CN104083778A - 天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物及其制备方法和应用，解决现有肝脏类大分子造影剂具有生物降解性低，肝脏靶向性较低以及免疫性等缺点的技术问题。该配合物的载体为天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物，载体侧链上连接环状的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸配体的顺磁性金属配合物。本发明提供的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物制备的磁共振成像造影剂，保持了相应的多胺多羧配合物的特点，因而具有良好的稳定性、水溶性和弛豫率，同时对肝脏具有靶向性，从而实现靶向成像，提高成像对比度和清晰度。对提高肝脏器官的疾病的早期诊断水平具有良好效果。

Description

天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种磁共振成像造影剂，具体涉及一种天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物及其制备方法和应用。

背景技术

为了提高病变部位与正常组织间信号的对比度，约45％的磁共振诊断需要使用造影剂。目前临床常用磁共振成像造影剂如多它灵Dotarem(Gd-DOTA)等在体内存留时间短，成像效果不佳，不具有组织或者器官选择性。目前国际上磁共振成像造影剂的重要研究方向之一是造影剂的高分子化以及其器官、组织的靶向性。其中器官靶向性造影剂可使造影剂富集于特定的器官或组织，造影时间延长，从而实现靶向成像，成像对比度和清晰度的提高，用药量降低。目前国内外研究的肝脏类大分子造影剂大多是将小分子造影剂Gd-DOTA引入高分子主链或共价偶联到天然高分子、人工合成的大分子载体上形成的，如白蛋白-Gd-DOTA，聚酰胺-Gd-DOTA等。然而，这些肝脏类大分子造影剂具有有生物降解性低，肝脏靶向性较低以及免疫性等缺点。

发明内容

本发明要解决现有技术中肝脏类大分子造影剂具有生物降解性低，肝脏靶向性较低以及免疫性等缺点的技术问题，提供一种天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物及其制备方法和应用。

为了解决上述技术问题，本发明的技术方案具体如下：

一种天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物，其特征在于，该配合物的载体为天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物，载体侧链上连接环状的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸配体的顺磁性金属配合物；其结构式如下：

所述天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物是由L-天门冬氨酸和L-苯丙氨酸无规共聚得到的，其分子量为500～200000；

所述环状的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸配体的顺磁性金属配合物是由1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸配体(DOTA)与顺磁性金属离子按1:1摩尔比配位获得的顺磁性金属配合物；

a、b、c、d和n均为自然数； $1:9\≤\frac{a+b+c+d}{n}\≤13:\mathrm{1,3}:7\≤\frac{a+b}{c+d}\≤4:6;$

N^m+是顺磁性金属元素的+2或+3价离子。

在上述技术方案中，所述的N^m+是顺磁性金属离子为Gd、Mn、Tb、Dy、Nd、Fe、Ti或Ru的+2或+3价离子。

一种天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)将L-天门冬氨酸与L-苯丙氨酸混匀，混匀后的混合物加入10克～30克的质量分数为85％的磷酸溶液中搅拌均匀，在压力为24mmHg～200mmHg的条件下反应1小时～8小时，反应温度控制在50℃～220℃，去离子水沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；其中L-天门冬氨酸与L-苯丙氨酸的摩尔比13:1～1:9；所述天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物结构式如下：

其中，m和n为自然数；

(2)在室温下将步骤(1)中所合成的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌情况下逐滴加入乙二胺，室温搅拌1小时～5小时，乙醚沉淀，过滤，透析，冻干，得到胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；其中乙二胺与天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物的质量比为2.8:1；所述胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物结构式如下：

其中，a、b、c、d和n均为自然数；

(3)在室温下将步骤(2)中所合成的胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶解于去离子水中，用氢氧化钾溶液调节pH在7.0～9.0，得到的溶液滴加到DOTA单N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性酯(Suflo-DOTA)溶液中，于室温下搅拌36小时，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体；其中胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物与Suflo-DOTA的质量比为1:1；所述天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体结构式如下：

其中，a、b、c、d和n均为自然数；

(4)在室温条件下将步骤(3)中合成的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体与含有顺磁性金属离子的水溶液反应，用氢氧化钾溶液调pH值为5.2，于室温下搅拌1天，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物；其中天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体中DOTA的物质的量与顺磁性金属离子的物质的量比为1:1.1；所述的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物结构式如下：

在上述技术方案中，步骤(1)中所述的反应时间为5h，反应温度为165℃。

用天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物制备磁共振成像造影剂的方法，该方法包括以下步骤：

将天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物溶于氯化钠注射液、葡聚糖注射液、氯化钠-葡聚糖注射液或注射用蒸馏水中，用缓血胺调节pH为6.5～8.0，制成浓度为0.001～0.5摩尔/升的磁共振成像造影剂。

本发明的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸顺磁性金属配合物可以用常规的方法制成注射剂或粉针剂。本发明制备的磁共振成像造影剂可按照常规方法使用。本发明的磁共振成像造影剂的给药量可因顺磁性金属配合物的种类和作为诊断对象的组织或器官以及诊断设备类型的不同而有很大的变化，一般，注射剂用量为诊断主体的人或其它哺乳动物体的每kg体重0.001到5.0mmol，优选的是0.05到0.5mmol。

本发明提供的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物及其制备方法和应用的有益效果是：

本发明提供的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物制备的磁共振成像造影剂，保持了相应的多胺多羧配合物的特点，因而具有良好的稳定性、水溶性和弛豫率，同时对肝脏具有靶向性，从而实现靶向成像，提高成像对比度和清晰度。对提高肝脏器官的疾病的早期诊断水平具有良好效果。与临床广泛应用的多它灵相比，这类造影剂具有以下的优点：

(1)弛豫效率高，与临床普遍使用的多它灵相比，是多它灵的2.5倍左右。

实施例1制备的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物通过乙二胺修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物的弛豫效率高达17.1mmol^-1·L·s^-1。

(2)成像效果好，灵敏性高，成像时间长。与多它灵相比，注射靶向性磁共振成像造影剂后所得的图像信号，清晰度和对比度也明显提高。多它灵在体内最多只能维持30分钟，而靶向造影剂可使造影剂富集于组织或器官内，靶向造影成像时间很长(参见附图1)。

(3)具有良好的的水溶性，易于配制成所需浓度溶液静脉注射。

(4)水溶液稳定性，适合于热压法灭菌消毒。

(5)对肝脏具有较好的选择性：静脉注射略低于临床剂量的此类造影剂后，能明显提高肝脏部位成像对比度(Wistar大鼠成像实验证实，参见附图2)。

(6)该天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物中含有苯环基团，具有较好的亲脂性能，在肝脏处具有较好的积累(Kunming小鼠体内分布证实，参见附图3)。

(7)具有在体内相对长时间保持稳定的浓度，使肝脏获得长期稳定的成像窗口。(参见附图3)。

(8)对人或其它哺乳动物的肝脏具有良好的选择性。

动物成像实验：使用布鲁克公司磁共振成像仪，30cm线圈，4.7T磁场，采用T₁加权多片—多回波成像方式，重复时间TR：300ms，回波时间TE：13.6ms，扫描区：5.5×5.5cm²，扫描矩阵：128×128。取雄性体重190-210g的Wistar大鼠，以10％乌拉坦按1.0mL/100g体重麻醉后，测试动物腹腔轴位T₁加权像，按0.094mmol/kg体重剂量静脉注射上述造影剂溶液后成像，每隔3min采样观测一次，连续观测90min以上。成像结果表明，略低于临床剂量的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸顺磁性金属配合物制备的磁共振成像造影剂对肝脏磁共振信号产生的增加效果明显优于临床剂量的Gd-DOTA，且整个实验阶段一直保持良好的增强效果(见附图2)。这种对比度的提高，显示出了此类造影剂良好的肝脏选择性。

附图说明

图1为注射实施例28制备的磁共振成像造影剂后大鼠肝脏信号随时间变化的增强效果图。

图2为注射实施例28制备的磁共振成像造影剂前和注射30min后大鼠轴位肝脏T₁加权像图。

图3为注射实施例28制备的磁共振成像造影剂后小鼠体内分布图。

具体实施方式

本发明的发明思想为：本发明从解决现有技术中肝脏类大分子造影剂具有生物降解性低，肝脏靶向性较低以及免疫性等缺点的技术问题出发，提供一种天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物及其制备方法和应用。聚氨基酸(polyamio acid,PAA)是基于氨基酸多样性而制备的一种氨基酸聚合衍生物。PAA具有良好的生物相容性和生物降解性，主链两侧的基团可提供药物交联剂用于调节其性能的悬浮基团的结合点，作为药物载体。PAA在人体内可逐渐进行裂解，释放出天然氨基酸，其降解产物对人体无毒性。用多种氨基酸共聚得到的聚氨基酸材料同单一氨基酸聚合形成的聚氨基酸材料相比，具有更多的生物降解点，更容易接受酶的水解而发生降解，因此，通过调节不同氨基酸的共聚比，合成氨基酸共聚物，将其作为小分子MRI造影剂的载体，形成大分子生物相容性共聚氨基酸MRI造影剂，可以达到对于肝脏器官的靶向成像同时降低其在体内的停留时间，达到用药安全的目的。

实施例1

天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物通过乙二胺修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物的制备

(1)将20克L-天门冬氨酸与10克L-苯丙氨酸混匀，混匀后的混合物加入10克的质量分数为85％的磷酸溶液中搅拌均匀，在减压的条件(24mmHg)下反应5小时，反应温度控制在165℃，去离子水沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(2)在室温下将(1)中所合成天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌情况下逐滴加入乙二胺，乙二胺与天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物质量比为2.8:1，室温搅拌4小时，乙醚沉淀，过滤，透析，冻干，得到胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(3)于室温下将(2)中制得的胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶解于去离子水中，用氢氧化钾溶液调节pH为7.5，得到的溶液滴加到DOTA单N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性酯(Suflo-DOTA)溶液中，胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物与Suflo-DOTA的质量比为1:1，于室温下搅拌36小时，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体；

(4)在室温条件下将(3)中得到的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体与氯化钆水溶液反应，用氢氧化钾溶液调pH值为5.2，天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的DOTA大分子配体中DOTA的物质的量与钆离子的物质的量比为1:1.1，于室温下搅拌1天，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物。

实施例2

天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物通过乙二胺修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物的制备

(1)将20克L-天门冬氨酸与20克L-苯丙氨酸混匀，混匀后的混合物加入15克的质量分数为85％的磷酸溶液中搅拌均匀，在减压的条件(30mmHg)下反应5小时，反应温度控制在165℃，去离子水沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(2)在室温下将(1)中所合成天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌情况下逐滴加入乙二胺，乙二胺与天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物质量比为2.8:1，室温搅拌4小时，乙醚沉淀，过滤，透析，冻干，得到胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(3)于室温下将(2)中制得的胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶解于去离子水中，用氢氧化钾溶液调节pH为7.5，得到的溶液滴加到DOTA单N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性酯(Suflo-DOTA)溶液中，胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物与Suflo-DOTA的质量比为1:1，于室温下搅拌36小时，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体；

(4)在室温条件下将(3)中得到的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体与氯化钆水溶液反应，用氢氧化钾溶液调pH值为5.2，天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的DOTA大分子配体中DOTA的物质的量与钆离子的物质的量比为1:1.1，于室温下搅拌1天，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物。

实施例3

天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物通过乙二胺修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物的制备

(1)将20克L-天门冬氨酸与20克L-苯丙氨酸混匀，混匀后的混合物加入15克的质量分数为85％的磷酸溶液中搅拌均匀，在减压的条件(200mmHg)下反应5小时，反应温度控制在100℃，去离子水沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(2)在室温下将(1)中所合成天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌情况下逐滴加入乙二胺，乙二胺与天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物质量比为2.8:1，室温搅拌4小时，乙醚沉淀，过滤，透析，冻干，得到胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(3)于室温下将(2)中制得的胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶解于去离子水中，用氢氧化钾溶液调节pH为7.5，得到的溶液滴加到DOTA单N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性酯(Suflo-DOTA)溶液中，胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物与Suflo-DOTA的质量比为1:1，于室温下搅拌36小时，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体；

(4)在室温条件下将(3)中得到的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体与氯化钆水溶液反应，用氢氧化钾溶液调pH值为5.2，天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的DOTA大分子配体中DOTA的物质的量与钆离子的物质的量比为1:1.1，于室温下搅拌1天，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物。

实施例4

天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物通过乙二胺修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物的制备

(1)将20克L-天门冬氨酸与20克L-苯丙氨酸混匀，混匀后的混合物加入15克的质量分数为85％的磷酸溶液中搅拌均匀，在减压的条件(100mmHg)下反应5小时，反应温度控制在50℃，去离子水沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(2)在室温下将(1)中所合成天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌情况下逐滴加入乙二胺，乙二胺与天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物质量比为2.8:1，室温搅拌4小时，乙醚沉淀，过滤，透析，冻干，得到胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(3)于室温下将(2)中制得的胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶解于去离子水中，用氢氧化钾溶液调节pH为7.5，得到的溶液滴加到DOTA单N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性酯(Suflo-DOTA)溶液中，胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物与Suflo-DOTA的质量比为1:1，于室温下搅拌36小时，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体；

(4)在室温条件下将(3)中得到的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体与氯化钆水溶液反应，用氢氧化钾溶液调pH值为5.2，天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的DOTA大分子配体中DOTA的物质的量与钆离子的物质的量比为1:1.1，于室温下搅拌1天，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物。

实施例5

天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物通过乙二胺修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物的制备

(1)将20克L-天门冬氨酸与40克L-苯丙氨酸混匀，混匀后的混合物加入30克的质量分数为85％的磷酸溶液中搅拌均匀，在减压的条件(24mmHg)下反应5小时，反应温度控制在165℃，去离子水沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(2)在室温下将(1)中所合成天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌情况下逐滴加入乙二胺，乙二胺与天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物质量比为2.8:1，室温搅拌4小时，乙醚沉淀，过滤，透析，冻干，得到胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(3)于室温下将(2)中制得的胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶解于去离子水中，用氢氧化钾溶液调节pH为7.5，得到的溶液滴加到DOTA单N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性酯(Suflo-DOTA)溶液中，胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物与Suflo-DOTA的质量比为1:1，于室温下搅拌36小时，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体；

(4)在室温条件下将(3)中得到的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体与氯化钆水溶液反应，用氢氧化钾溶液调pH值为5.2，天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的DOTA大分子配体中DOTA的物质的量与钆离子的物质的量比为1:1.1，于室温下搅拌1天，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物。

实施例6

天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物通过乙二胺修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物的制备

(1)将20克L-天门冬氨酸与80克L-苯丙氨酸混匀，混匀后的混合物加入50克的质量分数为85％的磷酸溶液中搅拌均匀，在减压的条件(24mmHg)下反应4小时，反应温度控制在200℃，去离子水沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(2)在室温下将(1)中所合成天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌情况下逐滴加入乙二胺，乙二胺与天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物质量比为2.8:1，室温搅拌4小时，乙醚沉淀，过滤，透析，冻干，得到胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(3)于室温下将(2)中制得的胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶解于去离子水中，用氢氧化钾溶液调节pH为7.5，得到的溶液滴加到DOTA单N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性酯(Suflo-DOTA)溶液中，胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物与Suflo-DOTA的质量比为1:1，于室温下搅拌36小时，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体；

(4)在室温条件下将(3)中得到的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体与氯化钆水溶液反应，用氢氧化钾溶液调pH值为5.2，天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的DOTA大分子配体中DOTA的物质的量与钆离子的物质的量比为1:1.1，于室温下搅拌1天，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物。

实施例7

天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物通过乙二胺修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物的制备

(1)将20克L-天门冬氨酸与240克L-苯丙氨酸混匀，混匀后的混合物加入30克的质量分数为85％的磷酸溶液中搅拌均匀，在减压的条件(100mmHg)下反应1小时，反应温度控制在220℃，去离子水沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(2)在室温下将(1)中所合成天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌情况下逐滴加入乙二胺，乙二胺与天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物质量比为2.8:1，室温搅拌4小时，乙醚沉淀，过滤，透析，冻干，得到胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(3)于室温下将(2)中制得的胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶解于去离子水中，用氢氧化钾溶液调节pH为7.5，得到的溶液滴加到DOTA单N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性酯(Suflo-DOTA)溶液中，胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物与Suflo-DOTA的质量比为1:1，于室温下搅拌36小时，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体；

(4)在室温条件下将(3)中得到的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体与氯化钆水溶液反应，用氢氧化钾溶液调pH值为5.2，天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的DOTA大分子配体中DOTA的物质的量与钆离子的物质的量比为1:1.1，于室温下搅拌1天，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物。

实施例8

天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物通过乙二胺修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物的制备

(1)将20克L-天门冬氨酸与5克L-苯丙氨酸混匀，混匀后的混合物加入10克的质量分数为85％的磷酸溶液中搅拌均匀，在减压的条件(30mmHg)下反应5小时，反应温度控制在200℃，去离子水沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(2)在室温下将(1)中所合成天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌情况下逐滴加入乙二胺，乙二胺与天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物质量比为2.8:1，室温搅拌4小时，乙醚沉淀，过滤，透析，冻干，得到胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(3)于室温下将(2)中制得的胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶解于去离子水中，用氢氧化钾溶液调节pH为7.5，得到的溶液滴加到DOTA单N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性酯(Suflo-DOTA)溶液中，胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物与Suflo-DOTA的质量比为1:1，于室温下搅拌36小时，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体；

(4)在室温条件下将(3)中得到的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体与氯化钆水溶液反应，用氢氧化钾溶液调pH值为5.2，天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的DOTA大分子配体中DOTA的物质的量与钆离子的物质的量比为1:1.1，于室温下搅拌1天，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物。

实施例9

天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物通过乙二胺修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物的制备

(1)将20克L-天门冬氨酸与5克L-苯丙氨酸混匀，混匀后的混合物加入10克的质量分数为85％的磷酸溶液中搅拌均匀，在减压的条件(30mmHg)下反应5小时，反应温度控制在200℃，去离子水沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(2)在室温下将(1)中所合成天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌情况下逐滴加入乙二胺，乙二胺与天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物质量比为2.8:1，室温搅拌4小时，乙醚沉淀，过滤，透析，冻干，得到胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(3)于室温下将(2)中制得的胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶解于去离子水中，用氢氧化钾溶液调节pH为7.5，得到的溶液滴加到DOTA单N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性酯(Suflo-DOTA)溶液中，胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物与Suflo-DOTA的质量比为1:1，于室温下搅拌36小时，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体；

(4)在室温条件下将(3)中得到的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体与氯化钆水溶液反应，用氢氧化钾溶液调pH值为5.2，天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的DOTA大分子配体中DOTA的物质的量与钆离子的物质的量比为1:1.1，于室温下搅拌1天，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物。

实施例10

天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物通过乙二胺修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物的制备

(1)将20克L-天门冬氨酸与2克L-苯丙氨酸混匀，混匀后的混合物加入10克的质量分数为85％的磷酸溶液中搅拌均匀，在减压的条件(24mmHg)下反应8小时，反应温度控制在200℃，去离子水沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(2)在室温下将(1)中所合成天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌情况下逐滴加入乙二胺，乙二胺与天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物质量比为2.8:1，室温搅拌4小时，乙醚沉淀，过滤，透析，冻干，得到胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(3)于室温下将(2)中制得的胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶解于去离子水中，用氢氧化钾溶液调节pH为7.5，得到的溶液滴加到DOTA单N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性酯(Suflo-DOTA)溶液中，胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物与Suflo-DOTA的质量比为1:1，于室温下搅拌36小时，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体；

(4)在室温条件下将(3)中得到的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体与氯化钆水溶液反应，用氢氧化钾溶液调pH值为5.2，天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的DOTA大分子配体中DOTA的物质的量与钆离子的物质的量比为1:1.1，于室温下搅拌1天，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物。

实施例11

天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物通过乙二胺修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物的制备

(1)将20克L-天门冬氨酸与10克L-苯丙氨酸混匀，混匀后的混合物加入10克的质量分数为85％的磷酸溶液中搅拌均匀，在减压的条件(24mmHg)下反应5小时，反应温度控制在165℃，去离子水沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(2)在室温下将(1)中所合成天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌情况下逐滴加入乙二胺，乙二胺与天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物质量比为2.8:1，室温搅拌1小时，乙醚沉淀，过滤，透析，冻干，得到胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(3)于室温下将(2)中制得的胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶解于去离子水中，用氢氧化钾溶液调节pH为7.0，得到的溶液滴加到DOTA单N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性酯(Suflo-DOTA)溶液中，胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物与Suflo-DOTA的质量比为1:1，于室温下搅拌36小时，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体；

(4)在室温条件下将(3)中得到的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体与氯化钆水溶液反应，用氢氧化钾溶液调pH值为5.2，天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的DOTA大分子配体中DOTA的物质的量与钆离子的物质的量比为1:1.1，于室温下搅拌1天，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物。

实施例12

天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物通过乙二胺修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物的制备

(1)将20克L-天门冬氨酸与10克L-苯丙氨酸混匀，混匀后的混合物加入10克的质量分数为85％的磷酸溶液中搅拌均匀，在减压的条件(24mmHg)下反应5小时，反应温度控制在165℃，去离子水沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(2)在室温下将(1)中所合成天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌情况下逐滴加入乙二胺，乙二胺与天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物质量比为2.8:1，室温搅拌5小时，乙醚沉淀，过滤，透析，冻干，得到胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(3)于室温下将(2)中制得的胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶解于去离子水中，用氢氧化钾溶液调节pH为8.0，得到的溶液滴加到DOTA单N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性酯(Suflo-DOTA)溶液中，胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物与Suflo-DOTA的质量比为1:1，于室温下搅拌36小时，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体；

(4)在室温条件下将(3)中得到的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体与氯化钆水溶液反应，用氢氧化钾溶液调pH值为5.2，天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的DOTA大分子配体中DOTA的物质的量与钆离子的物质的量比为1:1.1，于室温下搅拌1天，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物。

实施例13

天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物通过乙二胺修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物的制备

(1)将20克L-天门冬氨酸与20克L-苯丙氨酸混匀，混匀后的混合物加入15克的质量分数为85％的磷酸溶液中搅拌均匀，在减压的条件(30mmHg)下反应5小时，反应温度控制在165℃，去离子水沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(2)在室温下将(1)中所合成天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌情况下逐滴加入乙二胺，乙二胺与天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物质量比为2.8:1，室温搅拌1小时，乙醚沉淀，过滤，透析，冻干，得到胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(3)于室温下将(2)中制得的胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶解于去离子水中，用氢氧化钾溶液调节pH为7.0，得到的溶液滴加到DOTA单N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性酯(Suflo-DOTA)溶液中，胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物与Suflo-DOTA的质量比为1:1，于室温下搅拌36小时，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体；

(4)在室温条件下将(3)中得到的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体与氯化钆水溶液反应，用氢氧化钾溶液调pH值为5.2，天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的DOTA大分子配体中DOTA的物质的量与钆离子的物质的量比为1:1.1，于室温下搅拌1天，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物。

实施例14

天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物通过乙二胺修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物的制备

(1)将20克L-天门冬氨酸与20克L-苯丙氨酸混匀，混匀后的混合物加入15克的质量分数为85％的磷酸溶液中搅拌均匀，在减压的条件(200mmHg)下反应5小时，反应温度控制在100℃，去离子水沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(2)在室温下将(1)中所合成天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌情况下逐滴加入乙二胺，乙二胺与天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物质量比为2.8:1，室温搅拌5小时，乙醚沉淀，过滤，透析，冻干，得到胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(3)于室温下将(2)中制得的胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶解于去离子水中，用氢氧化钾溶液调节pH为9.0，得到的溶液滴加到DOTA单N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性酯(Suflo-DOTA)溶液中，胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物与Suflo-DOTA的质量比为1:1，于室温下搅拌36小时，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体；

(4)在室温条件下将(3)中得到的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体与氯化钆水溶液反应，用氢氧化钾溶液调pH值为5.2，天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的DOTA大分子配体中DOTA的物质的量与钆离子的物质的量比为1:1.1，于室温下搅拌1天，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物。

实施例15

天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物通过乙二胺修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物的制备

(1)将20克L-天门冬氨酸与20克L-苯丙氨酸混匀，混匀后的混合物加入15克的质量分数为85％的磷酸溶液中搅拌均匀，在减压的条件(100mmHg)下反应5小时，反应温度控制在50℃，去离子水沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(2)在室温下将(1)中所合成天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌情况下逐滴加入乙二胺，乙二胺与天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物质量比为2.8:1，室温搅拌3小时，乙醚沉淀，过滤，透析，冻干，得到胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(3)于室温下将(2)中制得的胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶解于去离子水中，用氢氧化钾溶液调节pH为8.5，得到的溶液滴加到DOTA单N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性酯(Suflo-DOTA)溶液中，胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物与Suflo-DOTA的质量比为1:1，于室温下搅拌36小时，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体；

(4)在室温条件下将(3)中得到的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体与氯化钆水溶液反应，用氢氧化钾溶液调pH值为5.2，天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的DOTA大分子配体中DOTA的物质的量与钆离子的物质的量比为1:1.1，于室温下搅拌1天，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物。

实施例16

天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物通过乙二胺修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物的制备

(1)将20克L-天门冬氨酸与40克L-苯丙氨酸混匀，混匀后的混合物加入30克的质量分数为85％的磷酸溶液中搅拌均匀，在减压的条件(24mmHg)下反应5小时，反应温度控制在165℃，去离子水沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(2)在室温下将(1)中所合成天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌情况下逐滴加入乙二胺，乙二胺与天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物质量比为2.8:1，室温搅拌5小时，乙醚沉淀，过滤，透析，冻干，得到胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(3)于室温下将(2)中制得的胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶解于去离子水中，用氢氧化钾溶液调节pH为8.0，得到的溶液滴加到DOTA单N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性酯(Suflo-DOTA)溶液中，胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物与Suflo-DOTA的质量比为1:1，于室温下搅拌36小时，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体；

(4)在室温条件下将(3)中得到的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体与氯化钆水溶液反应，用氢氧化钾溶液调pH值为5.2，天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的DOTA大分子配体中DOTA的物质的量与钆离子的物质的量比为1:1.1，于室温下搅拌1天，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物。

实施例17

天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物通过乙二胺修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物的制备

(1)将20克L-天门冬氨酸与5克L-苯丙氨酸混匀，混匀后的混合物加入10克的质量分数为85％的磷酸溶液中搅拌均匀，在减压的条件(30mmHg)下反应5小时，反应温度控制在200℃，去离子水沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(2)在室温下将(1)中所合成天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌情况下逐滴加入乙二胺，乙二胺与天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物质量比为2.8:1，室温搅拌3小时，乙醚沉淀，过滤，透析，冻干，得到胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(3)于室温下将(2)中制得的胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶解于去离子水中，用氢氧化钾溶液调节pH为7.5，得到的溶液滴加到DOTA单N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性酯(Suflo-DOTA)溶液中，胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物与Suflo-DOTA的质量比为1:1，于室温下搅拌36小时，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体；

(4)在室温条件下将(3)中得到的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体与氯化钆水溶液反应，用氢氧化钾溶液调pH值为5.2，天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的DOTA大分子配体中DOTA的物质的量与钆离子的物质的量比为1:1.1，于室温下搅拌1天，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物。

实施例18

天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物通过乙二胺修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物的制备

(1)将20克L-天门冬氨酸与2克L-苯丙氨酸混匀，混匀后的混合物加入10克的质量分数为85％的磷酸溶液中搅拌均匀，在减压的条件(24mmHg)下反应8小时，反应温度控制在200℃，去离子水沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(2)在室温下将(1)中所合成天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌情况下逐滴加入乙二胺，乙二胺与天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物质量比为2.8:1，室温搅拌3小时，乙醚沉淀，过滤，透析，冻干，得到胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(3)于室温下将(2)中制得的胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶解于去离子水中，用氢氧化钾溶液调节pH为9.0，得到的溶液滴加到DOTA单N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性酯(Suflo-DOTA)溶液中，胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物与Suflo-DOTA的质量比为1:1，于室温下搅拌36小时，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体；

(4)在室温条件下将(3)中得到的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体与氯化钆水溶液反应，用氢氧化钾溶液调pH值为5.2，天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的DOTA大分子配体中DOTA的物质的量与钆离子的物质的量比为1:1.1，于室温下搅拌1天，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物。

实施例19

天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物通过乙二胺修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸锰配合物的制备

(1)将20克L-天门冬氨酸与10克L-苯丙氨酸混匀，混匀后的混合物加入10克的质量分数为85％的磷酸溶液中搅拌均匀，在减压的条件(24mmHg)下反应5小时，反应温度控制在165℃，去离子水沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(2)在室温下将(1)中所合成天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌情况下逐滴加入乙二胺，乙二胺与天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物质量比为2.8:1，室温搅拌4小时，乙醚沉淀，过滤，透析，冻干，得到胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(3)于室温下将(2)中制得的胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶解于去离子水中，用氢氧化钾溶液调节pH为7.5，得到的溶液滴加到DOTA单N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性酯(Suflo-DOTA)溶液中，胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物与Suflo-DOTA的质量比为1:1，于室温下搅拌36小时，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体；

(4)在室温条件下将(3)中得到的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体与氯化锰水溶液反应，用氢氧化钾溶液调pH值为5.2，天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的DOTA大分子配体中DOTA的物质的量与锰离子的物质的量比为1:1.1，于室温下搅拌1天，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸锰配合物。

实施例20

天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物通过乙二胺修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸锰配合物的制备

(1)将20克L-天门冬氨酸与20克L-苯丙氨酸混匀，混匀后的混合物加入15克的质量分数为85％的磷酸溶液中搅拌均匀，在减压的条件(30mmHg)下反应5小时，反应温度控制在165℃，去离子水沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(2)在室温下将(1)中所合成天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌情况下逐滴加入乙二胺，乙二胺与天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物质量比为2.8:1，室温搅拌4小时，乙醚沉淀，过滤，透析，冻干，得到胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(3)于室温下将(2)中制得的胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶解于去离子水中，用氢氧化钾溶液调节pH为7.5，得到的溶液滴加到DOTA单N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性酯(Suflo-DOTA)溶液中，胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物与Suflo-DOTA的质量比为1:1，于室温下搅拌36小时，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体；

(4)在室温条件下将(3)中得到的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体与氯化锰水溶液反应，用氢氧化钾溶液调pH值为5.2，天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的DOTA大分子配体中DOTA的物质的量与锰离子的物质的量比为1:1.1，于室温下搅拌1天，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸锰配合物。

实施例21

天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物通过乙二胺修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸锰配合物的制备

(1)将20克L-天门冬氨酸与20克L-苯丙氨酸混匀，混匀后的混合物加入15克的质量分数为85％的磷酸溶液中搅拌均匀，在减压的条件(200mmHg)下反应5小时，反应温度控制在100℃，去离子水沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(2)在室温下将(1)中所合成天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌情况下逐滴加入乙二胺，乙二胺与天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物质量比为2.8:1，室温搅拌4小时，乙醚沉淀，过滤，透析，冻干，得到胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(3)于室温下将(2)中制得的胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶解于去离子水中，用氢氧化钾溶液调节pH为7.5，得到的溶液滴加到DOTA单N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性酯(Suflo-DOTA)溶液中，胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物与Suflo-DOTA的质量比为1:1，于室温下搅拌36小时，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体；

(4)在室温条件下将(3)中得到的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体与氯化锰水溶液反应，用氢氧化钾溶液调pH值为5.2，天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的DOTA大分子配体中DOTA的物质的量与锰离子的物质的量比为1:1.1，于室温下搅拌1天，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸锰配合物。

实施例22

天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物通过乙二胺修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸铽配合物的制备

(1)将20克L-天门冬氨酸与10克L-苯丙氨酸混匀，混匀后的混合物加入10克的质量分数为85％的磷酸溶液中搅拌均匀，在减压的条件(24mmHg)下反应5小时，反应温度控制在165℃，去离子水沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(2)在室温下将(1)中所合成天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌情况下逐滴加入乙二胺，乙二胺与天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物质量比为2.8:1，室温搅拌4小时，乙醚沉淀，过滤，透析，冻干，得到胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(3)于室温下将(2)中制得的胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶解于去离子水中，用氢氧化钾溶液调节pH为7.5，得到的溶液滴加到DOTA单N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性酯(Suflo-DOTA)溶液中，胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物与Suflo-DOTA的质量比为1:1，于室温下搅拌36小时，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体；

(4)在室温条件下将(3)中得到的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体与氯化铽水溶液反应，用氢氧化钾溶液调pH值为5.2，天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的DOTA大分子配体中DOTA的物质的量与铽离子的物质的量比为1:1.1，于室温下搅拌1天，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸铽配合物。

实施例23

天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物通过乙二胺修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸镝配合物的制备

(1)将20克L-天门冬氨酸与2克L-苯丙氨酸混匀，混匀后的混合物加入10克的质量分数为85％的磷酸溶液中搅拌均匀，在减压的条件(24mmHg)下反应8小时，反应温度控制在200℃，去离子水沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(2)在室温下将(1)中所合成天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌情况下逐滴加入乙二胺，乙二胺与天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物质量比为2.8:1，室温搅拌4小时，乙醚沉淀，过滤，透析，冻干，得到胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(3)于室温下将(2)中制得的胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶解于去离子水中，用氢氧化钾溶液调节pH为7.5，得到的溶液滴加到DOTA单N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性酯(Suflo-DOTA)溶液中，胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物与Suflo-DOTA的质量比为1:1，于室温下搅拌36小时，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体；

(4)在室温条件下将(3)中得到的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体与氯化镝水溶液反应，用氢氧化钾溶液调pH值为5.2，天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的DOTA大分子配体中DOTA的物质的量与镝离子的物质的量比为1:1.1，于室温下搅拌1天，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸镝配合物。

实施例24

天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物通过乙二胺修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钕配合物的制备

(1)将20克L-天门冬氨酸与40克L-苯丙氨酸混匀，混匀后的混合物加入30克的质量分数为85％的磷酸溶液中搅拌均匀，在减压的条件(24mmHg)下反应5小时，反应温度控制在165℃，去离子水沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(2)在室温下将(1)中所合成天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌情况下逐滴加入乙二胺，乙二胺与天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物质量比为2.8:1，室温搅拌4小时，乙醚沉淀，过滤，透析，冻干，得到胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(3)于室温下将(2)中制得的胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶解于去离子水中，用氢氧化钾溶液调节pH为7.5，得到的溶液滴加到DOTA单N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性酯(Suflo-DOTA)溶液中，胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物与Suflo-DOTA的质量比为1:1，于室温下搅拌36小时，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体；

(4)在室温条件下将(3)中得到的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体与氯化钕水溶液反应，用氢氧化钾溶液调pH值为5.2，天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的DOTA大分子配体中DOTA的物质的量与钕离子的物质的量比为1:1.1，于室温下搅拌1天，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钕配合物。

实施例25

天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物通过乙二胺修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸铁配合物的制备

(1)将20克L-天门冬氨酸与20克L-苯丙氨酸混匀，混匀后的混合物加入15克的质量分数为85％的磷酸溶液中搅拌均匀，在减压的条件(30mmHg)下反应5小时，反应温度控制在165℃，去离子水沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(2)在室温下将(1)中所合成天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌情况下逐滴加入乙二胺，乙二胺与天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物质量比为2.8:1，室温搅拌4小时，乙醚沉淀，过滤，透析，冻干，得到胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(3)于室温下将(2)中制得的胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶解于去离子水中，用氢氧化钾溶液调节pH为7.5，得到的溶液滴加到DOTA单N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性酯(Suflo-DOTA)溶液中，胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物与Suflo-DOTA的质量比为1:1，于室温下搅拌36小时，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体；

(4)在室温条件下将(3)中得到的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体与氯化铁水溶液反应，用氢氧化钾溶液调pH值为5.2，天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的DOTA大分子配体中DOTA的物质的量与铁离子的物质的量比为1:1.1，于室温下搅拌1天，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸铁配合物。

实施例26

天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物通过乙二胺修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钛配合物的制备

(1)将20克L-天门冬氨酸与40克L-苯丙氨酸混匀，混匀后的混合物加入30克的质量分数为85％的磷酸溶液中搅拌均匀，在减压的条件(24mmHg)下反应5小时，反应温度控制在165℃，去离子水沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(2)在室温下将(1)中所合成天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌情况下逐滴加入乙二胺，乙二胺与天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物质量比为2.8:1，室温搅拌5小时，乙醚沉淀，过滤，透析，冻干，得到胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(3)于室温下将(2)中制得的胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶解于去离子水中，用氢氧化钾溶液调节pH为8.0，得到的溶液滴加到DOTA单N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性酯(Suflo-DOTA)溶液中，胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物与Suflo-DOTA的质量比为1:1，于室温下搅拌36小时，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体；

(4)在室温条件下将(3)中得到的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体与氯化钛水溶液反应，用氢氧化钾溶液调pH值为5.2，天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的DOTA大分子配体中DOTA的物质的量与钛离子的物质的量比为1:1.1，于室温下搅拌1天，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钛配合物。

实施例27

天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物通过乙二胺修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钌配合物的制备

(1)将20克L-天门冬氨酸与10克L-苯丙氨酸混匀，混匀后的混合物加入10克的质量分数为85％的磷酸溶液中搅拌均匀，在减压的条件(24mmHg)下反应5小时，反应温度控制在165℃，去离子水沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(2)在室温下将(1)中所合成天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌情况下逐滴加入乙二胺，乙二胺与天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物质量比为2.8:1，室温搅拌1小时，乙醚沉淀，过滤，透析，冻干，得到胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；

(3)于室温下将(2)中制得的胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶解于去离子水中，用氢氧化钾溶液调节pH为7.0，得到的溶液滴加到DOTA单N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性酯(Suflo-DOTA)溶液中，胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物与Suflo-DOTA的质量比为1:1，于室温下搅拌36小时，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体；

(4)在室温条件下将(3)中得到的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体与氯化钌水溶液反应，用氢氧化钾溶液调pH值为5.2，天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的DOTA大分子配体中DOTA的物质的量与钌离子的物质的量比为1:1.1，于室温下搅拌1天，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钌配合物。

用天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸顺磁性金属配合物制备磁共振成像造影剂的用法如下：

实施例28

取0.1克的实施例1的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物溶于常规的氯化钠注射液中，用缓血胺调节pH值为6.5，制成0.001摩尔/升磁共振成像造影剂。

附图1为注射实施例28制备的磁共振成像造影剂后大鼠肝脏信号随时间变化的增强效果图。该图说明了本发明合成的顺磁性金属配合物制备的造影剂的成像效果好，灵敏性高，成像时间长。与多它灵相比，注射靶向性磁共振成像造影剂后所得的图像信号，清晰度和对比度也明显提高。多它灵在体内最多只能维持30分钟，而靶向造影剂可使造影剂富集于组织或器官内，靶向造影成像时间很长。

附图3为注射实施例28制备的磁共振成像造影剂后小鼠体内分布图。该图说明了本发明合成的顺磁性金属配合物制备的造影剂在肝脏处具有较好的积累，并且具有在体内相对长时间保持稳定的浓度，使肝脏获得长期稳定的成像窗口。

实施例29

取0.1克的实施例5的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物溶于常规的葡聚糖注射液中，用缓血胺调节pH值为8.0，制成0.01摩尔/升磁共振成像造影剂。

实施例30

取0.1克的实施例10的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物溶于常规的氯化钠-葡聚糖注射液中，用缓血胺调节pH值为6.5，制成0.1摩尔/升磁共振成像造影剂。

实施例31

取0.1克的实施例15的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物溶于注射用蒸馏水中，用缓血胺调节pH值为8.0，制成0.5摩尔/升磁共振成像造影剂。

实施例32

取0.1克的实施例19的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸锰配合物溶于常规的葡聚糖注射液中，用缓血胺调节pH值为8.0，制成0.01摩尔/升磁共振成像造影剂。

实施例33

取0.1克的实施例20的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸锰配合物溶于常规的氯化钠-葡聚糖注射液中，用缓血胺调节pH值为6.5，制成0.1摩尔/升磁共振成像造影剂。

实施例34

取0.1克的实施例8的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆配合物溶于常规的氯化钠-葡聚糖注射液中，用缓血胺调节pH值为6.5，制成0.1摩尔/升磁共振成像造影剂。

实施例35

取雄性190-210g体重的Wistar大鼠，以10％乌拉坦按1.0mL/100g体重麻醉后，按0.1mmol/kg体重剂量静脉注射实施例28制备的磁共振成像造影剂后，测试动物腹腔轴位T1加权像，每隔3min采样观测一次，连续观测120min以上。得到该磁共振成像造影剂的肝脏的轴位T1加权像，如附图2。

附图2成像结果表明，略低于临床剂量的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸顺磁性金属配合物制备的磁共振成像造影剂对肝脏磁共振信号产生的增加效果明显优于临床剂量的Gd-DOTA，且整个实验阶段一直保持良好的增强效果。这种对比度的提高，显示出了此类造影剂良好的肝脏选择性。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (5)

1.一种天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物，其特征在于，该配合物的载体为天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物，载体侧链上连接环状的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸配体的顺磁性金属配合物；其结构式如下：

所述天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物是由L-天门冬氨酸和L-苯丙氨酸无规共聚得到的，其分子量为500～200000；

所述环状的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸配体的顺磁性金属配合物是由1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸配体(DOTA)与顺磁性金属离子按1:1摩尔比配位获得的顺磁性金属配合物；

a、b、c、d和n均为自然数； $1:9\≤\frac{a+b+c+d}{n}\≤13:\mathrm{1,3}:7\≤\frac{a+b}{c+d}\≤4:6;$

N^m+是顺磁性金属元素的+2或+3价离子。

2.根据权利要求1所述的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物，其特征在于，所述的N^m+是顺磁性金属离子为Gd、Mn、Tb、Dy、Nd、Fe、Ti或Ru的+2或+3价离子。

3.根据权利要求1或2所述的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

(1)将L-天门冬氨酸与L-苯丙氨酸混匀，混匀后的混合物加入10克～30克的质量分数为85％的磷酸溶液中搅拌均匀，在压力为24mmHg～200mmHg的条件下反应1小时～8小时，反应温度控制在50℃～220℃，去离子水沉淀，过滤，洗涤，减压干燥，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；其中L-天门冬氨酸与L-苯丙氨酸的摩尔比13:1～1:9；所述天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物结构式如下：

其中，m和n为自然数；

(2)在室温下将步骤(1)中所合成的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液中，搅拌情况下逐滴加入乙二胺，室温搅拌1小时～5小时，乙醚沉淀，过滤，透析，冻干，得到胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物；其中乙二胺与天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物的质量比为2.8:1；所述胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物结构式如下：

其中，a、b、c、d和n均为自然数；

(3)在室温下将步骤(2)中所合成的胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物溶解于去离子水中，用氢氧化钾溶液调节pH在7.0～9.0，得到的溶液滴加到DOTA单N-羟基硫代琥珀酰亚胺活性酯(Suflo-DOTA)溶液中，于室温下搅拌36小时，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体；其中胺基化的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物与Suflo-DOTA的质量比为1:1；所述天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体结构式如下：

其中，a、b、c、d和n均为自然数；

(4)在室温条件下将步骤(3)中合成的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体与含有顺磁性金属离子的水溶液反应，用氢氧化钾溶液调pH值为5.2，于室温下搅拌1天，透析，浓缩，冻干，得到天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物；其中天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸大分子配体中DOTA的物质的量与顺磁性金属离子的物质的量比为1:1.1；所述的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物结构式如下：

4.根据权利要求3所述的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的反应时间为5h，反应温度为165℃。

5.用权利要求1或2所述的天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物制备磁共振成像造影剂的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

将天门冬氨酸-苯丙氨酸共聚物修饰的顺磁性金属配合物溶于氯化钠注射液、葡聚糖注射液、氯化钠-葡聚糖注射液或注射用蒸馏水中，用缓血胺调节pH为6.5～8.0，制成浓度为0.001～0.5摩尔/升的磁共振成像造影剂。