CN110582306A - 修饰的mri造影剂及其用途 - Google Patents

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C·L·M·勒古雅德
N·C·詹内斯基
C·E·考尔曼
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特雷弗·迪特里
P·A·伯廷
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Abstract

本公开内容总体上提供了可用作MRI造影剂的化合物。在一些方面中，本公开内容提供了被化学修饰为具有包括疏水性部分的一个或更多个部分的MRI造影剂。在一些方面中，本公开内容提供了包括这样的修饰的MRI造影剂和蛋白质诸如白蛋白或白蛋白模拟物的组合物。此外，本公开内容提供了这些化合物和组合物的各种用途。

Description

修饰的MRI造影剂及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年4月27日提交的美国临时申请号62/491,159的优先权的权益，该临时申请通过引用以其整体并入，如同在本文中阐述一样。
技术领域
本公开内容总体上提供了可用作MRI造影剂的化合物。在一些方面中，本公开内容提供了被化学修饰为具有包括疏水性部分的一个或更多个部分的MRI造影剂。在一些方面中，本公开内容提供了包括这样的修饰的MRI造影剂和蛋白质诸如白蛋白或白蛋白模拟物的组合物。此外，本公开内容提供了这些化合物和组合物的各种用途。
相关技术的描述
MRI造影剂通常用于改善某些身体组织对核磁共振成像的可见性。这些剂在其施用之后缩短(或者，在一些情况下延长)身体组织的水分子内的核的弛豫时间。因此，这样的剂提供了它们优先地被吸引到的组织的对比度增强。
癌症指的是一组以恶性肿瘤或赘生物的形成为特征的疾病，其涉及异常细胞生长，并且具有侵袭邻近组织并扩散至身体的其他部位的潜能。每年存在超过1400万新的癌症诊断。此外，癌症每年导致超过800万死亡，其是全世界所有死亡的约15％。在发达国家中，癌症导致甚至更高的死亡百分比。
对癌症的诊断多年来已经被改善。这部分地是由于MRI造影剂的增加的可获得性，该MRI造影剂可以选择性地迁移至癌细胞，诸如癌性肿瘤。这通常涉及将MRI造影剂缀合至优先地迁移至某些癌细胞的一些部分。这样的部分通常是蛋白质，诸如优先地结合至某些表面蛋白质的蛋白质，所述表面蛋白质可以在癌性肿瘤的细胞中被过表达。然而，在许多情况下，这些蛋白质对某种细胞表面蛋白质是特异性的，所述细胞表面蛋白质可以仅对于小范围的癌症过表达。
因此，对开发策略存在持续需求，以将MRI造影剂以这样的方式缀合至蛋白质，所述方式可推广到具有不同细胞类型的宽范围的不同癌性肿瘤。
概述
本公开内容提供了化合物和组合物，所述化合物和组合物可以将MRI造影剂递送至宽范围的不同癌性实体肿瘤。在一些实施方案中，化合物是脂肪酸修饰的MRI造影剂，使得修饰的化合物允许MRI造影剂对哺乳动物中的实体肿瘤的改善的靶向性。本公开内容还提供了那些化合物和组合物用于诊断癌症的方法和用途。
在第一方面中，本公开内容提供了式(I)的化合物：
A1-X1-X2-A2 (I)
其中：A1是有机基团，或者是亲水性基团或氢原子；A2是MRI造影剂部分；X1是疏水性基团；以及X2是直接键、有机基团或选自由以下组成的组的杂原子基团：-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S-S-、-N＝、＝N-、-N(H)-、-N＝N-N(H)-、-N(H)-N＝N-、-N(OH)-或-N(＝O)-。在一些实施方案中，A1是亲水性基团，诸如羧酸基团(-COOH)；或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，疏水性基团是任选地被取代的C12-22亚烃基基团。在一些实施方案中，X2是有机基团，诸如羰基基团，即-C(＝O)-。
在第二方面中，本公开内容提供了组合物，其包含：第一方面的任何实施方案的化合物；以及蛋白质。在一些实施方案中，蛋白质是白蛋白或白蛋白模拟物。
在第三方面中，本公开内容提供了组合物，其包含：第一方面的任何实施方案的化合物；蛋白质，其中所述蛋白质是白蛋白或白蛋白模拟物；以及载体，该载体包含水；其中所述化合物和蛋白质彼此非共价地缔合；并且其中所述化合物和蛋白质被载体溶剂化。
在第四方面中，本公开内容提供了诊断癌症的方法，该方法包括向受试者施用任何前述方面的任何实施方案的化合物或组合物。
在第五方面中，本公开内容提供了第一方面至第三方面中任一方面的任何实施方案的化合物或组合物用于治疗癌症的用途。
在第六方面中，本公开内容提供了制备第一方面和第二方面的化合物以及第三方面的组合物的方法。
在附图、详细描述、权利要求和摘要中提供了另外的方面和实施方案。
附图简述
提供以下附图用于说明本文所公开的化合物、组合物、方法和用途的各种实施方案的目的。提供附图仅用于说明性目的，并且不意图描述任何优选的化合物或组合物或任何优选的方法或用途，或者不意图充当对要求保护的发明的范围的任何限制的来源。
图1示出了式(I)的化合物的非限制性实例，其中化合物包含MRI造影剂部分，其被修饰为包含长链二元酸部分。
详细描述
以下描述叙述了本文所公开的本发明的各个方面和实施方案。没有特定的实施方案意图限定本发明的范围。更确切地说，实施方案提供了被包括在要求保护的发明的范围内的各种组合物和方法的非限制性实例。该描述将从本领域普通技术人员的角度来阅读。因此，本领域普通技术人员熟知的信息不一定被包括。
定义
除非本文另外提供，否则以下术语和措辞具有下文指出的含义。本公开内容可以采用本文没有明确定义的其他术语和措辞。这样的其他术语和措辞应该具有它们对于本领域普通技术人员来说在本公开内容的上下文中将拥有的含义。在一些情况下，术语或措辞可以以单数或复数来定义。在这样的情况下，应当理解，除非另外明确相反指明，否则以单数的任何术语可以包括其复数对应物，并且反之亦然。
如本文中所使用的，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数指代物，除非上下文另外清楚地指明。例如，提及的“取代基”涵盖单个取代基以及两个或更多个取代基等。
如本文中所使用的，“例如(for example)”、“例如(for instance)”、“诸如(suchas)”或“包含(including)”意指引入进一步澄清更一般的主题的实例。除非另外明确地指明，否则这样的实例仅作为用于理解本公开内容中示出的实施方案的辅助被提供，并且不意指以任何方式进行限制。这些措辞也不指示对所公开的实施方案的任何种类的偏好。
如本文中所使用的，“烃”指的是包含碳和氢的有机基团，该有机基团可以是饱和的或不饱和的，并且可以包括芳香族基团。术语“烃基”指的是单价或多价(例如，二价或更高价)的烃部分。在一些情况下，二价烃基基团被称为“亚烃基”基团。
如本文中所使用的，“烷基”指的是具有1个至30个碳原子的直链或支链饱和烃，其可以任选地被取代，如本文进一步描述的，其中允许多种取代度。如本文所使用的“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、正戊基、新戊基、正己基和2-乙基己基。在一些情况下，“烷基”基团可以是二价的，在这种情况下，该基团可以可选择地被称为“亚烷基”基团。此外，在一些情况下，烷基基团或亚烷基基团中的一个或更多个碳原子可以被杂原子(例如，在可行的情况下，选自氮、氧或硫，包括N-氧化物、硫氧化物、二氧化硫和羰基基团)替换，并且分别被称为“杂烷基”基团或“亚杂烷基”基团。非限制性实例包括“氧烷基(oxyalkyl)”基团或“氧亚烷基(oxyalkylene)”基团，该“氧烷基(oxyalkyl)”基团或“氧亚烷基(oxyalkylene)”基团指的是其中烷基基团或亚烷基基团中的碳原子被氧替换的基团。氧烷基基团或氧亚烷基基团的非限制性实例包括含有羰基基团的烷基链或亚烷基链、以及烷氧基化物(alkoxylate)、聚亚烷基氧化物(polyalkylene oxide)等。
任何基团或化合物中的碳原子的数目可以由术语表示。因此，“Cz”指的是具有z个碳原子的基团或化合物，并且“Cx-y”指的是包含从x个至y个(包括端点)碳原子的基团或化合物。例如，“C1-6烷基”表示具有从1个至6个碳原子的烷基基团，并且例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、正戊基、新戊基和正己基。相同的逻辑适用于下文定义的其他类型的官能团。
如本文中所使用的，“烯基”指的是具有2个至30个碳原子并且具有一个或更多个碳-碳双键的直链或支链非芳香族烃，其可以任选地被取代，如本文进一步描述的，其中允许多种取代度。如本文中所使用的“烯基”的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。在一些情况下，“烯基”基团可以是二价的，在这种情况下，该基团可以可选择地被称为“亚烯基”基团。此外，在一些情况下，烯基基团或亚烯基基团中的一个或更多个碳原子可以被杂原子(例如，在可行的情况下，选自氮、氧或硫，包括N-氧化物、硫氧化物、二氧化硫和羰基基团)替换，并且分别被称为“杂烯基”基团或“亚杂烯基”基团。
如本文中所使用的，“环烷基”指的是具有3个至20个碳原子的脂肪族饱和的或不饱和的烃环体系，其可以任选地被取代，如本文进一步描述的，其中允许多种取代度。在一些实施方案中，该术语仅指的是饱和的烃环体系，如本文进一步描述的被取代。如本文所使用的“环烷基”的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。在一些情况下，“环烷基”基团可以是二价的，在这种情况下，该基团可以可选择地被称为“亚环烷基”基团。环烷基基团和亚环烷基基团在本文中也可以被称为“碳环”。此外，在一些情况下，环烷基基团或亚环烷基基团中的一个或更多个碳原子可以被杂原子(例如，在可行的情况下，独立地选自氮、氧、硅或硫，包括N-氧化物、硫氧化物、二氧化硫)替换，并且分别被称为“杂环基”基团或“亚杂环基”基团。术语“杂环(heterocyclicring)”也可以与这些术语中的任一个可互换地使用。在一些实施方案中，环烷基基团和杂环基基团是完全饱和的。在一些其他实施方案中，环烷基基团和杂环基基团可以包含一个或更多个碳-碳双键。
如本文中所使用的，“卤素”、“卤素原子”或“卤代(halo)”指的是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。在一些实施方案中，这些术语指的是氟原子或氯原子。
如本文中所使用的，术语“有机基团”、“有机部分”或“有机残基”指的是具有至少一个碳原子的单价或多价官能团，其任选地包含选自由以下组成的组的一个或更多个另外的原子：氢原子、卤素原子、氮原子、氧原子、磷原子和硫原子，并且其不包括共价地结合的金属原子或半金属原子。在一些实施方案中，这些术语可以包括有机基团的金属盐，诸如有机阴离子的碱金属盐或碱土金属盐。
如本文中所使用的，术语“药效团(pharmacophore)”指的是一类有机官能团。标准药效团是疏水性药效团、氢键供体药效团、氢键受体药效团、正可电离药效团和负可电离药效团。化合物中有机官能团的分类根据本领域中已知的标准分类系统进行。
如本文中所使用的，术语“疏水性基团”、“疏水性部分”或“疏水性残基”指的是基本上由疏水性药效团组成的有机基团。在一些实施方案中，这些术语指的是由疏水性药效团组成的有机基团。
如本文中所使用的，术语“亲水性基团”、“亲水性部分”或“亲水性残基”指的是包含一种药效团的有机基团，所述药效团选自由以下组成的组：氢键供体、氢键受体、负可电离基团或正可电离基团。在一些实施方案中，这些术语指的是基本上由药效团组成的有机基团，所述药效团选自由以下组成的组：氢键供体、氢键受体、负可电离基团或正可电离基团。
如本文中所使用的，术语“MRI造影剂部分”指的是MRI造影剂化合物或其药学上可接受的盐，其中不存在原子或原子团(a group of atoms)，从而产生单价部分或多价部分。例如，在一些实施方案中，不存在氢原子，从而产生单价部分。在一些其他实施方案中，不存在官能团，诸如-OH部分、-NH2部分或-COOH部分。这样的“MRI造影剂部分”的一个非限制性实例是下式的部分：
其中-OH基团不存在以产生单价部分。应注意，术语“MRI造影剂部分”不限于用于制备这样的化合物或部分的任何特定程序。
在本文中使用了绘制化学结构的各种方法。在一些情况下，键线结构方法用于描绘化学化合物或化学部分。在线结构方法中，线表示化学键，并且碳原子没有被明确地示出(但是由线的交点暗示)。氢原子也没有被明确地示出，除了在其中它们被附接至杂原子的一些情况之外。在其他情况下，诸如在对于MRI造影剂部分的结构中，杂原子上的一些氢原子(诸如羧酸酯基团上的末端氢原子，该羧酸酯基团的氧原子缀合至金属中心)未被示出。然而，杂原子被明确地示出。因此，使用该方法，下文示出的结构用于2-甲基丙烷、1-甲氧基丙烷和1-丙醇：
在该方法中，芳香族环通常仅由贡献共振结构之一表示。因此，以下结构用于苯、吡啶和吡咯：
如本文中所使用的，“蛋白质结合部分”是在25℃在水中以至少100M-1的结合常数(Kb)非共价地结合至蛋白质上的一个或更多个位点的部分。
如本文中所使用的，“氨基酸”指的是具有结构H2N-Rx-COOH的化合物，其中Rx是有机基团，并且其中NH2可以任选地与Rx组合(例如，如在脯氨酸的情况下)。该术语包括任何已知的氨基酸，包括但不限于α氨基酸、β氨基酸、γ氨基酸、δ氨基酸等。在一些实施方案中，该术语可以指的是α氨基酸。
如本文中所使用的，“羟基酸”指的是具有结构HO-Ry-COOH的化合物，其中Ry是有机基团。非限制性实例包括乙醇酸、乳酸和己内酯。
如本文中所使用的，“烷醇胺(alkanol amine)”指的是具有结构HO-Rz-NH2的化合物，其中Rz是任选地被取代的亚烷基基团。非限制性实例包括乙醇胺。
如本文中所使用的，“施用(administer)”或“施用(administering)”意指引入，诸如向受试者引入化合物或组合物。该术语不限于任何特定的递送模式，并且可以包括例如皮下递送、静脉内递送、肌内递送、脑池内递送、通过输注技术的递送、透皮递送、口服递送、鼻递送、和直肠递送。此外，取决于递送的模式，施用可以由各种个体进行，所述个体包括例如保健专业人员(例如，医师、护士等)、药剂师或受试者(即，自我施用)。
如本文中所使用的，“治疗(treat)”或“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”可以指的是以下中的一种或更多种：延迟疾病、紊乱或状况的进展；控制疾病、紊乱或状况；改善疾病、紊乱或状况的一种或更多种症状特性；或者延迟疾病、紊乱或状况或其特性症状的复发，这取决于疾病、紊乱或状况及其特性症状的性质。
如本文中所使用的，“受试者”指的是任何哺乳动物，诸如但不限于人、马、牛、绵羊、猪、小鼠、大鼠、狗、猫、以及灵长类动物诸如黑猩猩、大猩猩和恒河猴。在一些实施方案中，“受试者”是人。在一些这样的实施方案中，“受试者”是呈现出疾病、紊乱或状况的一种或更多种症状特性的人。术语“受试者”不要求一个人具有关于医院、诊所或研究机构的任何特定状态(例如，作为入院患者(admitted patient)、研究参与者等)。
如本文中所使用的，术语“化合物”包括游离酸、游离碱以及它们的盐。
如本文中所使用的，术语“药物组合物”用于表示可以以包含常规无毒载体、稀释剂、佐剂、媒介物等的单位剂量制剂，例如口服地、局部地、肠胃外地、通过吸入喷雾或直肠地被施用至哺乳动物宿主的组合物。如本文所使用的术语“肠胃外”包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射、脑池内注射或通过输注技术。
在本公开内容的范围内还包括由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的个体对映异构体，以及其任何全部或部分地外消旋混合物。本公开内容还涵盖由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的个体对映异构体，以及与其中一个或更多个立体中心被反转的其非对映异构体的混合物。除非另外陈述，否则本文描绘的结构还意指包括仅在一个或更多个同位素富集的原子的存在方面不同的化合物。例如，具有本结构的化合物，除了通过氘或氚替换氢原子或者通过13C-富集的碳或14C-富集的碳替换碳原子之外，在本公开内容的范围内。
如本文中所使用的，“混合”或“混合的”或“混合物”广义上指的是两种或更多种组合物的任何组合。两种或更多种组合物不需要具有相同的物理状态；因此，固体可以与液体“混合”，例如以形成浆料、悬浮液或溶液。此外，这些术语不要求任何程度的组成的同质性或均匀性。这样地，这样的“混合物”可以是均相的或非均相的，或者可以是均匀的或非均匀的。此外，这些术语不要求使用任何特定的设备来进行混合，诸如工业混合器。
如本文中所使用的，“任选地”意指随后描述的事件可能发生或可能不发生。在一些实施方案中，任选的事件不发生。在一些其他实施方案中，任选的事件确实发生一次或更多次。
如本文中所使用的，“被取代的”指的是用所指定的一个取代基或更多个取代基取代指定部分的一个或更多个氢原子，除非另外陈述，否则允许多种取代度，条件是取代导致稳定的或化学上可行的化合物。稳定的化合物或化学上可行的化合物是这样的化合物，其中当在从约-80℃至约+40℃的温度，在没有水分或其他化学反应条件的情况下保持持续至少一周时，化学结构基本上不被改变。如本文中所使用的，措辞“被一个或更多个......取代”或“取代一次或更多次......”指的是取代基的数目，该取代基的数目基于可用的键合位点的数目等于从一至最大可能的取代基的数目，条件是满足上述稳定性和化学可行性的条件。
如本文中所使用的，“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“包含(comprising)”或“包括(comprised of)”指的是开放的组，这意指该组除了明确列举的那些之外还可以包括另外的成员。例如，措辞“包含A”意指A必须存在，但其他成员也可以存在。术语“包括(include)”、“具有(have)”和“包括(composed of)”及其语法变体具有相同的含义。相反，“由......组成(consist of)”或“由......组成(consists of)”或“由......组成(consisting of)”指的是封闭的组。例如，措辞“由A组成”意指存在A并且仅存在A。如本文中所使用的，措辞“基本上由......组成(consist essentially of)”、“基本上由......组成(consists essentially of)”和“基本上由......组成(consistingessentially of)”指的是开放的组，但是其仅包括将不实质上影响所要求保护的主题的基本特性的另外的未指定的成员。
如本文中所使用的，“或”应被给予其最广泛的合理解释，并且不应限于非此即彼(either/or)的构造。因此，措辞“包含A或B”意指A可以存在而不是B，或者B存在而不是A，或者A和B都存在。此外，例如，如果A定义了可以具有多个成员的类别，例如A1和A2，则该类别的一个或更多个成员可以同时存在。
如本文中所使用的，所表示的各种官能团将被理解为在具有连字符或破折号(-)或与星号(*)组合使用的破折号的官能团处具有附接点。换言之，在-CH2CH2CH3或*-CH2CH2CH3的情况下，将理解，附接点是最左边处的CH2基团。如果在没有星号或破折号的情况下列举了基团，则附接点由所列举的基团的简单且普通的含义来指示。
如本文中所使用的，多原子二价物质应从左到右读取。例如，如果说明书或权利要求列举了A-D-E并且D被定义为-OC(O)-，则其中D被替换的所得到的基团是：A-OC(O)-E而不是A-C(O)O-E。
其他术语在本描述的其他部分中被定义，即使不被包括在本小节中。
修饰的MRI造影剂
在至少一个方面中，本公开内容提供了式(I)的化合物：
A1-X1-X2-A2 (I)
其中：A1是亲水性基团或氢原子，或者是有机基团；A2是MRI造影剂部分；X1是疏水性基团；并且X2是直接键、有机基团、或选自由以下组成的组的基团：-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S-S-、-N＝、＝N-、-N(H)-、-N＝N-N(H)-、-N(H)-N＝N-、-N(OH)-、或-N(＝O)-。
在一些实施方案中，A1是有机基团。A1可以包含任何合适数目的碳原子。在一些实施方案中，例如，A1包含从1个至100个碳原子、或从1个至50个碳原子、或从1个至25个碳原子、或从1个至10个碳原子、或从1个至6个碳原子。A1还可以包含一个或更多个杂原子，诸如氮、氧、硫或磷。
在根据任何前述实施方案的一些实施方案中，A1是亲水性基团或部分。亲水性基团的非限制性实例包括但不限于羧酸部分、酯部分、酰胺部分、脲部分、胺部分、醚部分、醇部分、硫醚部分、硫醇部分、酮部分、醛部分、硫酸酯部分、硫代硫酸酯部分、亚硫酸酯部分、硫代亚硫酸酯部分、磷酸酯部分、膦酸酯部分、次膦酸酯部分、亚磷酸酯部分、硼酸酯(borate)部分、或硼酸酯(boronate)部分。
在任何以上提及的实施方案的一些实施方案中，A1选自由以下组成的组：羧酸基团(-COOH)、羧酸根阴离子(-COO-)、或羧酸酯(-COORa，其中Ra是有机基团，诸如烷基基团或烷氧基化物基团)。在一些这样的实施方案中，A1是羧酸基团。在一些这样的实施方案中，A1是羧酸酯基团。
在任何以上提及的实施方案的一些其他实施方案中，A1是氢原子。在任何以上提及的实施方案的一些其他实施方案中，A1是羟基(-OH)基团。
在任何以上提及的实施方案中，X1可以是具有任何合适数目的碳原子的疏水性基团。在一些实施方案中，例如，X1包含从1个至100个碳原子、或从1个至50个碳原子、或从1个至25个碳原子。
在任何以上提及的实施方案的一些实施方案中，X1是任选地被取代的C8-30亚烃基。在一些另外的实施方案中，X1是任选地被取代的C12-22亚烃基。在一些另外的实施方案中，X1是C12-22亚烷基。在一些另外的实施方案中，X1是-(CH2)12-、-(CH2)14-、-(CH2)16-、-(CH2)18-、-(CH2)20-、或-(CH2)22-。在一些其他实施方案中，X1是-(CH2)16-。在一些另外的实施方案中，X1是C12-22亚烯基。在一些另外的这样的实施方案中，X1是-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)7-。
在任何以上提及的实施方案的一些另外的实施方案中，X1是任选地被取代的C12-22亚烃基。在一些这样的实施方案中，X1是C12-22亚烃基。在一些另外的这样的实施方案中，X1是C14-22亚烃基。在一些另外的这样的实施方案中，X1是C16-22亚烃基。在任何以上提及的实施方案的一些实施方案中，X1是C12-22亚烃基，其中A1和X2(或者，如果X2是直接键，则A2)彼此分离至少6个、或至少8个、或至少10个、或至少12个、或至少14个碳原子。在一些另外的这样的实施方案中，X1是C14-22亚烃基，其中A1和X2(或者，如果X2是直接键，则A2)彼此分离至少6个、或至少8个、或至少10个、或至少12个、或至少14个碳原子。在一些另外的这样的实施方案中，X1是C16-22亚烃基，其中A1和X2(或者，如果X2是直接键，则A2)彼此分离至少6个、或至少8个、或至少10个、或至少12个、或至少14个碳原子。在任何以上提及的实施方案的一些另外的实施方案中，X1是C12-22直链亚烷基、或C14-22直链亚烷基、或C16-22直链亚烷基。在任何以上提及的实施方案的一些另外的实施方案中，X1是C12-22直链亚烯基、或C14-22直链亚烯基、或C16-22直链亚烯基。
在任何以上提及的实施方案的一些实施方案中，X2是直接键。在任何以上提及的实施方案的一些其他实施方案中，X2是有机基团。在一些实施方案中，X2是亲水性基团。在一些实施方案中，X2是亚杂烷基基团。
在其中X2是有机基团的任何以上提及的实施方案中，X2可以包含任何合适数目的碳原子。例如，在一些实施方案中，X2包含从1个至100个碳原子、或从1个至50个碳原子、或从1个至25个碳原子、或从1个至10个碳原子、或从1个至6个碳原子。
在其中X2是亚杂烷基基团的任何以上提及的实施方案中，X2可以包含任何合适数目的碳原子。例如，在一些实施方案中，X2包含从1个至100个碳原子、或从1个至50个碳原子、或从1个至25个碳原子、或从1个至10个碳原子、或从1个至6个碳原子。
在一些以上提及的实施方案中，X2可以包含某些基团。X2可以包含的这样的基团的一些非限制性实例是聚亚烷基氧化物基团，诸如聚乙二醇(PEG)和各种多肽链。
在一些实施方案中，X2是选自由以下组成的组的有机基团：-C(＝O)-、-C≡C-、-C(H)＝C(H)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-O-、-O-(C＝O)-NH-、-O-C(＝O)-O-、-C(＝N-NH2)-、-C(＝N-Rb)-(其中Rb是氢原子或烷基基团)、-C(＝N-OH)-、-NH-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝S)-NH-、-NH-C(＝S)-O-、-O-C(＝S)-NH-、-NH-C(＝O)-S-、-S-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝S)-S-、-S-C(＝S)-NH-，以及下文示出的环状结构：
其中Rc、Rd和Re在每次出现时独立地是氢原子或C1-10烷基。在一些另外的实施方案中，X2是-C(＝O)-NH-(C1-6亚烷基)-NH-，诸如-C(＝O)-NH-CH2CH2-NH-。
在一些实施方案中，X2是选自由以下组成的组的基团：-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S-S-、-N＝、＝N-、-N(H)-、-N＝N-N(H)-、-N(H)-N＝N-、-N(OH)-、以及-N(O)-。
在一些实施方案中，X2包含选自由-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-组成的组的一个或更多个部分；一个或更多个由亚烷基二醇形成的部分；一个或更多个由烷醇胺形成的单元；一个或更多个由氨基酸形成的单元；以及一个或更多个由羟基酸形成的单元。因此，在一些实施方案中，X2包含一个或更多个由亚烷基二醇形成的部分，诸如具有1个至25个乙二醇单元的短的聚(乙二醇)链。在一些实施方案中，X2包含一个或更多个由氨基酸形成的部分，诸如具有1个至25个氨基酸单元的寡肽链。在一些实施方案中，X2包含一个或更多个由羟基酸形成的部分，诸如由乙醇酸、乳酸或己内酯形成的部分。在一些实施方案中，X2包含具有1个至25个乙二醇单元的聚(乙二醇)链和具有1个至25个氨基酸单元的寡肽以及任选地一个或更多个由羟基酸形成的单元的组合。
在任何以上实施方案中，X2的选择将取决于它通过其与MRI造影剂部分连接的官能团的类型，以便避免制备化学上不稳定的或不可能的化合物。本领域技术人员将能够选择导致化学上稳定的化合物的X2和A2的组合，该化学上稳定的化合物是其中化学结构当在从约-80℃至约+40℃的温度，在没有水分或其他化学反应条件的情况下保持持续至少一周时基本上不被改变的化合物。
在以上实施方案中，A2可以是任何合适的MRI造影剂部分。在一些实施方案中，MRI造影剂部分是小分子MRI造影剂部分，诸如具有不超过1600Da、或不超过1500Da、或不超过1400Da、或不超过1300Da、不超过1200Da、或不超过1100Da、或不超过1000Da、或不超过900Da的分子量的MRI造影剂部分。这样的MRI造影剂部分可以是有机部分，或者也可以是包含无机原子的部分。然而，在一些实施方案中，MRI造影剂部分是有机金属部分。
在任何以上提及的实施方案的一些实施方案中，MRI造影剂部分是Gd(DOTA)部分，其中DOTA是1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸。
在以上提及的实施方案中，所指定的部分可以具有任何合适的化学形式。在任何以上提及的实施方案的一些实施方案中，MRI造影剂部分是其中在所指定的诊断化合物或其药学上可接受的盐中不存在-OH基团的部分。作为非限制性实例将包括下式的部分：
在其中-X2-Xl-Al连接至诊断部分上的-C(＝O)基团的实施方案中，-X2-X1-A1则选自由以下组成的组：-O-(CH2)n2-C(＝O)-OH；-NH-(CH2)n2-C(＝O)-OH；-NH-(C1-6亚烷基)-O-C(＝O)-(CH2)n1-C(＝O)-OH；-O-(C1-6亚烷基)-O-C(＝O)-(CH2)n1-C(＝O)-OH；-NH-(C1-6亚烷基)-O-C(＝O)-(CH2)n1-C(＝O)-OCH3；-O-(C1-6亚烷基)-O-C(＝O)-(CH2)n1-C(＝O)-OCH3；-NH-(C1-6亚烷基)-O-C(＝O)-(CH2)n1-CH3；-O-(C1-6亚烷基)-O-C(＝O)-(CH2)n1-CH3；-NH-(C1-6亚烷基)-C(＝O)-O-[(CH2)2-O-]n3(CH2)n2-C(＝O)-OH；-O-(C1-6亚烷基)-C(＝O)-O-[(CH2)2-O-]n3(CH2)n2-C(＝O)-OH；-NH-(C1-6亚烷基)-NH-C(＝O)-(CH2)n1-C(＝O)-OH；-O-(C1-6亚烷基)-NH-C(＝O)-(CH2)n1-C(＝O)-OH；-NH-(C1-6亚烷基)-NH-C(＝O)-(CH2)n1-C(＝O)-OCH3；-O-(C1-6亚烷基)-NH-C(＝O)-(CH2)n1-C(＝O)-OCH3；-NH-(C1-6亚烷基)-NH-C(＝O)-(CH2)n1-CH3；以及-O-(C1-6亚烷基)-NH-C(＝O)-(CH2)n1-CH3；其中n1是12至24的整数，n2是从13至25的整数，并且n3是从1至25的整数。在一些另外的这样的实施方案中，-X2-Xl-Al选自由以下组成的组：-O-(CH2)n2-C(＝O)-OH；-NH-(CH2)n2-C(＝O)-OH；-NH-(C1-6亚烷基)-O-C(＝O)-(CH2)n1-C(＝O)-OH；-O-(C1-6亚烷基)-O-C(＝O)-(CH2)n1-C(＝O)-OH；-NH-(C1-6亚烷基)-O-C(＝O)-(CH2)n1-C(＝O)-OCH3；以及-O-(C1-6亚烷基)-O-C(＝O)-(CH2)n1-C(＝O)-OCH3。在一些另外的这样的实施方案中，-X2-X1-Al选自由以下组成的组：-O-(CH2)n2-C(＝O)-OH；-NH-(CH2)n2-C(＝O)-OH；-NH-(C1-6亚烷基)-O-C(＝O)-(CH2)nl-C(＝O)-OH；-O-(C1-6亚烷基)-O-C(＝O)-(CH2)n1-C(＝O)-OH；-NH-(C1-6亚烷基)-NH-C(＝O)-(CH2)n1-C(＝O)-OH；以及-O-(C1-6亚烷基)-NH-C(＝O)-(CH2)n1-C(＝O)-OH。在任何以上提及的实施方案的一些实施方案中，n1是从14至22或从16至20的整数。在任何以上提及的实施方案的一些实施方案中，n2是从15至23或从17至21的整数。在任何以上提及的实施方案的一些实施方案中，n3是从1至15、或从1至10、或从1至6的整数。在一些这样的实施方案中，-X2-X1-A1是-O-(CH2)n3-OH，其中n3是从14至26的整数、或从16至24的整数、或从18至22的整数。
在任何以上实施方案中描述的化合物也可以作为药学上可接受的盐存在。术语“药学上可接受的盐”指的是化合物的盐，该化合物的盐不是生物学上或以其他方式不合意的，并且通常通过使游离碱与合适的有机酸或无机酸反应或通过使酸与合适的有机碱或无机碱反应来制备。代表性的盐包括以下盐：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙(calcium edetate)、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐(clavulanate)、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、马来酸单钾(monopotassium maleate)、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺、草酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)(恩波酸盐(embonate))、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾盐、水杨酸盐、钠盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙碘化物、三甲基铵盐和戊酸盐。当存在酸性取代基诸如-COOH时，可以形成铵盐、吗啉鎓盐、钠盐、钾盐、钡盐、钙盐等，用于作为剂型使用。当存在碱性基团诸如氨基基团或碱性杂芳基基团诸如吡啶基时，可以形成酸性盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、丙酮酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苦味酸盐等。
上文的化合物可以通过标准有机合成方法诸如在以下中示出的那些合成方法来制备：Wuts等人,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版,2006)；Larock,Comprehensive Organic Transformations(第2版,1999)；以及Smith等人,March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure(第6版,2007)。下文在实例中示出具体的非限制性实例。
前述实施方案的化合物(包括其药学上可接受的盐)可用作MRI造影剂及其前药，并且因此可用作用于诊断癌症的化合物。
表3(下文)示出了本公开内容所预期的化合物的各种实例。表3涉及A2-部分与-X2-X1-A1的各种组合，其一起形成本公开内容的化合物。表1示出了关于A2-部分的说明性实例部分，其中A2可以是所示的部分或者也可以是其药学上可接受的盐。表2示出了关于-X2-X1-A1的说明性实例部分。表3示出了来自表1和表2的部分的非限制性说明性组合，它们可以一起形成本公开内容的化合物。表3中公开的化合物可以通过类似于实例中所述的那些的方法，以及通过本领域普通技术人员已知的常见的合成方法来制备。制备这样的化合物的合适方法在以下中示出：Wuts等人,Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版,2006)；Larock,Comprehensive Organic Transformations(第2版,1999)；以及Smith等人,March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure(第6版,2007)。
表1
表2
<u>-X<sup>2</sup>-X<sup>1</sup>-A<sup>1</sup>部分</u>
HB1 -O-(CH<sub>2</sub>)<sub>15</sub>-C(＝O)-OH
HB2 -O-(CH<sub>2</sub>)<sub>17</sub>-C(＝O)-OH
HB3 -O-(CH<sub>2</sub>)<sub>19</sub>-C(＝O)-OH
HB4 -O-(CH<sub>2</sub>)<sub>8</sub>-CH＝CH-(CH<sub>2</sub>)<sub>7</sub>-C(＝O)-OH
HB5 -NH-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-O-C(＝O)-(CH<sub>2</sub>)<sub>14</sub>-C(＝O)-OH
HB6 -NH-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-O-C(＝O)-(CH<sub>2</sub>)<sub>16</sub>-C(＝O)-OH
HB7 -NH-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-O-C(＝O)-(CH<sub>2</sub>)<sub>18</sub>-C(＝O)-OH
HB8 -NH-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-O-C(＝O)-(CH<sub>2</sub>)<sub>7</sub>-CH＝CH-(CH<sub>2</sub>)<sub>7</sub>-C(＝O)-OH
HB9 -O-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-O-C(＝O)-(CH<sub>2</sub>)<sub>14</sub>-C(＝O)-OH
HB10 -O-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-O-C(＝O)-(CH<sub>2</sub>)<sub>16</sub>-C(＝O)-OH
HB11 -O-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-O-C(＝O)-(CH<sub>2</sub>)<sub>18</sub>-C(＝O)-OH
HB12 -O-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-O-C(＝O)-(CH<sub>2</sub>)<sub>7</sub>-CH＝CH-(CH<sub>2</sub>)<sub>7</sub>-C(＝O)-OH
HB13 -NH-CH<sub>2</sub>-C(＝O)-O-[(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-O-]<sub>6</sub>C(＝O)-(CH<sub>2</sub>)<sub>14</sub>-C(＝O)-OH
HB14 -NH-CH<sub>2</sub>-C(＝O)-O-[(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-O-]<sub>6</sub>C(＝O)-(CH<sub>2</sub>)<sub>16</sub>-C(＝O)-OH
HB15 -NH-CH<sub>2</sub>-C(＝O)-O-[(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-O-]<sub>6</sub>C(＝O)-(CH<sub>2</sub>)<sub>18</sub>-C(＝O)-OH
HB16 -NH-CH<sub>2</sub>-C(＝O)-O-[(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-O-]<sub>6</sub>C(＝O)-(CH<sub>2</sub>)<sub>7</sub>-CH＝CH-(CH<sub>2</sub>)<sub>7</sub>-C(＝O)-OH
HB17 -NH-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-O-C(＝O)-(CH<sub>2</sub>)<sub>14</sub>-C(＝O)-O-CH<sub>3</sub>
HB18 -NH-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-O-C(＝O)-(CH<sub>2</sub>)<sub>16</sub>-C(＝O)-O-CH<sub>3</sub>
HB19 -NH-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-O-C(＝O)-(CH<sub>2</sub>)<sub>18</sub>-C(＝O)-O-CH<sub>3</sub>
HB20 -NH-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-O-C(＝O)-(CH<sub>2</sub>)<sub>7</sub>-CH＝CH-(CH<sub>2</sub>)<sub>7</sub>-C(＝O)-O-CH<sub>3</sub>
HB21 -NH-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-NH-C(＝O)-(CH<sub>2</sub>)<sub>14</sub>-C(＝O)-OH
HB22 -NH-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-NH-C(＝O)-(CH<sub>2</sub>)<sub>16</sub>-C(＝O)-OH
HB23 -NH-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-NH-C(＝O)-(CH<sub>2</sub>)<sub>18</sub>-C(＝O)-OH
HB24 -NH-(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>-NH-C(＝O)-(CH<sub>2</sub>)<sub>7</sub>-CH＝CH-(CH<sub>2</sub>)<sub>7</sub>-C(＝O)-OH
表3
药物组合物/诊断组合物
在某些方面，任何前述实施方案的化合物可以以任何合适的方式被配制成药物组合物。一般来说，作为用于治疗癌症的化合物，这样的药物制剂或诊断制剂是适合于肠胃外施用诸如静脉内施用或动脉内施用的水性制剂。
在至少一个方面中，本公开内容提供了药物组合物，该药物组合物包含一种或更多种式(I)的化合物(根据任何前述实施方案)和蛋白质。在一些实施方案中，蛋白质是白蛋白或白蛋白模拟物。在一些这样的实施方案中，蛋白质是人血清白蛋白(HSA)或其模拟物，即其序列与HSA的序列至少50％等同、或与HSA的序列至少60％等同、或与HSA的序列至少70％等同、或与HSA的序列至少80％等同、或与HSA的序列至少90％等同、或与HSA的序列至少95％等同、与HSA的序列至少97％等同、与HSA的序列至少99％等同的蛋白质。在一些实施方案中，蛋白质是人血清白蛋白。
在任何前述实施方案的某些实施方案中，药物组合物还包括载体，诸如液体载体。在一些实施方案中，载体包括水。例如，在一些这样的实施方案中，水构成基于药物组合物中液体材料的总体积的按体积计至少50％、或按体积计至少60％、或按体积计至少70％、或按体积计至少80％、或按体积计至少90％。载体还可以包含其他液体成分，诸如通常被包含在用于肠胃外施用的水性药物制剂中的液体成分。
在具有水性载体的某些实施方案中，式(I)的化合物与药物制剂中的蛋白质非共价地结合。在一些实施方案中，式(I)的化合物和蛋白质(例如，人血清白蛋白)在25℃在水性组合物中以至少102M-1、或至少103M-1、或至少104M-1、或至少105M-1的结合常数(Kb)彼此非共价地缔合。
在具有水性载体的一些实施方案中，式(I)的化合物和蛋白质被载体溶剂化。在一些这样的实施方案中，组合物中按重量计至少90％、或按重量计至少95％、或按重量计至少97％、或按重量计至少98％、或按重量计至少99％的式(I)的化合物在25℃在水性组合物中以至少102M-1、或至少103M-1、或至少104M-1、或至少105M-1的结合常数(Kb)与蛋白质非共价地结合。在一些另外的这样的实施方案中，组合物基本上不含附聚物(agglomerate)或纳米颗粒。例如，在任何以上提及的实施方案的一些实施方案中，水性组合物中按重量计不超过5％、或按重量计不超过4％、或按重量计不超过3％、或按重量计不超过2％、或按重量计不超过1％的蛋白质-化合物(即，蛋白质和一种或更多种式(I)的化合物之间的非共价地结合的缀合物)具有大于7nm的半径、或大于5nm的半径、或大于4nm的半径，如通过动态光散射所测量的。
式(I)的化合物可以与制剂中的蛋白质具有任何合适的摩尔比。例如，在任何前述实施方案的一些实施方案中，式(I)的化合物与蛋白质的摩尔比在从1:10至20:1、或从1:5至15:1、或从1:2至10:1的范围内。在任何前述实施方案的一些实施方案中，式(I)的化合物与蛋白质的摩尔比率为约1:1，或为约2:1，或为约3:1，或为约4:1，或为约5:1，或为约6:1，或为约7:1，其中术语“约”在这种情况下意指±0.5:1，使得“约5:1”指的是从4.5:1至5.5:1的范围。
在至少一个方面中，本公开内容提供了诊断组合物，该诊断组合物包含：化合物，该化合物包含MRI造影剂部分和蛋白质结合部分；蛋白质，其中该蛋白质是白蛋白或白蛋白模拟物；以及载体，该载体包含水。
在一些实施方案中，蛋白质是人血清白蛋白(HSA)或其模拟物，即其序列与HSA的序列至少50％等同、或与HSA的序列至少60％等同、或与HSA的序列至少70％等同、或与HSA的序列至少80％等同、或与HSA的序列至少90％等同、或与HSA的序列至少95％等同、与HSA的序列至少97％等同、与HSA的序列至少99％等同的蛋白质。在一些实施方案中，蛋白质是人血清白蛋白。
如上文所提到的，在一些实施方案中，载体包含水。例如，在一些这样的实施方案中，水构成基于药物组合物中液体材料的总体积的按体积计至少50％、或按体积计至少60％、或按体积计至少70％、或按体积计至少80％、或按体积计至少90％。载体还可以包含其他液体成分，诸如通常被包含在用于肠胃外施用的水性药物制剂中的液体成分。
在某些实施方案中，化合物与药物制剂中的蛋白质非共价地结合。在一些实施方案中，化合物和蛋白质(例如，人血清白蛋白)在25℃在水性组合物中以至少102M-1、或至少103M-1、或至少104M-1、或至少105M-1的结合常数(Kb)彼此非共价地缔合。
在具有水性载体的一些实施方案中，化合物和蛋白质被载体溶剂化。在一些这样的实施方案中，组合物中按重量计至少90％、或按重量计至少95％、或按重量计至少97％、或按重量计至少98％、或按重量计至少99％的式(I)的化合物在25℃在水性组合物中以至少102M-1、或至少103M-1、或至少104M-1、或至少105M-1的结合常数(Kb)与蛋白质非共价地结合。在一些另外的这样的实施方案中，组合物基本上不含附聚物或纳米颗粒。例如，在任何以上提及的实施方案的一些实施方案中，水性组合物中按重量计不超过5％、或按重量计不超过4％、或按重量计不超过3％、或按重量计不超过2％、或按重量计不超过1％的蛋白质-化合物(即，蛋白质和一种或更多种式(I)的化合物之间的非共价地结合的缀合物)具有大于7nm的半径、或大于5nm的半径、或大于4nm的半径，如通过动态光散射所测量的。
式(I)的化合物可以与制剂中的蛋白质具有任何合适的摩尔比。例如，在任何前述实施方案的一些实施方案中，式(I)的化合物与蛋白质的摩尔比在从1:10至20:1、或从1:5至15:1、或从1:2至10:1的范围内。在任何前述实施方案的一些实施方案中，式(I)的化合物与蛋白质的摩尔比率为约1:1，或为约2:1，或为约3:1，或为约4:1，或为约5:1，或为约6:1，或为约7:1，其中术语“约”在这种情况下意指±0.5:1，使得“约5:1”指的是从4.5:1至5.5:1的范围。
任何前述方面和实施方案的药物组合物也可以包括某些另外的成分，诸如在用于肠胃外施用的药物组合物中常用的那些成分。
方法和用途
任何前述实施方案的化合物或组合物可用于诊断癌症和相关的紊乱。因此，这些化合物和组合物可以用于施用至患有或已经患有癌性肿瘤的受试者。
因此，在某些方面中，本公开内容提供了诊断癌症的方法，该方法包括向受试者施用任何前述方面和实施方案的化合物或组合物；以及检测癌性肿瘤的细胞外流体中的化合物或其代谢物的存在。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是需要这样的治疗的受试者，例如需要这样的治疗的人。
在一些方面中，本公开内容提供了任何前述方面和实施方案的化合物或组合物作为药剂的用途。
在一些方面中，本公开内容提供了任何前述方面和实施方案的化合物或组合物用于诊断癌症的用途。
在一些方面中，本公开内容提供了任何前述方面和实施方案的化合物在制造放射性化合物中的用途。
在一些方面中，本公开内容提供了任何前述方面和实施方案的化合物在制造用于诊断癌症的药剂中的用途。
在一些另外的方面中，本公开内容提供了对受试者的组织成像的方法，该方法包括：向受试者施用任何前述方面和实施方案的化合物或组合物；以及检测受试者的一个或更多个组织的细胞外流体中化合物或其代谢物的存在或浓度。
在一些另外的方面中，本公开内容提供了对受试者的脉管系统成像的方法，该方法包括：向受试者施用任何前述方面和实施方案的化合物或组合物；以及检测受试者的脉管系统中化合物或其代谢物的存在或浓度。
在一些另外的方面中，本公开内容提供了对受试者的肝组织成像的方法，该方法包括：向受试者施用任何前述方面和实施方案的化合物或组合物；以及检测受试者的肝组织的细胞外流体中化合物或其代谢物的存在或浓度。
在前述方面中，检测可以通过在哺乳动物受试者诸如人类受试者中检测所公开的化合物的任何合适的手段来进行。在一些实施方案中，检测包括使用磁共振成像。
实施例
以下实施例示出了本文所公开的化合物、组合物和方法的某些说明性实施方案。这些实施例不应被视为以任何方式进行限制。这些实施例也不应被视为表达任何优选的实施方案，或指示任何用于进一步研究的方向。
这些实施例可以使用某些常见化学品的缩写。以下缩写指的是所指示的化合物。
DMF＝二甲基甲酰胺
DCM＝二氯甲烷
NMR＝核磁共振
HPLC＝高效液相色谱法
RP-HLPC＝反相高效液相色谱法
LRMS＝液相色谱法/低分辨率质谱法
HRMS＝液相色谱法/高分辨率质谱法
Tips＝三异丙基甲硅烷基
DMAP＝4-(二甲基氨基)吡啶
EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
THF＝四氢呋喃
Dipea＝N,N-二异丙基乙胺
HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯
DCC＝N,N'-二环己基碳二亚胺
HSA＝人血清白蛋白
ODDA＝1,18-十八烷二酸
AcOH＝乙酸
实施例1-Gd(DOTA)的合成
单甲基酯ODDA被活化为五氟苯酚(-PFP)酯，并且溶解在氯仿(0.284mmol)中，然后与溶解在氯仿中的可商购的单乙基酰胺三叔丁基DOTA衍生物(0.188mmol)反应。将反应混合物在N2气氛下搅拌持续2天，或者直到所有的单乙基酰胺三叔丁基DOTA衍生物被消耗。所得到的期望的产物使用快速色谱法使用在DCM中的10％甲醇的流动相被纯化。接下来，将受保护的产物重新溶解在氯仿中，并且添加TFA。将混合物搅拌直到叔丁基基团被完全地脱保护，并且产物用醚沉淀三次。将所得到的沉淀物溶解在1:1v/v甲醇:水溶液中。添加过量的NaOH并且将反应在室温剧烈地搅拌。在用质谱法和HPLC确认脱保护之后，进行金属化。将完全脱保护的配体溶解在水中，并且添加1.2当量的GdCl3。使用HCl将溶液pH调节至中性，并且在60℃的油浴中温和地加热。在添加0.1％TFA的情况下，使用75％MeOH/水的等度梯度，经由半制备型RP-HPLC来纯化Gd-DOTA产物。冻干给出白色粉末。计算的质量：897.38。观察到的质量(ESI-正离子模式)：897.72。
实施例2-Gd(DOTA)的测试
弛豫度(relaxivity)测量结果使用Bruker minispec mq60弛豫计(60MHz,1.41T,37℃)进行。样品在测量当天被制备为Gd(DOTA)化合物的2X浓缩的储备溶液。对于在HSA的存在下的制剂，2x HSA溶液在DPBS中被制备(使用脱脂的HSA,Sigma)。将等体积的2X Gd-DOTA和HSA溶液混合在一起，并且由该溶液制备系列稀释液。
将含水样品装载到NMR管中，并且使用以下参数测量T1时间：从10ms至10,000ms的脉冲间隔，具有10个数据点。延迟采样窗口＝0.05ms，采样窗口＝0.02ms，用于饱和曲线显示的时间＝3s。将T1时间的倒数相对于Gd的mM浓度绘图，该Gd的mM浓度由ICP-MS确定。相关系数(R2值)在数据集中被发现为至少0.99，这指示良好的线性相关。重复实验并且对弛豫度进行平均化。学生t-检验证实Gd(DOTA)+HSA具有比Gd(DOTA)明显更高的弛豫度(p<0.03)。
表1

Claims (39)

1.一种式(I)的化合物
A1-X1-X2-A2 (I)
其中：
A1是有机基团；或者A1是亲水性基团或氢原子；
A2是MRI造影剂部分；
X1是疏水性基团；以及
X2是直接键、有机基团、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S-S-、-N＝、＝N-、-N(H)-、-N＝N-N(H)-、-N(H)-N＝N-、-N(OH)-、或-N(＝O)-。
2.如权利要求1所述的化合物，其中A1是羧酸基团、羧酸根阴离子、或羧酸酯。
3.如权利要求2所述的化合物，其中A1是羧酸基团。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述MRI造影剂部分具有不超过1600Da、不超过1500Da、或不超过1400Da、或不超过1300Da、或不超过1200Da、或不超过1100Da、或不超过1000Da的分子量。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述MRI造影剂部分是有机金属部分。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述MRI造影剂部分是钆特酸酯部分、钆喷酸酯或前述中任一种的药学上可接受的盐。
7.如权利要求6所述的化合物，其中所述MRI造影剂部分是MRI造影剂部分。
8.如权利要求7所述的化合物，其中所述MRI造影剂部分是以下式的部分：
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中X1是任选地被取代的C12-22亚烃基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中X1是C12-22亚烷基基团。
11.如权利要求10所述的化合物，其中X1是-(CH2)12-、-(CH2)14-、-(CH2)16-、-(CH2)18-、-(CH2)20-、或-(CH2)22-。
12.如权利要求11所述的化合物，其中X1是-(CH2)16-。
13.如权利要求12所述的化合物，其中X2是-C(＝O)-。
14.如权利要求1所述的化合物，所述化合物是以下式的化合物：
或其药学上可接受的盐。
15.一种诊断组合物，包含：
如权利要求1至14中任一项所述的化合物；以及
蛋白质，其中所述蛋白质是人血清白蛋白或其序列与人血清白蛋白的序列至少50％等同的蛋白质。
16.如权利要求15所述的诊断组合物，其中所述蛋白质是人血清白蛋白。
17.如权利要求15或16所述的诊断组合物，还包含载体。
18.如权利要求17所述的诊断组合物，其中所述载体包含水。
19.如权利要求18所述的诊断组合物，其中所述化合物和所述蛋白质以至少102M-1、或至少103M-1、或至少104M-1、或至少105M-1的结合常数(Kb)彼此非共价地缔合。
20.如权利要求17至19中任一项所述的诊断组合物，其中所述化合物和所述蛋白质被所述载体溶剂化。
21.如权利要求17至20中任一项所述的诊断组合物，所述诊断组合物包含一种或更多种如权利要求1至16中任一项所述的化合物以及一种或更多种蛋白质，其中所述组合物中按重量计至少90％、或按重量计至少95％、或按重量计至少97％、或按重量计至少99％的所述化合物以至少102M-1、或至少103M-1、或至少104M-1、或至少105M-1的结合常数(Kb)与蛋白质结合。
22.如权利要求21所述的诊断组合物，其中所述组合物中至少按重量计至少90％、或按重量计至少95％、或按重量计至少97％、或按重量计至少99％的蛋白质结合的颗粒具有如通过动态光散射所测量的不大于5nm或不大于4nm的半径。
23.如权利要求17至22中任一项所述的诊断组合物，其中所述诊断组合物适合于肠胃外施用至哺乳动物，例如人。
24.如权利要求17至22中任一项所述的诊断组合物，其中所述诊断组合物适合于静脉内施用至哺乳动物，例如人。
25.一种诊断组合物，包含：
化合物，所述化合物包含MRI造影剂部分和蛋白质结合部分；
蛋白质，其中所述蛋白质是人血清白蛋白或其序列与人血清白蛋白的序列至少50％等同的蛋白质；以及
载体，所述载体包含水；
其中所述化合物和所述蛋白质以至少102M-1、或至少103M-1、或至少104M-1、或至少105M-1的结合常数(Kb)彼此非共价地缔合；并且
其中所述化合物和所述蛋白质被所述载体溶剂化。
26.如权利要求25所述的诊断组合物，其中所述化合物是如权利要求1至16中任一项所述的化合物。
27.如权利要求25或26所述的诊断组合物，其中所述蛋白质是人血清白蛋白。
28.如权利要求25至27中任一项所述的诊断组合物，所述诊断组合物包含一种或更多种如权利要求1至16中任一项所述的化合物以及一种或更多种蛋白质，其中所述组合物中按重量计至少90％、或按重量计至少95％、或按重量计至少97％、或按重量计至少99％的所述化合物以至少102M-1、或至少103M-1、或至少104M-1、或至少105M-1的结合常数(Kb)与蛋白质结合。
29.如权利要求28所述的诊断组合物，其中所述组合物中至少按重量计至少90％、或按重量计至少95％、或按重量计至少97％、或按重量计至少99％的蛋白质结合的颗粒具有如通过动态光散射所测量的不大于5nm或不大于4nm的半径。
30.如权利要求25至29中任一项所述的诊断组合物，其中所述药物组合物适合于肠胃外施用至哺乳动物，例如人。
31.如权利要求25至29中任一项所述的诊断组合物，其中所述药物组合物适合于静脉内施用至哺乳动物，例如人。
32.一种诊断癌症的方法，包括：
向受试者施用如权利要求1至14中任一项所述的化合物或如权利要求15至31中任一项所述的组合物；以及
检测癌性肿瘤的细胞外流体中所述化合物或其代谢物的存在或浓度。
33.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或如权利要求15至31中任一项所述的组合物作为诊断剂的用途。
34.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或如权利要求15至31中任一项所述的组合物用于诊断癌症的用途。
35.如权利要求1至14中任一项所述的化合物在制造药剂中的用途。
36.如权利要求1至14中任一项所述的化合物在制造用于诊断癌症的药剂中的用途。
37.一种对受试者的组织成像的方法，包括：
向受试者施用如权利要求1至14中任一项所述的化合物或如权利要求15至31中任一项所述的组合物；以及
检测所述受试者的一个或更多个组织的细胞外流体中所述化合物或其代谢物的存在或浓度。
38.一种对受试者的脉管系统成像的方法，包括：
向受试者施用如权利要求1至14中任一项所述的化合物或如权利要求15至31中任一项所述的组合物；以及
检测所述受试者的所述脉管系统中所述化合物或其代谢物的存在或浓度。
39.一种对受试者的肝组织成像的方法，包括：
向受试者施用如权利要求1至14中任一项所述的化合物或如权利要求15至31中任一项所述的组合物；以及
检测受试者的肝组织的细胞外流体中所述化合物或其代谢物的存在或浓度。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4011684A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Schering Ag Dtpa-monoamide, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung
JP3404787B2 (ja) * 1993-03-12 2003-05-12 三菱ウェルファーマ株式会社 新規ジエチレントリアミンペンタ酢酸誘導体、該誘導体と金属原子との錯化合物、及び該錯化合物を含む診断剤
PT907379E (pt) * 1996-04-01 2004-09-30 Epix Medical Inc Agentes de contraste bioactivados para imagiologia de diagnostico
DE19652387A1 (de) * 1996-12-04 1998-06-10 Schering Ag Macrocyclische Metallkomplexcarbonsäuren, ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2002080757A2 (en) * 2001-04-04 2002-10-17 Metaprobe, Inc. Novel functional agents for magnetic resonance imaging
EP1864968A4 (en) * 2005-03-09 2011-04-27 Japan Science & Tech Agency COMPLEX CONNECTION AND MRI PROBE MANUFACTURED THEREOF
WO2008144728A1 (en) * 2007-05-21 2008-11-27 Bracco Imaging S.P.A. Conjugates which bind a blood protein such as human serum albumin and methods of using the same in diagnostic and therapeutic applications

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AKANKSHA JAIN等: "68Ga labeled fatty acids for cardiac metabolic imaging: Influence of different bifunctional chelators", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
MAXIM L. BELYANIN等: "Design, synthesis and evaluation of a new Mn – Contrast agent for MR imaging of myocardium based on the DTPA-phenylpentadecanoic acid complex", 《CHEMICAL PHYSICS LETTERS》 *
PETER CARAVAN等: "《The Chemistry of Contrast Agents in Medical Magnetic Resonance Imaging》", 31 December 2013, JOHN WILEY & SONS, LTD *

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