KR20170103748A - 리포좀을 이용한 아밀로이드 플라크의 mri 영상화 - Google Patents
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Abstract
방향족 화합물, 방향족 화합물을 포함하는 인지질-중합체-방향족 접합체, 및 인지질-중합체-방향족 접합체를 포함하는 리포좀 조성물이 제공된다. 리포좀 조성물은 알츠하이머병의 영상화, 예를 들어, 알츠하이머병에 특징적인 아밀로이드-β 플라크 침착물의 영상화에 유용할 수 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2014년 10월 8일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/061,514호 및 2015년 2월 2일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/111,057호로부터의 우선권을 주장하며, 이들은 각각 본 명세서에 참고로 전체가 편입된다.
알츠하이머병("AD")은 기억 상실 및 다른 인지적 결핍을 특징으로 하는 신경변성 질병이다. AD는 치매의 가장 흔한 형태이며 65세 이상에서 8명당 1명과 85세 이상에서 2명당 1명 발생한다. AD는 미국에서 여섯 번째 주요 사망 원인이다. 550 만명이 넘는 미국인들이 AD로 고통받고 있으며, 연간 추정되는 비용은 2천억 달러(미국 달러)이다. 2050년까지 AD는 1.1조 달러(2011 달러 기준)의 연간 가격표로 2천만명이 넘는 미국인에게 영향을 미칠 것으로 예상된다. 전 세계적으로 2011년의 추정 수치는 3천 7백만 명이 넘고, 관련 비용은 6천억(미국 달러)을 상회한다.
현장에서 AD에 대한 효과적인 진단 시험이 필요하다. 현재, AD는 전형적으로 부검 조직병리학적 분석에 의해서만 결정적으로 진단된다. 살아있는 대상체의 진단은 주로 인지 장애를 검출하기 위한 정신과적 검사에 의존한다. 그러나, AD - 세포 외 아밀로이드-β("Aβ") 플라크 침착물(plaque deposit) 및 세포내 신경원섬유 엉킴(intracellular neurofibrillary tangle)의 주된 신경 병리학적 특징은 임상 증상이 식별되기 훨씬 전에 나타난다. Aβ 침착물은 또한 출혈성 뇌졸중의 주된 위험 인자를 대표한다.
아밀로이드 플라크에 특이적으로 결합하는 2가지 양전자 방출 단층 촬영(PET) 조영제가 최근에 FDA에 의해 승인되었고, 아밀로이드 플라크의 검출에 사용될 수 있다. 그러나, 그들의 공간적 해상도는 PET 방식의 공간적 해상도에 의해 제한되며 5 내지 10㎜ 정도이므로, 영상에서 이용 가능한 임의의 해부학-특이적 정보를 제한한다. PET 영상화는 또한 방사성 동위원소의 사용을 필요로 하며 상당한 방사선의 위험을 가지고 있다: 아밀로이드 스캔은 환자를 약 7mSv의 방사선 선량으로 노출시키는 바, 전형적인 머리 CT가 약 2mSv일 수 있으므로 대략 수회 CT 스캔에 상당하는 것으로 추정된다. 방사성 PET 제제의 이용 가능성은 그의 반감기가 짧기 때문에 여전히 과제로 남아 있다. 타우 엉킴(tau tangle)과 같은 동족성 인자의 동시 검출은 진단 시험의 특이성을 향상시킬 수 있으며, 타우 검출을 위한 다수의 PET 조영제가 현재 개발 중에 있다. 비방사성 아밀로이드 조영제는, 현재의 PET 조영제의 분배 과제와 방사선 선량 문제의 둘 다를 해결하고, 그리고 타우 조영제와 조합하여 아마도 AD에 대한 진단을 구성하는 것에 상당한 관심 대상이 될 것이다.
비방사성 아밀로이드-표적화 MRI 제제를 개발함에 있어서의 몇몇 이전의 노력은 양성자 T2(산화철 나노입자의 T2 이완성을 이용) 또는 19F 영상화(내인성 F 신호의 부재로 인해 달성 가능한 높은 신호 대 잡음 비를 이용)에 주로 초점을 두어왔다. 높은 T2 이완성은 전반적인 신호의 억제를 유발하여, 고유한 저 강도 영역 의 검출 및 이로부터의 차별화를 어렵게 만들고 영상의 정량화를 신뢰할 수 없게 만든다. 또한, 내인성 MR-가시성 불소의 부재란 또한 19F 영상에 해부학적 랜드 마크가 없음을 의미한다.
다른 이전의 연구는, 리포좀이 티오플라반 유사체 메톡시-XO4에 의해 아밀로이드 플라크에 대해서 표적화되었고, 혈액-뇌 장벽(BBB)을 관통하여, AD의 APP/PSEN1 마우스 모델에서 대다수의 아밀로이드 플라크를 성공적으로 결합한 것을 입증하였다. 그러나, 메톡시-XO4를 비롯하여 기존의 아밀로이드 결합 리간드는 소수성이다. 리포좀 제형에서, 이들은 지질 이중층을 방해한다. MRI T1 조영을 위하여 Gd 킬레이트를 장입한 경우에, 메톡시-XO4 표적화된 리포좀은 높은 Gd 킬레이트 내부 농도에 의해 생성된 삼투압 구배에 불안정하고 불안정하게 되었다.
본 출원은 아밀로이드 침착물을 검출하는 것이 도전해볼 만한 노력일 수 있음을 인식하고 있다.
일 실시형태에 있어서, 리포좀 조성물이 제공된다. 리포좀 조성물은 멤브레인을 포함한다. 멤브레인은 인지질-중합체-방향족 접합체(phospholipid-polymer-aromatic conjugate)를 포함할 수 있다. 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티는 하기 구조식 I로 표시될 수 있거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다:
-X-Ar-R1-Het
(I).
구조식 I로 표시되는 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티에 있어서, X는 -R2-O- 또는 -R2-N(R3)-일 수 있다. R1은 C2-C6 알킬 또는 알켄일일 수 있다. R2는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 연결기일 수 있다. R2는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌 중 하나를 포함할 수 있다. R3은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시알킬일 수 있다. Ar은 단환식 또는 다환식 기일 수 있다. Ar은 적어도 하나의 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함할 수 있다. Het는 단환식 또는 다환식 기일 수 있다. Het는 적어도 하나의 헤테로방향족 고리를 포함할 수 있다. 화학식 I로 표시되는 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티는 더 치환될 수 있다. 예를 들어, R2는 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 하이드록시알킬 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 치환될 수 있다. Ar, Het, R1, 및 수소 이외의 R3은 할로겐; -OH; -OH 또는 할로겐으로 임의로 치환된 알킬, -O-알킬, 아릴, -O-아릴 또는 -(O-알킬렌)1-6; -NH2; -NH-알킬; -N-다이알킬; 카복실; 설폰일; 카바모일; 및 글리코실 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 독립적으로 치환될 수 있다.
또 다른 실시형태에 있어서, 대상체 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법이 제공된다. 방법은 검출 가능한 양의 리포좀 조성물을 대상체 내에 도입하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 리포좀 조성물이 하나 이상의 아밀로이드 침착물과 회합(associate)되도록 하는데 충분한 시간을 허용하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 하나 이상의 아밀로이드 침착물과 회합된 리포좀 조성물을 검출하는 단계를 포함할 수 있다. 방법 중의 리포좀 조성물은 멤브레인을 포함할 수 있다. 비방사성 자기 공명 영상(magnetic resonance imaging: MRI) 조영 증강제는 멤브레인에 의해 캡슐화된 것 또는 멤브레인에 결합된 것 중 적어도 하나일 수 있다. 멤브레인은 인지질-중합체-방향족 접합체를 포함할 수 있다. 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티는 하기 구조식 I로 표시될 수 있거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다:
-X-Ar-R1-Het
(I).
구조식 I로 표시되는 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티에 있어서, X는 -R2-O- 또는 -R2-N(R3)-일 수 있다. R1은 C2-C6 알킬 또는 알켄일일 수 있다. R2는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 연결기일 수 있다. R2는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌 중 하나를 포함할 수 있다. R3은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시알킬일 수 있다. Ar은 단환식 또는 다환식 기일 수 있다. Ar은 적어도 하나의 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함할 수 있다. Het는 단환식 또는 다환식 기일 수 있다. Het는 적어도 하나의 헤테로방향족 고리를 포함할 수 있다. 화학식 I로 표시되는 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티는 더 치환될 수 있다. 예를 들어, R2는 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 하이드록시알킬 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 치환될 수 있다. Ar, Het, R1, 및 수소 이외의 R3은 할로겐; -OH;-OH 또는 할로겐으로 임의로 치환된 알킬, -O-알킬, 아릴, -O-아릴 또는 -(O-알킬렌)1-6; -NH2; -NH-알킬; -N-다이알킬; 카복실; 설폰일; 카바모일; 및 글리코실 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 독립적으로 치환될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 인지질-중합체-방향족 접합체가 제공된다. 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티는 하기 구조식 I로 표시될 수 있거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다:
-X-Ar-R1-Het
(I).
구조식 I로 표시되는 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티에 있어서, X는 -R2-O- 또는 -R2-N(R3)-일 수 있다. R1은 C2-C6 알킬 또는 알켄일일 수 있다. R2는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 연결기일 수 있다. R2는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌 중 하나를 포함할 수 있다. R3은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시알킬일 수 있다. Ar은 단환식 또는 다환식 기일 수 있다. Ar은 적어도 하나의 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함할 수 있다. Het는 단환식 또는 다환식 기일 수 있다. Het는 적어도 하나의 헤테로방향족 고리를 포함할 수 있다. 화학식 I로 표시되는 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티는 더 치환될 수 있다. 예를 들어, R2는 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 하이드록시알킬 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 치환될 수 있다. Ar, Het, R1, 및 수소 이외의 R3은 할로겐; -OH; -OH 또는 할로겐으로 임의로 치환된 알킬, -O-알킬, 아릴, -O-아릴 또는 -(O-알킬렌)1-6; -NH2; -NH-알킬; -N-다이알킬; 카복실; 설폰일; 카바모일; 및 글리코실 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 독립적으로 치환될 수 있다.
또 다른 실시형태에 있어서, 하기 구조식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
R5--Ar-R1-Het
(II)
구조식 II로 표시되는 화합물에 있어서, R1은 C2-C6 알킬 또는 알켄일일 수 있다. R5는 수소, 하이드록실, H-R2-, HO-R2-, H-R2-N(R3)- 또는 HO-R2-N(R3)-일 수 있다. R2는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 연결기일 수 있다. R2는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌 중 하나를 포함할 수 있다. R3은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시알킬일 수 있다. Ar은 단환식 또는 다환식 기일 수 있다. Ar은 적어도 하나의 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함할 수 있다. Het는 단환식 또는 다환식 기일 수 있다. Het는 적어도 하나의 헤테로방향족 고리를 포함할 수 있다. 구조식 II로 표시되는 화합물은 더 치환될 수 있다. 예를 들어, R2는 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 하이드록시알킬 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 치환될 수 있다. Ar, Het, R1, 및 수소 이외의 R3은 할로겐; -OH; -OH 또는 할로겐으로 임의로 치환된 알킬, -O-알킬, 아릴, -O-아릴 또는 -(O-알킬렌)1-6; -NH2; -NH-알킬; -N-다이알킬; 카복실; 설폰일; 카바모일; 및 글리코실 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 독립적으로 치환될 수 있다.
또 다른 실시형태에 있어서, 대상체 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 키트가 제공된다. 키트는 설명서와 리포좀 조성물을 포함할 수 있다. 설명서는 검출 가능한 양의 리포좀 조성물을 대상체 내에 도입하도록 사용자에게 지시할 수 있다. 설명서는 리포좀 조성물이 하나 이상의 아밀로이드 침착물과 회합되도록 하는데 충분한 시간을 허용하도록 사용자에게 지시할 수 있다. 설명서는 하나 이상의 아밀로이드 침착물과 회합된 리포좀 조성물을 검출하도록 사용자에게 지시할 수 있다. 키트의 리포좀 조성물은 멤브레인을 포함할 수 있다. 비방사성 자기 공명 영상(MRI) 조영 증강제는 멤브레인에 의해 캡슐화된 것 또는 멤브레인에 결합된 것 중 적어도 하나일 수 있다. 멤브레인은 인지질-중합체-방향족 접합체를 포함할 수 있다. 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티는 하기 구조식 I로 표시될 수 있거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다:
-X-Ar-R1-Het
(I)
구조식 I로 표시되는 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티에 있어서, X는 -R2-O- 또는 -R2-N(R3)-일 수 있다. R1은 C2-C6 알킬 또는 알켄일일 수 있다. R2는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 연결기일 수 있다. R2는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌 중 하나를 포함할 수 있다. R3은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시알킬일 수 있다. Ar은 단환식 또는 다환식 기일 수 있다. Ar은 적어도 하나의 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함할 수 있다. Het는 단환식 또는 다환식 기일 수 있다. Het는 적어도 하나의 헤테로방향족 고리를 포함할 수 있다. 화학식 I로 표시되는 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티는 더 치환될 수 있다. 예를 들어, R2는 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 하이드록시알킬 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 치환될 수 있다. Ar, Het, R1, 및 수소 이외의 R3은 할로겐; -OH; -OH 또는 할로겐으로 임의로 치환된 알킬, -O-알킬, 아릴, -O-아릴 또는 -(O-알킬렌)1-6; -NH2; -NH-알킬; -N-다이알킬; 카복실; 설폰일; 카바모일; 및 글리코실 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 독립적으로 치환될 수 있다.
첨부 도면에서, 이하에 제공된 상세한 설명과 함께 청구된 발명의 예시적인 실시형태들을 기술하는 화학식, 화학 구조 및 실험 데이터가 부여된다.
도 1a는 각종 화합물에 대한 CLogP값 및 구조를 나타낸 표.
도 1b는 각종 화합물에 대한 CLogP값 및 구조를 나타낸 표.
도 1c는 각종 화합물에 대한 CLogP값 및 구조를 나타낸 표.
도 2는, 상대 형광 단위(RFU) 대 농도(μM)로서 작성된 원섬유에 대한 화합물 ii의 결합을 도시한 결합 프로파일.
도 3은, 상대 형광 단위(RFU) 대 농도(μM)로서 작성된 원섬유에 대한 화합물 iii의 결합을 도시한 결합 프로파일.
도 4는, 상대 형광 단위(RFU) 대 농도(μM)로서 작성된 원섬유에 대한 MeXO4(이전의 화합물)의 결합을 도시한 결합 프로파일.
도 5a는, 상대 형광 단위(RFU) 대 농도(μM)로서 작성된, 화합물 ii 및 iii이 아밀로이드 원섬유에 결합하는 것을 도시한 그래프.
도 5b는 결합 % 대 크리사민-G의 농도(μM)로서 작성된, 크리사민(Chrysamine)-G와 경쟁하여 현탁액 중 원섬유에 대해서 각각 안정적으로 결합된 화합물 ii 및 iii의 결합을 도시한 경쟁적 결합 프로파일.
도 5c는 화합물 iii이 AD 부검 사례의 전두엽으로부터의 인간 뇌 조직의 절편에서 아밀로이드 플라크를 특이적으로 염색하는 것을 나타낸 형광 현미경 영상.
도 5d는 화합물 iii이 노령견의 뇌 조직에서 뇌 아밀로이드 혈관병증을 표지화하는 것을 나타낸 형광 현미경 영상.
도 6은 결합% 대 크리사민-G의 농도(μM)로서 작성된 크리사민-G와 경쟁하여 각각 원섬유에 대한 이전의 화합물 MeXO4 및 리포좀 MeXO4의 결합을 도시한 경쟁적 결합 프로파일.
도 7a는 리포좀 조성물 중 DSPE-PEG-화합물 iii의 농도에 대해서 작성된, 20μM 원섬유에 결합된 DSPE-PEG-화합물 iii의 접합체의 양을 도시한, 화합물-표지된 리포좀 결합 프로파일의 그래프.
도 7b는 K d = 5.0μM에서 원섬유에 대한 화합물 ii의 결합 상수의 추정치에 대한 계산된 적합치 및 원섬유 결합 데이터를 도시한 그래프.
도 7c는 K d = 5.0μM에서 원섬유에 대한 화합물 iii의 결합 상수의 추정치에 대한 계산된 적합치 및 원섬유 결합 데이터를 도시한 그래프.
도 7d는 K d = 3.3μM에서 원섬유에 대한 DSPE-PEG-화합물 iii 보유 리포좀의 결합 상수의 추정치에 대한 계산된 적합치 및 원섬유 결합 데이터를 도시한 그래프.
도 8은 MeXO4 표적화 리간드로 제조된 리포좀, 화합물 iii, 및 리간드 없는 페길화(PEGylated) 리포좀의 평균 직경 및 다분산 지수를 나타낸 표.
도 9A는 이중층 내 DSPE-PEG-XO4 보유 리포좀의 음성 염색 TEM 영상을 나타낸 도면.
도 9B는 비표적화된 리포좀을 보유하는 리포좀(동일한 이중층 구조, MeXO4 무함유)의 음성 염색 TEM 영상을 나타낸 도면.
도 10a는 유리 Gd 킬레이트에 비해서 낮은 전계 강도에서 높은 Gd 몰 이완성을 가진 예시적인 리포좀을 도시한 막대 그래프.
도 10b는 얻어지는 입자가 각 입자 기반에 대한 극히 높은 이완성을 지니는 것을 도시한 그래프.
도 11A 내지 도 11F는 마우스 모델에서의 각종 예시적인 아밀로이드 영상화 결과를 나타낸 영상.
도 11A는 15개월령의 TetO/APPswe-ind 마우스에 대한 결과를 도시한 도면.
도 11B는 도 11A의 마우스의 주사전 스캔에 대한 결과를 도시한 도면.
도 11C는 9개월령의 Tg2576 마우스(APPswe)에 대한 결과를 도시한 도면.
도 11D는 도 11C의 마우스의 주사전 스캔에 대한 결과를 도시한 도면.
도 11E는 비표적화된(비 아밀로이드-결합) 입자가 주사된 Tg2576 마우스에 대한 결과를 도시한 도면.
도 11F는 아밀로이드-표적화된 입자가 주사된 도 11E의 마우스의 비 트랜스제닉 형제에 대한 결과를 도시한 도면.
도 12는 4G8 항체, 이용된 조영제(표적화된 화합물 iii 또는 비표적화된 대조군) 및 마우스 뇌에서의 나노입자 존재의 개별적인 척도를 이용한 면역조직화학에 의한 아밀로이드 병리학 점수를 나타낸 표.
도 13A 내지 도 13Z는 도 12에서 요약된 데이터를 나타내는 13쌍의 MRI 영상을 나타낸 도면.
도 13A 및 도 13B는, 각각, 마우스의 변종(strain) TetO/APP 5756, 유전자형 APP+, 및 화합물 iii-표적화된 입자에 대한 3 내지 4일 조영후 및 조영전 영상.
도 13C 및 도 13D는, 각각, 마우스의 변종 TetO/APP 7110, 유전자형 APP-, 및 화합물 iii-표적화된 입자에 대한 3 내지 4일 조영후 및 조영전 영상.
도 13E 및 도 13F는, 각각, 마우스의 변종 TetO/APP 5785, 유전자형 APP+, 및 화합물 iii-표적화된 입자에 대한 3 내지 4일 조영후 및 조영전 영상.
도 13G 및 도 13H는, 각각, 마우스의 변종 TetO/APP 5633, 유전자형 APP+, 및 화합물 iii-표적화된 입자에 대한 3 내지 4일 조영후 및 조영전 영상.
도 13I 및 도 13J는, 각각, 마우스의 변종 TetO/APP 6949, 유전자형 APP+, 및 화합물 iii-표적화된 입자에 대한 3 내지 4일 조영후 및 조영전 영상.
도 13K 및 도 13L은, 각각, 마우스의 변종 TetO/APP XX21, 유전자형 APP+, 및 화합물 iii-표적화된 입자에 대한 3 내지 4일 조영후 및 조영전 영상.
도 13M 및 도 13N은, 각각, 마우스의 변종 TetO/APP XXXX, 유전자형 APP-, 및 화합물 iii-표적화된 입자에 대한 3 내지 4일 조영후 및 조영전 영상.
도 13O 및 도 13P는, 각각, 마우스의 변종 Tg2576 (대조군 1), 유전자형 APP-, 및 화합물 iii-표적화된 입자에 대한 3 내지 4일 조영후 및 조영전 영상.
도 13Q 및 도 13R은, 각각, 마우스의 변종 Tg2576 (대조군 2), 유전자형 APP-, 및 화합물 iii-표적화된 입자에 대한 3 내지 4일 조영후 및 조영전 영상.
도 13S 및 도 13T는, 각각, 마우스의 변종 Tg2576 TG1, 유전자형 APP+, 및 화합물 iii-표적화된 입자에 대한 3 내지 4일 조영후 및 조영전 영상.
도 13u 및 도 13v는, 각각, 마우스의 변종 Tg2576 TG2, 유전자형 APP+, 및 화합물 iii-표적화된 입자에 대한 3 내지 4일 조영후 및 조영전 영상.
도 13W 및 도 13X는, 각각, 변종 Tg2576 TG3의 마우스, 유전자형 APP+, 및 비표적화된 입자에 대한 3 내지 4일 조영후 및 조영전 영상.
도 13Y 및 도 13Z는, 각각, 마우스의 변종 Tg2576 TG4, 유전자형 APP+, 및 비표적화된 입자에 대한 3 내지 4일 조영후 및 조영전 영상.
도 14A 내지 도 14 H4는 사후 마우스 뇌의 근적외 영상화로부터 얻어진 영상,
도 14A는 비-트랜스제닉 대조군(도 14B 참조)과 비교할 때 APP+ 뇌에서 더 큰 국소화를 입증하는, 트랜스제닉 마우스의 피질 및 해마 내 증강된 ICG 신호에 의한 Tg2576 마우스로부터의 뇌 부분의 공초점 영상을 나타낸 도면.
도 14B는 도 14A와 같은 처리 및 측정 하의 비-트랜스제닉 대조군으로부터의 뇌 부분의 공초점 영상화를 나타낸 도면.
도 14C는 TetO/APP+ 마우스의 전체 뇌가 그들의 APP-형제-대조군(도 14D 참조)보다 더 큰 근적외 형광을 입증하는 것을 나타낸 영상.
도 14D는 TetO/APP+ 마우스의 전체 뇌가 그들의 APP-형제(도 14C 참조)보다 큰 근적외 형광을 입증하는 것을 나타낸 영상.
도 14E는 아밀로이드 침착물의 특징적인 점모양 구조을 도시한 도 14A의 고배율 버전.
도 14F는 도 14B의 고배율 버전.
도 14 G1 내지 도 14 G4는 3개 플라크의 클러스터에 대한 형광 공동국소화 영상들.
도 14 G1(녹색)은 3개 아밀로이드 플라크의 클러스터에 결합된 형광 표지된 4G8 항체를 도시한 도면.
도 14 G2(적색)는 3개 아밀로이드 플라크의 클러스터에 결합된 ICG를 도시한 도면.
도 14 G3(청색)은 3개 아밀로이드 플라크의 클러스터에 결합된 화합물 iii을 도시한 도면.
도 14 G4는 도 14 G1, 도 14 G2 및 도 14 G3의 조합을 도시한 도면.
도 14H1 내지 도 14 H4는 단일 플라크에 대한 형광 공동국소화 영상들.
도 14H1(녹색)은 단일 플라크에 결합된 형광 표지된 4G8 항체를 도시한 도면.
도 14 H2(적색)는 단일 플라크에 결합된 ICG를 도시한 도면.
도 14 H3(청색)은 단일 플라크에 결합된 화합물 iii을 도시한 도면.
도 14 H4는 도 14 G1, 도 14 G2 및 도 14 G3의 조합을 도시한 도면.
도 1a는 각종 화합물에 대한 CLogP값 및 구조를 나타낸 표.
도 1b는 각종 화합물에 대한 CLogP값 및 구조를 나타낸 표.
도 1c는 각종 화합물에 대한 CLogP값 및 구조를 나타낸 표.
도 2는, 상대 형광 단위(RFU) 대 농도(μM)로서 작성된 원섬유에 대한 화합물 ii의 결합을 도시한 결합 프로파일.
도 3은, 상대 형광 단위(RFU) 대 농도(μM)로서 작성된 원섬유에 대한 화합물 iii의 결합을 도시한 결합 프로파일.
도 4는, 상대 형광 단위(RFU) 대 농도(μM)로서 작성된 원섬유에 대한 MeXO4(이전의 화합물)의 결합을 도시한 결합 프로파일.
도 5a는, 상대 형광 단위(RFU) 대 농도(μM)로서 작성된, 화합물 ii 및 iii이 아밀로이드 원섬유에 결합하는 것을 도시한 그래프.
도 5b는 결합 % 대 크리사민-G의 농도(μM)로서 작성된, 크리사민(Chrysamine)-G와 경쟁하여 현탁액 중 원섬유에 대해서 각각 안정적으로 결합된 화합물 ii 및 iii의 결합을 도시한 경쟁적 결합 프로파일.
도 5c는 화합물 iii이 AD 부검 사례의 전두엽으로부터의 인간 뇌 조직의 절편에서 아밀로이드 플라크를 특이적으로 염색하는 것을 나타낸 형광 현미경 영상.
도 5d는 화합물 iii이 노령견의 뇌 조직에서 뇌 아밀로이드 혈관병증을 표지화하는 것을 나타낸 형광 현미경 영상.
도 6은 결합% 대 크리사민-G의 농도(μM)로서 작성된 크리사민-G와 경쟁하여 각각 원섬유에 대한 이전의 화합물 MeXO4 및 리포좀 MeXO4의 결합을 도시한 경쟁적 결합 프로파일.
도 7a는 리포좀 조성물 중 DSPE-PEG-화합물 iii의 농도에 대해서 작성된, 20μM 원섬유에 결합된 DSPE-PEG-화합물 iii의 접합체의 양을 도시한, 화합물-표지된 리포좀 결합 프로파일의 그래프.
도 7b는 K d = 5.0μM에서 원섬유에 대한 화합물 ii의 결합 상수의 추정치에 대한 계산된 적합치 및 원섬유 결합 데이터를 도시한 그래프.
도 7c는 K d = 5.0μM에서 원섬유에 대한 화합물 iii의 결합 상수의 추정치에 대한 계산된 적합치 및 원섬유 결합 데이터를 도시한 그래프.
도 7d는 K d = 3.3μM에서 원섬유에 대한 DSPE-PEG-화합물 iii 보유 리포좀의 결합 상수의 추정치에 대한 계산된 적합치 및 원섬유 결합 데이터를 도시한 그래프.
도 8은 MeXO4 표적화 리간드로 제조된 리포좀, 화합물 iii, 및 리간드 없는 페길화(PEGylated) 리포좀의 평균 직경 및 다분산 지수를 나타낸 표.
도 9A는 이중층 내 DSPE-PEG-XO4 보유 리포좀의 음성 염색 TEM 영상을 나타낸 도면.
도 9B는 비표적화된 리포좀을 보유하는 리포좀(동일한 이중층 구조, MeXO4 무함유)의 음성 염색 TEM 영상을 나타낸 도면.
도 10a는 유리 Gd 킬레이트에 비해서 낮은 전계 강도에서 높은 Gd 몰 이완성을 가진 예시적인 리포좀을 도시한 막대 그래프.
도 10b는 얻어지는 입자가 각 입자 기반에 대한 극히 높은 이완성을 지니는 것을 도시한 그래프.
도 11A 내지 도 11F는 마우스 모델에서의 각종 예시적인 아밀로이드 영상화 결과를 나타낸 영상.
도 11A는 15개월령의 TetO/APPswe-ind 마우스에 대한 결과를 도시한 도면.
도 11B는 도 11A의 마우스의 주사전 스캔에 대한 결과를 도시한 도면.
도 11C는 9개월령의 Tg2576 마우스(APPswe)에 대한 결과를 도시한 도면.
도 11D는 도 11C의 마우스의 주사전 스캔에 대한 결과를 도시한 도면.
도 11E는 비표적화된(비 아밀로이드-결합) 입자가 주사된 Tg2576 마우스에 대한 결과를 도시한 도면.
도 11F는 아밀로이드-표적화된 입자가 주사된 도 11E의 마우스의 비 트랜스제닉 형제에 대한 결과를 도시한 도면.
도 12는 4G8 항체, 이용된 조영제(표적화된 화합물 iii 또는 비표적화된 대조군) 및 마우스 뇌에서의 나노입자 존재의 개별적인 척도를 이용한 면역조직화학에 의한 아밀로이드 병리학 점수를 나타낸 표.
도 13A 내지 도 13Z는 도 12에서 요약된 데이터를 나타내는 13쌍의 MRI 영상을 나타낸 도면.
도 13A 및 도 13B는, 각각, 마우스의 변종(strain) TetO/APP 5756, 유전자형 APP+, 및 화합물 iii-표적화된 입자에 대한 3 내지 4일 조영후 및 조영전 영상.
도 13C 및 도 13D는, 각각, 마우스의 변종 TetO/APP 7110, 유전자형 APP-, 및 화합물 iii-표적화된 입자에 대한 3 내지 4일 조영후 및 조영전 영상.
도 13E 및 도 13F는, 각각, 마우스의 변종 TetO/APP 5785, 유전자형 APP+, 및 화합물 iii-표적화된 입자에 대한 3 내지 4일 조영후 및 조영전 영상.
도 13G 및 도 13H는, 각각, 마우스의 변종 TetO/APP 5633, 유전자형 APP+, 및 화합물 iii-표적화된 입자에 대한 3 내지 4일 조영후 및 조영전 영상.
도 13I 및 도 13J는, 각각, 마우스의 변종 TetO/APP 6949, 유전자형 APP+, 및 화합물 iii-표적화된 입자에 대한 3 내지 4일 조영후 및 조영전 영상.
도 13K 및 도 13L은, 각각, 마우스의 변종 TetO/APP XX21, 유전자형 APP+, 및 화합물 iii-표적화된 입자에 대한 3 내지 4일 조영후 및 조영전 영상.
도 13M 및 도 13N은, 각각, 마우스의 변종 TetO/APP XXXX, 유전자형 APP-, 및 화합물 iii-표적화된 입자에 대한 3 내지 4일 조영후 및 조영전 영상.
도 13O 및 도 13P는, 각각, 마우스의 변종 Tg2576 (대조군 1), 유전자형 APP-, 및 화합물 iii-표적화된 입자에 대한 3 내지 4일 조영후 및 조영전 영상.
도 13Q 및 도 13R은, 각각, 마우스의 변종 Tg2576 (대조군 2), 유전자형 APP-, 및 화합물 iii-표적화된 입자에 대한 3 내지 4일 조영후 및 조영전 영상.
도 13S 및 도 13T는, 각각, 마우스의 변종 Tg2576 TG1, 유전자형 APP+, 및 화합물 iii-표적화된 입자에 대한 3 내지 4일 조영후 및 조영전 영상.
도 13u 및 도 13v는, 각각, 마우스의 변종 Tg2576 TG2, 유전자형 APP+, 및 화합물 iii-표적화된 입자에 대한 3 내지 4일 조영후 및 조영전 영상.
도 13W 및 도 13X는, 각각, 변종 Tg2576 TG3의 마우스, 유전자형 APP+, 및 비표적화된 입자에 대한 3 내지 4일 조영후 및 조영전 영상.
도 13Y 및 도 13Z는, 각각, 마우스의 변종 Tg2576 TG4, 유전자형 APP+, 및 비표적화된 입자에 대한 3 내지 4일 조영후 및 조영전 영상.
도 14A 내지 도 14 H4는 사후 마우스 뇌의 근적외 영상화로부터 얻어진 영상,
도 14A는 비-트랜스제닉 대조군(도 14B 참조)과 비교할 때 APP+ 뇌에서 더 큰 국소화를 입증하는, 트랜스제닉 마우스의 피질 및 해마 내 증강된 ICG 신호에 의한 Tg2576 마우스로부터의 뇌 부분의 공초점 영상을 나타낸 도면.
도 14B는 도 14A와 같은 처리 및 측정 하의 비-트랜스제닉 대조군으로부터의 뇌 부분의 공초점 영상화를 나타낸 도면.
도 14C는 TetO/APP+ 마우스의 전체 뇌가 그들의 APP-형제-대조군(도 14D 참조)보다 더 큰 근적외 형광을 입증하는 것을 나타낸 영상.
도 14D는 TetO/APP+ 마우스의 전체 뇌가 그들의 APP-형제(도 14C 참조)보다 큰 근적외 형광을 입증하는 것을 나타낸 영상.
도 14E는 아밀로이드 침착물의 특징적인 점모양 구조을 도시한 도 14A의 고배율 버전.
도 14F는 도 14B의 고배율 버전.
도 14 G1 내지 도 14 G4는 3개 플라크의 클러스터에 대한 형광 공동국소화 영상들.
도 14 G1(녹색)은 3개 아밀로이드 플라크의 클러스터에 결합된 형광 표지된 4G8 항체를 도시한 도면.
도 14 G2(적색)는 3개 아밀로이드 플라크의 클러스터에 결합된 ICG를 도시한 도면.
도 14 G3(청색)은 3개 아밀로이드 플라크의 클러스터에 결합된 화합물 iii을 도시한 도면.
도 14 G4는 도 14 G1, 도 14 G2 및 도 14 G3의 조합을 도시한 도면.
도 14H1 내지 도 14 H4는 단일 플라크에 대한 형광 공동국소화 영상들.
도 14H1(녹색)은 단일 플라크에 결합된 형광 표지된 4G8 항체를 도시한 도면.
도 14 H2(적색)는 단일 플라크에 결합된 ICG를 도시한 도면.
도 14 H3(청색)은 단일 플라크에 결합된 화합물 iii을 도시한 도면.
도 14 H4는 도 14 G1, 도 14 G2 및 도 14 G3의 조합을 도시한 도면.
각종 실시형태에 있어서, 리포좀 조성물이 제공된다. 리포좀 조성물은 멤브레인을 포함할 수 있다. 멤브레인은 인지질-중합체-방향족 접합체를 포함할 수 있다. 인지질-중합체-방향족 접합체 내 방향족 모이어티는 하기 구조식 I로 표시될 수 있거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다:
-X-Ar-R1-Het
(I)
구조식 I로 표시되는 인지질-중합체-방향족 접합체 내 방향족 모이어티에 있어서, X는 -R2-O- 또는 -R2-N(R3)-일 수 있다. R1은 C2-C6 알킬 또는 알켄일. R2는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 연결기일 수 있다. R2는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌 중 하나를 포함할 수 있다. R3은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시알킬일 수 있다. Ar은 단환식 또는 다환식 기일 수 있다. Ar은 적어도 하나의 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함할 수 있다. Het는 단환식 또는 다환식 기일 수 있다. Het는 적어도 하나의 헤테로방향족 고리를 포함할 수 있다. 화학식 I로 표시되는 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티는 더 치환될 수 있다. 예를 들어, R2는 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 하이드록시알킬 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 치환될 수 있다. Ar, Het, R1, 및 수소 이외의 R3은 할로겐; -OH; -OH 또는 할로겐으로 임의로 치환된 알킬, -O-알킬, 아릴, -O-아릴 또는 -(O-알킬렌)1-6; -NH2; -NH-알킬; -N-다이알킬; 카복실; 설폰일; 카바모일; 및 글리코실 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 독립적으로 치환될 수 있다.
여러 실시형태에 있어서, 인지질-중합체-방향족 접합체가 제공된다. 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티는 하기 구조식 I로 표시될 수 있거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다:
-X-Ar-R1-Het
(I)
식 중, 변수, 예컨대, X, Ar, R1, Het 등은 본 명세서에 기재된 바와 같은 리포좀 조성물의 구조식 I 또는 화합물의 구조식 II에서와 동일한 모이어티들을 나타낼 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 하기 구조식 II로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
R5-Ar-R1-Het
(II)
식 중, 변수, 예컨대, Ar, R1, Het, R5 등은 본 명세서에 기재된 바와 같은 리포좀 조성물의 구조식 I 또는 인지질-중합체-방향족 접합체의 구조식 I에서와 동일한 모이어티들을 나타낼 수 있다.
구조식 II에서, R5는 수소, 하이드록실, H-R2-, HO-R2-, H-R2-N(R3)-, 또는 HO-R2-N(R3)-일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 하이드록실, H-R2-, HO-R2-, H-R2-N(R3)-, 또는 HO-R2-N(R3)-일 수 있다. R5는 H-R2-, HO-R2-, H-R2-N(R3)-, 또는 HO-R2-N(R3)-일 수 있다. R5는 H-R2- 또는 H-R2-N(R3)-일 수 있다. R5는 HO-R2- 또는 HO-R2-N(R3)-일 수 있다. R5는 H-R2- 또는 HO-R2-일 수 있다.
구조식 I 및 II의 각종 실시형태에 있어서, R1은 C2 알킬 또는 알켄일일 수 있다. 예를 들어, R1은 C2-C6 알켄일일 수 있다. R1은 트랜스 또는 시스 배열(configuration), 예를 들어, 트랜스 배열인 C2-C6 알켄일일 수 있다. R1은 트랜스 1,2-에텐일일 수 있다.
구조식 I 및 II의 몇몇 실시형태에 있어서, Ar 및 Het에 포함된 헤테로방향족 고리 중의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, O 또는 S 중 하나일 수 있다. 예를 들어, Het로 표시되는 헤테로방향족 고리 중의 2개의 고리 원자는 각각 N, O 또는 S일 수 있다. Het 및/또는 Ar은 각각 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 티오펜, 퓨란, 피롤, 티아졸, 옥사졸, 다이아졸, 티아다이아졸, 옥사다이아졸 및 트라이아졸로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로방향족 고리를 포함할 수 있다. Het 및/또는 Ar은 각각, 예를 들어, 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 티오펜, 퓨란, 피롤, 티아졸, 옥사졸, 다이아졸, 티아다이아졸, 옥사다이아졸, 트라이아졸, 벤조퓨란, 인돌, 벤조티오펜, 티에노피리미딘, 벤조옥사졸, 벤조트라이아졸, 벤조옥사다이아졸, 또는 벤조티아다이아졸 중 하나를 포함할 수 있다. 예를 들어, Het는 피리딘, 피리미딘, 티에노피리미딘, 또는 벤조트라이아졸 중 하나를 포함할 수 있다. Ar은 페닐 또는 인돌 중 하나를 포함할 수 있다.
구조식 I 및 II의 몇몇 실시형태에 있어서, Ar 및 Het는 F, Cl, Br, I, 알킬, 아릴, -OH, -O-알킬, -O-아릴, -NH2, -NH-알킬, -N-다이알킬, 카복실, 설폰일, 카바모일, 및 글리코실 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 독립적으로 치환될 수 있다.
구조식 I 및 II의 각종 실시형태에 있어서, 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티는 -O-Ar-R1-Het로 표시될 수 있다. 화합물은 H-O-Ar-R1-Het로 표시될 수 있다. Het 및/또는 Ar은 -O-알킬로 치환될 수 있다. Het 및/또는 Ar은 메톡시로 치환될 수 있다. Het는 단환식일 수 있다. Het에 의해 포함된 헤테로방향족 고리 중 1개 또는 2개의 고리 원자는 N일 수 있다.
구조식 I의 몇몇 실시형태에 있어서, 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티는 하기로 표시될 수 있다:
마찬가지로, 구조식 II의 화합물은 하기로 표시될 수 있다:
R5는 H, 하이드록실, H-R2-, HO-R2-, H-R2-N(R3)- 또는 HO-R2-N(R3)-일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티는 하기로 표시될 수 있다:
마찬가지로, 구조식 II의 화합물은 하기로 표시될 수 있다:
R5는 H, 하이드록실, H-R2-, HO-R2-, H-R2-N(R3)- 또는 HO-R2-N(R3)-일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, R5는 하이드록실일 수 있다. 예를 들어, 화합물은 하기일 수 있다:
여러 실시형태에 있어서, 인지질-중합체-방향족 접합체는 하기로 표시될 수 있다:
변수 n은 약 10 내지 약 100, 예를 들어, 약 60 내지 약 100, 약 70 내지 약 90, 약 75 내지 약 85, 약 77 등의 임의의 정수일 수 있다. 변수 m은 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18 중 어느 하나일 수 있다. 예를 들어, n은 77일 수 있고 그리고 m은 14일 수 있다. 다른 예에서, n은 77일 수 있고 그리고 m은 16일 수 있다.
각종 실시형태에 있어서, 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티는 -R2-N(R3)-Ar-R1-Het로 표시될 수 있다. Ar은 비치환될 수 있다. Ar은 단환식일 수 있다. Ar은 탄소환식 방향족 고리일 수 있고, 예를 들어, Ar은 페닐 고리일 수 있다. Ar은 인돌일 수 있다. 예를 들어, Ar은 비치환된 1,4-페닐렌 또는 비치환된 1,5-인돌릴일 수 있다. Het는 단환식일 수 있다. Het에 의해 포함된 헤테로방향족 고리 중 1개 또는 2개의 고리 원자는 N일 수 있다. R2는 0개, 1개 또는 그 이상의 -OH로 치환될 수 있다. R3은 -OH 및 1개 이상의 -OH로 임의로 치환된 알킬 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 치환된 C1-C6 알킬일 수 있다. 예를 들어, R3은 C1-C3 알킬 또는 하이드록시알킬일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티는 하기로 표시될 수 있다:
피리미딘 P는 -OH, -O-알킬 및 -NH2 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 치환될 수 있다. 예를 들어, 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티는 하기로 표시될 수 있다:
피리미딘 P는 -OH, -OMe 및 -NH2 중 0개, 1개 또는 2개로 치환될 수 있다. 마찬가지로, 구조식 II의 화합물은 하기로 표시될 수 있다:
R5'는 수소 또는 하이드록실일 수 있다.
여러 실시형태에 있어서, 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티는 하기 중 하나로 표시될 수 있다:
마찬가지로, 구조식 II 의 화합물은 하기로 표시될 수 있다:
R5'는 수소 또는 하이드록실일 수 있다. 예를 들어, 화합물은 하기 중 하나일 수 있다:
각종 실시형태에 있어서, 인지질-중합체-방향족 접합체는 하기 중 하나로 표시될 수 있다:
변수 n은 약 10 내지 약 100, 예를 들어, 약 60 내지 약 100, 약 70 내지 약 90, 약 75 내지 약 85, 또는 약 77의 임의의 정수일 수 있다. 변수 m은 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18 중 어느 하나일 수 있다. 예를 들어, n은 77일 수 있고 그리고 m은 14일 수 있다. 다른 예에서, n은 77일 수 있고 그리고 m은 16일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, Het는 이환식 헤테로방향족 기를 포함할 수 있다. 예를 들어, Het에 의해 포함되는 이환식 헤테로방향족 기 중 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 원자는 N, O 또는 S 중 하나일 수 있다. 예를 들어, 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티는 하기로 표시될 수 있다:
또한, 예를 들어, 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티는 하기로 표시될 수 있다:
마찬가지로, 구조식 II의 화합물은 하기로 표시될 수 있다:
R5'는 수소 또는 하이드록실일 수 있다.
여러 실시형태에 있어서, 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티는 하기로 표시될 수 있다:
마찬가지로, 구조식 II의 화합물은 하기로 표시될 수 있다:
R5'는 수소 또는 하이드록실일 수 있다. 예를 들어, 화합물은 하기로 표시될 수 있다:
여러 실시형태에 있어서, 인지질-중합체-방향족 접합체는 하기로 표시될 수 있다:
변수 n은 약 10 내지 약 100, 예를 들어, 약 60 내지 약 100, 약 70 내지 약 90, 약 75 내지 약 85, 또는 약 77의 임의의 정수일 수 있다. 변수 m은 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18 중 하나일 수 있다. 예를 들어, n은 77일 수 있고 그리고 m은 14일 수 있다. 다른 예에서, n은 77일 수 있고 그리고 m은 16일 수 있다.
각종 실시형태에 있어서, 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티는 하기로 표시될 수 있다:
마찬가지로, 구조식 II의 화합물은 하기로 표시될 수 있다:
R5'는 수소 또는 하이드록실일 수 있다. 상기 구조에 있어서, R4는 H일 수 있다. R4는 -OH로 임의로 치환된 알킬일 수 있다. -OR4는 -OH로 임의로 치환된 -(O-알킬렌)1-6일 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티는 하기 중 하나로 표시될 수 있다:
마찬가지로, 구조식 II의 화합물은 하기로 표시될 수 있다:
R5'은 수소 또는 하이드록실일 수 있다. 예를 들어, 화합물은 하기 중 하나로 표시될 수 있다:
여러 실시형태에 있어서, 인지질-중합체-방향족 접합체는 하기 중 하나로 표시될 수 있다:
변수 n은 약 10 내지 약 100, 예를 들어, 약 60 내지 약 100, 약 70 내지 약 90, 약 75 내지 약 85, 또는 약 77의 임의의 정수일 수 있다. 변수 m은 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18의 임의의 정수일 수 있다. 예를 들어, 변수 n은 77일 수 있고 그리고 m은 14일 수 있다. 다른 예에서, n은 77일 수 있고 그리고 m은 16일 수 있다.
각종 실시형태에 있어서, 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티는 하기로 표시될 수 있다:
R4는 H일 수 있다. R4는 -OH로 임의로 치환된 알킬일 수 있다. -OR4는 -OH로 임의로 치환된 -(O-알킬렌)1-6일 수 있다. 마찬가지로, 구조식 II의 화합물은 하기로 표시될 수 있다:
R5'는 수소 또는 하이드록실일 수 있다. 또한, 예를 들어, 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티는 하기로 표시될 수 있다:
구조식 II의 화합물은 하기로 표시될 수 있다:
인지질-중합체-방향족 접합체는 하기로 표시될 수 있다:
변수 n은 약 60 내지 약 100의 정수일 수 있고; 그리고 m은 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18 중 하나일 수 있다.
각종 실시형태에 있어서, 화합물은 화합물 i 내지 xiii 중 임의의 하나를 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 인지질-중합체-방향족 접합체 중 인지질 모이어티는 하기 구조식으로 표시될 수 있다:
변수 m은 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18 중 하나일 수 있다. 예를 들어, m은 14 또는 16일 수 있다. 각종 실시형태에 있어서, 인지질-중합체-방향족 접합체 중 인지질 모이어티는 1,2-다이팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DPPC), 1,2-다이스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DSPE), 1,2-다이스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC), 또는 1,2-다이팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DPPE) 중 하나일 수 있다. 적절한 인지질은 또한 본 명세서에 개시된 것들을 포함할 수 있고, 그리고 미국 특허 제7,785,568호(발명자: Annapragada 등)(전문이 본 명세서에 편입됨)에 개시된 것들을 더 포함할 수 있다. 적절한 중합체 유도체화된 인지질은 본 명세서에 개시된 것들을 포함할 수 있고, 그리고 미국 특허 제7,785,568에 개시된 것들을 더 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 인지질-중합체-방향족 접합체 중 중합체 모이어티는 친수성 중합체, 예컨대, 폴리(알킬렌 옥사이드)를 포함할 수 있다. 친수성 폴리(알킬렌 옥사이드)는 약 10 내지 약 100개의 반복 단위를 포함할 수 있고, 예컨대, 500 내지 10,000 달톤(Dalton) 범위의 분자량을 지닐 수 있다. 친수성 폴리(알킬렌 옥사이드)는, 예를 들어, 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(프로필렌 옥사이드) 등을 포함할 수 있다. 인지질-중합체-방향족 접합체 중 중합체 모이어티는 아마이드 또는 카바메이트기를 통해서 인지질 모이어티에 접합될 수 있다. 인지질-중합체-방향족 접합체 중 중합체 모이어티는 아마이드, 카바메이트, 폴리(알킬렌 옥사이드), 트라이아졸, 이들의 조합물 등을 통해서 방향족 모이어티에 접합될 수 있다. 예를 들어, 인지질-중합체-방향족 접합체 중 중합체 모이어티는 하기 구조식 중 하나로 표시될 수 있다:
변수 n은 약 10 내지 약 100, 예를 들어, 약 60 내지 약 100, 약 70 내지 약 90, 약 75 내지 약 85, 또는 약 77의 임의의 정수일 수 있다.
여러 실시형태에 있어서, 인지질-중합체-방향족 접합체 중 인지질-중합체 모이어티는 하기 구조식 중 하나로 표시될 수 있다:
변수 n은 약 10 내지 약 100, 예를 들어, 약 60 내지 약 100, 약 70 내지 약 90, 약 75 내지 약 85, 또는 약 77의 임의의 정수일 수 있다. 변수 m은 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18 중 하나일 수 있다. 예를 들어, n은 77일 수 있고 그리고 m은 14일 수 있다. 다른 예에서, n은 77일 수 있고 그리고 m은 16일 수 있다.
각종 실시형태에 있어서, 리포좀 조성물은 멤브레인에 의해 캡슐화된 것 또는 멤브레인에 결합된 것 중 적어도 하나일 수 있는 비방사성 자기 공명 영상(MRI) 조영 증강제를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 비방사성 자기 공명 영상(MRI) 조영 증강제는, 예컨대, 이중 조영제 리포좀을 제공하기 위하여, 멤브레인에 의해 캡슐화된 것 및 멤브레인에 결합된 것 둘 다 일 수 있다. 리포좀 조성물은 약 100,000, 125,000, 150,000, 165,000, 180,000, 190,000 및 200,000(mM-1s-1) 중 적어도 약 하나 이상의 입자당 이완성(per-particle relaxivity)을 특징으로 할 수 있다. 리포좀 제형을 검출하는 것은, 예를 들어, 약 1T 내지 약 3.5T, 또는 약 1.5 내지 약 3T의 자계 영역에서 자기 공명 영상을 이용해서 검출하는 것을 포함할 수 있다. 비방사성 MRI 조영 증강제는 가돌리늄을 포함할 수 있다. 예를 들어, 비방사성 MRI 조영 증강제는 (다이에틸렌트라이아민펜타아세트산)-비스(스테아릴아마이드), 가돌리늄염(Gd-DTPA-BSA)을 포함할 수 있다. 가돌리늄 상자성 킬레이트, 예컨대, GdDTPA, GdDOTA, GdHPDO3A, GdDTPA-BMA 및 GdDTPA-BSA는 공지된 MRI 조영제이다. 미국 특허 제5,676,928호(발명자: Klaveness 등)(전문이 본 명세서에 참고로 편입됨) 참조.
몇몇 실시형태에 있어서, 멤브레인은 1종 이상의 안정화 부형제를 포함할 수 있다. 1종 이상의 안정화 부형제는 스테롤, 예컨대, 콜레스테롤, 또는 지방산을 포함할 수 있다.
여러 실시형태에 있어서, 멤브레인은 제1 인지질을 포함할 수 있다. 멤브레인은 제2 인지질을 포함할 수 있다. 제2 인지질은, 예를 들어, 친수성 폴리(알킬렌 옥사이드)를 포함할 수 있는 친수성 중합체로 유도체화될 수 있다. 친수성 폴리(알킬렌 옥사이드)는 약 10 내지 약 100개의 반복 단위를 포함할 수 있다. 친수성 폴리(알킬렌 옥사이드)는, 예를 들어, 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(프로필렌 옥사이드) 등을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "제1 인지질", "제2 인지질"의 각각에서 그리고 인지질-중합체-방향족 접합체에서 인지질 모이어티는 독립적으로 선택된다.
각종 실시형태에 있어서, 리포좀 조성물의 멤브레인은 DPPC; 콜레스테롤; 다이에틸렌트라이아민 펜타아세트산)-비스(스테아릴아마이드), 가돌리늄염; 및1,2-다이스테아로일-sn-글리세로-3- 포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-2000]("DSPE-mPEG-2000"; CAS 번호 147867-65-0)을 포함할 수 있다. 인지질-중합체-방향족 접합체는 하기 구조식 중 하나로 표시될 수 있다:
변수 n은 약 10 내지 약 100, 예를 들어, 약 60 내지 약 100, 약 70 내지 약 90, 약 75 내지 약 85, 또는 약 77의 임의의 정수일 수 있다. 변수 m은 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18 중 하나일 수 있다. 예를 들어, n은 77일 수 있고 그리고 m은 14일 수 있다. 다른 예에서, n은 77일 수 있고 그리고 m은 16일 수 있다.
각종 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 방향족 모이어티 및 화합물 이외에 1개 이상의 대안적인 아밀로이드 리간드는, 예를 들어, 콩고 레드(Congo red) 및 이의 유도체, 티오플라빈(티오flavin) T 및 이의 유도체 및 크리사민 G 및 이의 유도체를 포함할 수 있다. 이러한 대안적인 아밀로이드 리간드는 지질-친수성 중합체-아밀로이드 리간드 접합체를 형성하기 위하여 친수성 중합체, 예컨대, PEG(예컨대, 500 내지 10,000 Da 범위의 분자량) 등 및 지질, 예컨대, DPPC, DSPE, DSPC, DPPE 등과 접합될 수 있다. 예를 들어, 지질-중합체-아밀로이드 리간드 접합체는 본 명세서에 기재된 리포좀 조성물 내로 혼입될 수 있다.
각종 실시형태에 있어서, 대상체 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법이 제공된다. 방법은 검출 가능한 양의 리포좀 조성물을 대상체 내에 도입하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 리포좀 조성물이 하나 이상의 아밀로이드 침착물과 회합되도록 하는데 충분한 시간을 허용하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 하나 이상의 아밀로이드 침착물과 회합된 리포좀 조성물을 검출하는 단계를 포함할 수 있다. 방법 중의 리포좀 조성물은 멤브레인을 포함할 수 있다. 비방사성 자기 공명 영상(MRI) 조영 증강제는 멤브레인에 의해 캡슐화된 것 또는 멤브레인에 결합된 것 중 적어도 하나일 수 있다. 멤브레인은 인지질-중합체-방향족 접합체를 포함할 수 있다. 인지질-중합체-방향족 접합체 중의 방향족 모이어티는 구조식 I로 표시될 수 있거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다:
-X-Ar-R1-Het
(I).
구조식 I로 표시되는 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티에 있어서, X는 -R2-O- 또는 -R2-N(R3)-일 수 있다. R1은 C2-C6 알킬 또는 알켄일일 수 있다. R2는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 연결기일 수 있다. R2는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌 중 하나를 포함할 수 있다. R3은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시알킬일 수 있다. Ar은 단환식 또는 다환식 기일 수 있다. Ar은 적어도 하나의 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함할 수 있다. Het는 단환식 또는 다환식 기일 수 있다. Het는 적어도 하나의 헤테로방향족 고리를 포함할 수 있다. 화학식 I로 표시되는 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티는 더 치환될 수 있다. 예를 들어, R2는 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 하이드록시알킬 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 치환될 수 있다. Ar, Het, R1, 및 수소 이외의 R3은 할로겐; -OH; -OH 또는 할로겐으로 임의로 치환된 알킬, 아릴, -O-아릴 또는 -(O-알킬렌)1-6; -NH2; -NH-알킬; -N-다이알킬; 카복실; 설폰일; 카바모일; 및 글리코실 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 독립적으로 치환될 수 있다.
각종 실시형태에 있어서, 방법에서 이용되는 리포좀 조성물 및 인지질-중합체-방향족 접합체는 리포좀 조성물 및 인지질-중합체-방향족 접합체에 대해서 본 명세서에 기재된 임의의 값을 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 검출은 자기 공명 영상을 이용하는 검출을 포함할 수 있다. 다른 예에서, 검출은 형광 영상(FI)에 의한 검출을 포함할 수 있다. 검출은 SPECT 영상 및/또는 PET 영상에 의해 검출하는 것을 포함할 수 있고, 그리고 비방사성 조영 증강제는 방사성 조영 증강제로 교체될 수 있다. 방사성 조영 증강제는, 예를 들어, 미국 국립보건원의 "MICAD"(Molecular Imaging and Contrast Agent Database)에서 SPECT 영상 및/또는 PET 영상과 함께 이용하기에 적합한 것으로 간주되는 제제들을 포함할 수 있다. PET 영상을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌, 당업자에게 공지된 임의의 기타 적합한 유형의 영상화 방법이 상정된다.
각종 실시형태에 있어서, 방법은 하나 이상의 아밀로이드 침착물과 회합된 리포좀 조성물을 검출함에 따라서 환자를 아츠하이머병을 지닌 것으로 진단하는 것을 포함할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 방법은 하나 이상의 아밀로이드 침착물과 회합된 리포좀 조성물의 검출에 따라서 환자를 잠재적으로 알츠하이머병을 가지는 것으로 동정하는 것을 포함할 수 있다. 방법은 환자에게 타우 신경원섬유 엉킴(tau neurofibrillary tangle)을 위한 분석, 예를 들어, 타우 신경원섬유 엉킴을 위한 PET 분석을 시행하는 것을 포함할 수 있다. 방법은 하나 이상의 아밀로이드 침착물과 회합된 리포좀 조성물의 검출과 함께 타우 신경원섬유 엉킴의 존재의 결정 시, 환자를 알츠하이머병을 지닌 것으로 진단하는 것을 포함할 수 있다.
각종 실시형태에 있어서, 방법에서 사용되는 리포좀 조성물 및 인지질-중합체-방향족 접합체는 리포좀 조성물 및 인지질-중합체-방향족 접합체에 대해서 본 명세서에 기재된 임의의 값을 포함할 수 있다.
각종 실시형태에 있어서, 대상체 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 키트가 제공된다. 키트는 본 명세서에 기재된 임의의 리포좀 조성물을 포함할 수 있다. 설명서는 검출 가능한 양의 리포좀 조성물을 대상체 내에 도입하도록 사용자에게 지시할 수 있다. 설명서는 리포좀 조성물이 하나 이상의 아밀로이드 침착물과 회합되도록 하는데 충분한 시간을 허용하도록 사용자에게 지시할 수 있다. 설명서는 하나 이상의 아밀로이드 침착물과 회합된 리포좀 조성물을 검출하도록 사용자에게 지시할 수 있다. 있다. 비방사성 자기 공명 영상(MRI) 조영 증강제는 멤브레인에 의해 캡슐화된 것 또는 멤브레인에 결합된 것 중 적어도 하나일 수 있다. 멤브레인은 인지질-중합체-방향족 접합체를 포함할 수 있다. 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티는 하기 구조식 I로 표시될 수 있거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다:
-X-Ar-R1-Het
(I)
구조식 I로 표시되는 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티에 있어서, X는 -R2-O- 또는 -R2-N(R3)-일 수 있다. R1은 C2-C6 알킬 또는 알켄일일 수 있다. R2는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 연결기일 수 있다. R2는 알킬렌 또는 알콕시알킬렌 중 하나를 포함할 수 있다. R3은 수소, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 알콕시알킬일 수 있다. Ar은 단환식 또는 다환식 기일 수 있다. Ar은 적어도 하나의 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함할 수 있다. Het는 단환식 또는 다환식 기일 수 있다. Het는 적어도 하나의 헤테로방향족 고리를 포함할 수 있다. 화학식 I로 표시되는 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티는 더 치환될 수 있다. 예를 들어, R2는 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 하이드록시알킬 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 치환될 수 있다. Ar, Het, R1, 및 수소 이외의 R3은 할로겐; -OH; -OH 또는 할로겐으로 임의로 치환된 알킬, -O-알킬, 아릴, -O-아릴 또는 -(O-알킬렌)1-6; -NH2; -NH-알킬; -N-다이알킬; 카복실; 설폰일; 카바모일; 및 글리코실 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 독립적으로 치환될 수 있다.
각종 실시형태에 있어서, 설명서는 본 명세서에 기재된 방법의 단계들 중 어느 하나를 수행하도록 사용자에게 지시할 수 있다. 예를 들어, 설명서는 하나 이상의 아밀로이드 침착물과 회합된 리포좀 조성물의 검출에 따라서 환자를 알츠하이머병을 가진 것으로 진단하도록 사용자에게 지시할 수 있다.
몇몇 실시형태에 있어서, 설명서는 하나 이상의 아밀로이드 침착물과 회합된 리포좀 조성물의 검출에 따라서 환자를 잠재적으로 알츠하이머병을 가지는 것으로 동정하도록 지시할 수 있다. 설명서는 환자에게 타우 신경원섬유 엉킴을 위한 분석, 예를 들어, 타우 신경원섬유 엉킴을 위한 PET 분석을 시행하도록 사용자에게 지시할 수 있다. 설명서는 하나 이상의 아밀로이드 침착물과 회합된 리포좀 조성물의 검출과 함께 타우 신경원섬유 엉킴의 존재의 결정 시 환자를 알츠하이머병을 지니는 것으로 진단하도록 지시할 수 있다.
실시예
특정 실시형태는 예들의 형태로 아래에서 설명된다. 발명의 모든 잠재적 적용을 묘사하는 것은 불가능하다. 따라서, 실시형태들이 상당히 상세하게 기술되었지만, 첨부 된 청구범위의 범주를 이러한 상세로 또는 임의의 특정 실시형태로 규제하거나 또는 어쨌튼 제한하려는 의도는 아니다.
일반론: 모든 시약은 시그마-알드리치사(Sigma-Aldrich)(미주리주 세인트 루이스)로부터 얻었고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 양성자 핵 자기 공명(1H NMR) 스펙트럼은 브루커(Bruker) 600 NMR 분광계(브루커사(Bruker), 매사추세츠주 빌레리카) 상에서 600 MHz에서 기록되었다. 탄소 핵 자기 공명(13C NMR) 스펙트럼은 브루커 600 NMR 분광계 상에서 150 MHz에서 기록되었다. 화학적 이동은 1H NMR에 대해서 내부 표준 아세톤(2.05ppm), 클로로포름(7.26ppm) 또는 다이메틸설폭사이드(2.50ppm)로부터; 그리고 13C NMR에 대해서 잔류 아세톤(206.26 ppm), 클로로포름(77.00 ppm) 또는 다이메틸 설폭사이드(39.52 ppm)의 내부 표준으로부터 백만 분율(ppm)로 보고된다. NMR 피크 다중도는 다음과 같이 표시된다: s(단일항), d(이중항), t(삼중 항), q(사중항), bs(넓은 단일 항), dd(이중항의 이중항), tt(삼중항의 삼중항), ddd(이중항의 이중항의 이중항) 및 m(다중항). 결합 상수(J)는 헤르츠(Hz)로 부여된다. 고 해상도 질량 분광기(HRMS)는 미국 오하이오 주립대학 질량 분석 및 프로테오믹스시설(오하이오주 컬럼버스)로부터 얻어졌고; HRMS 및 매트릭스-보조 레이저 탈착/이온화(MALDI) 스펙트럼은 또한 텍사스 휴스턴의 라이스 대학(Rice University)의 생물 과학 연구협력(BioScience Research Collaborative)의 질량 분광 측정장치(Mass Spectrometry Unit)로부터 얻었다. 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 60 F254 플레이트(EMD 케미컬사(EMD Chemical Inc.), 뉴저지주 깁스타운) 상에서 수행되었고, 성분은 자외광(254㎚) 및/또는 에탄올 중 인산 몰리브덴산, 20 중량% 용액으로 시각화하였다. 실리플래시(SiliFlash) 실리카겔(230 내지 400 메쉬)은 모든 칼럼 크로마토그래피에 사용하였다.
이하의 방법은 도 1a, 도 1b, 및 도 1c에 도시된 바와 같이 화합물 i 내지 xiii을 합성하는데 사용되거나 적합화되었다.
실시예
1A: 화합물
i의 제조
화합물 i은 4-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드(466㎎, 3.06 m㏖)를 N,N-다이메틸폼아마이드(24㎖) 중 4-메틸피리미딘(140㎕, 1.53 m㏖) 및 칼륨 tert -부톡사이드(687㎎, 6.12 m㏖)와 반응시킴으로써 제조하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트(celite)를 통해서 여과시키고, 화합물 i을 에틸 아세테이트/메탄올/헥산 용매 혼합물을 이용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 단리시켰다. (E)-2-메톡시-4-[2-(피리미딘-4-일)비닐]페놀(화합물 i): 1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz) δ 9.51 (bs, OH), 9.08 (d, J =1.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 5.4, 1.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 1.5, Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6, 150 MHz) δ 162.16, 158.38, 157.39, 148.46, 147.93, 137.25, 126.98, 122.53, 122.21, 118.48, 115.60, 110.71, 55.62; C13H12N2O2+m/z (M+H)+에 대한 HRMS 계산치 229.0972, 확인치 229.0981.
예언적
실시예
1B:
알콕시화된
유도체의 제조
각종 O- 및 N-하이드록시에틸 화합물 및 유도체는 다음과 같이 제조할 수 있다. 예를 들어, 화합물 i은 에틸렌 카보네이트로 처리되어 대응하는 알콕실화된 유도체를 생성시킬 수 있다. 또한, 예를 들어, 화합물 ii, iv 및 v는 대응하는 아닐린 유도체를 에틸렌 옥사이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있고, 여기서 R3 = R4 = 알킬, 예컨대, 메틸이다. 반응은 산, 또는 루이스산의 첨가를 포함할 수 있다. 반응은 주위 온도보다 높은 반응 온도를 포함할 수 있다. 다이알콕실화된 화합물, 예컨대, 화합물 iii 및 vi의 제조는 2당량의 에폭사이드를 포함할 수 있고, 여기서 예컨대, R3 = H이고, R4는 2차 하이드록시에틸기(CH2CH2OH)일 수 있다. 대안적으로, O- 또는 N-하이드록시에틸 화합물 또는 유도체는 β-하이드록시할라이드, 예컨대, 2-브로모에탄올에 의한 알킬화에 의해 제조될 수 있다(예시 생략). O- 및 N-하이드록시에틸 화합물은 실시예 7에 기재된 바와 같이 대응하는 글리세롤유도체에 대한 기질로서 사용될 수 있다.
N-하이드록시에틸 화합물 ii 내지 vi는 대안적으로 수소 및 촉매, 예컨대, Pd/C의 존재 하에 2-하이드록시에탄알(글리콜알데하이드)에 의한 환원적 아민화에 의해 제조할 수 있다. 상동화된(homologated) 유도체는 적절한 하이드록시알데하이드, 예컨대, 3-하이드록시프로판알(n=2), 4-하이드록실부탄알(n=3), 5-하이드록시펜탄알(n=4), 또는 6-하이드록시헥산알(n=5)로 마찬가지 조건 하에서 용이하게 제조될 수 있다.
실시예
2: 화합물
ii의 제조
일 실시예에서, 화합물 ii는 N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)-4-아미노벤즈알데하이드(200㎎, 1.12 m㏖)를 N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖) 중 4-메틸피리미딘(112㎕, 1.23 m㏖) 및 칼륨 tert -부톡사이드(376㎎, 3.35 m㏖)와 80℃에서 4시간 동안 반응시킴으로써 제조하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과 후, 농축시켰다. 에틸 아세테이트/메탄올/헥산 용매 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 화합물 ii(E-이성질체)(184㎎, 0.72 m㏖, 64%), Z-이성질체(18㎎, 0.07 m㏖, 6%) 및 E/Z-이성질체 혼합물(39㎎, 0.15 m㏖, 14%). (E)-2-{메틸[4-(2-(피리미딘-4-일)비닐)페닐]아미노}에탄올(화합물 ii)을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 8.91 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 7.26 (dd, J= 6.6, 1.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 3.69 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.46 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6, 150 MHz) δ 163.80, 157.60, 155.80, 150.59, 139.19, 129.54, 123.21, 119.48, 117.83, 115.13, 111.91, 59.13, 54.35, 38.82; C15H17N3O+m/z (M+H)+에 대한 HRMS 계산치 256.1444, 확인치 256.1372.
실시예
3: 화합물
iii의 제조
일례에서, 화합물 iii은 4-(비스(하이드록시에틸)아미노)벤즈알데하이드(234㎎, 1.12 m㏖)를 N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖) 중 -4-메틸피리미딘(112㎕, 1.23 m㏖) 및 칼륨 tert -부톡사이드(376㎎, 3.35 m㏖)과 80℃에서 12시간 동안 반응시킴으로써 제조하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과시키고 농축시켰다. 화합물 iii을 에틸 아세테이트/메탄올/헥산 용매계를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 혼합물의 주성분으로서 단리시킨다. (E)-2,2'-{[4-(2-(피리미딘-4-일)비닐)페닐]아잔다이일}다이에탄올(화합물 iii): 1H NMR (MeOD, 600 MHz) δ 9.02 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.53 (dd, J= 6.0, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 3.71 (t, J= 6.0 Hz, 4H), 3.57 (t, J= 6.0 Hz, 4H); 13C NMR (DMSO-d6, 150 MHz) δ 165.23, 159.17, 157.76, 149.72, 139.99, 130.84, 125.87, 121.64, 119.42, 113.66, 51.36, 50.08; C16H19N3O2+m/z (M+H)+에 대한 HRMS 계산치 286.1550, 확인치 286.1546.
실시예
4:
아자이드
: 화합물 A의 제조
화합물 A는 피리딘(10㎖) 중 화합물 iii(300㎎, 1.05 m㏖)의 용액에 0℃에서 4-톨루엔설폰일 클로라이드(301㎎, 1.58 m㏖)를 첨가함으로써 제조하였으며, 이 혼합물을 실온까지 하룻밤 가온시켰다. 피리딘을 감압 하에 제거하고, N,N-다이메틸폼아마이드(15㎖)를 조질의 토실레이트 잔사에 첨가하였다. 나트륨 아자이드(410㎎, 6.31 m㏖)를 이 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 60℃에서 하룻밤 가열하였다. N,N-다이메틸폼아마이드 용매를 감압 하에 제거하고, 얻어진 슬러리를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수(15㎖)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 3회 역추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 농축시켰다. 화합물 A(122㎎, 0.40 m㏖, 38%) 및 바람직하지 않은 다이-아지도 생성물(123㎎, 0.37 m㏖, 35%)을 에틸 아세테이트/메탄올/헥산 (9.5:9.5:1) 용매 혼합물을 이용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 단리시켰다. 실시예 4A 및 4B에 기재된 절차는 대응하는 아자이드를 생성하기 위하여 화합물 ii, iv, v 또는 vi와 같은 기타 하이드록시 알킬 화합물에 적용될 수 있다.
실시예
5: 화합물
iv의 제조
일례에 있어서, 화합물 iv는 밀봉된 납 용기 속에서 5시간 동안 4-(비스(하이드록실에틸)아미노)벤즈알데하이드(250㎎, 1.20 m㏖)를 N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖) 중 벤조트라이아졸(178㎎, 1.32 m㏖) 및 칼륨 tert -부톡사이드(404㎎, 3.6 m㏖)와 반응시킴으로써 제조하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 화합물 iv(89㎎, 0.26 m㏖, 22%)를 에틸 아세테이트/메탄올/헥산 용매 혼합물을 이용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 단리시켰다.
실시예 6: 화합물 v, vi, vii, viii 및 ix의 제조
화합물 v, vi, vii 및 viii는 우선 표준 타카이 조건(Takai condition)(예컨대, 0℃에서 3시간 동안 테트라하이드로퓨란 중 트라이아이오메탄(아이오도폼), 이염화크롬) 하에서 대응하는 4-아미노벤즈알데하이드를 반응시켜서 대응하는 요오드화비닐을 제공함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 스즈키 조건(Suzuki condition)(예컨대, Pd(0) 촉매, 탄산세슘, 톨루엔/에탄올/물(4: 4: 1), 12시간, 70℃) 하에서 요오드화비닐과 (6-하이드록시피리딘-3-일)보론산의 반응에 이어서, 에틸 아세테이트/메탄올/헥산 용매 혼합물을 이용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 화합물 v, vi, vii 및 viii을 생성시킬 수 있다.
예언적
실시예
7:
글리세롤유도체의 합성
아자이드 화합물 E1 및 E2는 대응하는 알코올, 예컨대, 화합물 ii, iii, iv, v, 또는 vi 중 하나를 적절한 이탈기, 예컨대, 토실레이트, 메실레이트, 트라이플레이트, 또는 할라이드로 전환시킴으로써 제조되었다. 글리세롤과의 반응이 적절한 이탈기를 대체하여 글리세롤-치환된 화합물 B를 생성시킬 수 있다. 대안적으로, 화합물 B는 화합물 ii, iii, iv, v, 또는 vi를 2-옥시란메탄올과 반응시킴으로써 직접 제조될 수 있다. 화합물 B 중의 더 반응성인 1차 알코올의 예를 들어 토실화, 메실화, 트라이플화(triflation) 또는 할로겐화에 의한 화학선택적 작용화는, 화합물 C 및/또는 에폭사이드 화합물 D를 제공할 수 있다. 화합물 C 또는 D를 아자이드 공급원, 예컨대, 나트륨 아자이드로 처리하는 것은 1차 아자이드 화합물 E1을 제공할 수 있다. 화합물 E2는 예컨대, 실릴 에터와 같이, 화합물 B 중 1차 알코올의 화학선택적 보호로 시작하는 반응의 수순에 의해 제저될 수 있다. 이어서 유리 2차 알코올의 적절한 이탈기, 예컨대, 토실레이트로의 전환에 이은 나트륨 아자이드에 의한 치환은, 탈보호 후에 화합물 E2를 제공할 수 있다. 대안적으로, 보호기는 접합 후, 예컨대, 실시예 8에 예시된 바와 같이 [3+2] 고리화 반응을 통한접합 후 제거될 수 있다.
실시예 8: 3+2 "클릭" 화학을 이용한 접합체의 제조
DSPE-PEG34K-NH2(1.0g, 0.24 m㏖), 피리딘(5㎖, 62.1 m㏖) 및 클로로폼(5㎖)의 용액에 프로파길 클로로폼에이트(50㎕, 0.51 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하였다. 클로로폼을 감압 하에 제거하고, 얻어진 잔사를 1:4 EtOH:H2O 용액(20㎖)으로 희석시켰다. 조질의 카바메이트를 함유하는 용액을 2000 MWCO 투석백에 장입하고 MES 완충액(50mM, 5ℓ)에 대해서 12시간 동안 그리고 물(5ℓ)에 대해서 두 번 12시간 동안 각각 투석하였다. 이 용액을 냉동 건조시키고, 생성물(1.08g, 정량적)을 회색 분말로 얻었으며, 그의 분자량은 MALDI에 의해 확인되었다.
이어서, 생성물(600㎎, 0.14 m㏖)을 메탄올(10㎖) 중 화합물 A(84㎎, 0.27 m㏖)에 첨가하고 나서 THF(3㎖) 및 물(2㎖)을 첨가하였다. 아스코르브산나트륨(27㎎, 0.14 m㏖) 및 아세트산구리(II)(2.7㎎, 0.014 m㏖)를 차례로 첨가하고, 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 얻어진 잔사를 1:4 EtOH:H2O 용액(20㎖)으로 희석시켰다. 조질의 트라이아졸을 함유하는 용액을 2000 MWCO 투석백에 장입하고 MES 완충액(50mM, 5ℓ)에 대해서 그리고 물(5ℓ)에 대해서 두 번 12시간 동안 각각 투석하였다. 이 용액을 냉동 건조시키고, 대응하는 접합체(565㎎, 0.12 m㏖, 87%)를 무색 분말로서 얻었다.
실시예
9: 화합물
i 내지 xiii은
종래의
화합물과 비교해서 친수성이다.
도 1a, 도 1b 및 도 1c는 화합물 i 내지 xiii, 및 공지된 화합물 MeXO4, SB-13 및 플로르베타피어(Florbetapir)를 비롯하여, 표 형태로 각종 화합물에 대한 CLogP값 및 구조를 나타낸다. CLogP는 Log[옥탄올 농도/물 농도]와 같은 옥탄올 중 화합물의 상대 농도 대 물에 대한 분배 계수의 로그이다. 더 낮은 CLogP값이 더 큰 친수성에 상당한다. MeXO4는 아밀로이드 플라크에 대해서 높은 친화도를 나타내지만, 본 발명자들은 SB-13 및 임상적으로 사용된 플로르베타피어의 스틸벤 구조가 결합의 민감성과 특이성을 제공할 수 있다고 추론하였다. 본 발명자들은 또한 벤조티아졸 또는 피리미딜 모이어티가 공지된 화합물과 비교하여 더 낮은 CLogP 및 증가된 H-결합 전위를 갖는 유사체를 생성할 수 있다고 추론하였다. 또한, 하이드록시에틸기(들)로 질소를 캐핑하는 것은 리포좀의 지질 이중층 내로 삽입하는 대신에 친수성을 더욱 증가시키고 리간드가 리포좀 외부의 수성 매질에서 부유 상태를 유지할 가능성을 증가시킬 수 있었다. 따라서, 화합물, 예컨대, i 내지 xiii는 그러므로 일반적으로 이중층을 불안정하게 하지 않으면서 리포좀 표면 상에 제시될 리간드의 능력을 향상시키기 위해 스틸벤 코어의 친수성을 증가시킬 것으로 기대되는 측쇄 변형으로 고안되었다. 화합물 i 내지 xiii은 이전 화합물인 MeXO4보다 각각 수십 배 더 친수성이다. 이론에 의해 구속되기를 원치 않지만, 보다 높은 친수성은, 예를 들어, 결합에 이용 가능한 형태로 리포좀 외부의 친수성 환경에서 상응하는 화합물의 존재를 증가시킴으로써, 아밀로이드 베타 원섬유와의 결합 상호작용을 증가시킴으로써 등에 의해, 아밀로이드 베타 원섬유과의 결합 상호 작용을 증가시킴으로써 발생한다.
하이드록시 및 메톡시와 같은 비이온성 기는, 증가된 이온 특성이 BBB 투과성을 감소시킬 수 있다는 우려에서, 이온 특성을 증가시키지 않으면서 친수성을 촉진시키도록 선택되었다. 화합물 i, ii 및 iii은 3개의 가장 낮은 CLogP값(각각 1.56, 1.80 및 1.06)을 가졌다. 분광 형광 측정 시험에 따르면 화합물 ii와 iii은 둘 다 404㎚와 550㎚에서 흡수 및 방출 최대값을 갖지만, 화합물 i은 가시광 방출 최대가 없는 346㎚에서 최대 흡수를 나타냈다. 화합물 ii 및 iii은 형광 및 비교적 낮은 CLogP값에 의한 검출의 용이성을 위해 사용될 수 있다.
실시예
10: Aβ
원섬유의
합성
Aβ 원섬유는 문헌[Klunk et al. Ann Neurol, 2004; 55: 306-19](전처 교시 내용은 참고로 본 명세서에 편입된)의 방법에 따라서 합성되었다. 요약하면, Aβ(1-40) 펩타이드(rPeptide, 조지아주의 보가트시)를 433 μg/㎖(100μM)의 최종 농도에서 pH 7.4의 인산-완충 식염수에 용해시켰다. 이 용액을 실온에서 4시간 동안 700rpm에서 자기 교반 막대를 사용하여 교반하여 원섬유의 형성을 유도하였다. 스톡 용액을 분취하여 나중에 사용하기 위하여 -80℃에서 보관하였다. 스톡 용액을 철저히 교반한 후 결합 검정을 위해 분취량을 제거하여 원섬유의 균질 현탁액을 유지하였다. 스톡 용액을 철저히 교반한 후 결합 검정을 위해 분취량을 제거하여 원섬유의 균질한 현탁액을 보장하였다.
실시예 11: 화합물 ii, 화합물 iii, 및 DSPE -PEG-화합물 iii의 접합체의 결합 검정
결합 검정: 화합물 또는 화합물-표지된 리포좀과 아밀로이드 원섬유와의 결합 친화성을 하기 방법에 따라 측정하였다. 경쟁 검정을 위한 리간드-표지된 리포좀, 리간드 스톡 용액 및 크리사민 G를 10mM Tris-HCl로 pH 7.4, 500nM로 희석하였다. 원섬유 스톡 용액을 200㎕ 반응 혼합물에 화합물 또는 화합물-표지된 리포좀의 스톡 용액과 혼합하여 0.0625 내지 2.0μM의 다양한 시험 화합물로 원섬유의 최종 농도(20μM)를 얻었다. 결합 혼합물을 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 인큐베이션된 결합 혼합물을 16,400 rpm에서 20분 동안 원심 분리하여 원섬유를 분리하였다. 원섬유 침전물을 Tris-HCl로 2회 세척하였다. 이어서 형광을 405㎚ 및 535㎚의 여기 및 방출 파장을 사용하여 필터맥스(FilterMax) F-5 다중 모드 플레이트 판독기(몰리큘러 디바이시스사(Molecular Devices), 캘리포니아주의 서니베일시)에서 측정하였다. 경쟁적 결합 분석은 20μM의 원섬유, 1.0μM의 시험 화합물 및 다양한 양의 비-형광성 경쟁 물질인 크리사민 G를 사용해서 1시간 동안 인큐베이션하였다.
도 2는 상대 형광 단위(RFU) 대 농도(μM)로서 작성된 원섬유에 대한 화합물 ii의 결합을 도시한 결합 프로파일이다. 도 3은 상대 형광 단위(RFU) 대 농도(μM)로서 작성된 원섬유에 대한 화합물 iii의 결합을 도시한 결합 프로파일이다.
도 4는 상대 형광 단위(RFU) 대 농도(μM)로서 작성된 원섬유에 대한 MeXO4(이전의 화합물)의 결합을 도시한 결합 프로파일이다. 종래의 화합물 MeXO4 및 기타 관련된 화합물을 이용한 합성, 접합, 리포좀 제형 및 결합(그 절차는 본 발명의 화합물, 접합체 및 리포좀 조성물과 함께 사용될 수 있음)은, Annapragada 등의 미국 특허 출원 일련번호 제13/441,816호(전체 내용은 참고로 본 명세서에 편입됨)에 기재되어 있다.
도 2 내지 도 4에 도시된 바와 같이, 화합물 ii 및 iii은 종래의 화합물 MeXO4에 비해서 훨씬 더 높은 결합을 나타내었다. 예를 들어, 1μM의 농도에서, 화합물 ii는 35m RFU에서 결합되었고, 화합물 iii은 400k RFU에서 결합된 반면, 이전의 화합물 MeXO4은 100k RFU 미만에서 결합되었다.
도 5a 내지 도 5d는 화합물 ii 및 iii의 결합의 양상들을 예시한다. 도 5a는, 상대 형광 단위(RFU) 대 농도(μM)로서 작성된, 화합물 ii 및 iii이 아밀로이드 원섬유에 결합하는 것을 도시한 그래프이다. 도 5b는, 결합 % 대 크리사민-G의 농도(μM)로서 작성된, 크리사민-G와 경쟁하여 현탁액 중 원섬유에 대해서 각각 안정적으로 결합된 화합물 ii 및 iii의 결합을 도시한 경쟁적 결합 프로파일이며, 티오플라반 결합 부위에 대한 특이성과 일치한다. 이것은 화합물 ii 및 iii이 실제로 심지어 상대적으로 친수성인 아밀로이드 플라크에 결합 가능한 것을 나타낸다.
도 5c는 화합물 iii이 AD 부검 사례의 전두엽으로부터의 인간 뇌 조직의 절편에서 아밀로이드 플라크를 특이적으로 염색하는 것을 나타낸 형광 현미경 영상이다.
도 5d는 화합물 iii이 노령견의 뇌 조직에서 뇌 아밀로이드 혈관병증을 표지화하는 것을 나타낸 형광 현미경 영상이다. 영상들은 대역통과 필터를 이용하여 올림푸스 BX-51 에피플루오르센트(Olympus BX-51 epifluorescent) 현미경 상에 수집되었다. 녹색 표지화는 화합물 iii을 나타내는 한편, 황색은 비특이적 자가 형광을 나타낸다. 축척 바는 그 길이가 50μM을 나타낸다.
PBS 중 화합물 iii 용액은 88세의 AD 환자(켄터키 대항의 임상시험심사위원회는 연구용의 인간 조직의 이용을 승인하였고; 부검 전에 동의서를 얻었음) 및 12.3 연령의 개의 부검으로부터 얻어진 전두엽 조직과 함께 인큐베이팅하였다. 인간 조직과 개 조직 둘 다는 연구 전에 알츠하이머 아밀로이드 병증인 것으로 확인되었다. 50μM 두께의 자유-부유 절편(free-floating section)을 슬라이드 상에 장착하고 하룻밤 건조시켰다. 슬라이드를 이어서 PBS(3x5분)로 세척하고 화합물 iii 용액(1mM) 중에서 2시간 인큐베이팅하고 이어서 재차 PBS 중 3x5분 세척하고, DAPI와 함께 벡타실드 장착 배지(Vectashield mounting medium)(벡터 라보라토리즈사(Vector Laboratories), 캘리포니아주의 벌링게임시)에서 커버슬립핑하였다. 절편들은 대역통과 필터를 구비한 올림푸스 BX-51 현미경(아메리카스의 올림푸스사(Olympus Corporation of the Americas), 펜실베니아주의 센터밸리시) 상에서 영상화하였다.
도 6은 결합% 대 크리사민-G의 농도(μM)로서 작성된 크리사민-G와 경쟁하여 각각 원섬유에 대한 이전의 화합물 MeXO4 및 리포좀 MeXO4의 결합을 도시한 경쟁적 결합 프로파일이다. 도 5a, 도 5b, 및 도 6에 도시된 바와 같이, 화합물 ii 및 iii은 종래의 화합물 MeXO4 또는 리포좀 MeXO4에 비해서 크리사민-G에 대해서 훨씬 더 높은 경쟁적 결합을 나타낸다. 예를 들어, 1μM의 크리사민-G 농도에서, 화합물 ii는 약 45% 결합이었고, 화합물 iii은 약 55% 결합이었다. 이와 대조적으로. 종래의 화합물 MeXO4는 약 20% 결합이었고, 리포좀 MeXO4는 약 5% 결합이었다.
도 7a는 리포좀 조성물 중 DSPE-PEG-화합물 iii의 농도에 대해서 작성된, 20μM 원섬유에 결합된 DSPE-PEG-화합물 iii의 접합체의 양을 도시한, 화합물-표지된 리포좀 결합 프로파일의 그래프이다.
도 7b는 K d = 5.0μM에서 원섬유에 대한 화합물 ii의 결합 상수의 추정치에 대한 계산된 적합치 및 원섬유 결합 데이터를 도시한 그래프이다. 도 7c는 K d = 5.0μM에서 원섬유에 대한 화합물 iii의 결합 상수의 추정치에 대한 계산된 적합치 및 원섬유 결합 데이터를 도시한 그래프이다. 도 7d는 K d = 3.3μM에서 원섬유에 대한 DSPE-PEG-화합물 iii 보유 리포좀의 결합 상수의 추정치에 대한 계산된 적합치 및 원섬유 결합 데이터를 도시한 그래프이다. 원섬유에 대한 결합은 세척된 원섬유에 대한 각각의 결합제의 형광을 측정함으로써 정량화되었다. 데이터는 단층 결합 방정식; K d = 1/K b에 적합화되었다.
실시예
12: 친수성
리간드는
적절한
리포좀을
용이하게 한다
입자 크기를 측정하기 위해, 압출 공정으로부터의 주기적인 샘플 및 정용여과 후의 최종 샘플을 PBS로 희석시키고, 자기상관 시스템에 부착된 고니오미터(goniometer) 기반 동적 광산란 시스템(BI-90, 브룩헤븐 인스투르먼츠사(Brookhaven Instruments Corporation), 뉴욕주의 홀츠빌시) 상에서 측정하였다. 532㎚ 솔리드 스테이트 레이저를 광원으로서 사용하고, 90°의 광전자 증배관을 사용하여 식별된 검출이 대략 100 k카운트/초(kcps)가 얻어질 때까지 샘플의 농도를 조정하였다. 상관 함수는 기하급수적으로 간격을 둔 상관기 빈(correlator bin)들의 세트를 사용하여 측정되었으며, 상관 함수의 초기 지수 하락을 캡처하는 적어도 10개의 채널과 장기 감쇠를 캡처하는 10개의 채널을 보장하였다. 상관 함수는 베이스 라인보다 상당히 더 높은 장기 상관 관계 함수를 나타낸 상관 함수 슬라이스를 제거한 먼지-구분 알고리즘을 사용하여 각 샘플 당 2분 동안 평균화하여, 먼지의 큰 입자 크기 특징을 가진 오염을 나타내었다. 얻어진 평균화 상관 함수는 CONTIN 알고리즘을 사용하여 분석되었으며, 부피 평균 분포는 평균 크기 및 표준 편차를 추정하는 데 사용되었다. 모든 분포는 실질적으로 단봉(주 피크에서 99 부피% 이상)이다.
제제의 안정성을 PBS 및 재구성된 소혈장(RBP)에서 측정하였다. 제제의 분취액을 PBS 또는 RBP로 10배 희석시키고, 희석된 물질 200㎕를 투석백에 넣고, 이어서 이를 200㎖의 PBS에 넣고 24시간 동안 서서히 교반하였다. 외부 완충액의 샘플을 24시간 동안 주기적으로 취하여 ICP-AES에 의해 Gd 함량을 검정하였다. 소 혈장의 누출은 완충액 및 소의 혈장 둘 다에서 5% 미만이었다.
도 8은 MeXO4 표적화 리간드, 화합물 iii, 또는 리간드 없는 페길화 리포좀 중 하나로 제조된 리포좀의 평균 직경 및 다분산 지수를 나타낸 표이다. 모든 리포좀은 이중층 내 비스-스테아릴아마이드-DTPA-Gd, 리포좀 코어 내부 내 Gd-BOPTA(가도베네이트 다이메글루민(Gadobenate dimeglumine)), DPPC(55%), 및 콜레스테롤(40%)을 포함하였다. 리포좀은, 예를 들어, 리간드 없는 페길화 리포좀에 의해 입증되는 바와 같이, 100 내지 150㎚ 정도의 평균 직경 및 낮은 다분산 지수를 목표로 하여 400/200㎚ 멤브레인을 통한 5회 압출 통과 및 100㎚ 멤브레인을 통한 5회 압출 통과를 포함하는, 트랙-에치(track-etch) 멤브레인을 통한 압출에 의해 제조하였다.
그러나, MeXO4 리포좀은, 음성 염색 전자 현미경(도 9A 또한 참조)에 의해 확인된 바와 같이 이중층을 가진 MeXO4 리간드의 간섭과 일치하여 더 큰 직경 및 다분산을 나타낸다. XO4 리간드를 화합물 iii으로 교체한 결과, 직경 약 150㎚ 미만이고 낮은 다분산을 가진 리포좀이 얻어졌다. 37℃에서 24시간 동안 재구성된 소 혈장과 함께 인큐베이션할 때(혈장 누출 테스트), Gd는 실질적으로 입자와 회합되어 100% 유지되어, 변형된 리간드가 안정한 이중층을 생성한다는 것을 확인하였다. MeXO4와 같은 소수성 리간드는, 얻어진 입자의 더 큰 직경에서 반영된 것처럼, 이중층으로 재진입하여 그의 온전성을 손상시키는 것으로 여겨진다. 화합물 iii과 같은 보다 친수성인 리간드는 이중층 온전성 및 압출 후 입자 크기를 더 잘 유지한다.
리포좀의 제조: 1,2-다이헥사데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DPPC) 및 콜레스테롤은 미국 뉴옥주의 뉴워크시에 소재한 리포이드사(Lipoid Inc.)로부터 구입하였다. DSPE-PEG3400-화합물 iii은 위에서 기재된 바와 같이 제조하였다. 1,2-다이스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-2000](DSPE-MPEG2000)은 스위스 리스탈에 소재한 코덴 파마사(Corden Pharma)로부터 구입하였다. DPPC:BSA-DTPA-Gd:콜레스테롤:DSPE-MPEG2000:DSPE-PEG3400-화합물 iii :: 31:25:40:2:2의 몰비의 DPPC, 콜레스테롤, DSPE-MPEG2000, 비스-스테아릴아민-DTPA-Gd(BSA-DTPA-Gd) 및 DSPE-PEG3400-화합물 iii을 에탄올에 용해시켜 150 mM의 총농도를 달성하였다. ICG의 65μM 용액은 가도베네이트 다이메글루민 500 mM에 제조하였다. 지질의 에탄올 용액은 10배 과잉의 ICG/가도베네이트 다이메글루민 용액으로 65℃에서 30분 동안 수화시켜, 다층 리포좀을 형성시켰다. 이 혼합물을 이어서 200㎚ 폴리카보네이트 트랙-에치 필터(10회 통과)에 이어서 100㎚ 폴리카보네이트 필터(10회 통과)를 이용하는 10㎖ 리펙스 압출기(Lipex extruder)(노던 리피즈사(Northern Lipids Inc.), 캐나다의 버나비시)에서 압출시켰다. 현탁액을 이어서 MICROKROS(등록상표)(스펙트럼 라보라토리즈사(Spectrum Laboratories, Inc.), 캐나다의 랜초 도밍게즈) 횡류 정용여과 카트리지(500kD 컷오프)를 이용해서 정용여과하고, 외부 완충액을 인산염 완충식염수(PBS, pH 7.2)로 15 부피 교환에 대해서 교환하였다.
ICG 함량은 모든 부피 교환시 정용여과액에서 근-IR 형광(여기 780㎚/방출 820㎚)에 의해 측정되었고, 첫 번째 부피 교환 후, 실질적으로 ICG는 검출되지 않았다. 보유물로부터의 ICG 손실의 방대한 대부분은 첫번째 부피 교환에 존재하였다. 출발 ICG 중, 대략 95%가 리포좀과 회합이 유지되는 것으로 추정된다.
정용여과된 생성물의 인 및 Gd 함량은 유도 결합형 플라즈마-원자 발광 분광법(Inductively Coupled Plasma-Atomic Emission Spectrometry: ICP-AES)을 사용하여 측정하였다. 출발 Gd 중, 사실상 100%가 리포좀과 회합되어 있었다.
이중층과의 MeXO4 리간드의 간섭을 음성 염색 전자 현미경으로 확인하였다. 도 9A는 이중층에서 DSPE-PEG-XO4를 보유하는 리포좀의 음성 염색 TEM 영상을 나타낸다. 도 9B는 표적화되지 않은 리포좀(동일한 이중층 구조, MeXO4 없음)을 보유하는 리포좀의 음성 염색 TEM 영상을 나타낸다. 사용된 음성 염색은 1% 우라닐 아세테이트였다. 이중층을 방해하거나 파괴하는 MeXO4 리간드와 일치하는 왼손 이미지의 나선형 및 불완전 회전타원체에 유의하자. 대조적으로, MeXO4의 부재 및 화합물 iii의 존재는 리포좀의 일관된 회전타원체 구조를 유도한다.
MeXO4 리간드를 화합물 iii으로 대체한 결과, 다시 한번 직경이 100㎚에 가깝고 다분산도가 낮은 리포좀이 생성되었다. 또한, 37℃에서 24시간 동안 재구성된 소 혈장과 함께 인큐베이션한 후에, Gd는 입자와 실질적으로 100% 회합되어, 변형 된 리간드가 안정적인 이중층을 산출한다는 것을 확인하였다.
실시예
13:
실시예
리포좀은
낮은 자계 강도(Field Strength)에서 높은
Gd
몰 이완성을 입증한다
리포좀은 지질 이중층(리포좀의 이중층에 비스-스테아릴 쇄가 삽입되도록 지질 앵커 BSA-DTPA-Gd에 접합된 Gd 킬레이트) 표면에 표면 Gd 킬레이트로 장식된 것을 준비하였다. 이러한 리포좀은 도 10a에 나타낸 바와 같이 낮은 자계 강도에서 높은 Gd 몰 이완성을 입증하였다. 도 10a에서, 예시적인 리포좀은 낮은 자계 강도에서 유리 Gd 킬레이트(가도베네이트다이메글루민(GadobenateDimelglumine), MULTIHANCETM, Bracco Imaging, 뉴저지주의 먼로타운십)와 비교되었지만, 그 차이는 9.4T에서 유리 킬레이트가 표면 제시보다 더 이완된 지점으로 더 높은 자계 강도에서 약화되었다.
그러나 더 높은 자계 강도에서, 이 이완성의 증대는 저감되고, 시험된 가장 높은 자계 강도(9.4T)에서 표면 Gd는 유리 킬레이트보다 덜 이완성이다. 낮은 자계 강도에서 이완성 증대를 이용하여, 본 발명자들은 BSA-DTPA-Gd로 구성된 리포좀 이중층의 25%까지 제제를 시험하였다. 리포좀은 안정적이었으며, 냉동 조건 하에서 8 주 동안 저장 시 Gd의 측정 가능한 손실을 나타내지 않았다. 얻어진 입자는 도 10b에 도시된 바와 같이, 입자당 기준으로 매우 높은 이완성을 지닌다. 입자 기준으로, 대략 190,000 mM-1s-1의 이완성이 1T에서 달성되었다.
1.5, 3, 4.7, 7 및 9.4T 측정은 개별적인 MRI 장치에서 수행되었다. 1.4T 측정은 브루커 미니스펙(Bruker Minispec) MQ60 릴렉소미터(relaxometer)(브루커사, 매사추세츠주 빌레리카)에서 수행되었다. 1T 측정은 애스펙트(Aspect) M2 영구 자석 MRI 기기(애스펙트 이미징사(Aspect Imaging), 이스라엘의 소함(Shoham))에서 수행되었다. 릴렉스미터의 T1 측정은 37℃에서 수행되었지만, MRI 기기 상에서의 측정은 표준 온도(18 내지 20℃)에서 수행되었다.
베일러 의대(Baylor College of Medicine)에서 수행된 모든 동물 실험은 베일러 동물실험윤리위원회(Baylor Institutional Animal Care and Use Committee)에 의해 승인되었다. MD 앤더슨 암 센터에서의 모든 동물 실험은 MDA 동물실험윤리위원회에 의해 승인되었다. 모든 연구는 NC3RS-ARRIVE 기준에 부합하였다. Tg2576 마우스는 타코닉 바이오사이언시스사(Taconic Biosciences, Inc.)(뉴욕주 허드슨시)로부터 구입하였다. TetO/APP 마우스는 베일러 의대의 Joanna Jankowsky 박사의 친절한 선물이었다. 모든 APP-대조 동물은 본 연구에서 연령 일치하는 APP+ 동물의 비-트랜스제닉 한배 새끼였다. 모든 TG2576 마우스를 MD 앤더슨 암 센터에서의 1.0T 브루커 아이콘 시스템(Bruker Icon system)(브루커 인스트루먼츠사, 매사추세츠주 빌레리카)에서 영상화하였다. 모든 TetO/APP 마우스를 1.0T 애스펙트 M2 시스템(애스펙트 이미징사, 이스라엘의 소함)에서 영상화하였다. 이들 두 가지 스캐너 기기는 애스펙트 이미징사에 의해 제작된 동일한 하드웨어 상에 구축되었다. 소프트웨어 인터페이스만 다르다. 모든 영상 파라미터는 두 기기에서 동일하였다.
공기 중 5% 아이소플루란을 사용하여 아이소플루란 흡입 상자에서 마취를 유도하였다. 이어서 마우스를 흡기(공기 중 1.5 내지 3%의 아이소플루란)에 의한 지속적인 마취 전달을 위해 일체형 페이스-콘(face-cone)과 함께 주문 제작된 썰매(sled) 위에 놓고 자석 공동으로 이송하였다. TE = 32㎳, TR = 770㎳, 슬라이스 두께 = 1.2㎜, FOV = 30 x 30㎜, 매트릭스 = 156 x 156, 24 슬라이스 A-P, NEX = 2의 파라미터와 함께 2D 멀티-슬라이스 스핀 에코 시퀀스를 사용하여 뇌의 조영전 영상을 획득하였다. 그 후 마우스를 깨우고 그들의 케이지로 되돌려보냈다. 조영전 영상 24시간 후에, 시험군 중 APP+ 및 APP- 마우스에게 화합물 iii 표적화된 리포좀(150mM 총 지질 농도, 37.5mM 총 Gd 농도, 주사 부피 4 ㎕/g 체중, 0.15 m㏖ Gd/kg)을 주사한 반면, 대조군의 APP+ 마우스에게는 동일한 파라미터를 갖는 비표적화된(즉, 화합물 iii이 존재하지 않음) 리포좀을 주사하였다. 주사 후 4 일째에, 마우스를 마취시키고 동일한 시퀀스를 사용하여 재차 영상화하였다. 이 연구에서 제조된 페길화 리포좀의 반감기는 약 18 내지 24시간이었고, 배경 신호를 감소시키기 위하여, 혈류로부터 미결합 제제의 청소를 용이하게 하기 위하여 4일 간격을 선택하였다.
0.25 내지 1.0mM의 Gd 농도를 갖는 샘플은, 리포좀 제제를 PBS로 희석시켜서 제조하였다. T1 이완 측정은 60Hz 브루커 미니스펙 MQ 벤취탑 릴렉소미터(브루커 인스트루먼츠사, 매사추세츠주 빌레리카)에서 수행되었다. 길이방향 이완 시간(T1)은 역전 회복 시퀀스를 사용하여 얻었다. Gd 농도에 대한 이완 속도(1/T1)의 그래프는 기울기가 T1 이완성(r1)으로 정의된 직선을 나타내었다. 더 높은 자계 강도(1.5T 내지 9.4T)에서 이완성 측정을 위하여, T1-가중된 고속 스포일 구배 에코(fast spoiled gradient echo: FSPGR) 시퀀스를 사용하여 대응하는 MRI 기기 상에서 동일한 샘플을 영상화하였다. 1/T1 대 농도 그래프의 기울기가 각각의 자계 강도에서 이완성을 평가하는데 사용되었다.
실시예
14: 예시적
리포좀은
마우스에서 MRI에 의해 아밀로이드 플라크를 영상화한다
따라서 화합물 iii 리간드를 사용하여 아밀로이드 플라크에 대해서 표적화된 이중-Gd 리포좀을 마우스에서 아밀로이드 플라크를 영상화하는 능력에 대해 시험 하였다. 이중-Gd/화합물 iii 리포좀을 마우스에 정맥 주사하여 1T MRI 스캐너에서 T1-가중된 스핀 에코 시퀀스(TE = 32㎳, TR = 770㎳)를 사용하여 4일 후 스캔하였다. 이중-Gd/화합물 iii 리포좀은 아밀로이드 보유 마우스(15 개월령 TetO/APPswe-ind 및 9 개월령 Tg2576)의 두 별개의 변종에서 아밀로이드 침착을 특징으로 하는 패턴에서 신호 강화를 초래하였다. 유사하게 주사된 동일한 마우스 및 아밀로이드-음성 마우스뿐만 아니라, 동일한 입자의 비표적화된 버전(즉, 화합물 iii 없음)을 주사한 아밀로이드 양성 마우스의 주사전 스캔은 비교에서 신호를 나타내지 않았다. 4일 지연은 미결합 리포좀이 순환으로부터 제거되도록 설계되었다. 페길화된 리포좀은 약 24시간의 순환 반감기를 가지고 있으며, 과거 경험에 따르면 4일 지연은 혈액 저류(blood pool)에서 리포좀을 거의 완전히 제거하는데 충분한 것을 시사하였다.
조직학: 4일 후 영상을 획드한 직후, 마우스를 생리식염수에 이어서 10% 포르말린으로 희생적으로 관류시키고, 뇌를 절제하고 10% 포르말린에 24시간 침지시키고, 이어서 30% 수크로스에 옮기고, 뇌가 가라앉을 때까지(통상 약 72시간) 냉장 보관하였다. 이 단계에서 전체 뇌 NIR 영상화가 수행되었다. 그런 다음 뇌를 OCT 용액에 묻고 연속 절편화 전에 -80℃에서 보관하였다. 절편을 30㎛ 두께로 자르고, 0.2% 트윈(tween)과 함께 트리스-완충 식염수로 세척하였다. 아밀로이드 항체 염색을 위해, 절편을 5% 정상 당나귀 혈청에서 1시간 동안 인큐베이션한 다음에, 4℃에서 하룻밤 3% NDS 중 항-아밀로이드 β 항체(4G8, 미주리주 세인트루이스시에 소재한 시그마-알드리치사로부터)와 인큐베이션하였다. 이어서, 절편을 세척하고, FITC 또는 Cy5-태그된 딜라이트(dylight)649 항-마우스 IgG 2차 항체와 함께 인큐베이션하고, 벡타실드 장착 배지(벡터 라보라토리즈사, 캘리포니아주의 벌링게임시)를 사용하여 장착하고 커버슬립핑하고, 적절한 필터 세트를 사용하여 영상화하였다.
이 연구로부터의 예시적인 영상이 도 11A 내지 도 11F에 도시되어있다. 나노입자 MR제제의 i.v.주사 전 및 4일 후, 마우스 모델에서 아밀로이드 플라크의 T1 가중된 MR 영상화. 2D 스핀 에코 시퀀스(TE = 32㎳, TR = 770㎳, 슬라이스 두께 = 1.2㎜, FOV = 30 x 30㎜, 매트릭스 = 156 x 156, NEX = 2)를 사용하였다. 피질과 해마를 통한 뇌의 관상 2D 슬라이스가 나타나있다. 도 11A는 15 개월령의 TetO/APPswe-ind 마우스에 대한 결과를 도시하며, 여기서 APP 생성은 식사 시 독시사이클린에 의해 6주령까지 억제되었다. 도 11B는 도 11A의 마우스의 주사전 스캔에 대한 결과를 나타낸다. 도 11C 및 도 11D는 각각 9 개월령된 Tg2576 마우스(APPswe) 및 동일한 마우스의 주사전 스캔에 대한 결과를 각각 나타낸다. 도 11E는 표적화되지 않은(비-아밀로이드-결합) 입자가 주사된 Tg2576 마우스에 대한 결과를 나타낸다. 도 11F는, 아밀로이드-표적화된 입자가 주사된, 도 11E의 마우스의 비-트랜스제닉 형제에 대한 결과를 나타낸다. 오시릭스(Osirix) 소프트웨어(http://www.osirix-viewer.com/에서 온라인으로 입수 가능)를 사용하여 총 신호를 "무지개" 컬러맵에 매핑하였다. 우세한 청색 배경에서 녹색 전경까지의 범위는 2배 초과의 신호 증가를 나타낸다. 녹색에서 황색까지의 범위는 추가로 2배 증가를 나타낸다. 9개월령 Tg2576 마우스는 더 나이든 TetO/APP 마우스(심실 신호가 없는 광범위한 피질 및 해마 신호)와 비교하여 매우 다른 패턴의 표지(연질, 해마 및 심실 내 일부 신호)를 보였으며, 이는 Tg2576 예에서 CSF로부터의 느린 청소를 시사하였다. 각 군의 6/6 동물은 Tg2576 APP+ 동물을 제외하고는 이들 영상과 일치하였으며, 이 중 2/6이 이 증강 패턴을 나타냈다. 나머지 4/6은 증강을 보이지 않았고, 비-트랜스제닉 형제 동물과 구별할 수 없었다. 그러나 Aβ에 대한 4G8 항체를 사용하는 면역조직화학법은 증강을 보이지 않았던 4 마리의 동물도 뇌에서 유의한 아밀로이드 병리를 갖지 않는다는 것을 나타내었다.
따라서, 도 12에서 표 형태로 요약된 바와 같이, 아밀로이드 침착물의 존재와 양성 MRI 신호 사이에 완전한 대응이 존재하였다. 도 12는 4G8 항체, 사용된 조영제(표적화된 화합물 iii 또는 표적화되지 않은 대조군) 및 마우스 뇌에서의 나노 입자 존재의 개별적인 척도를 사용하여 면역조직화학에 의한 아밀로이드 병리 점수를 나타낸다. Aβ 플라크의 반 정량적 점수는 0(없음), 1(희소), 2(중간) 및 3(심함/빈번)의 4 단계 척도에 의한 것이었다. ICG, 리간드 및 MRI에 대한 양성 신호의 존재는 "X"로 표시하고 부재는 "-"로 표시하였다. 면역 조직 화학 결과와 나노입자 존재의 척도의 각각 사이에 100%에 가까운 상관 관계가 있었다. 표적화된 제제로 처리된 변종(TetO/APPswe, 또는 Tg2576)의 APP+ 마우스는 MRI에서의 양성 신호, 면역조직화학 및 나노입자 존재의 형광성 마커를 보였으나, 비표적화제로 처리된 변종의 APP+ 마우스는 신호를 나타내지 않았고 APP- 마우스는 처리에 관계없이 아무런 신호도 나타내지 않았다. 이 데이터는 표적화 제제가 아밀로이드 플라크에 접근하고 결합할 수 있는 한편, 결합의 부재 시에 제거되고, 표적화 리간드의 부재 시에 결합이 일어나지 않는 것과 일치한다.
도 13A 내지 도 13Z는 도 12에 요약된 데이터를 나타내는 13쌍의 MRI 영상을 나타낸다. 영상의 각 쌍에 대해, 우측 영상은 조영전이고 좌측 영상은 조영후 3 내지 4일이다. 모든 이미지 쌍은 유사하거나 동일한 색상 맵을 제공하기 위해 동일한 창 수준 및 폭으로 배열되었다. 각각의 영상 쌍은 마우스(변종(TetO/APP 또는 Tg2576), 유전자형(APP+ 또는 APP-) 및 처리제(화합물 iii-표적화된 입자, 또는 비표적화된 입자)에 의해 확인된다.
실시예
15: 예시적인
리포좀은
마우스에서 IR 형광에 의해 아밀로이드 플라크를 영상화한다
리포좀은 또한 근적외선 영상화를 위해 이중층 내에 대략 0.6 몰%의 인도사이아닌 녹색(ICG)을 함유하였다. 도 14A 내지 도 14 H4는 마우스 뇌의 사후의 근적외선 영상화로부터의 결과를 나타낸다. Tg2576 마우스로부터의 뇌 절편의 공초점 영상화(confocal imaging)는 트랜스제닉 마우스의 피질 및 해마에서 증강된 ICG 신호를 나타내었고, 비-트랜스제닉 대조군(도 14B)과 비교할 때 APP+ 뇌에서 더 큰 국소화를 나타내었다(도 14A). 고 배율에서, 도 14E는 도 14A에 대응하는 아밀로이드 침착물의 특징적인 점모양 구조를 나타내었고; 도 14F는 도 14B의 대조군에 대응한다.
TetO/APP+ 마우스의 전체 뇌는 그들의 APP-형제-대조군(도 14D)보다 더 큰 근적외 형광(도 14C)을 나타내었다. 혈관 누출 위치에 대응하는 가끔씩의 핫스폿을 보이는 APP- 음성 뇌(도 14D)의 전반적인 보다 낮은 신호에 비해서, APP- 양성 뇌(도 14C)에 국소화된 ICG 신호를 균일하게 증가시켰다.
아밀로이드 플라크에 형광 표지된 4G8 항체를 사용하여, 항체(녹색, 도 14 G1), ICG(적색) 및 화합물 iii(청색)의 공동국소화는 3개의 플라크의 클러스터에 대해서(도 13 G1 내지 도 13 G4) 그리고 개별 플라크(도 13H1 내지 도 13 H4)에 대해서 입증되었다. MRI 신호의 경우에서와 같이, 형광 신호는 또한 도 12에 요약된 바와 같이, 아밀로이드 병리 존재의 면역조직화학적 척도와 일치한다. 이러한 결과는 화합물 iii 표적화된 이중-Gd 리포좀이 BBB를 관통하여, 아밀로이드 플라크를 찾고, 임상 자계 강도에서 MRI를 사용하여 검출하기에 충분한 신호 증대를 생성할 수 있음을 확인한다.
논의
가장 낮은 CLogP값을 가진 도 1a 내지 도 1b의 3가지 화합물(화합물 ii, 화합물 i 및 화합물 iii)에 합성 노력이 집중되었다. 합성 및 정제가 효율적이었으며 전체 수율은 대략 90%였다. 화합물 ii 및 화합물 iii의 아밀로이드 원섬유 결합 및 특이성을 시험하였고, 매우 유사한 결과를 나타내어, 이들 분자의 비교적 높은 친수성에 의해 아밀로이드 결합능이 크게 영향을 받지 않음을 시사한다. 실제로, MeXO4로 수행된 유사한 연구와 비교하여, 본 분자는 MeXO4보다 훨씬 더 강한 아밀로이드 원섬유에 결합하는 것으로 보이며, MeXO4에 대한 80% 초과에 비해 결합된 종의 약 60%만이 크리사민 G에 의해 변위된다. 화합물 iii은 그의 낮은 CLogP값과 약간 더 높은 아밀로이드 결합 능력에 기초하여 선두 후보 물질로서 선택되었다.
화합물 iii의 친수성은 도 8에 나타낸 바와 같이 이중층 손상 없이 안정적인 리포좀의 형성을 유도하였다. 이중층 내에 포화된 지질 및 콜레스테롤을 갖는 리포좀은 100㎚ 멤브레인을 통해 압출될 때에, 직경 대략 100㎚의 리포좀을 생성한다. 100㎚보다 상당히 큰 입자 크기는, 도 8 및 도 9의 MeXO4 리포좀으로 입증된 바와 같이, 이중층 불안정화, 소포 융합 및 다중층 구조의 형성과 관련된다. 상대적으로 소수성 인 MeXO4 리간드는, 가요성 PEG 테더에 의해 리포좀 표면 상에 테더링될 때, 도 8 및 도 9A의 MeXO4 리포좀으로 입증된 이중층 안정성의 절충을 설명하는 이중층으로 분할되는 것으로 여겨질 수 있다. 보다 친수성인 화합물 iii 리간드로 MeXO4 리간드를 대체할 때, 리간드가 이중층으로 분할되는 어떠한 경향도 제거되거나 감소되어, 화합물 iii 표적화된 리포좀에 대해 관찰된 도 8의 데이터에 의해 입증된 보유된 이중층 온전성을 설명하였다.
아밀로이드 병리에 결합하는 화합물 iii의 능력을 88세의 인간 AD 환자의 부검으로부터 획득된 인간 뇌 조직을 사용하여 시험하였다. 화합물 iii은 아밀로이드 플라크의 염색과 일치하는 초점 패턴으로 인간 조직을 분명하게 염색시킨다(도 5C). 노화된 개는 베타-아밀로이드 침착의 천연 모델이며 화합물 iii의 12.3년된 비글로부터의 전두엽 절편의 배양은 또한 CAA 표지화를 나타내었다(도 5D).
아밀로이드 플라크의 시각화를 가능하게 하는 충분한 T1 신호를 갖는 나노 입자를 구축하기 위하여, 본 발명자들은 증대된 Gd 이완성을 유도하기 위해 이전에 입증된 Dual-Gd 제시를 채택하였다. 이중층에 삽입된 비스-스테아릴 아마이드 앵커에 대한 Gd 킬레이트의 접합은 Gd 원자의 회전 상관 관계를 지연시킬 수 있고, 이에 의해서 회전 상관 시간 τR을 증가시킨다. Gd 킬레이트의 증가된 회전 상관 시간은 대략 1T의 낮은 자계 강도에서 T1 이완성의 피크로 이어질 수 있는 반면, 이 증대는 크게 감소될 수 있고, 결국 7T를 초과하는 높은 자계 강도에서 역전될 수 있다. 이것은 관찰된 거동과 일치한다(도 10a). 리포좀 표면의 Gd(Gd 몰 기준)의 T1 이완성은 1.4T 및 1.5T에서 유리 분자 킬레이트보다 2.5배 높았지만, 보다 높은 자계에서, 유리 분자 킬레이트는 보다 높은 이완성을 나타냈다. 따라서, 이완성 및 생체 내 영상화를 낮은(1T) 자계 강도에서 시험하였다.
표적화된 리포좀(예컨대, 여기에서 고려된 화합물 iii 표적화된 리포좀)이 분자 표적(예를 들어, 아밀로이드 플라크의 베타 시트 구조)에 결합할 수 있는 경우, 각각의 분자 표적은 전체 리포좀과 회합될 수 있고, MR 영상에서 대응하는 신호는 전체 리포좀에 기인할 수 있다. 따라서, 리포좀 몰 기준에 대한 이완성은 분자 표적과 관련된 신호와 선형으로 관련될 수 있다. 그러므로 표면 Gd 리포좀의 이완성은 리포좀 이중층에서 증가하는 Gd 킬레이트 농도의 함수로서 리포좀 몰 기준으로 측정되었다. 도 10B의 결과는, 이중층에서 Gd 킬레이트의 수에 대한 이완성의 예상 선형 의존성을 나타낸다. Gd 킬레이트를 보유하는 이중층 분자의 25%에서, 입자당 기준에 대한 T1 이완성은 대략 190,000 mM-1s-1로 추정되었다. 대략 120㎚ 직경의 입자의 경우, 이것은 입자당 약 48,000 Gd 킬레이트에 해당할 수 있으며, 그 중 절반은 리포좀 이중층의 바깥쪽 소엽편(leaflet)에 있을 수 있고 절반은 안쪽 소엽편에 있을 수 있다. 안쪽 소엽편 Gd가 T1 이완에 대해 실질적으로 활성적이지 않은 반면 바깥쪽 소엽편 킬레이트가 있다고 가정하면, 이것은 대략 8 mM-1s-1의 매-Gd 기반의 몰 안정도를 시사하며, 이는 1.4T 릴렉소미터를 이용해서 측정된 것과 같은 치수이다(도 10A).
혈류 내로의 주사 투여 시, 화합물 iii 표적화된 리포좀은 혈액 뇌 장벽을 열렬히 가로지르며 아밀로이드 플라크에 결합하는 것으로 나타났다(도 11A 내지 도 11F). 혈액 뇌 장벽의 이러한 투과성은 MeXO4 표적화된 리포좀이 BBB를 가로지르고 AD의 APP/PSEN1 마우스 모델에서 아밀로이드 플라크를 표지화하는 능력에 대한 과거의 관측과 일치하였다. 또한, 과거의 관측은 AD의 TetO/APP 모델에서 BBB를 가로지르는 비표적화된 리포좀의 능력을 입증하였으며, 연령 의존성 및 아밀로이드-의존 방식에서 BBB를 통한 현저한 누출을 입증하였다. 시험된 모든 마우스는 맥락막 신경총에서 누출을 보였으나, 더 나이든 마우스(14개월령 초과)는 주요 혈관을 따른 누출이 유의하게 높았던 반면에, APP+ 마우스는 대뇌 피질에서 더 큰 누출을 보였다. 현재 연구에서 TetO/APP 마우스는 모두 14개월령 이상이었고 뇌에서 보다 광범위한 신호를 보였으나, Tg2576 마우스는 모두 9 내지 10개월령이었고 신호가 적고 연막 및 대뇌 피질 혈관 주위에 집중되어 있었다. 또한, 6/6 TetO/APP 마우스가 표적제의 국소화와 일치하여 뇌에서 명확한 신호를 나타냈지만, 2/6 Tg2576 동물 만이 명확한 뇌 신호를 나타냈다. 그러나 면역조직화학적으로, 동일한 2/6 Tg2576 동물은 아밀로이드 병리를 나타내었지만, 나머지 4/6은 그렇지 않았다.
아밀로이드 플라크에 대한 입자의 국소화의 확인은 도 14A 내지 도 14 H4의 데이터로부터 유래한다. 인도사이아닌 표지(도 14C 내지 도 14D)를 시각화하는 뇌 전체 근-IR 영상은 APP- 뇌에 비해 APP+ 뇌의 증가된 국소화와 일치하였다. APP+ 및 APP- 마우스의 피질 및 해마를 통한 슬라이스(도 14A 및 도 14B)는 APP+ 뇌에서 현저한 국소화를 나타내었으며, 대뇌 피질 및 해마 부분에서 최대 강도가 관찰되었다. 현저한 염색은 또한 시상에서 관찰되었으며, 동일한 마우스의 MR 영상(도 14C)에서 시상 신호와 일치하였다. 대뇌 피질의 고배율(도 14E 내지 도 14F) 하에서, APP+ 마우스 뇌에서의 ICG 신호는 CAA의 표지화와 일치하여 점모양이고, 초점 플라크의 표지화와 일치하며, 혈관 벽을 따라 나타나는 것으로 나타났다.
대뇌 피질의 개별적인 초점 플라크(도 14 G1 내지 도 14 H4)의 상세한 조직학적 검사는 리간드 표적화된 입자가 플라크의 조밀 및 확산 부분 둘 다를 표지화하는 것으로 나타났음을 밝히고 있다. 도 14 G1 내지 도 14 H4에서, 4G8 항체는 시각화되는데, FITC는 녹색으로 표지화되고, ICG는 적색으로 표지화되며, 화합물 iii 리간드는 청색으로 표지화된다. 도 14 G1 내지 도 14 G4는 3개의 초점 플라크가 보이는 필드를 보여준다. 또한 이 필드에서는 좀더 확산된 주변 아밀로이드 침착 패턴이 있다. 4G8 항체는 이들 개체 둘 다를 표지화한다. 초점 플라크는, 중심에서 상대적으로 균일한 아밀로이드 밀도를 갖고, 주변에서 더 높은 밀도를 갖는 것으로 나타났으며, 이는 항체 및 티오플라빈-S 염색법을 사용하는 마우스에서 플라크의 다른 많은 관찰과 일치한다. ICG와 화합물 iii 표지(각각 적색과 청색)는 서로 그리고 항체 표지와 잘 상관되어 있으며, 이는 플라크의 중앙에서 낮은 밀도의 결합 그리고 주변에서 높은 밀도의 결절을 입증하며, 이는 리포좀 입자가 플라크에 손상되지 않고 결합하여 고밀도 초점 플라크뿐만 아니라 저밀도 확산 플라크 둘 다를 표지화하는 것에 의심의 여지가 없다.
TetO/APP 마우스와 TG2576 마우스 사이의 MRI 신호 패턴에서 약간의 차이가 관찰되었고, 전자는 대뇌 피질, 해마 및 선조체 내 신호를 나타내었고, CaMkIIα 프로모터의 이종 활성으로 인해 이들 영역에서의 우세한 아밀로이드 침착물과 일치하였다. 보다 완전한 침착 패턴이 Tg2576 마우스에서 관찰되었으며, 보다 균일한 플라크 침착과 일치하였다. Tg2576 마우스는 또한 관외 분출된 리포좀에 대한 전달 매체와 같을 수 있는 뇌척수액 내 제제의 지속적인 존재에 기인할 수 있는 강력한 신호를 보였다.
이전에 및 본 명세서에서 3가지 상이한 마우스 모델인 APP/PSEN1, TetO/APPP 및 Tg2576에 대해서 집합적으로 입증된 바와 같이, 아밀로이드 침착 및 알츠하이머 병의 마우스 모델에서 리포좀이 BBB를 관통한다. 이전의 연구 결과 간단한 페길화 리포좀이 BBB를 통해 쉽게 수송된다는 것이 입증되었기 때문에 이 BBB 침투는 어떠한 활성 수송 메카니즘도 필요로 하지 않는다. 그러나, 장기간 동안, 아밀로이드 침착 부위에서의 리포좀의 유지는 분자 표적에 대한 결합에 의존한다. 본 발명자들의 이전의 연구에서 결합 리간드로서 MeXO4의 사용은 현미경으로 체외에서의 아밀로이드 플라크 및 시각화에 결합하는 것을 입증하였다. 본 명세서에서의 화합물 iii을 사용하여 입증된 바와 같이, 신규한 표적화 리간드의 사용은 개선된 이중층 온전성을 갖는 리포좀 및 다량의 Gd 킬레이트의 결과적인 캡슐화를 초래한다. 리포좀 표면에 존재하는 이러한 Gd 킬레이트는 낮은(대략 1T) 자계 강도에서 과도하게 이완성이었으며, T1 가중된 MRI를 이용해서 생체 내에서의 시각화를 가능하게 하기에 충분한 대략 190,000 mM-1.s-1의 입자당 이완성을 제공하였다. 따라서, 두 상이한 마우스 모델(Tg2576 및 TetO/APP)에서의 아밀로이드 플라크가 시각화되었다.
본 방법, 리간드, 접합체 및 리포좀은 인간에서 BBB를 교차시키는 것을 용이하게 하는 것으로 여겨진다. AD 및 MCI 환자에서 수행된 MRI 연구로부터, BBB가 실제로 발휘되지 못하였으며 그 절충 정도가 아밀로이드 부담과는 무관하다는 것이 공지되어 있다. 또한 DCE-MRI를 이용한 최근의 연구는 노화된 인간 해마의 BBB가 파괴되어 침투성으로 되는 것을 확인했다. 이 제제가 마우스 과발현 모델 이외의 아밀로이드 병리학에 결합한다는 것을 확인하는 것은 시험관내에서 개 뇌 및 인간 뇌 절편에서 아밀로이드 침착물에 대한 결합을 시험함으로써 본 명세서에서 입증된다. 따라서, 본 방법, 리간드, 접합체 및 리포좀은 인간에서 기능할 수 있다.
본 출원은 임상적으로 수용 가능한 자계 강도에서 설치류 모델에서 아밀로이드 플라크의 MRI 영상화를 입증하며, 이는 플라크 분석 및 인간에서의 AD 진단으로 확대될 것으로 여겨진다. 전술한 MRI 영상화는 증가된 이용 가능성, 감소된 비용 및 개선된 해상도를 포함하는 PET 영상화와 같은 현재의 비침습적 영상화 기술에 비해 많은 실질적인 이점을 제공할 수 있다. 아밀로이드 플라크의 영상화를 위한 잘 알려진 승인된 PET 제제의 사용은 대규모의 학술 의료 센터로 제한될 수 있고 국한될 수 있다. 이와 대조적으로, 본 명세서에 기재된 작업은 전 세계적인 이용 가능성을 제공할 수 있다. 더욱이, T1 제제는 그의 양성 신호로 인해 매우 매력적이어서, 신호 해석에 대한 증가된 신뢰도로 이어진다. 본 명세서에 기재된 작업은 인간 영상화를 위한 최첨단 MRI 스캐너와 일관된 낮은 자계(1 내지 3T) 스캐너에서의 사용을 목표로 하고 있다.
아밀로이드 플라그를 분석하는 것 이외에, 본 명세서에서의 작업은 AD를 진단하기 위해 신경원섬유성 타우 엉킴의 동정과 같은 2차 마커와 함께 사용될 수 있다.
용어 "포함하다"(includes) 또는 "포함하는"(including)이 명세서 또는 청구범위에서 사용되는 정도로, 청구범위에서 과도기적 단어로서 이용될 경우 이 용어가 해석되므로 용어 "포함하는"(comprising)과 유사한 방식으로 포괄적인 것으로 의도된다. 또한 "또는"이라는 용어가 사용되는 정도로(예컨대 A 또는 B), "A 또는 B 또는 둘 다"를 의미하도록 의도된다. "A 또는 B 단독이지만 둘 다가 아닌" 것이 의도된 경우, 용어 "A 또는 B 단독이지만 둘 다가 아닌"이 이용될 것이다. 따라서, 본 명세서에서 "또는"이라는 용어의 사용은 배타적인 용도가 아니라 포괄적인 것이다. 명세서 및 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태는 복수를 포함한다. 마지막으로, "약"이라는 용어가 숫자와 함께 사용되는 경우, 그 숫자의 ±10%를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, "약 10"은 9에서 11까지를 의미할 수 있다.
일반적으로, "치환된"은, 그 속에 함유된 수소 원자에 대한 하나 이상의 결합이 비-수소 또는 비-탄소 원자에 의해 대체된 이하에 정의된 바와 같은 유기 기 (예컨대, 알킬기)를 지칭한다. 치환된 기는 또한 탄소(들) 또는 수소(들) 원자에 대한 하나 이상의 결합이 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 하나 이상의 결합에 의해 헤테로 원자로 대체된 기를 포함한다. 따라서, 달리 명시되지 않는 한, 치환기는 하나 이상의 치환기로 치환된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 치환기는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 치환기로 치환된다. 치환기의 예는 할로겐(즉, F, Cl, Br 및 I); 하이드록실; 알콕시, 알켄옥시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시 및 헤테로사이클릴알콕시기; 카보닐(옥소); 카복실; 에스터; 우레탄; 옥심; 하이드록실아민; 알콕시아민; 아르알콕시아민; 티올; 설파이드; 설폭사이드; 설폰; 설폰일; 설폰아마이드; 아민; N-옥사이드; 하이드라진; 하이드라자이드; 하이드라존; 아자이드; 아마이드; 우레아; 아미딘; 구아니딘; 엔아민; 이미드; 아이소사이아네이트; 아이소티오사이아네이트; 사이아네이트; 티오사이아네이트; 이민; 나이트로기; 나이트릴(즉, CN); 등을 포함한다.
치환된 고리기, 예컨대, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴기는 또한 수소 원자에 대한 결합이 탄소 원자에 대한 결합으로 대체된 고리 및 고리계를 포함한다. 따라서, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴기는 또한 이하에 정의된 바와 같은 치환된 또는 비치환된 알킬, 알켄일, 및 알킨일기로 치환될 수 있다.
알킬기는 1 내지 12개의 탄소 원자, 전형적으로 1 내지 10개의 탄소 또는, 몇몇 실시형태에 있어서, 1 내지 8, 1 내지 6, 또는 1 내지 4 탄소 원자를 가진 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함한다. 직쇄 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 및 n-옥틸기와 같은 기를 포함한다. 분지쇄 알킬기의 예는 아이소프로필, 아이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 아이소펜틸, 및 2,2-다이메틸프로필기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 대표적인 치환된 알킬기는 위에서 열거된 것들과 같은 치환체로 1회 이상 치환될 수 있고, 제한 없이, 할로알킬(예컨대, 트라이플루오로메틸), 하이드록시알킬, 티오알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 다이알킬아미노알킬, 알콕시알킬, 카복시알킬 등을 포함할 수 있다.
사이클로알킬기는 고리(들) 내에 3 내지 12 탄소 원자, 또는 몇몇 실시형태에 있어서, 3 내지 10, 3 내지 8, 또는 3 내지 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 가진 단환식, 이환식 또는 삼환식 알킬기를 포함한다. 예시적인 단환식 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에 있어서, 사이클로알킬기는 3 내지 8개의 고리 구성원을 갖는 한편, 다른 실시형태에 있어서 고리 탄소 원자의 수는 3 내지 5, 3 내지 6, 또는 3 내지 7개의 범위이다. 이환식 및 삼환식 고리계는, 제한 없이, 바이사이클로[2.1.1]헥산, 아다만틸, 데칼린일 등과 같은 가교된 사이클로알킬기 및 융합된 고리를 둘 다 포함한다. 치환된 사이클로알킬기는 위에서 정의된 바와 같은 비-수소 및 비-탄소 기로 1회 이상 치환될 수 있다. 그러나, 치환된 사이클로알킬기는 또한 위에서 정의된 바와 같이 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 치환된 고리를 포함한다. 대표적인 치환된 사이클로알킬기는, 위에서 열거된 것들과 같은 치환체로 치환될 수 있는, 제한 없이, 2,2-, 2,3-, 2,4- 2,5- 또는 2,6-이치환된 사이클로헥실기와 같이 단일-치환되거나 1회보다 많이 치환될 수 있다.
아릴기는 헤테로원자를 함유하지 않는 환식 방향족 탄화수소이다. 본 명세서에서의 아릴기는 단환식, 이환식 및 삼환식 고리계를 포함한다. 따라서, 아릴기는 페닐, 아줄렌일, 헵탈렌일, 바이페닐, 플루오렌일, 페난트렌일, 안트라센일, 인덴일, 인단일, 펜탈렌일 및 나프틸기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 당해 기의 고리 부분에 6 내지 14개의 탄소, 다른 예에서는 6 내지 12개 또는 심지어 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아릴기는 페닐 또는 나프틸이다. 어구 "아릴기"는 융합된 고리를 함유하는 기, 예컨대, 융합된 방향족-지방족 고리계(예컨대, 인단일, 테트라하이드로나프틸 등)를 포함하지만, 고리 구성원들 중 하나에 결합된 알킬 또는 할로기와 같은 다른 기를 가진 아릴기를 포함하지 않는다. 오히려, 톨릴과 같은 기는 치환된 아릴기를 지칭한다. 대표적인 치환된 아릴기는 단일-치환되거나 또는 1회 이상 치환될 수 있다. 예를 들어, 단일치환된 아릴기는, 위에서 열거된 것들과 같은 치환체로 치환될 수 있는, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-치환된 페닐 또는 나프틸기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
아르알킬기는 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 위에서 정의된 바와 같은 아릴기에 대해서 하나의 결합으로 대체된 위에서 정의된 바와 같은 알킬기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아르알킬기는 7 내지 16개의 탄소 원자, 7 내지 14개의 탄소 원자, 또는 7 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 치환된 아르알킬기는 기의 일킬, 아릴 또는 알킬과 아릴 부분 둘 다에서 치환될 수 있다. 대표적인 아르알킬기는 벤질 및 페네틸기, 및 융합된 (사이클로알킬아릴)알킬기, 예컨대, 4-인단일에틸을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 대표적인 치환된 아르알킬기는 위에서 열거된 것들과 같은 치환체로 1회 이상 치환될 수 있다.
복소환식 기는 하나 이상의 고리 구성원이 제한 없이, N, O 및 S와 같은 헤테로원자인 3개 이상의 고리 구성원을 함유하는 방향족(헤테로아릴로도 지칭됨) 및 비-방향족 고리 화합물을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 헤테로사이클릴기는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 복소환식 기는 3 내지 16개의 고리 구성원을 가진 단환식, 이환식 및 삼환식 고리를 포함하는 한편, 이러한 다른 기는 3 내지 6, 3 내지 10, 3 내지 12, 또는 3 내지 14개의 고리 구성원을 갖는다. 복소환식 기는 방향족, 부분 불포화 및 포화 고리계, 예를 들어, 이미다졸릴, 이미다졸린일 및 이미다졸리딘일기를 포함한다. 어구 "복소환식 기"는 융합된 방향족 및 비-방향족 기, 예를 들어, 벤조트라이아졸릴, 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥신일 및 벤조[1,3]다이옥솔릴를 포함하는 것들을 포함하는 융합된 고리종을 포함한다. 이 어구는 또한 제한 없이 퀴누클리딜과 같은 헤테로원자를 함유하는 가교된 다환식 고리계를 포함한다. 그러나, 이 어구는 고리 구성원들 중 하나에 결합된, 알킬, 옥소 또는 할로기 등과 같은 다른 기를 가진 복소환식 기를 포함하지 않는다. 오히려, 이들은 "치환된 복소환식 기"라 지칭된다. 복소환식 기는 아지리딘일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 티아졸리딘일, 테트라하이드로티오펜일, 테트라하이드로퓨란일, 다이옥솔릴, 퓨란일, 티오페닐, 피롤릴, 피롤린일, 이미다졸릴, 이미다졸린일, 피라졸릴, 피라졸린일, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 티아졸린일, 아이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 피페리딜, 피페라진일, 몰폴린일, 티오몰폴린일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 옥사티안, 다이옥실, 디티안일, 피란일, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 트라이아진일, 다이하이드로피리딜, 다이하이드로다이티인일, 다이하이드로다이티온일, 호모피레파진일, 퀴누클리딜, 인돌릴, 인돌린일, 아이소인돌릴, 아자인돌릴(피롤로피리딜), 인다졸릴, 인돌리진일, 벤조트라이아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란일, 벤조티오페닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤즈옥사진일, 벤조다이티인일, 벤즈옥사티인일, 벤조티아진일, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조[1,3]다이옥솔릴, 피라졸로피리딜, 이미다조피리딜(아자벤즈이미다졸릴), 트라이아졸로피리딜, 아이소옥사졸로피리딜, 퓨린일, 잔틴일, 아데닌일, 구아닌일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 퀴놀리진일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 신놀린일, 프탈라진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 티아나프틸, 다이하이드로벤조티아진일, 다이하이드로벤조퓨란yl, 다이하이드로인돌릴, 다이하이드로벤조다이옥신일, 테트라하이드로인돌릴, 테트라하이드로인다졸릴, 테트라하이드로벤즈이미다졸릴, 테트라하이드로벤조트라이아졸릴, 테트라하이드로피롤로피리딜, 테트라하이드로피라졸로피리딜, 테트라하이드로이미다조피리딜, 테트라하이드로트라이아졸로피리딜 및 테트라하이드로퀴놀린일기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 대표적인 치환된 복소환식 기는, 위에서 열거된 것들과 같은 각종 치환체로 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-치환된, 또는 이치환된, 제한 없이 피리딜 또는 몰폴린일기와 같이 단일-치환되거나 또는 1회 초과로 치환될 수 있다.
헤테로아릴기는, 하나 이상의 고리 구성원이 제한 없이 N, O 및 S와 같은 헤테로 원자인 5개 이상의 고리 구성원을 함유하는 방향족 고리 화합물이다. 헤테로아릴기는 피롤릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 퓨란일, 벤조퓨란일, 인돌릴, 아자인돌릴 (피롤로피리딘일), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이미다조피리딘일(아자벤즈이미다졸릴), 피라졸로피리딘일, 트라이아졸로피리딘일, 벤조트라이아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 이미다조피리딘일, 아이소옥사졸로피리딘일, 티아나프틸, 퓨린일, 잔틴일, 아데닌일, 구아닌일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 퀴녹살린일 및 퀴나졸린일기와 같은 기들을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 헤테로아릴기는, 모든 고리가 방향족, 예컨대, 인롤릴기인 융합된 고리 화합물을 포함하고, 그리고 고리 중 단지 하나가 방향족, 예컨대, 2,3-다이하이드로 인돌릴기인 융합된 고리 화합물을 포함한다. 어구 "헤테로아릴기"는 융합된 고리 화합물을 포함하지만, 이 어구는, 알킬기와 같은, 고리 구성원 들 중 하나에 결합된 다른 기를 가진 헤테로아릴기를 포함하지 않는다. 오히려, 이러한 치환을 가진 헤테로아릴기는 "치환된 헤테로아릴기"로 지칭된다. 대표적인 치환된 헤테로아릴기는 위에서 열거된 것들과 같은 각종 치환체로 1회 이상 치환될 수 있다.
헤테로아르알킬기는 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 위에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴기에 대한 결합으로 대체된 위에서 정의된 바와 같은 알킬기이다. 치환된 헤테로아르알킬기는 당해 기의 알킬, 헤테로아릴 또는 알킬과 에테로아릴 부분 둘다 에서 치환될 수 있다. 대표적인 치환된 헤테로아르알킬기는 위에서 열거된 것들과 같은 치환체로 1회 이상 치환될 수 있다.
이 기술의 화합물 내에 2개 이상의 부착점을 가진 본 명세서에 기재된 기(즉, 2가, 3가 또는 다가)는 접미사 "엔"의 사용에 의해 명명된다. 예를 들어, 2가 알킬기는 알킬렌기이고, 2가 아릴기는 아릴렌기이며, 2가 헤테로아릴기는 헤테로아릴렌기인 등등이다. 이 기술의 화합물에 대한 단일의 부착점을 가진 치환된 기는 "엔" 명명을 이용해서 지칭되지 않는다. 따라서, 예를 들어, 클로로에틸은 본 명세서에서 클로로에틸렌으로서 지칭되지 않는다.
알콕시기는 수소 원자에 대한 결합이 위에서 정의된 바와 같은 치환된 또는 비치환된 알킬기의 탄소 원자에 결합에 의해 대체된 하이드록실기(-OH)이다. 선형 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 분지된 알콕시기의 예는, 아이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 아이소펜톡시, 아이소헥속시 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 사이클로알콕시기의 예는, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 대표적인 치환된 알콕시기는 위에서 열거된 것들과 같은 치환체로 1회 이상 치환될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "아민"(또는 "아미노")는, NRaRb기를 지칭하며, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 또는 본 명세서에서 정의된 바와 같은 치환된 또는 비치환된 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴기이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 아민은 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아릴아미노, 또는 알킬아릴아미노이다. 다른 실시형태에 있어서 아민은 NH2, 메틸아미노, 다이메틸아미노, 에틸아미노, 다이에틸아미노, 프로필아미노, 아이소프로필아미노, 페닐아미노, 또는 벤질아미노이다. 용어 "알킬아미노"는 NRcRd(여기서 Rc 및 Rd 중 적어도 하나는 알킬이고 다른 하나는 알킬 또는 수소임)로서 정의된다. 용어 "아릴아미노"는 NReRf(여기서 Re 및 Rf 중 적어도 하나는 아릴이고 다른 하나는 아릴 또는 수소임)로서 정의된다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "할로겐" 또는 "할로"는, 브로민, 염소, 플루오린 또는 요오드를 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 할로겐은 플루오린이다. 다른 실시형태에 있어서, 할로겐은 염소 또는 브로민이다.
위에서 기술된 바와 같이, 본 출원은 실시형태의 설명에 의해 예시되었지만, 그리고 실시형태들이 상당히 상세히 설명되었지만, 첨부된 청구범위의 범주를 이러한 상세로 규제하거나 또는 어떠한 방식으로든 제한하려는 의도는 아니다. 추가의 장점 및 변경은 이 출원의 이점을 갖는 당업자에게 쉽게 나타날 것이다. 따라서, 본 출원은, 보다 넓은 관점에서, 도시된 특정 상세 및 예시된 예들로 제한되지 않는다. 출발은 일반적인 발명 개념의 사상 또는 범위로부터 벗어나는 일 없이 그러한 상세 및 실시예로부터 이루어질 수 있다.
Claims (142)
- 리포좀 조성물로서,
멤브레인을 포함하되,
상기 멤브레인은 인지질-중합체-방향족 접합체(phospholipid-polymer-aromatic conjugate)를 포함하며, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티는 하기 구조식 I로 표시되는, 리포좀 조성물:
-X-Ar-R1-Het (I)
식 중,
X는 -R2-O- 또는 -R2-N(R3)-이고;
R1은 C2-C6 알킬 또는 알켄일이며;
R2는, 알킬렌 또는 알콕시알킬렌 중 하나인, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 연결기이고;
R3은 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시알킬이고;
Ar은 적어도 하나의 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함하는 단환식 또는 다환식 기이며;
Het는 적어도 하나의 헤테로방향족 고리를 포함하는 단환식 또는 다환식 기이고;
R2는 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 하이드록시알킬 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 치환되며; 그리고
Ar, Het, R1, 및 수소 이외의 R3은 할로겐; -OH; -OH 또는 할로겐으로 임의로 치환된 알킬, -O-알킬, 아릴, -O-아릴 또는 -(O-알킬렌)1-6; -NH2; -NH-알킬; -N-다이알킬; 카복실; 설폰일; 카바모일; 및 글리코실 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 독립적으로 치환된다. - 제1항에 있어서, R1은 C2 알킬 또는 알켄일인, 리포좀 조성물.
- 제1항에 있어서, R1은 C2-C6 알켄일인, 리포좀 조성물.
- 제1항에 있어서, R1은 트랜스 배열(trans configuration)의 C2-C6 알켄일인, 리포좀 조성물.
- 제1항에 있어서, R1은 트랜스 1,2-에텐일인, 리포좀 조성물.
- 제1항에 있어서, Ar 및 Het로 구성된 상기 헤테로방향족 고리 중의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, O 또는 S 중 하나인, 리포좀 조성물.
- 제1항에 있어서, Het로 표시되는 헤테로방향족 고리 중의 2개의 고리 원자는 각각 N, O 또는 S인, 리포좀 조성물.
- 제1항에 있어서, Het 및 Ar 중 하나 이상은 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 티오펜, 퓨란, 피롤, 티아졸, 옥사졸, 다이아졸, 티아다이아졸, 옥사다이아졸 및 트라이아졸로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로방향족 고리를 포함하는, 리포좀 조성물.
- 제1항에 있어서, Het 및 Ar 중 하나 이상은 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 티오펜, 퓨란, 피롤, 티아졸, 옥사졸, 다이아졸, 티아다이아졸, 옥사다이아졸, 트라이아졸, 벤조퓨란, 인돌, 벤조티오펜, 티에노피리미딘, 벤조옥사졸, 벤조트라이아졸, 벤조옥사다이아졸, 또는 벤조티아다이아졸 중 하나를 포함하는, 리포좀 조성물.
- 제1항에 있어서, Het는 피리딘, 피리미딘, 티에노피리미딘, 또는 벤조트라이아졸 중 하나를 포함하는, 리포좀 조성물.
- 제1항에 있어서, Ar은 페닐 또는 인돌 중 하나를 포함하는, 리포좀 조성물.
- 제1항에 있어서, Ar 및 Het는 F, Cl, Br, I, 알킬, 아릴, -OH, -O-알킬, -O-아릴, -NH2, -NH-알킬, -N-다이알킬, 카복실, 설폰일, 카바모일, 및 글리코실 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 독립적으로 치환되는, 리포좀 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 방향족 모이어티는 -O-Ar-R1-Het로 표시되는, 리포좀 조성물.
- 제13항에 있어서, Het 및 Ar 중 하나 이상은 -O-알킬로 표시되는, 리포좀 조성물.
- 제13항에 있어서, Het 및 Ar 중 하나 이상은 메톡시로 표시되는, 리포좀 조성물.
- 제13항에 있어서, Het는 단환식인, 리포좀 조성물.
- 제13항에 있어서, Het로 구성되는 상기 헤테로방향족 고리 중 1개 또는 2개의 고리 원자는 N인, 리포좀 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 방향족 모이어티는로 표시되는, 리포좀 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 방향족 모이어티는로 표시되는, 리포좀 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체는 하기로 표시되는, 리포좀 조성물:
n은 약 60 내지 약 100의 정수이고; 그리고
m은 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18 중 하나이다. - 제1항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 방향족 모이어티는 -R2-N(R3)-Ar-R1-Het로 표시되는, 리포좀 조성물.
- 제21항에 있어서, Ar은 비치환된, 리포좀 조성물.
- 제21항에 있어서, Ar은 단환식인, 리포좀 조성물.
- 제21항에 있어서, Ar은 탄소환식 방향족 고리를 포함하는, 리포좀 조성물.
- 제21항에 있어서, Ar은 페닐 또는 인돌을 포함하는, 리포좀 조성물.
- 제21항에 있어서, Ar은 비치환된 1,4-페닐렌 또는 비치환된 1,5-인돌릴인, 리포좀 조성물.
- 제21항에 있어서, Het는 단환식인, 리포좀 조성물.
- 제21항에 있어서, Het로 구성되는 상기 헤테로방향족 고리 중의 1개 또는 2개의 고리 원자는 N인, 리포좀 조성물.
- 제21항에 있어서, R2는 0개, 1개 또는 그 이상의 -OH로 치환되는, 리포좀 조성물.
- 제21항에 있어서, R3은 -OH 및 1개 이상의 -OH로 임의로 치환된 알킬 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 치환된 C1-C6 알킬인, 리포좀 조성물.
- 제21항에 있어서, R3은 C1-C3 알킬 또는 하이드록시알킬인, 리포좀 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 방향족 모이어티는 하기로 표시되는, 리포좀 조성물:
피리미딘 P는 -OH, -O-알킬 및 -NH2 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 치환된다. - 제1항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 방향족 모이어티는 하기로 표시되는, 리포좀 조성물:
피리미딘 P는 -OH, -OMe 및 -NH2 중 0개, 1개 또는 2개로 치환된다. - 제1항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 방향족 모이어티는중 하나로 표시되는, 리포좀 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 방향족 모이어티는 하기 중 하나로 표시되는, 리포좀 조성물:
n은 약 60 내지 약 100의 정수이고; 그리고
m은 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18 중 하나이다. - 제21항에 있어서, Het는 이환식 헤테로방향족 기를 포함하는, 리포좀 조성물.
- 제36항에 있어서, Het로 구성된 상기 이환식 헤테로방향족 기 중 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 원자는 각각 N, O 또는 S 중 하나인, 리포좀 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 방향족 모이어티는로 표시되는, 리포좀 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 방향족 모이어티는로 표시되는, 리포좀 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 방향족 모이어티는로 표시되는, 리포좀 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체는 하기로 표시되는, 리포좀 조성물:
n은 약 60 내지 약 100의 정수이고 그리고 m은 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18 중 하나이다. - 제1항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 방향족 모이어티는 하기로 표시되는, 리포좀 조성물:
R4는 H, 또는 -OH로 임의로 치환된 알킬이거나; 또는 -OR4는 -OH로 임의로 치환된 -(O-알킬렌)1-6이다. - 제1항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 방향족 모이어티는 하기 중 하나로 표시되는, 리포좀 조성물:
.
- 제1항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체는 하기 중 하나로 표시되는, 리포좀 조성물:
n은 약 60 내지 약 100의 정수이고; 그리고
m은 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18 중 하나이다. - 제1항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 방향족 모이어티는 하기로 표시되는, 리포좀 조성물:
R4는 H, 또는 -OH로 임의로 치환된 알킬이거나; 또는 -OR4는 -OH로 임의로 치환된 -(O-알킬렌)1-6이다. - 제1항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 방향족 모이어티는로 표시되는, 리포좀 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체는 하기로 표시되는, 리포좀 조성물:
n은 약 60 내지 약 100의 정수이고; 그리고
m은 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18 중 하나이다. - 제1항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 인지질 모이어티는 1,2-다이팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DPPC), 1,2-다이스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DSPE), 1,2-다이스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC), 또는 1,2-다이팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DPPE) 중 하나인, 리포좀 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 인지질 모이어티는 하기 구조식으로 표시되는, 리포좀 조성물:
m은 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18 중 하나이다. - 제49항에 있어서, m은 14 또는 16인, 리포좀 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 중합체 모이어티는 약 10 내지 약 100개의 반복 단위를 포함하는 친수성 폴리(알킬렌 옥사이드)를 포함하는, 리포좀 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 중합체 모이어티는 하기 구조식 중 하나로 표시되는, 리포좀 조성물:
식 중, n은 약 10 내지 약 100의 정수이다. - 제52항에 있어서, n은 약 60 내지 약 100의 정수인, 리포좀 조성물.
- 제52항에 있어서, n은 약 70 내지 약 90의 정수인, 리포좀 조성물.
- 제52항에 있어서, n은 약 77의 정수인, 리포좀 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 인지질-중합체 모이어티는 하기 구조식 중 하나로 표시되는, 리포좀 조성물:
n은 약 60 내지 약 100의 정수이고; 그리고
m은 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18 중 하나이다. - 제1항에 있어서, 상기 멤브레인에 의해 캡슐화된 것 또는 상기 멤브레인에 결합된 것 중 적어도 하나인 비방사성 자기 공명 영상(magnetic resonance imaging: MRI) 조영 증강제를 더 포함하는, 리포좀 조성물.
- 제57항에 있어서, 상기 비방사성 MRI 조영 증강제는 가돌리늄을 포함하는, 리포좀 조성물.
- 제57항에 있어서, 상기 비방사성 MRI 조영 증강제는 (다이에틸렌트라이아민펜타아세트산)-비스(스테아릴아마이드), 가돌리늄염(Gd-DTPA-BSA)을 포함하는, 리포좀 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 멤브레인은 1종 이상의 안정화 부형제를 더 포함하는, 리포좀 조성물.
- 제60항에 있어서, 상기 1종 이상의 안정화 부형제는 스테롤 또는 지방산을 포함하는, 리포좀 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 멤브레인은 제1 인지질을 더 포함하는, 리포좀 조성물.
- 제62항에 있어서, 상기 멤브레인은 제2 인지질을 더 포함하고, 상기 제2 인지질은 친수성 중합체로 유도체화되는, 리포좀 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 멤브레인은,
DPPC;
콜레스테롤;
다이에틸렌트라이아민펜타아세트산)-비스(스테아릴아마이드), 가돌리늄염;
1,2-다이스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-2000]을 더 포함하고; 그리고
상기 인지질-중합체-방향족 접합체는 하기 구조식 중 하나로 표시되는, 리포좀 조성물:
n은 약 70 내지 약 90의 정수이고; 그리고
m은 14 또는 16이다. - 제1항에 있어서, 상기 멤브레인에 의해 캡슐화되거나 상기 멤브레인에 결합된 비방사성 자기 공명 영상(MRI) 조영 증강제를 더 포함하는, 리포좀 조성물.
- 제65항에 있어서, 약 100,000, 125,000, 150,000, 165,000, 180,000, 190,000 및 200,000(mM-1s-1) 중 적어도 약 하나 이상의 입자당 이완성(per-particle relaxivity)을 특징으로 하는, 리포좀 조성물.
- 환자 내 아밀로이드 침착물(amyloid deposit)을 영상화하기 위한 방법으로서,
상기 환자 내로 검출 가능한 양의 리포좀 조성물을 도입하는 단계;
상기 리포좀 조성물이 하나 이상의 아밀로이드 침착물과 회합(associate)되도록 하는데 충분한 시간을 허용하는 단계; 및
상기 하나 이상의 아밀로이드 침착물과 회합된 상기 리포좀 조성물을 검출하는 단계를 포함하되,
상기 리포좀 조성물은,
인지질-중합체-방향족 접합체를 포함하는 멤브레인으로서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티는 하기 구조식 I로 표시되는, 상기 멤브레인;
상기 멤브레인에 의해 캡슐화된 것 또는 상기 멤브레인에 결합된 것 중 적어도 하나인 비방사성 자기 공명 영상(MRI) 조영 증강제를 포함하는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법:
-X-Ar-R1-Het (I)
식 중,
X는 -R2-O- 또는 -R2-N(R3)-이고;
R1은 C2-C6 알킬 또는 알켄일이며;
R2는, 알킬렌 또는 알콕시알킬렌 중 하나인, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 연결기이고;
R3은 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시알킬이고;
Ar은 적어도 하나의 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함하는 단환식 또는 다환식 기이며;
Het는 적어도 하나의 헤테로방향족 고리를 포함하는 단환식 또는 다환식 기이고;
R2는 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 하이드록시알킬 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 치환되며; 그리고
Ar, Het, R1, 및 수소 이외의 R3은 할로겐; -OH; -OH 또는 할로겐으로 임의로 치환된 알킬, -O-알킬, 아릴, -O-아릴 또는 -(O-알킬렌)1-6; -NH2; -NH-알킬; -N-다이알킬; 카복실; 설폰일; 카바모일; 및 글리코실 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 독립적으로 치환된다. - 제67항에 있어서, 상기 검출하는 단계는 자기 공명 영상(magnetic resonance imaging)을 이용해서 검출하는 것을 포함하는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제67항에 있어서, 상기 검출하는 단계는 약 1T 내지 약 3.5T 범위의 자기 공명 영상을 이용해서 검출하는 것을 포함하는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제67항에 있어서, 상기 방사성 자기 공명 영상(MRI) 조영 증강제는 상기 멤브레인에 의해 캡슐화되거나 상기 멤브레인에 결합되는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제67항에 있어서, 상기 리포좀 조성물은 약 100,000, 125,000, 150,000, 165,000, 180,000, 190,000 및 200,000(mM-1s-1) 중 적어도 약 하나 이상의 입자당 이완성을 특징으로 하는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제67항에 있어서, R1은 C2 알킬 또는 알켄일, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제67항에 있어서, R1은 C2-C6 알켄일인, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제67항에 있어서, R1은 트랜스 배열의 C2-C6 알켄일인, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제67항에 있어서, R1은 트랜스 1,2-에텐일, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제67항에 있어서, Ar 및 Het로 구성된 상기 헤테로방향족 고리 중의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 원자는 각각 독립적으로 N, O 또는 S 중 하나인, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제67항에 있어서, Het로 표시되는 헤테로방향족 고리 중의 2개의 고리 원자는 각각 N, O 또는 S인, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제67항에 있어서, Het 및 Ar 중 하나 이상은 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 티오펜, 퓨란, 피롤, 티아졸, 옥사졸, 다이아졸, 티아다이아졸, 옥사다이아졸 및 트라이아졸로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로방향족 고리를 포함하는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제67항에 있어서, Het 및 Ar 중 하나 이상은 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 티오펜, 퓨란, 피롤, 티아졸, 옥사졸, 다이아졸, 티아다이아졸, 옥사다이아졸, 트라이아졸, 벤조퓨란, 인돌, 벤조티오펜, 티에노피리미딘, 벤조옥사졸, 벤조트라이아졸, 벤조옥사다이아졸, 또는 벤조티아다이아졸 중 하나를 포함하는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제67항에 있어서, Het는 피리딘, 피리미딘, 티에노피리미딘, 또는 벤조트라이아졸 중 하나를 포함하는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제67항에 있어서, Ar은 페닐 또는 인돌 중 하나를 포함하는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제67항에 있어서, Ar 및 Het는 F, Cl, Br, I, 알킬, 아릴, -OH, -O-알킬, -O-아릴, -NH2, -NH-알킬, -N-다이알킬, 카복실, 설폰일, 카바모일, 및 글리코실 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 독립적으로 치환되는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제67항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 방향족 모이어티는 -O-Ar-R1-Het로 표시되는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제83항에 있어서, Het 및 Ar 중 하나 이상은 -O-알킬로 표시되는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제84항에 있어서, Het 및 Ar 중 하나 이상은 메톡시로 표시되는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제84항에 있어서, Het는 단환식인, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제84항에 있어서, Het로 구성되는 상기 헤테로방향족 고리 중의 1개 또는 2개의 고리 원자는 N인, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제67항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 방향족 모이어티는 하기로 표시되는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법:
.
- 제67항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 방향족 모이어티는 하기로 표시되는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법:
- 제67항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체는 하기로 표시되는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법:
n은 약 60 내지 약 100의 정수이고 그리고 m은 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18 중 하나이다. - 제67항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 방향족 모이어티는 -R2-N(R3)-Ar-R1-Het로 표시되는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제91항에 있어서, Ar은 비치환된, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제91항에 있어서, Ar은 단환식인, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제91항에 있어서, Ar은 탄소환식 방향족 고리를 포함하는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제91항에 있어서, Ar은 페닐 또는 인돌을 포함하는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제91항에 있어서, Ar은 비치환된 1,4-페닐렌 또는 비치환된 1,5-인돌릴인, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제91항에 있어서, Het는 단환식인, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제91항에 있어서, Het로 구성되는 상기 헤테로방향족 고리 중의 1개 또는 2개의 고리 원자는 N인, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제91항에 있어서, R2는 0개, 1개 또는 그 이상의 -OH로 치환된, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제91항에 있어서, R3은 -OH 및 1개 이상의 -OH로 임의로 치환된 알킬 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 치환된 C1-C6 알킬인, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제91항에 있어서, R3은 C1-C3 알킬 또는 하이드록시알킬인, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제67항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 방향족 모이어티는 하기로 표시되는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법:
,
피리미딘 P는 -OH, -O-알킬 및 -NH2 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 치환된다. - 제67항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 방향족 모이어티는 하기로 표시되는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법:
,
피리미딘 P는 -OH, -OMe 및 -NH2 중 0개, 1개 또는 2개로 치환된다. - 제67항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 방향족 모이어티는 하기 중 하나로 표시되는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법:
.
- 제67항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체는 하기 중 하나로 표시되는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법:
n은 약 60 내지 약 100의 정수이고 그리고 m은 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18 중 하나이다. - 제91항에 있어서, Het는 이환식 헤테로방향족 기를 포함하는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제106항에 있어서, Het로 구성된 상기 이환식 헤테로방향족 기 중 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 원자는 각각 N, O 또는 S 중 하나인, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제67항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 방향족 모이어티는로 표시되는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제67항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 방향족 모이어티는로 표시되는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제67항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 방향족 모이어티는로 표시되는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제67항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체는 하기로 표시되는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법:
n은 약 60 내지 약 100의 정수이고 그리고 m은 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18 중 하나이다. - 제67항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 방향족 모이어티는 하기로 표시되는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법:
R4는 H, 또는 -OH로 임의로 치환된 알킬이거나; 또는 -OR4는 -OH로 임의로 치환된 -(O-알킬렌)1-6이다. - 제67항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 방향족 모이어티는 하기 중 하나로 표시되는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법:
.
- 제67항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체는 하기 중 하나로 표시되는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법:
n은 약 60 내지 약 100의 정수이고; 그리고
m은 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18 중 하나이다. - 제67항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 방향족 모이어티는 하기로 표시되는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법:
R4는 H, 또는 -OH로 임의로 치환된 알킬이거나; 또는 -OR4는 -OH로 임의로 치환된 -(O-알킬렌)1-6이다. - 제67항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 방향족 모이어티는로 표시되는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제67항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체는 하기로 표시되는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법:
n은 약 60 내지 약 100의 정수이고; 그리고
m은 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18 중 하나이다. - 제67항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 인지질 모이어티는 1,2-다이팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DPPC), 1,2-다이스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DSPE), 1,2-다이스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC), 또는 1,2-다이팔미토일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민(DPPE) 중 하나인, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제67항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 인지질 모이어티는 하기 구조식으로 표시되는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법:
m은 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18 중 하나이다. - 제114항에 있어서, m은 14 또는 16인, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제67항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 중합체 모이어티는 약 10 내지 약 100개의 반복 단위를 포함하는 친수성 폴리(알킬렌 옥사이드)를 포함하는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제67항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 중합체 모이어티는 하기 구조식 중 하나로 표시되는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법:
식 중, n은 약 10 내지 약 100의 정수이다. - 제122항에 있어서, n은 약 60 내지 약 100의 정수인, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제123항에 있어서, n은 약 70 내지 약 90의 정수인, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제123항에 있어서, n은 약 77의 정수인, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제67항에 있어서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 상기 인지질-중합체 모이어티는 하기 구조식 중 하나로 표시되는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법:
n은 약 60 내지 약 100의 정수이고; 그리고
m은 12, 13, 14, 15, 16, 17, 또는 18 중 하나이다. - 제67항에 있어서, 상기 비방사성 MRI 조영 증강제는 가돌리늄을 포함하는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제67항에 있어서, 상기 비방사성 MRI 조영 증강제는 (다이에틸렌트라이아민펜타아세트산)-비스(스테아릴아마이드), 가돌리늄염(Gd-DTPA-BSA)을 포함하는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제67항에 있어서, 상기 멤브레인은 1종 이상의 안정화 부형제를 더 포함하는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제129항에 있어서, 상기 1종 이상의 안정화 부형제는 스테롤 또는 지방산을 포함하는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제67항에 있어서, 상기 멤브레인은 제1 인지질을 더 포함하는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제131항에 있어서, 상기 멤브레인은 제2 인지질을 더 포함하고, 상기 제2 인지질은 친수성 중합체로 유도체화되는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제67항에 있어서, 상기 멤브레인은,
DPPC;
콜레스테롤;
다이에틸렌트라이아민펜타아세트산)-비스(스테아릴아마이드), 가돌리늄염;
1,2-다이스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민-N-[메톡시(폴리에틸렌 글리콜)-2000]을 더 포함하고; 그리고
상기 인지질-중합체-방향족 접합체는 하기 구조식 중 하나로 표시되는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법:
n은 약 70 내지 약 90의 정수이고; 그리고
m은 14 또는 16이다. - 제67항에 있어서, 상기 하나 이상의 아밀로이드 침착물과 회합된 상기 리포좀 조성물을 검출함에 따라서 상기 환자를 알츠하이머병을 지닌 것으로 진단하는 단계를 더 포함하는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법.
- 제67항에 있어서, 상기 하나 이상의 아밀로이드 침착물과 회합된 상기 리포좀 조성물을 검출함에 따라서 상기 환자를 잠재적으로 알츠하이머병을 갖는 것으로 동정하는 단계;
상기 환자에서 타우 신경원섬유 엉킴(tau neurofibrillary tangle)에 대한 분석을 실시하는 단계; 및
상기 하나 이상의 아밀로이드 침착물과 회합된 상기 리포좀 조성물의 검출과 함께 상기 타우 신경원섬유 엉킴의 존재의 결정 시, 상기 환자를 알츠하이머병을 지닌 것으로 진단하는 단계를 더 포함하는, 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 방법. - 인지질-중합체-방향족 접합체로서, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티는 하기 구조식 I로 표시되는, 인지질-중합체-방향족 접합체:
-X-Ar-R1-Het (I)
식 중,
X는 -R2-O- 또는 -R2-N(R3)-이고;
R1은 C2-C6 알킬 또는 알켄일이며;
R2는, 알킬렌 또는 알콕시알킬렌 중 하나인, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 연결기이고;
R3은 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시알킬이고;
Ar은 적어도 하나의 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함하는 단환식 또는 다환식 기이며;
Het는 적어도 하나의 헤테로방향족 고리를 포함하는 단환식 또는 다환식 기이고;
R2는 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 하이드록시알킬 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 치환되며; 그리고
Ar, Het, R1, 및 수소 이외의 R3은 할로겐; -OH; -OH 또는 할로겐으로 임의로 치환된 알킬, -O-알킬, 아릴, -O-아릴 또는 -(O-알킬렌)1-6; -NH2; -NH-알킬; -N-다이알킬; 카복실; 설폰일; 카바모일; 및 글리코실 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 독립적으로 치환된다. - 하기 구조식 II로 표시되는 화합물:
R5-Ar-R1-Het (II)
식 중,
R1은 C2-C6 알킬 또는 알켄일이며;
R2는, 알킬렌 또는 알콕시알킬렌 중 하나인, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 연결기이고;
R3은 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시알킬이고;
R5는 H, 하이드록실, H-R2-, HO-R2-, H-R2-N(R3)-, 또는 HO-R2-N(R3)-이며;
Ar은 적어도 하나의 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함하는 단환식 또는 다환식 기이며;
Het는 적어도 하나의 헤테로방향족 고리를 포함하는 단환식 또는 다환식 기이고;
R2는 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 하이드록시알킬 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 치환되며; 그리고
Ar, Het, R1, 및 수소 이외의 R3은 할로겐; -OH; -OH 또는 할로겐으로 임의로 치환된 알킬, -O-알킬, 아릴, -O-아릴 또는 -(O-알킬렌)1-6; -NH2; -NH-알킬; -N-다이알킬; 카복실; 설폰일; 카바모일; 및 글리코실 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 독립적으로 치환된다. - 환자 내 아밀로이드 침착물을 영상화하기 위한 키트로서,
리포좀 조성물; 및
설명서를 포함하되, 상기 리포좀 조성물은
멤브레인; 및
상기 멤브레인에 의해 캡슐화된 것 또는 상기 멤브레인에 결합된 것 중 적어도 하나인 비방사성 자기 공명 영상(MRI) 조영 증강제를 포함하고,
상기 설명서는, 사용자에게,
상기 환자 내로 검출 가능한 양의 상기 리포좀 조성물을 도입하고;
상기 리포좀 조성물이 하나 이상의 아밀로이드 침착물과 회합되도록 하는데 충분한 시간을 허용하고; 그리고
상기 하나 이상의 아밀로이드 침착물과 회합된 상기 리포좀 조성물을 검출하도록 지시하며,
상기 멤브레인은,
인지질-중합체-방향족 접합체를 포함하고, 상기 인지질-중합체-방향족 접합체 중 방향족 모이어티는 하기 구조식 I로 표시되는, 키트;
-X-Ar-R1-Het (I)
식 중,
X는 -R2-O- 또는 -R2-N(R3)-이고;
R1은 C2-C6 알킬 또는 알켄일이며;
R2는, 알킬렌 또는 알콕시알킬렌 중 하나인, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 연결기이고;
R3은 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시알킬이고;
Ar은 적어도 하나의 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함하는 단환식 또는 다환식 기이며;
Het는 적어도 하나의 헤테로방향족 고리를 포함하는 단환식 또는 다환식 기이고;
R2는 하이드록실, C1-C6 알킬 및 C1-C6 하이드록시알킬 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 치환되며; 그리고
Ar, Het, R1, 및 수소 이외의 R3은 할로겐; -OH; -OH 또는 할로겐으로 임의로 치환된 알킬, -O-알킬, 아릴, -O-아릴 또는 -(O-알킬렌)1-6; -NH2; -NH-알킬; -N-다이알킬; 카복실; 설폰일; 카바모일; 및 글리코실 중 0개, 1개 또는 그 이상으로 독립적으로 치환된다. - 제138항에 있어서, 상기 설명서는, 사용자에게, 상기 하나 이상의 아밀로이드 침착물과 회합된 상기 리포좀 조성물의 검출에 따라서 상기 환자가 알츠하이머병을 가진 것으로 진단하도록 더 지시하는, 키트.
- 제138항에 있어서,
상기 설명서는, 추가로, 상기 사용자에게,
상기 하나 이상의 아밀로이드 침착물과 회합된 상기 리포좀 조성물의 검출에 따라서 상기 환자를 잠재적으로 알츠하이머병을 가지는 것으로 동정하고;
상기 환자에게 타우 신경원섬유 엉킴을 위한 분석을 시행하고; 그리고
상기 하나 이상의 아밀로이드 침착물과 회합된 상기 리포좀 조성물의 검출과 함께 상기 타우 신경원섬유 엉킴의 존재의 결정 시, 상기 환자를 알츠하이머병을 지니는 것으로 진단하도록 더 지시하는, 키트. - 제136항에 있어서, 상기 리포좀 조성물은 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항의 리포좀 조성물을 포함하는, 키트.
- 제136항에 있어서, 상기 설명서는 상기 사용자에게 제67항 내지 제133항 중 어느 한 항의 방법을 수행하도록 지시하는, 키트.
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