KR20000076368A - 미소 환경 변화를 인식하는 ｍｒｉ 조영제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 가돌리늄(Gd)계 조영 물질과 폴리머의 복합체를 함유하는 조영제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 pH, 광 및 온도와 같은 환경 변화에 응하여 상 전이하여 수용성이 변화할 수 있는 폴리머를 포함하는 조영제 및 상기 조영제의 사용을 포함하는 조영 방법에 관한 것이다. 미소 환경 변화에 반응성인 폴리머를 가돌리늄(Gd)계 MRI 조영 물질과 결합시킴으로써 단지 표적 부위에서만 조영이 이루어지는, MRI 조영능의 온 오프 전환이 가능하다. 따라서, 매우 특이적인 MRI 조영제를 얻음으로써 매우 특이적인 MRI 진단이 가능하게 되며, 단지 종양 및 특정 부위와 같은 표적 부위만을 조영하며 조영이 필요하지 않은 부위에서는 조영이 이루어지지 않는다.
Description
최근에 임상 조영 진단 방법이 현저하게 발전하였으며, X 선 CT(컴퓨터 단층 촬영법), 초음파 조영 진단법, MRI(자기 공명 조영) 진단법, 섬광 조영법 등과 같은 여러 가지 조영 진단법이 신체의 거의 모든 부분을 진단하는 데 사용되고 있다. 이들과 함께, 그러한 조영 진단법에 적당한 여러 가지 조영제가 개발되고 있으며 유용한 것으로 밝혀지고 있다.
특히, MRI 진단법은 최근에 방사선 진단 분야뿐만 아니라 전체 의학 분야에서 더 많은 주목을 끌고 있는 새로운 진단 방법이다. 다른 조영제와 비교했을 때, MRI용 조영제는 조직 내 농도 해상도가 우수하고 X 선에 노출되지 않으므로 안전하여, 병변의 위치를 찾아내고, 정상 부분 및 비정상 부분 등의 해부학적 및 기능적 영상을 잡는 데 임상적으로 유용한 것으로 여겨진다.
반면에, 이것은 검출 표적이 특정한 질환 및 부분으로 제한되기 때문에 검출 성능이 완전히 만족스럽지 못하므로, 보다 고도한 기능을 가진 조영제를 개발할 필요가 있다.
조영제는 (1) 저 농도(소량의 투여량)에서 검출할 수 있을 것, (2) 특이적인 표적 세포(예를 들면, 종양)를 고 감도로 검출할 수 있을 것, (3) 독성을 유발하지 않을 것, 및 (4) 체내에서 신속하게 제거될 것이 요망되고 있었다. 특히, 우수한 조영 성능을 가지며, 정상 조직과 같은 목적하지 않는 영상을 형성하지 않고, 단지 종양 또는 특정 기관의 영상만을 형성할 수 있는 MRI 조영제의 개발을 목적으로 하고 있다.
그러므로, 본 발명의 목적은 강화된 조영능과 고도의 기능을 가진 MRI 조영제, 구체적으로 정상 세포와 같이 조영이 필요하지 않은 부위에서 조영되지 않고, 표적 세포(예를 들면, 종양)에서만 조영능을 발휘함으로써 종양 등의 검출 감도를 현저하게 개선시키는 고 기능성 MRI 조영제를 제공하는 것이다. 또한, 본 발명은 혈액 중에서만 높은 조영능을 발휘하여 검출 감도를 증가시키는 혈관 조영용 고 기능성 MRI 조영제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 가돌리늄(Gd)계 조영 물질 및 폴리머의 복합체를 포함하는 조영제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 pH, 광 및 온도와 같은 환경 변화에 응하여 상 전이하여 수용성이 변화할 수 있는 폴리머를 포함하는 조영제 및 상기 조영제의 사용을 특징으로 하는 조영 방법에 관한 것이다.
도 1은 폴리[Gd(DTPA-PDA)m]n의 합성 과정을 나타내는 차트이다.
도 2는 본 발명의 MRI 조영제의 pH 변화에 따른 온-오프 전환 기능을 나타내는 도면이다.
도 3은 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14와 PDEAMA 또는 PLH의 복합체에 대한 pH와 T1 이완 시간의 역수 간의 관계를 나타낸 것이며, 도면 중에서 -◆-는 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14만을 나타내고, -■-는 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14와 PDEAMA의 복합체를 나타내고, -▲-는 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14와 PLH의 복합체를 나타낸다.
도 4는 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14와 PDEAMA 또는 PLH의 복합체에 대한 pH와 T2 이완 시간의 역수 간의 관계를 나타낸 것이며, 도면 중에서 -◆-는 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14만을 나타내고, -■-는 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14와 PDEAMA의 복합체를 나타내고, -▲-는 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14와 PLH의 복합체를 나타낸다.
도 5는 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14와 PDEAMA 또는 PLH의 복합체에 대한 pH와 R1 이완도(T1 이완 시간의 역수) 간의 관계를 나타낸 것이며, 도면 중에서 -◆-는 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14만을 나타내고, -■-는 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14와 PDEAMA의 복합체를 나타내고, -▲-는 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14와 PLL의 복합체를 나타내고, --는 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14와 PLH의 복합체를 나타낸다.
도 6은 PLL(Gd-DTPA)(16%), PDEAMA 및 이들 양자의 혼합물의 용액의 탁도와 pH 간의 관계를 나타낸 것이며, 도면 중에서 -◇-는 PLL(Gd-DTPA)(16%)만을 나타내고, -□-는 PDEAMA만을 나타내고, --는 PLL(Gd-DTPA)(16%)와 PDEAMA의 혼합물을 나타낸다.
도 7은 PLL(Gd-DTPA)(16%) 또는 (Gd-DTPA)(16%)와 PDEAMA의 혼합물에 대한 R1 이완도(T1 이완 시간으로부터 산출)와 pH 변화 간의 관계를 나타낸 것이며, 도면 중에서 -◇-는 PLL(Gd-DTPA)(16%)만을 나타내고, --는 PLL(Gd-DTPA)(16%)와 PDEAMA의 혼합물을 나타낸다.
도 8은 PLL(Gd-DTPA)(16%) 및 PLL(Gd-DTPA)(16%)와 PDEAMA의 복합체에 대한 MRI 시그널 강도와 pH 간의 관계를 나타낸 것이며, 도면 중에서 □는 pH 4에서의 결과를 나타내고, ▨는 pH 5에서의 결과를 나타내며, ▤는 pH 7에서의 결과를 나타내고, ■는 pH 7.5에서의 결과를 나타낸다.
도 9는 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14와 PLH의 복합체 내 PLH의 양과 T1 이완 시간의 역수 간의 관계를 나타내며, 도면 중에서 -◆-는 pH 6(염화나트륨 농도: 150 mM)에서의 결과를 나타내고, --는 pH 6(염화나트륨 농도: 75 mM)에서의 결과를 나타내고, -■-는 pH 7.5(염화나트륨 농도: 150 mM)에서의 결과를 나타낸다.
도 10은 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14와 PLH의 복합체 내 PLH의 양과 상기 복합체의 샘플의 상청액 내 Gd 농도, 또는 T1 이완 시간의 역수 간의 관계를 나타낸 것이며, 도면 중에서 막대 그래프는 상청액 내 Gd 농도를 나타내고, 직선 그래프는 T1 이완 시간의 역수(이완도)를 나타낸다.
도 11은 본 발명의 MRI 조영제를 종양 조직 및 근육에 투여함으로 인한 상대적 시그널 강도 변화를 나타낸 것이며, 도면 중에서 □는 주사전 결과를 나타내고, ▨는 주사 직후 결과를 나타내며, ▤는 주사후 20 분 경과시의 결과를 나타낸다.
도 12는 pH에 따른 본 발명의 MRI 조영제의 R1 이완도의 가역성을 나타내는 그래프이다.
발명의 상세한 설명
MRI 조영제의 조영 메카니즘은 다른 조영제의 조영 메카니즘과 상당히 다르다. 예를 들면, X 선 조영제에서는, 조영제 자체에 의한 고도의 X 선 흡수가 영상의 휘도에 직접 영향을 미치는 반면에, MRI 조영제에서는 조영제 자체의 직접적인 묘사 없이, 조영제가 주변 양성자의 이완을 활성화시켜 영상의 휘도를 증가시키거나 감소시킴으로써 조영이 간접적으로 이루어진다. MRI 조영제는 T1 가중형 조영제와 T2 가중형 조영제를 포함하는 것으로 공지되어 있다. T1 가중형 조영제의 예로는 킬레이트화제와, 양성자 종방향 이완 시간(T1)을 크게 단축시킬 수 있는 란탄 계열 금속인 가돌리늄(Gd)과의 이온성 복합체가 있다. T1 가중형 조영제는 조영제가 존재하는 부분의 휘도를 증가시켜 영상에서 백색으로 빛나는 부분을 형성시키는 양성 조영제이다. T2 가중형 조영제는 횡단 양성자 이완 시간(T2)을 단축시키며, 덱스트란 유도체와 함께 콜로이드로 제조되는 초상자성 산화철을 포함한다. T2 가중형 조영제는 조영제가 존재하는 부분의 휘도를 저하시켜 영상에서 어둡게 보이는 부분을 형성시키는 음성 조영제이다.
본 발명에서 사용하고자 하는 Gd계 조영 물질은 그것이 T1 가중형 조영제로 사용할 수 있는 한 특별히 한정되지는 않는다. 그러나, 우수한 조영능을 위하여, 그것은 고분자 물질인 것이 바람직하다. 조영제가 고분자 물질인 경우, 분자 회전 속도가 억제되고 자기장에 의하여 여기되는 MRI 조영제의 에너지가 주변 양성자로 용이하게 전이될 수 있으며, 이로써 양성자 이완 시간이 단축되어 조영능이 증가한다. 그것은 분자 동력학에 대하여 보다 큰 억제 효과를 나타내는 것으로 예상되는 직쇄형 구조를 갖는 것이 바람직하다. 복합체를 1,3-프로판디아민 (PDA)으로 형성시킨 다음 고분자화시키면, 보다 고도로 킬레이트화물을 안정화시킬 수 있는 것으로 예상할 수 있는 직쇄형의 교번 코폴리머 구조를 형성한다. Gd계 조영 물질의 고분자화는 도 1에 도시한 하기 방법에 의해 이루어질 수 있다.
금속 킬레이트화제인 디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA) 무수물과 PDA를 DMF(N,N-디메틸포름아미드) 중에서 가열하면서 교반함으로써 고분자화시켜 분자량이 5,000 내지 30,000, 바람직하게는 20,000 내지 30,000인 폴리-DTPA-PDA를 합성하며, DTPA는 PDA에 의하여 직쇄형으로 고분자화된다. 이와 같이 합성된 생성물과 Gd를 완충제 중에서 혼합하여 Gd를 DTPA 부분에 도입시킴으로써 Gd 복합체 폴리머 함유 MRI 조영제, 즉 폴리[Gd(DTPA-PDA)m]n을 제공한다(상기 식에서, m은 Gd 분자당 DTPA-PDA 폴리머 분자 수를 나타내고, n은 Gd 복합체 폴리머당 Gd(DTPA-PDA)m 분자 수를 나타낸다). Gd 및 DTPA의 몰비가 고 이완도의 보유, 수용성의 보유, 하전 조건 등과 같은 인자에 의해 적절히 결정된다면, DTPA는 Gd 몰당 1 내지 60 몰, 바람직하게는 2 내지 10 몰, 보다 바람직하게는 5 몰이다.
본 발명에서 Gd계 조영 물질과 복합체를 형성하는 데 사용되는 기능성 폴리머는 환경 변화에 응하여 상이 변화되고 상이한 수용성을 갖는 한 특별히 한정되지 않는다. 그러나, 상기 폴리머는 폴리머가 반응하는 환경 변화, 진단 표적 부분 등에 따라서 적당하게 결정한다.
폴리머가 반응하는 환경 변화는 생물학적 미소 환경 변화, 외부로부터의 물리적 자극에 의해 유발되는 환경 변화 등을 예로 들 수 있다.
체내 미소 환경 변화로는, 예를 들면 pH 변화, 효소의 발현 변화, 글루코스 농도 변화 등일 수 있으며, 환경 변화는 온도, 광, 초음파, 자기장 등과 같은 외부로부터의 물리적 자극에 의해 유발된다. 외부로부터의 물리적 자극의 결과로서 환경 변화를 야기시키는 데 광을 사용하는 경우, 결합시키고자 하는 폴리머는 폴리[비스(4-디메틸아미노)페닐](4-비닐페닐)메틸류코히드록시드 또는 그것의 유도체일 수 있으며, 그러한 변화를 야기시키는 데 온도를 사용하는 경우, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드) 또는 그것의 유도체가 사용될 수 있다.
pH 변화를 사용하는 경우, 구체적으로 예를 들면, 정상 조직과는 다른 약산성 pH를 갖는 조직(예를 들면, 종양 조직) 내 pH 변화를 사용하는 경우, 약산성 환경에서 상 전이가 이루어지는 폴리디에틸아미노에틸메타크릴레이트(PDEAMA), 폴리 L-히스티딘(PLH), 폴리(1-비닐이미다졸)(PVI) 및 그것의 유도체를 사용하는 것이 바람직하다.
일반적으로, 상 전이는 물질이 특정한 조건의 변화에 따라서 한 상에서 다른 상으로 변하는 현상을 의미한다. 본 발명에서, 상기 용어는 용해 상태에서 침적 상태로, 그리고 침전 상태에서 용해 상태로의 전이를 의미한다. 보다 상세하게는, 용해 상태와 코아세르베이트(coacervate) 상태 간의 전이를 의미하며, 환경 변화에 응하여 본 발명에서는 그 역도 발생한다. 폴리머 혼합물 용액의 고 농도 상과 저 농도 상 간의 상 분리 현상을 코아세르베이션이라고 하며, 고 농도 폴리머 액상은 미소 방울 형태 후의 코아세르베이트를 칭하는 것임을 유의해야 한다.
예를 들면, pH 반응성 폴리머인 PDEAMA는 pH 7.5 근방에서 상이 변하며, PVI는 pH 6.5 근방에서 상이 변하고, PLL은 pH 10 근방에서 상이 변한다.
환경 변화에 반응성인 폴리머와 Gd계 MRI 조영 물질의 복합체는 사용하고자 하는 폴리머에 따라서 변하지만, 일반적으로 실온에서 상 전이점 이하의 수용액 중에 그것을 혼합 교반함으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, pH 반응성 폴리머의 복합체를 합성하는 경우, 상기 pH 반응성 폴리머와 Gd계 조영 물질은 상 전이 pH 이하의 pH에서 혼합한다. PDEAMA를 사용하는 경우, 예를 들면 성분들을 약 5 내지 7, 바람직하게는 약 6.5의 pH 및 실온에서 수용액 중에 혼합시켜서 복합체를 얻는다. PLH 또는 PVI를 사용하는 경우, 성분들을 약 4 내지 6, 바람직하게는 약 6의 pH 및 실온에서 수용액 중에 혼합시켜서 복합체를 얻는다. PLL을 사용하는 경우, 성분들을 약 7 내지 9, 바람직하게는 약 8.5의 pH 및 실온에서 수용액 중에 혼합시켜서 복합체를 얻는다.
본 발명의 다른 구체예에서, Gd 복합체와, 환경 변화에 응하여 상 전이하여 수용성이 변화할 수 있는 폴리머와의 폴리머를 Gd 조영 물질, 특히 고분자 Gd 조영 물질로 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 조영제는 상기 폴리머와, 환경 변화에 응하여 상 전이하여 수용성이 변화할 수 있는 전술한 폴리머와의 복합체를 형성함으로써 제조할 수 있다. 전술한 바와 같이, 환경 변화는 pH 변화, 효소 발현 변화, 글루코스 농도 변화 등과 같은 생체 내에서 나타나는 특히 작은 환경 변화와, 온도, 광, 초음파 및 자기장과 같은 외부 물리적 자극에 의해 야기되는 환경 변화를 예로 들 수 있다. pH 변화가 바람직하다. 가해지는 환경 변화에 응하여 상 전이하여 Gd 복합체와 폴리머를 형성할 수 있으며, 수용성이 변화하는 폴리머는 상기에서 예시하였다. 예를 들면, PLL, PDEAMA, PLH 및 PVI가 pH 변화에 사용되며, PLL이 보다 바람직하다. Gd 복합체를 제조하는 데 사용하고자 하는 킬레이트화제는 그것이 Gd와 복합체를 형성할 수 있다면 어떠한 제한도 없다. 전술한 DTPA가 바람직하며, 이 분야에서 광범위한 용도로 사용된다. 상기 예시한 바와 같은 Gd 복합체와 폴리머의 결합은 이 분야에 공지된 방법에 따라서 수행될 수 있지만, 사용하고자 하는 폴리머에 따라서 변경될 수 있다. Gd-DTPA를 Gd 복합체로 사용하고 PLL을 폴리머로서 사용하는 경우, 결합 방법은 유럽 특허 제0331616호(실시예 37)에 개시된 방법에 따라서 수행할 수 있다. PLL의 아미노기와 DTPA의 다섯 개 카르복실기 중 하나가 공유 결합하여 PLL-DTPA를 합성하고 Gd 이온을 첨가하여 PLL(Gd-DTPA)를 제공한다. 환경 변화에 응하여 상 전이하여 수용성이 변화할 수 있으며, 얻어진 Gd계 조영 물질과 복합체를 형성하는 데 사용되는 폴리머는 가해지는 환경 변화에 따라 다르며 상기 예시되어 있다. pH 변화의 경우, 예를 들면 PLL, PDEAMA, PLH 및 PVI가 사용된다.
폴리머 대 Gd 조영 물질의 비율은 사용하고자 하는 Gd 조영 물질 및 폴리머의 종류 뿐만 아니라 복합체를 형성하는 조건에 따라서 변할 수 있다. 일반적으로, 충전비는 Gd 조영 물질:폴리머= 1:0.2 내지 10, 바람직하게는 1:0.5 내지 10, 보다 바람직하게는 1:1 내지 3이다. 특히, Gd 복합체와, 환경 변화에 응하여 상 전이하여 수용성이 변화할 수 있는 폴리머와의 폴리머를 Gd계 조영 물질로 사용하는 경우, 상기 조영 물질은 조영 물질:폴리머 비가 바람직하게는 1:0.2 내지 5, 보다 바람직하게는 1:0.8 내지 1.2이다. DTPA는 많은 카르복실기를 가지며, 상기 DTPA를 사용하여 얻어진 Gd 복합체를 포함하는 Gd계 조영 물질은 전체적으로 음이온성 폴리머이다. 반면에, PDEAMA, PLL 및 PLH와 같은 pH 반응성 폴리머는 아미노기를 가진 양이온성 폴리머이다. 이들은 모두 이온 상호 작용에 의해 복합체를 형성하여 다중 이온 복합체를 제공한다. 상기 다중 이온 복합체를 포함하는 본 발명의 조영제는 약 4 내지 약 9, 바람직하게는 약 6 내지 약 8의 pH 범위에서 보다 낮은 조영능을 발휘할 수 있다. pH가 상기 범위에서 벗어나는 경우, 조영능은 증가할 수 있다. 그러한 조영능의 변화는 pH에 응하여 가역적으로 이루어진다.
본 발명에서, 전술한 조영제는 친수성 합성 폴리머, 폴리사카라이드 등과 결합시키는 것이 바람직하다. 상기 합성 폴리머와 폴리사카라이드는 환경에 반응성인, 즉 Gd계 조영 물질과 복합체를 형성하는 데 사용되는 폴리머(주쇄 폴리머)와 그라프트 공중합 반응시킴으로써 결합시킬 수 있다. 환경 변화에 반응성인 폴리머인 주쇄 폴리머와 상기 합성 폴리머 또는 폴리사카라이드와의 결합을 위하여, 그라프트 코폴리머를 합성하는 데 일반적으로 사용되는 통상의 방법을 사용할 수 있지만, 사용하고자 하는 주쇄 폴리머, 합성 폴리머 및 폴리사카라이드에 따라서 그 방법이 달라진다.
본 발명에서 적당하게 사용되는 합성 폴리머의 예로는 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리프로필렌, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리우레탄, 폴리우레탄우레아, 풀루론산, 풀루론 알코올, 폴리비닐 폴리머, 폴리비닐 알코올, 폴리염화비닐, 폴리비닐피롤리돈, 나일론, 폴리스티렌, 폴리아세테이트, 플루오르화 탄화수소, 플루오르화탄소, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리아크릴레이트, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리아크릴아미드 등 및 이들의 유도체가 있다. 본 발명에는, 분자량이 약 1,000 내지 100,000, 바람직하게는 약 5,000 내지 50,000인 것이 사용된다.
본 발명에서 적당하게 사용되는 폴리사카라이드의 예로는 아라비난, 플럭탄, 푸칸, 아라비노갈락탄, 갈락탄, 갈락투로난, 글루칸, 만난, 크실란, 레반, 푸코이단, 카라기난, 갈락토칼롤로스, 펙틴, 펙틴산, 아밀로스, 풀룰란, 글리코겐, 아밀로펙틴, 셀룰로스, 덱스트란, 푸스툴란, 키틴, 아갈로스, 케라틴, 콘드로이틴, 데르마탄, 히알루론산, 아르긴산, 크산탄 검, 스타치, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 메톡시셀룰로스, 에리트로스, 트레오스, 리보스, 아라비노스, 크실로스, 릭소스, 알로스, 알트로스, 글루코스, 만노스, 굴로스, 이도스, 갈락토스, 탈로스, 에리트룰로스, 리불로스, 크실룰로스, 프시코스, 플럭토스, 소르보스, 타가토스, 글루쿠론산, 글루콘산, 글루카르산, 갈락투론산, 만누론산, 글루코사민, 갈락토사민, 뉴라민산 등이 있다. 분자량이 약 300 내지 10,000, 바람직하게는 약 1,000 내지 5,000인 것이 사용되며, 그 공급원은 특별히 한정되지 않는다.
전술한 그라프트 코폴리머는 코어 셸 구조를 갖는다. 이 구조체는 고도의 소수성 코어 부분 내에 고분자 Gd 조영 물질을 은폐시켜서, Gd가 주변 물의 양성자와 접촉하지 않도록 함으로써 상의 형성을 억제시킨다. 또한, 셸 부분이 친수성 폴리머를 함유하기 때문에 그것은 전체적으로 수용성을 보유한다. 친수성은 생물학적 성분(예를 들면, 단백질)의 흡착과 같은 생체내 상호 작용을 억제하여 세망 내피계로 그것이 흡수되지 않도록 함으로써, 혈중 체류 시간을 연장시킬 수 있다.
표적 부위로 전달된 후, 주쇄 폴리머는 조직의 pH에 반응하여 상이 변한다. 그 결과, 전하의 불균형이 일어나서 코어 셸 구조체를 유지할 수 없게 된다. 그 후, Gd는 주변 물의 양성자와 접촉하여 그것의 조영능을 발휘한다.
예를 들면, 종양 등을 조영하는 경우, 혈액과 정상 조직의 pH는 중성 내지 약 알칼리성이기 때문에, 코어 셸 구조체가 상기 pH 범위 내에서 유지되는 한 조영이 이루어질 수 없다. 조영은 단지 상기 구조체가 약산성 종양에 놓일 때에만 일어난다. 혈관 조영법은, 코어 쉘 구조체를 유지시키지 않음으로써 pH가 중성 내지 약알칼리성인 혈액 내에서 조영이 이루어지고, 약산성 리소좀 등으로 이동하면 코어 쉘 구조체가 재구성되어 조영능이 발휘되지 않도록 고안된 것이다. 따라서, 영상은 단지 표적 부위에서만 형성되며, 다른 부위에서는 형성되지 않으므로, 비교적 높은 검출 감도가 달성될 수 있다. 특히, Gd 복합체와 폴리머와의 폴리머, 예를 들면 PLL과 PDEAMA의 폴리머를 Gd계 조영 물질로 사용하여 PLL 및 PDEAMA와 같은 pH 반응성 폴리머와의 복합체를 제조하는 경우, 종양 조직과 염증 병변을 효과적으로 조영할 수 있다.
pH 변화에 따른 상기 복합체의 구조 변화는 도 2에 개략 도시되어 있다.
본 발명 조영제의 조영능의 가역적 전환은, 인접 부위에서 Gd 분자와 물 분자 간의 상호 작용을 유도하는 상 전이의 가역적인 제어, 즉 전자기파에 의해 여기되는 Gd 에너지를 Gd 분자 주위의 물 분자에 전달하는 것을 제어하는 데 원인이 있는 것으로 생각된다.
보통, 본 발명의 조영제는 주사용 증류수, 생리 식염수 및 링거 용액과 같은 용매 중의 현탁액 또는 용액 형태로 사용될 수 있다. 필요한 경우, 담체, 부형제 등과 같은 약리학적으로 허용 가능한 첨가제를 첨가할 수 있다. 이 조영제는 세포 등에 도포될 수 있으며, 혈관내(정맥, 동맥) 투여, 경구 투여, 직장 투여, 질내 투여, 림프관 투여, 관절내 투여 등에 의해 생체에 투여할 수 있다. 이 조영제는 수성제, 에멀션 또는 현탁액 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 조영제에 사용하고자 하는 첨가제는 투여 방식, 투여 경로 등에 따라 변한다. 주사 투여시의 구체적 예로는 완충제, 항균제, 안정화제, 용해제 및 부형제이며, 단독으로 사용하거나 조합하여 사용한다. 수성 제제, 시럽, 에멀션 및 현탁액과 같은 경구 투여용 제제의 경우, 착색제, 방부제, 안정화제, 현탁제, 유화제, 농후제, 감미제, 방향제 등을 단독으로 사용하거나 조합하여 사용한다. 관련 분야에서 대체로 사용되는 여러 가지 첨가제가 이 목적에 사용된다.
본 발명의 MRI용 조영제는 통상의 MRI 조영제에 사용되는 방법에 따라서 투여하여 상을 형성시킬 수 있다. 특히, 정맥내 투여와 경구 투여가 사용될 수 있다. 구체적 투여량은 투여 환자의 연령, 체격, 조영하고자 하는 부위 등에 따라서 변하지만, 함유된 Gd계 조영 물질의 양, 즉 Gd의 양이 일반적으로 5 μmol/kg 내지 100 μmol/kg, 바람직하게는 10 μmol/kg 내지 50 μmol/kg이다.
본 발명의 조영제는 사람 이외에도 여러 가지 동물을 위한 조영제로서 적당하게 사용될 수 있으며, 투여 방식, 투여 경로 및 투여량은 표적 동물의 체중과 상태에 따라서 적당하게 결정된다.
발명의 개시
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위하여 강도 높은 연구한 결과, 미소한 환경 변화에 반응을 보이는 폴리머를 가돌리늄(Gd)계 MRI 조영 물질과 결합시키면 그 조영능을 발휘할 수 있으며, 바꾸어 말하면, 단지 표적 부위에서만 조영능을 온-오프 전환할 수 있는 MRI 조영제가 성공적으로 얻어진다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 상기 Gd계 MRI 조영 물질의 중합에 의하여 더욱더 우수한 조영능을 달성하는 데 성공하였으며, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 다음을 제공한다.
(1) 가돌리늄(Gd)계 조영 물질과, 환경 변화에 응하여 상 전이하여 수용성이 변화할 수 있는 폴리머와의 복합체를 포함하는 조영제.
(2) 상기 (1)에 있어, 상기 Gd계 조영 물질이 고분자 조영 물질인 조영제.
(3) 상기 (2)에 있어, 상기 고분자 조영 물질이, 특히 Gd와 폴리(디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA)-1,3-프로판디아민(PDA))의 복합체 폴리머와 같은 직쇄형의 교번 코폴리머 구조를 가지는 것인 조영제.
(4) 상기 (1) 또는 (2)에 있어, 상기 환경 변화가 pH 변화인 조영제.
(5) 상기 (4)에 있어, 상기 폴리머가 폴리디에틸아미노에틸메타크릴레이트 (PDEAMA), 폴리 L-히스티딘(PLH), 폴리 L-리신(PLL), 폴리(1-비닐이미다졸)(PVI) 및 이들의 유도체로 구성된 군 중에서 선택되는 일원인 조영제.
(6) 상기 (1) 또는 (2)에 있어, 상기 환경 변화가 광 변화인 조영제.
(7) 상기 (6)에 있어, 상기 폴리머가 폴리[비스(4-디메틸아미노)페닐](4-비닐페닐)-메틸-류코히드록시드 또는 그것의 유도체인 조영제.
(8) 상기 (1) 또는 (2)에 있어, 상기 환경 변화가 온도 변화인 조영제.
(9) 상기 (8)에 있어, 상기 폴리머가 폴리(N-이소프로필아크릴아미드) 또는 그것의 유도체인 조영제.
(10) 상기 (1) 또는 (2)에 있어, 상기 환경 변화가 생체내 효소의 발현 또는 분배의 변화인 조영제.
(11) 상기 (1)에 있어, 상기 Gd계 조영 물질이 Gd 복합체와, 환경 변화에 응하여 상 전이하여 수용성이 변화할 수 있는 폴리머와의 폴리머이고, 상기 후자의 폴리머는 동일한 환경 변화에 응하여 상 전이하여 수용성이 변화할 수 있는 것인 조영제.
(12) 상기 (11)에 있어, 상기 환경 변화가 pH 변화인 조영제.
(13) 상기 (12)에 있어, 상기 Gd계 조영 물질에 포함시키고자 하는 폴리머와 상기 Gd계 조영 물질과 복합체를 형성시키는 데 사용하고자 하는 폴리머는 동일하거나 상이하며, 각각 PDEAMA, PLH, PLL, PVI 및 이들의 유도체로 구성된 군 중에서 선택되는 일원인 조영제.
(14) 상기 (13)에 있어, 정상 조직에 대해서는 조영능을 발휘하지 않지만 종양 조직 및/또는 감염 조직은 조영할 수 있는 조영제.
(15) 상기 (11)에 있어, 상기 Gd계 조영 물질이 폴리 L-리신 및 Gd-DTPA를 포함하는 폴리머인 조영제.
(16) 상기 (1), (2) 및 (11) 중 어느 하나에 있어, 상기 조영제가 합성 폴리머, 특히 소수성 폴리머 또는 폴리사카라이드와 더 결합되어 그라프트 공중합된 것인 조영제.
(17) 상기 (1) 또는 (11)에 있어, 상기 조영능이 환경 변화에 응하여 가역적으로 제어될 수 있는 조영제.
(18) 가돌리늄(Gd)계 조영 물질과, 환경 변화에 응하여 상 전이하여 수용성이 변화할 수 있는 폴리머와의 복합체를 포함하는 조영제의 제조 방법.
(19) 상기 (18)에 있어, 상기 Gd계 조영 물질이 고분자 조영 물질인 방법.
(20) 상기 (18) 또는 (19)에 있어, 상기 환경 변화가 pH 변화인 방법.
(21) 상기 (20)에 있어, 상기 폴리머가 PDEAMA, PLH, PLL, PVI 및 이들의 유도체로 구성된 군 중에서 선택되는 일원인 방법.
(22) 상기 (18)에 있어, 상기 Gd계 조영 물질이 Gd 복합체와, 환경 변화에 응하여 상 전이하여 수용성이 변화할 수 있는 폴리머와의 폴리머이고, 상기 후자의 폴리머는 동일한 환경 변화에 응하여 상 전이하여 수용성이 변화할 수 있는 방법.
(23) 상기 (22)에 있어, 상기 환경 변화가 pH 변화인 방법.
(24) 상기 (23)에 있어, 상기 Gd계 조영 물질에 포함시키고자 하는 폴리머와 상기 Gd계 조영 물질과 복합체를 형성시키는 데 사용하고자 하는 폴리머는 동일하거나 상이하며, 각각 PDEAMA, PLH, PLL, PVI 및 이들의 유도체로 구성된 군 중에서 선택되는 일원인 방법.
(25) 가돌리늄(Gd)계 조영 물질과, 환경 변화에 응하여 상 전이하여 수용성이 변화할 수 있는 폴리머와의 복합체를 포함하는 조영제를 사용하는 것을 포함하는 조영 방법.
(26) 상기 (25)에 있어, 상기 Gd계 조영 물질이 고분자 조영 물질인 방법.
(27) 상기 (25) 또는 (26)에 있어, 상기 환경 변화가 pH 변화인 방법.
(28) 상기 (27)에 있어, 상기 폴리머가 PDEAMA, PLH, PLL, PVI 및 이들의 유도체로 구성된 군 중에서 선택되는 일원인 방법.
(29) 상기 (25)에 있어, 상기 Gd계 조영 물질이 Gd 복합체와, 환경 변화에 응하여 상 전이하여 수용성이 변화할 수 있는 폴리머와의 폴리머이고, 상기 후자의 폴리머는 동일한 환경 변화에 응하여 상 전이하여 수용성이 변화할 수 있는 방법.
(30) 상기 (29)에 있어, 상기 환경 변화가 pH 변화인 방법.
(31) 상기 (30)에 있어, 상기 Gd계 조영 물질에 포함시키고자 하는 폴리머와 상기 Gd계 조영 물질과 복합체를 형성시키는 데 사용하고자 하는 폴리머는 동일하거나 상이하며, 각각 PDEAMA, PLH, PLL, PVI 및 이들의 유도체로 구성된 군 중에서 선택되는 일원인 방법.
(32) 상기 (31)에 있어, 정상 조직에 대해서는 조영능을 발휘하지 않지만 종양 조직 및/또는 염증 조직은 조영할 수 있는 방법.
(33) 상기 (25) 또는 (29)에 있어, 상기 조영능이 환경 변화에 응하여 가역적으로 제어될 수 있는 방법.
(34) 가돌리늄(Gd)계 조영 물질과, 환경 변화에 응하여 상 전이하여 수용성이 변화할 수 있는 폴리머와의 복합체를 포함하는 조영제 및 상기 조영제가 MRI에 사용될 수 있거나 사용되어야 한다고 명시된 관련 문서를 포함하는 시판용 패키지.
(35) 상기 (34)에 있어, 상기 Gd계 조영 물질은 Gd 복합체와, 환경 변화에 응하여 상 전이하여 수용성이 변화할 수 있는 폴리머와의 폴리머를 포함하며, 상기 Gd계 조영 물질과 복합체를 형성하는 폴리머는 동일 환경 변화에 응하여 상 전이하여 수용성이 변화할 수 있는 시판용 패키지.
본 발명은 하기 예시적인 실시예와 실험예를 통해 보다 상세하게 설명할 것이며, 본 발명이 이것으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 폴리[Gd(DTPA-PDA)m]n의 합성
(1) 폴리(DTPA-PDA)의 합성
DTPAA(디에틸렌트리아민펜타아세트산 무수물, 12 mM, 도진(Dojin) 제조)를 60℃로 가열하여 DMF(N,N-디메틸포름아미드) 20 ml에 용해시켰다. 별도로, 각기 DMF 20 ml에 용해시킨 PDA(1,3-프로판디아민, 12 mM, 와코(Wako) 제조) 및 TEA(트리에틸아민, 50 mM, 와코(Wako) 제조) 용액을 제조하였다. 두 용액을 60℃에서 24 시간 동안 교반하여 혼합하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 증발 고화시키고 물 약 30 ml에 용해시켰다. 이 수용액을 100% 에탄올로 침전시켰다. 침전물을 여과 수집하고 건조시켜서 미정제 폴리-DTPA-PDA 5.7 g을 얻었다. 더 이상의 정제를 위해 얻어진 미정제 폴리-DTPA-PDA를 물 30 ml에 재용해시키고 한외 여과하여(분획 분자량: 5000d) 정제 폴리-DTPA-PDA 0.8 g을 얻었다.
(2) 폴리[Gd(DTPA-PDA)m]n
0.1 M 가돌리늄(Gd)과 상기 (1)에서 얻어진 폴리-DTPA-PDA(86.2 mg)의 수용액(1 ml)을 실온에서 인산염 완충제(pH 7.2) 중에서 혼합시켜서(Gd:DTPA 몰비=1:2) Gd를 DTPA 부분에 도입시켜 폴리[Gd(DTPA-PDA)2]35를 생성시켰다. 동일 방식으로, Gd 및 DTPA를 Gd:DTPA=1:5의 몰비로 혼합시켜 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14를 얻었다.
실시예 2: 폴리[Gd(DTPA-PDA)m]n의 평가
실시예 1에서 얻은 폴리[Gd(DTPA-PDA)2]35와 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14의 양성자 이완도를 종래의 MRI 조영제의 이완도와 비교하였다. 종래의 MRI 조영제로서 Gd-DTPA(Magnevist)를 사용하였다. 양성자 이완도는 미니스펙(Minispec; NMS120/125/10VTS, 저팬 브루커(Japan Bruker) 제조)을 사용하여 20 MHz의 주파수와 40℃의 온도에서 결정하였다. T1은 IR(반전 회복)법을 사용하여 초기 τ가 2 ms이고, τ배율이 1.7이며 결정점이 20인 조건 하에서 결정하였다. T2는 CPMG(Carr-Purcell-Meiboon-Gill)법을 사용하여 τ가 1 ms이고 결정점이 50인 조건 하에서 결정하였다.
각각의 양성자 이완 시간(T1 및 T2)은 표 1에 제시하고, 상기 이완 시간으로부터 산출된 양성자 이완도(R1 및 R2)는 표2에 나타낸다.
| Gd 농도(mM) | T1 이완 시간(msec) | ||
| Gd-DTPA | 폴리[Gd(DTPA-PDA)2]35 | 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14 | |
| 0.1 | 1503 | 927 | 1035 |
| 1 | 247 | 120 | 130 |
| 5 | 53 | 25 | 27 |
| 10 | 26 | 13 | 14 |
| Gd 농도(mM) | T2 이완 시간(msec) | ||
| Gd-DTPA | 폴리[Gd(DTPA-PDA)2]35 | 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14 | |
| 0.1 | 1339 | 843 | 927 |
| 1 | 220 | 106 | 114 |
| 5 | 47 | 22 | 24 |
| 10 | 24 | 11 | 12 |
| 샘플 | 이완도(1 mmol-1sec-1) | |
| R1 | R2 | |
| Gd-DTPA | 3.81 | 4.20 |
| 폴리[Gd(DTPA-PDA)2]35 | 7.96 | 9.10 |
| 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14 | 7.29 | 8.57 |
PDA에 의한 Gd계 MRI 조영 물질의 고분자화 결과, Gd-DTPA에 의해 유니트 Gd 당 양성자 이완도의 값이 2 배 이상 더 높아졌다.
실시예 3: PLL과 덱스트란의 그라프트 코폴리머의 제조
PLL·HCl 염(펩티드 인스티튜트 인코포레이티드(Peptide Institute Inc.) 제조) 100 mg 및 덱스트란(Mw=2,600, 후나코시(Funakoshi) 제조) 100 mg을 0.1 M 붕산염 완충제(pH 8.5) 15 ml에 넣고, 0.3 M 시아노붕수화나트륨을 가하였다. 혼합물을 45℃에서 2 일 동안 반응시켜서 PLL-g-덱스트란(덱스트란의 그라프트 비는 6%임)을 얻었다.
실시예 4: PLL과 히알루론산의 그라프트 코폴리머의 제조
PLL·HCl 염(펩티드 인스티튜트 인코포레이티드 제조) 100 mg 및 히알루론산(Mw=8,000, 덴키 가가쿠 고교 가부시키가이샤(Denki Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha) 제조) 100 mg을 0.1 M 붕산염 완충제(pH 8.5) 15 ml에 넣고, 0.3 M 시아노붕수화나트륨과 0.4 M NaCl을 가하였다. 혼합물을 37℃에서 2 일 동안 반응시켜서 PLL-g-히알루론산(히알루론산의 그라프트 비는 2%임)을 얻었다.
실시예 5: PDEAMA와 폴리[Gd(DTPA-PDA)m]n의 혼합 용액의 제조
PDEAMA(폴리디에틸아미노에틸메타크릴레이트) 4.6 mg을 실시예 1에서 얻은 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14(20 mM Gd/L, 46.24 mg 폴리머/ml)의 수용액 100 μl에 가하고 혼합하였다(각각의 성분은 이 부피 비율에서 동일한 충전량를 가짐). 물을 가하여 총량이 1 ml가 되게 하였다.
실시예 6: PLH와 폴리[Gd(DTPA-PDA)m]n의 혼합 용액의 제조
PLH(폴리-L-히스티딘, 시그마(Sigma) 제조) 4.6 mg을 실시예 1에서 얻은 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14(20 mM Gd/L, 46.24 mg 폴리머/ml)의 수용액 100 μl에 가하고 혼합하였다(각각의 성분은 이 부피 비율에서 동일한 충전량를 가짐). 물을 가하여 총량이 1 ml가 되게 하였다.
실시예 7: PLL-g-덱스트란과 폴리[Gd(DTPA-PDA)m]n의 혼합 용액의 제조
실시예 3에서 얻은 PLL-g-덱스트란(덱스트란의 분자량은 2,600이고 덱스트란의 그라프트율은 6%임)을 실시예 1에서 얻은 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14(20 mM Gd/L, 46.24 mg 폴리머/ml)의 수용액 100 μl에 가하고 혼합하였다(각각의 성분은 이 부피 비율에서 동일한 충전량을 가짐). 물을 가하여 총량이 1 ml가 되게 하였다.
실시예 8: 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14와 PDEAMA 또는 PLH의 혼합 용액의 산 염기 적정
1 N HCl 50 μl를 실시예 5 및 6에서 얻은 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14와 PDEAMA 또는 PLH의 혼합 용액에 가하고, 그 pH를 산성으로 조절하였다. 그 다음, 1 N NaOH 2 μl를 적가하여 pH를 각기 결정하였다. 동시에, 혼합 용액들의 상태를 관찰하였다. 결과를 하기 표 3에 요약한다.
| 혼합 용액 | 상 전이의 pH | ||
| 복합체의 해리 | 복합체의 형성 | 복합체의 해리 | |
| PDEAMA+폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14 | 3.8 이하 | 3.8-7.8 | 7.8 이상 |
| PLH+폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14 | 3.7 이하 | 3.7-5.6 | 5.6 이상 |
폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14 및 PDEAMA 또는 PLH를 모두 동일한 충전량으로 혼합하였으며, 상기 두 혼합 용액은 복합체를 형성하지 않았으며 3.8 이하의 pH에서 용액 상태였다. 복합체 형성 pH 범위는 PDEAMA가 3.8 내지 7.8이고, PLH가 3.7 내지 5.6이었다. 이 범위 이상의 pH 범위에서, PDEAMA 및 PLH는 완전히 탈양성자화되어 침전되었으며, 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14를 방출하는 것으로 나타났다.
실시예 9: pH(5∼9)의 다양한 pH를 가진 용액 중의 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14와 PDEAMA의 복합체의 제조
실시예 1에서 제조한 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14를 용액(1 ml, pH 5)에 가하여 Gd 농도가 2 mM이 되게 하였다. 이 용액에 PDEAMA 4.6 mg을 가하고 적당한 양의 1 N NaOH를 사용하여 pH를 소정치(5-9)로 조정하였다. 1 시간 동안 실온에서 혼합하여(각 성분은 이 부피 비율에서 동일한 충전량을 가짐) 복합체를 얻었다.
실시예 10: pH(5∼9)의 다양한 pH를 가진 용액 중의 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14와 PLH의 복합체의 제조
실시예 1에서 제조한 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14를 용액(1 ml, pH 5)에 가하여 Gd 농도가 2 mM이 되게 하였다. 이 용액에 PLH 4.5 mg을 가하고 적당한 양의 1 N NaOH를 사용하여 pH를 소정치(5∼9)로 조정하였다. 1 시간 동안 실온에서 혼합하여(각 성분은 이 부피 비율에서 동일한 충전량을 가짐) 복합체를 얻었다.
실시예 11: 여러 pH에서 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14와 PDEAMA 또는 PLH의 복합체의 T1, T2 이완 시간의 결정
실시예 9 및 10에서 제조한, 각 pH의 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14 및 PDEAMA 또는 PLH의 복합체의 T1 및 T2 이완 시간의 역수와 pH 간의 관계를 실험하였다. 그 결과, T1 및 T2 이완 시간의 역수의 값이 높을수록 조영능이 큰 것으로 나타났다. 대조예에서는, 실시예 1에서 제조한 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14만을 사용하였다. T1 및 T2 이완 시간을 실시예 2에서와 동일한 방식으로 측정하였다. T1 이완 시간의 역수와 pH 간의 관계는 도 3에 나타내며, T2 이완 시간의 역수와 pH 간의 관계는 도 4에 나타낸다.
폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14는 모든 pH에 걸쳐서 조영능의 변화를 나타내지 않았다. 그러나, 이것과 PDEAMA와의 복합체는 7.5 이상의 pH에서 상당한 조영능의 변화를 나타내었으며, PLH와의 복합체는 6.5 이상의 pH에서 상당한 조영능의 변화를 나타내었다.
실시예 12: 여러 pH에서 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14와 PDEAMA, PLH 또는 PLL의 복합체의 R1 이완도의 결정
(a) 모액의 제조
(1) 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14 모액; 실시예 1에 따라서 제조함, 46.3 mg/ml·0.15 M NaCl
(2) PDEAMA 모액; 하기 실시예 13(b)에 따라서 제조함, 44.95 mg/ml·0.15 M NaCl
(3) PLL 모액; PLL·HCl 염을 사용하어 제조함(펩티드 인스티튜트, 인코포레이티드), 39.4 mg/ml·0.15 M NaCl
(4) PLH 모액; PLH·HCl 염을 사용하어 제조함(시그마), 41.3 mg/ml·0.15 M NaCl
(b) 측정 방법
하기 샘플에 1 N NaOH 2 μl를 가하여 대략 3에서 10으로 pH 변화를 야기시키고, 미니스펙을 사용하여 실시예 2에서와 동일한 방식으로 T1 이완 시간을 측정하였다. 그것의 역수, 즉 R1 이완도를 산출하였다. 결과는 도 5에 나타낸다. 샘플 제조 직후에 측정을 행하였다.
〈샘플〉
폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14 용액 단독: 0.15 M NaCl을 본 실시예 (a)(1)의 용액 50 μl에 총량이 1 ml가 되도록 가하였다.
폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14 + PDEAMA: 0.15 M NaCl을 본 실시예 (a)(1)의 용액 50 μl와 이 실시예 (a)(2)의 용액 50 μl에 총량이 1 ml가 되도록 가하였다.
폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14 + PLL: 0.15 M NaCl을 본 실시예 (a)(1)의 용액 50 μl와 이 실시예 (a)(3)의 용액 50 μl에 총량이 1 ml가 되도록 가하였다.
폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14 + PLH: 0.15 M NaCl을 본 실시예 (a)(1)의 용액 50 μl와 이 실시예 (a)(4)의 용액 50 μl에 총량이 1 ml가 되도록 가하였다.
(c) 결과
폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14를 단독으로 사용한 경우, R1 이완도는 전체 pH 범위에 걸쳐서 유의적인 변화를 나타내지 않았다. PDEAMA, PLL 또는 PLH와의 혼합 용액을 사용한 경우, R1의 pH 의존적 변화가 관찰되었다. R1의 감소, 최소치 및 회복이 관찰되는 pH 값은 표 4에 나타낸다.
| 복합체를 구성하는 폴리머 | pH | ||
| R1의 감소 | R1의 최소치 | R1의 회복 | |
| PDEAMA | 약 5 | 약 6.5 | 약 7.5 |
| PLL | 약 4 | 약 7 | 약 9 |
| PLH | 약 4 | 약 5 | 약 6 |
그러므로, 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14 및 PDEAMA의 복합체를 MRI 조영제로서 사용하는 경우, 복합체 구조체가 PDEAMA가 내부 소수성 부분에서 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14 조영제를 에워싸는 상태로 형성되기 때문에, 예를 들면 이것은 약산성 내지 중성 범위에서 조영 활성을 나타내지 못한다. 그러나, 약알칼리성 범위에서는, PDEAMA가 상 전이가 이루어져 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14 조영제를 방출하게 되고, 따라서 주변 양성자와 접촉하여 조영 활성을 나타낸다.
실시예 13: PLL(Gd-DTPA)(16%) 용액, PDEAMA 용액 및 이들의 혼합물에 대한 복합체 형성과 pH 간의 관계
(a) PLL(Gd-DTPA)(16%) 용액의 제조
PLL(Gd-DTPA)를 쉐링 아게(Schering AG, 독일 베를린 소재)로부터 입수하였다. 본 실시예에서 Gd를 16%의 DTPA 부분에 도입시킨 PLL(Gd-DTPA)(16%)를 제조하여 사용하였다. PLL(Gd-DTPA)를 0.1 M EDTA 용액으로 4 일 동안 투석한 다음 물로 일주일 동안 투석하여(MWCO=3,500) Gd 이온이 해리된 다중 이온 상태를 생성하였다. 얻어진 용액을 동결 건조시키고 사용 전까지 보관하였다. 이 상태의 PLL(Gd-DTPA)(16%)를 아래에 화학식 1로 나타낸다(이하, 이 물질은 기호 [Ⅰ]로 표시함).
PLL(Gd-DTPA)(16%) [Ⅰ]
[Ⅰ]의 [Gd]/[DTPA 유니트] 비는 후술하는 실험예 2에 따른 ICP로 확인한 결과, 0.16으로 나타났다. 그 다음, [Ⅰ]의 수 평균 분자량은 GPC(겔 투과 크로마토그래피)로 측정하였다. GPC는 유속 0.8 ml/분(25℃) 및 울트라하이드로겔 1000 컬럼(저팬 와코 리미티드)의 조건 하에서 JASCO880-PU 펌프 시스템을 사용하여 수행하였다. 이동상으로서, 0.5 M 아세트산과 0.3 M 황산나트륨을 함유하는 수용액을 사용하였다. 폴리머는 굴절률 검출기(830-RI, JASCO) 및 다각 광 산란 검출기(Dawm-DSP, 와이어트 테크놀로지(Wyatt Technology))를 사용하여 검출하였다. [Ⅰ]의 수 평균 분자량은 5 ×104였다.
(b) PDEAMA의 제조
하기 화학식 2의 폴리[2-(디메틸아미노)에틸메타크릴레이트](이하, 이 화합물은 기호 [Ⅱ]로 표시함)는 45℃에서 3 일 동안 진공 하에, 중합 개시제인 2,2'-아조비스(2,4-디메틸발레로니트릴)의 존재 하에서 라디칼 중합 반응에 의하여 해당 모노머인 DEAMA로부터 제조하였다.
폴리[2-(디메틸아미노)에틸메타크릴레이트] [Ⅱ]
중합 반응후, 과량의 아세토니트릴을 이 용액에 교반하면서 첨가하여 폴리머 [Ⅱ]를 침전시켰다. 셀룰로스 트리아세테이트 멤브레인(MWCO=20,000, 사르토리우스(Sartorius))를 사용하여 이 용액을 한외 여과하여 폴리머 [Ⅱ]를 회수하였다.
[Ⅱ]의 수 평균 분자량은 8.6 ×104였다.
(c) 탁도의 측정
PLL(Gd-DTPA)(16%) 및 PDEAMA의 형성을 복합체 형성과 관련된 탁도 변화에 의해 여러 가지 pH에서 실험하였다.
본 실시예 (a)에서 제조한 [Ⅰ]의 0.15 M NaCl 용액(3.4 mg/ml), 본 실시예 (b)에서 제조한 [Ⅱ]의 0.15 M NaCl 용액(3.8 mg/ml) 및 이들 두 용액의 등량의 혼합물을 용액의 pH를 변화시켜서 0.1 M NaOH 용액으로 적정하였다. pH 값은 TOA HM-20E pH 미터를 사용하여 측정하였다. 적정 하의 용액의 탁도는 벡크만 DU-640 분광 광도계를 사용하여 500 nm에서의 흡광도를 측정하여 평가하였다. 결과는 도 6에 제시하였다. 혼탁 상태는 pH가 3을 약간 넘은 부근에서 형성되기 시작하였으며, 이것은 다가 음이온 복합체의 형성이 이 pH 근처에서 시작한다는 것을 시사한다. 혼탁 상태는 pH 8까지 관찰되었으며 pH 8에서 갑자기 소멸되었다. 계속해서, 제2 탁도 변화가 관찰되었는데, pH 8에서 [Ⅱ]의 탈양성자화가 거의 종결되기 때문인 것으로 보이며, 이로써 복합체로부터 [Ⅱ]가 해리되었다.
실시예 14: PLL(Gd-DTPA)(16%) 및 PDEAMA의 복합체에 대한 R1 이완도와 pH 간의 관계
실시예 13(a)에서 제조한 [Ⅰ]의 용액 및 이 [Ⅰ] 용액과 실시예 13(b)에서 제조한 [Ⅱ]의 용액과의 등량의 혼합 용액에 대하여, 용액의 pH를 여러 값으로 조정하고 양성자 이완도 변화를 실험하였다. 양성자 이완도(T1 이완 시간의 역수, 즉 R1 이완도)를 실시예 2에 따라서 측정하였다. 결과는 도 7에 나타낸다. [Ⅰ] 용액과 [Ⅱ] 용액의 혼합 용액의 이완도는 pH 4에서 현저하게 감소하였으며 대략 중성에서 거의 영이 되었다. 이것은 거의 중성인 pH에서 [Ⅰ] 용액과 [Ⅱ] 용액의 혼합 용액의 이완도는 물과 동일한 레벨이었으며, 즉 이완도가 나타나지 않는 상태였다는 것을 의미한다. PLL(Gd-DTPA)(16%) 및 PDEAMA가 약 pH 4에서 복합체를 형성하기 시작하고 조영능이 중성 범위 근처에서 거의 완전히 오프 전환된다는 것을 이 실험으로부터 알 수 있다.
실시예 15: PLL(Gd-DTPA)(16%) 및 PDEAMA의 복합체에 대한 pH와 MRI 시그널 강도 간의 관계
(a) 테스트 방법
실시예 13(a)에서 제조한 [Ⅰ]의 용액 및 이 [Ⅰ] 용액과 실시예 13(b)에서 제조한 [Ⅱ]의 용액과의 등량의 혼합 용액에 대하여, 용액의 pH를 여러 값으로 조정하고 MRI 시그널 강도 변화를 실험하였다.
[Ⅰ] 및 [Ⅰ]과 [Ⅱ]의 등가의 혼합물을 80%v/v 토끼 혈청·0.15 M NaCl 용액으로 희석하여 최종 Gd 농도가 1.0 mM이 되게 하고, pH를 4, 5, 7 및 7.5로 조정하여 테스트 용액으로 사용하였다. 여러 pH의 테스트 용액과 대조 용액을 1 ml 일회용 주사기(5 mmφ)에 각기 충전하였다. 주사기는 4.7T 애니멀 이미저(Omega CSI-2, GE-Bruker)를 사용하여 MRI 조영을 수행하였다. MRI 영상은 T1 및 T2-WI(TR/TE = 300/12ms)의 합성 방법을 사용하여 얻었다.
테스트 용액, 대조 용액 및 물의 MRI 시그널 강도를 결정하였으며, 물에 대한 테스트 용액 또는 대조 용액의 상대 강도로서 표현하였다. 결과는 도 8에 나타낸다.
(b) 결과
pH 5, 7 및 7.5인 [Ⅰ]과 [Ⅱ]의 혼합물의 MRI 시그널 강도는 물과 거의 동일하다(상대 강도는 거의 1임). 대조적으로, pH가 4일 때, 상대 강도는 대략 3이고, 이것은 조영능이 발휘된다는 것을 의미한다. 이들 결과로부터, [Ⅰ]과 [Ⅱ]의 복합체를 함유하는 MRI 조영제가 pH 변화에 성공적으로 반응할 수 있다는 것이 명백하다.
실험예 1: T1 이완도에 대한 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14의 여러 가지 혼합비의 영향
폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14 및 PLH의 혼합비(중량비)가 변하였을 때, pH 6 및 pH 7.5에서의 T1 이완도(PLL의 상 전이 pH가 약 6.5이기 때문에, 6.5 부근의 pH에서 실험하였음)를 결정하였다.
폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14를 pH 6 및 pH 7.5에서 15 mM 인산염 완충제에 용해시켜서 Gd 농도가 20 mM이 되게 하였다. 인산염 완충제는 염 농도가, pH 6에서 75 mM 및 150 mM의 염화나트륨이고 pH 7.5에서 150 mM의 염화나트륨이었다.
PLL을 여러 중량비(폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14:PLL=1:0-9)로 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14의 이들 용액(100 μl)에 첨가하고, 전술한 완충제(Gd 농도는 1 mM:157 ㎍/ml임)를 사용하여 최종 양을 1 ml로 하였다. 이들 샘플 용액에 대하여, T1 이완 시간을 실험하였으며, 그것의 역수(이완도)를 실시예 2와 동일한 방법으로 산출하였다. 결과는 도 9에 나타낸다. pH 6에서 T1 이완도는 두 성분의 중량비가 약 1:2 이상인 모든 염 농도에서 감소하였다. pH 7.5에서의 T1 이완도 변화의 부재는 이 pH에서 PLH와 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14의 복합체의 부재로 인한 것으로 생각된다.
실험예 2: 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14와 PLH의 여러 가지 혼합물의 Gd 농도의 결정
폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14 및 PLH의 중량비를 실험예 1에서 변화시켰을 때, T1 이완도는 pH 6에서 변하였다. 따라서, 그 관계는 테스트 용액의 이완도와 Gd 농도 사이에서 실험하였다.
폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14를 15 mM 인산염 완충제(pH 6, 150 mM 염화나트륨의 염 농도)에 용해시켜서 Gd 농도가 20 mM이 되게 하였다. PLH를 여러 가지 중량비(폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14:PLH=1:0-9)로 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14의 상기 용액(100 μl)에 첨가하고, 전술한 완충제(Gd 농도는 1 mM:157 ㎍/ml임)를 사용하여 최종 양을 1 ml로 하고 샘플 용액으로 사용하였다. 상기 복합체 용액을 5 분 동안 12000rpm에서 원심 분리하여 상청액과 침전물을 분리하였다. 얻어진 상청액 0.3 ml를 물 5 ml로 희석시키고 Gd 농도와 T1 이완도를 결정하였다. T1 이완도는 실시예 2에 따라서 결정하였다. Gd 농도는 342, 247 nm의 소정 파장 및 1 KW의 주파수 출력(ICP 방출 분광계, 세이코 인스트루먼츠 인코포레이티드(Seiko instruments Inc.) 제조)에서 ICP(유도 결합 플라스마, 고주파수 유도 결합 플라스마)에 의하여 결정하였다. 각 샘플 용액의 상청액의 Gd 농도와 T1 이완도 간의 관계는 도 10에 나타낸다.
각 상청액의 Gd 농도와 T1 이완도 간에는 미세한 관계가 관찰되었으며, 따라서 T1 이완도가 샘플의 Gd 농도, 즉 상청액으로의 폴리[Gd(DTPA-PDA)5]14의 방출에 의존하는 것으로 확인되었다.
실험예 3: 근육 및 종양 조직에서 PLL(Gd-DTPA)(16%) 및 PDEAMA를 포함하는 조영제의 MRI 시그널 강도
본 발명의 조영제의 생체내 pH에 대한 반응을 본 실험예에서 확인하였다.
(a) 테스트 방법
아사히카와(Asahikawa) 의과 대학의 스스무 나카지마(Susumu Makajima) 조교수가 제공한 콜론 26 선암종 세포를 이식시킨 BALB/c 무모 마우스(대략 20 g, 암컷, 8 주령)를 테스트 동물로 사용하였다. 실시예 13(a)에서 제조한 [Ⅰ] 및 실시예 13(b)에서 제조한 상기 [Ⅰ]과 [Ⅱ]의 등량의 혼합물을 최종 Gd 농도가 2.0 mM이 되도록 0.15 M NaCl을 사용하여 조정하여(pH 7) 조영제 용액을 얻은 후, 조영제 용액 100 μl를 이 마우스의 종양 부위와 대퇴부 근육에 직접 주사하였다. MRI 조영 및 MRI 시그널 강도의 측정을 실시예 15에서와 동일한 조건 하에서 주사 전, 주사 직후 및 주사 20 시간 후에 행하였다. MRI 조영 및 각 조영제의 투여는 마취 하에 수행하였다. 결과는 도 11에 나타낸다.
(b) 결과
도 11로부터 명백한 바와 같이, 정상 근육 부위에서 MRI 강도는 심지어 조영제의 투여 후 20 시간 경과 시에도 변화가 나타나지 않았으며 상기 부위는 조영되지 않았다. 그러나, 종양 부위에서는, 시그널 강도가 상승하였으며 종양 조직이 경시적으로 특이적으로 조영되었다.
조직 특이적 조영능의 메카니즘은 본 발명의 조영제의 조영능이 콜론 26 세포의 세포 표면 상에서 발현되는 시알릴-루이스산의 당 사슬에 의한 세포 표면 상의 산성화에 기인하는 pH 반응에 관해서 온(on) 상태가 되는 것으로 간주된다. 이 결과는 본 발명의 MRI 조영제를, 세포 표면 상에서 시알릴-루이스산을 유사하게 발현하는 염증 병변의 조영에 사용하는 것이 유리하다는 것을 시사한다.
실험예 4: PLL(Gd-DTPA)(16%) 및 PDEAMA의 복합체의 R1 이완도의 가역성에 대한 고찰
(a) 모액의 제조
(1) PLL(Gd-DTPA)(16%) 모액; 실시예 13(a)에 따라서 제조함, 67.8 mg/ml·0.15 M NaCl
(2) PDEAMA 모액; 실시예 13(b)에 따라서 제조함, 44.95 mg/ml·0.15 M NaCl
(b) 측정 방법
상기 (1)(50 μl) 및 (2)(83 μl)와 0.15 M NaCl을 가하고 1 ml로 조정하였다. 이 샘플에 1 N NaOH 15 μl 및 1 N HCl 15 μl를 가하여 pH를 약 3과 약 7로 교대적으로 변화시켰다. R1 이완도를 미니스펙을 사용하여 실시예 2에 따라서 측정하였다. 결과를 도 12에 나타낸다.
(c) 결과
R1 값은 pH 3에서 약 14이고 pH 7에서 약 1로서, pH에 대한 반응을 나타내었다. 그러므로, 본 발명의 조영제는 pH 변화에 반응하여 MRI 시그널 강도의 가역적인 온 오프 전환을 할 수 있는 것으로 확인되었다.
Gd계 MRI 조영 물질과 환경 변화에 반응성인 폴리머 물질의 복합체를 형성하여 환경 변화에 응하여 조영능을 온 오프 전환할 수 있기 때문에, 목적하지 않는 부분에서는 조영이 일어나지 않지만, 종양과 같은 표적 세포에서만 조영능이 발휘된다. 결과적으로, 이것은 종양 등에서의 검출 감도를 현저하게 개선시킨다. 또한, 상기 조영제의 고분자화는 더 우수한 조영능을 가져온다. 개선된 조영능은 우수한 검출 효율과 보다 적은 부작용 하에 MRI 진단을 가능하게 한다.
본원은 일본에서 출원된 출원 번호 64497/1997호에 기초하며, 그 내용은 본 명세서에서 참고로 인용한다.
Claims (37)
- 가돌리늄(Gd)계 조영 물질과, 환경 변화에 응하여 상 전이하여 수용성이 변화할 수 있는 폴리머와의 복합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 조영제.
- 제1항에 있어서, 상기 Gd계 조영 물질이 고분자 조영 물질인 것을 특징으로 하는 조영제.
- 제2항에 있어서, 상기 고분자 조영 물질이 직쇄형의 교번 코폴리머 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 조영제.
- 제3항에 있어서, 상기 고분자 조영 물질은 Gd와 폴리(디에틸렌트리아민펜타아세트산(DTPA)-1,3-프로판디아민(PDA))의 복합체 폴리머인 것을 특징으로 하는 조영제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 환경 변화가 pH 변화인 것을 특징으로 하는 조영제.
- 제5항에 있어서, 상기 폴리머가 폴리디에틸아미노에틸메타크릴레이트 (PDEAMA), 폴리 L-히스티딘(PLH), 폴리 L-리신(PLL), 폴리(1-비닐이미다졸)(PVI) 및 이들의 유도체로 구성된 군 중에서 선택되는 일원인 것을 특징으로 하는 조영제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 환경 변화가 광 변화인 것을 특징으로 하는 조영제.
- 제7항에 있어서, 상기 폴리머가 폴리[비스(4-디메틸아미노)페닐](4-비닐페닐)-메틸-류코히드록시드 또는 그것의 유도체인 것을 특징으로 하는 조영제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 환경 변화가 온도 변화인 것을 특징으로 하는 조영제.
- 제9항에 있어서, 상기 폴리머가 폴리(N-이소프로필아크릴아미드) 또는 그것의 유도체인 것을 특징으로 하는 조영제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 환경 변화가 생체내 효소의 발현 또는 분배의 변화인 것을 특징으로 하는 조영제.
- 제1항에 있어서, 상기 Gd계 조영 물질이 Gd 복합체와, 환경 변화에 응하여 상 전이하여 수용성이 변화할 수 있는 폴리머와의 폴리머이고, 상기 후자의 폴리머는 동일한 환경 변화에 응하여 상 전이하여 수용성이 변화할 수 있는 것임을 특징으로 하는 조영제.
- 제12항에 있어서, 상기 환경 변화가 pH 변화인 것을 특징으로 하는 조영제.
- 제13항에 있어서, 상기 Gd계 조영 물질에 포함시키고자 하는 폴리머와 상기 Gd계 조영 물질과 복합체를 형성시키는 데 사용하고자 하는 폴리머는 동일하거나 상이하며, 각각 PDEAMA, PLH, PLL, PVI 및 이들의 유도체로 구성된 군 중에서 선택되는 일원인 것을 특징으로 하는 조영제.
- 제14항에 있어서, 정상 조직에 대해서는 조영능을 발휘하지 않지만 종양 조직 및/또는 감염 조직은 조영할 수 있는 것을 특징으로 하는 조영제.
- 제12항에 있어서, 상기 Gd계 조영 물질이 폴리 L-리신 및 Gd-DTPA를 포함하는 폴리머인 것을 특징으로 하는 조영제.
- 제1항, 제2항 및 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조영제가 합성 폴리머 또는 폴리사카라이드와 더 결합되어 그라프트 공중합된 것임을 특징으로 하는 조영제.
- 제17항에 있어서, 상기 합성 폴리머가 소수성 폴리머인 것을 특징으로 하는 조영제.
- 제1항 또는 제12항에 있어서, 상기 조영능이 환경 변화에 응하여 가역적으로 제어될 수 있는 것임을 특징으로 하는 조영제.
- 가돌리늄(Gd)계 조영 물질과, 환경 변화에 응하여 상 전이하여 수용성이 변화할 수 있는 폴리머와의 복합체를 포함하는 조영제의 제조 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 Gd계 조영 물질이 고분자 조영 물질인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 환경 변화가 pH 변화인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 폴리머가 PDEAMA, PLH, PLL, PVI 및 이들의 유도체로 구성된 군 중에서 선택되는 일원인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 Gd계 조영 물질이 Gd 복합체와, 환경 변화에 응하여 상 전이하여 수용성이 변화할 수 있는 폴리머와의 폴리머이고, 상기 후자의 폴리머는 동일한 환경 변화에 응하여 상 전이하여 수용성이 변화할 수 있는 것임을 특징으로 하는 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 환경 변화가 pH 변화인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 Gd계 조영 물질에 포함시키고자 하는 폴리머와 상기 Gd계 조영 물질과 복합체를 형성시키는 데 사용하고자 하는 폴리머는 동일하거나 상이하며, 각각 PDEAMA, PLH, PLL, PVI 및 이들의 유도체로 구성된 군 중에서 선택되는 일원인 것을 특징으로 하는 방법.
- 가돌리늄(Gd)계 조영 물질과, 환경 변화에 응하여 상 전이하여 수용성이 변화할 수 있는 폴리머와의 복합체를 포함하는 조영제를 사용하는 것을 특징으로 하는 조영 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 Gd계 조영 물질이 고분자 조영 물질인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 환경 변화가 pH 변화인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 폴리머가 PDEAMA, PLH, PLL, PVI 및 이들의 유도체로 구성된 군 중에서 선택되는 일원인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 Gd계 조영 물질이 Gd 복합체와, 환경 변화에 응하여 상 전이하여 수용성이 변화할 수 있는 폴리머와의 폴리머이고, 상기 후자의 폴리머는 동일한 환경 변화에 응하여 상 전이하여 수용성이 변화할 수 있는 것임을 특징으로 하는 방법.
- 제31항에 있어서, 상기 환경 변화가 pH 변화인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 Gd계 조영 물질에 포함시키고자 하는 폴리머와 상기 Gd계 조영 물질과 복합체를 형성하시키는 데 사용하고자 하는 폴리머는 동일하거나 상이하며, 각각 PDEAMA, PLH, PLL, PVI 및 이들의 유도체로 구성된 군 중에서 선택되는 일원인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제33항에 있어서, 정상 조직에 대해서는 조영능을 발휘하지 않지만 종양 조직 및/또는 염증 조직을 조영할 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제27항 또는 제31항에 있어서, 상기 조영능이 환경 변화에 응하여 가역적으로 제어될 수 있는 것임을 특징으로 하는 방법.
- 가돌리늄(Gd)계 조영 물질과, 환경 변화에 응하여 상 전이하여 수용성이 변화할 수 있는 폴리머와의 복합체를 포함하는 조영제, 및상기 조영제가 MRI에 사용될 수 있거나 사용되어야 한다고 명시된 관련 문서를 포함하는 것을 특징으로 하는 시판용 패키지.
- 제36항에 있어서, 상기 Gd계 조영 물질은 Gd 복합체와, 환경 변화에 응하여 상 전이하여 수용성이 변화할 수 있는 폴리머와의 폴리머를 포함하며, 상기 Gd계 조영 물질과 복합체를 형성하는 폴리머는 동일 환경 변화에 응하여 상 전이하여 수용성이 변화할 수 있는 것임을 특징으로 하는 시판용 패키지.
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