JP2008509921A - 内皮特異的な生体内伝達のターゲティング剤としての熱ショックタンパク質 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、ターゲティング配位子としての熱ショックタンパク質及びそのフラグメントの使用に関する。熱ショックタンパク質は、レクチン様の酸化低密度リポタンパク質受容体(LOX−1)を結合でき、イメージング剤で標識又は治療薬に付着できる。ペプチド配列は、シグナル伝達部分及び治療薬を内在化する手段だけでなく、疾患の診断及び監視に有用である。
【選択図】なし
Description
本発明はさらに、炎症性疾患、例えばアテローム性動脈硬化症の治療効果を監視する方法も提供する。別の一実施形態では、本発明は、LOX−1の発現に起因する疾患又は障害の罹患が疑われる哺乳類のLOX−1の発現レベルを測定する方法を提供する。
式中、YはSIG又はTAであって、SIGはインビボ又はインビトロで検出可能なシグナルを提供するシグナル伝達部分であり、TAは、治療薬であり、
LはYとEとを連結するリンカー基であり、
EはLOX−1に結合する熱ショックタンパク質又はそのフラグメント若しくは変異体を含む結合部分であり、
nは0又は1である。
結合部分(E)
「結合部分」(E)は、LOX1に結合することができる、哺乳類、好ましくはヒトの熱ショックタンパク質又はそのフラグメント若しくは変異体である。LOX−1に結合する周知の部分とは異なり、本発明の結合部分は、ヒト体液の存在下で(インビボ又はインビトロで)、LOX−1が過剰発現している組織(例、動脈硬化組織)が、健康な組織から区別されるように、十分な特異性をもってLOX−1に結合するよう設計されている。本願明細書で使用される用語「LOX−1に結合する熱ショックタンパク質又はそのフラグメント若しくは変異体」は、本願明細書全体を通して、ペプチド、ペプチド配列、HSPペプチド、LOX−1結合ペプチド又は結合ペプチドと称される。これらの各用語は、フラグメント、融合ペプチド、誘導体、変異体及びホモログを含むことを意図する。さらに、例えばHSP−70又は配列番号1〜5等の特定の参照は、実際には例示であり、そのフラグメント、融合ペプチド、誘導体、変異体及びホモログもその特定の参照に含まれる。
・DAAKNQVALNPQNTVFDAKRLIGRKFGDPVVQSDMKHWPF(配列番号1)
?QVINDGDKPKVQVSYKGETKAFY(配列番号2)
?PEEISSMVLTKMKEIAEAYLGYPVT(配列番号3)
?DSQRQATKDAGVIAGLNVLRIINEPTAAAIAYGLDR(配列番号4)
?MGDKSENVQDLLLLDVAPLSLGLETAGGVM(配列番号5)
?KDNNLLGRFELSGIPPAPGVPQIEVTFDID(配列番号6)
を含んでもよい。
アミノ酸7−ILE〜アミノ酸28−ILE
アミノ酸141−ASN〜アミノ酸146−VAL
アミノ酸168−ASN〜アミノ酸174−ASN
2.β−シートB
アミノ酸42−VAL〜アミノ酸51−ILE
3.ヘリックス1
アミノ酸53−ASP〜アミノ酸61−LEU
4.ヘリックス2
アミノ酸63−PRO〜アミノ酸65−ASN
5.ヘリックス3
アミノ酸70−ALA〜アミノ酸73−LEU
6.ヘリックス4
アミノ酸81−PRO〜アミノ酸89−HIS
7.β−シートC
アミノ酸93−GLN〜アミノ酸115−TYR
8.ヘリックス5
アミノ酸116−PRO〜アミノ酸135−LEU
9.ヘリックス6
アミノ酸152−ASP〜アミノ酸164−ILE
10.ヘリックス7
アミノ酸175−GLU〜アミノ酸182−ALA
11.ヘリックス8
アミノ酸230−GLY〜アミノ酸248−LYS
12.β−シートD
アミノ酸192−GLU〜アミノ酸337−VAL
13.ヘリックス9
アミノ酸257−LYS〜アミノ酸275−SER
14.β−シートE
アミノ酸279−GLN〜アミノ酸298−THR
15.ヘリックス10
アミノ酸299−ARG〜アミノ酸323−ASP
16.ヘリックス11
アミノ酸328−LYS〜アミノ酸330−GLN
17.ヘリックス12
アミノ酸339−GLY〜アミノ酸342−ARG
18.ヘリックス13
アミノ酸344−PRO〜アミノ酸353−PHE
19.ヘリックス14
アミノ酸368−ALA〜アミノ酸380−LEU。
用語「ポリペプチド」は、HSPヌクレオチドによってコードされるタンパク質、ペプチド及びそのフラグメント(機能性又は非機能性)を包含する。用語「誘導体」は、例えばプロセシング及び他の転写後修飾等の天然プロセスだけでなく、例えば1以上のポリエチレングリコール分子、糖、ホスフェート及び/又はそのような他の分子の付加等の化学的修飾技術により化学的に修飾された化学修飾タンパク質又はポリペプチドを指す。その(1以上の)分子は、そのように誘導体化された野生型アミノ酸に天然では結合されない。誘導体は塩を含む。そのような化学的修飾は、基礎的な教科書に詳細に説明され、またモノグラフ及び膨大な研究文献により詳細に説明されており、当業者に周知である。所定のタンパク質又はポリペプチドの数個の部位に、同一の種類の修飾が同一又は様々な程度で存在してもよいことが理解されよう。
「シグナル伝達部分」SIGは、インビボ又はインビトロで検出することができるシグナルを提供する。SIGは、それ自体で又は他の物質と反応することによりイメージング可能であり、検出機器を用いてインビボ又はインビトロで検出可能な構成要素を示す。適切なシグナル部分(SIG)は、蛍光色素、放射性核種、近赤外色素、磁気的に活性な同位体、超常磁性粒子、50を越えるZ値を有する金属イオン、例えばミセル、リポソーム、ポリソーム及びガス封入マイクロバブル等の封入種、並びにこれらの組合せを含む。結合部分(E)のLOX−1に対する結合を損なうことなく、結合部分(E)に結合して検出可能なシグナルを生成することができる限り、任意のシグナル部分/ソースを使用することができる。
・単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)によるイメージングのためのγ放射体である放射性核種、
・陽電子放射断層撮影(PET)のための陽電子放射体である放射性核種、
・光学的イメージングのための蛍光又は化学発光を発することできる色素、
・X線イメージング、コンピュータ断層撮影法(CT)のための、ハイ−Z元素、好ましくはヨウ素又はビスマスを含む分子、
・超音波検査法のための、ガス封入マイクロバブル、フッ化炭素充填ミセル、
・核磁気共鳴画像法(MRI)のための、例えばキレートGd+++等の常磁性イオン又は例えば超常磁性酸化鉄ナノ粒子(SPIO)等の超常磁性粒子又は
・好ましくは酸化鉄及び元素鉄の少なくともどちらかを含むナノ粒子である超常磁性粒子、を含む。
(i)放射性金属イオン、
(ii)常磁性金属イオン、
(iii)γ線を放射する放射性ハロゲン、
(iv)陽電子を放出する放射性非金属、
(v)過分極NMR活性核、
(vi)インビボでの光学的イメージングに適したレポーター、
(vii)血管内検出に適したβ−放射体、から選択される。
(a)例えばトリアルキルスタンナン(例、トリメチルスタンニル若しくはトリブチルスタンニル)又はトリアルキルシラン(例、トリメチルシリル)等の有機金属誘導体、
(b)ハロゲン交換のための非放射性ヨウ化アルキル又は臭化アルキル及び求核ハロゲン化のためのトシル酸アルキル、メシル酸アルキル又はアルキルトリフレート、
(c)求電子ハロゲン化が行なわれるように活性化した芳香環(例、フェノール)及び求核ハロゲン化が行なわれるように活性化した芳香環(例、アリールヨウドニウム、アリールジアゾニウム、アリールトリアルキルアンモニウム塩又はニトロアリール誘導体)である。
各R′は、H若しくはC1−10アルキル、C3−10アルキルアリール、C2−10アルコキシアルキル、C1−10ヒドロキシアルキル、C1−10フルオロアルキル、C2−10カルボキシアルキル若しくはC1−10アミノアルキルであるか又は2つ若しく3個以上のR′基は、それらが結合する元素と共炭素環、複素環、飽和若しくは不飽和環を形成し、かつ1以上のR′基は、式(I)の−(L)nEに結合し、
Qは、式−(J)f−の架橋基であり、
fは、3、4又は5であり、各Jは、独立に−O−、−NR′−又は−C(R′)2−であり、但し、J基は、−O−、−NR′−の少なくとも1つを含有し、
好ましいQ基は、
Q=−(CH2)(CHR′)(CH2)−即ち、プロピレンアミンオキシム又はPnAO誘導体、
Q=−(CH2)2(CHR′)(CH2)2−即ち、ペンチレンアミンオキシム又はPentAO誘導体、
Q=−(CH2)2NR′(CH2)2−であり、
E1〜E6は、好ましくはC1−3アルキル、アルキルアリールアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、カルボキシアルキル及びアミノアルキルから選択される。最も好ましくは、E1〜E6基の各々は、CH3であり、
コンジュゲーションは、好ましくはE1若しくはE6R′基のいずれか又はQ部分のR′基に存在する。最も好ましくは、HSPペプチドはQ部分のR′基に結合する。HSPペプチドがQ部分のR′基に結合する場合、R′基は橋頭位置に存在するのが好ましい。その場合、Qは、好ましくは−(CH2)(CHR′)(CH2)−、−(CH2)2(CHR′)(CH2)2−又は−(CH2)2NR′(CH2)2−であり、最も好ましくは−(CH2)2(CHR′)(CH2)2−であり、特に好ましい二官能性ジアミンジオキシムキレート剤は、次の式のものであり、従ってHSPペプチドは、橋頭−CH2CH2NH2基を介して結合するジアミンジオキシムである。
(iii)例えばBAT又はECD(即ち、エチルシステイナート二量体)等のジアミンジチオール供与体の組を有する又は例えばMAMA等のアミドアミンジチオール供与体の組を有するN2S2配位子
(iv)例えばサイクラム、モノオキソサイクラム又はジオキソサイクラム等のテトラミン、アミドトリアミン又はジアミドジアミン供与体の組を有する鎖状又は大環状配位子であるN4配位子
(v)ジアミンジフェノール供与体を有するN2O2配位子 。
Lは、Y、即ちシグナル部分SIG又は治療薬TAを結合部分(E)に接続することができる任意の部分を含む。説明した各実施形態では、Lは、独立に選択されてもよい。例えば、リンカーは、2以上の原子価の有機基、1種以上の金属陽イオンと結合する金属キレート剤又はその組合せであってよい。多くの場合、SIGをEに又はTAをEに付着するため、Lを含むことが好ましい。即ち、式(I)のnは1である。
−CR2−、−CR=CR−、−C≡C−、−CR2CO2−、−CO2CR2−、−NRCO−、−CONR−、−NR(C=O)NR−、−NR(C=S)NR−、−SO2NR−、−NRSO2−、−CR2OCR2−、−CR2SCR2−、−CR2NRCR2−、C4−8シクロヘテロアルキレン基、C4−8シクロアルキレン基、C5−12アリーレン基又はC3−12ヘテロアリーレン基、アミノ酸、糖又は単分散のポリエチレングリコール(PEG)構成単位であり、
Rは、H、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4アルコキシアルキル及びC1−4ヒドロキシアルキルから独立に選択され、
zは、値0〜10の整数である。
pは、好ましくは1又は2であり、qは好ましくは5〜12である。
式中、a及びbは、独立に0、1又は2である。
HSPペプチドを、標準的な固相技術を使用して、25μモルスケール上の2,4−ジメチルベンズヒドリルアミン樹脂(Rink Amide AM)を用いて、Nα−Fmoc−保護アミノ酸により合成した(Fmoc=フルオレニルメチルカルボニル)。ペプチドは、Rainin/Protein Technology Symphony固相ペプチド合成機(Woburn、MA)を使用して合成した。任意の化学反応に、樹脂を塩化メチレン中で1時間膨張させ、続いて30分間又はそれ以上かけて、DMF(ジメチルホルムアミド)で交換排出した。各カップリング反応は、室温にてDMF中で、5当量のアミノ酸を用いて実施した。反応時間は、一般的に45分、カップリングが困難と予想される残基については1時間であった(例えば、イソロイシン、IをIPP配列中のプロリン、Pへカップリング)。使用したカップリング試薬は、HBTU(O−ベンゾトリアゾリル−1−イル−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)であり、塩基としてNMM(N−メチルモルホリン)を有する。各ステップにつき、カップリング剤は、見積もった樹脂の容量に対して5当量供給し、反応をDMF中の0.4M NMM溶液2.5ml中で実施した。一般的に、反応性の基が存在する場合、反応によって、酸に不安定な基で保護したアミノ酸の側鎖が変化しなかった。一般的に、チロシン、スレオニン及びセリン側鎖は、対応するtert−ブチルエーテルとして保護した。グルタミン酸側鎖は、対応するtert−ブチルエステルとして保護した。リシン及びオルニチン側鎖はBoc保護した。グルタミン側鎖は、γ−トリフェニルメチル誘導体として保護し、アルギニン側鎖は、2,2,5,7,8−ペンタメチル−クロマン−6−スルホニル誘導体として保護した。各カップリング反応の後、N−末端Fmoc保護アミンを、DMF中20%ピペリジンを室温で約15分間、2回添加して脱保護した。最後の残基を付加した後、尚ペプチド合成剤に存在する樹脂を、DMF及び塩化メチレンで徹底的に濯いだ。
フルオレセイン色素、5(6)−カルボキシフルオレセインと合成ペプチドのN−末端との結合は、好ましくは色素、HBTU及びNMMを添加して、上記のアミノ酸と同じ方法で樹脂に含めることが好ましい。反応後、樹脂を、好ましくはDMF及び塩化メチレンで徹底的に洗浄し、窒素流下で乾燥する。1mLTFA、2.5%TSP(トリイソプロピルシラン)及び2.5%水を含む混合物を用いて、ペプチドを樹脂から切断することができる。樹脂及び混合物を、好ましくは室温で約3〜4時間撹拌する。次いで、ガラスウールを用いて樹脂ビーズを濾過して除去し、次いでTFA2〜3mlで濯ぐ。さらに、ペプチドを、好ましくは氷冷エーテル(40mL)で沈殿させ、沈殿物が遠心分離管の底でペレットを形成するまで遠心分離する(例、3000〜4000rpm)。エーテルをデカントしてもよく、ペレットを冷エーテル(40mL)中に再懸濁し、再び遠分離した。このプロセスを2〜3回繰り返してもよい。最後の洗浄中、好ましくはMillipore水10mlを冷エーテル30mlに加え、混合物を再度遠心分離した。次に、エーテルをデカントしてもよく、粗ペプチドを含有する水層を、凍結乾燥のために丸底フラスコに移してもよい。ペプチド合成に関する粗収率は、通常約90%であった。非標識ペプチドは、一般的に観察されなかった。
本発明の治療薬(TA)は、例えば抗ウイルス及び抗癌剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、ウイルス及びステロイドとして有用な、例えば抗生物質、鎮痛薬、ワクチン、抗炎症薬、抗うつ薬、抗ウイルス薬、抗癌剤、酵素阻害剤、ジドブジンを含有する製剤、高分子ポリペプチド、芳香族ニトロ及びニトロソ化合物、並びにそれらの代謝産物等の医薬化合物又は組成物及び生物学的に活性な組成物、例えばホルモン又は他の増殖刺激剤、その混合物、並びに同様物等の増殖を促進する組成物を含むが、これらに限定されない。
式(I)(式中、YはSIGである)の化合物を哺乳類に投与し、
LOX−1に結合していない式(I)の化合物を除去する排除剤を適宜投与し、
哺乳類をSIGで生成されるシグナルを検出するのに有効なイメージングに付してLOX−1の存在及び/又は量の検出することを含む。
投与及びイメージング法を、ある期間にわたって1回以上繰り返し、LOX−1の量の差を検出することを含んでなる。
熱ショックタンパク質E基を、当分野にて周知の標準的な技術を用いて、4−アシルフェニレン基(L)を介してフルオレセイン(SIG)に共有結合させる。細胞株を用いて、細胞に対する錯体の結合能を試験する。錯体を細胞と共にインキュベートし、続いて洗浄する。その後、次いで標準的な技術を用いて細胞をイメージングする。さらに、HSPフラグメントのシグナルを内在化する能力を、細胞内に内在化させた色素を介し、蛍光像を介して示された細胞表面上のものと対比させて示す。フラグメントを、細胞中に内在化すると蛍光を発するpH感受性色素、例えばCypHer(Amersham Biosciences、Pscataway、NJ)で標識する。
当分野にて周知の標準的な技術を用いて、Lys−Lys−Gly−Gly(L)を介してEを18F(SIG)に共有結合させる。次いで錯体を、インビボによる注射によって、Jackson Laboratoriesから入手可能な5匹の対照及び5匹の疾患ApoE−/−マウスへ送達する。送達後、標準的なPET技術を用いてマウスを走査する。疾患マウスは、患部動脈壁に沿って特異的結合を示す。
当分野にて周知の標準的な技術を用いて、DTPA(L)を介してEをタキソール(T)に共有結合させる。細胞株を用いて、錯体の細胞に対する結合能を試験する。錯体を細胞と共にインキュベートし、続いて洗浄する。HSPフラグメントのシグナルを内在化する能力を、細胞内に内在化させた色素の認識を介して、蛍光像を介して示された細胞表面上のものと対比させて示す。
当分野にて周知の標準的な技術を用いて、68Ga(L)を介してEを共有結合させる。錯体を、インビボにおける注射により、5匹の対照及び5匹の疾患ApoE−/−マウスへ送達する。送達後、標準的なPET技術を用いてマウスを走査する。疾患マウスは、患部動脈壁に沿って特異的結合を示す。
当分野にて周知の標準的な技術を用いて、Lys−Lys−Gly−Gly(L)を介してEを18F(SIG)に共有結合させ、さらにタキソール(TA)に共有結合させる。熱ショックHeLa細胞株及びストレス無負荷の正常HeLa細胞を用いて、細胞に対する錯体の結合能を検査する。さらに、錯体を細胞と共にインキュベートし、続いて洗浄する。LOX−1を発現する細胞は、選択的細胞死がより多くなることを示す。さらに、細胞死の選択性を、細胞のイメージング及びシグナルの内在化を介して示す。
リンカーを持たない錯体の例として、当分野にて周知の標準的な技術を用い、68Ga(SIG)を介してEを共有結合させる。次いで錯体を、インビボにおける注射によって、5匹の対照及び5匹の疾患ApoE−/−マウスへ送達する。送達後、標準的なPET技術を用いてマウスを走査する。疾患マウスは、患部動脈壁に沿って特異的結合を示す。
Claims (33)
- 次の式(I)の化合物。
(I)Y−(L)n−E
式中、YはSIG又はTAであって、SIGはインビボ又はインビトロで検出可能なシグナルを与えるシグナル伝達部分であり、TAは治療薬であり、
LはYとEとを連結するリンカー基であり、
EはLOX−1に結合する熱ショックタンパク質又はそのフラグメント若しくは変異体を含む結合部分であり、
nは0又は1である。 - YがSIGである、請求項1記載の化合物。
- SIGが蛍光色素、放射性核種、近赤外色素、磁気的に活性な同位体、超常磁性粒子、放射線不透過性ヨウ素化有機化合物、Z値が50を超える放射線不透過性金属イオン、ガス封入マイクロバブル又はこれらの組合せからなる群から選択される、請求項1又は請求項2記載の化合物。
- SIGが放射性核種である、請求項3記載の化合物。
- 前記放射性核種が11C、18F、52Fe、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、86Y、89Zr、94mTc、94Tc、99mTc、111In、123I、124I、125I、131I、154−158Gd及び175Luからなる群から選択される、請求項4記載の化合物。
- 前記放射性核種が陽電子放射体である、請求項4又は請求項5記載の化合物。
- 前記陽電子放射体が18F及び11Cから選択される、請求項6記載の化合物。
- 前記放射性核種がγ放射体である、請求項4又は請求項5記載の化合物。
- SIGが近赤外色素である、請求項3記載の化合物。
- Lが2以上の原子価の有機基である、請求項1乃至請求項9のいずれか1項記載の化合物。
- 前記有機基がY基及びE基の双方と共有結合している、請求項10記載の化合物。
- 前記有機基がY基及びE基の双方とイオン結合している、請求項10記載の化合物。
- 前記有機基がアルキレン、アリーレン、シクロアルキレン、アミノアルキレン、アミノアリーレン、アミノシクロアルキレン、チオアルキレン、チオアリーレン、チオシクロアルキレン、オキシアルキレン、オキシアリーレン、オキシシクロアルキレン、アシルアルキレン、アシルアリーレン、アシルシクロアルキレン単位及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項10記載の化合物。
- 前記アシルアリーレン単位が以下の構造の4−アシルフェニレン基である、請求項13記載の化合物。
- Lがポリエチレングリコール(PEG)構成単位又はペプチド鎖を含んでいて、Lが式Iの化合物の生体内での薬物動態及び血中クリアランス速度を変えるように機能し得る、請求項1乃至請求項10のいずれか1項記載の化合物。
- 前記ペプチド鎖が1〜10のアミノ酸残基からなる、請求項14記載の化合物。
- SIGが金属イオンを含んでおり、SIG又は有機基のいずれかが金属キレート剤を含む、請求項1乃至請求項16のいずれか1項記載の化合物。
- 前記金属キレート剤が52Fe、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、86Y、89Zr、94mTc、94Tc、99mTc、111In、154−158Gd及び175Luの陽イオンからなる群から選択される1種以上の金属陽イオンと結合する、請求項16記載の化合物。
- 前記金属キレート剤がDTPA、1,4,7−トリアザシクロノナン−N,N′,N″−三酢酸(NOTA)、p−ブロモアセトアミド−ベンジル−テトラエチルアミンテトラ酢酸(TETA)、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンテトラ酢酸(DOTA)、EDTA及びCHXaからなる群から選択される、請求項17又は請求項18記載の化合物。
- EがLOX−1に結合する熱ショックタンパク質70又はそのフラグメントである、請求項1乃至請求項19のいずれか1項記載の化合物。
- 前記フラグメントが熱ショックタンパク質70のN−末端フラグメントである、請求項20記載の化合物。
- 前記フラグメントが30個以下のアミノ酸からなる、請求項20又は請求項21記載の化合物。
- 請求項1乃至請求項22のいずれか1項記載の式(I)の化合物を生体適合性担体と共に哺乳類への投与に適した形態で含む医薬組成物。
- Yが請求項2乃至請求項9のいずれか1項記載のSIGである、請求項23記載の医薬組成物。
- SIGが放射性核種である、請求項24記載の医薬組成物。
- 請求項25記載の組成物の調製用キット。
- 哺乳類におけるLOX−1の存在及び/又は量を検出するために組織をイメージングする方法であって、
YがSIGである請求項1乃至請求項22のいずれか1項記載の式(I)の化合物を哺乳類に投与すること、
LOX−1に結合していない式(I)の化合物を除去する排除剤を適宜投与すること、及び
SIGで生成されるシグナルを検出するのに有効なイメージングに哺乳類を付してLOX−1の存在及び/又は量を検出すること
を含んでなる方法。 - 哺乳類が以前にアテローム性動脈硬化症を罹患していると診断され、アテローム性動脈硬化症の治療用の治療薬で治療されており、投与及びイメージング法をある期間にわたって1回以上繰り返し、LOX−1の量の差を検出することをさらに含んでなる、請求項27記載の方法。
- 式(I)の化合物が請求項23乃至請求項25のいずれか1項記載の医薬組成物の一部である、請求項27又は請求項28記載の方法。
- SIGを検出するのに有効なイメージングが陽電子放射断層撮影である、請求項27乃至請求項29のいずれか1項記載の方法。
- SIGが18F及び11Cから選択される、請求項30記載の方法。
- LOX−1の発現に起因する疾患又は障害が疑われる哺乳類を診断する方法における、Yが請求項3乃至請求項10のいずれか1項に規定される請求項1乃至請求項22のいずれか1項記載の式(I)の化合物の使用。
- 前記方法が請求項27乃至請求項31のいずれか1項記載の方法を含んでなる、請求項32記載の使用。
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Cited By (2)
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---|---|---|---|---|
JP2014508147A (ja) * | 2011-02-08 | 2014-04-03 | キングス・カレッジ・ロンドン | 心血管イメージングに関連する材料および方法 |
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999048914A1 (en) * | 1998-03-26 | 1999-09-30 | The University Of New Mexico | Methods for using heat shock proteins |
Family Cites Families (9)
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---|---|---|---|---|
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US4986671A (en) * | 1989-04-12 | 1991-01-22 | Luxtron Corporation | Three-parameter optical fiber sensor and system |
US5275594A (en) * | 1990-11-09 | 1994-01-04 | C. R. Bard, Inc. | Angioplasty system having means for identification of atherosclerotic plaque |
US5217456A (en) * | 1992-02-24 | 1993-06-08 | Pdt Cardiovascular, Inc. | Device and method for intra-vascular optical radial imaging |
CA2352286C (en) * | 1998-11-24 | 2011-07-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Intracellular targeted delivery of compounds by 70 kd heat shock protein |
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US20050089471A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-04-28 | Johnson Bruce F. | Labeled ligands for lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor (LOX-1) |
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999048914A1 (en) * | 1998-03-26 | 1999-09-30 | The University Of New Mexico | Methods for using heat shock proteins |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014508147A (ja) * | 2011-02-08 | 2014-04-03 | キングス・カレッジ・ロンドン | 心血管イメージングに関連する材料および方法 |
JP2015086213A (ja) * | 2013-03-25 | 2015-05-07 | 国立大学法人 千葉大学 | 放射性核種標識オクトレオチド誘導体 |
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