JP2020517584A - 修飾ｍｒｉ造影剤およびその使用 - Google Patents

Abstract

本開示は、概して、ＭＲＩ造影剤として有用な化合物を提供する。いくつかの態様において、本開示は、疎水性部分を含む１以上の部分を有するように化学修飾されているＭＲＩ造影剤を提供する。いくつかの態様において、本開示は、当該修飾ＭＲＩ造影剤と、アルブミンまたはアルブミン模倣物などのタンパク質とを含む組成物を提供する。さらに、本開示は、これらの化合物および組成物の様々な使用を提供する。【選択図】 図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年４月２７日に提出された米国仮出願第６２／４９１，１５９号の優先権の利益を主張し、その全体をあたかも本明細書に記載されているかのように、本明細書に参照により援用する。

本開示は、概して、ＭＲＩ造影剤として有用な化合物を提供する。いくつかの態様において、本開示は、疎水性部分を含む１以上の部分を有するように化学修飾されているＭＲＩ造影剤を提供する。いくつかの態様において、本開示は、当該修飾ＭＲＩ造影剤と、アルブミンまたはアルブミン模倣物などのタンパク質とを含む組成物を提供する。さらに、本開示は、これらの化合物および組成物の様々な使用を提供する。

ＭＲＩ造影剤は、核磁気共鳴イメージングに対する特定の身体組織の視認性を向上させるために一般的に使用されている。これらの薬剤は、当該薬剤の投与後の身体組織の水分子内の核の緩和時間を短縮する（または、場合によっては、延長する）。したがって、このような薬剤は、当該薬剤が優先的に引き付けられる組織のコントラスト増強を与える。

癌とは、異常な細胞増殖を伴い、隣接組織に浸潤し身体の他の部位に広がる可能性を有する、悪性腫瘍または新生物の形成を特徴とする疾患群を指す。毎年、１４００万件を超える癌が新たに診断されている。さらに、癌は毎年８００万を超える死亡数を占めており、これは世界中の全死亡数の約１５％である。先進国において、癌は、死亡数のさらに高いパーセンテージを占める。

癌診断は、長年にわたって改良されている。これは、一部には、癌性腫瘍などの癌細胞に選択的に移動し得るＭＲＩ造影剤の利用可能性の増大による。これは、概して、ＭＲＩ造影剤と、特定の癌細胞に優先的に移動する部分とをコンジュゲートすることを伴う。このような部分は、タンパク質である場合が多く、例えば、癌性腫瘍の細胞で過剰発現され得る特定の表面タンパク質に優先的に結合するタンパク質である。しかしながら、多くの場合、これらのタンパク質は、狭い範囲の癌でのみ過剰発現され得る、特定の細胞表面タンパク質に特異的である。

したがって、様々な細胞型を有する広範囲の様々な癌性腫瘍に一般化できる方法でＭＲＩ造影剤とタンパク質とをコンジュゲートするストラテジーを開発する必要性が存在し続けている。

本開示は、広範囲の様々な癌性固形腫瘍にＭＲＩ造影剤を送達することができる化合物および組成物を提供する。いくつかの実施形態において、化合物は、脂肪酸修飾ＭＲＩ造影剤であり、当該修飾化合物は、哺乳動物の固形腫瘍に対するＭＲＩ造影剤の標的化の向上を可能にする。本開示はまた、これらの化合物および組成物の癌診断法および癌診断のための使用も提供する。

第１の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
Ａ^１−Ｘ^１−Ｘ^２−Ａ^２ （Ｉ）
を提供し、式中、Ａ^１は有機基であるか、または親水性基もしくは水素原子であり；Ａ^２はＭＲＩ造影剤部分であり；Ｘ^１は疎水性基であり；Ｘ^２は直接結合、有機基、または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ＝、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（ＯＨ）−、もしくは−Ｎ（＝Ｏ）−からなる群から選択されるヘテロ原子基である。いくつかの実施形態において、Ａ^１は、親水性基であり、例えば、カルボン酸基（−ＣＯＯＨ）またはその薬剤的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、疎水性基は、置換されていてもよいＣ_{１２〜２２}ヒドロカルビレン基である。いくつかの実施形態において、Ｘ^２は、有機基であり、例えば、カルボニル基、すなわち−Ｃ（＝Ｏ）−である。

第２の態様において、本開示は、第１の態様の実施形態の化合物とタンパク質とを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、タンパク質は、アルブミンまたはアルブミン模倣物である。

第３の態様において、本開示は、第１の態様の実施形態の化合物と；タンパク質であって、アルブミンまたはアルブミン模倣物である前記タンパク質と；水を含む担体とを含む組成物であって；前記化合物および前記タンパク質が、互いに非共有結合しており；前記化合物および前記タンパク質が、前記担体によって溶媒和されている、前記組成物を提供する。

第４の態様において、本開示は、上記態様のいずれかの実施形態の化合物または組成物を対象に投与することを含む、癌診断法を提供する。

第５の態様において、本開示は、第１から第３の態様のいずれかの実施形態の化合物または組成物の癌治療のための使用を提供する。

第６の態様において、本開示は、第１および第２の態様の化合物ならびに第３の態様の組成物の製造方法を提供する。

さらなる態様および実施形態は、図面、詳細な説明、特許請求の範囲、および要約において与えられている。

以下の図面は、本明細書に開示されている化合物、組成物、方法、および使用の様々な実施形態を例示する目的で与えられている。図面は、例示のみを目的として与えられており、好ましい化合物もしくは組成物もしくは好ましい方法もしくは使用を説明すること、または請求項に係る発明の範囲に対する限定の源となることは意図されていない。

式（Ｉ）の化合物の非限定的な例を示し、当該化合物は、長鎖二塩基酸部分を含むように修飾されているＭＲＩ造影剤部分を含む。

詳細な説明
以下の説明は、本明細書に開示されている本発明の様々な態様および実施形態を挙げている。本発明の範囲を定めることが意図されている特定の実施形態はない。むしろ、実施形態は、請求項に係る発明の範囲内に含まれる様々な組成物および方法の非限定的な例を提供する。説明は、当業者の観点から読まれるべきである。したがって、当業者によく知られている情報は、必ずしも含まれていない。

定義
以下の用語および句は、本明細書において別段の定めがない限り、以下に示す意味を有する。本開示は、本明細書において明確に定義されていない他の用語および句を採用する場合がある。このような他の用語および句は、当業者にとっての本開示の文脈上の意味を有するものとする。場合によっては、用語または句は、単数形または複数形で定義されていることがある。このような場合、別段の明示がない限り、単数形の用語は、その複数の対応物を包含し得、逆も同様であることが了解される。

本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないことが明確に示されていない限り、複数の指示物を包含する。例えば、「置換基（a substituent）」への言及は、単一の置換基および２以上の置換基などを包含する。

本明細書で使用される場合、「例えば（for example）」、「例えば（for instance）」、「など」、または「含む」は、より一般的な対象物をさらに明確にする例を紹介することが意図されている。特段の明示がない限り、このような例は、本開示で示されている実施形態の理解を助けるものとして与えられているだけであり、決して限定的であることは意図されていない。これらの句は、開示されている実施形態についての如何なる種類の優先性も示してはいない。

本明細書で使用される場合、「炭化水素」は、飽和または不飽和であることができ、芳香族基を含むことができる、炭素および水素から構成される有機基を指す。用語「ヒドロカルビル」は、一価または多価（例えば、二価以上）の炭化水素部分を指す。場合によっては、二価のヒドロカルビル基は、「ヒドロカルビレン」基と呼ばれる。

本明細書で使用される場合、「アルキル」は、本明細書でさらに説明するように、置換されていてもよい、複数の置換度が許容される、１〜３０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素を指す。本明細書で使用される場合、「アルキル」の例として、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、および２−エチルヘキシルが挙げられる。場合によっては、「アルキル」基は、二価であることができ、この場合、当該基を「アルキレン」基と代わりに呼ぶことができる。また、場合によっては、アルキル基またはアルキレン基中の１個以上の炭素原子は、ヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、または硫黄から選択され、実現可能な場合、Ｎ−オキシド、硫黄酸化物、二酸化硫黄、およびカルボニル基を含む）によって置き換えられることができ、それぞれ、「ヘテロアルキル」基または「ヘテロアルキレン」基と呼ばれる。非限定的な例として、「オキシアルキル」基または「オキシアルキレン」基が挙げられ、これらは、アルキル基またはアルキレン基中の炭素原子が酸素で置き換えられている基を指す。オキシアルキル基またはオキシアルキレン基の非限定的な例として、カルボニル基を含むアルキル鎖またはアルキレン鎖、およびアルコキシレート、ポリアルキレンオキシドなどが挙げられる。

基または化合物中の炭素原子の数は、用語で表すことができる。したがって、「Ｃ_ｚ」はｚ個の炭素原子を有する化合物の基を指し、「Ｃ_ｘ〜ｙ」はｘ以上ｙ以下の炭素原子を含む基または化合物を指す。例えば、「Ｃ_１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表し、例えば、限定はされないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルが含まれる。以下に定義する他の種類の官能基にも同じロジックが適用される。

本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、本明細書でさらに説明するように、置換されていてもよい、複数の置換度が許容される、２〜３０個の炭素原子を有し、１以上の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖非芳香族炭化水素を指す。本明細書で使用される場合、「アルケニル」の例として、限定はされないが、エテニル、２−プロペニル、２−ブテニル、および３−ブテニルが挙げられる。場合によっては、「アルケニル」基は、二価であることができ、この場合、当該基を「アルケニレン」基と代わりに呼ぶことができる。また、場合によっては、アルケニル基またはアルケニレン基中の１個以上の炭素原子は、ヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、または硫黄から選択され、実現可能な場合、Ｎ−オキシド、硫黄酸化物、二酸化硫黄、およびカルボニル基を含む）によって置き換えられることができ、それぞれ、「ヘテロアルケニル」基または「ヘテロアルケニレン」基と呼ばれる。

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、本明細書でさらに説明するように、置換されていてもよい、複数の置換度が許容される、３〜２０個の炭素原子を有する脂肪族飽和または不鎖飽和炭化水素環系を指す。いくつかの実施形態において、当該用語は、本明細書でさらに説明するように置換されている飽和炭化水素環系のみを指す。本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」の例として、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなどが挙げられる。場合によっては、「シクロアルキル」基は、二価であることができ、この場合、当該基を「シクロアルキレン」基と代わりに呼ぶことができる。シクロアルキル基およびシクロアルキレン基は、本明細書では「炭素環」と呼ぶこともできる。また、場合によっては、シクロアルキル基またはシクロアルキレン基中の１個以上の炭素原子は、ヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、ケイ素、または硫黄から独立して選択され、実現可能な場合、Ｎ−オキシド、硫黄酸化物、および二酸化硫黄を含む）によって置き換えられることができ、それぞれ、「ヘテロシクリル」基または「ヘテロシクリレン（heterocyclylene）」基と呼ばれる。用語「複素環」を、これらの用語のいずれかと交換可能に使用することもできる。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、完全に飽和されている。いくつかの他の実施形態において、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、１以上の炭素−炭素二重結合を含むことができる。

本明細書で使用される場合、「ハロゲン」、「ハロゲン原子」、または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を指す。いくつかの実施形態において、当該用語は、フッ素または塩素原子を指す。

本明細書で使用される場合、用語「有機基」、「有機部分」、または「有機残基」は、水素原子、ハロゲン原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、および硫黄原子からなる群から選択される１個以上の追加の原子を含んでもよく、共有結合した金属原子も半金属原子も含まない、１個以上の炭素原子を有する一価または多価の官能基を指す。いくつかの実施形態において、これらの用語は、有機基の金属塩、例えば、有機アニオンのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を包含し得る。

本明細書で使用される場合、用語「ファーマコフォア」は、有機官能基の一種を指す。標準的なファーマコフォアは、疎水性ファーマコフォア、水素結合供与ファーマコフォア、水素結合受容ファーマコフォア、陽イオン化可能ファーマコフォア、および陰イオン化可能ファーマコフォアである。化合物内の有機官能基の分類は、当技術分野で知られている標準的な分類体系に従って行われる。

本明細書で使用される場合、用語「疎水性基」、「疎水性部分」、または「疎水性残基」は、疎水性ファーマコフォアから本質的になる有機基を指す。いくつかの実施形態において、当該用語は、疎水性ファーマコフォアからなる有機基を指す。

本明細書で使用される場合、用語「親水性基」、「親水性部分」、または「親水性残基」は、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、陰イオン化可能基、または陽イオン化可能基からなる群から選択される１つのファーマコフォアを含んでなる有機基を指す。いくつかの実施形態において、当該用語は、水素結合ドナー、水素結合アクセプター、陰イオン化可能基、または陽イオン化可能基からなる群から選択されるファーマコフォアから本質的になる有機基を指す。

本明細書で使用される場合、用語「ＭＲＩ造影剤部分」は、原子または原子団が存在せず、そのため一価または多価部分が生じる、ＭＲＩ造影剤化合物またはその薬剤的に許容される塩を指す。いくつかの実施形態において、例えば、水素原子が存在せず、そのため一価部分が生じる。いくつかの他の実施形態において、官能基、例えば、−ＯＨ部分、−ＮＨ_２部分、または−ＣＯＯＨ部分が存在しない。このような「ＭＲＩ造影剤部分」の１つの非限定的な例は、以下の式の部分であり、

式中、−ＯＨ基が存在せず、そのため一価部分が生じる。なお、用語「ＭＲＩ造影剤部分」は、このような化合物または部分を作製するためのいかなる特定の手順にも限定されない。

本明細書では、化学構造を描く様々な方法が使用される。いくつかの例において、化学化合物または部分を描くために、結合線構造法（bond line-structure method）が使用される。線構造法（line-structure method）では、線は化学結合を表し、炭素原子は（線の交差によって暗示されるが）明示的には表されない。水素原子もまた、ヘテロ原子に結合している場合を除いて、明示的には表されない。他の例において、例えば、ＭＲＩ造影剤部分の構造において、ヘテロ原子上の一部の水素原子（酸素原子が金属中心と結合するカルボキシレート基の末端水素原子など）は表されていない。しかしながら、ヘテロ原子は、明示的に表される。したがって、当該技法を使用すると、２−メチルプロパン、１−メトキシプロパン、および１−プロパノールは、以下に示す構造となる。

当該技法では、芳香環は、通常、寄与している共鳴構造のうちの１つだけで単に表される。したがって、ベンゼン、ピリジン、およびピロールは、以下の構造となる。

本明細書で使用される場合、「タンパク質結合部分」は、２５℃の水中で１００Ｍ^−１以上の結合定数（Ｋ_ｂ）でタンパク質上の１以上の部位に非共有結合する部分である。

本明細書で使用される場合、「アミノ酸」は、構造Ｈ_２Ｎ−Ｒ^ｘ−ＣＯＯＨを有する化合物を指し、式中、Ｒ^ｘは有機基であり、（例えば、プロリンの場合のように）ＮＨ_２はＲｘと結合してもよい。当該用語は、アルファアミノ酸、ベータアミノ酸、ガンマアミノ酸、デルタアミノ酸などを含むがこれらに限定されない公知のアミノ酸を包含する。いくつかの実施形態において、当該用語は、アルファアミノ酸を指し得る。

本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ酸」は、構造ＨＯ−Ｒ^ｙ−ＣＯＯＨを有する化合物を指し、式中、Ｒ^ｙは有機基である。非限定的な例として、グリコール酸、乳酸、およびカプロラクトンが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「アルカノールアミン」は、構造ＨＯ−Ｒ^ｚ−ＮＨ_２を有する化合物を指し、式中、Ｒ^ｚは、置換されていてもよいアルキレン基である。非限定的な例として、エタノールアミンが挙げられる。

本明細書で使用される場合、「投与する（administer）」または「投与（administering）」とは、化合物または組成物を対象に導入することなど、導入することを意味する。当該用語は、特定の送達様式に限定されず、例えば、皮下送達、静脈内送達、筋肉内送達、嚢内送達、点滴法による送達、経皮送達、経口送達、経鼻送達、および直腸送達を包含し得る。さらに、送達様式に応じて、投与は、様々な個人、例えば、医療専門家（例えば、医師、看護師など）、薬剤師、または対象（すなわち、自己投与）によって実施され得る。

本明細書で使用される場合、「治療する（treat）」または「治療（treating）」または「治療（treatment）」は、疾患、障害、もしくは状態の進行の遅延；疾患、障害、もしくは状態のコントロール；疾患、障害、もしくは状態に特徴的な１つ以上の症状の改善；または、疾患、障害、もしくは状態の性質、およびその特徴的な症状に応じた、疾患、障害、もしくは状態、もしくはその特徴的な症状の再発の遅延のうちの１つ以上を指し得る。

本明細書で使用される場合、「対象」は、あらゆる哺乳動物、例えば、限定はされないが、ヒト、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ならびにチンパンジー、ゴリラ、およびアカゲザルなどの霊長類を指す。いくつかの実施形態において、「対象」はヒトである。いくつかのこのような実施形態において、「対象」は、疾患、障害、または状態に特徴的な１つ以上の症状を呈するヒトである。用語「対象」は、病院、診療所、または研究施設に関して特定の（例えば、入院患者、試験参加者などの）ステータスを有することを要しない。

本明細書で使用される場合、用語「化合物」には、遊離酸、遊離塩基、およびそれらの塩が含まれる。

本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、従来の非毒性の担体、希釈剤、アジュバント、賦形剤などを含有するユニットドーズ製剤で、例えば、経口、局所、非経口、吸入スプレー、または直腸で哺乳動物宿主に投与し得る組成物を指すために使用される。本明細書で使用される用語「非経口」には、皮下注射、静脈内、筋肉内、嚢内注射、または点滴法が含まれる。

また、式（Ｉ）で表される化合物の個々のエナンチオマーまたはその薬剤的に許容される塩と、それらの全体的または部分的なラセミ混合物も本開示の範囲内に含まれる。本開示は、式（Ｉ）で表される化合物の個々のエナンチオマーまたはその薬剤的に許容される塩と、１つ以上の立体中心が反転している、それらのジアステレオアイソマーとの混合物も包含する。別段の記載がない限り、本明細書に示されている構造は、１つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意図されている。例えば、重水素もしくは三重水素による水素原子の置換、または^１３Ｃもしくは^１４Ｃ濃縮炭素による炭素原子の置換を除いて、当該構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。

本明細書で使用される場合、「混合する（mix）」または「混合された（mixed）」または「混合物（mixture）」は、２種以上の組成物のあらゆる組み合わせを広く指す。２種以上の組成物は、同じ物理的状態を有する必要はなく、したがって、固体を液体と「混合」して、例えば、スラリー、懸濁液、または溶液を形成することができる。さらに、これらの用語は、組成の均質性または均一性の程度を要しない。すなわち、このような「混合物」は、同種もしくは異種であることができるか、または均一もしくは不均一であることができる。さらに、当該用語は、工業用ミキサーなど、混合を行うための特定の機器の使用を要しない。

本明細書で使用される場合、「してもよい（optionally）」とは、記載されているイベントが起きる場合がある、または起きない場合があることを意味する。いくつかの実施形態において、任意のイベントは起こらない。いくつかの他の実施形態において、任意のイベントは、１回以上起こる。

本明細書で使用される場合、「置換」は、指定された部分の１個以上の水素原子を指定された置換基で置換することを指し、別段の記載がない限り、置換の結果、安定な化合物、または化学的に実現可能な化合物が得られるという条件の下、複数の置換度が許容される。安定な化合物または化学的に実現可能な化合物とは、一週間以上の間、水分または他の化学的に反応性の条件の非存在下で、約−８０℃〜約＋４０℃の温度に保たれた場合に、化学構造が実質的に変化しない化合物である。本明細書で使用される場合、句「１以上の…で置換されている（substituted with one or more…）」または「１回以上置換されている（substituted one or more times…）」は、上記の安定性および化学的実現性の条件を満たすという条件の下、１〜利用可能な結合部位の数に基づいて可能な置換基の最大数と等しい置換基の数を表す。

本明細書で使用される場合、「含んでなる（comprise）」または「含んでなる（comprises）」または「含んでなる（comprising）」または「含んでなる（comprised of）」は、開放形式である群を表し、明示的に記載された要素に加えて別の要素を含むことができる群を意味する。例えば、句「Ａを含んでなる」は、Ａが存在する必要があるが、他の要素も存在できることを意味する。用語「含む」、「有する」、および「から構成される」ならびにそれらの文法上の変形は、同じ意味を有する。対照的に、「からなる（consist of）」または「からなる（consists of）」または「からなる（consisting of）」は、閉鎖形式である群を表す。例えば、句「Ａからなる」は、Ａが存在し、Ａのみが存在することを意味する。本明細書で使用される場合、句「から本質的になる（consist essentially of）」、「から本質的になる（consists essentially of）」、および「から本質的になる（consisting essentially of）」は、開放形式であるが、請求項に係る対象物の基本的な特徴に実質的に影響を与えない、記載されていない別の要素のみを含む群を表す。

本明細書で使用される場合、「または」は、その最も広い合理的な解釈を与えられるべきであり、いずれか／またはの解釈に限定されるべきではない。したがって、句「ＡまたはＢを含んでなる」は、Ａが存在し得Ｂが存在しないこと、またはＢが存在してＡが存在しないこと、またはＡとＢの両方が存在することを意味する。さらに、例えば、Ａが複数の要素、例えばＡ_１およびＡ_２を有し得る類を規定する場合、類の１つ以上の要素が同時に存在できる。

本明細書で使用される場合、表されている様々な官能基は、ハイフンもしくはダッシュ（−）またはアスタリスク（＊）と組み合わせて使用されるダッシュを有する、官能基の結合点を有すると解されることとする。言い換えれば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３または＊−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３の場合、結合点は左端のＣＨ_２基であると解されることとする。基がアスタリスクもダッシュもなしで記載されている場合、記載されている基の普通で通常の意味により、結合点が示されている。

本明細書で使用される場合、多原子二価種は、左から右に読まれるものとする。例えば、明細書または特許請求の範囲がＡ−Ｄ−Ｅを記載しており、Ｄが−ＯＣ（Ｏ）−として定義されている場合、Ｄが置き換えられて得られる基は、Ａ−ＯＣ（Ｏ）−Ｅであり、Ａ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｅではない。

他の用語は、このサブセクションには含まれていないが、この説明の他の部分で定義されている。

修飾ＭＲＩ造影剤
１つ以上の態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
Ａ^１−Ｘ^１−Ｘ^２−Ａ^２ （Ｉ）
を提供し、式中、Ａ^１は親水性基もしくは水素原子であるか、または有機基であり；Ａ^２はＭＲＩ造影剤部分であり；Ｘ^１は疎水性基であり；Ｘ^２は直接結合、有機基、または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ＝、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（ＯＨ）−、もしくは−Ｎ（＝Ｏ）−からなる群から選択される基である。

いくつかの実施形態において、Ａ^１は有機基である。Ａ^１は、好適な数の炭素原子を含むことができる。いくつかの実施形態において、例えば、Ａ^１は、１〜１００個の炭素原子、または１〜５０個の炭素原子、または１〜２５個の炭素原子、または１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を含む。Ａ^１は、窒素、酸素、硫黄、またはリンなどの１個以上のヘテロ原子を含むこともできる。

上記実施形態のいずれかに係るいくつかの実施形態において、Ａ^１は親水性基または部分である。親水性基の非限定的な例として、限定はされないが、カルボン酸部分、エステル部分、アミド部分、尿素部分、アミン部分、エーテル部分、アルコール部分、チオエーテル部分、チオール部分、ケトン部分、アルデヒド部分、硫酸部分、チオ硫酸部分、亜硫酸部分、チオ亜硫酸（thiosulfite）部分、リン酸部分、ホスホン酸部分、ホスフィン酸部分、亜リン酸部分、ホウ酸部分、またはボロン酸部分が挙げられる。

上述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態において、Ａ^１は、カルボン酸基（−ＣＯＯＨ）、カルボン酸アニオン（−ＣＯＯ⁻）、またはカルボン酸エステル（−ＣＯＯＲ^ａ，式中、Ｒ^ａはアルキル基またはアルコキシレート基などの有機基である）からなる群から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ａ^１はカルボン酸基である。いくつかのこのような実施形態において、Ａ^１はカルボン酸エステル基である。

上述の実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態において、Ａ^１は水素原子である。上述の実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態において、Ａ^１はヒドロキシル（−ＯＨ）基である。

上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ^１は、好適な数の炭素原子を有する疎水性基であることができる。いくつかの実施形態において、例えば、Ｘ^１は、１〜１００個の炭素原子、または１〜５０個の炭素原子、または１〜２５個の炭素原子を含む。

上述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態において、Ｘ^１は、置換されていてもよいＣ_８〜３０ヒドロカルビレンである。いくつかの他の実施形態において、Ｘ^１は、置換されていてもよいＣ_{１２〜２２}ヒドロカルビレンである。いくつかの他の実施形態において、Ｘ^１はＣ_{１２〜２２}アルキレンである。いくつかの他の実施形態において、Ｘ^１は、−（ＣＨ_２）_１２−、−（ＣＨ_２）_１４−、−（ＣＨ_２）_１６−、−（ＣＨ_２）_１８−、−（ＣＨ_２）_２０−、または−（ＣＨ_２）_２２−である。いくつかの他の実施形態において、Ｘ^１は−（ＣＨ_２）_１６−である。いくつかの他の実施形態において、Ｘ^１はＣ_{１２〜２２}アルケニレンである。いくつかの他のこのような実施形態において、Ｘ^１は−（ＣＨ_２）_７−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_７−である。

上述の実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態において、Ｘ^１は、置換されていてもよいＣ_{１２〜２２}ヒドロカルビレンである。いくつかのこのような実施形態において、Ｘ^１はＣ_{１２〜２２}ヒドロカルビレンである。いくつかの他のこのような実施形態において、Ｘ^１はＣ_{１４〜２２}ヒドロカルビレンである。いくつかの他のこのような実施形態において、Ｘ^１はＣ_{１６〜２２}ヒドロカルビレンである。上述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態において、Ｘ^１はＣ_{１２〜２２}ヒドロカルビレンであり、式中、Ａ^１およびＸ^２（または、Ｘ^２が直接結合である場合は、Ａ^２）は、炭素原子６個以上分、または８個以上分、または１０個以上分、または１２個以上分、または１４個以上分互いに離れている。いくつかの他のこのような実施形態において、Ｘ^１はＣ_{１４〜２２}ヒドロカルビレンであり、式中、Ａ^１およびＸ^２（または、Ｘ^２が直接結合である場合は、Ａ^２）は、炭素原子６個以上分、または８個以上分、または１０個以上分、または１２個以上分、または１４個以上分互いに離れている。いくつかの他のこのような実施形態において、Ｘ^１はＣ_{１６〜２２}ヒドロカルビレンであり、式中、Ａ^１およびＸ^２（または、Ｘ^２が直接結合である場合は、Ａ^２）は、炭素原子６個以上分、または８個以上分、または１０個以上分、または１２個以上分、または１４個以上分互いに離れている。上述の実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態において、Ｘ^１は、Ｃ_{１２〜２２}直鎖アルキレン、またはＣ_{１４〜２２}直鎖アルキレン、またはＣ_{１６〜２２}直鎖アルキレンである。上述の実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態において、Ｘ^１は、Ｃ_{１２〜２２}直鎖アルケニレン、またはＣ_{１４〜２２}直鎖アルケニレン、またはＣ_{１６〜２２}直鎖アルケニレンである。

上述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態において、Ｘ^２は直接結合である。上述の実施形態のいずれかのいくつかの他の実施形態において、Ｘ^２は有機基である。いくつかの実施形態において、Ｘ^２は親水性基である。いくつかの実施形態において、Ｘ^２はヘテロアルキレン基である。

Ｘ^２が有機基である上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ^２は、好適な数の炭素原子を含むことができる。いくつかの実施形態において、例えば、Ｘ^２は、１〜１００個の炭素原子、または１〜５０個の炭素原子、または１〜２５個の炭素原子、または１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を含む。

Ｘ^２がヘテロアルキレン基である上述の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ^２は、好適な数の炭素原子を含むことができる。いくつかの実施形態において、例えば、Ｘ^２は、１〜１００個の炭素原子、または１〜５０個の炭素原子、または１〜２５個の炭素原子、または１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を含む。

上述の実施形態のいくつかにおいて、Ｘ^２は特定の基を含むことができる。Ｘ^２が含むことができる基のいくつかの非限定的な例として、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのポリアルキレンオキシド基および様々なポリペプチド鎖が挙げられる。

いくつかの実施形態において、Ｘ^２は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨ_２）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ^ｂ）−（式中、Ｒ^ｂは水素原子またはアルキル基である）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−、および以下に示される環状構造であって：

式中、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、およびＲ^ｅが、互いに独立して、水素原子またはＣ_１〜１０アルキルである前記環状構造からなる群から選択される有機基である。いくつかの他の実施形態において、Ｘ^２は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ_１〜６アルキレン）−ＮＨ−、例えば−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−である。

いくつかの実施形態において、Ｘ^２は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ＝、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（ＯＨ）−、および−Ｎ（Ｏ）−からなる群から選択される基である。

いくつかの実施形態において、Ｘ^２は、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、アルキレングリコールから形成される１以上の部分、アルカノールアミンから形成される１以上の単位、アミノ酸から形成される１以上の単位、およびヒドロキシル酸（hydroxyl acid）から形成される１以上の単位からなる群から選択される１以上の部分を含んでなる。したがって、いくつかの実施形態において、Ｘ^２は、１〜２５のエチレングリコール単位を有する短いポリ（エチレングリコール）鎖などのアルキレングリコールから形成される１以上の部分を含んでなる。いくつかの実施形態において、Ｘ^２は、１〜２５のアミノ酸単位を有するオリゴペプチド鎖などのアミノ酸から形成される１以上の部分を含んでなる。いくつかの実施形態において、Ｘ^２は、グリコール酸、乳酸、またはカプロラクトンから形成される部分などのヒドロキシ酸から形成される１以上の部分を含んでなる。いくつかの実施形態において、Ｘ^２は、１〜２５のエチレングリコール単位を有するポリ（エチレングリコール）鎖と、１〜２５のアミノ酸単位を有するオリゴペプチドと、ヒドロキシ酸から形成される任意の１以上の単位との組み合わせを含んでなる。

上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｘ^２の選択は、化学的に不安定または不可能な化合物の生成を回避するように、ＭＲＩ造影剤部分が結合される官能基の種類に依存するであろう。当業者は、一週間以上の間、水分または他の化学的に反応性の条件の非存在下で、約−８０℃〜約＋４０℃の温度に保たれた場合に、化学構造が実質的に変化しない化合物である、化学的に安定な化合物をもたらす、Ｘ^２およびＡ^２の組み合わせを選択することができるであろう。

上記の実施形態において、Ａ^２は、好適なＭＲＩ造影剤部分であることができる。いくつかの実施形態において、ＭＲＩ造影剤部分は、小分子ＭＲＩ造影剤部分、例えば、１６００Ｄａ以下、または１５００Ｄａ以下、または１４００Ｄａ以下、または１３００Ｄａ以下、１２００Ｄａ以下、または１１００Ｄａ以下、または１０００Ｄａ以下、または９００Ｄａ以下の分子量を有するＭＲＩ造影剤部分である。当該ＭＲＩ造影剤部分は、有機部分であることができるか、または無機原子を含む部分であることもできる。しかしながら、いくつかの実施形態において、ＭＲＩ造影剤部分は、有機金属部分である。

上述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態において、ＭＲＩ造影剤部分は、Ｇｄ（ＤＯＴＡ）部分であり、ここで、ＤＯＴＡは、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸である。

上述の実施形態において、示されている部分は、好適な化学形態を有することができる。上述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態において、ＭＲＩ造影剤部分は、示されている診断用化合物またはその薬剤的に許容される塩から−ＯＨ基が欠けている部分である。非限定的な例として、以下の式の部分を挙げ得る。

−Ｘ^２−Ｘ^１−Ａ^１が診断用部分上の−Ｃ（＝Ｏ）基と結合する実施形態では、−Ｘ^２−Ｘ^１−Ａ^１は、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−ＮＨ−（Ｃ_１〜６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｏ−（Ｃ_１〜６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−ＮＨ−（Ｃ_１〜６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ_３；−Ｏ−（Ｃ_１〜６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ_３；−ＮＨ−（Ｃ_１〜６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−ＣＨ_３；−Ｏ−（Ｃ_１〜６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−ＣＨ_３；−ＮＨ−（Ｃ_１〜６アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−［（ＣＨ_２）_２−Ｏ−］_ｎ３（ＣＨ_２）_ｎ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｏ−（Ｃ_１〜６アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−［（ＣＨ_２）_２−Ｏ−］_ｎ３（ＣＨ２）_ｎ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−ＮＨ−（Ｃ_１〜６アルキレン）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｏ−（Ｃ_１〜６アルキレン）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−ＮＨ−（Ｃ_１〜６アルキレン）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ_３；−Ｏ−（Ｃ_１〜６アルキレン）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ_３；−ＮＨ−（Ｃ_１〜６アルキレン）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−ＣＨ_３；および−Ｏ−（Ｃ_１〜６アルキレン）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−ＣＨ_３からなる群から選択され、ここで、ｎ１は、１２〜２４の整数であり、ｎ２は、１３〜２５の整数であり、ｎ３は、１〜２５の整数である。いくつかの他のこのような実施形態において、−Ｘ^２−Ｘ^１−Ａ^１は、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−ＮＨ−（Ｃ_１〜６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｏ−（Ｃ_１〜６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−ＮＨ−（Ｃ_１〜６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ_３；および−Ｏ−（Ｃ_１〜６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＣＨ_３からなる群から選択される。いくつかの他のこのような実施形態において、−Ｘ^２−Ｘ^１−Ａ^１は、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−ＮＨ−（ＣＨ_２）_ｎ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−ＮＨ−（Ｃ_１〜６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−Ｏ−（Ｃ_１〜６アルキレン）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；−ＮＨ−（Ｃ_１〜６アルキレン）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；および−Ｏ−（Ｃ_１〜６アルキレン）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｎ１−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨからなる群から選択される。上述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態において、ｎ１は、１４〜２２または１６〜２０の整数である。上述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態において、ｎ２は、１５〜２３または１７〜２１の整数である。上述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態において、ｎ３は、１〜１５、または１〜１０、または１〜６の整数である。いくつかのこのような実施形態において、−Ｘ^２−Ｘ^１−Ａ^１は、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ３−ＯＨであり、式中、ｎ３は、１４〜２６の整数、または１６〜２４の整数、または１８〜２２の整数である。

上記実施形態のいずれかに記載の化合物は、薬剤的に許容される塩として存在することもできる。用語「薬剤的に許容される塩」は、生物学的またはその他の点で望ましくない化合物ではない化合物の塩を指し、概して、遊離塩基を好適な有機酸もしくは無機酸と反応させることにより、または酸を好適な有機塩基もしくは無機塩基と反応させることにより調製される。代表的な塩として、以下の塩が挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコールリルサニレート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩（hexylresorcinate）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、マレイン酸モノカリウム、ムチン酸塩（mucate）、ナプシル酸塩（napsylate）、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオダイド、トリメチルアンモニウム、および吉草酸塩。−ＣＯＯＨなどの酸性置換基が存在する場合、剤形として使用するために、アンモニウム、モルホリニウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム塩などを形成することができる。アミノラジカルまたはピリジルなどの塩基性ヘテロアリールラジカルなどの塩基性基が存在する場合、酸性塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピクリン酸塩などを形成することができる。

上記化合物は、Wuts et al., Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4th ed., 2006); Larock, Comprehensive Organic Transformations (2nd ed., 1999)；およびSmith et al., March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (6th ed., 2007)に記載の方法などの標準的な有機合成法によって製造できる。具体的で非限定的な例は、以下で実施例において示されている。

その薬剤的に許容される塩を含む上記実施形態の化合物は、ＭＲＩ造影剤およびそのプロドラッグとして有用であり、そのため、癌診断用化合物として有用である。

表３（以下）は、本開示が規定する化合物の様々な例を表す。表３は、共に本開示の化合物を形成する、Ａ^２−部分と−Ｘ^２−Ｘ^１−Ａ^１との様々な組み合わせを表す。表１は、Ａ^２−部分の具体例である部分を表し、ここで、Ａ^２は、表されている部分であることができるか、またはその薬剤的に許容される塩であることもできる。表２は、−Ｘ^２−Ｘ^１−Ａ^１の具体例である部分を表す。表３は、合わさって本開示の化合物を形成することができる表１および２からの部分の非限定的な具体的組み合わせを表す。表３に開示されている化合物は、実施例に例示されている方法と類似の方法、および当業者に知られている一般的な合成方法により製造することができる。当該化合物の好適な製造方法は、以下に記載されている：Wuts et al., Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4th ed., 2006)；Larock, Comprehensive Organic Transformations (2nd ed., 1999)；およびSmith et al., March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (6th ed., 2007)。

医薬／診断用組成物
特定の態様において、前述の実施形態のいずれかの化合物は、好適な方法で医薬組成物に製剤化され得る。概して、癌治療用化合物として、このような医薬製剤または診断用製剤は、静脈内または動脈内投与などの非経口投与に適した水性製剤である。

１つ以上の態様において、本開示は、１種以上の（上記実施形態のいずれかに係る）式（Ｉ）の化合物およびタンパク質を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、タンパク質は、アルブミンまたはアルブミン模倣物である。いくつかのこのような実施形態において、タンパク質は、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）またはその模倣物、すなわち、配列が、ＨＳＡの配列と５０％以上同一である、またはＨＳＡの配列と６０％以上同一である、またはＨＳＡの配列と７０％以上同一である、またはＨＳＡの配列と８０％以上同一である、またはＨＳＡの配列と９０％以上同一である、またはＨＳＡの配列と９５％以上同一である、ＨＳＡの配列と９７％以上同一である、ＨＳＡの配列と９９％以上同一であるタンパク質である。いくつかの実施形態において、タンパク質は、ヒト血清アルブミンである。

上記実施形態のいずれかの特定の実施形態において、医薬組成物は、液体担体などの担体も含む。いくつかの実施形態において、担体は水を含む。例えば、いくつかのこのような実施形態において、水は、医薬組成物中の液体物質の全体積を基準として、５０体積％以上、または６０体積％以上、または７０体積％以上、または８０体積％以上、または９０体積％以上を占める。担体は、非経口投与用の水性医薬製剤に一般的に含まれる液体成分などの他の液体成分も含むことができる。

水性担体を有する特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、医薬製剤中のタンパク質に非共有結合する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物およびタンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）は、水性組成物中、２５℃で、１０^２Ｍ^−１以上、または１０^３Ｍ^−１以上、または１０^４Ｍ^−１以上、または１０^５Ｍ^−１以上の結合定数（Ｋ_ｂ）で互いに非共有結合している。

水性担体を有するいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物およびタンパク質は、担体によって溶媒和されている。いくつかのこのような実施形態において、組成物中９０重量％以上、または９５重量％以上、または９７重量％以上、または９８重量％以上、または９９重量％以上の式（Ｉ）の化合物が、水性組成物中、２５℃で、１０^２Ｍ^−１以上、または１０^３Ｍ^−１以上、または１０^４Ｍ^−１以上、または１０^５Ｍ^−１以上の結合定数（Ｋ_ｂ）でタンパク質に非共有結合している。いくつかの他のこのような実施形態において、組成物は、凝集粒子またはナノ粒子を実質的に含まない。例えば、上述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態において、水性組成物中５重量％以下、または４重量％以下、または３重量％以下、または２重量％以下、または１重量％以下のタンパク質−化合物（すなわち、タンパク質と１種以上の式（Ｉ）の化合物との非共有結合コンジュゲート）は、動的光散乱により測定して、７ｎｍ超の半径、または５ｎｍ超の半径、または４ｎｍ超の半径を有する。

式（Ｉ）の化合物は、製剤中で、タンパク質に対して好適なモル比を有することができる。例えば、上記実施形態のいずれかのいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物対タンパク質のモル比は、１：１０〜２０：１、または１：５〜１５：１、または１：２〜１０：１の範囲である。上記実施形態のいずれかのいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物対タンパク質のモル比は、約１：１であるか、または約２：１であるか、または約３：１であるか、または約４：１であるか、または約５：１であるか、または約６：１であるか、または約７：１であり、ここで、用語「約」は、この場合、±０．５：１を意味し、例えば、「約５：１」は、４．５：１〜５．５：１の範囲を表す。

１つ以上の態様において、本開示は、ＭＲＩ造影剤部分およびタンパク質結合部位を含んでなる化合物と；タンパク質であって、アルブミンまたはアルブミン模倣物である前記タンパク質と；水を含んでなる担体とを含む診断用組成物を提供する。

いくつかの実施形態において、タンパク質は、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）またはその模倣物、すなわち、配列が、ＨＳＡの配列と５０％以上同一である、またはＨＳＡの配列と６０％以上同一である、またはＨＳＡの配列と７０％以上同一である、またはＨＳＡの配列と８０％以上同一である、またはＨＳＡの配列と９０％以上同一である、またはＨＳＡの配列と９５％以上同一である、ＨＳＡの配列と９７％以上同一である、ＨＳＡの配列と９９％以上同一であるタンパク質である。いくつかの実施形態において、タンパク質は、ヒト血清アルブミンである。

前述のとおり、いくつかの実施形態において、担体は水を含む。例えば、いくつかのこのような実施形態において、水は、医薬組成物中の液体物質の全体積を基準として、５０体積％以上、または６０体積％以上、または７０体積％以上、または８０体積％以上、または９０体積％以上を占める。担体は、非経口投与用の水性医薬製剤に一般的に含まれる液体成分などの他の液体成分も含むことができる。

特定の実施形態において、化合物は、医薬製剤中のタンパク質に非共有結合する。いくつかの実施形態において、化合物およびタンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）は、水性組成物中、２５℃で、１０^２Ｍ^−１以上、または１０^３Ｍ^−１以上、または１０^４Ｍ^−１以上、または１０^５Ｍ^−１以上の結合定数（Ｋ_ｂ）で互いに非共有結合している。

水性担体を有するいくつかの実施形態において、化合物およびタンパク質は、担体によって溶媒和されている。いくつかのこのような実施形態において、組成物中９０重量％以上、または９５重量％以上、または９７重量％以上、または９８重量％以上、または９９重量％以上の式（Ｉ）の化合物が、水性組成物中、２５℃で、１０^２Ｍ^−１以上、または１０^３Ｍ^−１以上、または１０^４Ｍ^−１以上、または１０^５Ｍ^−１以上の結合定数（Ｋ_ｂ）でタンパク質に非共有結合している。いくつかの他のこのような実施形態において、組成物は、凝集粒子またはナノ粒子を実質的に含まない。例えば、上述の実施形態のいずれかのいくつかの実施形態において、水性組成物中５重量％以下、または４重量％以下、または３重量％以下、または２重量％以下、または１重量％以下のタンパク質−化合物（すなわち、タンパク質と１種以上の式（Ｉ）の化合物との非共有結合コンジュゲート）は、動的光散乱により測定して、７ｎｍ超の半径、または５ｎｍ超の半径、または４ｎｍ超の半径を有する。

式（Ｉ）の化合物は、製剤中で、タンパク質に対して好適なモル比を有することができる。例えば、上記実施形態のいずれかのいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物対タンパク質のモル比は、１：１０〜２０：１、または１：５〜１５：１、または１：２〜１０：１の範囲である。上記実施形態のいずれかのいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物対タンパク質のモル比は、約１：１であるか、または約２：１であるか、または約３：１であるか、または約４：１であるか、または約５：１であるか、または約６：１であるか、または約７：１であり、ここで、用語「約」は、この場合、±０．５：１を意味し、例えば、「約５：１」は、４．５：１〜５．５〜１の範囲を表す。

上記態様および実施形態のいずれかの医薬組成物は、非経口投与用の医薬組成物で一般的に使用される成分などの特定の追加成分も含むことができる。

方法および使用
上記実施形態のいずれかの化合物または組成物は、癌および関連障害の診断に有用である。したがって、これらの化合物および組成物は、癌性腫瘍を有するか、または有していた対象への投与に使用することができる。

したがって、特定の態様において、本開示は、上記態様および実施形態のいずれかの化合物または組成物を対象に投与することと；癌性腫瘍の細胞外液中の化合物またはその代謝産物の存在を検出することとを含む、癌診断法を提供する。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、対象は、このような治療を必要とする対象、例えばこのような治療を必要とするヒトである。

いくつかの態様において、本開示は、上記態様および実施形態のいずれかの化合物または組成物の薬剤としての使用を提供する。

いくつかの態様において、本開示は、上記態様および実施形態のいずれかの化合物または組成物の癌診断のための使用を提供する。

いくつかの態様において、本開示は、上記態様および実施形態のいずれかの化合物の放射性化合物の製造における使用を提供する。

いくつかの態様において、本開示は、上記態様および実施形態のいずれかの化合物の癌診断用薬剤の製造における使用を提供する。

いくつかの別の態様において、本開示は、対象の組織をイメージングする方法であって、上記態様および実施形態のいずれかの化合物または組成物を対象に投与することと；対象の１つ以上の組織の細胞外液中の化合物またはその代謝産物の存在または濃度を検出することとを含んでなる、前記方法を提供する。

いくつかの別の態様において、本開示は、対象の脈管系をイメージングする方法であって、上記態様および実施形態のいずれかの化合物または組成物を対象に投与することと；対象の脈管系における化合物またはその代謝産物の存在または濃度を検出することとを含んでなる、前記方法を提供する。

いくつかの別の態様において、本開示は、対象の肝臓組織をイメージングする方法であって、上記態様および実施形態のいずれかの化合物または組成物を対象に投与することと；対象の肝臓組織の細胞外液中の化合物またはその代謝産物の存在または濃度を検出することとを含んでなる、前記方法を提供する。

上記態様において、検出は、ヒト対象などの哺乳動物対象において開示されている化合物を検出する好適な手段により実行することができる。いくつかの実施形態において、検出は、磁気共鳴イメージングを使用することを含んでなる。

以下の実施例は、本明細書に開示されている化合物、組成物、および方法の特定の具体的な実施形態を示す。これらの実施例は、決して限定的なものとみなされるべきではない。実施例は、好ましい実施形態を表すものとしても、さらなる研究の方向性を示すものとしてもみなされるべきではない。

実施例は、特定の共通の化学物質について略語を使用する場合がある。以下の略語は、示されている化合物を指す。
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＲＰ−ＨＬＰＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー
ＬＲＭＳ＝液体クロマトグラフィー／低分解能質量分析
ＨＲＭＳ＝液体クロマトグラフィー／高分解能質量分析
Ｔｉｐｓ＝トリイソプロピルシリル
ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｄｉｐｅａ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＨＳＡ＝ヒト血清アルブミン
ＯＤＤＡ＝１，１８−オクタデカン二酸
ＡｃＯＨ＝酢酸

実施例１−Ｇｄ（ＤＯＴＡ）の合成
モノメチルエステルＯＤＤＡを、ペンタフルオロフェノール（−ＰＦＰ）エステルとして活性化し、クロロホルム（０．２８４ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで、クロロホルムに溶解した市販のモノエチルアミド、トリス−ｔ−ブチルＤＯＴＡ誘導体（０．１８８ｍｍｏｌ）と反応させた。反応混合物をＮ_２雰囲気下で、２日間または全てのモノエチルアミド、トリス−ｔ−ブチルＤＯＴＡ誘導体が消費されるまで、撹拌した。得られた所望の生成物を、ＤＣＭ移動相中１０％メタノールを用いて、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製した。次に、保護された生成物をクロロホルムに再溶解し、ＴＦＡを加えた。ｔ−ブチル基が完全に脱保護されるまで混合物を撹拌し、生成物をエーテルで３回沈殿させた。得られた沈殿を、１：１ ｖ／ｖ メタノール：水の溶液に溶解した。過剰なＮａＯＨを添加し、反応物を室温で激しく撹拌した。質量分析およびＨＰＬＣで脱保護を確認した後、メタル化を行った。完全に脱保護したリガンドを水に溶解し、１．２当量のＧｄＣｌ_３を添加した。溶液のｐＨをＨＣｌを使用して中性に調整し、６０℃の油浴で穏やかに加熱した。セミ分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより、７５％ＭｅＯＨ／水のイソクラティックグラジエントを用い、０．１％ＴＦＡを添加して、Ｇｄ−ＤＯＴＡ生成物を精製した。凍結乾燥により白色粉末を得た。計算された質量：８９７．３８。観察された（ＥＳＩ−陽イオンモード）：８９７．７２。

実施例２−Ｇｄ（ＤＯＴＡ）の試験
緩和能測定をBruker minispec mq60 relaxometerを用いて実施した（６０ＭＨｚ，１．４１Ｔ，３７℃）。Ｇｄ（ＤＯＴＡ）化合物の２Ｘ濃縮ストック溶液としてサンプルを測定日に調製した。ＨＳＡが存在する製剤に関しては、２ｘ ＨＳＡ溶液をＤＰＢＳ中で（脱脂ＨＳＡを使用，Sigma）調製した。等しい体積の２Ｘ Ｇｄ−ＤＯＴＡ溶液およびＨＳＡ溶液を共に混合し、段階希釈物をこの溶液から作製した。

水性サンプルをＮＭＲ管にロードし、Ｔ_１時間を以下のパラメーターを使用して測定した：１０ｍｓ〜１０，０００ｍｓのパルスセパレーション，１０のデータポイント。ディレイサンプリングウィンドウ＝０．０５ｍｓ，サンプリングウィンドウ＝０．０２ｍｓ，飽和曲線表示の時間＝３ｓ。Ｔ_１時間の逆数をＩＣＰ−ＭＳから求めたＧｄのｍＭ濃度に対してプロットした。相関係数（Ｒ^２値）は、データセットで０．９９以上であることが分かり、良好な線形相関を示した。実験を繰り返し、緩和能の平均を出した。スチューデントのｔ検定により、Ｇｄ（ＤＯＴＡ）＋ＨＳＡがＧｄ（ＤＯＴＡ）よりも有意に高い緩和能を有することが確認された（ｐ＜．０３）。

Claims (39)

1. 式（Ｉ）の化合物であって、
   Ａ^１−Ｘ^１−Ｘ^２−Ａ^２ （Ｉ）
   式中、
   Ａ^１は有機基であるか；またはＡ^１は親水性基もしくは水素原子であり；
   Ａ^２はＭＲＩ造影剤部分であり；
   Ｘ^１は疎水性基であり；
   Ｘ^２は直接結合、有機基、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｎ＝、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ＝Ｎ−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（ＯＨ）−、または−Ｎ（＝Ｏ）−である、前記化合物。
2. Ａ^１が、カルボン酸基、カルボン酸アニオン、またはカルボン酸エステルである、請求項１に記載の化合物。
3. Ａ^１がカルボン酸基である、請求項２に記載の化合物。
4. 前記ＭＲＩ造影剤部分が、１６００Ｄａ以下、１５００Ｄａ以下、または１４００Ｄａ以下、または１３００Ｄａ以下、または１２００Ｄａ以下、または１１００Ｄａ以下、または１０００Ｄａ以下の分子量を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
5. 前記ＭＲＩ造影剤部分が有機金属部分である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
6. 前記ＭＲＩ造影剤部分が、ガドテル酸部分、ガドペンテト酸、またはこれらのいずれかの薬剤的に許容される塩である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
7. 前記ＭＲＩ造影剤部分がＭＲＩ造影剤部分である、請求項６に記載の化合物。
8. 前記ＭＲＩ造影剤部分が式：
   の部分である、請求項７に記載の化合物。
9. Ｘ^１が置換されていてもよいＣ_{１２〜２２}ヒドロカルビレンである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
10. Ｘ^１がＣ_{１２〜２２}アルキレン基である、請求項９に記載の化合物。
11. Ｘ^１が−（ＣＨ_２）_１２−、−（ＣＨ_２）_１４−、−（ＣＨ_２）_１６−、−（ＣＨ_２）_１８−、−（ＣＨ_２）_２０−、または−（ＣＨ_２）_２２−である、請求項１０に記載の化合物。
12. Ｘ^１が−（ＣＨ_２）_１６−である、請求項１１に記載の化合物。
13. Ｘ^２が−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１２に記載の化合物。
14. 式：
    の化合物またはその薬剤的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
15. 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物；および
    タンパク質であって、ヒト血清アルブミンであるか、または配列がヒト血清アルブミンの配列と５０％以上同一であるタンパク質である、前記タンパク質、
    を含んでなる診断用組成物。
16. 前記タンパク質がヒト血清アルブミンである、請求項１５に記載の診断用組成物。
17. 担体をさらに含んでなる、請求項１５または１６に記載の診断用組成物。
18. 前記担体が水を含んでなる、請求項１７に記載の診断用組成物。
19. 前記化合物および前記タンパク質が、１０^２Ｍ^−１以上、または１０^３Ｍ^−１以上、または１０^４Ｍ^−１以上、または１０^５Ｍ^−１以上の結合定数（Ｋ_ｂ）で互いに非共有結合している、請求項１８に記載の診断用組成物。
20. 前記化合物および前記タンパク質が前記担体によって溶媒和されている、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の診断用組成物。
21. 請求項１〜１６のいずれか一項に記載の１種以上の化合物および１種以上のタンパク質を含む請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の診断用組成物であって、前記組成物中９０重量％以上、または９５％重量％以上、または９７重量％以上、または９９％重量％以上の前記化合物が１０^２Ｍ^−１以上、または１０^３Ｍ^−１以上、または１０^４Ｍ^−１以上、または１０^５Ｍ^−１以上の結合定数（Ｋ_ｂ）でタンパク質に結合している、前記診断用組成物。
22. 前記組成物中９０重量％以上、または９５重量％以上、または９７重量％以上、または９９重量％以上のタンパク質結合粒子が、５ｎｍ以下または４ｎｍ以下の動的光散乱で測定した半径を有する、請求項２１に記載の診断用組成物。
23. 前記診断用組成物が、哺乳動物、例えばヒトへの非経口投与に適している、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の診断用組成物。
24. 前記診断用組成物が、哺乳動物、例えばヒトへの静脈内投与に適している、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の診断用組成物。
25. ＭＲＩ造影剤部分およびタンパク質結合部分を含んでなる化合物と；
    タンパク質であって、ヒト血清アルブミンであるか、または配列がヒト血清アルブミンの配列と５０％以上同一であるタンパク質である、前記タンパク質と；
    水を含んでなる担体と；
    を含んでなる診断用組成物であって、
    前記化合物および前記タンパク質が、１０^２Ｍ^−１以上、または１０^３Ｍ^−１以上、または１０^４Ｍ^−１以上、または１０^５Ｍ^−１以上の結合定数（Ｋ_ｂ）で互いに非共有結合しており、
    前記化合物および前記タンパク質が前記担体によって溶媒和されている、前記診断用組成物。
26. 前記化合物が請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物である、請求項２５に記載の診断用組成物。
27. 前記タンパク質がヒト血清アルブミンである、請求項２５または２６に記載の診断用組成物。
28. 請求項１〜１６のいずれか一項に記載の１種以上の化合物および１種以上のタンパク質を含む請求項２５〜２７のいずれか一項に記載の診断用組成物であって、前記組成物中９０重量％以上、または９５％重量％以上、または９７重量％以上、または９９％重量％以上の前記化合物が１０^２Ｍ^−１以上、または１０^３Ｍ^−１以上、または１０^４Ｍ^−１以上、または１０^５Ｍ^−１以上の結合定数（Ｋ_ｂ）でタンパク質に結合している、前記診断用組成物。
29. 前記組成物中９０重量％以上、または９５重量％以上、または９７重量％以上、または９９重量％以上のタンパク質結合粒子が、５ｎｍ以下または４ｎｍ以下の動的光散乱で測定した半径を有する、請求項２８に記載の診断用組成物。
30. 前記医薬組成物が、哺乳動物、例えばヒトへの非経口投与に適している、請求項２５〜２９のいずれか一項に記載の診断用組成物。
31. 前記医薬組成物が、哺乳動物、例えばヒトへの静脈内投与に適している、請求項２５〜２９のいずれか一項に記載の診断用組成物。
32. 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物または請求項１５〜３１のいずれか一項に記載の組成物を対象に投与することと；
    癌性腫瘍の細胞外液中の前記化合物またはその代謝産物の存在または濃度を検出することと、
    を含んでなる、癌診断法。
33. 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物または請求項１５〜３１のいずれか一項に記載の組成物の診断薬としての使用。
34. 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物または請求項１５〜３１のいずれか一項に記載の組成物の癌診断のための使用。
35. 薬剤の製造における請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
36. 癌診断薬の製造における請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
37. 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物または請求項１５〜３１のいずれか一項に記載の組成物を対象に投与することと；
    前記対象の１以上の組織の細胞外液中の前記化合物またはその代謝産物の存在または濃度を検出することと、
    を含んでなる、対象の組織をイメージングする方法。
38. 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物または請求項１５〜３１のいずれか一項に記載の組成物を対象に投与することと；
    前記対象の脈管系中の前記化合物またはその代謝産物の存在または濃度を検出することと、
    を含んでなる、対象の脈管系をイメージングする方法。
39. 請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物または請求項１５〜３１のいずれか一項に記載の組成物を対象に投与することと；
    対象の肝臓組織の細胞外液中の前記化合物またはその代謝産物の存在または濃度を検出することと、
    を含んでなる、対象の肝臓組織をイメージングする方法。