (K)l1-(j3-(Z-RF)m1 ()d) (R)P2 其中 1^為具有式-CnF2nE之全氣化、直鏈或支鏈碳鏈，其中E 表示末端氟原子、氯原子、溴原子、蛾原子或氫原 子，且η表示數字4-30， Κ表示通式lid之金屬錯合物，
COOR1 R.OOC
(lid) 其中
R1意謂氫原子或原子序為23·29、42-46或58-70之金屬 離子等效物， 其限制條件為至少2個R1表示金屬離子等效物， R2及R3彼此獨立地表示氫、CVC?烷基、苄基、苯 基、-CH2OH或-CH2OCH3，且 U 表示細C6H4-0-CH2-co-、-(CHJu義ω、伸苯基、-CH2, NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-0- > -C6H4-(OCH2CH2)〇.i-N(CH2COOH)-CH2-(d或CVCidt烷基或視情況藉由一 120099.doc -46- 200810782 或多個氧原子、1至3個NHCO基團或1至3個CONH基 團中斷及/或經1至3個-(CH2)0-5COOH基團取代之C7-Ci2-C6H4-〇基團’其中CD表不與- CO -之鍵結位點5 或 通式Illd之金屬錯合物 COOR1
ODOR1 (Hid) 其中R1具有上文所述之含義，R4表示氫或根據R1提及之 金屬離子等效物，且U1表示·Χ：6Η4-0-€：Η2-ω-，其中ω意 謂與-CO-之鍵結位點， 或通式IVd之金屬錯合物 COOR1
COOR1 (IVd) 其中R1及R2具有上文所述之含義 或通式VdA或VdB之金屬錯合物
ROOC
^COOR1 、COOR1 "Vn (VdA) 120099.doc -47- 200810782 OR1 / n、"C〇OR1 \
一 N (VdB) (^COOR^ COOR1 其中R1具有上文所述之含義 或通式VId之金屬錯合物 ROOC-R1OOC-^
N N： •CO— -COOR1 (VId) 其中R1具有上文所述之含義， 或通式Vlld之金屬錯合物 ROOC- ROOC- ROOC- ROOC- :N, :Ν· 〇 (Vlld) 其中R1具有上文所述之含義，且 U 表不-C6H4-0-CH2-c〇- ’其中co意謂與·CΟ之鍵結位點 且在基團Κ中，視情況存在之游離酸基團可視情況 以有機及/或無機鹼或胺基酸或胺基酸醯胺之鹽形式 存在，
G 表示在至少3個位置上經官能化之基團，其係選自以 下基團a)至i) (al) (c-( NH 4 a ο c I Η Hc—Νιβ γ 120099.doc •48- 200810782 (a2)
H
a^N-(CH9L-C-CO^ β H I
NH ! Ί (b) I NH i a
Y - C—(CH2)4~N (c) a
Y (d)
120099.doc -49- 200810782 (e) Ί
CO
(f)
Oi •Vwv'-{\
H (CH2)4-C~N~CO-C—(CH2)4^ CO l γ
NH β (g)
HN
N
NH C6
Y (h)
Y -CO-(CH2k3-CH-CO^P Γ NH I a
(0 β CO-(CH2)2_3-^H-CO NH a 其中a意謂G與錯合物K之鍵結位點，β為G與基團R之鍵 結位點，且γ表示G與基團Z之鍵結位點， Z 表示 γ—N； .Ν—S〇2~£ 120099.doc -50- 200810782 Y-C(0)CH20(CH2)2.s , 其中γ表示Z與基團G之鍵結位點，且ε意謂z與全氟化基 團RF之鍵結位點， R 表示選自通式lid至Vlld之錯合物K之極性基團，其 中R1在此處意謂氫原子或原子序為20、23-29、42-46或58·7〇之金屬離子等效物， 且基團R2、R3、R4、U及U1具有上文所指示之含 義， 或 意謂葉酸基團， 或 意謂經由-CO-、S〇2或直接鍵與基團G鍵結之具有2-30個C原子的直鏈或支鏈、飽和或不飽和碳鏈， 其視情況藉由1-10個氧原子、1-5個-NHCO基團、1-5個-CONH基團、1-2個硫原子、1-5個-NH基團或1·2 個伸苯基中斷，該伸苯基視情況可經1個OH基 團、1_2個NH2基團、1-2個COOH基團或1-2個-S03H 基團取代，或 視情況經1-8個OH基團、1-5個-COOH基團、1-2個 S〇3H基團、1-5個NH2基團、1_5個Ci-C4烷氧基取 代，且 I1、m1、p2彼此獨立地意謂整數1或2。 在一較佳實施例中，使用通式1(1之化合物，其中K表示 通式lid、Illd、VdB或Vlld之金屬錯合物。 120099.doc -51 - 200810782 在另一較佳實施例中，使用通式Id之化合物，其中極性 基團R具有錯合物K之含義，較佳為通式lid、Illd、VdA或 Vlld之錯合物K之含義。 在一較佳實施例中，使用通式Id之化合物，其中極性基 團R具有以下含義：
-C(0)CH2CH2S03H -c(o)ch2och2ch2och2ch2oh -c(o)ch2och2ch2oh
-C(0)CH20CH2CH(0H)CH20H -c(o)ch2nh-c(o)ch2cooh
-C(0)CH2CH(0H)CH20H c(o)ch2och2cooh -so2ch2ch2cooh
-C(0)-C6H3-(m-C00H)2 C(0)CH20(CH2)2_C6H3-(m-C00H)2 φ -C(0)CH20-C6H4-m-S03H
-C(0)CH2NHC(0)CH2NHC(0)CH2〇CH2COOH -c(o)ch2och2ch2och2cooh •c(o)ch2och2ch(oh)ch2o-ch2ch2oh -c(o)ch2och2ch(oh)ch2och2-ch(oh)-ch2oh -c(o)ch2so3h -c(o)ch2ch2cooh
-C(0)CH(OH)CH(OH)CH2OH -C(0)CH2〇[(CH2)2〇]i.9-CH3 120099.doc -52- 200810782 -C(0)CH20[(CH2)20]i.9-H -C(0)CH20CH(CH20H)2 -C(0)CH2〇CH(CH2OCH2COOH)2 -C(0)-C6H3-(m-〇CH2COOH)2 或 -C0-CH20-(ch2)20(CH2)20-(CH2)20(CH2)20CH3， 尤其較隹者為-C(0)CH20[(CH2)20]4-CH3。 在另一較佳實施例中，使用通式Id之化合物，其中極性 基團R為葉酸基團。 在另一較佳實施例中，使用通式1(1之化合物，其中G表 示離胺酸基團（a)或（b)。 在另一較佳實施例中，使用通式1(1之化合物，其中金屬 錯合物K中之u表示基團_ch2-或-C6H4-0-CH2-co，其中ω表 示與-CO-之鍵結位點。 在一尤其較佳實施例中，使用2,6_Ν，ν，_雙[1，4,7_參（羧根 基甲基卜1，4,7，10_四氮雜環十二烷-10-(戊醯基-3-氮雜-4-側 氧基-5 -甲基基）]_離胺酸-[^(‘全氟辛基磺醯基_哌嗪]_ 醯胺之釓錯合物。 在該狀况下’該等化合物為描述於W〇 〇2/〇13875中之已 知化合物。又’其製造可見於該WO公開帛。已十分令人 驚訝地展示，該等化合物亦極好地適於作為對比媒介，尤 其作為用於阿兹海默症之診斷之mri對比媒介。 通式1d之尤其較佳化合物為具有通式lid、Illd、VdB或 vild之巨環化合物尺之彼等化合物。 根據本毛日月，使用表）之金屬錯合物歡⑽A通式Η之 120099.doc -53- 200810782 相當尤其較佳化合物。 在本發明之另一較佳實施例中，可使用通式“之金屬錯 合物 (Ie) K—j 一 X—Rf Q—R， 其中
R 表示經由鍵結之單醣或寡醣基團，在該狀況 下’ Q具有選自以下各者之基團之含義： 5-C〇.(CH2)n..-s δ·ΝΗ-((：Η2)η"-ε &(CH2)m，，-ε 其中 η"為1至5之整數，且 m為1至6之整數，且 其中δ表示與連接子l之鍵結位點，且ε表示與基團R，之 鍵結位點； 或 ’ 具有以下含義之一者，隨後Q具有直接鍵之含義·· R 意謂選自以下各者之極性基團： •通式lie至VC之錯合物Κ,其中R1在此處意謂氫 原子或原子序為 21-29、31-33、37-39、42-44、 49或57-83之金屬離子等效物， 且基團R2、R3、R4、U及U1具有下文所指示之 120099.doc -54· 200810782 含義’ 或
•經由-CO-、-NR7·或直接鍵與連接子^鍵結之具 有1-3 0個C原子之碳鏈，其可為直鏈或支鏈、飽 和或不飽和，且其視情況藉由i — W個氧原子、 1-5個-NHCO-基團、1_5個_(：〇：^11基團、卜之個硫 原子、1-5個-NH基團或1β2個伸苯基中斷，該伸 苯基視情況可經1-2個OH基團、1-2個NH2基 團、1-2個-COOH基團或基團取代， 且該碳鏈視情況經1 _ 1 0個Ο Η基團、1 _ 5 個-COOH基團、1·2個S03h基團、1-5個ΝΗ2基 團或^個匕-山烷氧基取代， 其中R7意謂Η或CVCU烷基，
Rf意謂具有式-CnF2nE之全氟化、直鏈或支鏈碳鏈，其 中E表示末端氟原子、氯原子、溴原子、碘原子或氫 原子，且η表示數字4-30， Κ 表示通式lie之金屬錯合物， COOR1
(lie) 其中 R 意謂氫原子或原子序為21-29、31-33、37-39、42- 120099.doc -55- 200810782 44、49或57-83之金屬離子等效物，其限制條件為至 少兩個R1表示金屬離子等效物， R2及R3彼此獨立地表示氫、Cl-C7烷基、节基、苯 基、-CH2〇H或-CH2OCH3，且 u 表示-C6H4_〇_CH2-co-、-（CHDuo)、伸苯基、_ch2_ 丽CO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-co-、-C6H4-(〇CH2CH2)0_r N(CH2CO〇H)-CH2-0>或CkCu伸烷基或視情況藉由一
或多.個氧原子、1至3個-NHCO基團或1至3個-C0NH 基團中斷及/或經1至3個-(CHdwCOOH基團取代 之-(CH2)7]2-C6H4_0基團，其中0表示與_co、之鍵結 位點， 或通式IIIc之金屬錯合物 COOR1
Rn〇〇C COOR1 (IIIc) 其中R1具有上文所述之含義，R4表示氫或根據Ri提及之 金屬離子等效物，且Ui表示·〇6Η4·〇·€Η2·ω_或基 團_(CH2)P，-，其中①意謂與-C〇_之鍵結位點，且ρ，為介於 1與4之間的整數， 或通式IVc之金屬錯合物 120099.doc -56 - 200810782
C〇〇R1 R1OOC
(IVc) 其中R1及R2具有上文所述之含義， 或通式Vc A或Vc B之金屬錯合物 / ^^COOR1 ROOC-
•N V^C00R1 -COOR1 (Vc A) a J^-COOR1 / ^^COOR1 \
—N \ n-coor^ ^^•COOR1 其中R1具有上文所述之含義 或通式Vic之金屬錯合物 (Vc B) ROOC- ROOC-
：N N： ~00-* -COOR1 (Vic) 其中R1具有上文所述之含義 或通式Vile之金屬錯合物 ROOC- ROOC- ROOC- ROOC- 1 ：N* 0 (Vile) .57- 120099.doc 200810782 其中R1及U1具有上文所述之含義，其中①意謂與-(：〇_之 鍵結位點， 或通式VIII之金屬錯合物
其中R1具有上文所述之含義， 且u2表示直鏈或支鏈、飽和或不飽和Ci-C2()伸烷基，其 視情況含有亞胺基、伸苯基、伸苯氧基、伸苯亞胺基、 酸胺、醯肼、羰基、酯基、氧、硫及/或氮原子，且視 情況經羥基、巯基、側氧基、硫酮基、羧基、羧烷基、 酉旨及/或胺基取代， 且在基團K中，視情況存在之游離酸基團可視情況以有 機及/或無機鹼或胺基酸或胺基酸醯胺之鹽形式存在， 且L表示選自以下基團XXlia)至xXIIc)之基團： Υ
Vc)丨 _W—(CR8R8V 一Ν’ ，Ν—(CR8R8、)n"、一 W—(CR8R8、)n •Κ /β (XXIIa) (XXIIb) 120099.doc -58 - 200810782 a-NH-(CH2)q,-CH-CO-p
I
NH
I y (XXIIc)， 其中n"’及m"’彼此獨立地表示介於〇與4之 〜….，、"㈣地等於卜如’正數且 且 R8及R8彼此獨立地為_{^或_〇h， 其中在m’’’+ η’’’ > 1之情況下，任何基團_(cr8r8,)·可不 同，且 W為直接鍵、-〇-或視情況可經丨至4個羥基取代之伸苯 基， 且q’為1、2、3或4， 其中a意謂L與錯合物K之鍵結位點，|3為]^與基團q之鍵 結位點，且γ表示L與基團X之鍵結位點， 且 X 表示式（XXIII)之基團 Ρ—Υ—(CH2)S—(G)t—(CH2)S、一ζ (XXIII) 其中Υ意謂直接鍵、基團-CO·或基團]^116，其中 R6在此處表示-H或直鏈或支鏈、飽和或不飽和Ci_Ci5 碳鏈’其可藉由1·4個〇原子、1_3個-NHc〇基團、^ 3個-CONH基團、u個-S02基團、1-2個硫原子、；^3 120099.doc -59- 200810782 個-NH基團或1 -2個伸苯基中斷，該伸苯基視情況可 經1-2個OH基團、1-2個NH2基團、1-2個-COOH基團 或1_2個-S03H基團取代， 且該碳鏈視情況經1-10個OH基團、U個-COOH 基團、1-2個-S03H基團、1-5個NH2基團或1-5個 Ci_C4烧氧基取代， 且G意謂-〇·或_s〇2-， S及s’彼此獨立地意謂1或2，t意謂〇或1，且 P表示X與L之鍵結位點，且ζ表示X與心之鍵結位 點。 在一較佳實施例中，R6在此處為Η或可藉由1 _3個〇原子 中斷且可經1-4個-ΟΗ基團取代之Cl-C6烷基。 在一尤其較佳實施例中，R6在此處為(：：1-(：4烷基。 在一較佳實施例中，G意謂基團-〇-。 在一尤其較佳實施例中，t==0。 在一較佳實施例中，w為直接鍵。 在一較佳實施例中，經由-C〇·、-NR乙或直接鍵與連接 子L鍵結之基團R為具有1_3〇個(：原子之碳鏈，其藉由1至1〇 個氧原子中斷及/或經1_1〇個〇H基團取代。 在一尤其較佳實施例中，R，為經由_c〇_、_nr7_或直接 鍵與L鍵結之Cl_Cl2碳鏈，其藉由1至6個氧原子中斷及/或 經1-6個OH基團取代。 通式Ie之尤其較佳化合物為具有通式nc之巨環化合物κ 之彼專化合物。 120099.doc 200810782 金屬錯合物κ中之基團叫佳意謂_CH2•或C6H4_〇_cH2_ ω，其中ω表不與-C0_之鍵結位點。 在-較佳實施例中’〜心伸烧基鏈，其視情況藉 由⑴個-NHC0·基團及/或⑴個〇原子中斷，且至 3個-OH基團取代。 '' 金屬錯合物K中之基團u2較佳尤其意謂
•具有1至6個C原子，尤其為2、3或4個C原子之直鏈伸 烧基，或 _藉由1個0原子中斷之具有1至6個C原子，尤其為2、3 或4個C原子之直鏈伸烷基，或 -含有-NHCO·基團之具有個c原子，尤其為2、3或 4個C原子之直鏈伸燒基。 在一尤其較佳實施例中，U2為伸乙基。 通式IIe之巨環化合物中之烧基R2及R3可為直鏈或支鏈。 舉例而έ ’可提及甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、 1-甲基丙基、2·曱基丙基、正戍基、卜甲基丁基、2-甲基 土 3甲基丁基及I2-二甲基丙基。R2及R3彼此獨立地 較佳意謂氫或CKc4烷基。 在一相當尤其較佳實施例中，R2表示甲基且R3表示氫。 通式Π c之巨環化合物κ中之苄基或苯基r2或r3亦可在環 中經取代。 ^ 在本發明之另一較佳實施例中，R，意謂具有5或6個c原 子之單醣基團’幸父佳為葡萄糖、甘露糖、半乳糖、核糖、 可拉伯糖或木糖或其脫氧糖，諸如脫氧半乳糠（海藻糖） 120099.doc -61- 200810782 或6-脫氧甘露糖（鼠李糖）或其全烷基化衍生物。尤其較佳 為葡萄糖、甘露糖及半乳糖，尤其為甘露糖。 在本發明之另一較佳實施例中，R’係選自以下基團之一 者： -c(o)ch2o[(ch2)2o]pr，" -C(0)CH20CH[CH20CH(CH20Rf)2]2 -C(0)CH20CH2CH[CH20CH(CH20R,)2]2 -itn[(ch2)2o]pr，" ® -N{[(CH2)20]pR^}2
-R·丨 NCH2CH(OH)CH2OH -n[ch2ch(oh)ch2oh]2 -r 丨丨 nch(ch2oh)ch(oh)ch2oh -n[ch(ch2oh)ch(oh)ch2oh]2 -r"nch[ch2och(ch2or 丨)2]2 -RMNCH2CH[CH2OCH(CH2〇Rf)2]2 • -R，，NCH2CH2OCH[CH2OCH(CH2OR’)2]2 -r"nch2ch2och2ch[ch2och(ch2or，)2]2 -N{CH[CH2OCH(CH2OR"，)2]2h - -N{CH2CH[CH2OCH(CH2OR"，)2]2}2 -r"nch2ch(oh)ch(oh)ch(oh)ch(oh)ch2oh -n[ch2ch(oh)ch(oh)ch(oh)ch(oh)ch2oh]2 及式（lie)之錯合物，其中Q之含義為直接鍵， 其中R1、R2、R3及U係如上文對式（lie)所定義， p為 1、2、3、4、5、6、7、8或 9’ 120099.doc • 62- 200810782 R’f’為Η或CH3，且R，，為η或CjC4烷基。 p較佳為1、2、3或4。 在一相當尤其較佳實施例中，R，為經由_€〇_與乙鍵結之 式·· -C(0)CH20[(CH2)2〇]pr，"之基團。 在P及R"，為上文所指示之含義時，尤其較佳R"，為基團 CH3。 在另一較佳實施例中，Q具有選自以下各者之基團之含 義： 5-C〇.(CH2)n„.s 其中 η為1至5之整數，且 L同時具有式乂幻1&或：?〇〇1乂1^之基團之含義。 在另一較佳實施例中，Q具有選自以下各者之基團之含 義： S-NH_(CH2)n"-s 其中 ηπ為1至5之整數，且 r L同時具有基團XXIIe2含義。 神另外，在根據本發明之通式Ie之化合物中，以&意 明-CnF2n+1 ;亦即，式·CJhE中之E意謂氟原子之彼等化合 物為較佳。η較佳表示數字4·15。以基團-Cjr _C6FB、 17 Cl2F25及-C14F29為相當尤其較佳。 人本發月之一車又佳實施例中，表示，，骨架"之通式Ie中之 3氮基團L意謂胺基酸基團（XXIIe)。 120099.doc -63 - 200810782 在另一較佳實施例中，通式〗中之含氮基團L表示式 (XXIIb)或（XXIIa)之二胺基團。 以下化合物係用作通式le之相當尤其較佳化合物： _ Ν-{[1，4,7·參-(羧根基曱基）-l，4,7，l0-四氮雜環十二烷-l0-N-(戊醯基-3-氮雜-4-侧氧基-5-甲基-5-基）]-2-胺基 乙基}->^(111，111，211，211-全氟癸基）_2_(1_0_〇1_(1_甘露吡 喃糖基）-乙醯胺，Gd錯合物 -1Η，1Η，2Η，2Η，4Η，4Η，5Η，5Η-3-Ν-[1，4,7-參-(羧根基曱 基）-1，457，10_四氮雜環十二烷-10_；^(戊醯基_3-氮雜_4- 側氧基-5-甲基-5-基）]-全I十三基甘露 吡喃糠基）-乙醯胺，Gd錯合物 -N-{[1，4,7_參-(竣根基曱基）-1，4,7，1〇·四氮雜環十二烧_ 10-N-(戊醯基-3-氮雜-4-側氧基_5_甲基-5_基）]_2-胺基 乙基卜冰（111，111，211，211-全氟癸基）-2-[1，3-雙_(2-經基_ 1-羥基甲基-乙氧基）·丙-2-氧基]-乙醯胺，Gd錯合物 -1，4,7-{參（羧根基曱基）-1〇-[(3-氮雜-4-侧氧基_己-5-酸）-1出，111，211，211，411，411，511，511_3_>^[1，4,7_參-(緩根 基曱基Μ，4,7，10·四氮雜環十二烷-i〇_N-(戊醯基-3_氮 雜-4-侧氧基-5-曱基-5·基）]-全氟十三基醯胺^ 1，4,7，10-四氮雜環十二烷，Gd錯合物 -N-{[1，4,7-參-(羧根基甲基）-i，4,7，10-四氮雜環十二烧_ 1 0-N-(戊酿基-3-氮雜-4-侧氧基-5 -甲基-5-基）]_2-胺某 乙基}-小（111，111，211，2沁全氟癸基）-2-[2-(2-甲氧基乙 氧基）-乙氧基]-乙醯胺，Gd錯合物 120099.doc -64- 200810782 -6_N-[M，7_參(羧根基甲基）_1，4,7，1〇·四氮雜環十二 烷-10-Ν-(戊醯基-3-氮雜-4-側氧基1 < Τ基丄基）]-2-沁 即风吼吼迅化冬氧雜全氟十三隨基^^離胺酸· [2-{l-0-a-d-甘露吡喃糖基}_乙基;μ醯胺，⑸錯人物 -6·Ν·[1，4,7_參_(羧根基甲基）-1，4,7，1〇_四氮雜環十— 烷-10-Ν-(戊醯基-3-氮雜-4-侧氧基_5_甲其c * 甲暴_5-*)]-2·Ν- (2Η，2Η，4Η，4Η，5Η，5Η-3·氧雜全氟十三酿 酸-{[^[-(28,31415尺），-2,3,4,5,6-五羥基己基]_^_甲 基}-醯胺，GN錯合物 • 6-Ν-[1，4,7_參(羧根基甲基）·1，4,7，1〇-四氮雜環十二 烷-10-Ν-(戊醯基-3-氮雜-4-側氧基-5-甲基基)]-^^ (2扎2氏411，411，511，511_3-氧雜全氟十三醯基）_1^離胺 酸-(2-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基）-乙氧基]-乙氧基}_乙 基）-醯胺，Gd錯合物 -N-{[1，4,7-參-(緩根基甲基）-1，4,7，10·四氮雜環十二 10-N-(戍酿基-3·氮雜-4-側氧基_5 -甲基-5-基）]_2-胺基 乙基}_冰（111，1艮211，211-全氟癸基）-2-(2-{2-[2-(2-甲氧 基乙氧基）-乙氧基]-乙氧基}•乙氧基）-乙酿胺，Gd錯 合物 -Ν-{[1，4,7·參-(魏根基曱基）-1，4,7，10·四氮雜環十二烧· 1〇-仏（戊醯基-3-氮雜-4-側氧基-5-甲基-5-基）]-2-胺基 乙基}-1^-(111，111，211，211-全氟癸基）-2-{-2-[2-(2-甲氧基 乙氧基）-乙氧基]-乙氧基}-乙醯胺，Gd錯合物 -N-{[1，4,7-參-(羧根基甲基）-1，4,7，10-四氮雜環十二烷_ 120099.doc -65- 200810782 10-Ν·(戊醯基-3-氮雜·4-侧氧基-5-甲基-5-基）]-2-胺基 乙基卜：^(1氏111，211，211-全氟癸基）_2_(2-甲氧基乙氧 基）-乙醯胺，Gd錯合物。 最佳使用金屬錯合物
_ N-{[1，4,7-參羧根基甲基）•四氮雜環十二烷_ 1 〇·Ν-(戊醯基·3_氮雜側氧基-5_ f基_5_基）]_2_胺基 乙基卜义（111，111，211，2沁全氟癸基）-2-{_2-[2-(2_甲氧基 乙氧基）-乙氧基]-乙氧基卜乙醯胺，〇(1錯合物， 尤其在MR成像中作為對比媒介。 在該狀況下’該等化合物為描述於未公開之 DE102005033902.6-44中之已知化合物。又，其製造可見 於該申請案。已十分令人驚訝地展示，該等化合物亦極好 地適於作為對比媒介，尤其作為用於阿茲海默症之診斷之 MRI對比媒介。 在本發明之另一較佳實施例中，可使用通式辽之金屬錯 合物
A K—广 N~X—Rf Q—R· (If) 其中 R,表示視情況經全燒基化之經由1-OH鍵結之單聽或寡 基團， 在該狀況下’ Q具右壤& 有選自以下各者之基團之含義： 6-CO-(CH2)n-8 120099.doc • 66 - 200810782 δ·ΝΗ-((：Η2)η"-ε 5-(CH2)m"-s 其中 η"為1至5之整數，且 m"為1至6之整數，且 其中δ表示與連接子L之鍵結位點，且ε表示與基團R，之 鍵結位點； 或
R’具有以下含義之一者，隨後Q具有直接鍵之含義：R， 意謂選自以下各者之極性基團： •通式lie至VIII’c之錯合物K，其中R1在此處意謂 氫原子或原子序為20-29、31-33、37-39、42-44、49或5八83之金屬離子等效物， 且基團R2、R3、R4、U及U1具有下文所指示之 含義， 或 •經由-CO—-NR6-或直接鍵與連接子L鍵結之具 有1-30個C原子之碳鏈， •其可為直鏈或支鏈、飽和或不飽和的， - 且其視情況藉由1-10個氧原子、1-5個-NHCO-基 團、1-5個-CONH基圈、1-2個硫原子、1_5個-NH基 團或1-2個伸苯基中斷，該伸苯基視情況可經1-2個 OH基團、1-2個NH2基團、1-2個-COOH基團或1-2 個-S03H基團取代， 120099.doc 67- 200810782 且其視情況故1-10個〇H基團、1-5個4〇〇只基團、κ 2個SChH基團、u個ΝΗζ基團或卜“固^广山烷氡基取 代， 其中R意謂11或CVC4烧基，
Rf意謂具有式-CnF^E之全氟化、直鏈或支鏈碳鏈，其 中E表不末端氟原子、氯原子、溴原子、碘原子或氫 原子，且η表示數字4-30， X表示式（XXIII)之基團 ρ—Y—(ch2)s —(G)t—(ch2)s、一 ς (XXIII) 且G思谓-〇 -或-s Ο 2 -， s及s’彼此獨立地意謂1或2，t意謂ο或1，且 Ρ意謂X與L之鍵結位點，且ζ意謂X與1之鍵結位
Κ 表示通式lie之金屬錯合物，
C〇〇FT ROOC
R3 〇 u- N^| (He) 其中 R 意謂氫原子或原子序為21-29、31-33、37-39、42 44、49或57-83之金屬離子等效物， 120099.doc -68 - 200810782 其限制條件為至少2個R1表示金屬離子等效物，
R2及R3彼此獨立地表示氫、CrCv烷基、苄基、苯 基、-CH2OH或-CH2OCH3，且 U 表示-C6H4-0-CH2-o>·、-(CHdu-co、伸苯基、-CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-co-、-C6H4-(OCH2CH2)0_r N(CH2COOH)-CH2-cd或烷基或視情況藉由一 或多個氧原子、1至3個-NHCO基團或1至3個-CONH 基團中斷及/或經1至3個-(CH2)〇_5COOH基團取代之-(CH2)7-12-C6H4-0基團， 其中ω表示與-CO-之鍵結位點， 或 通式IIIc之金屬錯合物
(Hie) 其中R1具有上文所述之含義，R4表示氫或根據R1提及之 金屬離子等效物，且U1表示-C6H4-0-CH2-(d-或基 團’其中co意謂與-CO·之鍵結位點’且p為介於 1與4之間的整數， 或通式IVc之金屬錯合物 120099.doc -69· 200810782
COOR1 ROOC
(IVc)
其中R1及R2具有上文所述之含義， 或通式VcA或VcB之金屬錯合物
ROOC \ 广/N"Vn "-COOR1 ^-COOR1 、一C〇OR1 (VcA)
广COOR1 ^COOR1 ^C〇〇R1 "-COOR1 (VcB)
其中R1具有上文所述之含義， 或通式Vic之金屬錯合物 R1〇〇C—\ / \ /—CO一
N ROOC—， 、—COOR1 (Vic)， 其中R1具有上文所述之含義
(Vile)
或通式Vile之金屬錯合物 ROOC-ROOC ROOC ROOC -70 - 120099.doc 200810782
鍵結位點， 或通式VIIIc之金屬錯合物
(VIIIc) 其中R1具有上文所述之含義， 且u2表示直鏈或支鏈、飽和或不飽*Ci_c⑼伸烷基，其 視情況含有亞胺基、伸苯基、伸苯氧基、伸苯亞胺基、醯 胺基、醯肼、羰基、酯基、氧原子、硫原子及/或氮原 子，且視情況經經基、魏基、侧氧基、硫酮基、叛基、叛 燒基、酯基及/或胺基取代， 或通式VIII’c之金屬錯合物 COOR1
其中R1具有上文所述之含義， 且在基團K中，視情況存在之游離酸基團可視情況以有 機及/或無機鹼或胺基酸或胺基酸醯胺之鹽形式存在，且 L 表示選自以下基團XXIVa)至XXIVg)之基團： 120099.doc -71 - 200810782 (XXIVa) α，Ν
Η—(cny 厂 CO—1 NH (XXIVb) p-NH-(CH2)q,-CH-CO-y I NH 1 a
(XXIVc)
(XXIVd) a -CO-(CH2)2Vj；H-CO^ γ NH I β (XXIVe) β ^ CO-(CH2)2-3-CH-CO-wv
f|H a (XXIYf) o^vv^NH一CH 一CO — I20099.doc -72- 200810782 (XXIVg)
av^CO-CH^CH-CH^CO^Y
NH β 其中q’為1、2、3或4，且 其中a意謂L與錯合物K之鍵結位點，β為L與基團Q之鍵 結位點，且γ表示L與式（If)之N之鍵結位點， 且
A 表示直鏈或支鏈、飽和或不飽和Ci-Cu碳鏈，其可 藉由1-4個Ο原子、1-3個-NHCO-基團、1-3個-CONH-基團、1-2個-S02-基團、1-2個硫原子、1-3個-NH-基 團或1-2個伸苯基中斷，該伸苯基視情況可經1-2個 OH基團、1-2個NH2基團、1-2個-COOH基團或1-2 個- SO3H基團取代’ 且該碳鏈視情況經1-10個-OH基團、1·5個-COOH基 團、1-2個-S03H基團、1-5個-ΝΗ2基團或1-5個(：1-(：4
烧氧基取代。 在一較佳實施例中，Α為基團 •(CH2)s，，-(0)t，-(CH2)s，_Z 其中s"表示介於1與4之間的整數， s’" 表示介於0與4之間的整數， * tr 為0或1，且 Z 為-H、-OH或-COOH。 在一較佳實施例中，G意謂基團-0-。 120099.doc -73 - 200810782 在另一較佳實施例中，Q具有以下基團之含義 5-CO-(CH2)n-s 其中 11"為1至5之整數，11"較佳等於1、2或3。 在一較佳實施例中，經由_CO-、_NR7-或直接鍵（Q為直 接鍵）與連接子L鍵結之基團R»為具有1-30個C原子之碳 鏈，其藉由1至10個氧原子中斷及/或經1-10個-OH基團取 代。在一尤其較佳實施例中，R|為經由-CO-、-NR7-或直 接鍵與L鍵結之C^-Cb碳鏈，其藉由1至8個氧原子中斷及/ 或經1-8個OH基團取代。 在本發明之一尤其較佳實施例中，R’係選自以下基團之 一者： c(o)ch2o[(ch2)2o]pr … -c(o)ch2och[ch2och(ch2or，m)2]2 -c(o)ch2och2ch[ch2och(ch2or，)2]2 -R 丨，N[(CH2)20]pR… -N{[(CH2)20]pR，，，}2 -r"nch2ch(oh)ch2oh -n[ch2ch(oh)ch2oh]2 -r"nch(ch2oh)ch(oh)ch2oh -N[CH(CH2OH)CH(OH)CH2OH]2 -r，，nch[ch2och(ch2or"丨)2]2 -r"nch2ch[ch2och(ch2or"，)2]2 -r"nch2ch2och[ch2och(ch2or’"）2]2 120099.doc -74- 200810782 -R"NCH2CH2OCH2CH[CH2OCH(CH2OR，")2]2 -N{CH[CH2OCH(CH2ORm)2]2}2 -N{CH2CH[CH2OCH(CH2OR，")2]2}2 -r"nch2ch(oh)ch(oh)ch(oh)ch(oh)ch2oh -n[ch2ch(oh)ch(oh)ch(oh)ch(oh)ch2oh]2 及式（lie)之錯合物，其中Q之含義為直接鍵， 其中R1、R2、R3及U係如上文對式（lie)所定義， P為1、2、3、4、5、6、7、8或 9， R"·為Η或CH3，且R”為Η或（^至（：4烷基。 Ρ較佳為1、2、3或4。 在一相當尤其較佳實施例中，R’為式：-c(o)ch2o[(ch2)2o]pr·” 之經由-CO-與L鍵結之基團，其中ρ及R"’具有上文所指示 之含義；Rm尤其較佳為基團CH3。 通式If之尤其較佳化合物為具有通式lie之巨環化合物K 之彼等化合物。 金屬錯合物K中之基團U較佳意謂-CH2-或 c〇，其中co表示與-C Ο -之鍵結位點。 在一較佳實施例中，112為(：1-(：6伸烷基鏈，其視情況藉 由1至2個-NHCO-基團及/或1至2個0原子中斷，且其可經1 至3個-OH基團取代。 金屬錯合物K中之基團U2較佳意謂 -具有1至6個C原子，尤其為2、3或4個C原子之直鏈伸 烷基，或 -藉由1個0原子中斷之具有1至6個C原子，尤其為2、3 120099.doc -75- 200810782 或4個C原子之直鏈伸燒基，或 •含有-NHCO基團之具有丨至6個c原子，尤其為2、3或4 個C原子之直鏈伸烷基。 在一尤其較佳實施例中，U2為伸乙基。 通式lie之巨環化合物中之烷基汉2及凡3可為直鏈或支鏈。 牛例而δ，可提及甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、 h甲基丙基、2·甲基丙基、正戊基、卜甲基丁基、2•甲基 丁基、3-甲基丁基及12-二甲基丙基。R2及R3彼此獨立地 較佳意謂氫或烧基。 在一相當尤其較佳實施例中，R2表示甲基且R3表示氫。 j本發明之一較佳實施例中，R，意謂具有5或6個C原子 單膽基團’較佳為葡萄糖、甘露糖、半乳糖、核糖、阿 拉伯糖或木糖或其脫氧糖，諸如6_脫氧半乳糖（海藻糖)或 6脫氧甘路糖（鼠李糖）或其全烷基化衍生物。葡萄糖、甘 鉻糖及半乳糖及其全燒基化衍生物，尤其甘露糖及全烧基 化甘露糖為尤其較佳。 王烷基化單醣或寡醣可經相同或不同之直鏈或支鏈c!_ C6烷基烷基化·，其較佳經全甲基化。 在本發明之另一較佳實施例中，R，係選自 、、二由CO-、-NR6·或直接鍵與連接子l鍵結之具有 15個C原子之碳鏈， 為直鏈或支缝、飽和或不飽和的，且其視情 況精由1-10個氧原子中斷，且其視情況經i — W 個·〇Η基團取代， 120099.doc -76 - 200810782 其中R6意謂11或（：1-€4烷基， •及式（lie)之錯合物， 其中R1、R2、R3及U係如上文對式（IIc)所定義。另外，在 根據本發明之通式If之化合物中，其中Rf意謂;亦 即，式-CnF2nE申之E意謂氟原子之彼等化合物為較佳。n 較佳表示數字 4-15。基團-c4f9、_C6Fi3、-C8Fi7、_Ci2F25 及-CUF29為相當尤其較佳。 在本發明之一較佳實施例中，表示"骨架"之通式中之 基團L意謂胺基酸基團（XXIVa)或（XXIVb)。 在另一較佳實施例中，通式工中之基團L表示式（XXIVc)、 (XXIVd)、（XXIVe)或（XXIVf)之基團。 以下化合物係用作通式1£之相當尤其較佳化合物： -6-N-[M，7-參-(羧根基甲基四氮雜環十二 烷-1〇-Ν-(戊醯基·3_氮雜_4_側氧基·弘曱基 Ο-α-d-羰基甲基甘露吡喃糖）丄_離胺酸_[(1h，1h，2h，2h_* 氟癸基）-甲基]-醯胺，Gd錯合物 6-1^-[1，4,7_參·（羧根基甲基）_i，4,7，1〇_四氮雜環十二 烷-10->κ戊醯基-3-氮雜-‘側氧基·5_甲基_5•基）]_2_N_(1_ O-oc-d-羰基甲基甘露吡喃糠卜L_離胺酸_[(1h，ih，2h，2h_* 氟十二基）-曱基]-醯胺，Gd錯合物 6 N-11’4,7-參_(羧根基曱基）-M，7，10_四氮雜環十二 烷-1〇-N-(戊醯基氮雜-4-側氧基-5-甲基-5·基）]-2-Ν·(卜 O-a-d-羰基曱基甘露吡喃糖卜L_離胺酸_[(ιη，ιη，2η，2η_4 氟辛基）-甲基]_醯胺，Gd錯合物 120099.doc -77· 200810782 -6-Ν-[1，4,7-參-(羧根基曱基四氮雜環十二 烷-1〇-Ν-(戊醯基_3·氮雜_4_側氧基_5_曱基_5_基）卜2_n_(^ Ο-α-d-幾基甲基甘露。比喃糖離胺酸_[(1h，1h，2h，2h_4 氟-9-甲基癸基）_甲基醯胺，Gd錯合物 -6_N-[1，4,7-參_(羧根基曱基）-1，4,7，10-四氮雜環十二 燒-1〇·Ν-(戊酸基-3-氮雜-4-侧氧基-5-甲基-5-基）]-2_Ν-(1-Ο-α-d-幾基甲基甘露吡喃糖）_L_離胺酸-[ohjhjhjH， 3H，3H_全氟十一基）_甲基]-醯胺，Gd錯合物 6-N-[1，4,7-參_(羧根基曱基）-1，4,7，10-四氮雜環十二 烧·10·Ν•(戊醯基-3-氮雜-4·側氧基-5-甲基-5-基）]-2-Ν_(1· Ο-α-d-M基曱基甘露吡喃糖）_L_離胺酸_[(m，iH，2H，2H，4H， 4Η，5Η，5Η-3-氧雜-全氟十三基 > 甲基醯胺，Gd錯合物 •卜^^1，4,7"^ _(羧根基甲基）_1，4,7，10_四氮雜環十二 烧·10-Ν-(戊醯基_3_氮雜-4-側氧基-5-甲基-5-基）]_2-Ν-(1· Ο-α-d-羰基甲基甘露吡喃糖）-L_離胺酸·Ν_(2_曱氧基乙基）· Ν-(1Η，1Η，2Η，2Η，4Η，4Η，5Η，5Η-3·氧雜-全氟十三基）_ 醯 胺，Gd錯合物 -6-Ν-[1，4,7-參-(羧根基曱基）―:^义:^-四氮雜環十二 烷-10-N-(戊醯基-3-氮雜-4-側氧基-5-甲基-5-基）]-2-Ν-(1-Ο-α-d-羰基曱基甘露吡喃糖）-L-離胺酸-N-(2-甲氧基乙基）->1-(111，111，211，211-全氟癸基）-醯胺，〇(1錯合物 _ 6-N-[M，7-參-(羧根基曱基）-1，4,7，10-四氮雜環十二 烷-10-N-(戊醯基-3-氮雜-4·側氧基-5-曱基-5-基）]-2-Ν-[(3-羥基-2,2-二羥基甲基-丙氧基）_乙醯基]_l_離胺酸- 120099.doc -78- 200810782 [(111，111，211，211-全氟癸基）_甲基]_醯胺，（}(1錯合物 -6-Ν-[1，4,7·參-(缓根基甲基四氮雜環十二 烷-10-Ν-(戊醯基-3-氮雜_4侧氧基_5_甲基基— O-a-d-羰基甲基-(2,3,4,6-四-〇-甲基）甘露吡喃糖離胺 酸-[(1Η，1Η，2Η，2Η-全氟癸基）_甲基醯胺，別錯合物 -2,6-N，N-雙_[1，4,7-參韻根基甲基w，4,7，1〇_四氮雜環 十二烷_10-N-(戊醯基-3_氮雜側氧基甲基_5•基）]_[-離 胺酸-[(m，m，2H，2H-全氣癸基）_甲基 > 醯胺，㈤錯合物 -2-Ν·[1，4,7-參-(羧根基甲基Η〆，'”·四氮雜環十二 烷-10-N-(戊醯基_3_氮雜側氧基·5_甲基巧_基 O-a-d-羰基甲基甘露吡喃糖）-；[^離胺酸·[(111，1氏2艮2沁全 氟癸基）-甲基]-醯胺，Gd錯合物 -2-Ν·[1，4,7·參-(緣根基曱基η，4,7，1〇_四氮雜環十二 烧-10善（戊酿基-3-氮雜_4_側氧基士甲基|基）]_6_ν·(2- 經基乙醯基）心離胺酸、[⑽风现加全氟癸奸甲基卜醯 胺，Gd錯合物 2·Ν·Π，4,7·參侦根基甲基）-1，4,7，1〇-四氮雜環十二 烧-10-Ν·(戍酿基—3-氮雜_4側氧基|甲基_5•基仆㈣分 甲氧基乙醯基）-L-離胺酸_[(111，111，211，211_全氟癸基）_甲基]_ 醯胺，Gd錯合物 -21\[[1,4’7-參-(綾根基甲基）-1，4,7，1〇_四氮雜環十二 烧-1〇-Ν-(戊驢基-3-氮雜_4_側氧基_5_甲基_5•基）]冬Ν_[2· (2-甲氧基乙氧基）·乙醯基]_L_離胺酸_[(1η，1η，2η，2η·4‘ 癸基）-甲基]-醯胺，Gd錯合物 120099.doc -79- 200810782 -2-Ν-[1,4,7-參-(羧根基甲基）-l，4,7，10-四氮雜環十二 烧-10-N-(戊酿基-3-鼠雜-4-側氧基-5-甲基-5-基）]-6-Ν-{2· [2-(2-曱氧基乙氧基乙氧基]-乙醯基}-L-離胺酸-[(1Η，1Η， 2Η，2Η-全氟癸基）_甲基]-醯胺，Gd錯合物 -2-Ν·[1，4,7-參-(羧根基甲基）-1，4,7，10-四氮雜環十二 烧-10-Ν-(戊酸基-3-鼠雜-4-側乳基-5-曱基-5-基）]-6-Ν-(2_ {2-[2-(2_經基乙氧基）-乙氧基]-乙乳基} •乙酿基）-L-離胺酸· [(111，111，211，2}1-全氟癸基）-甲基]-醯胺，0(1錯合物 -2小-[1，4,7-參-(羧根基甲基）-1，4,7，10-四氮雜環十二 烷-10-Ν_(戊醯基-3-氮雜-4·側氧基-5-甲基-5-基）]-6·Ν-(2-{2-[2-(2 -甲氧基乙氧基）_乙氧基]-乙氧基}-乙酿基）-L-離胺 酸-[(111，111，211，211-全氟癸基）_甲基]-醯胺，0(1錯合物 -2-Ν-[1，4,7·參-(羧根基曱基）-1，4,7，10-四氮雜環十二 烧-10-Ν-(戍酿基-3-氣雜-4-側氧基-5-甲基-5-基）]·6-Ν_[2_ (2-羥基乙氧基）-乙醯基]-L·離胺酸_[(111，111，211，211-全氟癸 基）-甲基]-醯胺，Gd錯合物 -2->1-[1，4,7-參-(羧根基甲基）_1，4,7，10-四氮雜環十二 烷-10-N-(戊醯基-3-氮雜-4-側氧基-5-甲基-5·基）]-6-Ν·{2-[2-(2-經基乙氧基）-乙氧基]-乙酿基}-1^-離胺酸-[(111，111， 2Η，2Η·全氟癸基）·甲基]-醯胺，Gd錯合物 -2-N- [ 1，4，7-參(魏根基甲基）_ 1，4，7，10·四氮雜環十二 烷-10-N-(戊醯基-3-氮雜-4-側氧基-5-甲基-5-基）]-6-N-[2-(2·{2-[2-(2-甲氧基乙氧基）-乙氧基]-乙氧基}•乙氧基）-乙醯 基]-L-離胺酸-[(111，111，211，211-全氟癸基）-甲基]-醯胺，〇(1 120099.doc -80 - 200810782 錯合物 -2-Ν-[1，4,7-參-(羧根基甲基）_M，7，1〇_四氮雜環十二 烷-1〇-Ν-(戊醯基-3-氮雜-4-側氧基-5-甲基_5_基）]_6_ν·[2_ (2-{2-[2-(2-羥基乙氧基）·乙氧基]•乙氧基}_乙氧基）_乙醯 基]-L-離胺酸-[(叫叫机瓜全敗癸基^甲基卜醯胺’⑸ 錯合物 -2-Ν-[1，4,7-參-(羧根基甲基）_M，7，1〇_四氮雜環十二 烷·1〇-Ν-(戊醯基-3_氮雜_4_侧氧基_5_甲基-5-基 {[1，3-雙-(2·苄氧基-1-苄基氧基甲基_乙氧基）_丙_2_基]•乙 醯基卜L-離胺酸-[(况⑴郎即-全氟癸基^甲基卜醯胺， Gd錯合物。 在名狀況下，該等化合物為描述於未公開之Μ 102005033903.4中之已知化合物。又，其製造可見於該申 明案已十分令人驚訝地展示，該等化合物亦極好地適於 作為對比媒介，尤其作為用於阿茲海默症之診斷之mri對 比媒介。 在本發明之另一較佳實施例中，可使用含有順磁性及反 磁〖生3全氟烷基物質之草藥調配物。順磁性及反磁性物質 較佳溶於水性溶劑中而存在。 所有含有順磁性金屬離子之上述金屬錯合物可用作根據 本發明之調配物中之順磁性含全氟烷基化合物。 反磁性含全氟燒基物質為通式XX之彼等物質（參見WO 02/13 874)： κΛιΛβ2 120099.doc (XX) •81 - 200810782 其中RF表示具有4至30個碳原子之直鏈或支鏈全氟烷基， L2表不連接子，且B2表示親水基團。連接子以較佳為直接 鍵、-S〇2基團或具有至多2〇個碳原子之直鏈或支鏈碳鏈， 該碳鏈可經一或多個-0H、弋〇〇-或_8〇3基團取代，及/或 視情況含有一或多個_〇…·§_、、_c〇NH-、-MHCO-、-CONR9·、-NR9C0·…s〇2_、·ρ〇4_·、_ 或-祖9 基
團、芳環或派嗪，其中R9表示(：：1至(：：2〇烷基，其又可含有 一或多個Ο原子，及/或可經-C〇〇·或s〇3基團取代。 親水基團B較佳為單醣或二醣，其含有一或多個相 鄰-COCT或-SO/基團、二羧酸、間苯二甲酸、吡啶甲酸、 苯石f' S文、四氫哌喃二羧酸、2,6_吡啶二羧酸、四級銨離 子、胺基聚羧酸、胺基二聚乙二醇磺酸、胺基聚乙二醇基 團、S〇2-(CH2)2-OH基團、具有至少兩個羥基之聚羥基烷 基鏈或一或多個具有至少兩個乙二醇單元之聚乙二醇鏈， 其中聚乙二醇鏈係由-〇H基團或_〇ch3基團終止。 另外適合之反磁性含全氟烧基化合物為由環糊精及含全 氟烷基化合物組成之共軛物。該等共軛物由心環糊精、卜 環糊精或γ-環糊精及通式χχπ之化合物組成（參見w〇 02/13874) (XXII) a、l3-rf 其中A1表示金剛烷分子、聯苯分子或蒽分子，L3表示連接 子，且R表不具有4至3〇個碳原子之直鏈或支鏈全氟烷 基。連接子L為具有1至2〇個碳原子之直鏈烴鏈，其可藉 由一或多個氧原子、一或多個CO-、s〇2-、CONH-、 120099.doc -82- 200810782 NHCO-、CONR-、NRCO-、NH-、NR基團或旅嗪中斷，其 中尺為CVC5烷基。 在另一較佳實施例中，通式XXI之彼等物質可用作反磁 性含全氟烷基物質：
Rf-X! (XXI) 其中1^表示具有4至30個碳原子之直鏈或支鏈全氟烷基， 且X1為選自以下基團之基團之基團（在該狀況下，η為介於 1與10之間的數字）：
120099.doc -83- 200810782
Λ-
Η 120099.doc -84- 200810782
9H…·
〇Η (α+β)
Ο 〇
OH
OH
〇 II -----S—N II 〇 °^\^0
OH 〇 II / S-N II \ o cooc〇o· 120099.doc -85- 200810782 〇 coo
H 〇-S〇3
HO
OH
HO
HO
OH COO" .coo' 〇 COO*· )〇〇_ coo- 120099.doc -86- 200810782 在上文所述之金屬錯合物之Rl中， 視情況存在之酸性氣 原子’亦即經中心離子取代之彼等原子，可視情況完： 或部分地經所有可根據本發明使用之所述金屬錯合物中之 無機及/或有機㈣胺基酸或胺基_胺的陽離子置換。 如本申請案中所使用之術語"金屬離子等效物"為在錯合 物化學領域中’為熟習此項技術者所知之習知術語。金屬 離子等效物為可與(例如邊酸醋基團鍵結而不與氫鍵結之
金屬離子之等效物。舉例而言，若金屬為1，則心可盥 3«_1基®鍵結’亦即’ 1/3 Gd3+對應於式⑽)或㈣ 中之R之金屬離子等效物。 可根據本發明使用之化合物意欲尤其較佳用於1H-MR成 像口此在u亥狀況下仏號基團之金屬離子必須具順磁 性。該等離子尤其為原子序為2K29、42、44及58_7〇之元 素之二價及三價離子。適合之離子為（例如）鉻⑴、鐵 (π)、鉛（π)、鎳（π)、銅（11卜镨（ΙΠ)、敍⑴】）、釤（m)及 I思（in)離子。由於其強磁矩，釓（m)、铽（m)、鏑（m)、 鈥（in)、铒（in)'鐵（III)及錳（II)離子為尤其較佳。 為以下測4 m錯合物，因為所有順磁性離子之乳 對MRI中之信號放大具有最大影響。 因先使用含有釓作為適用於MR成像中之對比元素之金 屬錯合物為相當尤其較佺。 總之’已經確定作為相當尤其較佳化合物而引用於表1 中之礼錯合物ΜΚ 1·28滿足根據本發明之準則。該等金屬 錯合物之物理參數引用於表1中。 120099.doc -87- 200810782 在本發明之另一個實施例中，使用如上所述含有放射性 同位素之金屬錯合物··為在放射診斷中使用根據本發明之 化合物，金屬離子必須具放射性。舉例而言，原子序為 27、29、31-33、37-39、43、49、62、64、70、75及 77之 . 元素之放射性同位素為適合的。鍀、鎵、銦、銖及釔為較 • 佳。該等放射性同位素為根據本發明之信號基團。 根據本發明之藥劑，基於其有利放射性性質及其中所含 _ 之錯合化合物之良好穩定性，亦適於用作放射性診斷劑。 該等應用及劑量之細節描述於（例如）"Radi〇tracers f〇r Medical Applications”，CRC press，Rat〇n，❿以③。 根據本發明之化合物及藥劑亦可用於使用諸如uSc、 Sc Fe、 Co、仏及86Y之正電子發射同位素之正電 子發射斷層掃描中（Heiss，W. D.; Phelps，Μβ PQsit_
Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin,
Heidelberg，New York 1983)。 • 在根據本發明之另一實施例中，金屬錯合物係經作為信 號基團之F及/或11C標記且因此可用作正電子發射斷層掃 描中之PET追蹤物。 、 若根據本發明之化合物意欲用於X射線診斷，則金屬離 ’ 子較佳由具有更高原子序之元素得到以達成X射線束之充 分吸收。原子序為25、26及39以及57-83之元素之金屬離 子的診斷劑為適合的。 短（II)、鐵（II)、鐵（III)、镨（III)、鈦（m)、釤（ΠΙ)、釓 (III)、鏡（III)或鉍（III)離子，尤其鏑（m)離子及釔（ΠΙ)離子 120099.doc -88 - 200810782 為較佳。 根據本發明之藥劑極好地適於作為χ射線對比媒介，藉 此尤/、強凋，就其而言，在生物化學_藥理學研究中，可 未偵測到自含碘對比媒介已知之過敏樣反應之病徵。由於 其在較高管電壓範圍内之有利吸收性質，其對數位減法技 術而言尤其有價值。 若根據本發明之化合物意欲用於單光子發射電腦斷層掃 瞄（SPECT)，則可根據本發明使用之金屬錯合物亦經放射 性標記。適合之放射性核素為7_發射極，諸如鍀_99或碘_ 123。在該狀況下，該等放射性核素表示根據本發明之信 號基團。 一般而言，根據本發明之藥劑係以01_5 mmoi/kg，較佳 0.25-1 mm〇l/kg之量給藥，以用作類似於（例如）泛影葡甲 胺（meglumine-diatrizoate)之 X射線對比媒介。 適合之無機陽離子為（例如）鋰離子、鉀離子、弼離子及 尤其為鈉離子。有機驗之適合的陽離子為（通常）諸如乙醇 胺、一乙醇胺、嗎琳、匍糖胺、N，N-二甲基葡糖胺及尤盆 N-甲基葡萄胺之一級、二級或三級胺之彼等陽離子。胺基 酸之適合的陽離子為（例如）離胺酸、精胺酸及鳥胺駿以及 另外酸性或中性胺基酸之醯胺之彼等陽離子。 通常，含有至少一種可根據本發明使用之生理學上相容 之化合物的醫藥劑係視情況與常用於草藥中之添加齊丨—起 投與。 根據本發明之醫藥劑之製造係以此項技術中已知之方 120099.doc -89- 200810782 、藉由懸浮或溶於水性媒介中之根據本發明之錯合化合 物，其視情況添加常用於草藥中之添加劑，且隨後視情況 將懸子液或溶液滅菌而進行。適合之添加劑為（例如）生理 子上無害之緩衝液（諸如緩血酸胺）、錯合劑或弱錯合物之 =加d (諸如’二伸乙三胺五乙酸或對應於根據本發明之 至屬錯合物之Ca錯合物）或必要時諸如氯化鈉之電解質， 或必要時諸如抗壞血酸之抗氧化劑。 、
、右希望根據本發明之藥劑於水或生理鹽溶液中之懸浮液 ，溶液用於經腸或非經腸投藥或其他目的，則其係與一或 二種恭用於草藥十之佐劑[例如，甲基纖維素、乳糖、甘 路糖醇]及/或界面活性劑[例如，卵磷脂、丁〜咖⑧、以州⑧] 及/或用於味覺校正之調味物質[例如香精油]混合。 原則上’亦可能製造根據本發明之醫藥劑而不分離錯人 口物實際上不合具有毒性作用之非錯合金屬離子。 制其可（例如）使用諸如二甲苯紛撥之顏色指示劑，藉由在 ;i處理期間之控制滴定而確保。本發明因此亦係關於用 於製造錯合化合物及其鹽之方法。作為最終預防措施，吨 化所分離之錯合物。 在根據本發明之_之活體㈣料，後者可連同諸如 血π或生理學食鹽溶液之適合媒劑且連同諸如人類血 蛋白⑽Α)之另-種蛋白質-起投與。 根據本發明之藥劑通常非經腸投與，較佳靜脈内投鱼。 根據本發明之醫藥劑較佳含有〇1 —how之錯合物 120099.doc 200810782 且通常以每公斤體重0 0001_5 mm〇1之量給藥。 ::據本發明使用之物質展示，一方二、對摘測 =載最低可能量之外來物質且同時進行可#性診斷所必 而之澱粉狀蛋白溶菌斑之高有效性， 一 、 .^ kiL 乃一万面，極好的 相谷性。另—個優點為研究之非侵襲性，险質，董子 力因其而降至最低。 〜 查 根據本發明之藥狀優良水溶性及轉㈣度容許黎』、皮 =濃縮溶液以保持循環系統在合理限制内之電壓負荷： 補充稭由體液之稀釋。另外，根據本發明之藥劑在活體内 具有兩穩定性，以便錯合物中鍵結之離子之釋放或交換僅 在=比媒介經再次完全排出之時間内極其緩慢地發生。 一般而言’根據本發明之藥劑係以每公斤體重Goooi_5 職卜較佳0.〇〇5_〇.5mm(^量給藥以用作_診斷劑。 在根據本發明之藥劑之活體内應用中，後者可連同諸如 血清或生理學食鹽溶液之適合媒劑且連同諸如人類血清白 蛋白之另-種蛋白質一起投與。在該狀況下，劑量視細胞 病症之類型、所用之金屬離子及成像方法之類型而定。 、根據本發明之藥㈣常非經腸投與，較佳靜脈内投與。 然而，其亦可經由其他投藥方法投與，例如動脈内、皮 内皮下、經皮、肌肉内、局部、藉由吸人、直腸、經腸 (經口）投與等。 詳言之，可根據本發明使用之金屬錯合物及可根據本發 明使用之由可用於1H-MRI成像及/或又射線診斷及/或另一 成像方法之順磁性及反磁性含全氟烧基物質組成的調配物 120099.doc -91- 200810782 極好地適於作為用於在活體外及活體内，較佳在活體内診 斷含澱粉狀蛋白溶菌斑之對比媒介。 另外’其適用於製造觀測含澱粉狀蛋白溶菌斑之診斷 劑。 在一較佳實施例中，其可用於阿茲海默症之診斷。 在另一較佳實施例中，其可用於區分阿茲海默症與其他 癡呆疾病之間的。
在一較佳實施例中，其可用於阿茲海默症之早期偵測。 在一較佳實施例中，其可用於監測受治療之阿茲海默症 患者之治療時程，尤其為監測在治療開始之前及/或在治 療』門及/或/口療元成後，藉由在MR成像、X射線診斷中 使用金屬錯合物或藉由另一成像方法測定使大腦負載澱粉 狀蛋白溶菌斑之患者的治療時程。在該狀況下，執行以下 步驟： I) 向阿茲海默症患者投與診斷有效量之至少一種可根 據本發明使用之金屬錯合物 II) 記錄MR影像、X射線影像或應用另_成像方法之影像 ΠΙ)在另一時刻重複步驟1)及11)至少一次 IV)比較所獲得之影像 其中使阿W默症患者經受其疾狀治療且該治療可 錄第一影像之前或之後開始。 σ 表明在仍不患有㈣海默症之任何可债測症狀之人 中，澱粉狀蛋白溶菌斑已經形成。該等人類具有感染晚 阿兹海默症之增加危⑨。可根據本發明使用之金屬錯人 120099.doc -92- 200810782 可因此用作尤其用於MRT之對比媒介，以用於識別具有發 展阿茲海默症之危險之患者。 另外，本發明係關於一種用於診斷阿茲海默症之方法， 其包含以下步驟： I)向阿錄海默症患者投與診斷有效量之至少一種根據 本發明之錯合物 II) 記錄MR影像、X射線影像或使用另一成像方法之影像
III) 在另一時刻視情況重複步驟⑴及（11)至少一次 IV) 分析所獲得之影像。 在本發明之另一較佳實施例中，金屬錯合物係用於活體 外偵測大腦組織中之澱粉狀蛋白溶菌斑。一方面，可根據 本發明使用之金屬肖合物可藉由用諸如固定部分之大腦組 織培養，且使金屬錯合物與溶菌斑結合而直接用於其中， 且因此溶菌斑之定位係藉由適合之成像方法偵測。所使用 之成像方法視所鍵結之金屬離子而^若金屬離子具順磁 性，貝“貞測或定位可藉由基於NMR之方法進行；在放射性 金屬離子（或骨架中之放射性元素）之狀況下，可使用放射 診斷。可根據本發明使用之金屬錯合物亦可藉助於特異地 偵測該等金屬錯合物夕 ^ 抗體而偵測。在該狀況下，抗體自 身帶有一個使直接補| 直接偵測成為可能之基團，或使用第二抗 體，其偵測第一抗靜，曰甘Α ^ ^ 。卩分使（例如）經由螢光標記或 古九羽，μ s 、、〗成為可能。一般而言，該等方法為 冰白此項技術者所知。 然而 如實例2所述 亦可能可根據本發明使用之金屬 120099.doc -93. 200810782 錯合物含有例如經共價鍵結之螢光染料之信號基團 ^况下’偵測亦在培養後’藉由經相應修改之成像方法= 灯。在榮光染料幾花青係含在可根據本發明使用之厪 合物中之實例2中，债測係藉由偵測螢光進行。”屬錯 “因此’本發明亦包含一種用於活體外债測殿粉狀蛋白溶 囷斑及/或活體外診斷阿茲海默症之方法，直 ^ 下步驟： -主/包含以 ⑷用視情況經預處理及/或固定之患者之大腦組織培養 可根據本發明使用之含有信號基團之金屬錯合物， 以及 ()用適3之摘測方法或成像方法偵測殿粉狀蛋白溶菌 斑及/或定位及/或定量澱粉狀蛋白溶菌斑。 洋a之，偵測方法或成像方法係選自SPECT、、 18 F-MRI及光學成像。 因此，本發明亦包含一種用於活體外偵測澱粉狀蛋白溶 菌斑及/或活體外診斷阿茲海默症之方法，其至少包含以 下步驟： (a) 用視情況經預處理及/或固定之患者之大腦組織培養 可根據本發明使用之金屬錯合物；及 (b) 用尤其選自MR光譜學、MRI及基於X射線之方法之 適合偵測方法偵測澱粉狀蛋白溶菌斑及/或定位及/ 或定量澱粉狀蛋白溶菌斑。 另外，本發明係關於一種用於診斷阿茲海默症之套組， 其含有至少一種可根據本發明使用之具有信號基團之金屬 120099.doc -94- 200810782 錯合物。 另外，本發明係關於一種用於診斷阿茲海默症之套組， 其含有至少一種可根據本發明使用之金屬錯合物。 根據本發明之’’螯合劑”為與至少一種原子序為21-29、 31-33、37-39、42·44、49或57·83之金屬離子形成具有至 少1〇15、較佳至少1〇18之穩定常數之錯合物的錯合物質。 穩定常數係如 Martell，A. E. ; Motekaitis，R. J. {The Determination and Use of Stability Constants，第二版； VCH: New York，1992)中所述測定。 表1 : 根據本發明而相當尤其較佳使用之金屬錯合物（MK)、其 來源及其物理化學參數
錯合物 來源 實例號 Ri [l/mmol*s] CMC[mol/l] 2 Rh [nm] MK 1 WO 99/01161 18 23.0 1·5 Hr4 3.5~ MK 2 W0 97/26017 1 29.7 1.0 ΙΟ'" 31.5 MK 3 WO 97/26017 2 33.0 2.3 10° 14.0 MK 4 W0 97/26017 3 27.5 1.44 10° 3.2 MK 5 WO 99/01161 25 15.1 3.1 10° 7.0 MK 6 WO 97/26017 31 26.0 9.8 ΙΟ-4 4.3 MK 7 W0 99/01161 12 21.4 1.81 10'° 4.2 MK 8 WO 97/26017 33 35.7 1.86 ·10'6 4.6 MK 9 WO 97/26017 35 34.0 3·25 ·10·6 4.3 MK 10 WO 97/26017 34 24.9 7.06 -ΙΟ-6 3.2 MK 11 WO 97/26017 32 24.8 2·88 ·1(Γ6 35.5 MK 12 W0 99/01161 1 19.5 8.9 ·ΙΟ·4 2.2 MK 13 WO 02/13874 21 15.9 2.5 ·10-6 4.4 MK 14 WO 02/13874 54 21.3 3.9 10*' 4.9 MK 15 WO 99/01161 14 19.3 8.7 .ΙΟ·6 3.2 MK 16 WO 00/56723 7 21.0 2·8 ·10-6 4.3 MK 17 W0 02/13874 6 13.3 2.65 -ΙΟ'6 6.0 MK 18 WO 02/13874 2 19.6 3.9 ·10·6 4.4 MK 19 WO 02/13874 5 30.3 5.2 .ΙΟ·5 3.0 MK 20 W0 00/56723 4 21.9 4.6 ΙΟ-' 5.5 MK 21 W0 02/13874 3 21.2 2.92 10。 2.5 MK 22 W0 00/56723 7 27.8 4·4 ·10·6 5.7 120099.doc -95- 200810782 MK 23 WO 02/13874 1 25.7 7.9.10-6 5.4 MK 24 WO 99/01161 1 13.9 6.3 -ΙΟ'6 10.0 MK 25 WO 99/01161 5 21.3 1.4 ΙΟ-4 3.5 MK 26 WO 02/13874 57 22.8 4·3 ·1(Τ6 5.2 MK 27 WO 97/25017 38 30.5 1·07 ·10·5 7.4 MK28 DE102005033902.6-44 14 25.5 1.73 ΙΟ-4 8.4 CMC :臨界微胞形成濃度 2 Rh :流體動力微胞直徑 Ri :鬆弛率 量測係在40t：及0.47特士拉之磁場強度下，在金漿中進 行。 【實施方式】 實例 實例1 :在APP-23小鼠中靜脈内投與對比媒介後，阿茲海 默症病變之MRT觀測 圖1之影像展示，在APP-23小鼠（患有遺傳誘發性阿茲海 默症之小鼠）中，靜脈内投與每公斤體重0.5 mmol之Gd的 金屬錯合物13(MK13)之前以及之後至多60分鐘之大腦的 MR影像。T1加權自旋回波影像（Bmker，7T，2D-T1W-SE ; TR/TE=600/1 1 ms ; NA=4 ; TA=8 min)說明患病大腦之殿 粉狀蛋白溶菌斑之強信號增加。含澱粉狀蛋白結構之定位 係藉助於Puchtler氏剛果紅（Congo red)染色劑確認。就該 測試而言，可展示根據本發明之化合物作為患有阿茲海默 症之小鼠之大腦中的澱粉狀蛋白溶菌斑之活體内標記物之 適合性。 實例2 :靜脈内投與經螢光標記之對比媒介後26小時， APP-23小鼠之大腦之組織病理學製劑的阿茲海默症病變之 120099.doc •96- 200810782 螢光觀測；與澱粉狀蛋白溶菌斑之組織學備測之關聯 各圖展示，在靜脈内投與每公斤體重〇·5 mm〇12Gd的經 羰花青標記之金屬錯合物13(MK13)(圖2，上方系列）以及 猎助於Puchtler氏剛果紅染色劑對澱粉狀蛋白溶菌斑之相 應著色（圖2,下方系列）後26小時，App_23小鼠之大腦之 微觀螢光影像。影像說明，在患病大腦之澱粉狀蛋白溶菌 斑中，對比媒介之強螢光信號。根據本發明之化合物在含 澱粉狀蛋白結構中之定位係藉助於PuchUer氏剛果紅染色 劑確認。就該測試而言，可展示根據本發明之化合物作為 具有阿茲海默症之小鼠之大腦中的澱粉狀蛋白溶菌斑之活 體内及/或活體外標記物之適合性。 【圖式簡單說明】 圖1展示在APP-23小鼠中靜脈内投與MK13後，大腦之 MR影像。 圖2展示靜脈内投與MK13(圖2A，上方系列）及puchUer 氏剛果紅染色（圖2B，下方系列）後，大腦之微觀螢光影 像0 120099.doc -97-
Claims (1)
- 200810782 十、申請專利範圍： -種含有以下各者之金屬螯合物以及其鹽的用途 至少1個全氟化烷基，及 至少1個螯合劑基團，及 至少1個原子序為21-29、 57-83之金屬離子等效物， 31-33、37-39、42-44、49 或 其係 劑0 用於製造供製造含殺粉狀 蛋白溶菌斑用之診斷2. 如請求们之用冑，其特徵在於該等金屬螯合物或其鹽 含有 1個全氟化烷基，及 1或2個螯合劑基團。 3. 如明求項1或2之用途，其中該全氟化烷基含有4_別個。 原子，較佳6-20個C原子。 4·如請求項1或2之用途，其中該金屬離子具順磁性。 5.如請求項4之用途，其中該等金屬錯合物含有原子序為 21-29、42、44及58-7〇之元素之至少一種二價或三價離 子0 6.如請求項4之用途，其中該等金屬錯合物或其鹽具有 -臨界微胞形成濃度< 1〇·3 mol/1， β流體動力微胞直徑（2 Rh) > 1 nm，及 血漿中之質子鬆弛率（Ri) > 10 l/mmol*s。 Ί·如請求項4之用途，其中該等金屬錯合物係用作診斷阿 絲海默症（Alzheimer’s disease)之ΜΜ對比媒介。 120099.doc 200810782 8. 如請求項1或2之用途，其中該等金屬錯合物係用作區分 阿兹海默症與其他癡呆疾病之對比媒介。 9. 如請求項1或2之用途，其中該等金屬錯合物係用作早期 债測阿茲海默症之對比媒介。 ’ 10·如請求項1至2中任一項之用途，其中該等金屬錯合物係 用作監測受治療之阿茲海默症患者之治療時程的對比媒 介。 、 η·如請求項1之用途，其中該等金屬錯合物係用作識別具 有發展阿茲海默症危險之患者之對比媒介。 12·如請求項6之用途，其中使用微胞形成濃度為〈 mol/1之金屬錯合物。 13·如請求項6之用途，其中使用流體動力微胞直徑為七3 nm ’較佳> 4 nm之金屬錯合物。 14·如請求項4之用途，其中使用血漿中之質子鬆弛率〉u 1/mmc)1*s，較佳> 15 l/mmol*s之金屬錯合物。 15.如請求項丨之用途，其中該等金屬錯合物克服血腦障 壁。 16·如請求項之用途，其中該等金屬錯合物含有原子序 為25、26、39或57-83之元素之至少一種二價或三價離 子。 ' 17·如請求項16之用途，其係用於X射線診斷。 18· —種含有以下各者之金屬螯合物以及其鹽的用途·· 至少1個全氟化烷基，及 至少1個螯合劑基團，及 120099.doc 200810782 至少 1 個原子序為 21-29、31_33、37_39、42_44、49或 57_83之金屬離子等效物， 及信號基團， 其係用於製造觀測適用於適合之偵測方法，尤其適用 、 ^ΡΕ<：Τ、PET、F.MRI或光學成像之含澱粉狀蛋白溶 ^ 囷斑之診斷劑。 19·種用於活體外偵測澱粉狀蛋白溶菌斑及/或活體外診斷 馨阿茲海默症之方法，其含有以下步驟： (a) 用視情況經預處理及/或固定之患者之大腦組織培養 可根據本發明使用之金屬錯合物； (b) 用尤其選自光譜學、MRJ及基於X射線之方法之 一適合偵測方法偵測澱粉狀蛋白溶菌斑及/或定位及/ 或定量澱粉狀蛋白溶菌斑。 2〇· —種用於活體外偵測澱粉狀蛋白溶菌斑及/或活體外診斷 阿知海默症之方法，其含有以下步驟： _ (a)用視情況經預處理及/或固定之患者之大腦组織培養 可根據本發明使用之含有信號基團之金屬錯合物， 以及 ‘ (b)用一適合偵測方法偵測澱粉狀蛋白溶菌斑及/或定位 ， 及/或定量澱粉狀蛋白溶菌斑。 120099.doc 200810782 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（1)圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： (無元件符號說明） 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無）120099.doc
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