CN100574808C - 一种肝靶向性高分子磁共振成像造影剂的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明以α,β-聚[(2-胺乙基)-L-天冬酰胺]为主链,以半乳糖为靶向基团,含L-酪氨酸残基的二乙三胺五乙酸单活性酯为Gd3+配体,合成了一种具有肝靶向性的、生物可降解的高分子磁共振成像造影剂。该造影剂的毒性较低,生物相容性好,驰豫率优于商用小分子造影剂;动物实验证明,与市售小分子造影剂相比,其在肝部组织增强作用为市售小分子造影剂(钆喷酸葡胺)的3倍;在肝部组织的停留时间大于24小时,比商用小分子造影剂在肝部停留时间长18小时。特别之处在于,该造影剂的Zeta电位为负且小于-10mV,将其作为基因载体系统的壳层结构,获得了MRI可见的、肝靶向的、核-壳型的纳米基因载体系统。
Description
技术领域
本发明涉及磁共振成像造影剂,尤其是一种肝靶向性、可生物降解的高分子磁共振成像造影剂的合成方法。
背景技术
磁共振成像造影剂是一种通过静脉注射到人体,辅助磁共振造影成像的医药学诊断试剂,它可以提高成像的信噪比,从而方便了诊疗过程,降低误诊率。现今,我国每年造影剂的销售额接近一亿元,约有30%的诊断过程需要有磁共振成像造影剂的辅助。目前,临床应用的磁共振成像造影剂都是小分子造影剂,如:Magnevist,(NMG)2[Gd(DTPA)(H2O)];Omniscan,Gd(DTPA2DMA);Prohance,Gd(HP2DO3A)和Dotarem,(NMG)[Gd(DOTA)(H2O)],(其中NMG为N-甲基葡萄糖胺根)。这些小分子造影剂在体内稳定、毒性低、循环好、易代谢并且有良好的弛豫性能,在协助诊断上体现了良好的优势,但在临床使用上也存在着一些不足之处:
(1)小分子造影剂由于他们的分子较小,容易从血管壁向外渗漏,进入细胞间质,因此在体内的代谢速率较快,不利于血管造影;
(2)小分子造影剂在体内不能形成有效的分布,缺乏组织选择性,对正常组织毒性较大;
(3)小分子造影剂不适合作为基因载体系统的壳层。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种对肝部组织具有靶向性,而且可生物降解的高分子磁共振成像造影剂的合成方法。
实现本发明的发明目的的技术方案如下:
以α,β-聚[(2-胺乙基)-L-天冬酰胺]为主链,以半乳糖为靶向基团,含L-酪氨酸残基的二乙三胺五乙酸单活性酯为Gd3+配体,旨在克服上述商用小分子磁共振成像造影剂的不足;同时选用该高分子磁共振成像造影剂作为基因载体系统的壳层结构,组装成核/壳结构的纳米基因载体系统,使基因载体系统MRI可见,从而研究基因载体系统在活体动物体内的代谢情况,避免采用同位素标记而杀死大量实验动物。
具体方案如下:
将小分子造影剂高分子化,并连接上对肝细胞表面的一种糖蛋白受体(asialoglycoprotein)具有识别功能的D-半乳糖,一方面,由于高分子的分子体积较大,不能自由地在毛细血管壁的微孔中穿梭,从而延长了在血液中的循环时间,并提高弛豫率;另一方面,D-半乳糖的“导弹作用”能使高分子造影剂在肝组织形成有效的分布,降低对正常组织的毒性。
合成方法包括以下步骤:
a)将α,β-聚[(2-胺乙基)-L-天冬酰胺]与乳糖酸藕连,使之具有D-半乳糖残基;
b)将步骤a)得到产物同含L-酪氨酸残基的二乙三胺五乙酸单活性酯(Tyr-DTPA-OSu)反应;
c)步骤b)所得产物与GdCl3水溶液反应,取滤液透析,将透析后液体浓缩干燥。
将zeta电位为负的肝靶向性高分子磁共振成像造影剂作为壳层,与zeta电位为正的纳米基因载体系统的核层通过静电相互作用进行组装,而得Zeta电位小于0的,MRI可见的核/壳结构的纳米基因载体系统。
1、肝靶向性高分子磁共振成像造影剂的合成
1.1α,β-聚[(2-胺乙基)-L-天冬酰胺](以下称为PI)的合成
将L-天冬氨酸粉末和磷酸混合于圆底烧瓶中,减压熔融反应3小时后,冷却,得α,β-聚(L-天冬酰亚胺)预聚物,将预聚物溶于DMF中,加入N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)室温缩合反应24h后,过滤,浓缩滤液,产物用蒸馏水沉淀出,收集产物。将产物干燥后溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,然后将其缓慢的滴加到乙二胺中,搅拌反应3小时后,过滤,浓缩滤液,产物用乙醚沉淀出。将沉淀溶于甲醇,用乙醚重沉淀3次,得α,β-聚[(2-胺乙基)-L-天冬酰胺](PI)。
1.2乳糖酸与聚合物PI的藕连反应(产物称为PII)
将乳糖酸溶于pH值为5.5-5.7的磷酸缓冲液中,冰浴冷却,再加入N-羟基琥珀酰亚胺,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)及PI的磷酸缓冲液溶液,冰浴搅拌反应1小时后,常温反应36小时。过滤,浓缩滤液,将滤液透析三天,透析液低温减压浓缩至干得产物PII。乳糖酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔量之比为1∶4∶4。
1.3高分子配体(以下称为PIII)的合成
1.3.1含L-酪氨酸残基的二乙三胺五乙酸单活性酯(Tyr-DTPA-OSu)的合成
将二乙三胺五乙酸双酸酐(DTPAA,DTPA双酸酐)与N-羟基琥珀酰亚胺及催化剂量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶于DMF中室温搅拌反应24小时。将产物用1∶1的乙醇-乙醚混合液沉淀出来,沉淀用甲醇洗涤,再用乙醚浸泡过夜,抽干,得DTPA双活性酯。
L-酪氨酸甲酯盐酸盐溶于DMF,加入三乙胺,搅拌反应20分钟,滤出产生的白色固体,滤液转移到滴液漏斗中,缓慢滴加到DTPA双活性酯的DMF溶液中,冰盐浴条件下搅拌反应12小时后,室温继续反应24小时。产物用1∶1的乙醇-乙醚混合液沉淀出,沉淀用甲醇洗涤,再用乙醚浸泡过夜,抽干,得乳白色粉末状固体Tyr-DTPA-OSu。
1.3.2Tyr-DTPA-OSu与PII的反应
将PII水溶液与Tyr-DTPA-OSu的DMF溶液按一定比例混合,冰浴搅拌反应6小时后,室温继续反应24小时。过滤,滤液在4℃下用透析袋透析72小时后,45℃下将溶液减压浓缩至干得淡黄色固体PIII。
1.4肝靶向性高分子造影剂的合成(下面称为PIV)
将PIII与GdCl3.6H2O的水溶液混合,调溶液pH值至6,室温搅拌反应6小时后,将反应混合物在4℃下透析72小时,冷冻干燥透析液得PIV。钆离子浓度用电感耦合等离子原子发射光谱仪进行测定,用MTT(噻唑蓝)法评价其细胞毒性。
2、肝靶向性高分子磁共振成像造影剂驰豫性能及造影性能评价
2.1驰豫率测定
将高分子造影剂(PIV)及商用造影剂(钆喷酸葡胺)配成四种浓度的溶液,钆离子浓度分别为0.24mmol/L,0.12mmol/L,0.06mmol/L,0.03mmol/L。将溶液盛于1.5ml离心管中在0.3T磁共振仪上通过反转恢复法测五种造影剂不同钆离子浓度溶液的Tl值,通过公式(Tlw为纯水的弛豫时间,Tlm为不同浓度造影剂实际测量出的弛豫时间):
弛豫率rl=1/Tl,用计算机拟合求斜率,可分别算出靶向性高分子造影剂及商用造影剂钆喷酸葡胺的弛豫率。
2.2造影性能及肝部停留时间评价
磁共振成像实验动物为六周雄性品系为ICR的小白鼠,将每种造影剂所用小鼠按测试时间不同分为5组,每组5只,分别在注射造影剂后10分钟内、6小时、12小时及一周进行磁共振成像实验。实验以商用造影剂钆喷酸葡胺做对比,观察肝部信号的衰减趋势。
3、肝靶向性高分子磁共振成像造影剂作为基因载体系统壳层的应用
将一定量浓度的聚阳离子水溶液,例如聚乙烯酰亚胺水溶液,及质粒(Plasmid)分别稀释,按照不同的N/P比例(聚乙烯酰亚胺的氮含量及质粒的磷含量)将二者混合,质粒的浓度保持5ug/ml,室温搅拌反应半小时后得基因载体的核。加入一定量的高分子造影剂,混合室温搅拌反应并取样,用动态光测定其粒径、粒径分布及zeta电位。如图5所示。
本发明提供的造影剂,一方面,由于高分子的分子体积较大,不能自由地在毛细血管壁的微孔中穿梭,从而延长了在血液中的循环时间,同时其较慢的分子链段运动也使弛豫率的到了提高;另一方面具有靶向性,能使高分子造影剂在肝组织形成集中分布,降低对正常组织的毒性。
同时可选用该高分子磁共振成像造影剂作为基因载体系统的壳层结构,组装成核/壳结构的纳米基因载体系统,使基因载体系统MRI可见,从而研究基因载体系统在活体动物体内的代谢情况,避免采用同位素标记而杀死大量实验动物。
附图说明
图1本发明造影剂与商用造影剂(钆喷酸葡胺)细胞毒性;
图2本发明造影剂与商用造影剂(钆喷酸葡胺)弛豫率;横轴为造影剂中钆浓度,纵轴为弛豫时间;其中曲线的斜率代表弛豫率;
图3注射造影剂后10分钟的小白鼠肝部的T1加权图像;
(a)注射商用造影剂(钆喷酸葡胺)后10分钟的小白鼠肝部的T1加权图像;
(b)注射本发明造影剂后10分钟的小白鼠肝部的T1加权图像;
图4商用造影剂钆喷酸葡胺和本发明造影剂两种造影剂在肝部的停留时间图;
图5本发明造影剂作为基因载体系统壳层与核层的组装过程图;
图6本发明造影剂与基因载体系统核层组装体的粒径、粒径分布谱图;其中横轴代表粒径,单位nm;纵轴代表强度,曲线代表粒径分布);
图7本发明造影剂与基因载体系统核层组装体的Zeta电位谱图;其中横轴代表Zeta电位,单位mV;纵轴代表强度。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详述:
实施例1α,β-聚[(2-胺乙基)-L-天冬酰胺](PI)的合成
在500ml园底烧瓶中加入25克(0.19mol)L-天冬氨酸粉末和12.5克85%的磷酸,混合均匀,于旋转蒸发仪上185℃减压反应3小时至不再有水蒸汽产生为止。加入100mLDMF搅拌溶解固体物,然后在搅拌下将得到的溶液缓慢滴加到盛有500mL水的烧杯中,得白色沉淀,静置,倾去上清液,过滤,将固体用水洗至中性,于60℃真空干燥24小时,得粉状固体17克,产率93%。
将预聚物溶于DMF中,加入N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)室温缩合反应24h后,过滤,浓缩滤液,产物用蒸馏水沉淀出,收集产物,干燥。
取上述固体2.5克(26mmol)溶于30mLDMF中,快速搅拌下滴加入150mL乙二胺中,室温反应3小时,过滤,减压浓缩至30mL,残留物滴加入乙醚得粘稠固体,将粘稠固体溶于20mL甲醇,用乙醚沉淀,真空干燥得淡黄色粉末状固体(PI)3.5克,产率86%。
实施例2乳糖酸与聚合物PI的藕连反应(PII)
称取2g乳糖酸(5.58mmol)溶于40mL pH=5.7的磷酸缓冲液中,冰浴冷却。加入2.6g(22.3mmol)N-羟基琥珀酰亚胺的20mL磷酸缓冲液和4.3g(22.3mmol)EDC.HCl固体,冰浴搅拌反应20分钟后加入聚合物PII 2.9g(18.6mmol),冰浴反应1小时后,常温继续反应36小时。反应物混合溶液袋透析72小时后,将溶液减压浓缩至于得淡黄色固体PII 4.4g,产率91%。
实施例3高分子配体(PIII)的合成
(a)二乙三胺五乙酸双活性酯的合成
称取8.6g二乙烯三胺五乙酸双酸酐(DTPAA),6.69gN-羟基琥珀酰亚胺及100mg4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶于100mlDMF中室温搅拌反应24小时。将产物用1∶1的乙醇-乙醚混合液沉淀出,沉淀用甲醇洗涤,再用乙醚浸泡过夜,抽干,得白色粉末状固体10.7g,产率76%。
(b)含酪氨酸残基的二乙三胺五乙酸单活性酯(Tyr-DTPA-OSu)的合成
称取6.3541g(27.4mmol)酪氨酸甲酯盐酸盐溶于30mlDMF,加入4ml三乙胺,搅拌反应20分钟,滤出产生的白色固体,滤液转移到滴液漏斗中,缓慢滴加到二乙烯三胺五乙酸双活性酯的40ml DMF溶液中(16.0975g,27.4mmol),冰盐浴条件下搅拌反应12小时后,室温继续反应24小时。产物用1∶1的乙醇-乙醚混合液沉淀出,沉淀用甲醇洗涤,再用乙醚浸泡过夜,抽干,得乳白色粉末状固体11.4g,产率60%。
(c)Tyr-DTPA-OSu与聚合物PII的藕连(标记为PIII)
将3.7gPII的150ml水溶液加入500ml圆底瓶,冰浴冷却,缓慢滴加入含9.8mmolTyr-DTPA-OSu的52ml DMF溶液,冰浴搅拌反应6小时后,室温继续反应24小时。混合溶液在4℃下用透析袋透析72小时后,45℃下将溶液减压浓缩至干得淡黄色固体PIII8.6g,产率87%。
实施例4肝靶向性高分子造影剂(PIV)的合成及评价
(1)细胞毒性
称取0.1407g(0.19mmol)PIV和0.0831g(0.22mmol)的GdCl3.6H2O于100ml圆底瓶中,加入10ml蒸馏水溶解固体,用稀盐酸将溶液pH值调到6,室温搅拌反应6小时后,将反应混合物在-4℃下透析72小时,冷冻干燥透析液得PIV。钆离子浓度用电感耦合等离子原子发射光谱仪进行测定,用MTT(噻唑蓝)法评价其细胞毒性,结果见图1。
(2)弛豫率
将高分子造影剂(PIV)及商用造影剂(钆喷酸葡胺)配成四种浓度的溶液,钆离子浓度分别为0.24mmol/L,0.12mmol/L,0.06mmol/L,0.03mmol/L。将溶液盛于1.5ml离心管中在0.3T磁共振仪上通过反转恢复法测五种造影剂不同钆离子浓度溶液的Tl值,通过公式(Tlw为纯水的弛豫时间,Tlm为不同浓度造影剂实际测量出的弛豫时间):
弛豫率rl=1/Tl,用计算机拟合求斜率,可分别算出靶向性高分子造影剂及商用造影剂钆喷酸葡胺的弛豫率。
磁共振成像仪测其弛豫率,结果见图2,其中曲线的斜率代表弛豫率。商用造影剂(钆喷酸葡胺)弛豫率为5.95mM-1s-1,本发明合成的高分子造影剂弛豫率为7.77mM-1s-1。
(3)造影性能及肝部停留时间评价
磁共振成像实验动物为六周雄性品系为ICR的小白鼠,将每种造影剂所用小鼠按测试时间不同分为5组,每组5只,分别在注射造影剂后10分钟内、6小时、12小时及24小时进行磁共振成像实验。实验以商用造影剂钆喷酸葡胺做对比,观察肝部信号的衰减趋势。造影剂的钆浓度全部为2.359mg/ml,每只小白鼠注射量为1mmol/kg,每只约注射200ul。结果见图3和图4,分别为注射造影剂后10分钟的小白鼠肝部的T1加权图像,和商用造影剂钆喷酸葡胺和本发明造影剂两种造影剂在肝部的停留时间图。商用造影剂钆喷酸葡胺在6小时后基本代谢完全,而本发明造影剂在24小时时,仍保持着很强的信号作用。
实施例5高分子磁共振成像造影剂作为基因载体系统壳层的应用
取0.315g/L的聚乙烯酰亚胺20uL,与50ul 0.1ug/ul的质粒混合,稀释至1ml,孵育30分钟得基因载体系统核层,其N/P为10。再加入固含量50ug的高分子造影剂10ul,再孵育30分钟,用0.22um的一次性过滤器过滤,如图5所示。用动态光散射测得产物的粒径为99nm,多分散系数为0.135,Zeta电位为-10mV,结果如图6、图7所示。
本项目所得纳米颗粒的粒径、粒径分布、Zeta电位用MARLVEN公司Zetasizer Nano-ZS型动态光散射(DLS)测试,测试温度为25℃,入射激光波长为633nm。亦可使用原子力显微镜(AFM)、扫描电镜(SEM)、透射电镜(TEM)测定纳米颗粒的粒径、粒径分布及形貌。
上述实施例仅用以说明本发明,但并不局限于此,应该理解在不脱离本发明的精神范围内还可有多种变通或替换方案。
Claims (5)
1、一种肝靶向性高分子磁共振成像造影剂的合成方法,是将小分子造影剂高分子化,并连接上对肝细胞表面的一种糖蛋白受体具有识别功能的D-半乳糖,包括以下步骤:
a)将α,β-聚[(2-胺乙基)-L-天冬酰胺]与乳糖酸藕连;
b)将步骤a)得到产物同含L-酪氨酸残基的二乙三胺五乙酸单活性酯反应;
c)步骤b)所得产物与GdCl3水溶液反应,得到的肝靶向性高分子磁共振成像造影剂以α,β-聚[(2-胺乙基)-L-天冬酰胺]为主链,以半乳糖为靶向基团,含L-酪氨酸残基的二乙三胺五乙酸单活性酯为Gd3+配体;
步骤a)中,α,β-聚[(2-胺乙基)-L-天冬酰胺]与乳糖酸藕连包括以下步骤:
(a)、将乳糖酸溶于pH值为5.5-5.7的磷酸缓冲液中,冰浴冷却,再加入N-羟基琥珀酰亚胺,1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐及α,β-聚[(2-胺乙基)-L-天冬酰胺]的磷酸缓冲液溶液,先冰浴搅拌,再常温下反应;
所述的乳糖酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔量之比为1∶4∶4;
(b)、过滤,浓缩滤液,将滤液透析,透析液低温减压浓缩至干得产物。
2、如权利要求1所述的一种肝靶向性高分子磁共振成像造影剂合成方法,其特征在于,所述α,β-聚[(2-胺乙基)-L-天冬酰胺]的制备是由L-天冬氨酸和磷酸减压反应后,所得产物用二甲基甲酰胺溶解与乙二胺反应。
3、如权利要求1所述一种肝靶向性高分子磁共振成像造影剂的合成方法,其特征在于,含L-酪氨酸残基的二乙烯三胺五乙酸单活性酯的制备方法是由L-酪氨酸甲酯盐酸盐、三乙胺与二乙烯三胺五乙酸双活性酯反应,再用乙醚-乙醇混合物析出沉淀。
4、如权利要求3所述一种肝靶向性高分子磁共振成像造影剂的合成方法,其特征在于,所述二乙烯三胺五乙酸双活性酯的合成步骤包括:二乙烯三胺五乙酸双酸酐与N-羟基琥珀酰亚胺以4-二甲氨基吡啶为催化剂反应后,所得产物用乙醚-乙醇混合物析出沉淀。
5、如权利要求1所述一种肝靶向性高分子磁共振成像造影剂制备合成方法,其特征在于,步骤c)的反应结束后,取滤液透析,将透析后液体浓缩干燥。
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C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
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