CN116940554A - 含氟化合物及造影剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种由式(1)表示的含氟化合物，式(1)中的R1、R2、R3、R4为由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数1～10的烷基。X为式(2‑1)、(2‑2)、(2‑3)中的任意式。
Description
技术领域
本发明涉及含氟化合物及造影剂。
本申请基于2021年3月17日在日本申请的特愿2021-043725号及2021年10月29日在日本申请的特愿2021-177507号主张优先权，在此引用其内容。
背景技术
磁共振图像(以下，有时称为“MRI”。)诊断是与X射线诊断、超声波(US)诊断并列的图像诊断方法之一，在医疗领域中同时广泛用于基础研究及临床应用。
目前，医疗用的MRI中使用将质子(1H)用作检测核的1H-MRI。1H-MRI是捕捉生物体内存在的水分子的磁环境并进行图像化。在生物体内的病变组织和正常组织中，质子的磁环境会产生差异。这会表现为1H-MRI的差异，并作为诊断信息。另外，生物体内几乎全部区域均存在水分子。因此，1H-MRI能够用于全身成像。
可以通过MRI检测的核素除1H之外，还有19F、23Na、31P、15N、13C等。在将这些元素作为检测核的MRI中，分别会得到与1H-MRI不同的信息。
其中，使用19F作为检测核的MRI有望用于继1H-MRI诊断之后新一代诊断方法。这是因为，氟是天然存在比达到100％的低价元素，19F的检测灵敏度高达1H的83％，19F的旋磁比与质子接近，因此可以通过现有的1H-MRI装置进行摄像。
另外，生物体内几乎不存在可以通过MRI检测的19F。因此，可以通过将含有氟原子的化合物用作造影剂来进行以19F为示踪剂的19F-MRI诊断。例如，通过将识别并累积由疾病导致的内在变化的氟化合物用作造影剂，通过19F-MRI得到病变部的位置信息。该方法可以用于通过过去的图像诊断法无法检测到的不会产生形态变化的病变部的诊断。
目前，作为获得病变部特有的图像信息的方法，有核医学技术。核医学技术中使用放射性药物，放射性药物利用了放射性同位素。具体而言，核医学技术具有PositronEmission Tomography(PET，正电子发射计算机断层扫描)检查、Single Photon EmissionComputed Tomography(SPECT，单光子发射计算机断层扫描)检查。但是，核医学技术中存在用于合成放射性同位素的装置体积庞大、以及存在暴露风险等问题。
19F-MRI诊断中则不会产生核医学技术中的上述问题。另外，在19F-MRI诊断中，通过获取化学位移、扩散、弛豫时间等信息，不仅可以得到病变部的位置信息，还可以得到更多的诊断信息。另外，通过一次诊断同时拍摄19F-MRI和1H-MRI，通过将各图像重叠，还可以获得解剖学信息和功能信息共存的有用的诊断信息。
作为以氟为检测核的MRI诊断用的造影剂，具有例如专利文献1及专利文献2中记载的物质。
专利文献1中记载了包含全氟冠醚及钆络合物的乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)颗粒。另外，专利文献2中记载了可以用于以氟为检测核的MRI的含氟卟啉络合物、及造影剂化合物。
但是，由于专利文献1及专利文献2中所述的造影剂包含金属离子，因此在生物体内的安全性令人担忧。
另外，专利文献3中记载了具有共价键合于含氟化合物的氮氧化物的化合物。但是，因为专利文献3中记载的含氟化合物容易被抗坏血酸等还原剂还原(例如，参照非专利文献1。)，所以在生物体内的稳定性存在技术问题。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本国特表2015-534549号公报(A)
专利文献2：日本国特开平11-217385号公报(A)
专利文献3：美国专利第5362477号说明书(B)
非专利文献
非专利文献1：ACS Central Science,2017,3,800-811.
发明内容
发明所要解决的技术问题
现有的以氟为检测核的MRI诊断用的造影剂不能得到高灵敏度的MRI，并且生物体内的稳定性也不高。
本发明是鉴于上述情况而完成的，其目的在于提供一种通过用作以氟为检测核的磁共振成像诊断用的造影剂的材料，可以得到高灵敏度的磁共振图像，并且在生物体内的稳定性高的含氟化合物。
另外，本发明的目的在于提供一种以氟为检测核的磁共振成像诊断用的造影剂，该造影剂含有本发明的含氟化合物，在生物体内的稳定性高，可以得到高灵敏度的图像。
用于解决技术问题的技术方案
[1]一种含氟化合物，其特征在于，由下述通式(1)表示，
(通式(1)中，R1、R2、R3、R4分别独立地为由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数1～10的烷基，X为由通式(2-1)、(2-2)、(2-3)中的任意通式表示的取代基，)
(通式(2-1)中，L1为由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数1～16的链状烃基和包含由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数6～12的芳基的连接基团中的任意种，m为1～5的整数，)
(通式(2-2)中，L3为由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数1～16的链状烃基和包含由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数6～12的芳基的连接基团中的任意种，p为1～5的整数，)
(通式(2-3)中，L4为由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数1～16的链状烃基和包含由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数6～12的芳基的连接基团中的任意种，q为1～5的整数。)
[2]根据[1]所述的含氟化合物，其中，所述通式(1)中的R1、R2、R3、R4分别独立地为由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数1～5的烷基。
[3]根据[1]或[2]所述的含氟化合物，其中，通式(2-1)中的L1、通式(2-2)中的L3、通式(2-3)中的L4为由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数1～10的链状烃基。
[4]根据[1]或[2]所述的含氟化合物，其中，通式(2-1)中的L1、通式(2-2)中的L3、通式(2-3)中的L4为包含苯基的连接基团。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的含氟化合物，其中，通式(2-1)中的m为1～3的整数，通式(2-2)中的p、通式(2-3)中的q为1或2。
[6]根据[1]～[5]中任一项所述的含氟化合物，其中，所述含氟化合物用于以氟为检测核的磁共振成像诊断用的造影剂。
[7]一种造影剂，其为以氟为检测核的磁共振成像诊断用的造影剂，并且含有[1]～[6]中任一项所述的含氟化合物。
发明效果
本发明的含氟化合物为由上述通式(1)表示的化合物。因此，在生物体内的稳定性高。另外，本发明的含氟化合物通过用作以氟为检测核的磁共振成像诊断用的造影剂的材料，可以得到高灵敏度的磁共振图像。
本发明的造影剂含有本发明的含氟化合物。因此，本发明的造影剂在生物体内的稳定性高。另外，本发明的造影剂通过用作以氟为检测核的磁共振成像诊断用的造影剂，可以得到高灵敏度的磁共振图像。
附图说明
图1是实施例1(化合物11)的19F-MRI的19F自旋-晶格弛豫时间(T1)增强图像。
图2是比较例1(化合物A1)的19F-MRI的19F自旋-晶格弛豫时间(T1)增强图像。
具体实施方式
以下，对本发明的含氟化合物及造影剂进行详细说明。
[含氟化合物]
本实施方式的含氟化合物由下述通式(1)表示。
(通式(1)中，R1、R2、R3、R4分别独立地为由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数1～10的烷基。X为由通式(2-1)、(2-2)、(2-3)中的任意通式表示的取代基。)
(通式(2-1)中，L1为由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数1～16的链状烃基和包含由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数6～12的芳基的连接基团中的任意种。m为1～5的整数。)
(通式(2-2)中，L3为由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数1～16的链状烃基和包含由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数6～12的芳基的连接基团中的任意种。p为1～5的整数。)
(通式(2-3)中，L4为由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数1～16的链状烃基和包含由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数6～12的芳基的连接基团中的任意种。q为1～5的整数。)
在此，对在将包含本实施方式的含氟化合物的造影剂用作以氟为检测核的MRI诊断用的造影剂的情况下，在生物体内的稳定性高，可以得到高灵敏度的磁共振图像(MRI)的理由进行说明。
为了得到高灵敏度的19F-MRI，作为造影剂中所含的含氟化合物，使用19F自旋-晶格弛豫时间(T1)较短的物质。这是因为，含氟化合物的T1越短，则能够设定越短的重复时间。因此，每单位时间得到的信号量增多，得到高灵敏度的图像。另一方面，若含氟化合物的19F自旋-自旋弛豫时间(T2)过短，则信号强度降低。
含氟化合物的19F自旋-晶格弛豫时间(T1)及19F自旋-自旋弛豫时间(T2)会受到顺磁弛豫增强(PRE)效果的影响。PRE效果是指，顺磁体所具有的不成对电子自旋导致不成对电子自旋附近的MRI观测核的T1及T2缩短的现象。
PRE效果与顺磁体和被顺磁体弛豫的MRI观测核(本实施方式中为氟原子)的距离的6次方呈反比。因此，在本实施方式的由式(1)表示的含氟化合物中，作为顺磁体的氮氧化物自由基与氟原子的距离越近，T1及T2变得越短。在由式(1)表示的含氟化合物中，在哌啶环的4位的碳上，经由氧原子键合有末端键合有氟原子的取代基(式(1)中的X)。因此，氮氧化物自由基与氟原子的距离适当，T1足够短，且能够确保充分的T2。由此，通过将由式(1)表示的含氟化合物用作以氟为检测核的MRI诊断用的造影剂，可以得到高灵敏度的磁共振图像。
另外，有机自由基与闭壳物种不同，在最高占据轨道(HOMO)和最低空轨道(LUMO)之间具有不成对电子所进入的半占据轨道(SOMO)。有机自由基的氧化还原过程与SOMO中的电子转移的过程对应。还原剂的HOMO与有机自由基的SOMO的能量差越小，越容易产生抗坏血酸等的还原剂所引起的有机自由基的还原反应。因此，有机自由基的SOMO的能级越低，越容易被还原。
在本实施方式的由式(1)表示的含氟化合物中，在哌啶环的氮原子和式(1)中的由X表示的取代基之间配置有3个碳原子，在由X表示的取代基键合的氧原子和氟原子之间配置有两个以上的碳原子。由此，在由式(1)表示的含氟化合物中，氮氧化物自由基和氟原子配置于足够远的位置，氮氧化物自由基不易受到来自氟原子的电子性影响。因此，在由式(1)表示的含氟化合物中，不会产生因作为吸电子基团的氟原子所导致的氮氧化物自由基的SOMO的能级降低。由此，本实施方式的含氟化合物中的氮氧化物自由基的SOMO与抗坏血酸等还原剂的HOMO的能量差足够大。因此，由式(1)表示的含氟化合物不易在生物体内被还原，在生物体内的稳定性高。
而且，本实施方式的由式(1)表示的含氟化合物为不包含金属的非金属化合物，因此，与包含金属离子的造影剂相比，在生物体内的安全性高。因此，本实施方式的含氟化合物适合作为以氟为检测核的磁共振成像诊断用的造影剂的材料。
另外，本实施方式的由式(1)表示的含氟化合物为具有哌啶环的化合物，具有与在生物体内的安全性高的4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧自由基(TEMPOL)类似的结构。因此，推测本实施方式的由式(1)表示的含氟化合物例如与具有吡咯烷环的含氟化合物相比，在生物体内的稳定性高。
在本实施方式的由式(1)表示的含氟化合物中，R1、R2、R3、R4分别独立地为由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数1～10的烷基，优选为由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数1～5的烷基。R1、R2、R3、R4为取代或非取代的碳原子数1～10的烷基，因此，容易合成由式(1)表示的含氟化合物。另外，若R1、R2、R3、R4为取代或非取代的碳原子数2～10的烷基，则会形成适当较大的物质，从而能够防止还原剂接近氮氧化物自由基。若上述烷基的碳原子数为5以下，则更容易合成由式(1)表示的含氟化合物，故优选。
在由式(1)表示的含氟化合物中所含的R1、R2、R3、R4具有不包含氟原子的取代基的情况下，作为取代基，能够使用例如甲基、乙基。
本实施方式的由式(1)表示的含氟化合物中的R1、R2、R3、R4具体优选为甲基或乙基，容易合成，因此，更优选为甲基。
在本实施方式的由式(1)表示的含氟化合物中，X为由式(2-1)、(2-2)、(2-3)中的任意通式表示的取代基。因此，由式(1)表示的含氟化合物中，氮氧化物自由基与氟原子的距离适当，T1足够短，且能够充分确保T2。因此，通过将由式(1)表示的含氟化合物用作以氟为检测核的MRI诊断用的造影剂，可以得到高灵敏度的图像。另外，氮氧化物自由基与氟原子的距离适当，因此，氮氧化物自由基不易受到来自氟原子的电子性影响。并且，由式(2-1)、(2-2)、(2-3)表示的取代基均体积庞大，因此，可以空间上阻挡并防止还原剂接近氮氧化物自由基。因此，由式(1)表示的含氟化合物在生物体内不易被还原，在生物体内的稳定性高。
在由式(1)表示的含氟化合物中所含的由式(2-1)表示的取代基中，L1为由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数1～16的链状烃基和包含由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数6～12的芳基的连接基团中的任意种。
若L1为由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数1～16的链状烃基，则氮氧化物自由基与氟原子的距离适当。在L1为由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数1～16的链状烃基的情况下，优选为由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数1～10的链状烃基，更优选为碳原子数1～5的链状烃基。若上述链状烃基的碳原子数为16以下，则氮氧化物自由基与氟原子的距离不会变得过远，T1足够短。若上述链状烃基的碳原子数为10以下，则T1变得更短，故优选。
在由L1表示的由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数1～16的链状烃基具有取代基的情况下，作为不包含氟原子的取代基，例如能够使用甲基、乙基、苯基。
在L1为由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数1～16的链状烃基的情况下，进一步优选为选自-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-中的任意种，特别优选为选自-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-中的任意种。在该情况下，氮氧化物自由基与氟原子的距离更适当。其结果，成为氮氧化物自由基不易受到来自氟原子的电子性影响，并且在生物体内的稳定性更高的含氟化合物。而且，该含氟化合物的T1更短，因此，在用作以氟为检测核的MRI诊断用的造影剂的情况下，可以得到更高灵敏度的图像。
若L1为包含由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数6～12的芳基的连接基团，则氮氧化物自由基与氟原子的距离适当。在L1为包含由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数6～12的芳基的连接基团的情况下，优选为包含苯基的连接基团。若上述芳基的碳原子数为12以下，则氮氧化物自由基与氟原子的距离不会变得过远，T1足够短。在L1为包含苯基的连接基团的情况下，容易合成由式(1)表示的含氟化合物，故优选。
在由L1表示的包含由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数6～12的芳基的连接基团具有取代基的情况下，作为不包含氟原子的取代基，能够使用例如对亚苯基、间亚苯基、邻亚苯基、亚联苯基、亚苄基。
在L1为包含由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数6～12的芳基的连接基团的情况下，优选为选自对亚苯基、间亚苯基、邻亚苯基中的任意种。在该情况下，氮氧化物自由基与氟原子的距离更适当，并且，L1的体积庞大。其结果，成为氮氧化物自由基不易受到来自氟原子的电子性影响，并且在生物体内的稳定性更高的含氟化合物。并且，该含氟化合物的T1足够短，因此，在用作以氟为检测核的MRI诊断用的造影剂的情况下，可以得到更高灵敏度的图像。
在由式(1)表示的含氟化合物中所含的由式(2-1)表示的取代基中，m为1～5的整数。
在由式(2-1)表示的取代基中，在L1为由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数1～16的链状烃基的情况下，m优选为1～3的整数。在L1为由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数1～16的链状烃基，且m为1～3的整数的含氟化合物用作以氟为检测核的磁共振成像诊断用的造影剂的情况下，显示单一的19F-MRI峰。因此，得到抑制了化学位移伪影的高画质的19F-MRI。另外，m为3的含氟化合物与m为1或2的含氟化合物相比，显示单一的19F-MRI峰的氟原子数多，得到强的信号强度，故优选。
在L1为包含由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数6～12的芳基的连接基团的情况下，m为1～5的整数，优选为1或2。在L1为包含由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数6～12的芳基的连接基团，且m为1或2的含氟化合物用作以氟为检测核的磁共振成像诊断用的造影剂的情况下，显示单一的19F-MRI峰。因此，得到抑制了化学位移伪影的高画质的19F-MRI。另外，m为2的含氟化合物与m为1的含氟化合物相比，显示单一的19F-MRI峰的氟原子数多，得到强的信号强度。
由式(1)表示的含氟化合物中所含的式(2-2)中的L3、通式(2-3)中的L4与式(2-1)中的L1相同，分别独立地为由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数1～16的链状烃基和包含由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数6～12的芳基的连接基团中的任意种。
式(2-2)中的L3、通式(2-3)中的L4与式(2-1)中的L1相同，在为由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数1～16的链状烃基的情况下，优选为由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数1～10的链状烃基，更优选为碳原子数1～5的链状烃基，进一步优选为选自-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-中的任意种。
式(2-2)中的L3、通式(2-3)中的L4与式(2-1)中的L1相同，在为包含由不包含氟原子的取代基取代或非取代的碳原子数6～12的芳基的连接基团的情况下，优选为包含苯基的连接基团，更优选为选自对亚苯基、间亚苯基、邻亚苯基中的任意种。
由式(1)表示的含氟化合物中所含的式(2-2)中的p、式(2-3)中的q分别独立地为1～5的整数，容易合成，因此，优选为1或2，最优选为1。在p、q分别独立地为1或2的含氟化合物用作以氟为检测核的磁共振成像诊断用的造影剂的情况下，显示单一的19F-MRI峰。因此，得到抑制了化学位移伪影的高画质的19F-MRI。另外，p、q为2的含氟化合物与p、q为1的含氟化合物相比，显示单一的19F-MRI峰的氟原子数多，得到强的信号强度。
由式(1)表示的含氟化合物具体优选为由下述式(11)～(29)表示的任意含氟化合物。
[含氟化合物的制造方法]
接着，举例说明由式(1)表示的本实施方式的含氟化合物的制造方法。
本实施方式的含氟化合物的制造方法不受特别限定，能够使用现有公知的制造方法制造。
由式(1)表示的本实施方式的含氟化合物例如能够使用以下所示的制造方法制造。
首先，准备在哌啶环的2位和6位分别键合有由式(1)表示的含氟化合物中的R1、R2、R3、R4的4-哌啶酮。然后，使该化合物与二-叔丁基二碳酸酯反应，在哌啶环的氮原子键合作为保护基的叔丁氧羰基(t-Boc基)，制成第一中间体化合物。接着，使用硼氢化钠还原第一中间体化合物，制成在哌啶环的4位键合有羟基的第二中间体化合物。
接着，使具有与由式(1)表示的含氟化合物中的X对应的基团的化合物与第二中间体化合物反应，制成在键合于哌啶环的4位的氧原子键合有与X对应的基团的第三中间体化合物。然后，使用二氯甲烷和三氟乙酸，从形成第三中间体化合物的哌啶环的氮原子除去作为保护基的叔丁氧羰基，转换成氮氧化物自由基。
通过以上方法得到由式(1)表示的含氟化合物。
“造影剂”
本实施方式的造影剂含有本实施方式的含氟化合物。本实施方式的造影剂为以氟为检测核的磁共振成像诊断用的造影剂。
本实施方式的造影剂能够通过使用公知的制剂化技术将本实施方式的含氟化合物制剂化成例如固形制剂、粉末制剂、液剂等形式的方法来制造。
本实施方式的造影剂除本实施方式的含氟化合物之外，还可以根据需要包含一种或两种以上公知的用于制剂的添加物，例如，赋形剂、稳定剂、表面活性剂、缓冲剂、电解质等。
本实施方式的造影剂因为含有本发明的含氟化合物，所以在生物体内的稳定性高。另外，本实施方式的造影剂通过用作以氟为检测核的磁共振成像诊断用的造影剂的情况下，可以得到高灵敏度的磁共振图像。
以上，对本发明的实施方式进行了详细叙述，但各实施方式中的各种构成及它们的组合等为一例，在不脱离本发明的主旨的范围内能够进行构成的添加、省略、取代、及其它变更。
实施例
“实施例1”
(化合物11的合成)
＜叔丁基-2,2,6,6-四甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸酯(1-1)的合成＞
将2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮7.762g(50.0mmol)溶解于四氢呋喃(THF)50ml，通过冰浴冷却。滴加三乙基胺(Et3N)14.6ml(105mmol)及二-叔丁基二碳酸酯(Boc2O)7.364g(52.5mmol)的四氢呋喃溶液50ml，在室温下搅拌2小时使其反应。
将反应溶液在减压下进行浓缩，滴加己烷。滤除得到的固体后，利用己烷进行清洗，得到在哌啶环的氮原子上键合有作为保护基的叔丁氧羰基(t-Boc基)的作为目的物的由下述式(1-1)表示的叔丁基-2,2,6,6-四甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸酯(产量11.491g，收率90％)。
＜叔丁基-4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-羧酸酯(1-2)的合成＞
在氩气流下，将通过上述反应合成而得到的叔丁基-2,2,6,6-四甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸酯(1-1)11.491g(45.0mmol)溶解于乙醇(EtOH)30ml，通过冰浴冷却。缓慢加入硼氢化钠0.875g(23.0mmol)，在室温下搅拌6小时使其反应。
向反应溶液中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯提取，并用硫酸镁干燥。在减压下浓缩，得到作为目的物的由式(1-2)表示的叔丁基-4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-羧酸酯(产量9.844g，收率85％)。
＜化合物(1-3)的合成＞
在氩气流下向55％氢化钠2.007g(46.0mmol)中加入四氢呋喃(THF)10ml，通过冰浴冷却。用时20分钟加入通过上述反应合成而得到的叔丁基-4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-羧酸酯(1-2)9.844g(38.3mmol)的四氢呋喃溶液50ml，搅拌30分钟使其反应。
向反应溶液中用时10分钟加入1-溴-4-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)丁烷17.018g(46.0mmol)的四氢呋喃溶液30ml，在室温下搅拌12小时使其反应。向反应溶液中加入水，用二乙基醚提取，用硫酸镁干燥。在减压下浓缩，将得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝9:1～4:1)精制，得到作为目的物的由式(1-3)表示的化合物(产量10.485g，收率50％)。
＜4-(4-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)丁氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶(1-4)的合成＞
将通过上述反应合成而得到的化合物(1-3)10.485g(19.2mmol)溶解于二氯甲烷60ml，加入三氟乙酸(TFA)11.5ml(150mmol)，在室温下搅拌18小时使其反应，除去作为保护基的叔丁氧羰基。将反应溶液在减压下浓缩后，加入水，用碳酸氢钠水溶液中和有机层。用二乙基醚提取后，利用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸镁干燥。在减压下浓缩，得到作为目的物的由式(1-4)表示的4-(4-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)丁氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶(产量7.989g，收率93％)。
＜4-(4-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)丁氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(11)的合成＞
将通过上述反应合成而得到的4-(4-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)丁氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶(1-4)7.989g(17.9mmol)、钨酸钠二水合物0.660g(2.00mmol)、乙醇(EtOH)5ml混合，通过冰浴冷却。缓慢加入30％过氧化氢水15ml(143mmol)，在室温下搅拌24小时。向反应溶液中加入碳酸钾，用氯仿提取，用硫酸镁干燥。
在减压下浓缩后，将得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝9:1)精制，得到作为目的物的由式(11)表示的4-(4-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)丁氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(11)(产量5.046g，收率61％)。
进行得到的化合物的质谱分析，结果在m/z＝462(M+)确认到峰。由此能够确认合成的化合物为由式(11)表示的化合物。另外，用高效液相色谱法(HPLC)确认的由式(11)表示的化合物的纯度为97.3％。
“实施例2”
(化合物12的合成)
使用2-(2-溴乙氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷代替1-溴-4-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)丁烷，除此以外，与实施例1同样地合成作为目的物的由式(12)表示的化合物。
进行得到的化合物的质谱分析，结果在m/z＝434(M+)确认到峰。由此能够确认合成的化合物为由式(12)表示的化合物。另外，用高效液相色谱法(HPLC)确认的由式(12)表示的化合物的纯度为97.0％。
“实施例3”
(化合物13的合成)
使用3,3,3-三氟-1-碘丙烷代替1-溴-4-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)丁烷，除此以外，与实施例1同样地合成作为目的物的由式(13)表示的化合物。
进行得到的化合物的质谱分析，结果在m/z＝268(M+)确认到峰。由此能够确认合成的化合物为由式(13)表示的化合物。另外，用高效液相色谱法(HPLC)确认的由式(13)表示的化合物的纯度为96.5％。
“实施例4”
(化合物14的合成)
使用4,4,4-三氟-1-碘丁烷代替1-溴-4-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)丁烷，除此以外，与实施例1同样地合成作为目的物的由式(14)表示的化合物。
进行得到的化合物的质谱分析，结果在m/z＝282(M+)确认到峰。由此能够确认合成的化合物为由式(14)表示的化合物。另外，用高效液相色谱法(HPLC)确认的由式(14)表示的化合物的纯度为96.9％。
“实施例5”
(化合物15的合成)
＜化合物(1-5)的合成＞
在氩气流下，将通过上述反应合成而得到的叔丁基-4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-羧酸酯(1-2)2.572g(10.0mmol)、九氟叔丁醇2.08ml(15.0mmol)、三苯基膦(PPh3)3.934g(15.0mmol)、四氢呋喃(THF)40ml混合，通过冰浴冷却。用时10分钟滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(iPrO2CNNCO2iPr)2.92ml(15.0mmol)，在室温下搅拌24小时使其反应。
将反应溶液在减压下浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝9:1～4:1)精制，得到作为目的物的由式(1-5)表示的化合物(产量2.471g，收率52％)。
＜4-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶(1-6)的合成＞
将通过上述反应合成而得到的由式(1-5)表示的化合物2.471g(5.20mmol)溶解于二氯甲烷15ml，加入三氟乙酸(TFA)3.1ml(40.0mmol)，在室温下搅拌18小时使其反应，除去作为保护基的叔丁氧羰基。将反应溶液在减压下浓缩后，加入水，用碳酸氢钠水溶液中和有机层。用二乙基醚提取后，用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸镁干燥。在减压下浓缩，得到作为目的物的由式(1-6)表示的4-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶(产量1.853g，收率95％)。
＜4-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(15)的合成＞
将通过上述反应合成而得到的4-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶(1-6)1.853g(4.94mmol)、钨酸钠二水合物0.165g(0.50mmol)、乙醇(EtOH)5ml混合，通过冰浴冷却。缓慢加入30％过氧化氢水15ml(143mmol)，在室温下搅拌24小时使其反应。向反应溶液中加入碳酸钾，用氯仿提取，用硫酸镁干燥。
在减压下浓缩后，将得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝9:1)精制，得到作为目的物的由式(15)表示的4-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(产量1.118g，收率58％)。
进行得到的化合物的质谱分析，结果在m/z＝390(M+)确认到峰。由此能够确认合成的化合物为由式(15)表示的化合物。另外，用高效液相色谱法(HPLC)确认的由式(15)表示的化合物的纯度为95.6％。
“实施例6”
(化合物16的合成)
使用1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇代替九氟叔丁醇，除此以外，与实施例5同样地合成作为目的物的由式(16)表示的化合物。
进行得到的化合物的质谱分析，结果在m/z＝322(M+)确认到峰。由此能够确认合成的化合物为由式(16)表示的化合物。另外，用高效液相色谱法(HPLC)确认的由式(16)表示的化合物的纯度为97.5％。
“实施例7”
(化合物17的合成)
使用2,2,2-三氟乙醇代替九氟叔丁醇，除此以外，与实施例5同样地合成作为目的物的由式(17)表示的化合物。
进行得到的化合物的质谱分析，结果在m/z＝254(M+)确认到峰。由此能够确认合成的化合物为由式(17)表示的化合物。另外，用高效液相色谱法(HPLC)确认的由式(17)表示的化合物的纯度为96.9％。
“实施例8”
(化合物18的合成)
使用2-羟基苯并三氟甲苯代替九氟叔丁醇，除此以外，与实施例5同样地合成作为目的物的由式(18)表示的化合物。
进行得到的化合物的质谱分析，结果在m/z＝316(M+)确认到峰。由此能够确认合成的化合物为由式(18)表示的化合物。另外，用高效液相色谱法(HPLC)确认的由式(18)表示的化合物的纯度为95.2％。
“实施例9”
(化合物19的合成)
使用3-羟基苯并三氟甲苯代替九氟叔丁醇，除此以外，与实施例5同样地合成作为目的物的由式(19)表示的化合物。
进行得到的化合物的质谱分析，结果在m/z＝316(M+)确认到峰。由此能够确认合成的化合物为由式(19)表示的化合物。另外，用高效液相色谱法(HPLC)确认的由式(19)表示的化合物的纯度为95.7％。
“实施例10”
(化合物20的合成)
使用3,5-双(三氟)酚代替九氟叔丁醇，与实施例5同样地合成作为目的物的由式(20)表示的化合物。
进行得到的化合物的质谱分析，结果在m/z＝384(M+)确认到峰。由此能够确认合成的化合物为由式(20)表示的化合物。另外，用高效液相色谱法(HPLC)确认的由式(20)表示的化合物的纯度为95.0％。
“实施例11”
(化合物21的合成)
使用4-羟基苯并三氟甲苯代替九氟叔丁醇，除此以外，与实施例5同样地合成作为目的物的由式(21)表示的化合物。
进行得到的化合物的质谱分析，结果在m/z＝316(M+)确认到峰。由此能够确认合成的化合物为由式(21)表示的化合物。另外，用高效液相色谱法(HPLC)确认的由式(21)表示的化合物的纯度为97.0％。
“实施例12”
(化合物22的合成)
＜1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶酮(1-7)的合成＞
在氩气流下，将2,2,6,6-四甲基哌啶-4-酮15.524g(100mmol)、多聚甲醛23.288g(150mmol)、甲苯100ml混合，加热到90℃。用时30分钟滴加甲酸5.70ml(150mmol)，以100℃加热12小时使其反应。
将反应溶液冷却至室温，加入氢氧化钠2.000g(50mmol)，搅拌1小时后，进行抽滤，将滤液在减压下浓缩。对得到的浓缩物进行减压蒸馏(70-72℃/2mmHg)，得到作为目的物的由式(1-7)表示的1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶酮(产量13.532g，收率80％)。
＜2,2,6,6-四乙基-4-哌啶酮(1-8)的合成＞
在氩气流下，将通过上述反应合成而得到的1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶酮(1-7)13.532g(80.0mmol)、3-戊酮25.3ml(240mmol)溶解于二甲基亚砜(DMSO)100ml，用时30分钟加入氯化铵25.675g(480mmol)。
将反应混合物以60℃搅拌5小时，冷却至室温后，加入水，用1N-盐酸中和。用二乙基醚提取后，将水槽用10％碳酸钾水溶液制备成PH9，用乙酸乙酯提取。用饱和食盐水清洗有机层后，用硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝9:1)精制，得到作为目的物的由式(1-8)表示的2,2,6,6-四乙基-4-哌啶酮(产量6.758g，收率40％)。
＜叔丁基-2,2,6,6-四乙基-4-氧代哌啶-1-羧酸酯(1-9)的合成＞
将通过上述反应合成而得到的2,2,6,6-四乙基-4-哌啶酮(1-8)6.758g(32.0mmol)溶解于四氢呋喃(THF)30ml，通过冰浴冷却。加入三乙基胺(Et3N)9.34ml(67.2mmol)及二-叔丁基二碳酸酯(Boc2O)4.713g(33.6mmol)的四氢呋喃溶液30ml，在室温下搅拌2小时使其反应。
将反应溶液在减压下浓缩，加入己烷。滤除得到的固体后，用己烷清洗，得到在哌啶环的氮原子键合有作为保护基的叔丁氧羰基(t-Boc基)的作为目的物的由式(1-9)表示的叔丁基-2,2,6,6-四乙基-4-氧代哌啶-1-羧酸酯(产量7.769g，收率78％)。
＜叔丁基-4-羟基-2,2,6,6-四乙基哌啶-1-羧酸酯(1-10)的合成＞
在氩气流下，将通过上述反应合成而得到的叔丁基-2,2,6,6-四乙基-4-氧代哌啶-1-羧酸酯(1-9)7.769g(25.0mmol)溶解于乙醇(EtOH)15ml，通过冰浴冷却。缓慢加入硼氢化钠0.495g(13.0mmol)，在室温下搅拌6小时使其反应。
向反应溶液加入饱和食盐水，用乙酸乙酯提取，用硫酸镁干燥。在减压下浓缩，得到作为目的物的由式(1-10)表示的叔丁基-4-羟基-2,2,6,6-四乙基哌啶-1-羧酸酯(产量6.735g，收率86％)。
＜化合物(1-11)的合成＞
在氩气流下，向55％氢化钠1.126g(25.8mmol)加入四氢呋喃(THF)10ml，通过冰浴冷却。用时20分钟加入将通过上述反应合成而得到的叔丁基-4-羟基-2,2,6,6-四乙基哌啶-1-羧酸酯(1-10)6.735g(21.5mmol)的四氢呋喃溶液30ml，搅拌30分钟。用时10分钟加入1-溴-4-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)丁烷9.572g(25.8mmol)的四氢呋喃溶液20ml，在室温下搅拌12小时使其反应。
向反应溶液加入水，用二乙基醚提取，用硫酸镁干燥。在减压下浓缩，将得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝9:1～4:1)精制，得到作为目的物的由式(1-11)表示的化合物(产量6.070g，收率47％)。
＜4-(4-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)丁氧基)-2,2,6,6-四乙基哌啶(1-12)的合成＞
将通过上述反应合成而得到的化合物(1-11)6.070g(10.1mmol)溶解于二氯甲烷30ml，加入三氟乙酸(TFA)5.37ml(70mmol)，在室温下搅拌18小时使其反应，除去作为保护基的叔丁氧羰基。
将反应溶液在减压下浓缩后，加入水，用碳酸氢钠水溶液中和有机层。用二乙基醚提取后，用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸镁干燥。在减压下浓缩，得到作为目的物的由式(1-12)表示的4-(4-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)丁氧基)-2,2,6,6-四乙基哌啶(产量4.574g，收率90％)。
＜4-(4-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)丁氧基)-2,2,6,6-四乙基哌啶-1-氧自由基(22)的合成＞
将通过上述反应合成而得到的4-(4-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)丁氧基)-2,2,6,6-四乙基哌啶(1-12)4.574g(9.09mmol)、钨酸钠二水合物0.330g(1.00mmol)、乙醇(EtOH)5ml混合，通过冰浴冷却。缓慢加入30％过氧化氢水10ml(95.3mmol)，在室温下搅拌24小时。向反应溶液中加入碳酸钾，用氯仿提取，用硫酸镁干燥。
在减压下浓缩后，将得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝9:1)精制，得到作为目的物的由式(22)表示的4-(4-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)丁氧基)-2,2,6,6-四乙基哌啶-1-氧自由基(产量2.968g，收率63％)。
进行得到的化合物的质谱分析，结果在m/z＝518(M+)确认到峰。由此能够确认合成的化合物为由式(22)表示的化合物。另外，用高效液相色谱法(HPLC)确认的由式(22)表示的化合物的纯度为95.4％。
“实施例13”
(化合物23的合成)
使用2-(2-溴乙氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷代替1-溴-4-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)丁烷，除此以外，与实施例12同样地合成作为目的物的由式(23)表示的化合物。
进行得到的化合物的质谱分析，结果在m/z＝490(M+)确认到峰。由此能够确认合成的化合物为由式(23)表示的化合物。另外，用高效液相色谱法(HPLC)确认的由式(23)表示的化合物的纯度为96.6％。
“实施例14”
(化合物24的合成)
＜化合物(1-13)的合成＞
在氩气流下，将通过上述反应合成而得到的叔丁基-4-羟基-2,2,6,6-四乙基哌啶-1-羧酸酯(1-10)3.133g(10.0mmol)、九氟叔丁醇2.08ml(15.0mmol)、三苯基膦(PPh3)3.934g(15.0mmol)、四氢呋喃(THF)40ml混合，通过冰浴冷却。用时10分钟滴加二异丙基偶氮二羧酸酯(iPrO2CNNCO2iPr)2.92ml(15.0mmol)，在室温下搅拌24小时使其反应。
将反应溶液在减压下浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝9:1～4:1)精制，得到作为目的物的由式(1-13)表示的化合物(产量2.327g，收率45％)。
＜4-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)-2,2,6,6-四乙基哌啶(1-14)的合成＞
将通过上述反应合成而得到的化合物(1-13)2.327g(4.50mmol)溶解于二氯甲烷15ml，加入三氟乙酸(TFA)3.1ml(40.0mmol)，在室温下搅拌18小时使其反应，除去作为保护基的叔丁氧羰基。将反应溶液在减压下浓缩后，加入水，用碳酸氢钠水溶液中和有机层。用二乙基醚提取后，用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸镁干燥。
在减压下浓缩，得到作为目的物的由式(1-14)表示的4-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)-2,2,6,6-四乙基哌啶(产量1.746g，收率90％)。
＜4-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)-2,2,6,6-四乙基哌啶-1-氧自由基(22)的合成＞
将通过上述反应合成而得到的4-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)-2,2,6,6-四乙基哌啶(1-14)1.746g(4.05mmol)、钨酸钠二水合物0.132g(0.40mmol)、乙醇(EtOH)5ml混合，通过冰浴冷却。缓慢加入30％过氧化氢水15ml(143mmol)，在室温下搅拌24小时使其反应。向反应溶液中加入碳酸钾，用氯仿提取，用硫酸镁干燥。
在减压下浓缩后，将得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝9:1)精制，得到作为目的物的由式(22)表示的4-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)-2,2,6,6-四乙基哌啶-1-氧自由基(产量0.891g，收率51％)。
进行得到的化合物的质谱分析，结果在m/z＝431(M+)确认到峰。由此能够确认合成的化合物为由式(24)表示的化合物。另外，用高效液相色谱法(HPLC)确认的由式(24)表示的化合物的纯度为96.2％。
“实施例15”
(化合物25的合成)
＜2,2-二乙基-6,6-二甲基-4-哌啶酮(1-15)的合成＞
在氩气流下，将与实施例12同样地合成的1,2,2,6,6-五甲基-4-哌啶酮(1-7)13.532g(40.0mmol)、3-戊酮25.3ml(60.0mmol)溶解于二甲基亚砜(DMSO)50ml，用时30分钟加入氯化铵25.675g(240mmol)。将反应混合物以60℃搅拌5小时，冷却至室温后，加入水，用1N-盐酸中和。用二乙基醚提取后，将水槽用10％碳酸钾水溶液制备成PH9，用乙酸乙酯提取。
用饱和食盐水清洗有机层后，用硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝9:1)精制，得到作为目的物的由式(1-15)表示的2,2-二乙基-6,6-二甲基-4-哌啶酮(产量1.100g，收率15％)。
＜叔丁基-2,2-二乙基-6,6-二甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸酯(1-16)的合成＞
将通过上述反应合成而得到的2,2-二乙基-6,6-二甲基-4-哌啶酮(1-15)1.100g(6.00mmol)溶解于四氢呋喃(THF)10ml，通过冰浴冷却。加入三乙基胺(Et3N)1.76ml(12.6mmol)及二-叔丁基二碳酸酯(Boc2O)1.440g(6.60mmol)的四氢呋喃溶液10ml，在室温搅拌2小时使其反应。
将反应溶液在减压下浓缩，加入己烷。滤除得到的固体后，用己烷清洗，得到在哌啶环的氮原子键合有作为保护基的叔丁氧羰基(t-Boc基)的作为目的物的由式(1-16)表示的叔丁基-2,2-二乙基-6,6-二甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸酯(产量1.394g，收率82％)。
＜叔丁基-4-羟基-2,2-二乙基-6,6-二甲基哌啶-1-羧酸酯(1-17)的合成＞
在氩气流下，将通过上述反应合成而得到的叔丁基-2,2-二乙基-6,6-二甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸酯(1-16)1.394g(4.92mmol)溶解于乙醇(EtOH)5ml，通过冰浴冷却。缓慢加入硼氢化钠0.095g(2.50mmol)，在室温下搅拌6小时使其反应。
向反应溶液加入饱和食盐水，用乙酸乙酯提取，用硫酸镁干燥。在减压下浓缩，得到作为目的物的由式(1-17)表示的叔丁基-4-羟基-2,2-二乙基-6,6-二甲基哌啶-1-羧酸酯(产量1.208g，收率86％)。
＜化合物(1-18)的合成＞
在氩气流下，向55％氢化钠0.222g(5.08mmol)加入四氢呋喃(THF)5ml，通过冰浴冷却。用时20分钟加入通过上述反应合成而得到的叔丁基-4-羟基-2,2-二乙基-6,6-二甲基哌啶-1-羧酸酯(1-17)1.208g(4.23mmol)的四氢呋喃溶液5ml，搅拌30分钟。
用时10分钟加入1-溴-4-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)丁烷1.885g(5.08mmol)的四氢呋喃溶液5ml，在室温下搅拌12小时使其反应。
向反应溶液加入水，用二乙基醚提取，用硫酸镁干燥。在减压下浓缩，将得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝9:1～4:1)精制，得到作为目的物的由式(1-18)表示的化合物(产量1.217g，收率50％)。
＜4-(4-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)丁氧基)-2,2-二乙基-6,6-二甲基哌啶(1-19)的合成＞
将通过上述反应合成而得到的化合物(1-18)1.217g(2.12mmol)溶解于二氯甲烷5ml，加入三氟乙酸(TFA)1.1ml(14.0mmol)，在室温下搅拌18小时使其反应，除去作为保护基的叔丁氧羰基。
将反应溶液在减压下浓缩后，加入水，用碳酸氢钠水溶液中和有机层。用二乙基醚提取后，用饱和食盐水清洗有机层，用硫酸镁干燥。在减压下浓缩，得到作为目的物的由式(1-19)表示的4-(4-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)丁氧基)-2,2-二乙基-6,6-二甲基哌啶(产量0.907g，收率90％)。
＜4-(4-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)丁氧基)-2,2-二乙基-6,6-二甲基哌啶-1-氧自由基(25)的合成＞
将通过上述反应合成而得到的4-(4-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)丁氧基)-2,2-二乙基-6,6-二甲基哌啶(1-19)0.907g(1.91mmol)、钨酸钠二水合物0.066g(0.200mmol)、乙醇(EtOH)5ml混合，通过冰浴冷却。缓慢加入30％过氧化氢水2ml(19mmol)，在室温下搅拌24小时使其反应。向反应溶液中加入碳酸钾，用氯仿提取，用硫酸镁干燥。
在减压下浓缩后，将得到的粗产物用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝9:1)精制，得到作为目的物的由式(25)表示的4-(4-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)丁氧基)-2,2-二乙基-6,6-二甲基哌啶-1-氧自由基(产量0.562g，收率60％)。
进行得到的化合物的质谱分析，结果在m/z＝490(M+)确认到峰。由此能够确认合成的化合物为由式(25)表示的化合物。另外，用高效液相色谱法(HPLC)确认的由式(25)表示的化合物的纯度为95.0％。
“实施例16”
(化合物26的合成)
＜4-(4-((1,1,1,3,3,3-六氟)丙烷-2-基)氧基)丁氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(26)的合成＞
使用1-溴-4-(1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)丁烷代替1-溴-4-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)丁烷，除此以外，与实施例1同样地合成作为目的物的由式(26)表示的化合物。
进行得到的化合物的质谱分析，结果在m/z＝394(M+)确认到峰。由此能够确认合成的化合物为由式(26)表示的化合物。另外，用高效液相色谱法(HPLC)确认的由式(26)表示的化合物的纯度为96.5％。
“实施例17”
(化合物27的合成)
＜4-((8-溴辛基)氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(1-20)的合成＞
在氩气流下，向55％氢化钠(NaH)1.047g(24.0mmol)加入二甲基甲酰胺(DMF)15ml，在室温下搅拌10分钟。向搅拌的溶液中用时10分钟滴加4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基3.445g(20.0mmol)的二甲基甲酰胺溶液30ml，在室温搅拌3小时。在冰浴下向搅拌的溶液中加入1,8-二溴辛烷5.55ml(30.0mmol)，在室温下搅拌20小时使其反应。向反应溶液加入水，用二乙基醚提取后，用水清洗，用硫酸镁干燥有机层。在减压下浓缩后，用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝9:1)精制，得到作为目的物的4-((8-溴辛基)氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(1-20)(产量2.091g，收率29％)。
＜4-((8-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)辛基)氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(27)的合成＞
在氩气流下，将通过上述反应得到的4-((8-溴辛基)氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(1-20)2.091g(5.75mmol)和钠-1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)-2-丙醇2.225g(8.63mmol)溶解于二甲基甲酰胺10ml，在室温搅拌16小时，接着以65℃搅拌9小时，使其反应。向反应溶液加入水，用二乙基醚提取后，用水清洗，用硫酸镁干燥有机层。在减压下浓缩后，用硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝95:5)精制，得到作为目的物的4-((8-((1,1,1,3,3,3-六氟-2-(三氟甲基)丙烷-2-基)氧基)辛基)氧基)-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(27)(产量2.391g，收率80％)。
进行得到的化合物的质谱分析，结果在m/z＝519(M+H)确认到峰。由此能够确认合成的化合物为由式(27)表示的化合物。另外，用高效液相色谱法(HPLC)确认的由式(27)表示的化合物的纯度为95.9％。
“实施例18”
(化合物28的合成)
使用1,12-二溴十二烷代替1,8-二溴辛烷，除此以外，与实施例17同样地合成作为目的物的由上述式(28)表示的化合物。
进行得到的化合物的质谱分析，结果在m/z＝574(M+)确认到峰。由此能够确认合成的化合物为由式(28)表示的化合物。另外，用高效液相色谱法(HPLC)确认的由式(28)表示的化合物的纯度为93.5％。
“实施例19”
(化合物29的合成)
使用1,16-二溴十八烷代替1,8-二溴辛烷，除此以外，与实施例17同样地合成作为目的物的由上述式(29)表示的化合物。
进行得到的化合物的质谱分析，结果在m/z＝630(M+)确认到峰。由此能够确认合成的化合物为由式(29)表示的化合物。另外，用高效液相色谱法(HPLC)确认的由式(29)表示的化合物的纯度为95.0％。
“比较例1”
准备由下述式(A1)表示的三氟甲基苯。
“比较例2”
(化合物A2的合成)
将由式(A1)表示的三氟甲基苯和由下述式(A2)表示的4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧自由基(TEMPOL)(东京化成株式会社制)按照以摩尔比((A1):(A2))计为1:1的比例混合，制得比较例2的化合物。
对于这样得到的实施例1～实施例19、比较例1及比较例2的化合物，分别通过以下所示的方法测定19F自旋-晶格弛豫时间(T1)。将其结果在表1中示出。
(19F自旋-晶格弛豫时间(T1)的测定)
将化合物以50mM的浓度溶解于重氯仿溶液，使用500MHz的NMR装置，通过迭代旋转法在以下所示的条件下测定19F核的纵向弛豫时间(T1)。
(测定条件)
NMR装置：JNM-ECA500(JOEL公司制)
测定温度：36℃
脉冲系列：double＿pulse
relaxation＿delay：10[s]
tau＿interval：4、3、2、1、0.8、0.6、0.4、0.2、0.1[s]、80、60、40、20、10、8、6、4、2[ms]
累计次数：16次
另外，对于实施例1～实施例19的化合物、及由上述式(A3)表示的比较例3的化合物，分别通过以下所示的方法，计算半占据轨道(SOMO)的能级。将其结果在表1中示出。
(SOMO的能级的计算)
使用美国Gaussian公司制的Gaussian09，实施化合物的分子轨道计算。通过密度泛函方法(DFT)进行结构优化计算，由此计算半占据轨道(SOMO)的能级，其中，密度泛函方法使用B3LYP作为泛函数，使用6-31+G(d,p)作为基函数。
[表1]
如表1所示，与比较例1及比较例2的化合物相比，实施例1～实施例19的化合物的19F自旋-晶格弛豫时间(T1)较短。
另外，与比较例3的化合物相比，实施例1～实施例19的化合物的半占据轨道(SOMO)的能级高。
这是因为，比较例3(化合物A3)中，在吡咯烷环的2位及5位的碳和氟原子之间仅存在一个碳原子，与实施例1～实施例19的化合物相比，氮氧化物自由基与氟原子的距离近。其结果，推测比较例3(化合物A3)中所含的氮氧化物自由基容易受到来自氟原子的电子性影响，由于氟原子的作为吸电子基团的效果，SOMO的能级被降低。
另外，对于实施例1及比较例1的化合物，分别调节5mM的重氯仿溶液和10mM的重氯仿溶液，在以下的摄像条件下得到T1增强图像(模体影像)。
(摄像条件)
摄像装置：MRI BioSpec117/11(Burker公司制)
脉冲序列：RAREVTR
重复时间：TR＝1500ms
回波时间：TE＝12ms
累计次数：36次
总摄像时间：16分33秒
图1是实施例1(化合物11)的19F-MRI的T1增强图像。图2是比较例1(化合物A1)的19F-MRI的T1增强图像。
无论是5mM的重氯仿溶液时，还是10mM的重氯仿溶液时，图1所示的实施例1(化合物1)的图像与图2所示的比较例1(化合物A1)的图像相比均为高亮度。
另外，由图1能够确认通过将实施例1(化合物1)用作以氟为检测核的MRI诊断用的造影剂，得到可充分临床应用的高灵敏度的图像。
产业上的可利用性
能够提供一种在生物体内稳定性高的造影剂。另外，能够得到高灵敏度的磁共振图像。
Claims (7)
1.一种含氟化合物，其特征在于，
由下述通式(1)表示，
通式(1)中，R1、R2、R3、R4分别独立地为由不包含氟原子的取代基取代或者非取代的碳原子数1～10的烷基，X为由通式(2-1)、(2-2)、(2-3)中的任意通式表示的取代基，
通式(2-1)中，L1为由不包含氟原子的取代基取代或者非取代的碳原子数1～16的链状烃基和包含由不包含氟原子的取代基取代或者非取代的碳原子数6～12的芳基的连接基团中的任意种，m为1～5的整数，
通式(2-2)中，L3为由不包含氟原子的取代基取代或者非取代的碳原子数1～16的链状烃基和包含由不包含氟原子的取代基取代或者非取代的碳原子数6～12的芳基的连接基团中的任意种，p为1～5的整数，
通式(2-3)中，L4为由不包含氟原子的取代基取代或者非取代的碳原子数1～16的链状烃基和包含由不包含氟原子的取代基取代或者非取代的碳原子数6～12的芳基的连接基团中的任意种，q为1～5的整数。
2.根据权利要求1所述的含氟化合物，其中，
所述通式(1)中的R1、R2、R3、R4分别独立地为由不包含氟原子的取代基取代或者非取代的碳原子数1～5的烷基。
3.根据权利要求1或2所述的含氟化合物，其中，
通式(2-1)中的L1、通式(2-2)中的L3、通式(2-3)中的L4为由不包含氟原子的取代基取代或者非取代的碳原子数1～10的链状烃基。
4.根据权利要求1或2所述的含氟化合物，其中，
通式(2-1)中的L1、通式(2-2)中的L3、通式(2-3)中的L4为包含苯基的连接基团。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的含氟化合物，其中，
通式(2-1)中的m为1～3的整数，通式(2-2)中的p、通式(2-3)中的q为1或2。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的含氟化合物，其中，
所述含氟化合物用于以氟为检测核的磁共振成像诊断用的造影剂。
7.一种造影剂，其中，
所述造影剂为以氟为检测核的磁共振成像诊断用的造影剂，并且含有权利要求1～6中任一项所述的含氟化合物。
Applications Claiming Priority (4)
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2022
- 2022-03-14 CN CN202280020908.1A patent/CN116940554A/zh active Pending
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