CN110022859B - 具有独特的mr特征用于脂质体19f mri探针的亲水性氟化分子 - Google Patents

Abstract

容易获得的亲水性和小有机氟部分通过“点击化学”缩合，以产生具有独特¹⁹F MR特征的非离子亲水性氟化分子。这些分子用于制造稳定的脂质体制剂，其用于成像各种组织类型。该方法适合于利用广谱的有机¹⁹F分子种类，并生成具有不同¹⁹F MRI特征的探针，用于同时评估相同目标体积内的多个分子靶点。

Description

具有独特的MR特征用于脂质体19F MRI探针的亲水性氟化分子

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年11月30日提交的美国临时申请第62/428434号的权益，其整体并入本发明。

背景技术

A.发明领域

本发明一般涉及放射学领域和有机化学领域。具体地，本发明涉及用于¹⁹F MRI的亲水性的无毒的氟-19(¹⁹F)造影剂。

B.相关技术描述

分子病理学的最新技术进步已经彻底改变了在细胞和分子水平对几种疾病的理解。这些知识可以改善诊断，使治疗计划能够针对特定靶点，以及转化为更好的治疗结果[1-3]。用于疾病活动和治疗功效的非侵入性体内评估的等效技术将使得能够开发新的诊断和治疗技术。为此，分子成像技术包括正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、荧光探针光学成像和几个磁共振成像/波谱(MRI/MRS)平台正在开发中，以评估体内的分子靶点和代谢过程[4]。

现今，核分子成像方法(PET和SPECT)在临床环境中占主导地位，但导致显著的辐射暴露。单次PET扫描可能导致高达7毫西弗(mSv)的辐射暴露[5]，相当于大约70次胸部X射线检查。因此，不建议患者反复暴露于正电子发射试剂。光学分子成像技术受成像深度的限制。这些技术可用于小动物研究，在较大的动物中不太有用。因此非常需要一种不受组织深度限制的通用非放射性分子成像探针。

当在体内施用时，理想的分子成像探针应该以高灵敏度和特异性检测、定位和报告细胞或组织内的过程/活动。脂质体的生物相容性、它们携带不同有效载荷的能力以及它们可以容易地配体靶向特定分子靶点，使它们成为分子成像的优异纳米颗粒平台[6,7]。此外，通过优化每个颗粒的有效载荷能力，可以容易地最大化灵敏度。

¹⁹F MRI正在成为分子成像模式，由于多种原因在生物医学中有着广泛的应用。氟的旋磁比与质子(¹H)非常接近，因此目前的¹H MRI硬件需要最小的变化便可获得基于¹⁹F的图像。此外，没有MRI可检测的内源性¹⁹F，使图像具有非常高的信噪比(SNR)。造影剂浓度和信号强度之间存在线性关系，这使得可以直接明确地定量疾病活动[8,9]。最重要的是，有机氟分子具有>350ppm的宽化学位移范围。电流接收器带宽表明约12ppm的峰值间隔可单独成像多个¹⁹F种类，而不会引入化学位移伪影。这使得可以同时使用多达30个具有独特MRI特征的¹⁹F探针。

¹⁹F MRI受灵敏度限制，并且在目标体积的每个体素中必须存在大量的¹⁹F原子以实现高显著性。已经提出许多纳米颗粒制剂来解决这种限制。这些制剂包括全氟化碳(PFC)、全氟聚醚(PFPE)、树枝状大分子、氟化两亲物和其他过氟化分子，如PERFECTA[10]。迄今为止，PFC和PFPE在临床前 /临床空间中占主导地位，但它们具有若干缺点，包括低水溶性(限制配制成需要表面活性剂的水乳液)、有限的储存稳定性[11]和磁性多样的氟原子(导致化学位移伪影和漫射图像)[12]。

发明内容

已经发现了上述分子成像技术问题的解决方案。在一些实施方案中，该解决方案在于具有多个磁性等效¹⁹F原子的高亲水性非离子氟化探针。此类探针能够使用脂质体纳米颗粒形成稳定的水性制剂。在一些实施方案中，具有不同¹⁹F MRI特征的多个探针可用于同时评估相同目标体积内的多个分子靶点，而没有任何化学位移伪影或可吸入的麻醉异氟醚的信号的干扰。

本公开内容的一些方面涉及包含至少两个氟原子、至少一个1,2,3-三唑部分和至少一个邻二醇基团的非离子¹⁹F-MR造影分子。在一些方面，至少两个氟原子是磁性等效的。在一些实施方案中，造影分子具有至少一个对称平面。在其他实施方案中，造影分子具有至少一个对称轴。

本公开内容的一些方面涉及具有式X-(R)_n的非离子¹⁹F-MR造影分子，其中X包含至少两个磁性等效的氟原子，其中R是包含至少两个烷基醇部分的非离子亲水部分，并且其中n是等于或大于1的整数。在一些方面，氟原子是¹⁹F。在一些方面，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或 12或大于12。在一些方面，R包含邻二醇部分。在一些方面，本文所述的¹⁹F-MR造影分子包含己糖部分。在一些实施方案中，造影分子具有至少一个对称平面。在其他实施方案中，造影分子具有至少一个对称轴。在一些实施方案中，X选自：

其中，R₁至R₆各自独立地为H或-(CH₂O)_a(CH₂)_b(CF₂)_c(CH₂)_d-；R₁至 R₆中的至少一个是-(CH₂O)_a(CH₂)_b(CF₂)_c(CH₂)_d-；a、b和d各自独立地为0 至5的整数；c是1至5的整数。

在一些实施方案中，R选自

在一些方面，R包含糖部分。在某些方面，糖部分是己糖部分。在特定方面，己糖部分是葡萄糖部分。

本发明公开的一些方面涉及包含至少糖部分的非离子¹⁹F-MR造影分子。在某些方面，糖部分是己糖部分。在特定方面，己糖部分是葡萄糖部分。

在一些实施方案中，本文公开的¹⁹F-MR造影分子不是树枝状的，即它们不是重复支化的。在一些方面，本文公开的¹⁹F-MR造影分子的分子量小于900g/mol。在一些实施方案中，本文公开的¹⁹F-MR造影分子是水溶性的。在其他实施方案中，本文公开的¹⁹F-MR造影分子是亲水性的。本文公开的¹⁹F-MR造影分子包含赋予分子亲水特性的极性官能团。极性官能团包括但不限于酰胺；醚；醇；多元醇，例如邻二醇；糖，例如葡萄糖；和杂环，包括1,2,3-三唑。在一些实施方案中，本文公开的¹⁹F-MR造影分子具有小于-1的正辛醇/水分配系数(logP)。通过将分子溶解在正辛醇和水的不混溶混合物中并测量分子在正辛醇和水相中的各自平衡浓度来确定分子的正辛醇/水分配系数；分配系数logP计算为[分子]_正辛醇除以[分子]_水的对数。在一些实施方案中，本文公开的¹⁹F-MR造影分子具有小于-1的计算的正辛醇/ 水分配系数(ClogP)。在一些方面，本文公开的每种¹⁹F-MR造影分子包含有助于分子亲水性的极性表面积。在一些实施方案中，本文公开的每种¹⁹F-MR 造影分子包含最小拓扑极性表面积。在一些实施方案中，¹⁹F-MR造影分子的最小拓扑极性表面积为80。

本文公开的¹⁹F-MR造影分子包括但不限于

本发明公开的一些方面涉及用于施用一种或多于一种¹⁹F-MR造影分子的脂质体组合物。在一些实施方案中，脂质体组合物包含脂质体和一种或多于一种¹⁹F-MR造影分子。脂质体可包含至少一种脂质的单层双分子层。在一些实施方案中，脂质体是多层脂质体。在一些实施方案中，一个或多于一个¹⁹F-MR造影分子的每一个包含至少两个氟原子、至少一个1,2,3-三唑部分和至少一个邻二醇基团。脂质体组合物可包含本文公开的任何¹⁹F-MR造影分子。

在一些实施方案中，脂质体脂质包含一个或多于一个烃链和极性头部基团。脂质体脂质可选自脂质家族，其包括甘油脂、丙二醇磷脂、甘油磷脂(磷脂)、鞘脂、异戊烯醇脂质、甾醇脂质、糖脂和聚酮化合物。甘油脂可以是单取代甘油、二取代甘油或三取代甘油。示例性的甘油磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸和磷脂酰肌醇。脂质体磷脂的示例性非限制性实施例包括：1,2-二癸酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二芥酰基-sn-甘油 -3-磷酸酯、1,2-二芥酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二芥酰基-sn-甘油-3- 磷酸胆碱、1,2-二亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3- 磷酸酯、1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3- 磷酸乙醇胺、1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸、1,2-二肉豆蔻酰基-sn- 甘油-3-磷酸酯、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二肉豆蔻酰基 -sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸酯、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二油酰基-sn- 甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸酯、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二棕榈酰基-sn- 甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸酯、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1,2-二硬脂酰基 -sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸丝氨酸、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆磷脂酰胆碱、蛋黄卵磷脂、1-肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、 1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基 -sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺、1-棕榈酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-硬脂酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱、1-硬脂酰基-2-棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱或其盐(如果适用)。

在一些实施方案中，脂质体组合物可包含聚合物。合适的聚合物包括聚乙二醇(PEG)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚甲基

唑啉、聚乙基

唑啉、聚羟丙基

唑啉、聚羟丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基丙烯酰胺、聚羟丙基甲基丙烯酸酯、聚羟乙基丙烯酸酯、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚天冬酰胺和亲水肽序列。在一些实施方案中，聚合物是脂质缀合聚合物。脂质缀合聚合物的实施例包括PEG-磷脂、氨基甲酸酯连接的PEG-磷脂、单酰基甘油-PEG、二酰基甘油-PEG和聚丙烯酰基- 磷脂。在具体实施方案中，聚合物是1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000]。在一些实施方案中，脂质体组合物可包含一种或多于一种添加剂。一种或多于一种添加剂可以是稳定剂、自由空间填充剂、限制侧向脂质扩散的试剂、影响脂质相变的试剂、扩散系数改变剂和弹性模量改变剂。在特定的实施方案中，胆固醇用作脂质体组合物添加剂。

在一些实施方案中，脂质体组合物是被动靶向脂质体。在其他实施方案中，脂质体组合物是主动靶向脂质体。在一些方面，主动靶向脂质体包含至少一个靶向部分。靶向部分可选自包括抗体、肽、聚合物和小分子的非限制性基团或靶向部分。

在一些实施方案中，脂质体组合物¹⁹F-MR造影分子至少是下列之一：

本发明公开的一些实施方案涉及在对象体内分析多种分子种类的方法。在一些方面，该方法包括给对象施用至少两种具有独特¹⁹F-MR信号的¹⁹F-MR造影分子，并用¹⁹F MRI使造影分子成像。在一些实施方案中，至少两种¹⁹F-MR造影分子是至少两种不同的¹⁹F-MR造影分子制剂。¹⁹F-MR 造影分子制剂可包括脂质体、片剂、口含片、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、薄片等。脂质体可以以胶囊施用，例如本领域已知的明胶胶囊或软胶囊。在具体实施方案中，¹⁹F-MR造影分子脂质体组合物被动靶向脂质体组合物。在另一个具体实施方案中，¹⁹F-MR造影分子脂质体组合物主动靶向脂质体组合物。

在一些实施方案中，将具有独特¹⁹F-MR信号的至少两种¹⁹F-MR造影分子施用至不同组织。在一些实施方案中，具有独特¹⁹F-MR信号的至少两种¹⁹F-MR造影分子靶向至不同组织。在一些实施方案中，靶向至不同组织包括通过不同途径施用至少两种¹⁹F-MR造影分子。通过不同途径施用的一个非限制性实例是口服施用一种¹⁹F-MR造影分子制剂并在肿瘤内施用不同的¹⁹F-MR造影分子制剂。在一些实施方案中，靶向至不同组织包括施用至少两种具有不同组织靶向倾向的¹⁹F-MR造影分子。在一些实施方案中，施用至少两种具有不同组织靶向倾向的¹⁹F-MR造影分子包括在主动靶向脂质体中施用一种¹⁹F-MR造影分子，并在被动靶向脂质体中施用不同的¹⁹F-MR 造影分子。在一些实施方案中，施用至少两种具有不同组织靶向倾向的¹⁹F-MR造影分子包括在主动靶向脂质体中施用一种¹⁹F-MR造影分子，并在具有不同靶向部分的主动靶向脂质体中施用不同的¹⁹F-MR造影分子。在一些实施方案中，在对象体内分析多种分子种类的方法包括向对象施用至少两种选自以下的¹⁹F-MR造影分子：

本文所述的任何¹⁹F-MR造影分子可与本文所述的一种或多于一种其他¹⁹F-MR造影分子组合用于分析多种分子种类或成像多种生物学部分的方法中。该方法可包括使用本文所述的¹⁹F-MR造影分子中的2种、3种、4种、 5种、6种或多于6种。可以通过分子的相应¹⁹F-MR波谱确定用于单个成像实验的相容¹⁹F-MR造影分子-如果两种不同分子在¹⁹F-MR波谱上具有非重叠峰，则可以在单个成像实验中区分它们。因此，可以在单个成像实验中同时使用两种或多于两种不同的¹⁹F-MR造影分子来成像不同的结构特征。

本发明公开的一些方面涉及成像生物特征或结构的方法，该方法包括使生物特征或结构与包含本文公开的任何¹⁹F-MR造影分子的组合物接触，并用¹⁹F-MRI检测该分子。使生物学特征与¹⁹F-MR造影分子接触可以包括将¹⁹F-MR造影分子施用至生物体，该生物体可以是活生物体。这可能需要制备具有药学上可接受的载体或其他生物相容性组合物的¹⁹F-MR造影分子的制剂，使得¹⁹F-MR造影分子可以与生物学特征或结构接触。

当在权利要求和/或说明书中与术语“包含”一起使用时，要素前面不使用数量词可以表示“一个”，但是其也符合“一个或更多个”、“至少一个”和“一个或多于一个”的意思。

词语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”是包含性的或开放式的，并且不排除额外的、未列举的元素或方法步骤。

在权利要求或说明书中使用的术语“有效的”指足以实现期望的、预期的或想要的结果。

术语“约”或“大约”定义为如本领域普通技术人员所理解的接近于，在一个非限制性实施方案中，术语定义为10％以内，优选5％以内，更优选 1％以内，最优选0.5％以内。

本文公开的将物质引入细胞中的方法可以“包含”在本说明书全文所公开的特定成分、组合物、组分等，或“基本上由”或“由”在本说明书全文所公开的特定的成分、组合物、组分等“构成”。

根据以下附图、详细描述和实施例，本发明的其他目的、特征和优点将变得明显。然而，应理解在表明本发明的具体实施方案时，附图、详细描述和实施例仅以举例说明方式给出而不表示限制。另外，预期对于本领域技术人员来说，从该详细描述中得到本发明精神和范围内的变化和调整是明显的。

附图说明

图1用于¹⁹F MRI造影剂的亲水性氟化化合物(ET0890、ET0863、 ET0876和ET0886)的关键物理性质和波谱性质。(a)四种化合物在室温下是固体。(b)四种化合物溶于水性介质，得到浓度≥1M的澄清溶液。(c)各化合物溶液的¹⁹F NMR波谱给出表示磁性和化学纯度的单峰。(d)¹⁹F MRI显示每种溶液的体模的单个清晰图像。

图2选择三种化合物(ET0890、ET0876和ET0886)的脂质体制剂的性质和灵敏度。(a)包括三种化合物的脂质体制剂的照片。(b)来自各个制剂的体模的¹⁹F MSME扫描的¹⁹FMR图像(激发带宽＝2000Hz、TR＝2000ms、 TE＝8.95ms、扫描时间＝10分40秒)。(c)对每种制剂的稀释研究表明，每种制剂可以以高达8倍的稀释度获得信号。(d)信噪比(SNR)相对浓度的曲线显示SNR和浓度之间的线性相关性。

图3在异氟醚存在下体模的¹⁹F MRI显示了新的氟化化合物的脂质体制剂作为分子涂覆探针的效用。(a)混合物的单脉冲¹⁹F MR扫描，其显示磁体中所有氟种类的共振频率。(b)TurboRARE T2(TR＝2500ms、TE＝11ms、稀有因子＝4、扫描时间＝5分20秒、矩阵大小＝64×64)，体模的¹H MR 图像(1＝ET0890、2＝异氟醚、3＝ET0876和4＝ET0886)。(c)单脉冲¹⁹F MR 扫描，其具有由闪电形指针指示的星形体模(来自(b))的共振频率。(d)在所选频率的¹⁹F MSME扫描之后的¹⁹F MR图像。(e)在所有体模的T2 ¹H MR 图像上叠加¹⁹F MR图像，其传达每个体模在样品架上的确切位置。

图4体内评估脂质体¹⁹F MRI探针的分子涂覆潜力。(a)小鼠肌内分别注射制剂ET0876(右大腿，位置3)和ET0890(左大腿，位置1)，并皮下注射 ET0886(腹部，位置4)的TurboRARE¹H MR解剖图像。(b)单脉冲¹⁹F MR 扫描，其显示扫描仪中对象体内¹⁹F种类的共振频率，其中由闪电形指针突出显示关注的频率。(c)来自所选频率的¹⁹F MSME扫描的¹⁹F MR图像。(d) 在解剖图像上叠加¹⁹F MR图像，其报告每个探针的位置。

图5异氟醚麻醉下小鼠下躯干的¹⁹F MRI。(a)TurboRARE T2(TR＝2500ms、TE＝11ms、稀有因子＝2、扫描时间＝5分20秒、矩阵大小＝256 ×256)¹H MR解剖图像。(b)来自¹⁹F TurboRARE T2扫描的¹⁹F MR图像(TR ＝875ms、TE＝11ms、稀有因子＝5、扫描时间＝56分42秒、矩阵大小＝64 ×64)，其显示来自氟化麻醉的非常强的信号。(c)在解剖图像上叠加¹⁹F MR 图像，其显示腹部脂肪中麻醉的摄取。

图6A至图6B描述化合物ET0890、ET0863、ET0876和ET0886的合成方案。

图7A至图7B描述化合物ET1084的合成方案。

图8描述化合物21、23、24和28的合成方案。

图9在指示浓度下的¹⁹F MR造影分子ET1084的水溶液的体模的¹⁹F MR。还显示了¹HMRI图像(左面板)。

图10显示了¹⁹F MRI扫描中指示浓度的ET1084的对比度噪声比(CNR) 的图。

图11显示了ET1084的¹⁹F NMR谱。

具体实施方式

本文描述了新的¹⁹F-MR造影分子，以及这些分子的合成方法，包含这些分子的制剂，以及使用这些分子的方法。在以下部分中更详细地讨论了本发明的非限制性方面。

I.定义

当在化学基团的上下文中使用时，“氢”指-H；“羟基”指-OH；“羰基”指＝O；“卤代”独立地表示-F、-Cl、-Br或-I；“氨基”指-NH₂；“羟氨基”指-NHOH；“硝基”指-NO₂；“亚氨基”指＝NH；“氰基”指-CN；“异氰酸酯”指-N＝C＝O；“叠氮基”指-N₃；在单价的情况下，“磷酸酯”指-OP(O)(OH)₂或其去质子化形式；在二价的情况下，“磷酸酯”指-OP(O)(OH)O-或其去质子化形式；“巯基”指-SH；“硫代”表示＝S；“磺酰基”指-S(O)₂-；“亚磺酰基”指-S(O)-。

在化学式的上下文中，符号“-”表示单键，“＝”表示双键和“≡”表示三键。符号“----”表示可选的键，如果存在，则为单键或双键。符号

表示单键或双键。因此，例如，结构

包括结构

如本领域技术人员所理解的，没有一个这样的环原子形成多于一个双键的部分。当符号

垂直于键绘制时，其表示基团的连接点。应注意通常只对较大基团用这种方式标识连接点，以便帮助读者快速且明确地识别连接点。符号

表示单键，其中连接到楔形厚端的基团“在页面外”。符号

表示单键，其中连接到楔形厚端的基团“在页面内”。符号

表示单键，其中构象(例如，R或S)或几何结构未定义(例如，E或Z)。

本申请中所示结构原子上的任何未定义的化合价隐含地表示与原子键合的氢原子。当基团“R”描述为环体系上的“不固定基团”时，例如，在下式中：

那么R可以取代与任何环原子连接的任何氢原子，包括示出的、暗示的或明确定义的氢，只要形成稳定的结构即可。当基团“R”描述为稠环体系上的“不固定基团”时，例如，在下式中：

除非另有说明，否则R可以取代稠环中任何一个环原子上的氢。可取代的氢包括所示出的氢(例如，上式中与氮连接的氢)、暗示的氢(例如，上式未示出但被理解为存在的氢)、明确定义的氢和任选的氢，其存在取决于环原子的特性(例如，当X等于-CH-时，与X基团连接的氢)，只要形成稳定的结构即可。在所示的实施例中，R可以位于稠环体系的5元环或6元环上。在上述式中，紧跟在括号中的基团“R”后的下标字母“y”表示数值变量。除非另有说明，该变量可以是0、1、2或任何大于2的整数，其仅受环或环体系的可取代氢原子的最大数量限制。

对于下面的基团和分类，以下括号下标进一步定义基团/类，如下所示：“(Cn)”定义了在该基团/类中碳原子的确切数(n)。“(C≤n)”定义可以在该基团/类中的碳原子的最大数(n)，对于所讨论的基团，最小数尽可能小，例如，应理解，“烯基_(C≤8)”或“烯烃_(C≤8)”类中的最小碳原子数是2。例如，“烷氧基_(C≤10)”表示具有1至10个碳原子(例如，1个、2个、3个、4个、 5个、6个、7个、8个、9个或10个或其中可获得的任何范围(例如，3至 10个碳原子)的烷氧基。(Cn-n’)定义了该基团中碳原子的最小数(n)和最大数 (n’)。类似地，“烷基_(C2-10)”表示那些具有2至10个碳原子(例如，2个、3 个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个或其中可获得的任何范围(例如，3至10个碳原子)的烷基。

如本文所使用的，术语“饱和的”指如这样修饰的化合物或基团不具有碳-碳双键且不具有碳-碳三键，除非如下所述。该术语不排除碳-杂原子多键，例如碳氧双键或碳氮双键。此外，它不排除可能部分发生酮-烯醇互变异构或亚胺/烯胺互变异构现象的碳-碳双键。

在没有“经取代的”修饰语的情况下，使用术语“脂肪族”表示这样修饰的化合物/基团是非环状的或是环状但是非芳香族烃的化合物或基团。在脂肪族化合物/基团中，碳原子可以以直链、支链或非芳香环(脂环族)连接在一起。脂肪族化合物/基团可以是饱和的，其通过单键(烷烃/烷基)连接，或可以是不饱和的，具有一个或多于一个双键(烯烃/烯基)或具有一个或多于一个三键(炔烃/炔基)。在没有“经取代的”修饰语的情况下，使用术语“脂肪族”表示只存在碳原子和氢原子。当术语与“经取代的”修饰语一起使用时，一个或多于一个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、 -NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-N(CH₃)₂、 -C(O)NH₂、-OC(O)CH₃或-S(O)₂NH₂取代。

当没有使用“经取代的”修饰语时，术语“烷基”指以碳原子作为连接点具有直链的或带支链的、环的、环状的或非环状结构的单价饱和脂肪族基团，并且除碳和氢之外没有其他原子。因此，如本文所使用的，环烷基是烷基的子集。基团-CH₃(甲基)、-CH₂CH₃(乙基)、-CH₂CH₂CH₃(正丙基)、 -CH(CH₃)₂(异丙基)、-CH(CH₂)₂(环丙基)、-CH₂CH₂CH₂CH₃(正丁基)、 -CH(CH₃)CH₂CH₃(仲丁基)、-CH₂CH(CH₃)₂(异丁基)、-C(CH₃)₃(叔丁基)、 -CH₂C(CH₃)₃(新戊基)、环丁基、环戊基、环己基和环己基甲基是烷基的非限制性实例。当没有使用“经取代的”修饰语时，术语“烷二基”指以其中一个或两个饱和碳原子作为连接点具有直链的或带支链的、环的、环状的或非环状结构的二价饱和脂肪族基团，没有碳碳双键或三键，并且除碳和氢之外没有其他原子。基团-CH₂-(亚甲基)、-CH₂CH₂-、-CH₂C(CH₃)₂CH₂-、 -CH₂CH₂CH₂-和

是烷二基的非限制性实例。当没有使用“取代的”修饰语时，术语“亚烷基”指二价基团＝CRR’，其中R和R’独立地为氢、烷基，或R和R’一起表示具有至少两个碳原子的烷二基。亚烷基的非限制性实例包括：＝CH₂、＝CH(CH₂CH₃)和＝C(CH₃)₂。当这些术语中的任何一项与“经取代的”修饰语一起使用时，一个或多于一个氢原子独立地被-OH、 -F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-OC(O)CH₃或-S(O)₂NH₂取代。以下基团是经取代的烷基的非限制性实例：-CH₂OH、-CH₂Cl、-CF₃、-CH₂CN、-CH₂C(O)OH、-CH₂C(O)OCH₃、-CH₂C(O)NH₂、-CH₂C(O)CH₃、-CH₂OCH₃、 -CH₂OC(O)CH₃、-CH₂NH₂、-CH₂N(CH₃)₂和-CH₂CH₂Cl。术语“卤代烷基”是经取代的烷基的子集，其中一个或多于一个氢原子已经被卤素基团取代，并且除了碳、氢和卤素之外不存在其他原子。基团-CH₂Cl是卤代烷基的非限制性实例。“烷烃”指化合物H-R，其中R是烷基。术语“氟烷基”是经取代的烷基的子集，其中一个或多于一个氢原子已经被氟基团取代，并且除了碳、氢和氟之外不存在其他原子。基团-CH₂F、-CF₃和-CH₂CF₃是氟烷基的非限制性实例。“烷烃”指化合物H-R，其中R是烷基。术语“烷基醇”是经取代的烷基的子集，其中一个或多于一个氢原子已被羟基(-OH)取代。

当没有使用“经取代的”修饰语时，术语“烯基”指以碳原子作为连接点具有直链的或带支链的、环的、环状的或非环状结构和至少一个非芳香族碳-碳双键的单价不饱和脂肪族基团，其没有碳-碳三键，并且除碳和氢之外没有其他原子。烯基的非限制性实例包括：-CH＝CH₂(乙烯基)、 -CH＝CHCH₃、-CH＝CHCH₂CH₃、-CH₂CH＝CH₂(烯丙基)、-CH₂CH＝CHCH₃、和-CH＝CH-C₆H₅。当没有使用“经取代的”修饰语时，术语“烯二基”指以两个碳原子作为连接点具有直链的或带支链的、环的、环状的或非环状结构和至少一个非芳香族碳-碳双键的二价不饱和脂肪族基团，其没有碳- 碳三键，并且除碳和氢之外没有其他原子。基团-CH＝CH-、-CH＝C(CH₃)CH₂-、 -CH＝CHCH₂-和

是烯二基的非限制性实例。当这些术语与“经取代的”修饰语一起使用时，一个或多于一个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、 -Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、 -C(O)CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-OC(O)CH₃或-S(O)₂NH₂取代。基团-CH＝CHF、-CH＝CHCl和-CH＝CHBr是经取代的烯基的非限制性实例。“烯烃”指化合物H-R，其中R是烯基。

当没有使用“经取代的”修饰语时，术语“炔基”指以碳原子作为连接点具有直链的或带支链的、环的、环状的或非环状结构和至少一个碳-碳三键的单价不饱和脂肪族基团，并且除碳和氢之外没有其他原子。如本发明所使用的，术语炔基不排除存在一个或多于一个非芳香族碳-碳双键。基团-C≡CH、-C≡CCH₃和-CH₂C≡CCH₃是炔基的非限制性实例。当炔基与“经取代的”修饰语一起使用时，一个或多于一个氢原子独立地被-OH、-F、 -Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、 -C(O)CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-OC(O)CH₃或-S(O)₂NH₂取代。“炔烃”指化合物H-R，其中R是炔基。

当没有使用“经取代的”修饰语时，术语“芳基”指具有芳香族碳原子作为连接点的一价不饱和芳香族基团，所述碳原子形成一个或多于一个六元芳香环结构的部分，其中环原子都是碳，并且其中该基团不包括除碳和氢之外的原子。如果存在多于一个环，则环可以是稠合的或未稠合的。如本发明所使用的，该术语不排除存在与第一芳香环或存在的任何另外的芳香环连接的一个或多于一个烷基(碳数限制允许)。芳基的非限制性实例包括苯基(Ph)、甲基苯基、(二甲基)苯基、-C₆H₄CH₂CH₃(乙基苯基)、萘基和衍生自联苯的一价基团。当没有使用“经取代的”修饰语时，术语“芳二基”指具有两个芳香族碳原子作为连接点的二价芳香族基团，所述碳原子形成一个或多于一个六元芳香环结构的部分，其中环原子都是碳，并且其中一价基团不包括除碳和氢之外的原子。如本发明所使用的，该术语不排除存在与第一芳香环或存在的任何另外的芳香环连接的一个或多于一个烷基(碳数限制允许)。如果存在多于一个环，则环可以是稠合的或未稠合的。

芳二基的非限制性实例包括：

当这些术语与“经取代的”修饰语一起使用时，一个或多于一个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、 -SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-OC(O)CH₃或-S(O)₂NH₂取代。“芳烃”指化合物H-R，其中R是芳基。

当没有使用“经取代的”修饰语时，术语“芳烷基”指一价基团-烷二基-芳基，其中术语烷二基和芳基各自以与上文提供的定义一致的方式使用。芳烷基的非限制性实例是：苯甲基(苄基，Bn)和2-苯基-乙基。当术语与“经取代的”修饰语一起使用时，来自烷二基和/或芳基的一个或多于一个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、 -SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-OC(O)CH₃或-S(O)₂NH₂取代。经取代的芳烷基的非限制性实例包括：(3-氯苯基)-甲基和2-氯-2-苯基-乙-1-基。

当没有使用“经取代的”修饰语时，术语“杂芳基”指具有芳香族碳原子或氮原子作为连接点的一价芳香族基团，所述碳原子或氮原子形成一个或多于一个芳香环结构的部分，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，其中杂芳基不包括除碳、氢、芳香氮、芳香氧和芳香硫以外的原子。如本发明所使用的，该术语不排除存在与芳香环或芳香环体系连接的一个或多于一个烷基、芳基和/或芳烷基(碳数限制允许)。如果存在多于一个环，则环可以是稠合的或未稠合的。杂芳基的非限制性实例包括呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲唑基(Im)、异

唑基、甲基吡啶基、

唑基、苯基吡啶基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、三嗪基、四唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。当没有使用“经取代的”修饰语时，术语“杂芳二基”指具有两个芳香族碳原子或两个芳香族氮原子或者一个芳香族碳原子和一个芳香族氮原子作为两个连接点的二价芳香族基团，所述原子形成一个或多于一个芳香环结构的部分，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，其中二价基团不包括除碳、氢、芳香氮、芳香氧和芳香硫以外的原子。如本发明所使用的，该术语不排除存在与芳香环或芳香环体系连接的一个或多于一个烷基、芳基和/或芳烷基(碳数限制允许)。如果存在多于一个环，则环可以是稠合的或未稠合的。杂芳二基的非限制性实例包括：

当这些术语与“经取代的”修饰语一起使用时，一个或多于一个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、 -SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-OC(O)CH₃或-S(O)₂NH₂取代。

当没有使用“经取代的”修饰语时，术语“杂环烷基”指具有碳原子或氮原子作为连接点的一价非芳香族基团，所述碳原子或氮原子形成一个或多于一个非芳香环结构的部分，其中至少一个环原子是氮、氧或硫，其中杂环烷基不包括除碳、氢、氮、氧和硫以外的原子。如本发明所使用的，该术语不排除存在与环或环体系连接的一个或多于一个烷基(碳数限制允许)。如果存在多于一个环，则环可以是稠合的或未稠合的。杂环烷基的非限制性实例包括吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基和吡喃基。当术语“杂环烷基”与“经取代的”修饰语一起使用时，一个或多于一个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、 -SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-OC(O)CH₃或-S(O)₂NH₂取代。

当没有使用“经取代的”修饰语时，术语“酰基”指基团-C(O)R，其中R是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，这些术语如上所定义。基团-CHO、 -C(O)CH₃(乙酰基，Ac)、-C(O)CH₂CH₃、-C(O)CH₂CH₂CH₃、-C(O)CH(CH₃)₂、 -C(O)CH(CH₂)₂、-C(O)C₆H₅、-C(O)C₆H₄CH₃、-C(O)CH₂C₆H₅、-C(O)(咪唑基)是酰基的非限制性实例。“硫代酰基”以除了基团-C(O)R的氧原子已被硫原子取代的类似方式定义为-C(S)R。当这些术语中的任何一个与“经取代的”修饰语一起使用时，一个或多于一个氢原子(包括直接连接羰基或硫代羰基的氢原子)独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、 -CO₂CH₃、-CN、-SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、 -OC(O)CH₃或-S(O)₂NH₂取代。基团-C(O)CH₂CF₃、-CO₂H(羧基)、-CO₂CH₃(甲基羰基)、-CO₂CH₂CH₃、-C(O)NH₂(氨甲酰基)和-CON(CH₃)₂是经取代的酰基的非限制性实例。

当没有使用“经取代的”修饰语时，术语“烷氧基”指基团-OR，其中 R是烷基，该术语如上所定义。烷氧基的非限制性实例包括：-OCH₃(甲氧基)、-OCH₂CH₃(乙氧基)、-OCH₂CH₂CH₃、-OCH(CH₃)₂(异丙氧基)、 -OCH(CH₂)₂、-O-环戊基和-O-环己基。当没有使用“经取代的”修饰语时，术语“烯氧基”、“炔氧基”、“芳氧基”、“芳烷氧基”、“杂芳氧基”和“酰氧基”指定义为-OR的基团，其中R分别为烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基和酰基。术语“烷氧基二基”指二价基团-O-烷二基-、-O-烷二基-O- 或-烷二基-O-烷二基-。当没有使用“经取代的”修饰语时，术语“烷基硫代”和“酰基硫代”指基团-SR，其中R分别是是烷基和酰基。当这些术语中的任何一项与“经取代的”修饰语一起使用时，一个或多于一个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、 -SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-OC(O)CH₃或-S(O)₂NH₂取代。术语“醇”对应于如上定义的烷烃，其中至少一个氢原子已被羟基取代。

当没有使用“经取代的”修饰语时，术语“烷氨基”指基团-NHR，其中R是烷基，该术语如上所定义。烷氨基的非限制性实例包括：-NHCH₃和-NHCH₂CH₃。当没有使用“经取代的”修饰语时，术语“二烷基氨基”指基团-NRR’，其中R和R’可以是相同或不同的烷基，或R和R’可以一起代表烷二基。二烷基氨基的非限制性实例包括：-N(CH₃)₂、-N(CH₃)(CH₂CH₃) 和N-吡咯烷基。当没有使用“经取代的”修饰语时，术语“烷氧基氨基”、“烯基氨基”、“炔基氨基”、“芳基氨基”、“芳烷基氨基”、“杂芳基氨基”和“烷基磺酰基氨基”指定义为-NHR的基团，其中R分别为烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基和烷基磺酰基。芳基氨基的非限制性实例是-NHC₆H₅。当没有使用“经取代的”修饰语时，术语“酰胺基”(酰基氨基) 指基团-NHR，其中R是酰基，该术语如上所定义。酰胺基的非限制性实例是-NHC(O)CH₃。当没有使用“经取代的”修饰语时，术语“烷基亚氨基”指二价基团＝NR，其中R是烷基，该术语如上所定义。术语“烷基氨二基”指二价基团-NH-烷二基-、-NH-烷二基-NH-或-烷二基-NH-烷二基-。当这些术语中的任何一个与“经取代的”修饰语一起使用时，一个或多于一个氢原子独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH₂、-NO₂、-CO₂H、-CO₂CH₃、-CN、 -SH、-OCH₃、-OCH₂CH₃、-C(O)CH₃、-N(CH₃)₂、-C(O)NH₂、-OC(O)CH₃或-S(O)₂NH₂取代。基团-NHC(O)OCH₃和-NHC(O)NHCH₃是经取代的酰胺基的非限制性实例。

如本发明所使用的，“手性助剂”指能够影响反应的立体选择性的可除去的手性基团。本领域技术人员熟悉这些化合物，并且许多是可商购获得的。

在说明书和/或权利要求中使用的术语“有效的”指足以实现期望的、预期的或想要的结果。

当用作化合物的修饰语时，术语“水合物”指化合物具有少于一个(例如半水合物)、一个(例如一水合物)或多于一个(例如二水合物)与每个化合物分子相关的水分子，化合物例如固体形式的化合物。

如本发明所使用的，术语“IC₅₀”指获得最大响应的50％的抑制剂量。该定量测量表明需要多少特定药物或其他物质(抑制剂)来抑制给定的生物过程、生物化学过程或化学过程(或过程的组分，即酶、细胞、细胞受体或微生物)的一半。

第一化合物的“异构体”是单独的化合物，其中每个分子包含与第一化合物相同的组成原子，但是这些原子的三维构型不同。

如本发明所使用的，术语“患者”或“对象”指活的哺乳动物生物，例如人、猴、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠或其转基因物种。在某些实施方案中，患者或对象是灵长类动物。人类对象的非限制性实例是成人、青少年、婴儿和胎儿。

如本发明通常使用的“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内与合理的收益/风险比相称的适合用于与人和动物的组织、器官和/或体液接触而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

“药学上可接受的盐”指如上所定义的药学上可接受的本发明化合物的盐，并且其具有所需的药理学活性。这些盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或与有机酸如1,2-乙二磺酸、2- 羟基乙磺酸、2-萘磺酸、3-苯基丙酸、4,4’-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、 4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、乙酸、脂肪族单羧酸和二羧酸、脂肪族硫酸、芳香族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环戊烷丙酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、庚酸、己酸、羟萘甲酸、乳酸、十二烷基硫酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、己二烯二酸，邻-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、草酸、对氯苯磺酸、苯基取代的链烷酸、丙酸、对甲苯磺酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、叔丁基乙酸、三甲基乙酸等形成的酸加成盐。药学上可接受的盐还包括碱加成盐，当存在的酸性质子能够与无机碱或有机碱反应时可以形成这种盐。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。应该认识到，形成本发明任何盐的一部分的特定阴离子或阳离子并不关键，只要该盐作为整体是药理学上可接受的。药学上可接受的盐及其制备和使用方法的其他实例在Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,andUse(2002)中给出。

如本发明所使用的，术语“药学上可接受的载体”指药学上可接受的材料、组合物或载体，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，其涉及携带或运输化学试剂。

当提及原子时，术语“饱和的”指原子仅通过单键与其他原子连接。

“立体异构体”或“光学异构体”是给定化合物的异构体，其中相同的原子与相同的其他原子键合，但那些原子的三维构型不同。“对映异构体”是给定化合物的立体异构体，它们彼此为镜像，像左手和右手。“非对映异构体”是给定化合物的不是对映异构体的立体异构体。手性分子含有手性中心，也称为立构中心或立体异构源中心，其在带有基团的分子中是任何点，但不一定是原子，使得任何两个基团的交换产生立体异构体。在有机化合物中，手性中心通常是碳原子、磷原子或硫原子，尽管其他原子也可能是有机化合物和无机化合物的立体中心。一个分子可以有多个立体中心，从而产生很多立体异构体。在立体异构由四面体立体中心(例如，四面体碳) 引起的化合物中，假设可能的立体异构体的总数不超过2n，其中n是四面体立体中心的数目。具有对称性的分子通常具有少于最大可能数量的立体异构体。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物。或者，对映体的混合物可以是富含对映体的，使得一种对映体以大于50％的量存在。通常，可以使用本领域已知的技术拆分或分离对映异构体和/或非对映异构体。预期对于那些立体化学没有定义的任何立体中心或手性轴，该立体中心或手性轴可以以其R形式、S形式或作为R形式和S形式的混合物存在，包括外消旋混合物和非外消旋混合物。如本文所使用的，短语“基本上不含其他立体异构体”指组合物含有≤15％，更优选≤10％，甚至更优选≤5％，或最优选≤1％的另一种立体异构体。

II.制剂和施用途径

在一些方面，本发明公开包括包含一种或多于一种¹⁹F MR造影剂的诊断组合物，该组合物可以施用于包括哺乳动物的对象。对于哺乳动物的施用，诊断组合物可以与一种或多于一种适合于所示施用途径的赋形剂组合。诊断组合物可以与乳糖、蔗糖、淀粉粉末、纤维素链烷酸酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，并压片或包封以便于施用。或者，可将诊断组合物溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠和/或各种缓冲液中。其他赋形剂和施用方式在制药领域中是众所周知的。

诊断组合物可以进行常规的制药操作，如灭菌，和/或可以含有常规的药物载体和赋形剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、缓冲剂等。

本发明公开中描述的诊断组合物可以通过多种方法施用，例如口服或注射(例如皮下、静脉内、腹膜内等)。取决于施用途径，诊断组合物可以包覆于材料中以保护组合物免受可能使组合物失活的酸和其他天然条件的作用。它们还可以通过连续灌注/输注疾病或伤口部位来施用。

为了通过肠胃外施用以外的方式施用诊断组合物，可能需要用材料包覆组合物或与组合物共同施用以防止其失活。例如，诊断化合物可以在合适的载体例如脂质体或稀释剂中施用给患者。药学上可接受的稀释剂包括盐水和水性缓冲溶液。脂质体包括水包油包水CGF乳剂以及常规脂质体。

诊断组合物还可以经肠胃外、腹膜内、脊柱内或脑内施用。分散体可以在甘油、液体聚乙二醇及其混合物和油中制备。在通常的储存和使用条件下，这些制剂可含有防腐剂以防止微生物的生长。

适于注射使用的组合物包括无菌水溶液(水溶性的)或分散体和用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，组合物必须是无菌的并且在易于注射的范围内必须是液体。它必须在制造和储存条件下稳定，并且必须防止微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物和植物油的溶剂或分散介质。例如，通过使用诸如卵磷脂的包衣，通过在分散体的情况下保持所需的粒度和通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等，可以实现防止微生物的作用。在许多情况下，在组合物中优选包含等渗剂，例如糖、氯化钠或多元醇如甘露醇和山梨糖醇。通过在组合物中包含延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝或明胶，可以实现可注射组合物的延长吸收。

无菌可注射溶液可以通过将诊断组合物以所需的量掺入适当的溶剂中，根据需要与上面列举的一种或多于一种成分组合，然后过滤灭菌来制备。通常，通过将诊断组合物掺入无菌载体中来制备分散体，所述无菌载体含有基础分散介质和来自上面列举的那些所需其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其产生活性成分(即治疗化合物)加上来自其先前无菌过滤溶液的任何其他所需成分的粉末。

诊断组合物可以口服施用，例如，用惰性稀释剂或可吸收的食用载体。诊断组合物和其他成分也可以包封在硬壳或软壳明胶胶囊中、压制成片剂、或直接掺入对象的饮食中。对于口服诊断施用，诊断组合物可以与赋形剂混合并以可摄入的片剂、口含片、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、薄片等形式使用。当然，组合物和制剂中诊断组合物的百分比可以变化。在这种诊断上有用的组合物中诊断组合物的量使得可以获得合适的剂量。

以剂量单位形式配制肠胃外组合物以便于施用和剂量均匀是特别有利的。如本发明所使用的剂量单位形式是指适合作为待治疗对象的单位剂量的物理上离散的单位；每个单位含有预定量的诊断组合物，其经计算可产生与所需药物载体相关的所需诊断效果。本发明的剂量单位形式的规格由(a) 诊断组合物的独特特征和要实现的特定诊断效果和(b)在用于患者成像的这种诊断化合物的制剂领域中固有的限制决定并且直接取决于(a)和(b)。诊断组合物以足以在对象中成像的诊断有效剂量施用。

施用于对象的本发明化合物或包含本发明化合物的组合物的实际剂量可以通过物理和生理因素确定，例如年龄、性别、体重、病情严重程度、被诊断的疾病类型、既往或同时进行的治疗干预、对象的特发病和施用途径。这些因素可由技术人员确定。负责施用的从业者通常将确定组合物中诊断化合物的浓度和个体对象的合适剂量。如果出现任何并发症，可由个体医生调整剂量。

用于靶组织的有效可视化的有效量通常为约0.001mg/kg至约 1000mg/kg、约0.01mg/kg至约750mg/kg、约100mg/kg至约500mg/kg、约1.0mg/kg至约250mg/kg、约10.0mg/kg至约150mg/kg，每日一次或多于一次剂量施用，持续一天或数天(取决于施用方式和上述因素)。其他合适的剂量为每天1mg至10000mg、每天100mg至10000mg、每天500mg至10000mg以及每天500mg至1000mg。在一些具体实施方案中，该量小于每天10000mg，为每天750mg至9000mg。

有效量可小于1mg/kg/天、小于500mg/kg/天、小于250mg/kg/天、小于 100mg/kg/天、小于50mg/kg/天、小于25mg/kg/天或小于10mg/kg/天。或者可为1mg/kg/天至200mg/kg/天。

在其他非限制性实例中，诊断化合物或组合物的剂量还可包含每次施用约1微克/千克/体重、约5微克/千克/体重、约10微克/千克/体重、约50 微克/千克/体重、约100微克/千克/体重、约200微克/千克/体重、约350微克/千克/体重、约500微克/千克/体重、约1毫克/千克/体重、约5毫克/千克/体重、约10毫克/千克/体重、约50毫克/千克/体重、约100毫克/千克/ 体重、约200毫克/千克/体重、约350毫克/千克/体重、约500毫克/千克/ 体重至约1000毫克/千克/体重或多于约1000毫克/千克/体重，以及其中可获得的任何范围。在本发明所列数字的可获得范围的非限制性实例中，基于上述数量，可以施用约5毫克/千克/体重至约100毫克/千克/体重、约5 微克/千克/体重至约500毫克/千克/体重等的范围。

在某些实施方案中，本发明公开的诊断组合物可包含例如至少约0.1％的本发明公开的化合物。在其他实施方案中，本发明的化合物可占单位重量的例如约2％至约75％，或约25％至约60％，和其中可获得的任何范围。

考虑了单剂量或多剂量的¹⁹F MR造影剂。本领域普通技术人员仅使用常规实验便可确定递送多剂量的所需时间间隔。例如，对象可以每天以约 12小时的间隔施用两个剂量。在一些实施方案中，该药剂每天施用一次。

III.¹⁹F MR造影分子

图6A和图6B和下面的实施例2至实施例19阐述了合成途径，通过它们可以合成四个¹⁹F MR造影分子ET0863、ET0876、ET0886和ET0890。该途径包括基于叠氮化物的点击化学，并产生具有1,2,3-三唑部分的分子。可另外采用不同的合成策略来合成本发明公开的¹⁹FMR造影分子。合成策略可以产生亲水末端部分和含¹⁹F核心部分之间的不同类型的连接。例如，图7A和7B和下面的实施例22说明了¹⁹F MR造影分子ET1084的合成，其包含通过醚键与含¹⁹F的核心部分连接的末端亲水部分。也可以使用亲水末端部分和含¹⁹F核心部分之间的其他连接。

图8显示了合成途径，通过该合成途径可以合成另外的¹⁹F MR造影分子。图8的化合物21、23、25和28类似于图6B的分子ET0863、ET0876、 ET0886和ET0890，但在非离子亲水部分和含¹⁹F核心部分之间具有醚键，并且不具有1,2,3-三唑部分。

实施例

将通过具体实施例更详细地描述本发明。提供以下实施例仅用于说明目的，并不旨在以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地认识到可以改变或修改各种非关键参数以产生基本相同的结果。

在过去十年中，对肿瘤异质性[15]和几种癌症的细胞/分子变化的理解有了巨大的提高[2,16]。此外，使用PET示踪剂的基于分子成像的剂量涂覆研究已经证明了分子涂覆在治疗、预期和疾病评估中的价值[17,18]。因此，越来越需要开发具有通过分子涂覆在目标体积内同时分析多种分子种类/疾病活性和疾病亚型的非侵入性分子成像探针。¹⁹F MRI探针有可能成为分子涂料，但该领域目前由PFC和PFPE主导，其缺乏制剂灵活性，不允许对不同探针进行单独成像。

针对其中一些局限性的几种替代性¹⁹F造影制剂的策略正在研究中，并在最近的综述中有详细记载[10]。然而，使用任何这些策略实现安全注射的制剂仍然是一项艰巨的任务。Partlow等人先前报道了使用PFC纳米信子的独特¹⁹F MR特征同时跟踪体内多个靶点的能力[19]，其制剂具有与PFC和 PFPE类似的限制。

本发明公开的分子和方法是通过¹⁹F MRI进行分子涂覆的简便、通用且高度可再现的方法的第一个实例。先前对脂质体制剂的尝试集中在使用全氟脂肪酸或将氟掺入颗粒的双层中的磺酸盐两亲物[20,21]或使用无机氟化物[22]。这些方法受到有限载荷能力和毒性的影响。

本发明公开的亲水性有机氟分子允许容易地合成获得具有磁性等效氟原子的水溶性分子，其产生¹⁹F MRI图像而没有化学位移伪影。当与多功能脂质体纳米粒子平台结合使用时，它们可以获得有机氟种类的广泛化学位移谱，从而使多种靶向探针具有独特的¹⁹FMR特征。这些探针具有通过¹⁹F MRI实现相同靶区域(ROI)内的多个热点的非侵入性同时可视化的潜力，如在三种制剂的体模和体内评估中所证明的。

异氟醚是小动物研究中常用的可吸入麻醉剂，其是氟化和高度亲脂性的。因此，它容易被体内的脂肪组织吸收。其¹⁹F MR特征与大多数PFC和 PFPE相当。如图7所示，这会极大地干扰来自PFC或PFPE探针的任何信号，使数据解释复杂化。因此，当使用这些探针进行体内¹⁹F MRI动物实验时，必须使用非氟注射麻醉剂如氯胺酮和甲苯噻嗪。这通常是耗时的并且在大多数情况下极大地妨碍了工作流程。本文公开的方法使得可以容易地获得可以在不受异氟醚信号干扰的情况下成像的探针。

最具活性的制剂携带22.7mg¹⁹F/mL，携带在分子量为472.4g/mol的分子上。可以容易地获得这些分子的二聚体和低聚物以增加每种制剂的¹⁹F含量/颗粒。在稀释研究中，在8倍稀释后观察到清晰的信号。这对应于注入 25g小鼠(血液体积约2ml)的循环中的约250μL，是最大允许体积的约二分之一，表明SNR应足以用于这些制剂中的每一种的血管成像。

实施例1

材料和方法

通用步骤。2,2,3,3-四氟-1,4-丁二醇购自Exfluor Research Corp.,RoundRock，TX，美国，1,4-双(溴甲基)-3,4,5,6-四氟苯(7)购自Molport，Riga，拉脱维亚。所有其他试剂，包括重蒸馏分析级三氟乙酸，均购自Sigma-Aldrich，无需进一步纯化。质子核磁共振(¹H NMR)波谱在Bruker 600 NMR波谱仪上以600MHz记录或在Bruker 300 NMR波谱仪上以300MHz记录。碳核磁共振(¹³C NMR)波谱在Bruker 600 NMR波谱仪上以150 MHz记录或在Bruker 300 NMR波谱仪上以75 MHz记录。氟核磁共振(¹⁹F NMR)波谱在Bruker 300NMR波谱仪上以282MHz记录。对于¹H NMR，以百万分率(ppm)计的化学位移以内标丙酮(2.05ppm)、氯仿(7.26ppm)或水(4.79ppm)报告；对于¹³C NMR，以百万分率(ppm)计的化学位移以残留丙酮(206.26ppm)、氯仿 (77.00ppm)或二甲基亚砜(39.52ppm)为内标。NMR峰多重性表示如下：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、p(五重峰)、bs(宽单峰)、dd(双重双峰)， tt(三重三峰)、ddd(双重双重双峰)和m(多重峰)。耦合常数(J)以赫兹(Hz)给出。高分辨率质量(HRMS)波谱获自德克萨斯州休斯顿Rice University的 Bioscience ResearchCollaborative的质谱装置。在来自EMD Chemical Inc. 的硅胶60 F254板上进行薄层色谱(TLC)，并通过紫外光(254nm)和/或磷钼酸、20重量％乙醇溶液使组分可视化。所有柱色谱均使用SiliFlash硅胶(230 目至400目)。

实施例2

图6A中化合物1的化学合成步骤

图6A至图6B阐述了本发明公开的¹⁹F MR造影剂的合成方案。在该实施例和随后的其他实施例中，提供了图6A至图6B中所示化合物的化学合成方法的其他细节。

图6A中的化合物1：向化合物甘油(50.00g，542.9mmol)的丙酮(2L)溶液中加入2,2-二甲氧基丙烷(100mL，806.0mmol)，然后加入对甲苯磺酸 (1.03g，5.429mmol)。将混合物在环境温度下搅拌12小时，然后加入固体无水碳酸钾(6.00g，4.34mmol)。将混合物再搅拌30分钟，然后过滤固体。通过旋转蒸发浓缩滤液，得到所需的丙酮化合物1，定量为澄清的残余物，不经进一步纯化用于后续步骤。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ4.4.14(p，J＝4.8Hz，1H)，3.96(dd，J＝8.4，6.6Hz，1H)，3.69 (dd，J＝9.6，6.0Hz，1H)，3.60(dd，J＝12.0，4.8Hz，1H)，3.52(dd，J＝12.0，4.8Hz，1H)， 3.13(s，1H/OH)，1.35(s，3H)，1.29(s，3H)；¹³C NMR(CDCl₃，150MHz)δ109.30，76.21，65.81，62.94，26.59，25.18.

合成方案在图6A至图6B中概述。

实施例3

图6A中化合物2的步骤

向在冰/水浴中冷却的化合物1(50.00g，378.3mmol)的吡啶(500mL)溶液中加入对甲苯磺酰氯(93.70g，491.8mmol)。将混合物在4℃下搅拌12小时，然后通过旋转蒸发除去吡啶。将残余物用500mL 1NHCl稀释，并用乙醚萃取(3X)。将合并的有机萃取液用盐水冲洗，经MgSO₄干燥并通过旋转蒸发浓缩，得到澄清的残余物，将其溶于DMF(400mL)中，然后加入NaN₃(92.00g， 1.4mol)。将所得混合物在70℃下加热12小时，然后将其冷却至环境温度并通过硅藻土垫过滤。将滤液用水稀释并用乙醚萃取(3X)。将合并的有机萃取液用盐水冲洗，蒸发浓缩，得到澄清的残余物。使其在硅胶上经受柱色谱法，用乙醚/戊烷混合物(1∶9)洗脱，得到2，其为透明油状物(32.80g，两步收率65％)。

1H NMR(300MHz，CDCl₃)δ4.21(p，J＝6Hz，1H)，3.99(dd，J＝8.4，6.0Hz，1H)， 3.70(dd，J＝8.4，6.0Hz，1H)，3.33(dd，J＝13.2，4.8Hz，1H)，3.23(dd，J＝13.2，4.8Hz， 1H)，1.40(s，3H)，1.30(s，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ109.81，74.53，66.47，52.73， 26.50，25.12.

实施例4

图6A中化合物3的步骤

向在冰/水浴中冷却的NaH(60％在矿物油中，3.458g，144.1mmol)的THF(500mL)悬浮液中加入双丙酮葡萄糖(25.00g，96.05mmol)。将混合物在 0℃下搅拌30分钟，然后加入炔丙基溴(17.1mL，115.3mmol)，并将所得混合物温热至环境温度过夜。通过将反应混合物倒入碎冰中并且进一步用水稀释来淬灭未反应的NaH，产生两相。除去有机相，水相用乙醚萃取(2X)。将合并的有机萃取液用盐水冲洗，经MgSO₄干燥并浓缩。将得到的棕色残余物经硅胶柱色谱，用10％乙酸乙酯/己烷混合物洗脱，得到化合物3，其为浅黄色油状物(16.50g，收率55％)。

¹H NMR(600MHz， CDCl₃)δ5.87(d，J＝3.6Hz，1H)，4.62(d，J＝4.2Hz，1H)，4.28(m，3H)，4.13(dd，J＝7.2， 3.0Hz，1H)，4.08(m，2H)，3.98(dd，J＝8.4，5.4Hz，1H)，2.49(t，J＝2.4Hz，1H)，1.49(s， 3H)，1.41(s，3H)，1.34(s，3H)，1.31(s，3H)；¹³C NMR(150MHz，CDCl₃)δ111.85，108.99， 105.20，82.82，81.52，80.99，79.26，74.96，72.51，67.17，58.08，26.81(2C)，26.23，25.36.

实施例5

图6A中化合物4的步骤

在0℃下向炔丙基胺(4.0mL，62.45mmol)和二异丙基乙胺(21.8mL， 124.9mmol)在THF(150mL)中的搅拌混合物中滴加三氟乙酸酐(13.1mL，93.68mmol)。使混合物在3小时内温热至室温，此时通过TLC判断反应完成。将混合物倒入1N HCl溶液(300mL)中，用乙酸乙酯萃取(3X)。将合并的有机萃取物依次用饱和NaHCO₃溶液和盐水冲洗，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产物。将其通过硅胶柱色谱进一步纯化，用15％至30％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到4，其为浅黄色油状物(8.680g，92％收率)。

¹H NMR(300 MHz，CDCl₃)δ7.34(bs，NH)，4.14(s，2H)，2.32(s，1H)；¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ- 76.11；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ157.34(q，J＝9.4Hz)，115.59(q，J＝71.3Hz)，72.84， 29.59.

实施例6

图6A中化合物6的步骤

将化合物5(10.00g，61.70mmol)加入到NaH(60％在矿物油中，3.702g，154.2mmol)的THF(300mL)悬浮液中，在冰/水浴中冷却。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入炔丙基溴(22.1mL，148.1mmol)，并将所得混合物温热至环境温度过夜。通过倒入碎冰中淬灭反应，用乙醚萃取，用盐水冲洗，并用无水Na₂SO₄干燥。过滤后，真空除去溶剂，得到粗混合物，用硅胶柱色谱纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到6(13.80g，收率94％)，其为无色油状物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ4.29(d，J＝2.4，4H)，3.99(tt，J＝14.2，2.6Hz，4H)，2.54(t，J＝ 2.4，2H)；¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-121.69；¹³C NMR(75MHz，CDCl3)δ115.96(tt，J＝62.8，7.7Hz)，78.00，75.97.65.94(t，J＝6.4Hz)，59.24.

实施例7

图6A中化合物8的步骤

将NaN₃(19.35g，297.9mmol)加入到7(10.00g，29.77mmol)的无水DMF (150.0mL)溶液中，将得到的混合物在70℃下加热5小时，然后冷却至室温。滤出固体，滤液真空浓缩。将所得残余物用水稀释并用乙醚萃取(3X)。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到8，其为浅橙色固体(7.580g，产率98％)，其在TLC上得到单一点，不经进一步纯化用于下一步骤。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ4.51(s， 4H)；¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-142.24；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ144.94(dm，J＝ 50.5Hz，4C)，115.13(m，2C)，41.90(t，J＝2.3Hz).

实施例8

图6A中化合物9的步骤

向甘油(31.54g，342.5mmol)、对茴香醛(50.0mL，410.9mmol)和

分子筛(20.0g)在无水DMF(200mL)中的搅拌混合物中加入对甲苯磺酸(3.250g， 17.09mmol)。将混合物搅拌12小时，然后将其倒入饱和NaHCO₃溶液中并用乙醚萃取。将合并的有机萃取液用盐水冲洗，并经无水Na₂SO₄干燥。过滤后，真空除去溶剂，得到粗混合物，将其通过硅胶色谱纯化，用30％至 50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱。含有9的级分在浓缩后得到白色固体(36.5g，收率51％)。

¹H NMR(300MHz， CDCl₃)δ7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，6.93(d，J＝8.7Hz，2H)，5.34(s，H)，4.20(dd，J＝10.5， 4.8Hz，2H)，3.85(m，1H)，3.78(s，3H)，3.48(t，J＝11.1，2H)，3.36(m，1H)；¹³C NMR(75 MHz，CDCl₃)δ160.17，129.92，127.57，113.78，100.99，71.64，60.98，55.34.

实施例9

图6A中化合物10的步骤

将醇9(8.4g，61.7mmol)加入到NaH(60％在矿物油中，1.4g，58.0mmol) 的THF(250mL)悬浮液中，在冰/水浴中冷却。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入3，5-双(三氟甲基)苄基溴(10g，32.6mmol)，并将所得混合物温热至环境温度12小时。通过倒入碎冰中淬灭反应，用乙醚萃取，用盐水冲洗，并用无水Na₂SO₄干燥。过滤后，真空除去溶剂，得到粗混合物。将其通过硅胶色谱纯化，用5％至10％乙酸乙酯/己烷梯度作为洗脱剂，得到 10(13.4g，收率96％)，其为白色固体。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.88(s，1H)，7.82(s，2H)，7.46(d，J＝8.6，2H)，6.95(d， J＝8.6，2H)，5.44(s，1H)，4.70(s，2H)，4.45(dd，J＝8.4，4.5Hz，2H)，3.88(m，1H)，3.83(s，3H)，3.70(m，2H)；¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-62.90；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ 160.18，140.74，131.80(q，J＝33.8Hz，2C)，130.02，127.43，127.17(d，J＝3Hz)，123.32(q， J＝270.8Hz)，121.71(p，J＝3.8Hz)，69.98，69.82，68.86，55.21.

实施例10

图6A中化合物11的步骤

通过在50℃的水浴中加热，将化合物10(12.5g，28.6mmol)溶于 80％AcOH/H₂O混合物(200mL)中。然后将溶液在室温下搅拌12小时。通过旋转蒸发除去溶剂，并将得到的残余物在硅胶上进行色谱分离，用40％至 60％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，得到二醇11，其为透明油状物(8.3g，收率91％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(s，2H)，7.81(s，1H)，4.76(s，2H)，3.85(dd，J＝11.7，4.8Hz，2H)，3.76(dd，J＝11.7，4.8Hz，2H)，3.60(p，J＝ 4.5，1H)，3.50(bs，2H)；¹⁹FNMR(282MHz，CDCl₃)δ-62.98；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ 140.81，132.10，131.67(q，J＝8.3Hz，2C)，127.38(d，J＝3.0Hz)，123.26(q，J＝271.5Hz)， 121.56(p，J＝3.0Hz)，114.34，80.02，70.31，61.96.

实施例11

图6A中化合物12的步骤

向在冰/水浴中冷却的化合物11(8.0g，25.6mmol)的吡啶(150mL)溶液中加入对甲苯磺酰氯(14.7g，76.9mmol)。将混合物在4℃下搅拌12小时，然后通过旋转蒸发除去吡啶。将残余物用200mL二氯甲烷稀释，用1N HCl 溶液冲洗，经MgSO₄干燥并通过旋转蒸发浓缩，得到澄清残余物(16.1g)。将其溶于DMF(150mL)中，然后加入NaN₃(16.6g，256.2mol)。将所得混合物在70℃下加热5小时，然后将其冷却至环境温度并通过硅藻土垫过滤。将滤液用水稀释并用乙醚萃取(3X)。将合并的有机萃取液用盐水冲洗，通过旋转蒸发浓缩，得到澄清的残余物。使其经受硅胶柱色谱，用10％乙酸乙酯/己烷混合物(1∶9)洗脱，得到12，其为透明油状物(7.9g，两步收率84％)。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.88(s，2H)， 7.86(s，1H)，4.84(s，2H)，3.78(p，J＝5.1，Hz，1H)，3.49(d，J＝5.1，4H))；¹⁹FNMR(282 MHz，CDCl₃)δ-63.03；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ140.08，131.78(q，J＝33.0Hz，2C)， 127.35，123.29(q，J＝271Hz)，78.92，70.94，51.98.

实施例12

图6B中化合物13的步骤

向4(8.0g，52.9mmol)、2(10.0g，63.5mmol)和抗坏血酸钠(1.0g，5.3mmol) 在甲醇/乙酸乙酯/水(5∶2∶2，180mL)的混合物的溶液中加入Cu(OAc)₂ (528.6mg，2.6mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时，然后倒入盐水/水混合物(1∶1，200mL)中，用乙酸乙酯萃取(200mL，3次)。合并的有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩后得到白色固体，用乙酸乙酯/己烷的混合物洗涤，得到 13，其为白色结晶固体(13.7g，收率84％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 8.45(s，NH)，7.80(s，1H)，4.61-4.39(m，5H)，4.13(m，1H)，3.75(m，1H)；¹⁹F NMR(282 MHz，CDCl₃)δ-75.82；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ157.52(q，J＝35.25Hz)，142.79， 124.43，115.81(q，J＝268.5Hz)，110.34，73.84，66.26，52.49，34.81，26.56，25.08.

实施例13

图6B中化合物14的步骤

向6(6.0g，25.2mmol)、2(9.9g，63.0mmol)和抗坏血酸钠(1.0g，5.0mmol) 在甲醇/乙酸乙酯/水(5∶2∶2，180mL)的混合物的溶液中加入Cu(OAc)₂(503mg， 2.5mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时，然后倒入盐水/水混合物(1∶1， 200mL)中，用乙酸乙酯萃取(200mL，3次)。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将得到的残余物在硅胶上进行色谱分离，用30％至50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，然后用乙酸乙酯/己烷/甲醇(5∶4∶1)的混合物洗脱，得到14，其为白色固体(11.7g，收率98％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.76(s，2H)， 4.75(s，4H)，4.58-4.40(m，6H)，4.10(dd，J＝10.5，8.7Hz，2H)，3.95(t，J＝14.1Hz，4H)， 3.75(dd，J＝8.7，5.7Hz，2H)；¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-121.72；¹³C NMR(75MHz， CDCl₃)δ143.83，124.34，110.22，73.97，66.91(t，J＝25.5Hz)，66.40，65.52，52.36，30.89， 26.64，25.15.

实施例14

图6B中化合物15的步骤

向8(6.8g，26.1mmol)、3(23.4g，78.4mmo1)和抗坏血酸钠(1.0g，5.2mmol) 在甲醇/乙酸乙酯/水(3∶1∶1，200mL)的混合物的溶液中加入Cu(OAc)₂ (521.9mg，2.6mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时，然后真空汽提溶剂。将残余物用水(200mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(200mL，3次)。将合并的有机相用盐水冲洗，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将得到的残余物在硅胶上进行色谱分离，用30％至50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，然后用乙酸乙酯/己烷/甲醇(60：35：5)的混合物洗脱，得到15，其为透明黏稠糊状物，冷却并真空干燥后，发泡成白色玻璃状固体(23.3g，收率94％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.73(s，2H)，5.86(d，J＝3.6Hz，2H)，5.65(s，4H)，4.79(dd，J ＝15.0，12.6Hz，4H)，4.60(d，J＝3.6Hz，2H)，4.29(m，2H)，4.07(m，8H)，1.48(s，6H)，1.41 (s，6H)，1.35(s，6H)，1.30(s，6H).¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-140.86；¹³C NMR(75 MHz，CDCl₃)δ145.59，122.74，114.74，111.89，105.20，82.56，81.87，81.06，72.30，67.43，63.98，41.08，26.85，26.77，26.18，25.39。

实施例15

图6B中化合物16的步骤

向12(6.0g，16.3mmol)、3(12.2g，40.8mmol)和抗坏血酸钠(711.3mg， 3.6mmol)在甲醇/乙酸乙酯/水(3∶1∶1，200mL)的混合物的溶液中加入 Cu(OAc)₂(325.8mg，1.6mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时，然后真空汽提溶剂。将残余物用水(200mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(200mL，3次)。将合并的有机相用盐水冲洗，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将得到的残余物在硅胶上进行色谱分离，用30％至50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，然后用乙酸乙酯/己烷/甲醇(60：35：5)的混合物洗脱，得到16，其为透明黏稠糊状物，冷却并真空干燥后，发泡成白色玻璃状固体(15.3g，收率97％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.82(s，1H)，7.73(s，2H)，7.59(s，2H)，5.86(d，J＝3.9Hz，2H)，4.80(s，4H)，4.59(s，4H)，4.52(m，4H)，4.29(m，2H)，4.07(m，8H)，1.48(s，6H)，1.39(s，6H)，1.30(s，6H)，1.29(s，6H).¹⁹F NMR(282MHz，CDCl₃)δ-62.98；¹³C NMR(75MHz， CDCl₃)δ145.23，139.24，131.95(q，J＝33.0Hz)，127.23，124.87，124.28，124.25，122.12，121.25，111.88，109.05，105.20，82.73，82.70，81.99，81.04，72.37，71.29，67.36，63.95.26.82， 26.76，，26.16，25.41.

实施例16

图6B的ET0863的最终步骤

向13(5.0g，16.2mmol)的甲醇(160mL)溶液中加入TsOH(617.0mg， 3.2mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时，然后真空汽提溶剂。将残余物用盐水和饱和NaHCO₃(1∶1，200mL)的混合物稀释，用乙酸乙酯萃取(200mL， 3次)。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，过滤，并浓缩至100mL。加入数滴己烷后，产物从溶液中沉淀出来并过滤，得到ET0863，其为白色固体(3.8g，收率87％)。

¹H NMR(300MHz.D₂O)δ7.99(s，H)， 4.1(s，2H)，4.58(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，4.44(dd，J＝8.7，4.8Hz，1H)，4.13(m，1H)，3.65 (dd，J＝7.2，3.0Hz，1H)，3.57(dd，J＝7.2，3.6Hz，1H)；¹⁹F NMR(282MHz，D2O)δ-75.90；¹³C NMR(75MHz，D₂O)δ158.85(q，J＝22.5Hz)，142.90，125.15，115.75(q，J＝172.5 Hz)，70.20，62.60，52.70，34.50；

HRMS计算的C₈H₁₁F₃N₄O₃ ⁺m/z(M+Na)⁺291.0664，实测值291.0666。

实施例17

图6B的ET0876的最终步骤

将14(26.3g，47.6mmo1)的AcOH/H₂O混合物(2∶1，300mL)溶液在室温下搅拌12小时，然后在高真空下汽提酸/水混合物。将残余物与100mL甲苯共沸3次然后与甲醇共沸。将所得残余物在高真空下干燥过夜，得到透明胶状的ET0876，其在2℃至8℃下储存后固化成白色蜡状物(22.4g，收率 99％)，并在室温下保持固态。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ8.05(s， 2H)，4.75(s，4H)，4.59(dd，J＝14.3，3.9Hz，2H)，4.44(dd，J＝14.3，8.1Hz，2H)，4.13(m， 2H)，4.03(t，J＝13.8Hz，4H)，3.64(dd，J＝11.7，4.8Hz，2H)，3.56(dd，J＝11.7，6.0Hz， 2H)；¹⁹F NMR(282MHz，CD₃OD)δ-121.57；¹³C NMR(75MHz，CD₃OD)δ143.00，126.02，70.22，64.31，62.64，52.66，48.84；

HRMS计算的C₁₆H₂₄F₄N₆O₆ ⁺m/z[M+H]⁺473.1753，实测值473.1758。

实施例18

图6B的ET0886的最终步骤

向15(11.1g，13.0mmol)的AcOH/H₂O混合物(8：2，150mL)溶液中加入 300μL HCl，并将所得混合物在70℃下加热12小时。将酸/水混合物真空汽提，所得残余物与50mL甲苯共沸3次。所得残余物用水(100mL)稀释，用NaOH滴定至pH3.2并冷冻干燥，得到白色固体(8.9g，收率98％)。通过短硅胶垫进一步纯化分析样品，用10％至40％MeOH/CH₂Cl₂梯度洗脱。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ8.10(s，2H)，5.81(s，4H)，5.12(d，J ＝3.6Hz，1H)，4.96(s，4H)，4.52(d，J＝7.8Hz，2H)，3.82(m，3H)，3.67(m，3H)，3.45(m， 3H)，3.30(m，3H)；¹⁹FNMR(282MHz，CD₃OD)δ-143.39；¹³C NMR(75MHz，CD₃OD)δ 145.87，145.77，123.93，96.73，92.62，85.27，82.48，76.40，74.83，72.35，71.58，69.99，69.93， 65.31，65.17，61.33，61.21，40.92；

HRMS计算的C₂₆H₃₂F₄N₆O₁₂ ⁺m/z[M+H]⁺697.2098，实测值697.2103。

实施例19

图6B的ET0890的最终步骤

向16(5.6g，5.8mmol)的AcOH/H₂O混合物(8∶2，100mL)溶液中加入150 μL HC1，并将所得混合物在70℃加热12小时。将酸/水混合物真空汽提，所得残余物与50mL甲苯共沸3次。所得残余物用水(100mL)稀释，用NaOH 滴定至pH3.2并冷冻干燥，得到白色固体(4.4g，收率95％)。通过短硅胶垫进一步纯化分析样品，用10％至40％MeOH/CH₂Cl₂梯度洗脱。

¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ8.05(s，2H)，7.83(s，1H)，7.71(s， 2H)，5.13(d，J＝3.3Hz，1H)，4.98-4.51(m，8H)，3.82(m，3H)，3.68(m，3H)，3.50-3.22(m， 7H)；¹⁹F NMR(282MHz，CD₃OD)δ-62.65；¹³C NMR(75MHz，CD₃OD)δ140.69，131.95 (q，J＝33.0Hz)，127.52，124.91，124.28，121.52，121.12，96.75，92.62，85.19，82.32，82.27， 76.82，79.39，74.84，，72.35，71.55，70.29，70.07，69.98.65.19，65.10，61.38，61.29，50.70；

HRMS计算的C₃₀H₃₆F₆N₆O₁₃ ⁺m/z[M+H]⁺805.2456，实测值805.2467。

实施例20

¹⁹F脂质体的制备

由1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DPPC)、胆固醇和1，2-二硬脂酰 -sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](DSPE-mPEG-2000)以 55：40∶5的摩尔比组成的脂质混合物用于制备脂质体。将重量使最终脂质浓度为150mM的脂质混合物溶于100％乙醇中，体积为所需最终体积的10％。然后将溶液在水浴中加热，保持在60℃至64℃，得到澄清溶液。在脂质完全溶解后，加入溶解在组氨酸/盐水缓冲液(10mM，无pH调节)中的预热的所需化合物溶液：对于ET0863和ET0876，化合物的浓度为1.0M，而对于ET0886和ET0890，浓度分别为0.8M和0.5M。将所得混合物在60℃至64℃下温育45分钟，并在Lipexthermoline挤出机(Northern Lipids Inc.,加拿大) 上挤出自发形成的多层脂质体，开始五次通过400nm Nuclepore膜(Waterman, Newton,MA)，然后八次通过100nm膜。将所得制剂通过500kD膜(Spectrum Labs，Rancho Dominguez，CA)进行渗滤，进行10体积交换以实际上除去任何未包封的化合物。如前所述，在BI-90测角仪/自相关器系统上在90°下使用532nm固态激光源(Brookhaven Instruments Corp，Holtville，NY)通过动态光散射确定平均粒径，通过比较¹⁹F NMR积分与由分析级三氟乙酸 (Sigma Aldrich)制备的标准溶液确定最终的¹⁹F含量[13]。

实施例21

MRI采集和数据处理

A.步骤

所有MRI扫描均在配备有¹H/¹⁹F双可调体积RF线圈(内径35mm，长度50mm；RapidBiomed，Würzburg，德国)的9.4T Bruker小动物MR扫描仪上进行，其位于德克萨斯州休斯顿德克萨斯儿童医院的小动物成像设施 (SAIF)中。用MMSE扫描方案(激发带宽＝2000Hz，TR＝2000ms，TE＝ 8.95ms，扫描时间＝10分40秒)获取体模和小鼠两者的¹⁹F图像。使用TurboRARE T2扫描方案(TR＝2500ms，TE＝11ms，RARE因子＝4，扫描时间＝5分20秒)获取¹H图像。在注射探针之前通过暴露于异氟醚使小鼠麻醉并在实验期间保持在麻醉状态下，并且使用温度控制的气流系统保持在37℃的温度下。使用OsiriX v.5.8.5软件(PixmeoSARL，Bernex，瑞士) 处理从扫描获得的医学数字成像和通信结果(Dicom)。

B.结果

在分子设计和“点击”化学[14]中使用包含甘油、葡萄糖和三甘油的三种非离子亲水部分，用于合成的关键步骤。在该步骤中，基于从图6A至图 6B中所示的可商购获得的原料制备的容易性和效率，氟化部分和亲水部分二者的前体均作为叠氮基或炔基衍生物引入。各亲水部分和氟化部分的偶联然后脱保护以获得最终化合物(图2B)均以优异的收率进行，并且被优化以产生克量的每种化合物。所有中间体和最终化合物通过¹H NMR和¹³C NMR、HRMS和¹⁹F NMR(如果适用)表征。

如图1所示，(a)所有最终产物在室温下以固体形式获得并易于溶解在水性介质(水、盐水、PBS和组氨酸/盐水缓冲液)中，得到澄清溶液，其中一些浓度≥1M。(b)ET0863、ET0876、ET0886和ET0890的溶液的¹⁹F NMR 各自给出单峰分别为：-75.90ppm、-121.57ppm、-143.39ppm和-62.65ppm。 (c)单峰表示每种化合物的磁性和化学纯度(估计总化学纯度>95％)。如(d) 所预期的那样，这些溶液的体模的¹⁹F MR图像显示没有化学位移伪影。

选择用于制剂的脂质体纳米颗粒平台主要是因为其作为纳米载体的多功能性及其在体内使用的悠久历史。此外，脂质体表面可以很容易地用各种配体和靶向部分修饰，包括小分子和抗体，以高效率结合特定的体内分子靶点[9]。使用方法部分中描述的标准方案，所有四种化合物的制剂顺利进行。通过动态光散射(DLS)测量的粒度显示平均直径为164.76±1.16nm，多分散性为0.10±0.04。ET0876、ET0886和ET0890的最终¹⁹F浓度分别为22.7±1.4mg/mL、21.9±0.3mg/mL和16.6±1.7mg/mL，反映了水合缓冲液中各个化合物的浓度。在37℃下在血浆中的初步稳定性测试显示ET0863 颗粒在1.5小时的测试期内泄漏超过其含量的5％。ET0876、ET0886和 ET0890颗粒均显示出小于5％的泄漏，并保留用于后续实验。

图2显示了对每种纯化制剂的体模进行¹⁹F MRI扫描，(a)使用与溶液体模中类似的扫描参数，(b)分别给出了ET0876、ET0886和ET0890制剂的SNR分别为21.1、14.0和11.6的¹⁹F信号。稀释研究(c)显示它们中的每一种在8倍稀释度下是可检测的，并且(d)SNR相对浓度的图显示浓度和信号强度之间的线性关系。

为了评估这些化合物用于分子涂覆的潜力，将所有三种制剂的体模与含有异氟醚(在小动物研究中广泛使用的可吸入氟化麻醉剂)的体模一起扫描。图2显示了单脉冲¹⁹F MR频率扫描(a)，其显示对应于所有体模中所有氟种类的峰：ET0890(一个峰)、异氟醚(两个峰)、ET0876(一个峰)和 ET0886(一个峰)。来自¹H MRI扫描的图像(b)显示了线圈视野内每个体模的位置：ET0890(位置1)、异氟醚(位置2)、ET0876(位置3)和ET0886(位置4)。当体模经受与上述相同的¹⁹F MSME扫描序列时，突出显示的峰位置设定为基频(c)，只有包含该种类的体模产生¹⁹F MR图像(以伪彩色显示，(d))。在¹H T2图像上叠加¹⁹F图像，使得可以在整个视场(e)中可视化该信号的确切位置。

进行体内环境的体外结果再现性的初步评价。如下注射50μL每种制剂：在C57BL6小鼠(n＝4)肌内(右大腿中ET0876和左大腿中ET0890)和皮下(在腹部区域中ET0886)。如图4所示，将每只动物用异氟醚麻醉，置于磁体中，并使用与体模相同的扫描方案成像。首先，进行TurboRARE T2 ¹H 扫描，在视野中动物的下躯干显示一般解剖结构(数字1、3和4表示施用探针的位置，(a))。当使用基频设置为单脉冲¹⁹F波谱(b)上的突出峰的共振频率的¹⁹FMSME序列对动物成像时，在¹⁹F MR图像上仅产生对应于该峰的单个¹⁹F信号(c)。在解剖图像上叠加¹⁹F图像显示了每个¹⁹F斑点(d)的确切位置，证实了¹⁹F造影剂用于平行地可视化不同目标的能力。腹部区域中更多的扩散信号归因于与肌肉内相比，纳米颗粒在皮下空间内的更快扩散。

为了证明异氟醚信号与来自这些探针的信号不干扰的显著性，用异氟醚麻醉的小鼠用优化的扫描序列成像，用于目前使用的最流行的PFPE之一的研究。如图5所示，归因于气体的高亲脂性，麻醉产生非常强的体内¹⁹F MRI信号。

实施例22

图7B的ET1084的合成

图7A中的化合物17：在环境温度下，将甲醇(100mL)、二甲氧基丙酮 (60.0mL)和丙酮(2000mL)加入到锥形烧瓶中的木糖醇(50.0g，329mmol)中。向所得混合物中加入对甲苯磺酸(5.65g，32.8mmol)，然后剧烈搅拌直至所有固体溶解。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后加入K₂CO₃(4.54g， 32.8mmol)。将所得混合物搅拌30分钟，然后过滤所有固体。将滤液真空浓缩。所得无色油状物通过柱色谱法纯化，用40％乙酸乙酯/戊烷通过短硅胶垫洗脱，得到醇17(64.8g，279mmol，85％)，其为无色油状物。

¹H NMR(600MHz；CDCl₃)：δ4.18-4.15(m， 1H)，4.02(t，J＝6.9Hz，2H)，3.95-3.93(m，1H)，3.83(t，J＝7.7Hz，1H)，3.77(dd，J＝12.0， 1.7Hz，1H)，3.61(dd，J＝12.0，4.3Hz，1H)，1.38(d，J＝30.6Hz，12H).¹³C NMR(151 MHz；CDCl₃)：δ109.7，109.6，77.7，75.1，65.9，65.6，62.1，27.1，26.9，26.1，25.4.

图7A中的化合物18：向醇17(50.0g，215mmol)的CH₂Cl₂(1000mL)溶液中加入三甲胺(90.0mL，646mmol)，将所得溶液冷却至0℃，保持30分钟。加入甲磺酰氯(21.7mL，280mmol)，并将反应混合物在1小时内温热至室温。然后将其倒入分液漏斗中的饱和氯化铵溶液(500mL)中。分离有机相，水相用CH₂Cl₂萃取两次。合并有机相，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到棕色糊状物，将其在二乙醚中重结晶，得到甲磺酸酯18(41.9g，135mmol， 63％)，其为浅白色结晶薄片。

¹H NMR(600MHz；CDCl₃)：δ4.43(dd，J＝ 11.2，3.0Hz，1H)，4.30(dd，J＝11.2，5.3Hz，1H)，4.28-4.24(m，2H)，4.10(t，J＝7.7Hz， 1H)，4.01(dd，J＝8.1，3.9Hz，1H)，3.93(t，J＝7.6Hz，1H)，3.10(s，3H)，1.46-1.39(m，12H). ¹³C NMR(151MHz；CDCl₃)：δ110.4，109.9，76.5，74.9，74.2，68.8，65.4.37.7，26.95，26.91， 26.0，25.2.

图7A中的化合物19：在0℃下，将醇5(图6A)(25.0g，154mmol)缓慢加入到NaH粉末(12.3g，308mmol，60％在矿物油中)在无水二甘醇二甲醚(1L) 的悬浮液中。将混合物搅拌1小时，然后加入甲磺酸酯18(19.2g，61.7mmol)。用油浴代替冰/水浴，并在90℃下加热8小时。将得到的深色溶液小心地倒入冰/水溶液中，然后在高真空下通过旋转蒸发除去挥发物。使用快速柱色谱法(10％至55％乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到的棕色固体，得到醇19(13.0g， 34.6mmol，56％)，其为无色油状物。

¹H NMR(600MHz；CDCl₃)：δ4.21(q，J＝5.7Hz，1H），4.14(dt，J＝8.3，4.2Hz，1H)，4.06(q，J＝7.3Hz，1H)，4.01(qd，J ＝13.5，6.8Hz，4H)，3.94(dd，J＝8.1，4.2Hz，1H)，3.90(t，J＝7.7Hz，1H)，3.82(dd，J＝10.4，3.5Hz，1H)，3.73(dd，J＝10.4，5.4Hz，1H)，3.02(t，J＝7.6Hz，1H)，1.44-1.39(m， 12H).¹³C NMR(151MH_z；CDCl₃)：δ110.1，109.8，77.2，76.0，74.8，72.6，68.3(t，J＝28.19)， 65.5，60.5(t，J＝28.21)，26.9，26.1，25.3.

图7A中的化合物20：在0℃下，向NaH粉末(2.17g，55.2mmol，60％在矿物油中)在无水THF(200mL)中的悬浮液中加入醇19(9.50g，25.2mmol) 并在0℃下搅拌1小时。向其中加入六(溴甲基苯)(2.47g，3.88mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌12小时。将其小心地倒入冰/水混合物中并通过减压下的旋转蒸发浓缩。使用快速柱色谱法(15％至60％乙酸乙酯/己烷梯度) 纯化得到的棕色固体，得到化合物20(8.35g，3.47mmol，89％)，其为浅黄色稠浆状物。

¹H NMR(600MHz；CDCl₃)：δ4.85 (s，12H)，4.19(q，J＝5.8Hz，6H)，4.10(dt，J＝8.1，4.2Hz，6H)，4.02(m，30H)，3.95(dd，J＝ 7.9，4.6Hz，6H)，3.86(t，J＝7.8Hz，6H)，3.78-3.71(m，12H)，1.44-1.39(m，72H).¹³C NMR (151MHz；CDCl3)：δ137.7，109.9，109.7，77.7，76.4，75.2，72，8，68.2，68.0，67.8，65.6，26.9， 26.2，25.4.¹⁹F NMR(282MHz；CDCl3)：δ-121.1，-121.3.

图7B中的ET1084的最终步骤：将THF/6M HCl混合物(1∶1，100mL) 加入到化合物20(6.80g，2.80mmol)中，并将所得溶液在80℃下回流3小时。然后蒸发溶剂并用水(20.0mL)稀释残余物。通过逐滴加入NaOH溶液(2M) 中和所得的酸性溶液。将得到的混合物冷冻干燥，得到白色固体，将其再溶于乙醇中，过滤除去无机盐。通过旋转蒸发除去滤液中的乙醇，将残余物重新溶于水中并冷冻干燥，得到化合物ET1084(4.75g，2.47mmol，88％)，其为白色固体。

¹H NMR(600MHz； MeOD)：δ4.94(s，12H)，4.11(t，J＝14.9Hz，12H)，4.00(t，J＝14.3Hz，12H)，3.90(d，J＝ 4.2Hz，6H)，3.75(dd，J＝9.4，4.3Hz，12H)，3.68(dt，J＝10.9，5.6Hz，12H)，3.63(t，J＝4.8 Hz，12H).¹³C NMR(151MHz；MeOD)：137.7，73.9，42.4，70.9，70.6，67.8(t，25Hz)67.2(t， 24.9Hz)，62.9，61.4.1^9FNMR(282MHz；MeOD)：δ-122.7，-123.0.

HRMS：C₆₆H₁₀₂F₂₄O₃₆Na⁺计算值为1949.57，实验值为1949.56。

实施例22

使用ET1084的¹⁹F-MR体模图像

通过在1Tes1a仪器中使用¹⁹F自旋回波扫描方案扫描300μ1指定浓度的ET1084水溶液，产生¹⁹F MRI体模图像。图9中所示的体模图像说明 ET1084在¹⁹F MRI成像实验中给出浓度依赖性信号。¹⁹F MRI扫描中各种浓度的ET1084的对比度噪声比(CNR)图显示在图10中，ET1084的¹⁹F NMR 谱显示在图11中。

参考文献

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Claims (17)

1.一种非离子¹⁹F-MR造影分子，

其中分子具有以下结构：

2.包含根据权利要求1所述的非离子¹⁹F-MR造影分子的组合物在制备用于成像生物学特征的制剂中的用途，其中使生物学特征与包含非离子¹⁹F-MR造影分子的组合物接触，并用¹⁹F-MRI检测该分子。

3.一种用于施用一种或多于一种¹⁹F-MR造影分子的脂质体组合物，所述脂质体组合物包含：脂质体和一种或多于一种¹⁹F-MR造影分子，其中一种或多于一种¹⁹F-MR造影分子包含权利要求1所述的非离子¹⁹F-MR造影分子。

4.根据权利要求3所述的脂质体组合物，其中至少一种脂质包含极性头部基团和一种或多于一种烃，和/或

脂质体还包含聚合物，和/或

脂质体还包含至少一种添加剂。

5.根据权利要求4所述的脂质体组合物，其中聚合物是脂质-缀合聚合物。

6.根据权利要求4所述的脂质体组合物，其中至少一种添加剂是胆固醇。

7.根据权利要求3或4所述的脂质体组合物，其中脂质体是被动靶向脂质体或脂质体是主动靶向脂质体。

8.根据权利要求7所述的脂质体组合物，其中所述主动靶向脂质体还包含至少一种靶向部分。

9.根据权利要求8所述的脂质体组合物，其中至少一种靶向部分是抗体。

10.根据权利要求8所述的脂质体组合物，其中至少一种靶向部分是肽。

11.根据权利要求8所述的脂质体组合物，其中至少一种靶向部分是小分子。

12.具有独特¹⁹F-MR信号的至少两种非离子¹⁹F-MR造影分子在制备用于分析对象体内多种分子种类的制剂中的用途，其中向对象施用所述具有独特¹⁹F-MR信号的至少两种¹⁹F-MR造影分子，并用¹⁹F MRI对造影分子成像；

其中至少两种¹⁹F-MR造影分子选自

13.根据权利要求12所述的用途，其中

(i)具有独特¹⁹F-MR信号的至少两种¹⁹F-MR造影分子被施用至不同组织；或

(ii)具有独特¹⁹F-MR信号的至少两种¹⁹F-MR造影分子靶向不同组织；或

(iii)至少两种¹⁹F-MR造影分子中的至少一种在脂质体组合物中。

14.根据权利要求13所述的用途，其中靶向不同组织包括通过不同途径施用至少两种¹⁹F-MR造影分子，或施用至少两种具有不同组织靶向倾向的¹⁹F-MR造影分子制剂。

15.根据权利要求13所述的用途，其中至少一种¹⁹F-MR造影分子制剂是脂质体组合物。

16.根据权利要求15所述的用途，其中¹⁹F-MR造影分子脂质体组合物是被动靶向脂质体组合物，或主动靶向脂质体组合物。

17.根据权利要求1所述的非离子¹⁹F-MR造影分子在制备用于¹⁹F-MRI成像中的造影剂的用途。

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