JP2024506891A

JP2024506891A - ガドリニウムキレート及びその調製方法と使用

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Publication number: JP2024506891A
Application number: JP2023547543A
Authority: JP
Inventors: 折玉沈; 玉蝶盧
Original assignee: Southern Medical University
Current assignee: Southern Medical University
Priority date: 2021-03-22
Filing date: 2021-11-01
Publication date: 2024-02-15
Also published as: CN112940157B; CN112940157A; US20240139349A1; WO2022199028A1; EP4317206A1

Abstract

本発明は、ガドリニウムイオンと高分子とがキレート作用によって形成された錯体であるガドリニウムキレート及びその調製方法と使用を開示し、前記高分子は、カルボン酸含有系高分子重合体、アミノ基含有系高分子重合体、水酸基含有系高分子重合体、ポリエステル系高分子重合体、ポリエーテル系高分子重合体、ポリアミド系高分子重合体、タンパク質、ポリペプチド、多糖のうちの何れか一種又は二種以上の共重合体又は混合物を含む。本発明は、ガドリニウムイオンと高分子とをキレート作用により水溶性高分子薬物であるガドリニウムキレートに形成し、縦緩和率ｒ１を向上させ、ｒ２／ｒ１比を低下させ、水溶性が良く、安定性が高く、同時に短時間で良好なイメージング効果を呈示させ、ＭＲＩ時間を短縮させることができる。【選択図】なし

Description

本発明は、生物医学材料技術分野に関し、特にガドリニウムキレート及びその調製方法と使用に関する。

磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）は、微小又は特異的病巣を高感度に検出し、見落とし又は誤診率を低減することができる。ＭＲＩ造影剤は、ＭＲＩ画像の品質を向上させることができる化学製剤として、ＭＲＩ検査の重要な補足となっている。Ｔ_１（縦緩和時間）とＴ_２（横緩和時間）は、ＭＲＩの重要な組織特徴パラメータであり、試料中の常磁性物質（例えばガドリニウム、鉄、マンガンなど）が共鳴における水素原子に近い場合、プロトンが位置する磁場を効果的に変化させ、組織緩和時間Ｔ_１、Ｔ_２を短縮させることができ、これによって画像補強領域信号を増強させ、組織の信号対雑音比（ΔＳＮＲ）を向上させ、造影剤を用いてＭＲＩ組織のコントラストを強化することは、この特性を利用することである。ＭＲＩ技術の臨床適用範囲は、ＭＲＩ造影剤の添加によって大きく拡張され、臨床診断分野において非常に重要な利用価値がある。

臨床上、Ｔ_１重み付けイメージング、Ｔ_２重み付けイメージング及びＴ_２ ^＊重み付けイメージングは、組織画像取得において最もよく用いられるイメージングシーケンスである。それに対応して、ＭＲＩ造影剤は、その増強特徴に応じて、陽性造影剤（Ｔ_１造影剤）と陰性造影剤（Ｔ_２造影剤）という２つのタイプに分けられる。Ｔ_２造影剤はイメージングが暗く、且つ磁気感受性アーチファクトが発生しやすいなどの特徴を有し、Ｔ_１造影剤が画像病巣領域を輝度向上させる効果がより顕著であるため、Ｔ_１造影剤は、軟組織検査に非常に明らかな利点を示す。緩和率は、ＭＲＩ造影剤の性能を評価する重要な評価指標の一つである（縦緩和率ｒ_１、横緩和率ｒ_２）。一般的に、ｒ_１値が大きく、且つｒ_２／ｒ_１値が小さいほど、Ｔ_１重み付けイメージングに有利であり、同じ線量における画像の信号対雑音比が高くなり、これに対し、ｒ_２値が大きく、且つｒ_２／ｒ_１値が大きいほど、Ｔ_２重み付けイメージングに有利である。現在市販されているＴ_１造影剤は、ガドリニウム系造影剤を主とし、環状キレートと線状キレートとを含む。環状キレートとしては、

線形及び大環状のガドリニウム系造影剤は、いずれも脳及び他の組織に微量のガドリニウム堆積が発生し、臨床スキャンにおいて、大用量のガドリニウム系造影剤を用いて正常組織と病変組織との間のコントラストを強化し、これは、ある患者群に腎毒性等の潜在リスクをもたらすおそれがある。より高感度な病巣検出を実現するとともに、線量の制限を考慮するように、現在、臨床診断に用いられる造影剤の使用量は、通常、グラムレベルである。造影剤の使用量を低減することは、高緩和性の化合物が低用量で検出されることができるか、又は等価用量で低緩和性の化合物とより大きな対比を形成し、造影効果がより優れているため、画像信号対雑音比を向上させるための非常に好ましい方法である。

本発明は、少なくとも従来技術における技術的課題の１つを解決することを目的とする。そのため、本発明は、極めて高い縦緩和率ｒ_１と極めて低いｒ_２／ｒ_１比を有し、水溶性が良く、安定性が高く、短時間で良好なイメージング効果を示し、ＭＲＩ時間を短縮できるガドリニウムキレートを提案するものである。

本発明は、前記ガドリニウムキレートの調製方法及び使用を同時に提供する。

具体的には、本発明が講じた技術案は具体的に以下の通りである：
本発明の第１の態様によれば、ガドリニウムイオンと高分子とがキレート作用によって形成された錯体であるガドリニウムキレートを提供し、前記高分子は、カルボン酸含有系高分子重合体、アミノ基含有系高分子重合体、水酸基含有系高分子重合体、ポリエステル系高分子重合体、ポリエーテル系高分子重合体、ポリアミド系高分子重合体、タンパク質、ポリペプチド、多糖のうちの何れか一種又は二種以上の共重合体又は混合物を含む。

本発明の第１の態様に係るガドリニウムキレートは、少なくとも以下の有益な効果を有する。

本発明は、ガドリニウムイオンと高分子とをキレート作用により水溶性高分子薬物であるガドリニウムキレートに形成し、従来技術に比べて、高分子を用いてガドリニウムイオン又はガドリニウム酸化物を被覆して形成されたネットワーク架橋構造又はコアシェル構造は、縦緩和率ｒ_１を向上させ、ｒ_２／ｒ_１比を低下させ、水溶性が良く、安定性が高く、同時に短時間で良好なイメージング効果を呈示させ、ＭＲＩ時間を短縮させることができる。

本発明のいくつかの実施形態では、前記高分子の分子量は１０００～１００００００であり、具体的な状況に応じて適切な高分子を選択することができる。

本発明のいくつかの実施形態では、前記カルボン酸含有系高分子重合体は、ポリアクリル酸、ポリマレイン酸、ポリメタクリル酸、ポリ（２－エチルアクリル酸）、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸のうちの何れか一種又は複数種を含む。

本発明のいくつかの実施形態では、前記アミノ基含有系高分子重合体は、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリヒスチジン、ポリエチレンイミンのうちの何れか一種又は複数種を含む。

本発明のいくつかの実施形態では、前記水酸基含有系高分子重合体は、ポリセリン、ポリトレオニン、ポリチロシン、ポリビニルアルコールのうちの何れか一種又は複数種を含む。

本発明のいくつかの実施形態では、前記ポリエステル系高分子重合体は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリメタクリル酸－２－ヒドロキシエチルのうちの何れか一種又は複数種を含む。

本発明のいくつかの実施形態では、前記ポリエーテル系高分子重合体は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリテトラメチレングリコールのうちの何れか一種又は複数種を含む。

本発明のいくつかの実施形態では、前記ポリアミド系高分子重合体は、ポリグルタミン、ポリアスパラギン、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミドのうちの何れか一種又は複数種を含む。

本発明のいくつかの実施形態では、前記タンパク質は、ヒト由来タンパク質、動物性タンパク質、植物性タンパク質、組換えタンパク質のうちの何れか一種又は複数種を含む。

本発明のいくつかの実施形態では、前記ポリペプチドは、ＲＧＤペプチド、β－アミロイドポリペプチドのうちの何れか一種又は複数種を含む。

本発明のいくつかの実施形態では、前記多糖は、キトサン、アルギン酸ナトリウムのうちの何れか一種又は複数種を含む。

本発明のいくつかの実施形態では、前記ガドリニウムイオンは、三価ガドリニウムイオンである。

本発明の第２の態様によれば、
ガドリニウムイオンと高分子とをキレート反応させ、ガドリニウムキレートを得る工程を含む、前記ガドリニウムキレートの調製方法を提供する。

より具体的には、ガドリニウムイオン溶液と高分子溶液とを混合してキレート反応させ、ガドリニウムキレートを得る。

本発明のいくつかの実施形態では、前記ガドリニウムイオン溶液の濃度は、１０～１０００ｍＭであり、好ましくは５０～２５０ｍＭである。

本発明のいくつかの実施形態では、前記高分子溶液の濃度は、０．１～５０ｍｇ／ｍＬであり、好ましくは２．０～１０ｍｇ／ｍＬである。

本発明のいくつかの実施形態では、前記高分子溶液とガドリニウムイオン溶液との体積比は、１～１０００：１であり、好ましくは２５～５０：１である。

本発明のいくつかの実施形態では、前記ガドリニウムイオン溶液と高分子溶液は、いずれも水溶液である。

本発明のいくつかの実施形態では、前記ガドリニウムイオン溶液は、硝酸ガドリニウム、フッ化ガドリニウム、塩化ガドリニウム、臭化ガドリニウム、ヨウ化ガドリニウムのうちの何れか一種又は二種以上の混合溶液を含み、好ましくは硝酸ガドリニウム又は塩化ガドリニウム溶液である。

本発明のいくつかの実施形態では、前記ガドリニウムイオン溶液と高分子溶液とを混合した後の反応溶液のｐＨは、２．０～１２．０であり、好ましくは約１０である。

本発明のいくつかの実施形態では、前記反応温度は、２５～１００℃であり、好ましくは１００℃である。

本発明のいくつかの実施形態では、前記反応時間は＞１０ｍｉｎであり、好ましくは３０～１２０ｍｉｎである。

本発明の第３の態様によれば、磁気共鳴イメージング造影剤（ＭＲＩ造影剤）の調製における、前記ガドリニウムキレートの使用を提供する。

従来技術に比べて、本発明は以下の有益な効果を有する：
本発明のガドリニウムキレートは、極めて高いｒ_１値（＞８０ｍＭ^－１ｓ^－１，１．５Ｔ；≧ ２９ｍＭ^－１ｓ^－１，３．０Ｔ）を有し、臨床において一般的に使用されているＭＲＩ造影剤（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１，１．５Ｔ）よりもはるかに高く、関連技術において高分子重合体を用いて酸化ガドリニウムを被覆したＭＲＩ造影剤（＞５０ｍＭ^－１ｓ^－１、１．５Ｔ）及びガドリニウムイオンとポリマーからなるポリマーネットワークマイクロスフェア造影剤（１４ｍＭ^－１ｓ^－１，３．０Ｔ）よりもはるかに高く、そしてｒ_２／ｒ_１の比が極めて低い（ｒ_２／ｒ_１＜２．０，１．５Ｔ）。新規なＭＲＩ造影剤として、本発明のガドリニウムキレートは、ＭＲＩ画像の信号対雑音比を著しく向上させるだけでなく、優れた水溶性、７日間以内のガドリニウム（Ш）イオン放出率が極めて低く、安定で有効であるなどの利点を有し、低線量で迅速なイメージング効果を実現し、イメージング時間を短縮させ、強い実用性を有する。

実施例１におけるＧｄ－ＰＡＡのＭＲＩ緩和率図である。実施例１におけるＧｄ－ＰＡＡがｐＨ＝７．４の条件下で１～７日間のガドリニウムイオン放出率である。実施例１におけるＧｄ－ＰＡＡ、市販の造影剤Ｇａｄａｖｉｓｔ及び純水のＴ_１重み付けＭＲＩイメージング図とそれに対するＭＲＩ信号強度である。実施例１で調製したＧｄ－ＰＡＡの赤外吸収スペクトルである。実施例１における担癌マウスの体内にＧｄ－ＰＡＡを注射したＭＲＩイメージング図である。実施例２におけるＧｄ－ＰＡＳＰの緩和率図である。実施例２におけるＧｄ－ＰＡＳＰがｐＨ＝７．４の条件下で１～７日間のガドリニウムイオン放出率である。実施例２におけるＧｄ－ＰＡＳＰ、市販の造影剤Ｇａｄａｖｉｓｔ及び純水のＴ_１重み付けＭＲＩイメージング図とそれに対するＭＲＩ信号強度である。実施例３におけるＧｄ－ＨＰＭＡの緩和率図である。実施例４におけるＧｄ－ＰＭＡＡの緩和率図である。実施例５におけるＧｄ－ＰＥＡＡの緩和率図である。実施例６におけるＧｄ－γ－ＰＧＡの緩和率図である。実施例７におけるＧｄ－ε－ＰＬの緩和率図である。実施例８におけるＧｄ－ＰＬＲの緩和率図である。実施例９におけるＧｄ－ＰＬＨの緩和率図である。実施例１０におけるＧｄ－ＰＥＩの緩和率図である。実施例１１におけるＧｄ－ＰＳｅｒの緩和率図である。実施例１２におけるＧｄ－ＰＴｈｒの緩和率図である。実施例１３におけるＧｄ－ＰＴｙｒの緩和率図である。実施例１４におけるＧｄ－ＰＶＡの緩和率図である。実施例１５におけるＧｄ－ＰＬＡの緩和率図である。実施例１６におけるＧｄ－ＰＧＡの緩和率図である。実施例１７におけるＧｄ－ＰＣＬの緩和率図である。実施例１８におけるＧｄ－ＰＨＥＭＡの緩和率図である。実施例１９におけるＧｄ－ＰＥＧの緩和率図である。実施例２０におけるＧｄ－ＰＰＧの緩和率図である。実施例２１におけるＧｄ－ＰＴＭＧの緩和率図である。実施例２２におけるＧｄ－ＰｏｌｙＱの緩和率図である。実施例２３におけるＧｄ－ＰＨＥＡの緩和率図である。実施例２４におけるＧｄ－ＰＡＭの緩和率図である。実施例２５におけるＧｄ－ＰＭＡＭの緩和率図である。実施例２６におけるＧｄ－ＨＳＡの緩和率図である。実施例２７におけるＧｄ－ＢＳＡの緩和率図である。実施例２８におけるＧｄ－ＲＧＤの緩和率図である。実施例２９におけるＧｄ－Ａβの緩和率図である。実施例３０におけるＧｄ－ＣＳの緩和率図である。実施例３１におけるＧｄ－ＳＡの緩和率図である。実施例３２におけるＧｄ－ＰＡＡ－ＰＬＡの緩和率図である。実施例３３におけるＧｄ－ＰＧＡ－ＰＥＧの緩和率図である。実施例３４におけるＧｄ－ＰＡＡ／ＰＡＳＰの緩和率図である。実施例３５におけるＧｄ－γ－ＰＧＡ／ＰＡＳＰの緩和率図である。

以下、具体的な実施例を参照して本発明の技術案をさらに説明する。

実施例１
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－ＰＡＡ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬのポリアクリル酸（Ｍ_ｗ＝２０００）溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終的に得られた生成物をＧｄ－ＰＡＡとした。

実施例１による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例１で調製された試料に対し、そのガドリニウム回収率を算出し、９０％より高い場合は、キレート効果が良く、且つ原料利用率が高いことを示す。実施例１で調製された試料、市販の造影剤Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ、Ｇａｄａｖｉｓｔ及び硝酸ガドリニウム溶液をそれぞれ少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、それぞれ１．５Ｔ、３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステムと７．０Ｔの小動物ＭＲＩシステムにてインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間及び横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）を測定した。縦緩和率と横緩和率（ｒ_１、ｒ_２）を以下の式（ｃは造影剤中の磁性物質の濃度、Ｔは緩和時間であり、ここで、ｉ＝１又は２）により算出し、その結果を表１に示す。

［数１］

具体的には、図１は、実施例１における試料Ｇｄ－ＰＡＡをＭＲＩ造影剤とした場合の緩和率図（３部の試料Ｇｄ－ＰＡＡ－１、Ｇｄ－ＰＡＡ－２、Ｇｄ－ＰＡＡ－３を用いて３回の並列試験を行った）であり、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係において、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）である。３．０Ｔ臨床ＭＲＩスキャンシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）において、ガドリニウムキレートＧｄ－ＰＡＡの縦緩和率が５６．２３±１．６９ｍＭ^－１ｓ^－１であり、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）の１０倍以上、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高いことがわかった。また、１．５ＴＭＲＩスキャンシステム試験からＧｄ－ＰＡＡのｒ_１値が８２．７６±０．８１ｍＭ^－１ｓ^－１であることを取得するとともに、極めて低いｒ_２／ｒ_１比（１．１２±０．００）を有し、示したＭＲＩ造影効果が特に顕著である。
図２は、試料Ｇｄ－ＰＡＡがｐＨ＝７．４条件下で１～７日間のガドリニウム（Ш）イオンの放出状況である。試料Ｇｄ－ＰＡＡはほとんど放出されず（＜０．２％）、実施例１による試料をＭＲＩの造影剤として利用された時の安定性が高いことがわかった。

表１におけるｒ_１値、ｒ_２／ｒ_１比とガドリニウムイオンの放出率を統合し、試料Ｇｄ－ＰＡＡを代表例とすると、７．０Ｔ磁場下でＧｄ－ＰＡＡ－ａ、市販の造影剤Ｇａｄａｖｉｓｔ及び純水のＴ_１重み付けＭＲＩ画像は、図３に示すとおりであり、（ａ）においてＴＲ＝３００ｍｓ、ＴＥ＝６．５ｍｓ；（ｂ）においてＴＲ＝１００ｍｓ、ＴＥ＝６．５ｍｓ；（ｃ）は、Ｇｄ－ＰＡＡ、Ｇａｄａｖｉｓｔ及び純水の相対ＭＲＩ信号強度であり、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１である。結果から、Ｇｄ－ＰＡＡのＭＲＩ信号強度が商用造影剤Ｇａｄａｖｉｓｔよりはるかに高いことがわかった。

図４を参照すると、代表的な試料Ｇｄ－ＰＡＡの赤外吸収スペクトル図である。３４０５ｃｍ^－１におけるポリアクリル酸の強く広い吸収ピークがＯ－Ｈの伸縮振動ピークであるのに対し、試料Ｇｄ－ＰＡＡのＯ－Ｈ伸縮振動ピークが３４３２ｃｍ^－１にシフトし、吸収ピークが狭くなって強度が弱くなり、ここでのＯ－Ｈ及び水素結合が破断するとともにＧｄ^３＋と反応することを示した。ポリアクリル酸は、１５７１ｃｍ^－１と１４０９ｃｍ^－１にカルボキシル基の逆対称及び対称伸縮振動吸収ピークが現れた。試料Ｇｄ－ＰＡＡは、１７１７ｃｍ^－１に新たなＣ＝Ｏ伸縮振動吸収ピークが現れ、ポリアクリル酸のカルボキシル基における酸素とガドリニウムイオンが配位していることを示し、このことから、ガドリニウムキレートＧｄ－ＰＡＡの生成が証明された。

図５は、担癌マウスにＧｄ－ＰＡＡキレートを尾静脈注射した後の異なる時間帯のＭＲＩイメージング図（注射量５ｍｇ／ｋｇ）である。ここで（ａ）は尾静脈注射前、（ｂ）は尾静脈注射１５分間時のＭＲＩイメージング図であり、（ｃ）は尾静脈注射３０分間時のＭＲＩイメージング図であり、（ｄ）はＧｄ－ＰＡＡキレートを注射した後４５分間のＭＲＩイメージング図である。結果から、腫瘍部位のＭＲＩ信号が静脈内注射３０ｍｉｎ時に最も強くなることがわかった。このことから、この高分子キレートは、腫瘍組織のイメージングコントラストを著しく向上させるだけでなく、イメージング時間が比較的短く、臨床普及に有利であることがわかった。

実施例２
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－ＰＡＳＰ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬのポリアスパラギン酸（Ｍ_ｗ＝２０００）溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終的に得られた生成物をＧｄ－ＰＡＳＰとした。

実施例２による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例２で調製された試料のガドリニウムの回収率が９０％より高く、原料の利用率が高い。実施例２で調製された試料を少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、それぞれ３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステムと７．０ＴＭＲＩシステムにてインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間と横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）を測定した。算出した縦緩和率と横緩和率（ｒ_１、ｒ_２）結果を表２に示す。

具体的には、図６は、実施例２における試料Ｇｄ－ＰＡＳＰをＭＲＩ造影剤とした場合の緩和率図（３部の試料Ｇｄ－ＰＡＳＰ－１、Ｇｄ－ＰＡＳＰ－２、Ｇｄ－ＰＡＳＰ－３を用いて３回の並列試験を行った）であり、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係において、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）である。３．０Ｔ臨床ＭＲＩスキャンシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）において、ガドリニウムキレートＧｄ－ＰＡＳＰのｒ_１値は、５６．７０±１．３４ｍＭ^－１ｓ^－１であり、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）よりもはるかに高く、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高く、同時に比較的低いｒ_２／ｒ_１の比を有し、示したＭＲＩ造影効果がより優れていることがわかった。

図７は、試料Ｇｄ－ＰＡＳＰがｐＨ＝７．４の条件下で１～７日間のガドリニウムイオン放出状況である。試料Ｇｄ－ＰＡＳＰはほとんど放出されず（＜０．１％）、Ｇｄ－ＰＡＳＰはＭＲＩ造影剤に用いられる時に安定性に優れることがわかった。

図８は、Ｇｄ－ＰＡＳＰ、市販の造影剤Ｇａｄａｖｉｓｔ及び純水のＴ_１重み付けＭＲＩ画像と相応なＭＲＩ相対信号強度である。測定磁場は７．０Ｔ（Ｂｒｕｋｅｒ、ＰｈａｒｍａＳｃａｎ７０／１６ＵＳ）であった。ここで（ａ）においてＴＲ＝３００ｍｓ、ＴＥ＝６．５ｍｓ、（ｂ）においてＴＲ＝１００ｍｓ、ＴＥ＝６．５ｍｓ、（ｃ）はＧｄ－ＰＡＳＰ、Ｇａｄａｖｉｓｔ及び純水の相対ＭＲＩ信号強度であり、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１である。結果から、Ｇｄ－ＰＡＳＰのＭＲＩ信号強度がＧａｄａｖｉｓｔよりはるかに高いことがわかった。

実施例３
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－ＨＰＭＡ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬのポリマレイン酸（Ｍ_ｗ＝２０００）溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終的に得られた生成物をＧｄ－ＨＰＭＡとした。

実施例３による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例３で調製された試料のガドリニウムの回収率が高く、原料の利用率が高い。実施例３で調製された試料を少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステムによりインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間と横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）を測定し、算出した縦緩和率と横緩和率（ｒ_１、ｒ_２）結果を表３に示す。

具体的には、図９は、実施例３における試料Ｇｄ－ＨＰＭＡをＭＲＩ造影剤とした場合の緩和率図（３部の試料Ｇｄ－ＨＰＭＡ－１、Ｇｄ－ＨＰＭＡ－２、Ｇｄ－ＨＰＭＡ－３を用いて３回の並列試験を行った）であり、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係において、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）である。３．０Ｔ臨床ＭＲＩスキャンシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）において、ガドリニウムキレートＧｄ－ＨＰＭＡのｒ_１値は、６０．８６±１．６５ｍＭ^－１ｓ^－１であり、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）よりもはるかに高く、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高く、同時に比較的低いｒ_２／ｒ_１の比を有し、示したＭＲＩ造影効果がより優れていることがわかった。

実施例４
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－ＰＭＡＡ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬのポリメタクリル酸（Ｍ_ｗ＝２０００）溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終的に得られた生成物をＧｄ－ＰＭＡＡとした。

実施例４による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例４で調製された試料のガドリニウムの回収率が高く、原料の利用率が高い。実施例４で調製された試料を少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステムによりインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間と横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）を測定し、算出した縦緩和率と横緩和率（ｒ_１、ｒ_２）結果を表４に示す。

具体的には、図１０は、実施例４における試料Ｇｄ－ＰＭＡＡをＭＲＩ造影剤とした場合の緩和率図（３部の試料Ｇｄ－ＰＭＡＡ－１、Ｇｄ－ＰＭＡＡ－２、Ｇｄ－ＰＭＡＡ－３を用いて３回の並列試験を行った）であり、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係において、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）である。３．０Ｔ臨床ＭＲＩスキャンシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）において、ガドリニウムキレートＧｄ－ＰＭＡＰＡのｒ_１値は５４．６３±１．１１ｍＭ^－１ｓ^－１であり、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）よりもはるかに高く、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高く、同時に比較的低いｒ_２／ｒ_１の比を有し、示したＭＲＩ造影効果がより優れていることがわかった。

実施例５
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－ＰＥＡＡ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬのポリ（２－エチルアクリル酸）（Ｍ_ｗ＝２０００）溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終的に得られた生成物をＧｄ－ＰＥＡＡとした。

実施例５による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例５で調製された試料のガドリニウムの回収率が高く、原料の利用率が高い。実施例５で調製された試料を少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステムによりインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間と横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）を測定し、算出した縦緩和率と横緩和率（ｒ_１、ｒ_２）結果を表５に示す。

具体的には、図１１は、実施例５における試料Ｇｄ－ＰＥＡＡをＭＲＩ造影剤とした場合の緩和率図（３部の試料Ｇｄ－ＰＥＡＡ－１、Ｇｄ－ＰＥＡＡ－２、Ｇｄ－ＰＥＡＡ－３を用いて３回の並列試験を行った）であり、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係において、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）である。３．０Ｔ臨床ＭＲＩスキャンシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）において、ガドリニウムキレートＧｄ－ＰＥＡＡのｒ_１値は、５３．１３±０．６４ｍＭ^－１ｓ^－１であり、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）よりもはるかに高く、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高く、同時に比較的低いｒ_２／ｒ_１の比を有し、示したＭＲＩ造影効果がより優れていることがわかった。

実施例６
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－γ－ＰＧＡ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬのポリグルタミン酸（Ｍ_ｗ＝２０００）溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終的に得られた生成物をＧｄ－γ－ＰＧＡとした。

実施例６による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例６で調製された試料のガドリニウムの回収率が高く、原料の利用率が高い。実施例６で調製された試料を少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステムによりインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間と横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）を測定し、算出した縦緩和率と横緩和率（ｒ_１、ｒ_２）結果を表６に示す。

具体的には、図１２は、実施例６における試料Ｇｄ－γ－ＰＧＡをＭＲＩ造影剤とした場合の緩和率図（３部の試料Ｇｄ－γ－ＰＧＡ－１、Ｇｄ－γ－ＰＧＡ－２、Ｇｄ－γ－ＰＧＡ－３を用いて３回の並列試験を行った）であり、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係において、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）である。３．０Ｔ臨床ＭＲＩスキャンシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）において、ガドリニウムキレートＧｄ－γ－ＰＧＡのｒ_１値は、４５．５９±１．２３ｍＭ^－１ｓ^－１であり、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）よりもはるかに高く、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高く、同時に比較的低いｒ_２／ｒ_１の比を有し、示したＭＲＩ造影効果がより優れていることがわかった。

実施例７
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－ε－ＰＬ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬのポリリジン（Ｍ_ｗ＝２０００）溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終的に得られた生成物をＧｄ－ε－ＰＬとした。

実施例７による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例７で調製された試料のガドリニウムの回収率が高く、原料の利用率が高い。実施例７で調製された試料を少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステムによりインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間と横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）を測定し、最後に算出した縦方向緩和率と横緩和率（ｒ_１、ｒ_２）結果を表７に示す。

具体的には、図１３は、実施例７における試料Ｇｄ－ε－ＰＬをＭＲＩ造影剤とした場合の緩和率図（３部の試料Ｇｄ－ε－ＰＬ－１、Ｇｄ－ε－ＰＬ－２、Ｇｄ－ε－ＰＬ－３を用いて３回の並列試験を行った）であり、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係において、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）である。３．０Ｔ臨床ＭＲＩスキャンシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）において、ガドリニウムキレートＧｄ－ε－ＰＬのｒ_１値は、４１．６１±１．２０ｍＭ^－１ｓ^－１であり、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）よりもはるかに高く、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高く、同時に比較的低いｒ_２／ｒ_１の比を有し、示したＭＲＩ造影効果がより優れていることがわかった。

実施例８
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－ＰＬＲ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬのポリアルギニン（Ｍ_ｗ＝２０００）溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終的に得られた生成物をＧｄ－ＰＬＲとした。

実施例８による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例８で調製された試料のガドリニウムの回収率が高く、原料の利用率が高い。実施例８で調製された試料を少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステムによりインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間と横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）を測定し、最後に算出した縦方向緩和率と横緩和率（ｒ_１、ｒ_２）結果を表８に示す。

具体的には、図１４は、実施例８における試料Ｇｄ－ＰＬＲをＭＲＩ造影剤とした場合の緩和率図（３部の試料Ｇｄ－ＰＬＲ－１、Ｇｄ－ＰＬＲ－２、Ｇｄ－ＰＬＲ－３を用いて３回の並列試験を行った）であり、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係において、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）である。３．０Ｔ臨床ＭＲＩスキャンシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）において、ガドリニウムキレートＧｄ－ＰＬＲのｒ_１値は、３８．９０±０．７８ｍＭ^－１ｓ^－１であり、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）よりもはるかに高く、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高く、同時に比較的低いｒ_２／ｒ_１の比を有し、示したＭＲＩ造影効果がより優れていることがわかった。

実施例９
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－ＰＬＨ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬのポリヒスチジン（Ｍ_ｗ＝２０００）溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終的に得られた生成物をＧｄ－ＰＬＨとした。

実施例９による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例９で調製された試料のガドリニウムの回収率が高く、原料の利用率が高い。実施例９で調製された試料を少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステムによりインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間と横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）を測定し、最後に算出した縦方向緩和率と横緩和率（ｒ_１、ｒ_２）結果を表９に示す。

具体的には、図１５は、実施例９における試料Ｇｄ－ＰＬＨをＭＲＩ造影剤とした場合の緩和率図（３部の試料Ｇｄ－ＰＬＨ－１、Ｇｄ－ＰＬＨ－２、Ｇｄ－ＰＬＨ－３を用いて３回の並列試験を行った）であり、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係において、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）である。３．０Ｔ臨床ＭＲＩスキャンシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）では、ガドリニウムキレートＧｄ－ＰＬＨのｒ_１値は、４５．４６±０．９５ｍＭ^－１ｓ^－１であり、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）よりもはるかに高く、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高く、同時に比較的低いｒ_２／ｒ_１の比を有し、示したＭＲＩ造影効果がより優れていることがわかった。

実施例１０
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－ＰＥＩ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬのポリエチレンイミン（Ｍ_ｗ＝２０００）溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終的に得られた生成物をＧｄ－ＰＥＩとした。

実施例１０による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例１０で調製された試料のガドリニウムの回収率が９０％より高く、原料の利用率が高い。実施例１０で調製された試料を少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステムによりインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間と横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）を測定し、算出した縦緩和率と横緩和率（ｒ_１、ｒ_２）結果を表１０に示す。

具体的には、図１６は、実施例１０における試料Ｇｄ－ＰＥＩをＭＲＩ造影剤とした場合の緩和率図（３部の試料Ｇｄ－ＰＥＩ－１、Ｇｄ－ＰＥＩ－２、Ｇｄ－ＰＥＩ－３を用いて３回の並列試験を行った）であり、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係において、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）である。３．０Ｔ臨床ＭＲＩスキャンシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）において、ガドリニウムキレートＧｄ－ＰＥＩのｒ_１値は、４１．０９±０．７７ｍＭ^－１ｓ^－１であり、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）よりもはるかに高く、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高く、同時にｒ_２／ｒ_１の比が比較的に低く、示したＭＲＩ造影効果がより優れていることがわかった。

実施例１１
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－ＰＳｅｒ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬのポリセリン（Ｍ_ｗ＝２０００）溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終的に得られた生成物をＧｄ－ＰＳｅｒとした。

実施例１１による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例１１で調製された試料のガドリニウムの回収率は８８．３％であり、原料の利用率が高い。実施例１１で調製された試料を少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）によりインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間と横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）（３部の試料Ｇｄ－ＰＳｅｒ－１、Ｇｄ－ＰＳｅｒ－２、Ｇｄ－ＰＳｅｒ－３を用いて３回の並列試験を行った）を測定した。図１７に示すように、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係をプロットすると、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）となる。３．０ＴＭＲＩスキャンシステムにおいて、ガドリニウムキレートＧｄ－ＰＳｅｒのｒ_１値は５０．４５±１．２８ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２値は８５．９０±１．８０ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２／ｒ_１は１．７０±０．０１であることがわかった。そのｒ_１値は、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）よりもはるかに高く、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高く、同時に比較的低いｒ_２／ｒ_１の比を有し、示したＭＲＩ造影効果がより優れている。

実施例１２
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－ＰＴｈｒ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬのポリスレオニン（Ｍ_ｗ＝２０００）溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終的に得られた生成物をＧｄ－ＰＴｈｒとした。

実施例１２による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例１２で調製された試料のガドリニウムの回収率は８８．３％であり、原料の利用率が高い。実施例１２で調製された試料を少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）によりインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間と横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）（３部の試料Ｇｄ－ＰＴｈｒ－１、Ｇｄ－ＰＴｈｒ－２、Ｇｄ－ＰＴｈｒ－３を用いて３回の並列試験を行った）を測定した。図１８に示すように、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係をプロットすると、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）となる。３．０ＴＭＲＩスキャンシステムにおいて、ガドリニウムキレートＧｄ－ＰＴｈｒのｒ_１値は４８．２１±０．９６ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２値は８１．４２±１．６８ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２／ｒ_１は１．６９±０．００であることがわかった。そのｒ_１値は、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）よりもはるかに高く、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高く、同時に比較的低いｒ_２／ｒ_１の比を有し、示したＭＲＩ造影効果がより優れている。

実施例１３
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－ＰＴｙｒ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬのポリチロシン（Ｍ_ｗ＝２０００）溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終的に得られた生成物をＧｄ－ＰＴｙｒとした。

実施例１３による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例１３で調製された試料のガドリニウムの回収率は８８．３％であり、原料の利用率が高い。実施例１３で調製された試料を少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）によりインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間と横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）（３部の試料Ｇｄ－ＰＴｙｒ－１、Ｇｄ－ＰＴｙｒ－２、Ｇｄ－ＰＴｙｒ－３を用いて３回の並列試験を行った）を測定した。図１９に示すように、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係をプロットすると、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）となる。３．０ＴＭＲＩスキャンシステムにおいて、ガドリニウムキレートＧｄ－ＰＴｙｒのｒ_１値は４５．３１±１．４２ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２値は７８．５１±１．６１ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２／ｒ_１は１．７３±０．０２であることがわかった。そのｒ_１値は、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）よりもはるかに高く、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高く、同時に比較的低いｒ_２／ｒ_１の比を有し、示したＭＲＩ造影効果がより優れている。

実施例１４
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－ＰＶＡ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬのポリビニルアルコール（Ｍ_ｗ＝２０００）溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終的に得られた生成物をＧｄ－ＰＶＡとした。

実施例１４による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例１４で調製された試料のガドリニウムの回収率は８８．３％であり、原料の利用率が高い。実施例１４で調製された試料を少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）によりインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間と横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）（３部の試料Ｇｄ－ＰＶＡ－１、Ｇｄ－ＰＶＡ－２、Ｇｄ－ＰＶＡ－３を用いて３回の並列試験を行った）を測定した。図２０に示すように、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係をプロットすると、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）となる。３．０ＴＭＲＩスキャンシステムにおいて、ガドリニウムキレートＧｄ－ＰＶＡのｒ_１値は４５．０５±１．２１ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２値は７６．０１±１．４１ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２／ｒ_１は１．６９±０．０２であることがわかった。そのｒ_１値は、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）よりもはるかに高く、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高く、同時に比較的低いｒ_２／ｒ_１の比を有し、示したＭＲＩ造影効果がより優れている。

実施例１５
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－ＰＬＡ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬのポリ乳酸（Ｍ_ｗ＝２０００）溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終的に得られた生成物をＧｄ－ＰＬＡとした。

実施例１５による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例１５で調製された試料のガドリニウムの回収率は８９．３％であり、原料の利用率が高い。実施例１５で調製された試料を少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）によりインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間と横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）（３部の試料Ｇｄ－ＰＬＡ－１、Ｇｄ－ＰＬＡ－２、Ｇｄ－ＰＬＡ－３を用いて３回の並列試験を行った）を測定した。図２１に示すように、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係をプロットすると、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）である。３．０ＴＭＲＩスキャンシステムにおいて、ガドリニウムキレートＧｄ－ＰＬＡのｒ_１値は４０．４１±０．９０ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２値は６６．２５±１．１２ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２／ｒ_１は１．６４±０．０２であることがわかった。そのｒ_１値は、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）よりもはるかに高く、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高く、同時に比較的低いｒ_２／ｒ_１の比を有し、示したＭＲＩ造影効果がより優れている。

実施例１６
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－ＰＧＡ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬのポリグリコール酸（Ｍ_ｗ＝２０００）溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終的に得られた生成物をＧｄ－ＰＧＡとした。

実施例１６による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例１６で調製された試料のガドリニウムの回収率は９０．９％であり、原料の利用率が高い。実施例１６で調製された試料を少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）によりインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間と横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）（３部の試料Ｇｄ－ＰＧＡ－１、Ｇｄ－ＰＧＡ－２、Ｇｄ－ＰＧＡ－３を用いて３回の並列試験を行った）を測定した。図２２に示すように、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係をプロットすると、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）となる。３．０ＴＭＲＩスキャンシステムにおいて、ガドリニウムキレートＧｄ－ＰＧＡのｒ_１値は４３．８１±０．９８ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２値は７１．２２±０．２６ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２／ｒ_１は１．６３±０．０３であることがわかった。そのｒ_１値は、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）よりもはるかに高く、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高く、同時に比較的低いｒ_２／ｒ_１の比を有し、示したＭＲＩ造影効果がより優れている。

実施例１７
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－ＰＣＬ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬのポリカプロラクトン（Ｍ_ｗ＝２０００）溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終的に得られた生成物をＧｄ－ＰＣＬとした。

実施例１７による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例１７で調製された試料のガドリニウムの回収率は８６．６％であり、原料の利用率が高い。実施例１７で調製された試料を少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）によりインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間と横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）（３部の試料Ｇｄ－ＰＣＬ－１、Ｇｄ－ＰＣＬ－２、Ｇｄ－ＰＣＬ－３を用いて３回の並列試験を行った）を測定した。図２３に示すように、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係をプロットすると、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）となる。３．０ＴＭＲＩスキャンシステムにおいて、ガドリニウムキレートＧｄ－ＰＣＬのｒ_１値は４２．１０±０．６５ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２値は６９．４２±０．８１ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２／ｒ_１は１．６５±０．０１であることがわかった。そのｒ_１値は、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）よりもはるかに高く、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高く、同時に比較的低いｒ_２／ｒ_１の比を有し、示したＭＲＩ造影効果がより優れている。

実施例１８
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－ＰＨＥＭＡ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬのポリメタクリル酸－２－ヒドロキシエチル（Ｍ_ｗ＝２０００）溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終的に得られた生成物をＧｄ－ＰＨＥＭＡとした。

実施例１８による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例１８で調製された試料のガドリニウムの回収率は８７．２％であり、原料の利用率が高い。実施例１８で調製された試料を少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）によりインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間と横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）（３部の試料Ｇｄ－ＰＨＥＭＡ－１、Ｇｄ－ＰＨＥＭＡ－２、Ｇｄ－ＰＨＥＭＡ－３を用いて３回の並列試験を行った）を測定した。図２４に示すように、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係をプロットすると、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）となる。３．０ＴＭＲＩスキャンシステムにおいて、ガドリニウムキレートＧｄ－ＰＨＥＭＡのｒ_１値は４０．４６±０．９９ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２値は６７．９３±０．８３ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２／ｒ_１は１．６８±０．０２であることがわかった。そのｒ_１値は、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）よりもはるかに高く、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高く、同時に比較的低いｒ_２／ｒ_１の比を有し、示したＭＲＩ造影効果がより優れている。

実施例１９
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－ＰＥＧ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬのポリエチレングリコール（Ｍ_ｗ＝２０００）溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終的に得られた生成物をＧｄ－ＰＥＧとした。

実施例１９による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例１９で調製された試料のガドリニウムの回収率は９４．５％であり、原料の利用率が高い。実施例１９で調製された試料を少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）によりインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間と横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）（３部の試料Ｇｄ－ＰＥＧ－１、Ｇｄ－ＰＥＧ－２、Ｇｄ－ＰＥＧ－３を用いて３回の並列試験を行った）を測定した。図２５に示すように、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係をプロットすると、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）となる。３．０ＴＭＲＩスキャンシステムにおいて、ガドリニウムキレートＧｄ－ＰＥＧのｒ_１値は３４．９３±０．５０ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２値は５５．５３±０．７７ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２／ｒ_１は１．５９±０．０１であることがわかった。そのｒ_１値は、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）よりもはるかに高く、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高く、同時に比較的低いｒ_２／ｒ_１の比を有し、示したＭＲＩ造影効果がより優れている。

実施例２０
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－ＰＰＧ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬのポリプロピレングリコール（Ｍ_ｗ＝２０００）溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終的に得られた生成物をＧｄ－ＰＰＧとした。

実施例２０による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例２０で調製された試料のガドリニウムの回収率は８９．２％であり、原料の利用率が高い。実施例２０で調製された試料を少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）によりインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間と横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）（３部の試料Ｇｄ－ＰＰＧ－１、Ｇｄ－ＰＰＧ－２、Ｇｄ－ＰＰＧ－３を用いて３回の並列試験を行った）を測定した。図２６に示すように、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係をプロットすると、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）となる。３．０ＴＭＲＩスキャンシステムにおいて、ガドリニウムキレートＧｄ－ＰＰＧのｒ_１値は３５．９４±０．７６ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２値は５７．５２±０．９０ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２／ｒ_１は１．６０±０．０１であることがわかった。そのｒ_１値は、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）よりもはるかに高く、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高く、同時に比較的低いｒ_２／ｒ_１の比を有し、示したＭＲＩ造影効果がより優れている。

実施例２１
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－ＰＴＭＧ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬのポリテトラメチレングリコール（Ｍ_ｗ＝２０００）溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終的に得られた生成物をＧｄ－ＰＴＭＧとした。

実施例２１による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例２１で調製された試料のガドリニウムの回収率は８６．４％であり、原料の利用率が高い。実施例２１で調製された試料を少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）によりインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間と横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）（３部の試料Ｇｄ－ＰＴＭＧ－１、Ｇｄ－ＰＴＭＧ－２、Ｇｄ－ＰＴＭＧ－３を用いて３回の並列試験を行った）を測定した。図２７に示すように、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係をプロットすると、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）となる。３．０ＴＭＲＩスキャンシステムにおいて、ガドリニウムキレートＧｄ－ＰＴＭＧのｒ_１値は３４．４７±０．６５ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２値は５５．３４±０．９２ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２／ｒ_１は１．６１±０．００であることがわかった。そのｒ_１値は、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）よりもはるかに高く、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高く、同時に比較的低いｒ_２／ｒ_１の比を有し、示したＭＲＩ造影効果がより優れている。

実施例２２
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－ＰｏｌｙＱ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬのポリグルタミンＰｏｌｙＱ（Ｍ_ｗ＝２０００）溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終的に得られた生成物をＧｄ－ＰｏｌｙＱとした。

実施例２２による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例２２で調製された試料のガドリニウムの回収率は８８．７％であり、原料の利用率が高い。実施例２２で調製された試料を少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）によりインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間と横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）（３部の試料Ｇｄ－ＰｏｌｙＱ－１、Ｇｄ－ＰｏｌｙＱ－２、Ｇｄ－ＰｏｌｙＱ－３を用いて３回の並列試験を行った）を測定した。図２８に示すように、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係をプロットすると、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）となる。３．０ＴＭＲＩスキャンシステムにおいて、ガドリニウムキレートＧｄ－ＰｏｌｙＱのｒ_１値は３９．０５±０．２３ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２値は６０．７９±０．８２ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２／ｒ_１は１．５６±０．０１であることがわかった。そのｒ_１値は、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）よりもはるかに高く、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高く、同時に比較的低いｒ_２／ｒ_１の比を有し、示したＭＲＩ造影効果がより優れている。

実施例２３
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－ＰＨＥＡ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬのポリアスパラギン（Ｍ_ｗ＝２０００）溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終的に得られた生成物をＧｄ－ＰＨＥＡとした。

実施例２３による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例２３で調製された試料のガドリニウムの回収率は９１．２％であり、原料の利用率が高い。実施例２３で調製された試料を少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）によりインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間と横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）（３部の試料Ｇｄ－ＰＨＥＡ－１、Ｇｄ－ＰＨＥＡ－２、Ｇｄ－ＰＨＥＡ－３を用いて３回の並列試験を行った）を測定した。図２９に示すように、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係をプロットすると、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）となる。３．０ＴＭＲＩスキャンシステムにおいて、ガドリニウムキレートＧｄ－ＰＨＥＡのｒ_１値は４６．５０±０．６３ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２値は６９．７２±０．８３ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２／ｒ_１は１．５０±０．０１であることがわかった。そのｒ_１値は、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）よりもはるかに高く、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高く、同時に比較的低いｒ_２／ｒ_１の比を有し、示したＭＲＩ造影効果がより優れている。

実施例２４
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－ＰＡＭ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬのポリアクリルアミド（Ｍ_ｗ＝２０００）溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終的に得られた生成物をＧｄ－ＰＡＭとした。

実施例２４による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例２４で調製された試料ガドリニウムの回収率は９０．６％であり、原料の利用率が高い。実施例２４で調製された試料を少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）によりインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間と横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）（３部の試料Ｇｄ－ＰＡＭ－１、Ｇｄ－ＰＡＭ－２、Ｇｄ－ＰＡＭ－３を用いて３回の並列試験を行った）を測定した。図３０に示すように、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係をプロットすると、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）となる。３．０ＴＭＲＩスキャンシステムにおいて、ガドリニウムキレートＧｄ－ＰＡＭのｒ_１値は４９．４０±０．６１ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２値は７８．２１±０．６３ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２／ｒ_１は１．５８±０．０１であることがわかった。そのｒ_１値は、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）よりもはるかに高く、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高く、同時に比較的低いｒ_２／ｒ_１の比を有し、示したＭＲＩ造影効果がより優れている。

実施例２５
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－ＰＭＡＭ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬのポリメタクリルアミド（Ｍ_ｗ＝２０００）溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終的に得られた生成物をＧｄ－ＰＭＡＭとした。

実施例２５による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例２５で調製された試料のガドリニウムの回収率は８７．７％であり、原料の利用率が高い。実施例２５で調製された試料を少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）によりインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間と横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）（３部の試料Ｇｄ－ＰＭＡＭ－１、Ｇｄ－ＰＭＡＭ－２、Ｇｄ－ＰＭＡＭ－３を用いて３回の並列試験を行った）を測定した。図３１に示すように、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係をプロットすると、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）となる。３．０ＴＭＲＩスキャンシステムにおいて、ガドリニウムキレートＧｄ－ＰＭＡＭのｒ_１値は４２．８１±１．１９ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２値は６５．１４±１．２１ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２／ｒ_１は１．５２±０．０２であることがわかった。そのｒ_１値は、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）よりもはるかに高く、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高く、同時に比較的低いｒ_２／ｒ_１の比を有し、示したＭＲＩ造影効果がより優れている。

実施例２６
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－ＨＳＡ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬのヒト血清アルブミン（Ｍ_ｗ＝２０００）溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終的に得られた生成物をＧｄ－ＨＳＡとした。

実施例２６による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例２６で調製された試料のガドリニウムの回収率は９０．２％であり、原料の利用率が高い。実施例２６で調製された試料を少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）によりインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間と横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）（３部の試料Ｇｄ－ＨＳＡ－１、Ｇｄ－ＨＳＡ－２、Ｇｄ－ＨＳＡ－３を用いて３回の並列試験を行った）を測定した。図３２に示すように、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係をプロットすると、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）となる。３．０ＴＭＲＩスキャンシステムにおいて、ガドリニウムキレートＧｄ－ＨＳＡのｒ_１値は３４．４３±０．５４ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２値は５９．９２±１．５７ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２／ｒ_１は１．７４±０．０２であることがわかった。そのｒ_１値は、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）よりもはるかに高く、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高く、同時に比較的低いｒ_２／ｒ_１の比を有し、示したＭＲＩ造影効果がより優れている。

実施例２７
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－ＢＳＡ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬの牛血清アルブミン（Ｍ_ｗ＝２０００）溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終的に得られた生成物をＧｄ－ＢＳＡとした。

実施例２７による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例２７で調製された試料のガドリニウムの回収率は８５．６％であり、原料の利用率が高い。実施例２７で調製された試料を少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）によりインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間と横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）（３部の試料Ｇｄ－ＢＳＡ－１、Ｇｄ－ＢＳＡ－２、Ｇｄ－ＢＳＡ－３を用いて３回の並列試験を行った）を測定した。図３３に示すように、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係をプロットすると、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）となる。３．０ＴＭＲＩスキャンシステムにおいて、ガドリニウムキレートＧｄ－ＨＳＡのｒ_１値は３４．８８±１．０６ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２値は５９．９２±１．５７ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２／ｒ_１は１．７２±０．０２であることがわかった。そのｒ_１値は、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）よりもはるかに高く、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高く、同時に比較的低いｒ_２／ｒ_１の比を有し、示したＭＲＩ造影効果がより優れている。

実施例２８
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－ＲＧＤ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬのＲＧＤペプチド（Ｍ_ｗ＝２０００）溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終的に得られた生成物をＧｄ－ＲＧＤとした。

実施例２８による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例２８で調製された試料のガドリニウムの回収率は８２．０％であり、原料の利用率が高い。実施例２８で調製された試料を少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）によりインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間と横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）（３部の試料Ｇｄ－ＲＧＤ－１、Ｇｄ－ＲＧＤ－２、Ｇｄ－ＲＧＤ－３を用いて３回の並列試験を行った）を測定した。図３４に示すように、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係をプロットすると、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）となる。３．０ＴＭＲＩスキャンシステムにおいて、ガドリニウムキレートＧｄ－ＲＧＤのｒ_１値は３８．８１±０．３４ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２値は６１．６１±０．３５ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２／ｒ_１は１．５９±０．０１であることがわかった。そのｒ_１値は、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）よりもはるかに高く、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高く、同時に比較的低いｒ_２／ｒ_１の比を有し、示したＭＲＩ造影効果がより優れている。

実施例２９
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－Ａβ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬのβ－アミロイドポリペプチド（Ｍ_ｗ＝２０００）溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終的に得られた生成物をＧｄ－Ａβとした。

実施例２９による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例２９で調製された試料のガドリニウムの回収率は８４．４％であり、原料の利用率が高い。実施例２９で調製された試料を少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）によりインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間と横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）（３部の試料Ｇｄ－Ａβ－１、Ｇｄ－Ａβ－２、Ｇｄ－Ａβ－３を用いて３回の並列試験を行った）を測定した。図３５に示すように、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係をプロットすると、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）となる。３．０ＴＭＲＩスキャンシステムにおいて、ガドリニウムキレートＧｄ－Ａβのｒ_１値は４１．４７±１．０１ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２値は６４．８５±０．６４ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２／ｒ_１は１．５６±０．０３であることがわかった。そのｒ_１値は、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）よりもはるかに高く、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高く、同時に比較的低いｒ_２／ｒ_１の比を有し、示したＭＲＩ造影効果がより優れている。

実施例３０
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－ＣＳ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬのキトサン（Ｍ_ｗ＝２０００）溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終的に得られた生成物をＧｄ－ＣＳとした。

実施例３０による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例３０で調製された試料のガドリニウムの回収率は８３．６％であり、原料の利用率が高い。実施例３０で調製された試料を少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）によりインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間と横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）（３部の試料Ｇｄ－ＣＳ－１、Ｇｄ－ＣＳ－２、Ｇｄ－ＣＳ－３を用いて３回の並列試験を行った）を測定した。図３６に示すように、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係をプロットすると、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）となる。３．０ＴＭＲＩスキャンシステムにおいて、ガドリニウムキレートＧｄ－ＣＳのｒ_１値は３５．７５±１．１０ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２値は６０．３０±０．７２ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２／ｒ_１は１．６９±０．０３であることがわかった。そのｒ_１値は、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）よりもはるかに高く、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高く、同時に比較的低いｒ_２／ｒ_１の比を有し、示したＭＲＩ造影効果がより優れている。

実施例３１
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－ＳＡ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬのアルギン酸ナトリウム（Ｍ_ｗ＝２０００）溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終的に得られた生成物をＧｄ－ＳＡとした。

実施例３１による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例３１で調製された試料のガドリニウムの回収率は８２．５％であり、原料の利用率が高い。実施例３１で調製された試料を少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）によりインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間と横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）（３部の試料Ｇｄ－ＳＡ－１、Ｇｄ－ＳＡ－２、Ｇｄ－ＳＡ－３を用いて３回の並列試験を行った）を測定した。図３７に示すように、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係をプロットすると、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）となる。３．０ＴＭＲＩスキャンシステムにおいて、ガドリニウムキレートＧｄ－ＳＡのｒ_１値は３６．６５±０．９２ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２値は６０．８４±０．６６ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２／ｒ_１は１．６７±０．０３であることがわかった。そのｒ_１値は、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）よりもはるかに高く、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高く、同時に比較的低いｒ_２／ｒ_１の比を有し、示したＭＲＩ造影効果がより優れている。

実施例３２
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－ＰＡＡ－ＰＬＡ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬのポリアクリル酸－ポリ乳酸（Ｍ_ｗ＝２０００）共重合体溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終的に得られた生成物をＧｄ－ＰＡＡ－ＰＬＡとした。

実施例３２による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例３２で調製された試料のガドリニウムの回収率は８８．６％であり、原料の利用率が高い。実施例３２で調製された試料を少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステムによりインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間と横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）（３部の試料Ｇｄ－ＰＡＡ－ＰＬＡ－１、Ｇｄ－ＰＡＡ－ＰＬＡ－２、Ｇｄ－ＰＡＡ－ＰＬＡ－３を用いて３回の並列試験を行った）を測定した。図３８に示すように、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係をプロットすると、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）となる。３．０ＴＭＲＩスキャンシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）において、ガドリニウムキレートＧｄ－ＰＡＡ－ＰＬＡのｒ_１値は４０．６３±１．１７ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２値は６２．６７±０．９１ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２／ｒ_１は１．５４±０．０２であることがわかった。そのｒ_１値は、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）よりもはるかに高く、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高く、同時に比較的低いｒ_２／ｒ_１の比を有し、示したＭＲＩ造影効果がより優れている。

実施例３３
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－ＰＧＡ－ＰＥＧ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬのポリグリコール酸－ポリエチレングリコール（Ｍ_ｗ＝２０００）共重合体溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終的に得られた生成物をＧｄ－ＰＧＡ－ＰＥＧとした。

実施例３３による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例３３で調製された試料のガドリニウムの回収率は９２．３％であり、原料の利用率が高い。実施例３３で調製された試料を少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステムによりインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間と横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）（３部の試料Ｇｄ－ＰＧＡ－ＰＥＧ－１、Ｇｄ－ＰＧＡ－ＰＥＧ－２、Ｇｄ－ＰＧＡ－ＰＥＧ－３を用いて３回の並列試験を行った）を測定した。図３９に示すように、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係をプロットすると、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）となる。３．０ＴＭＲＩスキャンシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）において、ガドリニウムキレートＧｄ－ＰＧＡ－ＰＥＧのｒ_１値は４２．１３±１．１９ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２値は６３．６７±０．５６ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２／ｒ_１は１．５１±０．０３であることがわかった。そのｒ_１値は、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）よりもはるかに高く、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高く、同時に比較的低いｒ_２／ｒ_１の比を有し、示したＭＲＩ造影効果がより優れている。

実施例３４
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－ＰＡＡ／ＰＡＳＰ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬのポリアクリル酸／ポリアスパラギン酸（Ｍ_ｗはいずれも２０００であった）の混合物（１：１）溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終的に得られた生成物をＧｄ－ＰＡＡ／ＰＡＳＰとした。

実施例３４による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例３４で調製された試料のガドリニウムの回収率は９２．９％であり、原料の利用率が高い。実施例３４で調製された試料を少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）によりインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間と横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）（３部の試料Ｇｄ－ＰＡＡ／ＰＡＳＰ－１、Ｇｄ－ＰＡＡ／ＰＡＳＰ－２、Ｇｄ－ＰＡＡ／ＰＡＳＰ－３を用いて３回の並列試験を行った）を測定した。図４０に示すように、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係をプロットすると、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）となる。３．０ＴＭＲＩスキャンシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）において、ガドリニウムキレートＧｄ－ＰＡＡ／ＰＡＳＰのｒ_１値は４５．４７±０．８２ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２値は６８．１８±０．６５ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２／ｒ_１は１．５０±０．０２であることがわかった。そのｒ_１値は、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）よりもはるかに高く、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高く、同時に比較的低いｒ_２／ｒ_１の比を有し、示したＭＲＩ造影効果がより優れている。

実施例３５
ガドリニウムキレート（Ｇｄ－γ－ＰＧＡ／ＰＡＳＰ）の調製
濃度４．０ｍｇ／ｍＬのポリグルタミン酸／ポリアスパラギン酸（Ｍ_ｗはいずれも２０００であった）の混合物（１：１）溶液４０ｍＬを調製し、ポリマー溶液を１００℃で還流まで加熱した。つぎに濃度１２５ｍＭの硝酸ガドリニウム溶液０．８ｍＬを反応系に添加し、１００℃及び磁気撹拌下で６０分間反応を続けた。溶液を室温まで冷却した後、膜透析により精製し、最終生成物をＧｄ－γ－ＰＧＡ／ＰＡＳＰとした。

実施例３５による試料に対して特徴付け及び性能テストを行った。実施例３５で調製された試料のガドリニウムの回収率は８２．８％であり、原料の利用率が高い。実施例３５で調製された試料を少なくとも５種類の異なる濃度の水溶液に調製し、３．０Ｔ臨床ＭＲＩシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）によりインビトロイメージングを行い、その縦緩和時間と横緩和時間（Ｔ_１、Ｔ_２）（３部の試料Ｇｄ－γ－ＰＧＡ／ＰＡＳＰ－１、Ｇｄ－γ－ＰＧＡ／ＰＡＳＰ－２、Ｇｄ－γ－ＰＧＡ／ＰＡＳＰ－３を用いて３回の並列試験を行った）を測定した。図４１に示すように、１／Ｔ_ｉのガドリニウム濃度に伴って変化する関係をプロットすると、フィッティングした直線の傾きは、Ｔ_ｉ緩和率（ｉ＝１又は２）となる。３．０ＴＭＲＩスキャンシステム（Ｐｈｉｌｉｐｓ、Ｉｎｇｅｎｉａ）において、ガドリニウムキレートＧｄ－γ－ＰＧＡ／ＰＡＳＰのｒ_１値は２９．４７±１．６５ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２値は５４．５５±２．３２ｍＭ^－１ｓ^－１、ｒ_２／ｒ_１は１．８５±０．０３であることがわかった。そのｒ_１値は、市販のガドリニウム系造影剤のｒ_１値（ｒ_１＝４～７ｍＭ^－１ｓ^－１）よりもはるかに高く、且つ毒性が極めて高い遊離のガドリニウムイオン溶液よりも明らかに高く、同時に比較的低いｒ_２／ｒ_１の比を有し、示したＭＲＩ造影効果がより優れている。

上記実施例は、本発明の好ましい実施形態であるが、本発明の実施形態は、上記実施例に限定されるものではなく、本発明の精神及び原理から逸脱することなく行われる他の変更、修正、置換、組み合わせ及び簡略化は、いずれも同等の置換方法であるべきであり、いずれも本発明の保護範囲に含まれるものである。

Claims

ガドリニウムイオンと高分子とがキレート作用によって形成された錯体であるガドリニウムキレートであって、前記高分子は、カルボン酸含有系高分子重合体、アミノ基含有系高分子重合体、水酸基含有系高分子重合体、ポリエステル系高分子重合体、ポリエーテル系高分子重合体、ポリアミド系高分子重合体、タンパク質、ポリペプチド、多糖のうちの何れか一種又は二種以上の共重合体又は混合物を含むことを特徴とするガドリニウムキレート。
前記高分子の分子量が１０００～１００００００であることを特徴とする請求項１に記載のガドリニウムキレート。
前記カルボン酸含有系高分子重合体は、ポリアクリル酸、ポリマレイン酸、ポリメタクリル酸、ポリ（２－エチルアクリル酸）、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸のうちの何れか一種又は複数種を含むことを特徴とする請求項１に記載のガドリニウムキレート。
前記アミノ基含有系高分子重合体は、ポリリジン、ポリアルギニン、ポリヒスチジン、ポリエチレンイミンのうちの何れか一種又は複数種を含むことを特徴とする請求項１に記載のガドリニウムキレート。
前記水酸基含有系高分子重合体は、ポリセリン、ポリトレオニン、ポリチロシン、ポリビニルアルコールのうちの何れか一種又は複数種を含むことを特徴とする請求項１に記載のガドリニウムキレート。
前記ポリエステル系高分子重合体は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリメタクリル酸－２－ヒドロキシエチルのうちの何れか一種又は複数種を含むことを特徴とする請求項１に記載のガドリニウムキレート。
前記ポリエーテル系高分子重合体は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリテトラメチレングリコールのうちの何れか一種又は複数種を含むことを特徴とする請求項１に記載のガドリニウムキレート。
前記ポリアミド系高分子重合体は、ポリグルタミン、ポリアスパラギン、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミドのうちの何れか一種又は複数種を含むことを特徴とする請求項１に記載のガドリニウムキレート。
前記タンパク質は、ヒト由来タンパク質、動物性タンパク質、植物性タンパク質、組換えタンパク質のうちの何れか一種又は複数種を含むことを特徴とする請求項１に記載のガドリニウムキレート。
前記ポリペプチドは、ＲＧＤペプチド、β－アミロイドポリペプチドのうちの何れか一種又は複数種を含むことを特徴とする請求項１に記載のガドリニウムキレート。
前記多糖は、キトサン、アルギン酸ナトリウムのうちの何れか一種又は複数種を含むことを特徴とする請求項１に記載のガドリニウムキレート。
ガドリニウムイオンと高分子とをキレート反応させ、ガドリニウムキレートを得る工程を含むことを特徴とする請求項１～１１のいずれか１項に記載のガドリニウムキレートの調製方法。
磁気共鳴イメージング造影剤の調製における、請求項１～１１のいずれか１項に記載のガドリニウムキレートの使用。