HUT57180A - Process for producing dtpa monoamides and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing dtpa monoamides and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HUT57180A HUT57180A HU911126A HU112691A HUT57180A HU T57180 A HUT57180 A HU T57180A HU 911126 A HU911126 A HU 911126A HU 112691 A HU112691 A HU 112691A HU T57180 A HUT57180 A HU T57180A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- group
- carboxy
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- -1 C1-C6-alkyl radical Chemical class 0.000 claims abstract description 120
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 33
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 16
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 3
- 150000003457 sulfones Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 claims 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract description 3
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 21
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 20
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 9
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 8
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 7
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 6
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 6
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 5
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- HCUZVMHXDRSBKX-UHFFFAOYSA-N 2-decylpropanedioic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)=O HCUZVMHXDRSBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 3
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 3
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUOSQNAUYHMCRU-UHFFFAOYSA-N 11-Aminoundecanoic acid Chemical compound NCCCCCCCCCCC(O)=O GUOSQNAUYHMCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUQFYQHUZOPVPH-UHFFFAOYSA-N 12-amino-octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(N)CCCCCCCCCCC(O)=O YUQFYQHUZOPVPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBLZLIFKVPJDCO-UHFFFAOYSA-N 12-aminododecanoic acid Chemical compound NCCCCCCCCCCCC(O)=O PBLZLIFKVPJDCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetic acid Chemical compound NC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CSEWAUGPAQPMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical compound [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- WNNNWFKQCKFSDK-UHFFFAOYSA-N allylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)CC=C WNNNWFKQCKFSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001940 europium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- AEBZCFFCDTZXHP-UHFFFAOYSA-N europium(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Eu+3].[Eu+3] AEBZCFFCDTZXHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- MSBGPEACXKBQSX-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl) carbonochloridate Chemical compound FC1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 MSBGPEACXKBQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWWCDGHHHQANOM-UHFFFAOYSA-N 10-aminodecane-1-sulfonic acid Chemical compound NCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O OWWCDGHHHQANOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMNXQJCGHZTHCS-UHFFFAOYSA-N 11-amino-2-ethylundecanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CCCCCCCCCN LMNXQJCGHZTHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXRYZLZPWMJBM-UHFFFAOYSA-N 12-(methylamino)dodecanoic acid Chemical compound CNCCCCCCCCCCCC(O)=O XTXRYZLZPWMJBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAZLJUXJEOEYAM-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[2-(2,6-dioxomorpholin-4-yl)ethyl]azaniumyl]acetate Chemical compound C1C(=O)OC(=O)CN1CCN(CC(=O)O)CCN1CC(=O)OC(=O)C1 RAZLJUXJEOEYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKVBCGQVQXPRLD-UHFFFAOYSA-N 2-aminooctanoic acid Chemical compound CCCCCCC(N)C(O)=O AKVBCGQVQXPRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HASUJDLTAYUWCO-UHFFFAOYSA-N 2-aminoundecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(N)C(O)=O HASUJDLTAYUWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-4-phenylbutanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QRAXZXPSAGQUNP-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)benzenesulfonic acid Chemical compound CNC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 QRAXZXPSAGQUNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJZHUKNOHFDIFS-UHFFFAOYSA-N 8-aminooctane-1-sulfonic acid Chemical compound NCCCCCCCCS(O)(=O)=O RJZHUKNOHFDIFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQXNEWQGGVUVQA-UHFFFAOYSA-N 8-aminooctanoic acid Chemical compound NCCCCCCCC(O)=O UQXNEWQGGVUVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910015902 Bi 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002908 Brown-Pearce carcinoma Diseases 0.000 description 1
- IFTSPPZCXMKCRQ-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)CN(CC(C(=O)O)C(=O)O)C(CN(CCN(CC)CC(=O)O)CC(=O)O)CC1=CC=C(C=C1)OCC Chemical compound C(=O)(O)CN(CC(C(=O)O)C(=O)O)C(CN(CCN(CC)CC(=O)O)CC(=O)O)CC1=CC=C(C=C1)OCC IFTSPPZCXMKCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241001663154 Electron Species 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N Lithium ion Chemical compound [Li+] HBBGRARXTFLTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000223 Solitary Kidney Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N Tranexamic acid Chemical compound NCC1CCC(C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- NVMVALVYQSDROQ-UHFFFAOYSA-N [Nd+3].[Sm+3] Chemical compound [Nd+3].[Sm+3] NVMVALVYQSDROQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N amidotrizoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I YVPYQUNUQOZFHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N aminomethylbenzoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003375 aminomethylbenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- WMWLMWRWZQELOS-UHFFFAOYSA-N bismuth(III) oxide Inorganic materials O=[Bi]O[Bi]=O WMWLMWRWZQELOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- AYFCVLSUPGCQKD-UHFFFAOYSA-L calcium;trisodium;2-[bis[2-[bis(carboxylatomethyl)azaniumyl]ethyl]azaniumyl]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC(=O)[O-])CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O AYFCVLSUPGCQKD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N chromium(3+) Chemical compound [Cr+3] BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229960005423 diatrizoate Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(=O)OCC UCQFCFPECQILOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILXZMTJXXHNZJS-UHFFFAOYSA-N diethyl hydrogen phosphate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOP(O)(=O)OCC ILXZMTJXXHNZJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- UHOORCYGCUARKT-UHFFFAOYSA-N erbium(3+);holmium(3+) Chemical compound [Ho+3].[Er+3] UHOORCYGCUARKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Fe+3].[Fe+3] LIKBJVNGSGBSGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N ketamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=C(Cl)C=1C1([NH2+]C)CCCCC1=O VCMGMSHEPQENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002603 lanthanum Chemical class 0.000 description 1
- CZMAIROVPAYCMU-UHFFFAOYSA-N lanthanum(3+) Chemical compound [La+3] CZMAIROVPAYCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001416 lithium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N n-[(octadecanoylamino)methyl]octadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FTQWRYSLUYAIRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 229940042126 oral powder Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZVIDMSBTYRSMAR-UHFFFAOYSA-N p-methylamino-benzoic acid Natural products CNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZVIDMSBTYRSMAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000005227 renal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 229940069575 rompun Drugs 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003579 shift reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000000264 spin echo pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKCRVXUAKWXBLE-UHFFFAOYSA-N terbium(3+) Chemical compound [Tb+3] HKCRVXUAKWXBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005497 tetraalkylphosphonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N xylazine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N xylenol orange Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC1=C(O)C(C)=CC(C2(C3=CC=CC=C3S(=O)(=O)O2)C=2C=C(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)C(O)=C(C)C=2)=C1 ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/02—Iron compounds
- C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya uj dietilén-triamin-pentaecetsav (DTPA) -monoamidok, DTPA-monoamici-komplexek és -komplexsók, ezeket a vegyületeket tartalmazó készítmények, alkalmazásuk az NMR-diagnosztikában, valamint eljárás ezeknek a vegyületeknek és készítményeknek az előállítására.
A fémkomplexek már az ötvenes évek elejétől számításba jöttek radiológiai kontrasztanyagként. Az akkoriban alkalmazott vegyületek azonban annyira toxikusak voltak, hogy embereknél való felhasználásuk nem jöhetett szóba. Ezért teljesen meglepő volt, hogy bizonyos komplexsók megfelelően tolerálhatónak bizonyultak, annyira, hogy rutinszerű alkalmazásukat embereken diagnosztikai célokra fontolóra lehetett venni. Ennek a vegyületcsoportnak első képviselőjeként a magspin-tomográfiában igen jó kontrasztanyagnak bizonyult a Gd-DTPA (a dietilén-triamin-pentaecetsav gadolinium-komplexe) dimegluminsőja, amit a 71 564 számon nyilvánosságrahozott európai p szabadalmi bejelentésben írnak le; Magnevist néven világszerte az első NMR-diagnosztikumként regisztrálták.
p
A Magnevist különösen jól alkalmazható patologikus területek (például gyulladások, daganatok, infarktusok) diagnosztikájában. Intravénás befecskendezés után a vegyület extracellulárisan eloszlik és glomeruláris kiválasztódással a vesén keresztül ürül ki. Érintetlen sejtmembránokon való áthatolását és vesén kívüli kiválasztódását gyakorlatilag nem figyelték meg.
Különösen a korlátozott vesefunkcióval rendelkező betegek számára lenne kívánatos egy olyan kontrasztanyag, amely legalább részben a veséken kívül választódik ki, mivel náluk
- 3 D a Magnevist csak Igen lassan választódik ki és részben csak dializálóberendezés segítségével lehet eltávolítani a szervezetből.
Igény van tehát olyan NMR-kontrasztanyagokra, amelyek n
a Magnevist -töl eltérő farmakokinetikai viselkedést mutatnak.
Találmányunk célkitűzése ilyen vegyületek és készítmények és előállítási eljárásuk kidolgozása.
Meglepő módon azt -találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek rendelkeznek a kívánt tulajdonságokkal, mind a renális kiválasztás, mint a széklettel való kiválasztódás vonatkozásában parenterális beadás esetén. Meglepő módon azonban az epén keresztüli kiválasztódás nem az egyetlen vesén kivüli kiválasztódási ütjük; patkányok NMR-vizsgálata során a találmány szerinti vegyületek intravénás beadása után váratlanul a kontraszt megerősödését lehetett megfigyelni a gyomor-bél traktusban, azaz ezek a vegyületek a hepatobiliáris rendszer és a gyomor szervspecifikus NMR-diagnosztikájára is alkalmasak. A vese és a beültetett daganatok szintén kontrasztot adnak.
A találmány szerinti komplex vegyületek meglepő módon orális beadás után is reszorbeálódnak és ezután hepatobiliárisan választódnak ki, azaz orális máj kontrasztanyagokként alkalmazhatók.
Ilyen jelenséget ezidáig egyetlen magspin-tomográfiás kontrasztanyagról sem írtak le. A gyomron keresztüli kiválasztódásnak (szekréció) megvan az az előnye, hogy lehetővé válik az abdominális részek (például hasnyálmirigy) elhatá- 4 rolása a gasztrointesztinális traktustól a patologikus folyamatok (daganatok, gyulladások) kontrasztjainak egyidejű megerősödésével. Ezenfelül elérhető a renális rendszer, a máj, az epehólyag, az epevezetékek, valamint a nyirokcsomók megjelenítése is. A fekélyek és gyomorkarcinómák jobb megjelenítése mellett a gyomorsavkiválasztás is ellenőrizhető egy képet adó eljárás segítségével.
A fenti vegyületek alkalmazásával a hepatobiliárís rendszer diagnosztikája mellett segítséget lehet nyújtani a veseelégtelenségben, valamint a gasztrointesztinális megbetegedésekben szenvedő betegeknek (legalább a lakosság 10 %-a a nyugati ipari országokban). Ezeknek a betegeknek a többségét, valamint számos olyan beteget, akiknél az ilyen megbetegedés gyanúja áll fenn, diagnosztikus vizsgálatnak kell alávetni. Ezidáig a gasztrointesztinális megbetegedésekre elsősorban két alkalmas módszer volt használatos; az endoszkópia és a röntgensugárzás-diagnosztika bárium-kontrasztanyagok segítségével .
Ezeknek a vizsgálatoknak különböző hátrányai vannak: a sugárterhelés kockázatával járnak, traumát okoznak, a betegek számára kellemetlenségekkel, sőt esetlegesen kockázattal járnak és ezért pszichológiailag stresszt okozhatnak. Többnyire ismételten el kell őket végezni, viszonylag költséges a végrehajtásuk, a beteg aktiv közreműködését igénylik (például egy bizonyos testtartás felvétele) és gyakran nem alkalmazhatók igen idős vagy veszélyes állapotban levő betegeknél.
Azt a feladatot, hogy olyan uj diagnosztikus módszereket dolgozzunk ki a gasztrointesztinális megbetegedések fel• · t
• ·· · · ··· ······ * ··· ·· ·· ···· · · ·
- 5 ismerésére és lokalizálására, amelyek mentesek a leirt hátrányoktól, a fenti komplex vegyületekkel és készítményekkel megoldottuk.
Ezeknek a vegyületeknek a farmakokinetikája specifikus lépések nélkül is lehetővé teszi számos betegség diagnosztikájának javítását. A komplexek legnagyobbrészt változatlanul, gyorsan újra kiválasztódnak, úgyhogy semmilyen káros hatást nem lehet megfigyelni, még akkor sem, ha viszonylag toxikus fémionokat alkalmazunk,’ akár nagy dózisban is.
Az uj komplexek gyakorlati alkalmazását megkönnyíti kedvező kémiai stabilitásuk.
A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezhetjük, a képletben
2
Z és Z jelentése hidrogénatom vagy
-(CH2> m<C6H4)q(°)k-(CH2> n-<C6H4>1rR általános képletű csoport, amelyben m és n jelentése 0-20 szám, k, 1, q és r jelentése 0 vagy 1 szám,
R jelentése hidrogénatom, adott esetben -OR -csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy CH2COOR általános képletű csoport, amelyekben
R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport,
R jelentése egy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal észterezett karboxil- vagy szulfoncsoporttal helyettesített telitett, telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncu vagy gyűrűs, légr • ·· «··· ·· ···· • * · · ·· ·· • ·· · · ··· ······ * ··· ·· ·« ···· ···
- 6 feljebb 20 szénatomos alkilcsoport, aril- vagy aralkilcsoport,
R jelentése hidrogénatom vagy egy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal észterezett karboxil- vagy szulfoncsoporttal helyettesített telített, telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncu vagy gyűrűs, legfeljebb 20 szénatomos alkilcsoport, arilvagy aralkilcsoport,
X jelentése hidrogénatom vagy egy 21-29, 31, 32, 37-40, 42-44, 49 vagy 57-83 rendszámú fémion egyenértéknyi mennyisége,
2 azzal a kikötéssel, hogy Z és Z közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent, továbbá hogy ha n és 1 jelentése egyaránt 0, akkor k és r nem jelenthet egyidejűleg 1 számot, és továbbá kívánt esetben a savcsoportok maradékai észter vagy amidcsoport formájában lehetnek jelen.
A találmány körébe tartoznak az uj vegyületek szervetlen és/vagy szerves savakkal, aminosavakkal vagy aminosav-amidokkal képzett sói is.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése hidrogénatom, komplexképzőkként, és azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben legalább két X szubsztituens jelenti egy fémion egyenértéknyi mennyiségét, fémkomplexekként nevezzük el.
A fentemlitett rendszámú elemek, amelyek a fiziológiailag elfogadható komplexsó központi ionját képezik, a találmány szerinti diagnosztikai készítmények kitűzött felhasználási céljától függően természetesen radioaktívak is lehetnek.
Ha a találmány szerinti szert NMR-diagnosztikára szánjuk, akkor a komplexsó központi ionja paramágneses kell legyen. Ezek különösen a 21-29, 42, 44 és 58-70 rendszámú elemek két- vagy háromértékü ionjai. Megfelelő ionok például a króm(III)-, mangán(II)-, vas (II)-, kobalt(II)-, nikkel (II)-, réz(II)-, prazeomidium(III)neodimium(III)szamárium (III)vagy itterbium(III)-ion. Igen erős mágneses momentumuk miatt különösen előnyösek a gadolinium(III)-, terbium(III)diszprozium(III)holmium(III)erbium(III)- és vas(III)-ionok.
A találmány szerinti szerek nukleáris gyógyászatban való alkalmazására a központi ionnak radioaktívnak kell lennie. Megfelelőek például a réz, kobalt, gallium, germánium, ittrium, stroncium, technécium, indium, itterbium, gadolinium, szamárium és irídium elemek radioizotópjai.
Ha a találmány szerinti szert röntgendiagnosztikában való alkalmazásra szánjuk, akkor a központi ion egy nagyobb rendszámú elemből kell származzon, hogy a röntgensugárzás megfelelő abszorpcióját elérjük. Azt találtuk, hogy erre a célra megfelelőek azok a diagnosztikai szerek, amelyek egy fiziológiailag elfogadható komplexsót tartalmaznak a 21-29, 42, 44 vagy 57-83 rendszámú elemekkel mint központi ionnal; ez például a lantán(III)-ion és a lantán sor fent megnevezett ionjai.
Az m és n helyén álló számok előnyösen 0-5 között vannak .
Az alkilhelyettesitők R, és R2 esetében egyenes vagy elágazó szénláncu szénhidrogéncsoportok legfeljebb 6, előnyösen legfeljebb 4 szénatommal, amelyek az R helyettesítő ese • · tében adott esetben egy vagy több, előnyösen 1-3 hidroxivagy 1-6 szénatomos alkilcsoport - előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport - helyettesitőt tartalmaznak.
Az adott esetben helyettesített alkilcsoport lehet például metil-, hidroxi-metil-, etil-, 2-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-1-(hidroxi-metil)-etil-, 1-(hidroxi-metil)-etil-, propil-, izopropil-, 2- vagy 3-hidroxi-propil-, 2,3-dihidroxi-propil-, η-, szék- vagy t-butil-, 2-, 3- vagy 4-hidroxi-butil-, 2- vagy 3-hidroxi-izobutil-, pentil-, 2-, 3- vagy 4-hidroxi-2-metil-butil-, 2,3,4-trihidroxi-butil-, 1,2,4-trihidroxi-butil-, ciklopentil-, ciklohexil-, 2,3,4,5,6-pentahidro-hexil-csoport vagy - a hidroxi-alkil-csoportok esetében - azok 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos alkilszármazékai.
3
Az R és R helyén álló aril- és aralkilcsoportok előnyösen fenil-, benzil- vagy izopropil-fenil-csoportok.
Előnyös Z1 illetve Z2 helyettesitők a -CH2-C6H4-OH-,
-CHo-C.Hc
6 5
-ch2-c6h4-o-ch2-c6h4-och3
-ch2c6h4-o-ch2-cooh-, -ch2-c6h4-oc2h5
Az adott esetben 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal észterezett karbox2 il- vagy szulfoncsoporttal helyettesített (R ) illetve ezeknek az adott esetben észterezett savcsoportoknak valamelyiké3 2 3 vei adott esetben (R ) helyettesített R és R csoportok lehetnek telített, telítetlen, egyenes, elágazó szénláncu vagy gyűrűs alkilcsoportok legfeljebb 20 szénatommal, előnyösen 5-18 szénatommal, vagy aril- vagy aralkilcsoportok.
tében adott esetben egy vagy több, előnyösen 1-3 hidroxivagy 1-6 szénatomos alkilcsoport - előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport - helyettesitőt tartalmaznak.
Az adott esetben helyettesített alkilcsoport lehet például metil-, hidroxi-metil-, etil-, 2-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-1-(hidroxi-metil)-etil-, 1-(hidroxi-metil)-etil-, propil-, izopropil-, 2- vagy 3-hidroxi-propil-, 2,3-dihidroxi-propil-, η-, szék- vagy t-butil-, 2-, 3- vagy 4-hidroxi-butil-,. 2- vagy 3-hidroxi-izobutil-, pentil-, 2-, 3- vagy 4-hidroxi-2-metil-butil-, 2,3,4-trihidroxi-butil-, 1,2,4-trihidroxi-butil-, ciklopentil-, ciklohexil-, 2,3,4,5,6-pentahidro-hexil-csoport vagy - a hidroxi-alkil-csoportok esetében - azok 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos alkilszármazékai.
Az R és R helyén álló aril- és aralkilcsoportok előnyösen fenil-, benzil- vagy izopropil-fenil-csoportok.
Előnyös Z1 illetve Z2 helyettesitők a -C^-Cg^-OH-, -ch2-c6h4-och3-, -ch2-c6h5-, -ch2-c6h4-o-ch2-c6h4-och3-, -CH2-O-CH2-C6H5-, -CH2C6H4-O-CH2-COOH-, -CH2-C6H4-OC2H5-CH2C6H4-OC4Hg- vagy -CH2C6H4-0-C6H5-csoportok.
Az adott esetben 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal észterezett karbox2 il- vagy szulfoncsoporttal helyettesített (R ) illetve ezeknek az adott esetben észterezett savcsoportoknak valamelyiké-
2 3 vei adott esetben (R ) helyettesített R és R csoportok lehetnek telített, telítetlen, egyenes, elágazó szénláncu vagy gyűrűs alkilcsoportok legfeljebb 20 szénatommal, előnyösen 5-18 szénatommal, vagy aril- vagy aralkilcsoportok.
• * * «
Példaképpen megnevezzük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, pentil-, hexil-, fenil-, benzil-, 4-karboxi-fenilén-, 1-ciklohexll-l-karbonsav-, 1-ciklopentil-l-karbonsav-, 2-karboxi-fenilén-, 11-karboxi-l-undecil-, 10-karboxi-1-decil-, 7-karboxi-l-heptil-, 6-karboxi-l-hexil-, 5-karboxi-l-pentil-z 4-karboxi-benzil-, 4-karboxi-l-ciklohexil-metil-z 4-(karboxi-metil-fenilén-, 4-(1,1-dlmetil-karboxi-metilén)-fenilén-, 4-szulfo-fenilén-, 10-szulfo-l-decil-, 8-szulfo-l-okt.il-, 17-karboxi-7-heptadecil-, 7-karboxi-2-heptil-, l-karboxi-4-fenil-2-propil-, 2-karboxi-etil- 4-karboxi-4-but-l-enil-csoportot.
A megmaradó savas hidrogénatomok, azaz amelyeket nem helyettesített a központi ion, adott esetben egészben vagy részben helyettesíthetők szervetlen és/vagy szerves bázisok vagy aminosavak kationjaival. A megfelelő savcsoportokat szintén átalakíthatjuk részben vagy egészben észterré vagy amiddá.
Megfelelő szervetlen kation például a litiumion, a káliumion, a kalciumion, a magnéziumion és különösen a nátriumion. A szerves bázisok megfelelő kationjai egyebek között a primer, szekunder vagy tercier aminokéi, amilyen például az etanol-amin, dietanol-amin, morfolin, glukamin, N,N-dimetil-glukamin és különösen az N-metil-glukamin. Megfelelő aminosav-kationok például a lizin, az arginin és az ornitin kationjai, valamint egyébként savas vagy semleges aminosavak amidjai.
Megfelelő észterek előnyösen az 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazók; megnevezzük például a metil-, etil-, t-butil-, benzil- és 4-metoxi-benzil-észtert.
*4 ♦-·« ·ν >*·· • · » · · » ·· · · ·♦· • · » · * · • ·· ·· ···· ··«
Ha a karbonsavcsoportok legalább részben amidok alakjában vannak jelen, akkor telített, telítetlen, egyenes, elágazó szénláncu vagy gyűrűs, legfeljebb 5 szénatomos szénhidrogéncsoportot tartalmazhatnak, amely adott esetben 1-3 hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve. Ilyen például a metil-, etil-, 2-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etil-, 1-(hidroxi-metil)-etil-, propil-, izopropenil-, 2-hidroxi-propil-, 3-hidroxi-propil-, 2,3-dihidroxi-propil-, butil-, izobutil-, izobutenil-, 2-hidroxi-butil-, 3-hidroxi-butil-, 4-hidroxi-butil-, 2-, 3- vagy 4-hidroxi-2-metil-butil-, 2- vagy 3-hidroxi-izobutil-, 2,3,4-trihidroxi-butil-, 1,2,4-trihidroxi-butil-, pentil-, ciklopentil- vagy 2-metoxi-etil-csoport. Az amidcsoport helyén állhat egy az amidcsoport nitrogénjének közbezárásával képzett 5vagy 6-tagu heterociklusos gyűrű is. Ilyen például a pirrolidinil-, piperidil-, pirazolidinil-, pirrolinil-, pirazolinil-, piperazinil-, morfolinil-, imidazolidinil-, oxazolidinil- és tiazolidinil-gyürü.
A találmány szerinti vegyületek rendelkeznek a már leirt tulajdonságokkal. Ezenfelül a találmány szerinti monoamidok elviselhetősége meglepő módon jobb a megfelelő bisz-amidokéhoz képest. így például az l.b) példa szerinti vegyület LD^g-értéke patkányon háromszor nagyobb, mint a már ismert (34 01 052.1. számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat 2. példája) bisz-amidé. A technika állása alapján ezzel szemben az LD^g-érték rosszabbodása lenne várható; igy pél6 3 9 dául az N -(karboxi-metil)-N ,N -bisz(2,3-dihidroxi-propil-N-metil-karbamoil-metil)-3,6,9-triaza-undekán-dikarbonsav
4» ·»0« «ν <*·· • 9 · * « * • V · · ··· ♦ · ♦ · · * • ·· ·· ···· ··· gadolinium komplexének (0 130 934. számú nyilvánosságrahozott európai szabadalmi leirás) LD50~értéke egéren illetve patkányon 50 illetve 30 %-kal csökken a megfelelő monoamid esetében /(I) általános képlet, Z^Z^H, R2=-CH2CH (OH) CH2OH, r3=ch3/.
Az amidcsoportok bevitelét a komplexképzők előállítására, azaz olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében X jelentése hidrogénatom, aktivált karboxil-csoportok átalakításával végezzük a kívánt végterméknek megfelelő pentakarbonsav amidcsoportjává. Ezt az eljárást bármilyen, a szakember számára ismert szintézismódszerrel végezhetjük.
Ennek egy példája a (II) és (III) általános képletű anhidrid vagy észter - a képletekben
2
Z és Z jelentése a fenti,
5
R jelentése egy aktivált karbonilcsoport maradéka vagy -OR általános képletű csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport reagáltatása egy (IV) általános képletű aminosavval - a képletben
3
R és R jelentése a fenti.
Az aktivált karbonilcsoport lehet például vegyes anhidrid (például klőr-hangyasavval) vagy karbodiimiddel, például diciklohexil-karbodiimiddel (DCC-vel) képzett addiciós termék
Megfelelő aminosavak például a következők: 4-amino-benzoesav, 1-(amino-ciklohexán)-1-karbonsav, l-(amino-ciklopentán)-1-karbonsav, 2-amino-benzoesav, 12-amino-dodekánsav, 11-amino-undekánsav, 8-amino-oktánsav, 7-amino-hep• · · . · · * · «· ···· ··· tánsav, 6-amino-hexánsav, 4-amino-metil-benzoesav, transz-4-(amino-metil) -ciklohexán-karbonsav, p-amino-fenil-ecetsav, a,α-dimetil-p-amino-fenil-ecetsav, szulfanilsav, 10-amino-dekán-l-szulfonsav, 8-amino-oktán-l-szulfonsav, 12-amino-oktadekánsav, 2-amino-oktánsav, 2-amino-4-fenil-vajsav, imino-dietánsav, N-metil-amino-benzol-4-szulfonsav, 12-(metil-amino)-dodekánsav, 2-amino-4-penténsav.
Az adott esetben még jelenlevő észtercsoportok elszappanosításit a szakember számára ismert eljárással végezhetjük, például lúgos hidrolízissel.
Az R helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű monoanhidridek előállítását a dietilén-triamin-pentaecetsav-etil-észter monoanhidridjének mintájára DTPA-monoetil-észterből /J. Pharm. Sci., 68. 194, (1979)/ kiindulva írjuk le:
Az R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű monoanhidridet a szakember számára ismert módszerrel (vö. a kísérleti résszel) állítjuk elő a megfelelő bisz-anhidrid részleges hidrolízisével, mimellett az igy kapott monoanhidridet nem kell elkülöníteni.
N3- (2,6-Dioxo-morfollno-etil) -Νθ- (etoxi-karbonil-metll) -3,6-diaza-oktán-dlkarbonsav
21,1 g (50 mmól) N3,N6-bisz(karboxi-metil)-N9-(etoxi-karbonil-metil)-3,6,9-triaza-undekán-dikarbonsav 250 ml ecetsavanhidriddel készített szuszpenzióját 42,2 ml piridin hozzáadása után 3 napot keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a csapadékot leszivatjuk, háromszor 50 ml ecetsavanhidriddel mossuk és ezt követően több órát keverjük abszolút dietil-éterrel. Leszivatjuk, abszolút dietil-éterrel mossuk és vákuumban 40°C-on szárítjuk, igy 18,0 g (89 %) fehér port kapunk, amelynek olvadáspontja 195-196°C.
Elemanalizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
| C (%) | H (%) | N(%) | |
| számított | 47,64; | 6, 25; | 10,42; |
| talált . | 47,54; | 6, 30; | 10,22. |
A savanhidrid átalakítását amiddá folyadékfázisban végezzük. Megfelelő reakcióközegek például a viz, dipoláris aprotikus oldószerek, úgymint acetonitril, N-metil-pirrolidon, dimetil-formamid, dimetil-acetamid és hasonlók, vagy ezek keverékei. A reakcióhőmérséklet körülbelül 0°C és 100°C között van, mimellett a 20-80°C hőmérséklet előnyös. A reakcióidő 0,5 óra és 2 nap között van, előnyösen 1-36 óra.
A (II) általános képletű észterek előállítását ismert módon végezzük, például az R.A. Guilmette és munkatársai által leirt eljárással /J. Pharm. Sci., 68. 194, (1979)/.
Az észter aminolizisét folyadékfázisban végezzük, például megfelelő magasabb forráspontu oldószerben, úgymint dimetíl-formamid, dimetil-acetamid vagy dimetil-szulfoxid. A reakcióhőmérséklet körülbelül 20 és 200°C között van, mimellett előnyös a 100-180°C hőmérséklet. A reakcióidő 2 óra és 2 nap között van, mimellett előnyös a 4-36 óra reakcióidő .
Ezenfelül a találmány szerinti, (I) általános képletű komplexképzők előállítására alkalmazhatunk minden olyan, szak• · ·
- 14 ember számára Ismert módszert, ami karboxilcsoport amidcsoporttá alakítására szolgál, igy például Krejcarek és Tucker módszerét vegyes anhidrideken keresztül /Biochem. Biophys. Rés. Commun. 77. 581, (1977)/. Aktivált karbonilcsoportok átalakítására szolgáló további módszerek például a következők:
J. Nucl. Med. 24., 1158, (1983); Bioconjugate Chem. 1_, 65, (1990); Org. Prep. Proc. Int. 7, 215, (1975); Adv. Org. Chem. Part B, 472 és Fieser; Reagents fór Organic Syntheses 10, 142 (karbodiimid).
2
A C-szubsztituált (azaz amelyekben Z és Z közül az egyik hidrogénatomtól eltérő) (II) vagy (III) általános képletü anhidrid vagy észter kiindulási anyagok előállítását úgy végezzük, hogy önmagában ismert módon (V) általános képletü vegyületet - a képletben r6 jelentése sav védőcsoport, Z3 és Z4 jelentése hidrogénatom vagy - (CH2) m~ (ΟθΗ4) g-OH általános képletü csoport, azzal a kikötéssel, hogy ZJ és Z4 közül az egyik hidrogénatom, és a másik a megadott általános képletü csoport az és Z helyén a megadott csoportok valamelyikét tartalmazó vegyületté alakítunk és az védőcsoportokat lehasitjuk.
£
Az R sav védőcsoport lehet például rövidszénláncu alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, η-butil-, t-butil-, fenil-, benzil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, bisz(p-nitro-fenil)-metil-csoport, valamint trialkil-szilil-csoport.
Az R6 védőcsoport lehasitását a szakember számára ismert eljárással végezzük /például E. Wünsch: Methoden dér Org.
• ·· ♦ · · · ·· ··· · ·· · · • · · · · ··· ··· ·· ·· ······· - 15 Chemie (Houben-Weyl), XV/1, 315, 4. kiadás, (1974)/, például hidrolízissel, hidrogenolizissel vagy az észter lúgos elszappanositásával lúggal vizes-alkoholos oldatban 0-50°C hőmérsékleten. Az előbbi reakciókhoz különösen előnyös t-butil-észter hasítására szerves vagy szervetlen savat alkalmazunk: a megfelelő vízmentes szerves oldószerben oldott észtervegyületet, előnyösen azonban a porított száraz anyagot vagy hidrogén-halogeniddel oldattal elegyítjük jégecetben, vagy trifluor-ec.etsavval vagy bór-trifluorid-éteráttal jégecetben és -10-60°C hőmérsékleten, előnyösen szobahőfokon lehasitjuk.
A találmány szerinti komplex vegyületek előállítása során felhasznált (V) általános képletü vegyületek ismertek (3 710 730. számú NSZK-beli nyílvánosságrahozatali irat és az ott hivatkozott irodalom) vagy az ott leírt előállítási előírásokkal analóg módon előállíthatok.
Az ismert alifás vagy aromás hidroxivegyületek átalakítására a megfelelő aril-alkil- illetve dialkil-éterekké egy sor, a szakember számára ismert irodalmi módszer áll rendelkezésre /például J. March: Advanced Organic Chemistry, 342. oldal, 3. kiadás, (1985)/.
Ehhez az (V) általános képletü vegyületeket, amelyekben r6 lúggal szemben stabil sav védőcsoport, poláris aprotikus oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, dlmetoxi-etánban vagy dimetil-szulfoxidban oldjuk, és egy bázissal, mint például nátrium-hidriddel, nátrium-hidroxiddal vagy alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokkal elegyítjük -30°C és a mindenkori oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, de előnyösen 0-60°C-on.
• ·« ···· ·· • a · · ·· ·· • * · · · · ··· ·· ·· ·····
- 16 Ehhez az elegyhez hozzáadunk egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése nukleofug csoport, mint például klór-, bróm- vagy jódatom, CH3-C&H4SO3 vagy CF3SO3 képletű csoport, és a többi szimbólumok jelentése az (I) általános képletnél megadott.
A reakcióidő a résztvevő gyökök sztérikus gátlásától függően 30 perc és 8 óra között van.
A fent leirt reakciókörülmények alternatívájaként az alkil-aril- és a dialkíl-éterek is igen előnyösen előállíthatok fázisátmeneti katalízissel /Starks, Llotta; Phase Transfer Catalysis, Academic Press, New York, 128-138. oldal, (1978)/.
Ezt a reakciót egy kétfázisú, vizes bázisból - előnyösen 30 %-os nátrium-hidroxidból - és egy vizzel nem elegyedő szerves aprotikus oldószerből álló keverékben hajtjuk végre. Fázisátmeneti katalizátorként a szakember számára ismert vegyületek jönnek szóba, előnyösen mégis a tetraalkil-ammónium- vagy tetraalkil-foszfóniumsók.
Ha olyan (I) általános képletű vegyületeket akarunk előállítani, amelyekben k, η, 1 és r jelentése 0 szám és R jelentése hidrogénatom, a szintézist végrehajthatjuk a megfelelő helyettesitetlen aminosavból (például fenil-alaninból) kiindulva az irodalomból ismerttel analóg módszerekkel.
Ha azonban egy sorozat analóg vegyületet akarunk előállítani, ajánlatos elkészíteni a 3 710 730. számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban leirt fenolszármazékokat és a fenolfunkciót a szakember számára ismert irodalmi eljárásokkal eltávolítani. Mindenekelőtt megemlítjük az aril-di- 17 ezil-foszfátok redukcióját titánnal, ami észtercsoportok jelenlétében is igen előnyösen végrehajtható /S.C. Welch és munkatársai: J. Org. Chem. 43, 4797-99, (1978) és az ott hivatkozott irodalom/. , Ennek során először a fenolos vegyületből foszforsav-dietil-észter-kloriddal reagáltatva a megfelelő aril-dietil-foszfonátot képezzük 70-100 %-os kitermeléssel, előnyösen nátrium-hidridet alkalmazva bázisként poláros aprotikus oldószerben. Ezután a reakciót frissen előállított· fém titánnal végrehajtjuk. Nagy aktivitású titán előállítására előnyösen vízmentes titán(III)-klorldot redukálunk magnéziummal vagy káliummal vízmentes tetrahidrofuránban, közömbös gáz alatt.
Egy ilyen keverékhez hozzáadjuk a fent leirt dietil-foszfátot és 2-24 órát, előnyösen 6-16 órát hevítjük vis?szafolyató hütő alatt. A reakció befejeződése után adott esetben kromatográfiás feldolgozást alkalmazunk. Ugyancsak alkalmazható a megfelelő aril-triflát palládiummal katalizált redukálása S. Cacchi és munkatársai módszerével /Tetr. Lett. 27, 5541-44 (1986)/.
A végül igy kapott (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése hidrogénatom, komplexképzők; elkülöníthetők és tisztíthatok vagy elkülönítés nélkül átalakíthatok olyan (I) általános képletű fémkomplexekké, amelyekben legalább két X helyettesítő egy fémion egyenértéknyi mennyiségét jelenti.
A találmány szerinti fémkomplexeket úgy állitjuk elő, amint azt a 34 01 052. számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban közük; ennek során a 21-29, 42, 44 vagy 5718
-83 rendszámú elemek fém-oxidját vagy fémsóját (például acetátot, karbonátot, kloridot vagy szulfátot) vizben és/vagy egy rövidszénláncú alkoholban (úgymint metanolban, etanolban vagy izopropanolban) oldunk vagy szuszpendálunk és a komplexképző ligand oldatának vagy szuszpenziójának egyenértékű mennyiségével reagáltatjuk, majd kivánt esetben a jelenlevő savas hidrogénatomokat szervetlen és/vagy szerves bázisok vagy aminosavak kationjaival helyettesítjük.
Az .esetleg még jelenlevő szabad savcsoportok semlegesítését szervetlen bázisok segítségével, például nátrium, kálium, lítium, magnézium vagy kalcium hidroxidjával, karbonátjával vagy hidrogén-karbonátjával és/vagy szerves bázissal, igy egyebek között primer, szekunder vagy tercier aminokkal, mint például etanol-aminnal, morfolinnal, glukaminnal, N-metil- vagy Ν,Ν-dimetil-glukaminnal, valamint bázisos aminosavakkal, mint például lizinnel, argininnel vagy ornitinnel, vagy eredetileg semleges vagy savas aminosavak amidjaival végezhetjük.
A semleges komplex vegyületek előállítására például a savanyu komplexsókat vizes oldatban vagy szuszpenzióban anynyi kivánt bázissal reagáltathatjuk, hogy elérjük a semlegesítési pontot. A kapott oldatot ezután vákuumban szárazra párolhatjuk. Gyakran előnyös a képződött semleges sőt kicsapni vízzel elegyedő oldószerek, mint például rövidszénláncu alkoholok (metanol, etanol, izopropanol és egyebek), rövidszénláncú ketonok (aceton és mások), poláros éterek (tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán és mások) hozzáadásával; igy könnyen elkülöníthető és jól tisztítható • «· ···· ·« ···· ·· · · · · · · kristályokat kapunk. Különösen előnyösnek bizonyult a kívánt bázist már a komplexképzés során hozzáadni a reakcióelegyhez, és igy egy eljárási lépést megtakarítani.
Ha a savas komplex vegyületek több szabad savcsoportot tartalmaznak, gyakran célszerű semleges kevert sókat előállítani, amelyek ellenionként szervetlen és szerves kationokat is tartalmaznak.
Ezt például úgy hajthatjuk végre, hogy a komplexképző ligandumpt vizes szuszpenzióban vagy oldatban a központi iont adó elem oxidjával vagy sójával és egy szerves bázisnak olyan mennyiségével reagáltatjuk, ami a semlegesítéshez szükséges mennyiség fele, a képződött komplexsót elkülönítjük, kívánt esetben tisztítjuk, majd reagáltatjuk a teljes semlegesítéshez szükséges mennyiségű szervetlen bázissal. A bázishozzáadás sorrendje fordított is lehet.
Egy másik lehetőség a semleges komplex vegyületek előállítására az, hogy a komplexben visszamaradó savcsoportokat teljesen vagy részben például észterré vagy amiddá alakítjuk. Ezt végezhetjük a kész komplexen végrehajtott utólagos reakcióval (például a szabad karboxicsoportok dimetil-szulfáttal végzett kimerítő átalakításával).
A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítása szintén ismert módon hajtható végre, melynek során a találmány szerinti komplex vegyületeket - adott esetben a galenusi készítmények előállításánál szokásos adalékanyagok hozzáadásával - vizes közegben szuszpendáljuk vagy oldjuk, és ezután a szuszpenziót vagy oldatot adott esetben sterilizáljuk. Megfelelő adalékok például a fiziológiailag elfő···· ··· · ·· ·· • ·· · · · · · ······ · ··· ·· ·· ·······
- 20 gadható pufferek (mint például tromethamin), komplexképzők adalékai (mint például dietilén-triamin-pentaecetsav), vagy - amennyiben szükséges - elektrolitok, mint például nátrium-klorid, vagy - ha szükséges - antioxidánsok, mint például aszkorbinsav.
Ha enterális beadásra vagy más célra a találmány szerinti vegyületek vízzel vagy fiziológiás sóoldattal készített szuszpenzióját vagy oldatát kívánjuk előállítani, a vegyületet a galenusi készítmények előállításánál szokásos egy vagy több segédanyaggal (például metil-cellulóz, laktóz, mánp nit) és/vagy egy vagy több tenziddel (például lecitin, Tween , Ό
Myrj ) és/vagy izjavitásra egy vagy több aromaanyaggal (például éteres olajok) keverjük össze.
Elvben az is lehetséges, hogy a találmány szerinti gyógyászati készítményeket a komplexsók elkülönítése nélkül is előállítsuk. Minden esetben nagy gondot kell fordítani a kelátképzés olyan végrehajtására, hogy a találmány szerinti sók és sóoldatok a komplexben nem kötött, toxikus hatású fémionoktól gyakorlatilag mentesek legyenek.
Ezt például színindikátorok, mint xilenoloranzs segítségével, az előállítási eljárás során végzett kontrolltitrálásokkal biztosíthatjuk. Találmányunk igy kiterjed a komplex vegyületek és sóik előállítására is. Végső biztonsági lehetőség az elkülönített komplexsó tisztítása.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények előnyösen 0,1 jumól - 1 mól/1 komplexsót tartalmaznak és általában
0,1 //mól - 5 mmól/kg dózisban adagoljuk őket. Enterális és parenterális beadásra készülnek. A találmány szerinti komp« · ·
- 21 lexvegyületeket használjuk fel bennük:
1. NMR- és röntgendiagnosztikában a 21-29, 42, 44 és 57-83 rendszámú elemek ionjaival képzett komplexeik formájában;
2. radiodiagnosztikában és radioterápiában a 21, 27, 29, 31, 32, 37-40, 43, 49, 62-64, 70, 75 és 77 rendszámú elemek radioizotőpjaival képzett komplexeik formájában.
A találmány szerinti vegyületek megfelelnek a magspin-tomográfiás kontrasztanyagokkal szemben támasztott sokféle előfelté.telnek. így kiválóan alkalmasak arra, hogy orális vagy parenterális alkalmazás után a jelintenzitás növelésével a magspin-tomográfiával kapott kép kifejező erejét javítsák. Továbbá nagy hatékonyságot mutatnak, ami azért szükséges, hogy a testet lehetőleg csekély mennyiségű idegen anyaggal terheljük meg, és jó a tolerálhatóságuk, ami a vizsgálatok nem-invaziv jellegének fenntartásához szükséges.
A találmány szerinti vegyületek jó vizoldhatósága és csekély ozmolalitása lehetővé teszi nagy koncentrációjú oldatok előállítását, ezáltal a keringés térfogatterhelésének elfogadható határok közöt tartását és a testfolyadék által való hígítás kiegyenlítését; ez azt jelenti, hogy az NMR-diagnosztikumoknak 100-1000-szer olyan jó vizoldghatóságuaknak kell lenni, mint az NMR-spektroszkópiához valóknak. A találmány szerinti vegyületek továbbá nemcsak nagy in vitro stabilitást mutatnak, hanem meglepően nagy in vivő stabilitást is, igy a komplexben nem kovalensen kötött - önmagukban mérgező - ionok felszabadulása vagy kicserélődése az alatt az idő alatt, amíg az uj kontrasztanyagok teljesen kikiválasztódnak, csak igen lassan megy végbe.
A találmány szerinti szereket NMR-diagnosztikumként való alkalmazásra 0,0001-5 mmól/testtömegkllogramm, előnyösen 0,005-0,5 mmól/testtömegkilogramm találmány szerinti komplex mennyiségben dozirozzuk. Intravénás injekció esetében 50 //mól/1 - 2 mól/1, előnyösen 100 mmól/1 - 1 mól/1 koncentrációjú vizes készítményt alkalmazunk. Rektális, valamint orális alkalmazásra előnyösen 0,1 mmól - 100 mmól/1 koncentrációjú oldatot vagy a megfelelő koncentráciőtartományban levő szilárd anyagot alkalmazunk. Az alkalmazott térfogatok a diagnosztikai problémától függően 5 ml és 2 1 között vannak. Az alkalmazás részleteit ismertetik például a következő irodalmi helyen: H.J.Weinmann és munkatársai: Am. J. of Roentgenology 142. 619, (1984).
A szervspecifikus NMR-diagnosztika különösen alacsony dózisai (1 mg/testtömegkilogramm alatt) alkalmazhatók például daganatok vagy szívinfarktus kimutatására.
A találmány szerinti komplex vegyületeket továbbá előnyösen alkalmazhatjuk mint szuszceptibilitás-reagenseket és mint shift-reagenseket az in vivő NMR-spektroszkópiában.
A találmány szerinti készítmények kedvező radioaktív tulajdonságaik és a bennük levő komplex vegyületek jó stabilitása révén radiodíagnosztikumként is alkalmazhatók. Alkalmazásuk és dozirozásuk részletei megtalálhatók például a következő irodalmi helyen: Radiotracers fór Medical Application, CRC-Press, Boca Raton, Florida, Amerikai Egyesült Államok.
Egy további, radioizotópokat alkalmazó képadó módszer a pozitronemissziós tomográfia, amely pozitronokat kibocsátó izotópokat, mint például 43Sc, 44Sc, 52Fe, 55Co és 88Ga • ·· Μ44 ti »99· • 9 · · · * 9 9 · 9 » · · · · ·«···· · ··· *♦ »« ♦·♦♦*··
- 23 izotópokat alkalmaznak /Heiss, W.D., Phelps, M.E.: Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York (1983)/.
A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk a radioimmuno- vagy sugárterápiában is. Ez a megfelelő diagnosztikától csak az alkalmazott izotóp mennyisége és fajtája szerint különbözik. Célja a daganatsejtek elpusztítása energiában gazdag rövidhullámú sugárzással, lehetőleg csekély hatótávolsággal. Megfelelő /3-emittáló ionok például a 46Sc, 47Sc, 48Sc, 72 90
Ga és Y. Megfelelő csekély felezési idővel rendelkező α-emittáló ionok például a 211Bi, 212Bi, 213Bi és 214Bi, 212 amelyek közül előnyös a Bi. Egy megfelelő foton- és elek1 c ρ 1 R 7 tronemittáló ion a, Gd, ami a Gd-ból neutronbefogással állítható elő.
Ha a találmány szerint készítményt a sugárterápia R.L. Mills és munkatársai által javasolt változatára /Natúré Vol. 336, 787. oldal, (1988)/ szánjuk, akkor a központi ion egy Mö0bauer-izotóp - mint például Fe vagy Eu - kell legyen.
A találmány szerinti terápiás készítményeket in vivő alkalmazásnál beadhatjuk egy megfelelő hordozóval, mint például szérummal vagy fiziológiás konyhasóoldattal együtt és/vagy egy másik proteinnel, mint például emberi szérumalbuminnal együtt. A dozirozás függ a sejtzavar fajtájától, az alkalmazott fémiontól és a módszer jellegétől (például brachyterápia).
A találmány szerinti terápiás készítményeket parenterálisan, előnyösen intravénásán adjuk be.
A radioterápiás készítmények alkalmazásának részleteit
- 24 ismerteti például a következő irodalmi hely: R.W. Kozák és munkatársai: TIBTEC, 262. oldal, 1986. október.
A találmány szerinti készítmények kitűnően alkalmasak röntgenkontrasztanyagnak, amivel kapcsolatban különösen ki kell emelni, hogy a biokémiai-farmakológiai vizsgálatokban való alkalmazásuk esetén nem mutatkoznak a jódtartalmú kontrasztanyagoknál ismert anafilaxia-szerü reakciók jelei. Ezek a vegyületek különösen értékesek kedvező abszorpciós tulajdonságaik miatt a nagyobb csőfeszültségek területén digitális szubsztrakciós technikáknál.
A találmány szerinti vegyületeket röntgenkontrasztanyagként a például a meglumin-diatrizoáttal analóg módon 0,1-5 mmól/kg, előnyösen 0,25-1 mmól/kg dózisban alkalmazzuk.
A röntgenkontrasztanyagok alkalmazásának részleteit ismertetik például a következő irodalmi helyek: Barke: Röntgenkontrastmittel, G. Thieme, Leipzig, (1970) és P. Thurn, E. Bücheler: Einführung in die Röntgendiagnostik, G. Thieme, Stuttgart, New York, (1977).
Összegezve sikerült olyan uj komplexképzöket, fémkomplexeket és fémkomplexsókat előállítanunk, amelyek uj lehetőségeket nyitnak az orvosi diagnosztikában és terápiában; mindenekelőtt az újszerű képadó eljárások kifejlesztése tűnik értékesnek az orvosi diagnosztikában.
A találmány szerinti megoldást a következő nem korláto zó példákkal szemléltetjük közelebbről.
1. példa a/ 3,6-Blsz (karboxl-metll) -9- (10-karboxl-decll-karbamoil-metll)-3,6,9-trlaza-undekán-dlkarbonsav
15,33 g (38 mmól) N^-(2,6-dioxo-morfolino-etil)-N6-(etoxi-karbonil-metil)-3,6-diaza-oktán-dikarbonsavat (a 0331 616. számú európai szabadalmi leirás 13.a példája) dimetil-formamidban -szuszpendálunk és jeges fürdőn elegyítjük 21,07 ml (152 mmól) trietíl-aminnal és 7,65 g (38 mmól) 11-amíno-undekánsavval. A hőmérsékletet hagyjuk szobahőfokra emelkedni és a reakcióoldatot egy éjszakán át keverjük. A reakció befejeződése után az esetleg még enyhén zavaros oldatot szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz étert keverünk, majd vízből átkristályositjuk (17,8 g). Az etil-észtert feloldjuk 2 n nátrium-hidroxidban és 3 óra múlva pH-ját AmberliteR IR 120 (H+) ioncserélő gyanta hozzáadásával 7-re állítjuk be. Az ioncserélőt leszivatjuk, a szürletet fagyasztva szárítjuk (20,1 g), majd víz és metanol 2:1 arányú elegyében
R +
100 ml Amberlite IR 120 (H ) ioncserélő gyantára visszük és a savas eluátumot bepároljuk és vízből átkristályositjuk. Kitermelés: 13,0 g (53,9 %); op.: 168°C.
Elemanalizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
| C (%) | H (¾) | N (%) | |
| számított | 52,07; | 7,69; | 9,72; |
| talált | 51,98; | 7,61; | 9,75. |
b/ 3,6-Bisz (karboxl-metll)-9-(10-karboxl-decll-karbamoll26
-metil)-3,6,9-trlaza-undekán-dikarbonsav gadolinium komplexe
8,65 g (15 mmól) az 1. példában leirt komplexképző savat szuszpendálunk 200 ml vízben és elegyítjük 2,72 g (7,5 mmól) Gd2O3-dal, majd 60 percig vízfürdőn 90°C-on tartjuk. Az oldatot membránszürőn szűrjük, fagyasztjuk és fagyasztva szárítjuk. Kitermelés: 11,9 g (kvantitatív). Víztartalom:
9,2 % (Karl-Fisher).
Elemanalizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
| C (%) | H (%) | Gd (%) | N (%) | |
| számított | 41,08; | 5,65; | 21,52; | 7,67; |
| talált | 41,12; | 5,69; | 21,37; | 7,59. |
c/ 3,6-Blsz(karboxl-metil)-9-(10-karboxl-decil-karbamo11-metll)-3,6,9-triaza-undekán-dlkarbonsav eurőpiumkomplexe
Az l.a példában leirt komplexképző savból európium-oxiddal (Eu2O3) analóg módon kvantitatív kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér por alakjában, melynek nem jel legzetes bomláspontja van.
Elemanalizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
| C (%) | H (%) | N (%) | Eu (%) | |
| számított | 40,52; | 5,58; | 7,56; | 22,58; |
| talált | 40,60; | 5,65; | 7,63; | 22,51. |
d/ 3,6-Bisz(karboxl-metil)-9-(10-karboxl-decil-karbamo il-metil) -3,6,9-triaza-undekán-dikarbonsav vas(III)-komplexe
-metil)-3,6,9-triaza-undekán-dlkarbonsav
8,65 g (15 mmól) az 1. példában leirt komplexképző savat szuszpendálunk 200 ml vizben és elegyítjük 2,72 g (7,5 mmól) Gd2O3-dal, majd 60 percig vízfürdőn 90°C-on tartjuk. Az oldatot membránszürőn szűrjük, fagyasztjuk és fagyasztva szárítjuk. Kitermelés: 11,9 g (kvantitatív). Víztartalom:
9,2 % (Karl-Fisher).
Elemanalizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
| C (%) | H (%) | Gd (%) | N (%) | |
| számított | 41,08; | 5, 65; | 21,52; | 7,67; |
| talált | 41,12; | 5,69; | 21,37; | 7,59. |
c/ 3,6-Bisz (karboxi-metil) -9- (10-karboxi-decil-karbamoil-metll)-3,6,9-trlaza-undekán-dikarbonsav euröpiumkomplexe
Az l.a példában leírt komplexképző savból európium-oxiddal (Eu2O3) analóg módon kvantitatív kitermeléssel kapjuk a cim szerinti vegyületet fehér por alakjában, melynek nem jellegzetes bomláspontja van.
Elemanalizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
| C (%) | H (%) | N (%) | Eü (¾) | |
| számított | 40,52; | 5,58; | 7,56; | 22,58; |
| talált | 40,60; | 5,65; | 7,63; | 22,51. |
d/ 3,6-Bisz (karboxi-metil) -9- (10-karboxi-decil-karbamoil-metil)-3,6,9-triaza-undekán-dikarbonsav vas(III)-komplexe «· ···· « * · · · ·
Az l.a példában leirt komplexképző savból vas (III)-oxiddal (Fe2O3) analóg módon kvantitatív kitermeléssel kapjuk a cim szerinti vegyületet barna por alakjában, melynek nem jellegzetes bomláspontja van.
| Elemanalizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva): | ||||
| C (¾) | H (%) | N (%) | Fe (%) | |
| számított | 63,19; | 9,33; | 11,79; | 11,75; |
| talált | 63,04; | 9,42; | 11,68; | 11,79. |
e/ 3,6-Blsz (karboxl-metll) -9- (10-karboxl-decil-karbamoil-metll)-3,6,9-trlaza-undekán-dlkarbonsav blzmut(III)-komplexe
Az l.a példában leirt komplexképző savból bizmut(III)-oxiddal (Bi2O3) analóg módon kvantitatív kitermeléssel kapjuk a cim szerinti vegyületet barna por alakjában, melynek nem jellegzetes bomláspontja van.
Elemanalizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
| C (%) | H (%) | N (%) | Bi (%) | |
| számított | 47,79; | 7,06; | 8,92; | 33,26; |
| talált | 47,83; | 7,11; | 8,88; | 33,10. |
2. példa a/ 6- (Karboxl-metll) -9-/4- (karboxl-metll) -fenll/-karbamoll-metll-3- (etoxl-karbonll-metll) -3,6,9-trlaza-undekán-dlkarbonsav
8,07 g (20 mmól) N^- (2,6-dioxo-morfolino-etil)-Νθ-(et28 oxi-karbonll-metil)-3,6-diaza-oktán-dikarbonsav 100 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 45°C-on keverés közben 3,02 g (20 mmól) p-amino-fenil-ecetsavat adunk, majd egy éjszakát keverjük szobahőmérsékleten, az oldószert vákuumban alaposan lepároljuk és a maradékot 100 ml metil-t-butil-éterrel összekeverjük, leszivatjuk és a maradékot vákuumban 50°C-on szárítjuk. Az igy kapott nyersterméket 10 ml vizzel szuszpendáljuk; 11 n nátrium-hidroxiddal elegyítjük, amíg pH-.ja 7 lesz, miközben az anyag oldatba megy. Az oldathoz 10 g kovasavat adunk, a szuszpenziót rotációs bepárlóban bepároljuk és a maradékot 700 g kovasavgélt tartalmazó, kloroform:metanol:jégecet:viz=18:10:4:4 arányú elegyével átitatott oszlopra visszük. Ugyanezzel az oldószerrel eluáljuk és az eluátum bepárlása után 8,3 g olajszerü terméket kapunk, amit a nátriumionok eltávolítására 75 ml vízben oldunk és 75 ml IR 120 kationcserélőt tartalmazó oszlopra viszünk. Az oszlopot 150 ml vizzel eluáljuk és a vizes oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml dietil-éterrel elkeverjük, leszivatjuk, vákuumban szárítjuk és igy 6,2 g cim szerinti vegyületet kapunk fehér por alakjában.
Elemanalízis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
| C (%) | H (%) | N (%) | |
| számított | 51,98; | 6, 18; | 10, 10 |
| talált | 51,81; | 6,33; | 10,18. |
b/ 3,6-Blsz (karboxl-metll)-9-/4-(karboxl-metll) -fenil/-karbamoll-metll-3,6,9-triaza-undekán-dlkarbonsav • · ·
- 29 Az a/ lépésben előállított észter 5 g-jának 20 ml vízzel készített oldatához 90 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk, 3 órát állni hagyjuk szobahőfokon és az oldathoz keverés közben körülbelül 200 ml IR 120 kationcserélőt adunk; ezután az oldat pH-értéke 2,3. Szűrés után az oldatot fagyasztva szárítjuk. 3,90 g cim szerinti vegyületet kapunk fehér por alakjában.
Elemanalizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
| • | C (%) | H (%) | N (%) |
| számított | 50,19; | 5,74; | 10,64; |
| talált | 50,03; | 5,71; | 10,72. |
c/ 3,6-Blsz(karboxi-metll)-9-/4-(karboxl-metil)-fenil/-karbamoil-metll-3,6,9-trlaza-undekán-dlkarbonsav gadoliniumkomplexe
1,053 g (2 mmól) b/ lépés szerint előállított anyagot ml vízben 362 mg (1 mmól) gadolinium-oxiddal 1 óra hoszszat 80-85°C-ra hevítünk. Eközben az oxid oldatba megy. Az elegyet 0,1 μ-os membránszürőn szűrjük és az anyagot fagyasztva szárítással különítjük el. 1,35 g cim szerinti vegyületet kapunk fehér por alakjában.
Elemanalizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
| C (%) | H (%) | Gd (%) | N (%) | |
| számított | 38,82; | 4,00; | 23,10; | 8,23; |
| talált | 38,57; | 4,40; | 22,95; | 8,33. |
3. példa • · · · · • · · «
• · ·
- 30 a/ 6- (Karboxi-metll) -9-/4- (karboxl-lzopropll) -fenll/-karbamoll-metll-3- (etoxl-karbonll-metll) -3,6,9-trlaza-undekán-dlkarbonsav
A 2.a példában leírttal analóg módon N -(2, 6-dioxo-morfolino-etil) -N6-(etoxi-karbonil-metil)-3,6-diaza-oktán-dikarbonsavból és a,α-dimetil-p-amino-fenil-ecetsavból kapjuk a cim szerinti vegyületet.
Elemanalizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
| C (%) | H (%) | N (%) | |
| számított | 53,60; | 6,57; | 6,92; |
| talált | 53,44; | 6, 88; | 9,49. |
b/ 3,6-Blsz (karboxi-metll) -9-/4- (karboxl-lzopropll)-fenil/-karbamoil-metll-3,6,9-triaza-undekán-dlkarbonsav
A 2.b példában leírttal analóg módon 6-(karboxi-metil)-9-/4-(karboxi-izopropil)-fenil/-karbamoil-metil-3-(etoxi-karbonil-metil)-3,6,9-triaza-undekán-dikarbonsav lúgos elszappanosításával kapjuk a cim szerinti vegyületet.
Elemanalizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
| C (%) | H (%) | N (%) | |
| számított | 51,98; | 6,18; | 10,10; |
| talált | 51,79; | 6, 35; | 10,01. |
c/ 3,6-Bisz (karboxi-metll) -9-/4-(karboxl-lzopropll)- fenil/-karbamoll-met 11-3,6, 9-triaza-undekán-dlkarbonsav gadollnlumkomplexe
• · ·
A 2.c példában leírttal analóg módon a ligandból gadolinlum-oxlddal komplexet képezve kapjuk a cím szerinti vegyületet .
Elemanalizis (vízmentes anyagra számítva):
| C (%) | H (%) | Gd (%) | N (%) | |
| számított | 40,67; | 4,41; | 22,19; | 7,90; |
| talált | 40,47; | 4,60; | 22,01; | 7,80. |
4. példa a/ 3,6-Blsz(karboxl-metll)-9-(11-karboxi-l-n-hexil-undecil-karbamoil-metil)-3,6,9-trlaza-undekán-dlkarbonsav
15,33 g (38 mmól) N3-(2,6-dioxo-morfolino-etil)-Νθ-(etoxi-karbonil-metil)-3,6-diaza-oktán-dikarbonsavat (a 0331 616. számú európai szabadalmi leírás 13.a példája) szuszpendálunk 100 ml dimetil-formamidban és jeges fürdőn elegyítjük 21,07 ml (152 mmól) trietil-aminnal és 11,36 g (38 mmól) 12-amino-oktadekánsavval. Az elegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, vákuumban bepároljuk és a maradékhoz 500 ml dietil-
| -étert keverünk. Leszivatjuk és a megszárított reakcióterméket | |||
| feloldjuk 50 ml 2 | n nátrium-: | hidroxidban. 3 | óra keverés után |
| semlegesítjük híg | sósavoldattal, vákuumban | szárazra pároljuk | |
| és vízből átkristályositjuk. | 15,64 g (61 %) | szürke port ka- | |
| púnk. | |||
| Elemanalizis | (vízmentes | anyagra számítva): | |
| C (%) | H (%) | N (%) | |
| számított | 56,95; | 8,66; | 8,30; |
| talált | 56,87; | 8,77; | 8,35. |
b/ 3,6-Blsz(karboxl-metll)-9-(11-karboxi-l-n-hexil-undecll-karbamoll-metll)-3,6,9-trlaza-undekán-dlkarbonsav gadollniumkomplexe
10,12 g (15 mmól) fent leirt anyagot szuszpenmdálunk
200 ml vízben és elegyítjük 2,72 g (7,5 mmól) gadolinium-oxiddal. Az elegyet 60 percig 90°C-ra melegítjük, hagyjuk szobahőmérsékletre hüliii, szűrjük és az oldatot liofilizáljuk. 12,43 g (kvantitatív) cim szerinti vegyületet kapunk fehér por alakjában.
Elemanalizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
| C /%) | H (%) | N (%) | Gd (%) | |
| számított | 46,36; | 6,69; | 6,76; | 18,97; |
| talált | 46,31; | 6,75; | 6,68; | 18,95. |
Az anyag vizes oldatban kötődik az emberi szérumalbuminhoz.
5. példa a/ 3,6-Blsz(karboxl-metll)-9-/10-(etoxl-karbonll)-decil-karbamoll-metll/-3,6,9-trlaza-undekán-dlkarbonsav
17,85 g (50 mmól) 1,5-bisz(2,6-dioxo-morfolino)-3-(karboxi-metil)-3-aza-pentánt 200 ml dimetil-formamidban keverünk és elegyítjük 9 ml (50 mmól) vízzel. Az oldatot 3 órát 70°C-ra melegítjük, 0°C-ra hütjük és hozzáadunk 36,07 ml (260 mmól) trietil-amint és 10,8 g (50 mmól) 11-amino-undekánsav-etil-észtert. Egy éjszakai, szobahőmérsékleten végzett keve• · · ···· rés után az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük 100 ml vízben és az oldathoz tömény sósavoldatot csöpögtetünk maradandó zavarosságig. Egy éjszakát keverjük jeges fürdőn, a finom kristályos csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk és 50°C-on vákuumban szárítjuk. 14,9 g (65 %) cim szerinti vegyületet kapunk fehér por alakjában, amelynek olvadáspontja 155-157°C.
Elemanaíizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
| • | C (%)· | H (%) | N (%) |
| számított | 53,63; | 8,00; | 9,27; |
| talált | 53,58; | 8,22; | 9,41. |
b/ 3,6-Blsz(karboxl-metll)-9-/10-(etoxl-karbonll)-decll-karbamoll-metll/-3,6,9-trlaza-undekán-dlkarbonsav gadol ini umkompl exe
9,08 g (15 mmól) 5.a példában leirt vegyületet szuszpendálunk 200 ml vízben, elegyítjük 2,72 g (7,5 mmól) Gd2O3~ -dal és szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg tiszta oldatot kapunk. Fagyasztva szárítással a gadoliniumkomplexet kvantitatív kitermeléssel kapjuk fehér por alakjában.
Elemanaíizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
| C (%) | H (%) | N (%) | Gd (¾) | |
| számított | 42,73; | 5,98; | 7,38; | 20,72; |
| talált | 42,80; | 5,87; | 7,51; | 20,63. |
6. példa a/ 1,5-Bisz(2, 6-dloxo-morfolino)-2-(4-etoxi-benzil)-3-
·· ·
- 34 - (karboxl-metll)-3-aza-pentán
52,8 g (100 mmól) 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxí-metil)—4 —(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsavat (előállítása a 0 405 704. számú nyilvánosságrahozott európai szabadalmi bejelentés 8.b példája szerint) szuszpendálunk 75 ml ecetsavanhidridben. Hozzáadunk 38 ml piridint és 3 óra hosszat 50°C-ra melegítjük. Szobahőmérsékletre hütjük, egy éjszakán át keverjük, a csapadékot leszivatjuk, háromszor 200 ml dietil-éterrel mossuk és vákuumban 30°C-on szárítjuk. 40,3 g (82 %) cim szerinti vegyületet kapunk fehér por alakjában; olvadáspontja 172-174°C. .
Elemanalizis
| C (%) | H (%) | N (%) | |
| számított | 56,21; | 5,95; | 8,55; |
| talált | 56,35; | 5,88; | 8,60. |
b/ 3,6-Blsz (karboxl-metll) -4- (4-etoxi-benzil) -9- (10-karboxl-decll-karbamoll-metll) -3,6,9-trlaza-undekán-dikarbonsav és
3,6-Bisz (karboxl-metll) -4- (4-etoxi-benzil) -3- (10-karboxl-decil-karbamoll-metll) -3,6,9-triaza-undekán-dikarbonsav
24,6 g (50 mmól) 6.a példa szerint kapott vegyületet
200 ml dimetil-formamidban keverünk és elegyítjük 9 ml (50 mmól) vízzel. Az oldatot 3 órát 70°C-ra melegítjük,, 0°C35
-ra hütjük és hozzáadunk 36,07 ml (260 mmól) trietil-amint és
10,0 g (50 mmól) 11-amino-undekánsavat. Egy éjszakai, szobahőmérsékleten végzett keverés után az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük 500 ml vizben és az oldathoz tömény sósavoldatot csöpögtetünk maradandó zavarosságig. Egy éjszakát keverjük jeges fürdőn, a csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk és 50°C-on vákuumban szárítjuk. 21,3 g (60 %) izomerkeveréket kapunk fehér por alakjában, amelynek olvadáspontja 1«84-186°C.
Elemanalizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
| C (%) | H (%) | N (%) | |
| számított | 57,45; | 7,66; | 7,88; |
| talált | 57,38; | 7,80; | 7,95. |
c/ 3,6-Blsz (karboxl-metll)-4-(4-etoxl-benzll) -9-(10-karboxl-decll-karbamoll-metll) -3,6,9-trlaza-undekán-dlkarbonsav és
3,6-Blsz(karboxl-metll)-4-(4-etoxl-benzll)-3-(10-karboxi-decll-karbamoll-metil) -3,6,9-triaza-undekán-dlkarbonsav gadollniumkomplexe
10,65 g (15 mmól) 6.b példában leírt komplexképzőt szuszpendálunk 200 ml vizben és elegyítjük 2,72 g (7,5 mmól) Gd2Oj-dal. 1 óráig 90°C-ra melegítjük, az oldatot membránszűrőn átengedjük és a komplexeket fagyasztva szárítással elkülönítjük kvantitatív kitermeléssel, fehér por formájá-
Elemanalizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
| C (%) | H (%) | N (%) | Gd (%) | |
| számított | 47,20; | 5,94; | 6,48; | 18,18; |
| talált | 47,15; | 5,73; | 6,39; | 18,30. |
7. példa a/ 3,6,9-Trlsz (karboxl-metll)-3,6-9-triaza-undekán-dlkarbonsav-/N-metil-N* - (4-karboxl-f enll) /-monoamld
15,33 g (38 mmól) N^-(2,6-dioxo-morfolino-etil)-Νθ-(etoxi-karbonil-metil)-3,6-diaza-oktán-dikarbonsavat (a 0 331 616. számú európai szabadalmi leírás 13.a példája) szuszpendálunk 100 ml dimetil-formamidban és 0°C-on elegyítjük 21 ml trietil-aminnal és 5,74 g (38 mmól) 4-N-metil-amino-benzoesavval. Egy éjszakát keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot összekeverjük 500 ml dietil-éterrel. Leszivatjuk és etanolból végzett átkristá-
| lyositás után 11,9 g fehér por alakjában. | (60 %) | cim szerinti vegyületet nyerünk | |
| Elemanalizis | C (%) | H (%) | N (%) |
| számított | 50,28; | 5,56; | 10,66; |
| talált | 50,35; | 5,61; | 10,58. |
b/ 3,6,9-Trlsz(karboxl-metll)-3,6-9-trlaza-undekán-dlkarbonsav-/N-metll-N'(4-karboxl-fenll)/-monoamldok • ·· ·♦·· ·· • · » · · « · • ·· · · ♦ · · • · · · · · ··· ·· ·· ·«·· ··· ♦ ···
- 37 7,88 g (15 mmól) fent leirt vegyületet szuszpendálunk
200 ml vízben és elegyítjük 2,72 g (7,5 mmól) percig 90°C-ra melegítjük, engedjük szobahőmérsékletre hülni, és liofilizáljuk az oldatot. A cím szerinti vegyületet kapjuk fehér por alakjában kvantitatív kitermeléssel, egy nem jellegzetes bomlástermékkel.
Elemanalizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
| C (%) | H (%) | N (%) | Gd (%) | |
| számított | 38,87; · | 3,86; | 8,24; | 23,13; |
| talált | 38,81; | 3,94; | 8,31; | 23,25. |
Készitménypéldák
3,6-Bisz(karboxi-metil)-9-(10-karboxi-decil-karbamoil-metil)-3,6,9-triaza-undekán-dikarbonsav gadoliniumkomplexe oldatának előállítása
365,43 g (0,5 mól) l.b példában leirt vegyületet 195,22 g (1 mól) N-metil-glukamin hozzáadásável feloldunk 600 ml injekciók készítéséhez használatos (p.i.) vízben. 3,22 g DTPA-kalcium-trinátrium-só-monohidrát (CaNa^ DTPA) és 1,21 g trisz(hidroxi-metil)-amino-metán hozzáadása után a pH-t hig sósavoldattal 7,0-ra állítjuk és p.i. vízzel 1000 ml-re töltjük fel. Az oldatot ultraszürjük, üvegekbe töltjük és hővel sterilizáljuk.
Orálisan alkalmazható por készítése
12,8 g (35 mmól) az l.b példában leirt vegyület
12,0 g szaccharóz
0,5 g polioxi-etilén - polioxi-propilén polimer
0,001 g aromaanyag
In vivő NMR diagnosztikai példa
Egy kísérleti állat (Lew/Mol törzsbe tartozó patkány, nőstény, 155 g tömegű) májába a kísérlet előtt 2 héttel Brown-Pearce daganat sejtszuszpenzióját fecskendezzük. Az alkalmazott módszereknél körülbelül 2 hétbe telt, amig a daganat a vizsgálathoz szükséges 0,5-1 cm^ nagyságot elérte.
A kísérlethez az állatot elaltattuk (Rompun + Ketavet), majd a kontrasztanyag beadására a farokvénába egy katétert vezettünk be.
A megjelenítést a Generál Electric cég egy kísérleti MRI-készülékén (térerősség 2 Tesla) végeztük. Az első képet (1. ábra) egy T^-erősitett spin-echo-szekvenciával (TR=400 msec, TE - 20 msec, rétegvastagság 3 mm), kontrasztanyag nélkül készítettük. A máj a várt (normális) jelintenzitással jelenik meg; a daganat azonos sűrűségű és nem határolható el. Ezután a vénakatéteren keresztül beadtuk a kontrasztanyagot /3,6-bisz(karboxi-metil)-9-(10-karboxi-decil-karbamoil-metil)-3,6,9-triaza-undekán-dikarbonsav gadoliniumkomplexe, l.b példa/ 0,01 mmól Gd/kg dózisban (az oldat 0,05 mmól/ml koncentrációjú 0,9 % nátrium-klorídban, azaz például a kereskep delmi Magnevist készítménynél klinikailag szokásos dózis);
a 2. képet (2. ábra) a kontrasztanyag beadása után 60 perccel • ·♦ ο·ο· ♦· ·*»♦ • · · · * · * · • ·« · · · · * ·*·«·· · ··· ·ν *· ···· ··* készítettük, egyébként az 1. kép felvételénél alkalmazottakkal azonos körülmények között. A máj szövet most igen világosan jelenik meg, és jól felismerhető a daganat, amely a kör nyező májszövethez képest lényegesen sötétebb. Ez azt jelenti, hogy a kontrasztanyag nagy mennyiségben dúsul fel a májban, de a daganatban nem. Ezáltal a májdaganatok diagnosztikájára jelentősen előnyösebb lehetőség kínálkozik az eddig egyep dűl kapható Magnevist magspin-tomográfíás kontrasztanyaghoz képest. .
A 2. képen a gyomornál látható igen intenzív felerősödés azt mutatja, hogy az anyag nyilvánvalóan a gyomorban is feldúsul. Ez további diagnosztikai lehetőségeket kínál a máj és a gyomor jobb elhatárolása vonatkozásában.
Egy másik állatnak (Lew/Mol törzsbeli patkány, nőstény, 200 g tömegű) ugyanezt a kontrasztanyagot adtuk be orálisan egy p.o. szondával, 0,5 mmól Gd/kg (az oldat koncentrációja 0,033 mmól Gd/ml, 0,9 %-os nátrium-klorid oldatban) dózisban. A beadás után 30 perccel az állatot elaltattuk és ugyanolyan körülmények között vizsgáltuk, mint azt az első esetben leírtuk. Már a beadás után 45 perccel látható egy enyhe jelerősödés a májban (3. ábra) . 180 perccel a beadás után (4. ábra) nyilvánvaló erősödést láttunk a májban, ami arra utal, hogy a vegyület orális beadás esetén a vékonybélben reszorbeálódik és négy részét azonnal újra felveszi a máj. Ez a tapasztalat igen jól egyezik a farmakokinetikai adatokkal. Ebből az következik, hogy egy májdaganat diagnosztizálása a kontrasztanyag orális beadásával is lehetséges.
Claims (10)
- Szabadalmi Igénypontok1. Az (I) általános képletű vegyületek - a képletbenZ1 és Z2 jelentése hidrogénatom vagy ~(CH2> m(C6H4> q- (°>k(CH2> n<C6H4>1rR általános képletű csoport, amelyben m és- n jelentése 0-20 szám, . kz 1, q és r jelentése 0 vagy 1 szám,R jelentése hidrogénatom, adott esetben -OR -csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy CH2COOR^ általános képletű csoport, amelyekbenR jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport,R jelentése egy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal észterezett karboxil- vagy szulfoncsoporttal helyettesített telített, telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncu vagy gyűrűs, legfeljebb 20 szénatomos alkilcsoport, aril- vagy aralkilcsoport,R jelentése hidrogénatom vagy egy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal észterezett karboxil- vagy szulfoncsoporttal helyettesített telített, telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncu vagy gyűrűs, legfeljebb 20 szénatomos alkilcsoport, arilvagy aralkilcsoport,X jelentése hidrogénatom vagy egy 21-29, 31, 32, 37-40, 42--44, 49 vagy 57-83 rendszámú fémion egyenértéknyi mennyisége,1 2 azzal a kikötéssel, hogy Z és Z közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent, továbbá hogy ha n és 1 jelentése egyaránt 0, akkor k és r nem jelenthet egyidejűleg 1 számot, és továbbá kívánt esetben a savcsoportok maradékai észter vagy amidcsoport formájában lehetnek jelen -, valamint szervetlen és/vagy szerves bázisokkal, aminosavakkal vagy aminosav-amidokkal képzett sóik.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy legalább két X helyettesítő a 21-29, 42, 44 vagy 57-83 rendszámú elemek közül legalább egynek fémionegyenértéknvi mennyiségét vagy a 21, 27, 29, 31, 32, 37-40, 43, 49, 62-64, 70, 75 vagy 77 tömegszámú elemek legalább egy radionuklidjának egyenértéknyi mennyiségét jelenti.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy Z1 és Z2 jelentése egyaránt hidrogénatom. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy Z1 jelentése hidrogénatom és 2 : Z jelentese -(CH2)m-(c6H4)q-(O)k-(cH2)n~(c6H 4)i-(°)r-R általános képletű csoport. - 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve,2 1 hogy Z jelentése hidrogénatom és Z jelentése (CH2>m~(C6H4>q(0)k”<CH2>n~(C6H4>1~r_R általános képletű ♦V · ·
- 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve,- 42 csoport.hogy Z1 illetve Z2 jelentése -CH2-C6H4-OH-, -CH2~C6H4-OCH3-,-CH2-C&H5-, -CH2~C6H4-O-CH2-C6H4-OCH3-,-CH2-O-CH2-C6H5-,-CH2-C6H4-0-CH2-COOH-, -CH2-C6H4-OC2H5-, -CH2-C6H4-OC4Hgvagy -CH^C^^-O-C^-CgH^-csoportük.
- 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve,2 3 hogy R illetve R metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, pentil-, hexil-, fenil-, benzil-, 4-karboxi-fenilén-, 1-ciklohexil-l-karbonsav-, 1-ciklopentil-l-karbonsav-, 2-karboxi-fenilén-, 11-karboxi-l-undecil-, 10-karboxi-l-decil-, 7-karboxi-l-heptil-, 6-karboxi-l-hexil-, 5-karboxi-l-pentil-, 4-karboxi-benzil-, 4-karboxi-l-ciklohexil-metil-, 4-(karboxi-metil-fenilén)-, 4-(1,1-dimetil-karboxi-metilén)-fenilén-, 4-szulfo-fenilén-, 10-szulfο-1-decil-, 8-szulfο-1-oktil-, 17-karboxi-7-heptadecil-, 7-karboxi-2-heptil-, l-karboxi-4-fenil-2-propil-, 2-karboxi-etil-, 4-karboxi-4-but-l-enil-csoport.
- 8. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy legalább egy gyógyászatilag elfogadható 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaznak, adott esetben a galenusi készítmények előállításánál szokásos adalékanyagokkal együtt.
- 9. Legalább egy gyógyászatilag elfogadható 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása NMR-, röntgen- vagy radiodiagnosztikában vagy rádió- vagy besugárzásos terápiában felhasz- nálható készítmények előállítására.
- 10. Legalább egy gyógyászatilag elfogadható 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása a gyomor-bél-traktus, a renális vagy a hepatobiliáris rendszer NMR-diagnosztikájában felhasználható készítmények előállítására.
- 11. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletbenZ és Z ,jelentése hidrogénatom vagy-(CH2> m (C6H4> q-(°> k<CH 2)n<C6H4 >1’<°)r’R általános képletű csoport, amelyben m és n jelentése 0-20 szám, k, 1, q és r jelentése 0 vagy 1 szám,R jelentése hidrogénatom, adott esetben -OR -csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy CH2COOR általános képletű csoport, amelyekbenR jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport,R jelentése egy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal észterezett karboxil- vagy szulfoncsoporttal helyettesített telített, telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncu vagy gyűrűs, legfeljebb 20 szénatomos alkilcsoport, aril- vagy aralkilcsoport,R jelentése hidrogénatom vagy egy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal észterezett karboxil- vagy szulfoncsoporttal helyettesített teliL ·- 44 tett, telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncu vagy gyűrűs, legfeljebb 20 szénatomos alkilcsoport, arilvagy aralkilcsoport,X jelentése hidrogénatom vagy egy 21-29, 31, 32, 37-40, 42-44, 49 vagy 57-83 rendszámú fémion egyenértéknyi mennyisége,1 2 azzal a kikötéssel, hogy Z és Z közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent, továbbá hogy ha n és 1 jelentése egyaránt 0,. akkor k és r nem jelenthet egyidejűleg 1 számot, és továbbá kívánt esetben a savcsoportok maradékai észter vagy amidcsoport formájában lehetnek jelen -, valamint szervetlen és/vagy szerves bázisokkal, aminosavakkal vagy aminosav-amidpkkal képzett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) vagy (III) általános képletű vegyüle1 2 tét - a képletekben Z és Z jelentése a tárgyi körben megadott, R4 jelentése egy aktivált karbonilcsoport maradéka vagy -OR^ általános képletű csoport, R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport - (IV) általános képle2 3 tü aminosavval - a képletben R és R jelentése a tárgyi kürben megadott - reagáltatunk, a kapott (I) általános képletü komplexképzősavat - a képletben X jelentése hidrogénatom a 21-29, 31, 32, 37-40, 42-44, 49 vagy 57-83 rendszámú elemek legalább egy fém-oxidjával vagy fémsójával reagáltatjuk, és kívánt esetben a még jelenlevő savas hidrogénatomokat szervetlen és/vagy szerves bázisok, aminosavak vagy aminosav-amidok kationjaival szubsztituáltjuk, illetve a megfelelő savcsoportokat észterré vagy amiddá alakítjuk.*»· ··
- 12. Eljárás a 8. igénypont szerinti gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a vízben, fiziológiás sóoldatban vagy proteinoldatban oldott vagy szuszpendált komplexvegyületet adott esetben a galenusi készítmények előállításánál szokásos adalékanyagokkal együtt orálisan vagy parenterális beadható készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4011684A DE4011684A1 (de) | 1990-04-06 | 1990-04-06 | Dtpa-monoamide, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU911126D0 HU911126D0 (en) | 1991-10-28 |
| HUT57180A true HUT57180A (en) | 1991-11-28 |
Family
ID=6404192
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU911126A HUT57180A (en) | 1990-04-06 | 1991-04-05 | Process for producing dtpa monoamides and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5859214A (hu) |
| EP (1) | EP0450742B1 (hu) |
| JP (1) | JP2854159B2 (hu) |
| AT (1) | ATE108179T1 (hu) |
| AU (1) | AU644639B2 (hu) |
| CA (1) | CA2039846A1 (hu) |
| DE (2) | DE4011684A1 (hu) |
| DK (1) | DK0450742T3 (hu) |
| ES (1) | ES2057746T3 (hu) |
| FI (1) | FI911646A (hu) |
| HU (1) | HUT57180A (hu) |
| IE (1) | IE65923B1 (hu) |
| NO (1) | NO180582C (hu) |
| NZ (1) | NZ237711A (hu) |
| PT (1) | PT97263B (hu) |
| ZA (1) | ZA912550B (hu) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4011684A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Schering Ag | Dtpa-monoamide, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung |
| US6875864B2 (en) | 1991-08-01 | 2005-04-05 | Bracco International B.V. | Aminocarboxylate ligands having substituted aromatic amide moieties |
| CA2116867C (en) * | 1992-07-03 | 2004-04-27 | The Green Cross Corporation | Novel chelating agent, complex compound of said chelating agent and metallic atom, and diagnostic agent comprising same |
| AU5360994A (en) * | 1992-10-13 | 1994-05-09 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Novel compositions for magnetic resonance imaging |
| WO1994009056A1 (en) * | 1992-10-14 | 1994-04-28 | Sterling Winthrop Inc. | Chelating polymers |
| ES2140469T3 (es) * | 1992-10-14 | 2000-03-01 | Nycomed Imaging As | Composiciones y metodos terapeuticos y de diagnostico por obtencion de imagenes. |
| US5817292A (en) * | 1992-10-14 | 1998-10-06 | Nycomed Imaging As | MR imaging compositions and methods |
| DE4317588C2 (de) * | 1993-05-24 | 1998-04-16 | Schering Ag | Fluorhaltige makrocyclische Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung |
| DE4318369C1 (de) * | 1993-05-28 | 1995-02-09 | Schering Ag | Verwendung von makrocyclischen Metallkomplexen als Temperatursonden |
| EP0702677A1 (en) * | 1994-04-08 | 1996-03-27 | BRACCO International B.V. | Aromatic amide compounds and metal chelates thereof |
| US5582814A (en) * | 1994-04-15 | 1996-12-10 | Metasyn, Inc. | 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging |
| US5672335A (en) * | 1994-11-30 | 1997-09-30 | Schering Aktiengesellschaft | Use of metal complexes as liver and gallbladder X-ray diagnostic agents |
| AU4173896A (en) * | 1994-11-30 | 1996-06-19 | Schering Aktiengesellschaft | Use of chelate compounds as diagnostic agents in the x-ray examination of liver and bile ducts |
| TW319763B (hu) | 1995-02-01 | 1997-11-11 | Epix Medical Inc | |
| DE19507820A1 (de) * | 1995-02-21 | 1996-08-22 | Schering Ag | Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
| DE19507822B4 (de) * | 1995-02-21 | 2006-07-20 | Schering Ag | Substituierte DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
| DE19507819A1 (de) * | 1995-02-21 | 1996-08-22 | Schering Ag | DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel |
| IL117200A0 (en) * | 1995-02-21 | 1996-06-18 | Schering Ag | Diethylenetriamine-pentaacetic acid monoamide derivatives pharmaceutical compostions containing the same and processes for the preparation thereof |
| DE19646762B4 (de) * | 1996-11-04 | 2004-05-13 | Schering Ag | Verwendung von Metallverbindungen zur Herstellung von Mitteln zur Strahlentherapie von Tumoren |
| EP0953360B1 (en) * | 1998-03-24 | 2004-05-26 | Council of Scientific and Industrial Research | Technetium-99m radiolabelled diethylene triamine pentaacetic acid diester and process for the preparation of technetium-99m diethylene triamine penta-acetic acid diester |
| GB9806530D0 (en) | 1998-03-26 | 1998-05-27 | Glaxo Group Ltd | Inflammatory mediator |
| GB9823175D0 (en) * | 1998-10-22 | 1998-12-16 | Nycomed Imaging As | Compound |
| CN101010107A (zh) * | 2004-08-26 | 2007-08-01 | 马林克罗特公司 | 监测肾功能的发光金属络合物 |
| FI20065030L (fi) * | 2006-01-17 | 2007-07-18 | Wallac Oy | Neutraaliset leimausreagenssit ja niistä johdetut konjugaatit |
| CA2660717A1 (en) * | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Epix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for lymph system imaging |
| WO2009143618A1 (en) * | 2008-05-28 | 2009-12-03 | Sixtron Advanced Materials, Inc. | Silicon carbide-based antireflective coating |
| JP5681719B2 (ja) | 2009-09-24 | 2015-03-11 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | タウ機能不全を伴う神経障害を処置するための新規な治療ターゲットとしてのｆｋｂｐ５２−タウ相互作用 |
| US20140296106A1 (en) | 2011-05-16 | 2014-10-02 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods for screening substances capable of modulating the replication of an influenza virus |
| WO2014053871A1 (en) | 2012-10-04 | 2014-04-10 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | A method for screening a compound capable of inhibiting the notch1 transcriptional activity |
| WO2015124588A1 (en) | 2014-02-18 | 2015-08-27 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of diseases mediated by the nrp-1/obr complex signaling pathway |
| US10189887B2 (en) | 2014-04-17 | 2019-01-29 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Polypeptides and uses thereof for reducing CD95-mediated cell motility |
| CN110582306A (zh) * | 2017-04-27 | 2019-12-17 | 加利福尼亚大学董事会 | 修饰的mri造影剂及其用途 |
| US11008354B2 (en) * | 2018-05-24 | 2021-05-18 | The Texas A&M University System | Chiral solvating agents |
| ES2942917T3 (es) | 2019-01-11 | 2023-06-07 | Inst Nat Sante Rech Med | Métodos para cribar inhibidores contra el virus de chikungunya y para determinar si los sujetos tienen predisposición a infección por dicho virus |
| CN115043747B (zh) * | 2022-08-15 | 2022-11-25 | 康瑞鑫(天津)药物研究院有限公司 | 卡洛酸三钠的析晶方法及制备的卡洛酸三钠晶体 |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4352751A (en) * | 1979-09-10 | 1982-10-05 | Analytical Radiation Corporation | Species-linked diamine triacetic acids and their chelates |
| US4957939A (en) * | 1981-07-24 | 1990-09-18 | Schering Aktiengesellschaft | Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging |
| US4647447A (en) * | 1981-07-24 | 1987-03-03 | Schering Aktiengesellschaft | Diagnostic media |
| DE3324235A1 (de) * | 1983-07-01 | 1985-01-10 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze |
| US4859451A (en) * | 1984-10-04 | 1989-08-22 | Salutar, Inc. | Paramagnetic contrast agents for MR imaging |
| US4687659A (en) * | 1984-11-13 | 1987-08-18 | Salutar, Inc. | Diamide-DTPA-paramagnetic contrast agents for MR imaging |
| US5087439A (en) * | 1984-11-13 | 1992-02-11 | Salutar, Inc. | Paramagnetic metal-diethylenetriamine-pentaacetic acid partial amide complexes for magnetic resonance imaging |
| US4826673A (en) * | 1985-01-09 | 1989-05-02 | Mallinckrodt, Inc. | Methods and compositions for enhancing magnetic resonance imaging |
| GB8610551D0 (en) * | 1986-04-30 | 1986-06-04 | Hoffmann La Roche | Polypeptide & protein derivatives |
| AU608759B2 (en) * | 1986-08-04 | 1991-04-18 | Amersham Health Salutar Inc | NMR imaging with paramagnetic polyvalents metal salts of poly-(acid-alkylene-amido)-alkanes |
| US5219553A (en) * | 1986-08-04 | 1993-06-15 | Salutar, Inc. | Composition of a n-carboxymethylated tetraazacyclododecane chelating agent, a paramagnetic metal and excess calcium ions for MRI |
| US5039512A (en) * | 1986-08-04 | 1991-08-13 | Salutar, Inc. | NMR imaging with paramagnetic polyvalent metal salts of poly-(acid-alkylene-amino)-alkanes |
| IL83966A (en) * | 1986-09-26 | 1992-03-29 | Schering Ag | Amides of aminopolycarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3640708C2 (de) * | 1986-11-28 | 1995-05-18 | Schering Ag | Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika |
| DE3710730A1 (de) * | 1987-03-31 | 1988-10-20 | Schering Ag | Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
| US5693309A (en) | 1987-03-31 | 1997-12-02 | Schering Aktiengesellschaft | Substituted complexing agents, complexes, and complex salts, processes for their production, and pharmaceuticals containing same |
| US4994259A (en) * | 1987-05-08 | 1991-02-19 | Salutar, Inc. | Improvement in the method of NMR imaging employing a manganese II chelates of N,N'-bis[pyridoxal-alkylene (or cycloalkylene) (or arylene)]-N,N'-diacetic acid derivatives |
| EP0466200B1 (en) * | 1987-07-16 | 1996-04-24 | Nycomed Imaging As | Aminocarboxylic acids and derivatives thereof |
| US5399340A (en) * | 1987-09-24 | 1995-03-21 | Schering Aktiengesellschaft | Use of amide complex compounds |
| US5137711A (en) | 1988-07-19 | 1992-08-11 | Mallickrodt Medical, Inc. | Paramagnetic dtpa and edta alkoxyalkylamide complexes as mri agents |
| AU4317889A (en) | 1988-09-27 | 1990-05-01 | Salutar, Inc. | Chelate compositions |
| US5198426A (en) | 1988-12-30 | 1993-03-30 | Warner-Lambert Company | Renin inhibitors containing c-terminal dihydroxy amides |
| GB8900719D0 (en) * | 1989-01-13 | 1989-03-08 | Nycomed As | Compounds |
| US5011925A (en) * | 1989-03-09 | 1991-04-30 | Mallinckrodt, Inc. | Morpholinoamido EDTA derivatives |
| US5384108A (en) * | 1989-04-24 | 1995-01-24 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Magnetic resonance imaging agents |
| US6039931A (en) | 1989-06-30 | 2000-03-21 | Schering Aktiengesellschaft | Derivatized DTPA complexes, pharmaceutical agents containing these compounds, their use, and processes for their production |
| DE3922005A1 (de) * | 1989-06-30 | 1991-01-10 | Schering Ag | Derivatisierte dtpa-komplexe, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung |
| US5087440A (en) * | 1989-07-31 | 1992-02-11 | Salutar, Inc. | Heterocyclic derivatives of DTPA used for magnetic resonance imaging |
| GB8923843D0 (en) * | 1989-10-23 | 1989-12-13 | Salutar Inc | Compounds |
| DE4011684A1 (de) * | 1990-04-06 | 1991-10-10 | Schering Ag | Dtpa-monoamide, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung |
| US5843399A (en) * | 1990-04-06 | 1998-12-01 | Schering Aktiengesellschaft | DTPA monoamides for MRI |
| US5077037A (en) * | 1990-08-03 | 1991-12-31 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Novel compositions for magnetic resonance imaging |
| JP3215457B2 (ja) | 1991-08-05 | 2001-10-09 | 株式会社ブリヂストン | 氷雪上性能の改善されたゴム製品およびその製造方法 |
| CA2116867C (en) * | 1992-07-03 | 2004-04-27 | The Green Cross Corporation | Novel chelating agent, complex compound of said chelating agent and metallic atom, and diagnostic agent comprising same |
| US5330743A (en) * | 1992-11-12 | 1994-07-19 | Magnetic Research, Inc. | Aminosaccharide contrast agents for magnetic resonance images |
-
1990
- 1990-04-06 DE DE4011684A patent/DE4011684A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-04-04 JP JP3097976A patent/JP2854159B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-05 ES ES91250089T patent/ES2057746T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-05 FI FI911646A patent/FI911646A/fi unknown
- 1991-04-05 NO NO911345A patent/NO180582C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-04-05 HU HU911126A patent/HUT57180A/hu unknown
- 1991-04-05 AT AT91250089T patent/ATE108179T1/de active
- 1991-04-05 ZA ZA912550A patent/ZA912550B/xx unknown
- 1991-04-05 DE DE59102092T patent/DE59102092D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-05 NZ NZ237711A patent/NZ237711A/en unknown
- 1991-04-05 CA CA002039846A patent/CA2039846A1/en not_active Abandoned
- 1991-04-05 DK DK91250089.9T patent/DK0450742T3/da active
- 1991-04-05 PT PT97263A patent/PT97263B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-05 EP EP91250089A patent/EP0450742B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-08 IE IE115591A patent/IE65923B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-08 AU AU74186/91A patent/AU644639B2/en not_active Ceased
-
1994
- 1994-04-15 US US08/228,524 patent/US5859214A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-28 US US09/066,674 patent/US6287538B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-03-10 US US09/523,310 patent/US6565830B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-03-25 US US10/395,080 patent/US7074387B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU644639B2 (en) | 1993-12-16 |
| NO911345L (no) | 1991-10-07 |
| ZA912550B (en) | 1992-01-29 |
| DK0450742T3 (da) | 1994-11-07 |
| US7074387B2 (en) | 2006-07-11 |
| HU911126D0 (en) | 1991-10-28 |
| NO911345D0 (no) | 1991-04-05 |
| PT97263A (pt) | 1992-01-31 |
| FI911646A0 (fi) | 1991-04-05 |
| EP0450742A1 (de) | 1991-10-09 |
| ATE108179T1 (de) | 1994-07-15 |
| IE65923B1 (en) | 1995-11-29 |
| US20030202943A1 (en) | 2003-10-30 |
| CA2039846A1 (en) | 1991-10-07 |
| IE911155A1 (en) | 1991-10-09 |
| NZ237711A (en) | 1993-12-23 |
| US6565830B1 (en) | 2003-05-20 |
| AU7418691A (en) | 1991-10-10 |
| ES2057746T3 (es) | 1994-10-16 |
| US6287538B1 (en) | 2001-09-11 |
| NO180582C (no) | 1997-05-14 |
| FI911646A (fi) | 1991-10-07 |
| NO180582B (no) | 1997-02-03 |
| US5859214A (en) | 1999-01-12 |
| DE4011684A1 (de) | 1991-10-10 |
| JPH0665174A (ja) | 1994-03-08 |
| PT97263B (pt) | 1998-08-31 |
| DE59102092D1 (de) | 1994-08-18 |
| EP0450742B1 (de) | 1994-07-06 |
| JP2854159B2 (ja) | 1999-02-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT57180A (en) | Process for producing dtpa monoamides and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US6039931A (en) | Derivatized DTPA complexes, pharmaceutical agents containing these compounds, their use, and processes for their production | |
| US5362475A (en) | Gadolinium chelates for magnetic resonance imaging | |
| CA2020142C (en) | Derivatized dtpa complexes | |
| US4647447A (en) | Diagnostic media | |
| US5885548A (en) | Multiply substituted DTPA derivatives and their metal complexes, and their metal complexes, pharmaceutical agents that contain these complexes, their use in diagnosis and therapy, as well as process for the production of pharmaceutical agents | |
| EP0352218B1 (de) | 5- oder 6-Ring-enthaltende makrocyclische Polyaza-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| LU85177A1 (de) | Diagnostische mittel | |
| SK177997A3 (en) | Cascade polymer complexes | |
| US5798092A (en) | Derivatized DTPA complexes pharmaceutical agents containing these compounds, their use, and processes for their production | |
| US5648063A (en) | Sterile composition comprising a chelate complex for magnetic resonance imaging | |
| US5798089A (en) | Chelant moieties linked to an aryl moiety by an interrupted alkylene linker | |
| CZ294238B6 (cs) | Komplexy kaskádových polymerů, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující | |
| CZ40597A3 (en) | Dimeric derivatives of diethylenetriaminepentaacetic acid and their metal complexes, pharmaceutical compositions containing the complexes, their application for diagnosis and therapy as well as process for preparing such complexes and pharmaceutical preparations | |
| US5843399A (en) | DTPA monoamides for MRI | |
| DE3633243A1 (de) | Phosphonat-komplexe | |
| JPH0656802A (ja) | テトラアザシクロドデカン誘導体およびその用途 | |
| SK277828B6 (en) | Complex dipa derivatives, pharmaceutical agents containing this compounds, their using and method of their production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |