HUT57180A - Process for producing dtpa monoamides and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing dtpa monoamides and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HUT57180A
HUT57180A HU911126A HU112691A HUT57180A HU T57180 A HUT57180 A HU T57180A HU 911126 A HU911126 A HU 911126A HU 112691 A HU112691 A HU 112691A HU T57180 A HUT57180 A HU T57180A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
group
carboxy
acid
Prior art date
Application number
HU911126A
Other languages
English (en)
Other versions
HU911126D0 (en
Inventor
Heinz Gries
Erich Klieger
Bernd Raduechel
Herbert Schmitt-Willich
Hanns-Joachim Weinmann
Hubert Vogler
Gabriele Schuhmann-Giampieri
Juergen Conrad
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HU911126D0 publication Critical patent/HU911126D0/hu
Publication of HUT57180A publication Critical patent/HUT57180A/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/003Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table without C-Metal linkages
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/02Iron compounds
    • C07F15/025Iron compounds without a metal-carbon linkage

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya uj dietilén-triamin-pentaecetsav (DTPA) -monoamidok, DTPA-monoamici-komplexek és -komplexsók, ezeket a vegyületeket tartalmazó készítmények, alkalmazásuk az NMR-diagnosztikában, valamint eljárás ezeknek a vegyületeknek és készítményeknek az előállítására.
A fémkomplexek már az ötvenes évek elejétől számításba jöttek radiológiai kontrasztanyagként. Az akkoriban alkalmazott vegyületek azonban annyira toxikusak voltak, hogy embereknél való felhasználásuk nem jöhetett szóba. Ezért teljesen meglepő volt, hogy bizonyos komplexsók megfelelően tolerálhatónak bizonyultak, annyira, hogy rutinszerű alkalmazásukat embereken diagnosztikai célokra fontolóra lehetett venni. Ennek a vegyületcsoportnak első képviselőjeként a magspin-tomográfiában igen jó kontrasztanyagnak bizonyult a Gd-DTPA (a dietilén-triamin-pentaecetsav gadolinium-komplexe) dimegluminsőja, amit a 71 564 számon nyilvánosságrahozott európai p szabadalmi bejelentésben írnak le; Magnevist néven világszerte az első NMR-diagnosztikumként regisztrálták.
p
A Magnevist különösen jól alkalmazható patologikus területek (például gyulladások, daganatok, infarktusok) diagnosztikájában. Intravénás befecskendezés után a vegyület extracellulárisan eloszlik és glomeruláris kiválasztódással a vesén keresztül ürül ki. Érintetlen sejtmembránokon való áthatolását és vesén kívüli kiválasztódását gyakorlatilag nem figyelték meg.
Különösen a korlátozott vesefunkcióval rendelkező betegek számára lenne kívánatos egy olyan kontrasztanyag, amely legalább részben a veséken kívül választódik ki, mivel náluk
- 3 D a Magnevist csak Igen lassan választódik ki és részben csak dializálóberendezés segítségével lehet eltávolítani a szervezetből.
Igény van tehát olyan NMR-kontrasztanyagokra, amelyek n
a Magnevist -töl eltérő farmakokinetikai viselkedést mutatnak.
Találmányunk célkitűzése ilyen vegyületek és készítmények és előállítási eljárásuk kidolgozása.
Meglepő módon azt -találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek rendelkeznek a kívánt tulajdonságokkal, mind a renális kiválasztás, mint a széklettel való kiválasztódás vonatkozásában parenterális beadás esetén. Meglepő módon azonban az epén keresztüli kiválasztódás nem az egyetlen vesén kivüli kiválasztódási ütjük; patkányok NMR-vizsgálata során a találmány szerinti vegyületek intravénás beadása után váratlanul a kontraszt megerősödését lehetett megfigyelni a gyomor-bél traktusban, azaz ezek a vegyületek a hepatobiliáris rendszer és a gyomor szervspecifikus NMR-diagnosztikájára is alkalmasak. A vese és a beültetett daganatok szintén kontrasztot adnak.
A találmány szerinti komplex vegyületek meglepő módon orális beadás után is reszorbeálódnak és ezután hepatobiliárisan választódnak ki, azaz orális máj kontrasztanyagokként alkalmazhatók.
Ilyen jelenséget ezidáig egyetlen magspin-tomográfiás kontrasztanyagról sem írtak le. A gyomron keresztüli kiválasztódásnak (szekréció) megvan az az előnye, hogy lehetővé válik az abdominális részek (például hasnyálmirigy) elhatá- 4 rolása a gasztrointesztinális traktustól a patologikus folyamatok (daganatok, gyulladások) kontrasztjainak egyidejű megerősödésével. Ezenfelül elérhető a renális rendszer, a máj, az epehólyag, az epevezetékek, valamint a nyirokcsomók megjelenítése is. A fekélyek és gyomorkarcinómák jobb megjelenítése mellett a gyomorsavkiválasztás is ellenőrizhető egy képet adó eljárás segítségével.
A fenti vegyületek alkalmazásával a hepatobiliárís rendszer diagnosztikája mellett segítséget lehet nyújtani a veseelégtelenségben, valamint a gasztrointesztinális megbetegedésekben szenvedő betegeknek (legalább a lakosság 10 %-a a nyugati ipari országokban). Ezeknek a betegeknek a többségét, valamint számos olyan beteget, akiknél az ilyen megbetegedés gyanúja áll fenn, diagnosztikus vizsgálatnak kell alávetni. Ezidáig a gasztrointesztinális megbetegedésekre elsősorban két alkalmas módszer volt használatos; az endoszkópia és a röntgensugárzás-diagnosztika bárium-kontrasztanyagok segítségével .
Ezeknek a vizsgálatoknak különböző hátrányai vannak: a sugárterhelés kockázatával járnak, traumát okoznak, a betegek számára kellemetlenségekkel, sőt esetlegesen kockázattal járnak és ezért pszichológiailag stresszt okozhatnak. Többnyire ismételten el kell őket végezni, viszonylag költséges a végrehajtásuk, a beteg aktiv közreműködését igénylik (például egy bizonyos testtartás felvétele) és gyakran nem alkalmazhatók igen idős vagy veszélyes állapotban levő betegeknél.
Azt a feladatot, hogy olyan uj diagnosztikus módszereket dolgozzunk ki a gasztrointesztinális megbetegedések fel• · t
• ·· · · ··· ······ * ··· ·· ·· ···· · · ·
- 5 ismerésére és lokalizálására, amelyek mentesek a leirt hátrányoktól, a fenti komplex vegyületekkel és készítményekkel megoldottuk.
Ezeknek a vegyületeknek a farmakokinetikája specifikus lépések nélkül is lehetővé teszi számos betegség diagnosztikájának javítását. A komplexek legnagyobbrészt változatlanul, gyorsan újra kiválasztódnak, úgyhogy semmilyen káros hatást nem lehet megfigyelni, még akkor sem, ha viszonylag toxikus fémionokat alkalmazunk,’ akár nagy dózisban is.
Az uj komplexek gyakorlati alkalmazását megkönnyíti kedvező kémiai stabilitásuk.
A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezhetjük, a képletben
2
Z és Z jelentése hidrogénatom vagy
-(CH2> m<C6H4)q(°)k-(CH2> n-<C6H4>1rR általános képletű csoport, amelyben m és n jelentése 0-20 szám, k, 1, q és r jelentése 0 vagy 1 szám,
R jelentése hidrogénatom, adott esetben -OR -csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy CH2COOR általános képletű csoport, amelyekben
R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport,
R jelentése egy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal észterezett karboxil- vagy szulfoncsoporttal helyettesített telitett, telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncu vagy gyűrűs, légr • ·· «··· ·· ···· • * · · ·· ·· • ·· · · ··· ······ * ··· ·· ·« ···· ···
- 6 feljebb 20 szénatomos alkilcsoport, aril- vagy aralkilcsoport,
R jelentése hidrogénatom vagy egy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal észterezett karboxil- vagy szulfoncsoporttal helyettesített telített, telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncu vagy gyűrűs, legfeljebb 20 szénatomos alkilcsoport, arilvagy aralkilcsoport,
X jelentése hidrogénatom vagy egy 21-29, 31, 32, 37-40, 42-44, 49 vagy 57-83 rendszámú fémion egyenértéknyi mennyisége,
2 azzal a kikötéssel, hogy Z és Z közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent, továbbá hogy ha n és 1 jelentése egyaránt 0, akkor k és r nem jelenthet egyidejűleg 1 számot, és továbbá kívánt esetben a savcsoportok maradékai észter vagy amidcsoport formájában lehetnek jelen.
A találmány körébe tartoznak az uj vegyületek szervetlen és/vagy szerves savakkal, aminosavakkal vagy aminosav-amidokkal képzett sói is.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése hidrogénatom, komplexképzőkként, és azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben legalább két X szubsztituens jelenti egy fémion egyenértéknyi mennyiségét, fémkomplexekként nevezzük el.
A fentemlitett rendszámú elemek, amelyek a fiziológiailag elfogadható komplexsó központi ionját képezik, a találmány szerinti diagnosztikai készítmények kitűzött felhasználási céljától függően természetesen radioaktívak is lehetnek.
Ha a találmány szerinti szert NMR-diagnosztikára szánjuk, akkor a komplexsó központi ionja paramágneses kell legyen. Ezek különösen a 21-29, 42, 44 és 58-70 rendszámú elemek két- vagy háromértékü ionjai. Megfelelő ionok például a króm(III)-, mangán(II)-, vas (II)-, kobalt(II)-, nikkel (II)-, réz(II)-, prazeomidium(III)neodimium(III)szamárium (III)vagy itterbium(III)-ion. Igen erős mágneses momentumuk miatt különösen előnyösek a gadolinium(III)-, terbium(III)diszprozium(III)holmium(III)erbium(III)- és vas(III)-ionok.
A találmány szerinti szerek nukleáris gyógyászatban való alkalmazására a központi ionnak radioaktívnak kell lennie. Megfelelőek például a réz, kobalt, gallium, germánium, ittrium, stroncium, technécium, indium, itterbium, gadolinium, szamárium és irídium elemek radioizotópjai.
Ha a találmány szerinti szert röntgendiagnosztikában való alkalmazásra szánjuk, akkor a központi ion egy nagyobb rendszámú elemből kell származzon, hogy a röntgensugárzás megfelelő abszorpcióját elérjük. Azt találtuk, hogy erre a célra megfelelőek azok a diagnosztikai szerek, amelyek egy fiziológiailag elfogadható komplexsót tartalmaznak a 21-29, 42, 44 vagy 57-83 rendszámú elemekkel mint központi ionnal; ez például a lantán(III)-ion és a lantán sor fent megnevezett ionjai.
Az m és n helyén álló számok előnyösen 0-5 között vannak .
Az alkilhelyettesitők R, és R2 esetében egyenes vagy elágazó szénláncu szénhidrogéncsoportok legfeljebb 6, előnyösen legfeljebb 4 szénatommal, amelyek az R helyettesítő ese • · tében adott esetben egy vagy több, előnyösen 1-3 hidroxivagy 1-6 szénatomos alkilcsoport - előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport - helyettesitőt tartalmaznak.
Az adott esetben helyettesített alkilcsoport lehet például metil-, hidroxi-metil-, etil-, 2-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-1-(hidroxi-metil)-etil-, 1-(hidroxi-metil)-etil-, propil-, izopropil-, 2- vagy 3-hidroxi-propil-, 2,3-dihidroxi-propil-, η-, szék- vagy t-butil-, 2-, 3- vagy 4-hidroxi-butil-, 2- vagy 3-hidroxi-izobutil-, pentil-, 2-, 3- vagy 4-hidroxi-2-metil-butil-, 2,3,4-trihidroxi-butil-, 1,2,4-trihidroxi-butil-, ciklopentil-, ciklohexil-, 2,3,4,5,6-pentahidro-hexil-csoport vagy - a hidroxi-alkil-csoportok esetében - azok 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos alkilszármazékai.
3
Az R és R helyén álló aril- és aralkilcsoportok előnyösen fenil-, benzil- vagy izopropil-fenil-csoportok.
Előnyös Z1 illetve Z2 helyettesitők a -CH2-C6H4-OH-,
-CHo-C.Hc
6 5
-ch2-c6h4-o-ch2-c6h4-och3
-ch2c6h4-o-ch2-cooh-, -ch2-c6h4-oc2h5
Az adott esetben 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal észterezett karbox2 il- vagy szulfoncsoporttal helyettesített (R ) illetve ezeknek az adott esetben észterezett savcsoportoknak valamelyiké3 2 3 vei adott esetben (R ) helyettesített R és R csoportok lehetnek telített, telítetlen, egyenes, elágazó szénláncu vagy gyűrűs alkilcsoportok legfeljebb 20 szénatommal, előnyösen 5-18 szénatommal, vagy aril- vagy aralkilcsoportok.
tében adott esetben egy vagy több, előnyösen 1-3 hidroxivagy 1-6 szénatomos alkilcsoport - előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport - helyettesitőt tartalmaznak.
Az adott esetben helyettesített alkilcsoport lehet például metil-, hidroxi-metil-, etil-, 2-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-1-(hidroxi-metil)-etil-, 1-(hidroxi-metil)-etil-, propil-, izopropil-, 2- vagy 3-hidroxi-propil-, 2,3-dihidroxi-propil-, η-, szék- vagy t-butil-, 2-, 3- vagy 4-hidroxi-butil-,. 2- vagy 3-hidroxi-izobutil-, pentil-, 2-, 3- vagy 4-hidroxi-2-metil-butil-, 2,3,4-trihidroxi-butil-, 1,2,4-trihidroxi-butil-, ciklopentil-, ciklohexil-, 2,3,4,5,6-pentahidro-hexil-csoport vagy - a hidroxi-alkil-csoportok esetében - azok 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos alkilszármazékai.
Az R és R helyén álló aril- és aralkilcsoportok előnyösen fenil-, benzil- vagy izopropil-fenil-csoportok.
Előnyös Z1 illetve Z2 helyettesitők a -C^-Cg^-OH-, -ch2-c6h4-och3-, -ch2-c6h5-, -ch2-c6h4-o-ch2-c6h4-och3-, -CH2-O-CH2-C6H5-, -CH2C6H4-O-CH2-COOH-, -CH2-C6H4-OC2H5-CH2C6H4-OC4Hg- vagy -CH2C6H4-0-C6H5-csoportok.
Az adott esetben 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal észterezett karbox2 il- vagy szulfoncsoporttal helyettesített (R ) illetve ezeknek az adott esetben észterezett savcsoportoknak valamelyiké-
2 3 vei adott esetben (R ) helyettesített R és R csoportok lehetnek telített, telítetlen, egyenes, elágazó szénláncu vagy gyűrűs alkilcsoportok legfeljebb 20 szénatommal, előnyösen 5-18 szénatommal, vagy aril- vagy aralkilcsoportok.
• * * «
Példaképpen megnevezzük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, pentil-, hexil-, fenil-, benzil-, 4-karboxi-fenilén-, 1-ciklohexll-l-karbonsav-, 1-ciklopentil-l-karbonsav-, 2-karboxi-fenilén-, 11-karboxi-l-undecil-, 10-karboxi-1-decil-, 7-karboxi-l-heptil-, 6-karboxi-l-hexil-, 5-karboxi-l-pentil-z 4-karboxi-benzil-, 4-karboxi-l-ciklohexil-metil-z 4-(karboxi-metil-fenilén-, 4-(1,1-dlmetil-karboxi-metilén)-fenilén-, 4-szulfo-fenilén-, 10-szulfo-l-decil-, 8-szulfo-l-okt.il-, 17-karboxi-7-heptadecil-, 7-karboxi-2-heptil-, l-karboxi-4-fenil-2-propil-, 2-karboxi-etil- 4-karboxi-4-but-l-enil-csoportot.
A megmaradó savas hidrogénatomok, azaz amelyeket nem helyettesített a központi ion, adott esetben egészben vagy részben helyettesíthetők szervetlen és/vagy szerves bázisok vagy aminosavak kationjaival. A megfelelő savcsoportokat szintén átalakíthatjuk részben vagy egészben észterré vagy amiddá.
Megfelelő szervetlen kation például a litiumion, a káliumion, a kalciumion, a magnéziumion és különösen a nátriumion. A szerves bázisok megfelelő kationjai egyebek között a primer, szekunder vagy tercier aminokéi, amilyen például az etanol-amin, dietanol-amin, morfolin, glukamin, N,N-dimetil-glukamin és különösen az N-metil-glukamin. Megfelelő aminosav-kationok például a lizin, az arginin és az ornitin kationjai, valamint egyébként savas vagy semleges aminosavak amidjai.
Megfelelő észterek előnyösen az 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazók; megnevezzük például a metil-, etil-, t-butil-, benzil- és 4-metoxi-benzil-észtert.
*4 ♦-·« ·ν >*·· • · » · · » ·· · · ·♦· • · » · * · • ·· ·· ···· ··«
Ha a karbonsavcsoportok legalább részben amidok alakjában vannak jelen, akkor telített, telítetlen, egyenes, elágazó szénláncu vagy gyűrűs, legfeljebb 5 szénatomos szénhidrogéncsoportot tartalmazhatnak, amely adott esetben 1-3 hidroxi- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve. Ilyen például a metil-, etil-, 2-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etil-, 1-(hidroxi-metil)-etil-, propil-, izopropenil-, 2-hidroxi-propil-, 3-hidroxi-propil-, 2,3-dihidroxi-propil-, butil-, izobutil-, izobutenil-, 2-hidroxi-butil-, 3-hidroxi-butil-, 4-hidroxi-butil-, 2-, 3- vagy 4-hidroxi-2-metil-butil-, 2- vagy 3-hidroxi-izobutil-, 2,3,4-trihidroxi-butil-, 1,2,4-trihidroxi-butil-, pentil-, ciklopentil- vagy 2-metoxi-etil-csoport. Az amidcsoport helyén állhat egy az amidcsoport nitrogénjének közbezárásával képzett 5vagy 6-tagu heterociklusos gyűrű is. Ilyen például a pirrolidinil-, piperidil-, pirazolidinil-, pirrolinil-, pirazolinil-, piperazinil-, morfolinil-, imidazolidinil-, oxazolidinil- és tiazolidinil-gyürü.
A találmány szerinti vegyületek rendelkeznek a már leirt tulajdonságokkal. Ezenfelül a találmány szerinti monoamidok elviselhetősége meglepő módon jobb a megfelelő bisz-amidokéhoz képest. így például az l.b) példa szerinti vegyület LD^g-értéke patkányon háromszor nagyobb, mint a már ismert (34 01 052.1. számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat 2. példája) bisz-amidé. A technika állása alapján ezzel szemben az LD^g-érték rosszabbodása lenne várható; igy pél6 3 9 dául az N -(karboxi-metil)-N ,N -bisz(2,3-dihidroxi-propil-N-metil-karbamoil-metil)-3,6,9-triaza-undekán-dikarbonsav
4» ·»0« «ν <*·· • 9 · * « * • V · · ··· ♦ · ♦ · · * • ·· ·· ···· ··· gadolinium komplexének (0 130 934. számú nyilvánosságrahozott európai szabadalmi leirás) LD50~értéke egéren illetve patkányon 50 illetve 30 %-kal csökken a megfelelő monoamid esetében /(I) általános képlet, Z^Z^H, R2=-CH2CH (OH) CH2OH, r3=ch3/.
Az amidcsoportok bevitelét a komplexképzők előállítására, azaz olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében X jelentése hidrogénatom, aktivált karboxil-csoportok átalakításával végezzük a kívánt végterméknek megfelelő pentakarbonsav amidcsoportjává. Ezt az eljárást bármilyen, a szakember számára ismert szintézismódszerrel végezhetjük.
Ennek egy példája a (II) és (III) általános képletű anhidrid vagy észter - a képletekben
2
Z és Z jelentése a fenti,
5
R jelentése egy aktivált karbonilcsoport maradéka vagy -OR általános képletű csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport reagáltatása egy (IV) általános képletű aminosavval - a képletben
3
R és R jelentése a fenti.
Az aktivált karbonilcsoport lehet például vegyes anhidrid (például klőr-hangyasavval) vagy karbodiimiddel, például diciklohexil-karbodiimiddel (DCC-vel) képzett addiciós termék
Megfelelő aminosavak például a következők: 4-amino-benzoesav, 1-(amino-ciklohexán)-1-karbonsav, l-(amino-ciklopentán)-1-karbonsav, 2-amino-benzoesav, 12-amino-dodekánsav, 11-amino-undekánsav, 8-amino-oktánsav, 7-amino-hep• · · . · · * · «· ···· ··· tánsav, 6-amino-hexánsav, 4-amino-metil-benzoesav, transz-4-(amino-metil) -ciklohexán-karbonsav, p-amino-fenil-ecetsav, a,α-dimetil-p-amino-fenil-ecetsav, szulfanilsav, 10-amino-dekán-l-szulfonsav, 8-amino-oktán-l-szulfonsav, 12-amino-oktadekánsav, 2-amino-oktánsav, 2-amino-4-fenil-vajsav, imino-dietánsav, N-metil-amino-benzol-4-szulfonsav, 12-(metil-amino)-dodekánsav, 2-amino-4-penténsav.
Az adott esetben még jelenlevő észtercsoportok elszappanosításit a szakember számára ismert eljárással végezhetjük, például lúgos hidrolízissel.
Az R helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű monoanhidridek előállítását a dietilén-triamin-pentaecetsav-etil-észter monoanhidridjének mintájára DTPA-monoetil-észterből /J. Pharm. Sci., 68. 194, (1979)/ kiindulva írjuk le:
Az R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű monoanhidridet a szakember számára ismert módszerrel (vö. a kísérleti résszel) állítjuk elő a megfelelő bisz-anhidrid részleges hidrolízisével, mimellett az igy kapott monoanhidridet nem kell elkülöníteni.
N3- (2,6-Dioxo-morfollno-etil) -Νθ- (etoxi-karbonil-metll) -3,6-diaza-oktán-dlkarbonsav
21,1 g (50 mmól) N3,N6-bisz(karboxi-metil)-N9-(etoxi-karbonil-metil)-3,6,9-triaza-undekán-dikarbonsav 250 ml ecetsavanhidriddel készített szuszpenzióját 42,2 ml piridin hozzáadása után 3 napot keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a csapadékot leszivatjuk, háromszor 50 ml ecetsavanhidriddel mossuk és ezt követően több órát keverjük abszolút dietil-éterrel. Leszivatjuk, abszolút dietil-éterrel mossuk és vákuumban 40°C-on szárítjuk, igy 18,0 g (89 %) fehér port kapunk, amelynek olvadáspontja 195-196°C.
Elemanalizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
C (%) H (%) N(%)
számított 47,64; 6, 25; 10,42;
talált . 47,54; 6, 30; 10,22.
A savanhidrid átalakítását amiddá folyadékfázisban végezzük. Megfelelő reakcióközegek például a viz, dipoláris aprotikus oldószerek, úgymint acetonitril, N-metil-pirrolidon, dimetil-formamid, dimetil-acetamid és hasonlók, vagy ezek keverékei. A reakcióhőmérséklet körülbelül 0°C és 100°C között van, mimellett a 20-80°C hőmérséklet előnyös. A reakcióidő 0,5 óra és 2 nap között van, előnyösen 1-36 óra.
A (II) általános képletű észterek előállítását ismert módon végezzük, például az R.A. Guilmette és munkatársai által leirt eljárással /J. Pharm. Sci., 68. 194, (1979)/.
Az észter aminolizisét folyadékfázisban végezzük, például megfelelő magasabb forráspontu oldószerben, úgymint dimetíl-formamid, dimetil-acetamid vagy dimetil-szulfoxid. A reakcióhőmérséklet körülbelül 20 és 200°C között van, mimellett előnyös a 100-180°C hőmérséklet. A reakcióidő 2 óra és 2 nap között van, mimellett előnyös a 4-36 óra reakcióidő .
Ezenfelül a találmány szerinti, (I) általános képletű komplexképzők előállítására alkalmazhatunk minden olyan, szak• · ·
- 14 ember számára Ismert módszert, ami karboxilcsoport amidcsoporttá alakítására szolgál, igy például Krejcarek és Tucker módszerét vegyes anhidrideken keresztül /Biochem. Biophys. Rés. Commun. 77. 581, (1977)/. Aktivált karbonilcsoportok átalakítására szolgáló további módszerek például a következők:
J. Nucl. Med. 24., 1158, (1983); Bioconjugate Chem. 1_, 65, (1990); Org. Prep. Proc. Int. 7, 215, (1975); Adv. Org. Chem. Part B, 472 és Fieser; Reagents fór Organic Syntheses 10, 142 (karbodiimid).
2
A C-szubsztituált (azaz amelyekben Z és Z közül az egyik hidrogénatomtól eltérő) (II) vagy (III) általános képletü anhidrid vagy észter kiindulási anyagok előállítását úgy végezzük, hogy önmagában ismert módon (V) általános képletü vegyületet - a képletben r6 jelentése sav védőcsoport, Z3 és Z4 jelentése hidrogénatom vagy - (CH2) m~ (ΟθΗ4) g-OH általános képletü csoport, azzal a kikötéssel, hogy ZJ és Z4 közül az egyik hidrogénatom, és a másik a megadott általános képletü csoport az és Z helyén a megadott csoportok valamelyikét tartalmazó vegyületté alakítunk és az védőcsoportokat lehasitjuk.
£
Az R sav védőcsoport lehet például rövidszénláncu alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, η-butil-, t-butil-, fenil-, benzil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, bisz(p-nitro-fenil)-metil-csoport, valamint trialkil-szilil-csoport.
Az R6 védőcsoport lehasitását a szakember számára ismert eljárással végezzük /például E. Wünsch: Methoden dér Org.
• ·· ♦ · · · ·· ··· · ·· · · • · · · · ··· ··· ·· ·· ······· - 15 Chemie (Houben-Weyl), XV/1, 315, 4. kiadás, (1974)/, például hidrolízissel, hidrogenolizissel vagy az észter lúgos elszappanositásával lúggal vizes-alkoholos oldatban 0-50°C hőmérsékleten. Az előbbi reakciókhoz különösen előnyös t-butil-észter hasítására szerves vagy szervetlen savat alkalmazunk: a megfelelő vízmentes szerves oldószerben oldott észtervegyületet, előnyösen azonban a porított száraz anyagot vagy hidrogén-halogeniddel oldattal elegyítjük jégecetben, vagy trifluor-ec.etsavval vagy bór-trifluorid-éteráttal jégecetben és -10-60°C hőmérsékleten, előnyösen szobahőfokon lehasitjuk.
A találmány szerinti komplex vegyületek előállítása során felhasznált (V) általános képletü vegyületek ismertek (3 710 730. számú NSZK-beli nyílvánosságrahozatali irat és az ott hivatkozott irodalom) vagy az ott leírt előállítási előírásokkal analóg módon előállíthatok.
Az ismert alifás vagy aromás hidroxivegyületek átalakítására a megfelelő aril-alkil- illetve dialkil-éterekké egy sor, a szakember számára ismert irodalmi módszer áll rendelkezésre /például J. March: Advanced Organic Chemistry, 342. oldal, 3. kiadás, (1985)/.
Ehhez az (V) általános képletü vegyületeket, amelyekben r6 lúggal szemben stabil sav védőcsoport, poláris aprotikus oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, dlmetoxi-etánban vagy dimetil-szulfoxidban oldjuk, és egy bázissal, mint például nátrium-hidriddel, nátrium-hidroxiddal vagy alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokkal elegyítjük -30°C és a mindenkori oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, de előnyösen 0-60°C-on.
• ·« ···· ·· • a · · ·· ·· • * · · · · ··· ·· ·· ·····
- 16 Ehhez az elegyhez hozzáadunk egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Y jelentése nukleofug csoport, mint például klór-, bróm- vagy jódatom, CH3-C&H4SO3 vagy CF3SO3 képletű csoport, és a többi szimbólumok jelentése az (I) általános képletnél megadott.
A reakcióidő a résztvevő gyökök sztérikus gátlásától függően 30 perc és 8 óra között van.
A fent leirt reakciókörülmények alternatívájaként az alkil-aril- és a dialkíl-éterek is igen előnyösen előállíthatok fázisátmeneti katalízissel /Starks, Llotta; Phase Transfer Catalysis, Academic Press, New York, 128-138. oldal, (1978)/.
Ezt a reakciót egy kétfázisú, vizes bázisból - előnyösen 30 %-os nátrium-hidroxidból - és egy vizzel nem elegyedő szerves aprotikus oldószerből álló keverékben hajtjuk végre. Fázisátmeneti katalizátorként a szakember számára ismert vegyületek jönnek szóba, előnyösen mégis a tetraalkil-ammónium- vagy tetraalkil-foszfóniumsók.
Ha olyan (I) általános képletű vegyületeket akarunk előállítani, amelyekben k, η, 1 és r jelentése 0 szám és R jelentése hidrogénatom, a szintézist végrehajthatjuk a megfelelő helyettesitetlen aminosavból (például fenil-alaninból) kiindulva az irodalomból ismerttel analóg módszerekkel.
Ha azonban egy sorozat analóg vegyületet akarunk előállítani, ajánlatos elkészíteni a 3 710 730. számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban leirt fenolszármazékokat és a fenolfunkciót a szakember számára ismert irodalmi eljárásokkal eltávolítani. Mindenekelőtt megemlítjük az aril-di- 17 ezil-foszfátok redukcióját titánnal, ami észtercsoportok jelenlétében is igen előnyösen végrehajtható /S.C. Welch és munkatársai: J. Org. Chem. 43, 4797-99, (1978) és az ott hivatkozott irodalom/. , Ennek során először a fenolos vegyületből foszforsav-dietil-észter-kloriddal reagáltatva a megfelelő aril-dietil-foszfonátot képezzük 70-100 %-os kitermeléssel, előnyösen nátrium-hidridet alkalmazva bázisként poláros aprotikus oldószerben. Ezután a reakciót frissen előállított· fém titánnal végrehajtjuk. Nagy aktivitású titán előállítására előnyösen vízmentes titán(III)-klorldot redukálunk magnéziummal vagy káliummal vízmentes tetrahidrofuránban, közömbös gáz alatt.
Egy ilyen keverékhez hozzáadjuk a fent leirt dietil-foszfátot és 2-24 órát, előnyösen 6-16 órát hevítjük vis?szafolyató hütő alatt. A reakció befejeződése után adott esetben kromatográfiás feldolgozást alkalmazunk. Ugyancsak alkalmazható a megfelelő aril-triflát palládiummal katalizált redukálása S. Cacchi és munkatársai módszerével /Tetr. Lett. 27, 5541-44 (1986)/.
A végül igy kapott (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése hidrogénatom, komplexképzők; elkülöníthetők és tisztíthatok vagy elkülönítés nélkül átalakíthatok olyan (I) általános képletű fémkomplexekké, amelyekben legalább két X helyettesítő egy fémion egyenértéknyi mennyiségét jelenti.
A találmány szerinti fémkomplexeket úgy állitjuk elő, amint azt a 34 01 052. számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban közük; ennek során a 21-29, 42, 44 vagy 5718
-83 rendszámú elemek fém-oxidját vagy fémsóját (például acetátot, karbonátot, kloridot vagy szulfátot) vizben és/vagy egy rövidszénláncú alkoholban (úgymint metanolban, etanolban vagy izopropanolban) oldunk vagy szuszpendálunk és a komplexképző ligand oldatának vagy szuszpenziójának egyenértékű mennyiségével reagáltatjuk, majd kivánt esetben a jelenlevő savas hidrogénatomokat szervetlen és/vagy szerves bázisok vagy aminosavak kationjaival helyettesítjük.
Az .esetleg még jelenlevő szabad savcsoportok semlegesítését szervetlen bázisok segítségével, például nátrium, kálium, lítium, magnézium vagy kalcium hidroxidjával, karbonátjával vagy hidrogén-karbonátjával és/vagy szerves bázissal, igy egyebek között primer, szekunder vagy tercier aminokkal, mint például etanol-aminnal, morfolinnal, glukaminnal, N-metil- vagy Ν,Ν-dimetil-glukaminnal, valamint bázisos aminosavakkal, mint például lizinnel, argininnel vagy ornitinnel, vagy eredetileg semleges vagy savas aminosavak amidjaival végezhetjük.
A semleges komplex vegyületek előállítására például a savanyu komplexsókat vizes oldatban vagy szuszpenzióban anynyi kivánt bázissal reagáltathatjuk, hogy elérjük a semlegesítési pontot. A kapott oldatot ezután vákuumban szárazra párolhatjuk. Gyakran előnyös a képződött semleges sőt kicsapni vízzel elegyedő oldószerek, mint például rövidszénláncu alkoholok (metanol, etanol, izopropanol és egyebek), rövidszénláncú ketonok (aceton és mások), poláros éterek (tetrahidrofurán, dioxán, 1,2-dimetoxi-etán és mások) hozzáadásával; igy könnyen elkülöníthető és jól tisztítható • «· ···· ·« ···· ·· · · · · · · kristályokat kapunk. Különösen előnyösnek bizonyult a kívánt bázist már a komplexképzés során hozzáadni a reakcióelegyhez, és igy egy eljárási lépést megtakarítani.
Ha a savas komplex vegyületek több szabad savcsoportot tartalmaznak, gyakran célszerű semleges kevert sókat előállítani, amelyek ellenionként szervetlen és szerves kationokat is tartalmaznak.
Ezt például úgy hajthatjuk végre, hogy a komplexképző ligandumpt vizes szuszpenzióban vagy oldatban a központi iont adó elem oxidjával vagy sójával és egy szerves bázisnak olyan mennyiségével reagáltatjuk, ami a semlegesítéshez szükséges mennyiség fele, a képződött komplexsót elkülönítjük, kívánt esetben tisztítjuk, majd reagáltatjuk a teljes semlegesítéshez szükséges mennyiségű szervetlen bázissal. A bázishozzáadás sorrendje fordított is lehet.
Egy másik lehetőség a semleges komplex vegyületek előállítására az, hogy a komplexben visszamaradó savcsoportokat teljesen vagy részben például észterré vagy amiddá alakítjuk. Ezt végezhetjük a kész komplexen végrehajtott utólagos reakcióval (például a szabad karboxicsoportok dimetil-szulfáttal végzett kimerítő átalakításával).
A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállítása szintén ismert módon hajtható végre, melynek során a találmány szerinti komplex vegyületeket - adott esetben a galenusi készítmények előállításánál szokásos adalékanyagok hozzáadásával - vizes közegben szuszpendáljuk vagy oldjuk, és ezután a szuszpenziót vagy oldatot adott esetben sterilizáljuk. Megfelelő adalékok például a fiziológiailag elfő···· ··· · ·· ·· • ·· · · · · · ······ · ··· ·· ·· ·······
- 20 gadható pufferek (mint például tromethamin), komplexképzők adalékai (mint például dietilén-triamin-pentaecetsav), vagy - amennyiben szükséges - elektrolitok, mint például nátrium-klorid, vagy - ha szükséges - antioxidánsok, mint például aszkorbinsav.
Ha enterális beadásra vagy más célra a találmány szerinti vegyületek vízzel vagy fiziológiás sóoldattal készített szuszpenzióját vagy oldatát kívánjuk előállítani, a vegyületet a galenusi készítmények előállításánál szokásos egy vagy több segédanyaggal (például metil-cellulóz, laktóz, mánp nit) és/vagy egy vagy több tenziddel (például lecitin, Tween , Ό
Myrj ) és/vagy izjavitásra egy vagy több aromaanyaggal (például éteres olajok) keverjük össze.
Elvben az is lehetséges, hogy a találmány szerinti gyógyászati készítményeket a komplexsók elkülönítése nélkül is előállítsuk. Minden esetben nagy gondot kell fordítani a kelátképzés olyan végrehajtására, hogy a találmány szerinti sók és sóoldatok a komplexben nem kötött, toxikus hatású fémionoktól gyakorlatilag mentesek legyenek.
Ezt például színindikátorok, mint xilenoloranzs segítségével, az előállítási eljárás során végzett kontrolltitrálásokkal biztosíthatjuk. Találmányunk igy kiterjed a komplex vegyületek és sóik előállítására is. Végső biztonsági lehetőség az elkülönített komplexsó tisztítása.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények előnyösen 0,1 jumól - 1 mól/1 komplexsót tartalmaznak és általában
0,1 //mól - 5 mmól/kg dózisban adagoljuk őket. Enterális és parenterális beadásra készülnek. A találmány szerinti komp« · ·
- 21 lexvegyületeket használjuk fel bennük:
1. NMR- és röntgendiagnosztikában a 21-29, 42, 44 és 57-83 rendszámú elemek ionjaival képzett komplexeik formájában;
2. radiodiagnosztikában és radioterápiában a 21, 27, 29, 31, 32, 37-40, 43, 49, 62-64, 70, 75 és 77 rendszámú elemek radioizotőpjaival képzett komplexeik formájában.
A találmány szerinti vegyületek megfelelnek a magspin-tomográfiás kontrasztanyagokkal szemben támasztott sokféle előfelté.telnek. így kiválóan alkalmasak arra, hogy orális vagy parenterális alkalmazás után a jelintenzitás növelésével a magspin-tomográfiával kapott kép kifejező erejét javítsák. Továbbá nagy hatékonyságot mutatnak, ami azért szükséges, hogy a testet lehetőleg csekély mennyiségű idegen anyaggal terheljük meg, és jó a tolerálhatóságuk, ami a vizsgálatok nem-invaziv jellegének fenntartásához szükséges.
A találmány szerinti vegyületek jó vizoldhatósága és csekély ozmolalitása lehetővé teszi nagy koncentrációjú oldatok előállítását, ezáltal a keringés térfogatterhelésének elfogadható határok közöt tartását és a testfolyadék által való hígítás kiegyenlítését; ez azt jelenti, hogy az NMR-diagnosztikumoknak 100-1000-szer olyan jó vizoldghatóságuaknak kell lenni, mint az NMR-spektroszkópiához valóknak. A találmány szerinti vegyületek továbbá nemcsak nagy in vitro stabilitást mutatnak, hanem meglepően nagy in vivő stabilitást is, igy a komplexben nem kovalensen kötött - önmagukban mérgező - ionok felszabadulása vagy kicserélődése az alatt az idő alatt, amíg az uj kontrasztanyagok teljesen kikiválasztódnak, csak igen lassan megy végbe.
A találmány szerinti szereket NMR-diagnosztikumként való alkalmazásra 0,0001-5 mmól/testtömegkllogramm, előnyösen 0,005-0,5 mmól/testtömegkilogramm találmány szerinti komplex mennyiségben dozirozzuk. Intravénás injekció esetében 50 //mól/1 - 2 mól/1, előnyösen 100 mmól/1 - 1 mól/1 koncentrációjú vizes készítményt alkalmazunk. Rektális, valamint orális alkalmazásra előnyösen 0,1 mmól - 100 mmól/1 koncentrációjú oldatot vagy a megfelelő koncentráciőtartományban levő szilárd anyagot alkalmazunk. Az alkalmazott térfogatok a diagnosztikai problémától függően 5 ml és 2 1 között vannak. Az alkalmazás részleteit ismertetik például a következő irodalmi helyen: H.J.Weinmann és munkatársai: Am. J. of Roentgenology 142. 619, (1984).
A szervspecifikus NMR-diagnosztika különösen alacsony dózisai (1 mg/testtömegkilogramm alatt) alkalmazhatók például daganatok vagy szívinfarktus kimutatására.
A találmány szerinti komplex vegyületeket továbbá előnyösen alkalmazhatjuk mint szuszceptibilitás-reagenseket és mint shift-reagenseket az in vivő NMR-spektroszkópiában.
A találmány szerinti készítmények kedvező radioaktív tulajdonságaik és a bennük levő komplex vegyületek jó stabilitása révén radiodíagnosztikumként is alkalmazhatók. Alkalmazásuk és dozirozásuk részletei megtalálhatók például a következő irodalmi helyen: Radiotracers fór Medical Application, CRC-Press, Boca Raton, Florida, Amerikai Egyesült Államok.
Egy további, radioizotópokat alkalmazó képadó módszer a pozitronemissziós tomográfia, amely pozitronokat kibocsátó izotópokat, mint például 43Sc, 44Sc, 52Fe, 55Co és 88Ga • ·· Μ44 ti »99· • 9 · · · * 9 9 · 9 » · · · · ·«···· · ··· *♦ »« ♦·♦♦*··
- 23 izotópokat alkalmaznak /Heiss, W.D., Phelps, M.E.: Positron Emission Tomography of Brain, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York (1983)/.
A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk a radioimmuno- vagy sugárterápiában is. Ez a megfelelő diagnosztikától csak az alkalmazott izotóp mennyisége és fajtája szerint különbözik. Célja a daganatsejtek elpusztítása energiában gazdag rövidhullámú sugárzással, lehetőleg csekély hatótávolsággal. Megfelelő /3-emittáló ionok például a 46Sc, 47Sc, 48Sc, 72 90
Ga és Y. Megfelelő csekély felezési idővel rendelkező α-emittáló ionok például a 211Bi, 212Bi, 213Bi és 214Bi, 212 amelyek közül előnyös a Bi. Egy megfelelő foton- és elek1 c ρ 1 R 7 tronemittáló ion a, Gd, ami a Gd-ból neutronbefogással állítható elő.
Ha a találmány szerint készítményt a sugárterápia R.L. Mills és munkatársai által javasolt változatára /Natúré Vol. 336, 787. oldal, (1988)/ szánjuk, akkor a központi ion egy Mö0bauer-izotóp - mint például Fe vagy Eu - kell legyen.
A találmány szerinti terápiás készítményeket in vivő alkalmazásnál beadhatjuk egy megfelelő hordozóval, mint például szérummal vagy fiziológiás konyhasóoldattal együtt és/vagy egy másik proteinnel, mint például emberi szérumalbuminnal együtt. A dozirozás függ a sejtzavar fajtájától, az alkalmazott fémiontól és a módszer jellegétől (például brachyterápia).
A találmány szerinti terápiás készítményeket parenterálisan, előnyösen intravénásán adjuk be.
A radioterápiás készítmények alkalmazásának részleteit
- 24 ismerteti például a következő irodalmi hely: R.W. Kozák és munkatársai: TIBTEC, 262. oldal, 1986. október.
A találmány szerinti készítmények kitűnően alkalmasak röntgenkontrasztanyagnak, amivel kapcsolatban különösen ki kell emelni, hogy a biokémiai-farmakológiai vizsgálatokban való alkalmazásuk esetén nem mutatkoznak a jódtartalmú kontrasztanyagoknál ismert anafilaxia-szerü reakciók jelei. Ezek a vegyületek különösen értékesek kedvező abszorpciós tulajdonságaik miatt a nagyobb csőfeszültségek területén digitális szubsztrakciós technikáknál.
A találmány szerinti vegyületeket röntgenkontrasztanyagként a például a meglumin-diatrizoáttal analóg módon 0,1-5 mmól/kg, előnyösen 0,25-1 mmól/kg dózisban alkalmazzuk.
A röntgenkontrasztanyagok alkalmazásának részleteit ismertetik például a következő irodalmi helyek: Barke: Röntgenkontrastmittel, G. Thieme, Leipzig, (1970) és P. Thurn, E. Bücheler: Einführung in die Röntgendiagnostik, G. Thieme, Stuttgart, New York, (1977).
Összegezve sikerült olyan uj komplexképzöket, fémkomplexeket és fémkomplexsókat előállítanunk, amelyek uj lehetőségeket nyitnak az orvosi diagnosztikában és terápiában; mindenekelőtt az újszerű képadó eljárások kifejlesztése tűnik értékesnek az orvosi diagnosztikában.
A találmány szerinti megoldást a következő nem korláto zó példákkal szemléltetjük közelebbről.
1. példa a/ 3,6-Blsz (karboxl-metll) -9- (10-karboxl-decll-karbamoil-metll)-3,6,9-trlaza-undekán-dlkarbonsav
15,33 g (38 mmól) N^-(2,6-dioxo-morfolino-etil)-N6-(etoxi-karbonil-metil)-3,6-diaza-oktán-dikarbonsavat (a 0331 616. számú európai szabadalmi leirás 13.a példája) dimetil-formamidban -szuszpendálunk és jeges fürdőn elegyítjük 21,07 ml (152 mmól) trietíl-aminnal és 7,65 g (38 mmól) 11-amíno-undekánsavval. A hőmérsékletet hagyjuk szobahőfokra emelkedni és a reakcióoldatot egy éjszakán át keverjük. A reakció befejeződése után az esetleg még enyhén zavaros oldatot szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz étert keverünk, majd vízből átkristályositjuk (17,8 g). Az etil-észtert feloldjuk 2 n nátrium-hidroxidban és 3 óra múlva pH-ját AmberliteR IR 120 (H+) ioncserélő gyanta hozzáadásával 7-re állítjuk be. Az ioncserélőt leszivatjuk, a szürletet fagyasztva szárítjuk (20,1 g), majd víz és metanol 2:1 arányú elegyében
R +
100 ml Amberlite IR 120 (H ) ioncserélő gyantára visszük és a savas eluátumot bepároljuk és vízből átkristályositjuk. Kitermelés: 13,0 g (53,9 %); op.: 168°C.
Elemanalizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
C (%) H (¾) N (%)
számított 52,07; 7,69; 9,72;
talált 51,98; 7,61; 9,75.
b/ 3,6-Bisz (karboxl-metll)-9-(10-karboxl-decll-karbamoll26
-metil)-3,6,9-trlaza-undekán-dikarbonsav gadolinium komplexe
8,65 g (15 mmól) az 1. példában leirt komplexképző savat szuszpendálunk 200 ml vízben és elegyítjük 2,72 g (7,5 mmól) Gd2O3-dal, majd 60 percig vízfürdőn 90°C-on tartjuk. Az oldatot membránszürőn szűrjük, fagyasztjuk és fagyasztva szárítjuk. Kitermelés: 11,9 g (kvantitatív). Víztartalom:
9,2 % (Karl-Fisher).
Elemanalizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
C (%) H (%) Gd (%) N (%)
számított 41,08; 5,65; 21,52; 7,67;
talált 41,12; 5,69; 21,37; 7,59.
c/ 3,6-Blsz(karboxl-metil)-9-(10-karboxl-decil-karbamo11-metll)-3,6,9-triaza-undekán-dlkarbonsav eurőpiumkomplexe
Az l.a példában leirt komplexképző savból európium-oxiddal (Eu2O3) analóg módon kvantitatív kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet fehér por alakjában, melynek nem jel legzetes bomláspontja van.
Elemanalizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
C (%) H (%) N (%) Eu (%)
számított 40,52; 5,58; 7,56; 22,58;
talált 40,60; 5,65; 7,63; 22,51.
d/ 3,6-Bisz(karboxl-metil)-9-(10-karboxl-decil-karbamo il-metil) -3,6,9-triaza-undekán-dikarbonsav vas(III)-komplexe
-metil)-3,6,9-triaza-undekán-dlkarbonsav
8,65 g (15 mmól) az 1. példában leirt komplexképző savat szuszpendálunk 200 ml vizben és elegyítjük 2,72 g (7,5 mmól) Gd2O3-dal, majd 60 percig vízfürdőn 90°C-on tartjuk. Az oldatot membránszürőn szűrjük, fagyasztjuk és fagyasztva szárítjuk. Kitermelés: 11,9 g (kvantitatív). Víztartalom:
9,2 % (Karl-Fisher).
Elemanalizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
C (%) H (%) Gd (%) N (%)
számított 41,08; 5, 65; 21,52; 7,67;
talált 41,12; 5,69; 21,37; 7,59.
c/ 3,6-Bisz (karboxi-metil) -9- (10-karboxi-decil-karbamoil-metll)-3,6,9-trlaza-undekán-dikarbonsav euröpiumkomplexe
Az l.a példában leírt komplexképző savból európium-oxiddal (Eu2O3) analóg módon kvantitatív kitermeléssel kapjuk a cim szerinti vegyületet fehér por alakjában, melynek nem jellegzetes bomláspontja van.
Elemanalizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
C (%) H (%) N (%) Eü (¾)
számított 40,52; 5,58; 7,56; 22,58;
talált 40,60; 5,65; 7,63; 22,51.
d/ 3,6-Bisz (karboxi-metil) -9- (10-karboxi-decil-karbamoil-metil)-3,6,9-triaza-undekán-dikarbonsav vas(III)-komplexe «· ···· « * · · · ·
Az l.a példában leirt komplexképző savból vas (III)-oxiddal (Fe2O3) analóg módon kvantitatív kitermeléssel kapjuk a cim szerinti vegyületet barna por alakjában, melynek nem jellegzetes bomláspontja van.
Elemanalizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
C (¾) H (%) N (%) Fe (%)
számított 63,19; 9,33; 11,79; 11,75;
talált 63,04; 9,42; 11,68; 11,79.
e/ 3,6-Blsz (karboxl-metll) -9- (10-karboxl-decil-karbamoil-metll)-3,6,9-trlaza-undekán-dlkarbonsav blzmut(III)-komplexe
Az l.a példában leirt komplexképző savból bizmut(III)-oxiddal (Bi2O3) analóg módon kvantitatív kitermeléssel kapjuk a cim szerinti vegyületet barna por alakjában, melynek nem jellegzetes bomláspontja van.
Elemanalizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
C (%) H (%) N (%) Bi (%)
számított 47,79; 7,06; 8,92; 33,26;
talált 47,83; 7,11; 8,88; 33,10.
2. példa a/ 6- (Karboxl-metll) -9-/4- (karboxl-metll) -fenll/-karbamoll-metll-3- (etoxl-karbonll-metll) -3,6,9-trlaza-undekán-dlkarbonsav
8,07 g (20 mmól) N^- (2,6-dioxo-morfolino-etil)-Νθ-(et28 oxi-karbonll-metil)-3,6-diaza-oktán-dikarbonsav 100 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 45°C-on keverés közben 3,02 g (20 mmól) p-amino-fenil-ecetsavat adunk, majd egy éjszakát keverjük szobahőmérsékleten, az oldószert vákuumban alaposan lepároljuk és a maradékot 100 ml metil-t-butil-éterrel összekeverjük, leszivatjuk és a maradékot vákuumban 50°C-on szárítjuk. Az igy kapott nyersterméket 10 ml vizzel szuszpendáljuk; 11 n nátrium-hidroxiddal elegyítjük, amíg pH-.ja 7 lesz, miközben az anyag oldatba megy. Az oldathoz 10 g kovasavat adunk, a szuszpenziót rotációs bepárlóban bepároljuk és a maradékot 700 g kovasavgélt tartalmazó, kloroform:metanol:jégecet:viz=18:10:4:4 arányú elegyével átitatott oszlopra visszük. Ugyanezzel az oldószerrel eluáljuk és az eluátum bepárlása után 8,3 g olajszerü terméket kapunk, amit a nátriumionok eltávolítására 75 ml vízben oldunk és 75 ml IR 120 kationcserélőt tartalmazó oszlopra viszünk. Az oszlopot 150 ml vizzel eluáljuk és a vizes oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml dietil-éterrel elkeverjük, leszivatjuk, vákuumban szárítjuk és igy 6,2 g cim szerinti vegyületet kapunk fehér por alakjában.
Elemanalízis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
C (%) H (%) N (%)
számított 51,98; 6, 18; 10, 10
talált 51,81; 6,33; 10,18.
b/ 3,6-Blsz (karboxl-metll)-9-/4-(karboxl-metll) -fenil/-karbamoll-metll-3,6,9-triaza-undekán-dlkarbonsav • · ·
- 29 Az a/ lépésben előállított észter 5 g-jának 20 ml vízzel készített oldatához 90 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk, 3 órát állni hagyjuk szobahőfokon és az oldathoz keverés közben körülbelül 200 ml IR 120 kationcserélőt adunk; ezután az oldat pH-értéke 2,3. Szűrés után az oldatot fagyasztva szárítjuk. 3,90 g cim szerinti vegyületet kapunk fehér por alakjában.
Elemanalizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
C (%) H (%) N (%)
számított 50,19; 5,74; 10,64;
talált 50,03; 5,71; 10,72.
c/ 3,6-Blsz(karboxi-metll)-9-/4-(karboxl-metil)-fenil/-karbamoil-metll-3,6,9-trlaza-undekán-dlkarbonsav gadoliniumkomplexe
1,053 g (2 mmól) b/ lépés szerint előállított anyagot ml vízben 362 mg (1 mmól) gadolinium-oxiddal 1 óra hoszszat 80-85°C-ra hevítünk. Eközben az oxid oldatba megy. Az elegyet 0,1 μ-os membránszürőn szűrjük és az anyagot fagyasztva szárítással különítjük el. 1,35 g cim szerinti vegyületet kapunk fehér por alakjában.
Elemanalizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
C (%) H (%) Gd (%) N (%)
számított 38,82; 4,00; 23,10; 8,23;
talált 38,57; 4,40; 22,95; 8,33.
3. példa • · · · · • · · «
• · ·
- 30 a/ 6- (Karboxi-metll) -9-/4- (karboxl-lzopropll) -fenll/-karbamoll-metll-3- (etoxl-karbonll-metll) -3,6,9-trlaza-undekán-dlkarbonsav
A 2.a példában leírttal analóg módon N -(2, 6-dioxo-morfolino-etil) -N6-(etoxi-karbonil-metil)-3,6-diaza-oktán-dikarbonsavból és a,α-dimetil-p-amino-fenil-ecetsavból kapjuk a cim szerinti vegyületet.
Elemanalizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
C (%) H (%) N (%)
számított 53,60; 6,57; 6,92;
talált 53,44; 6, 88; 9,49.
b/ 3,6-Blsz (karboxi-metll) -9-/4- (karboxl-lzopropll)-fenil/-karbamoil-metll-3,6,9-triaza-undekán-dlkarbonsav
A 2.b példában leírttal analóg módon 6-(karboxi-metil)-9-/4-(karboxi-izopropil)-fenil/-karbamoil-metil-3-(etoxi-karbonil-metil)-3,6,9-triaza-undekán-dikarbonsav lúgos elszappanosításával kapjuk a cim szerinti vegyületet.
Elemanalizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
C (%) H (%) N (%)
számított 51,98; 6,18; 10,10;
talált 51,79; 6, 35; 10,01.
c/ 3,6-Bisz (karboxi-metll) -9-/4-(karboxl-lzopropll)- fenil/-karbamoll-met 11-3,6, 9-triaza-undekán-dlkarbonsav gadollnlumkomplexe
• · ·
A 2.c példában leírttal analóg módon a ligandból gadolinlum-oxlddal komplexet képezve kapjuk a cím szerinti vegyületet .
Elemanalizis (vízmentes anyagra számítva):
C (%) H (%) Gd (%) N (%)
számított 40,67; 4,41; 22,19; 7,90;
talált 40,47; 4,60; 22,01; 7,80.
4. példa a/ 3,6-Blsz(karboxl-metll)-9-(11-karboxi-l-n-hexil-undecil-karbamoil-metil)-3,6,9-trlaza-undekán-dlkarbonsav
15,33 g (38 mmól) N3-(2,6-dioxo-morfolino-etil)-Νθ-(etoxi-karbonil-metil)-3,6-diaza-oktán-dikarbonsavat (a 0331 616. számú európai szabadalmi leírás 13.a példája) szuszpendálunk 100 ml dimetil-formamidban és jeges fürdőn elegyítjük 21,07 ml (152 mmól) trietil-aminnal és 11,36 g (38 mmól) 12-amino-oktadekánsavval. Az elegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, vákuumban bepároljuk és a maradékhoz 500 ml dietil-
-étert keverünk. Leszivatjuk és a megszárított reakcióterméket
feloldjuk 50 ml 2 n nátrium-: hidroxidban. 3 óra keverés után
semlegesítjük híg sósavoldattal, vákuumban szárazra pároljuk
és vízből átkristályositjuk. 15,64 g (61 %) szürke port ka-
púnk.
Elemanalizis (vízmentes anyagra számítva):
C (%) H (%) N (%)
számított 56,95; 8,66; 8,30;
talált 56,87; 8,77; 8,35.
b/ 3,6-Blsz(karboxl-metll)-9-(11-karboxi-l-n-hexil-undecll-karbamoll-metll)-3,6,9-trlaza-undekán-dlkarbonsav gadollniumkomplexe
10,12 g (15 mmól) fent leirt anyagot szuszpenmdálunk
200 ml vízben és elegyítjük 2,72 g (7,5 mmól) gadolinium-oxiddal. Az elegyet 60 percig 90°C-ra melegítjük, hagyjuk szobahőmérsékletre hüliii, szűrjük és az oldatot liofilizáljuk. 12,43 g (kvantitatív) cim szerinti vegyületet kapunk fehér por alakjában.
Elemanalizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
C /%) H (%) N (%) Gd (%)
számított 46,36; 6,69; 6,76; 18,97;
talált 46,31; 6,75; 6,68; 18,95.
Az anyag vizes oldatban kötődik az emberi szérumalbuminhoz.
5. példa a/ 3,6-Blsz(karboxl-metll)-9-/10-(etoxl-karbonll)-decil-karbamoll-metll/-3,6,9-trlaza-undekán-dlkarbonsav
17,85 g (50 mmól) 1,5-bisz(2,6-dioxo-morfolino)-3-(karboxi-metil)-3-aza-pentánt 200 ml dimetil-formamidban keverünk és elegyítjük 9 ml (50 mmól) vízzel. Az oldatot 3 órát 70°C-ra melegítjük, 0°C-ra hütjük és hozzáadunk 36,07 ml (260 mmól) trietil-amint és 10,8 g (50 mmól) 11-amino-undekánsav-etil-észtert. Egy éjszakai, szobahőmérsékleten végzett keve• · · ···· rés után az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük 100 ml vízben és az oldathoz tömény sósavoldatot csöpögtetünk maradandó zavarosságig. Egy éjszakát keverjük jeges fürdőn, a finom kristályos csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk és 50°C-on vákuumban szárítjuk. 14,9 g (65 %) cim szerinti vegyületet kapunk fehér por alakjában, amelynek olvadáspontja 155-157°C.
Elemanaíizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
C (%)· H (%) N (%)
számított 53,63; 8,00; 9,27;
talált 53,58; 8,22; 9,41.
b/ 3,6-Blsz(karboxl-metll)-9-/10-(etoxl-karbonll)-decll-karbamoll-metll/-3,6,9-trlaza-undekán-dlkarbonsav gadol ini umkompl exe
9,08 g (15 mmól) 5.a példában leirt vegyületet szuszpendálunk 200 ml vízben, elegyítjük 2,72 g (7,5 mmól) Gd2O3~ -dal és szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg tiszta oldatot kapunk. Fagyasztva szárítással a gadoliniumkomplexet kvantitatív kitermeléssel kapjuk fehér por alakjában.
Elemanaíizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
C (%) H (%) N (%) Gd (¾)
számított 42,73; 5,98; 7,38; 20,72;
talált 42,80; 5,87; 7,51; 20,63.
6. példa a/ 1,5-Bisz(2, 6-dloxo-morfolino)-2-(4-etoxi-benzil)-3-
·· ·
- 34 - (karboxl-metll)-3-aza-pentán
52,8 g (100 mmól) 3,6,9-triaza-3,6,9-trisz(karboxí-metil)—4 —(4-etoxi-benzil)-undekán-dikarbonsavat (előállítása a 0 405 704. számú nyilvánosságrahozott európai szabadalmi bejelentés 8.b példája szerint) szuszpendálunk 75 ml ecetsavanhidridben. Hozzáadunk 38 ml piridint és 3 óra hosszat 50°C-ra melegítjük. Szobahőmérsékletre hütjük, egy éjszakán át keverjük, a csapadékot leszivatjuk, háromszor 200 ml dietil-éterrel mossuk és vákuumban 30°C-on szárítjuk. 40,3 g (82 %) cim szerinti vegyületet kapunk fehér por alakjában; olvadáspontja 172-174°C. .
Elemanalizis
C (%) H (%) N (%)
számított 56,21; 5,95; 8,55;
talált 56,35; 5,88; 8,60.
b/ 3,6-Blsz (karboxl-metll) -4- (4-etoxi-benzil) -9- (10-karboxl-decll-karbamoll-metll) -3,6,9-trlaza-undekán-dikarbonsav és
3,6-Bisz (karboxl-metll) -4- (4-etoxi-benzil) -3- (10-karboxl-decil-karbamoll-metll) -3,6,9-triaza-undekán-dikarbonsav
24,6 g (50 mmól) 6.a példa szerint kapott vegyületet
200 ml dimetil-formamidban keverünk és elegyítjük 9 ml (50 mmól) vízzel. Az oldatot 3 órát 70°C-ra melegítjük,, 0°C35
-ra hütjük és hozzáadunk 36,07 ml (260 mmól) trietil-amint és
10,0 g (50 mmól) 11-amino-undekánsavat. Egy éjszakai, szobahőmérsékleten végzett keverés után az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük 500 ml vizben és az oldathoz tömény sósavoldatot csöpögtetünk maradandó zavarosságig. Egy éjszakát keverjük jeges fürdőn, a csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk és 50°C-on vákuumban szárítjuk. 21,3 g (60 %) izomerkeveréket kapunk fehér por alakjában, amelynek olvadáspontja 1«84-186°C.
Elemanalizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
C (%) H (%) N (%)
számított 57,45; 7,66; 7,88;
talált 57,38; 7,80; 7,95.
c/ 3,6-Blsz (karboxl-metll)-4-(4-etoxl-benzll) -9-(10-karboxl-decll-karbamoll-metll) -3,6,9-trlaza-undekán-dlkarbonsav és
3,6-Blsz(karboxl-metll)-4-(4-etoxl-benzll)-3-(10-karboxi-decll-karbamoll-metil) -3,6,9-triaza-undekán-dlkarbonsav gadollniumkomplexe
10,65 g (15 mmól) 6.b példában leírt komplexképzőt szuszpendálunk 200 ml vizben és elegyítjük 2,72 g (7,5 mmól) Gd2Oj-dal. 1 óráig 90°C-ra melegítjük, az oldatot membránszűrőn átengedjük és a komplexeket fagyasztva szárítással elkülönítjük kvantitatív kitermeléssel, fehér por formájá-
Elemanalizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
C (%) H (%) N (%) Gd (%)
számított 47,20; 5,94; 6,48; 18,18;
talált 47,15; 5,73; 6,39; 18,30.
7. példa a/ 3,6,9-Trlsz (karboxl-metll)-3,6-9-triaza-undekán-dlkarbonsav-/N-metil-N* - (4-karboxl-f enll) /-monoamld
15,33 g (38 mmól) N^-(2,6-dioxo-morfolino-etil)-Νθ-(etoxi-karbonil-metil)-3,6-diaza-oktán-dikarbonsavat (a 0 331 616. számú európai szabadalmi leírás 13.a példája) szuszpendálunk 100 ml dimetil-formamidban és 0°C-on elegyítjük 21 ml trietil-aminnal és 5,74 g (38 mmól) 4-N-metil-amino-benzoesavval. Egy éjszakát keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot összekeverjük 500 ml dietil-éterrel. Leszivatjuk és etanolból végzett átkristá-
lyositás után 11,9 g fehér por alakjában. (60 %) cim szerinti vegyületet nyerünk
Elemanalizis C (%) H (%) N (%)
számított 50,28; 5,56; 10,66;
talált 50,35; 5,61; 10,58.
b/ 3,6,9-Trlsz(karboxl-metll)-3,6-9-trlaza-undekán-dlkarbonsav-/N-metll-N'(4-karboxl-fenll)/-monoamldok • ·· ·♦·· ·· • · » · · « · • ·· · · ♦ · · • · · · · · ··· ·· ·· ·«·· ··· ♦ ···
- 37 7,88 g (15 mmól) fent leirt vegyületet szuszpendálunk
200 ml vízben és elegyítjük 2,72 g (7,5 mmól) percig 90°C-ra melegítjük, engedjük szobahőmérsékletre hülni, és liofilizáljuk az oldatot. A cím szerinti vegyületet kapjuk fehér por alakjában kvantitatív kitermeléssel, egy nem jellegzetes bomlástermékkel.
Elemanalizis (vízmentes anyagra vonatkoztatva):
C (%) H (%) N (%) Gd (%)
számított 38,87; · 3,86; 8,24; 23,13;
talált 38,81; 3,94; 8,31; 23,25.
Készitménypéldák
3,6-Bisz(karboxi-metil)-9-(10-karboxi-decil-karbamoil-metil)-3,6,9-triaza-undekán-dikarbonsav gadoliniumkomplexe oldatának előállítása
365,43 g (0,5 mól) l.b példában leirt vegyületet 195,22 g (1 mól) N-metil-glukamin hozzáadásável feloldunk 600 ml injekciók készítéséhez használatos (p.i.) vízben. 3,22 g DTPA-kalcium-trinátrium-só-monohidrát (CaNa^ DTPA) és 1,21 g trisz(hidroxi-metil)-amino-metán hozzáadása után a pH-t hig sósavoldattal 7,0-ra állítjuk és p.i. vízzel 1000 ml-re töltjük fel. Az oldatot ultraszürjük, üvegekbe töltjük és hővel sterilizáljuk.
Orálisan alkalmazható por készítése
12,8 g (35 mmól) az l.b példában leirt vegyület
12,0 g szaccharóz
0,5 g polioxi-etilén - polioxi-propilén polimer
0,001 g aromaanyag
In vivő NMR diagnosztikai példa
Egy kísérleti állat (Lew/Mol törzsbe tartozó patkány, nőstény, 155 g tömegű) májába a kísérlet előtt 2 héttel Brown-Pearce daganat sejtszuszpenzióját fecskendezzük. Az alkalmazott módszereknél körülbelül 2 hétbe telt, amig a daganat a vizsgálathoz szükséges 0,5-1 cm^ nagyságot elérte.
A kísérlethez az állatot elaltattuk (Rompun + Ketavet), majd a kontrasztanyag beadására a farokvénába egy katétert vezettünk be.
A megjelenítést a Generál Electric cég egy kísérleti MRI-készülékén (térerősség 2 Tesla) végeztük. Az első képet (1. ábra) egy T^-erősitett spin-echo-szekvenciával (TR=400 msec, TE - 20 msec, rétegvastagság 3 mm), kontrasztanyag nélkül készítettük. A máj a várt (normális) jelintenzitással jelenik meg; a daganat azonos sűrűségű és nem határolható el. Ezután a vénakatéteren keresztül beadtuk a kontrasztanyagot /3,6-bisz(karboxi-metil)-9-(10-karboxi-decil-karbamoil-metil)-3,6,9-triaza-undekán-dikarbonsav gadoliniumkomplexe, l.b példa/ 0,01 mmól Gd/kg dózisban (az oldat 0,05 mmól/ml koncentrációjú 0,9 % nátrium-klorídban, azaz például a kereskep delmi Magnevist készítménynél klinikailag szokásos dózis);
a 2. képet (2. ábra) a kontrasztanyag beadása után 60 perccel • ·♦ ο·ο· ♦· ·*»♦ • · · · * · * · • ·« · · · · * ·*·«·· · ··· ·ν *· ···· ··* készítettük, egyébként az 1. kép felvételénél alkalmazottakkal azonos körülmények között. A máj szövet most igen világosan jelenik meg, és jól felismerhető a daganat, amely a kör nyező májszövethez képest lényegesen sötétebb. Ez azt jelenti, hogy a kontrasztanyag nagy mennyiségben dúsul fel a májban, de a daganatban nem. Ezáltal a májdaganatok diagnosztikájára jelentősen előnyösebb lehetőség kínálkozik az eddig egyep dűl kapható Magnevist magspin-tomográfíás kontrasztanyaghoz képest. .
A 2. képen a gyomornál látható igen intenzív felerősödés azt mutatja, hogy az anyag nyilvánvalóan a gyomorban is feldúsul. Ez további diagnosztikai lehetőségeket kínál a máj és a gyomor jobb elhatárolása vonatkozásában.
Egy másik állatnak (Lew/Mol törzsbeli patkány, nőstény, 200 g tömegű) ugyanezt a kontrasztanyagot adtuk be orálisan egy p.o. szondával, 0,5 mmól Gd/kg (az oldat koncentrációja 0,033 mmól Gd/ml, 0,9 %-os nátrium-klorid oldatban) dózisban. A beadás után 30 perccel az állatot elaltattuk és ugyanolyan körülmények között vizsgáltuk, mint azt az első esetben leírtuk. Már a beadás után 45 perccel látható egy enyhe jelerősödés a májban (3. ábra) . 180 perccel a beadás után (4. ábra) nyilvánvaló erősödést láttunk a májban, ami arra utal, hogy a vegyület orális beadás esetén a vékonybélben reszorbeálódik és négy részét azonnal újra felveszi a máj. Ez a tapasztalat igen jól egyezik a farmakokinetikai adatokkal. Ebből az következik, hogy egy májdaganat diagnosztizálása a kontrasztanyag orális beadásával is lehetséges.

Claims (10)

  1. Szabadalmi Igénypontok
    1. Az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    Z1 és Z2 jelentése hidrogénatom vagy ~(CH2> m(C6H4> q- (°>k(CH2> n<C6H4>1rR általános képletű csoport, amelyben m és- n jelentése 0-20 szám, . kz 1, q és r jelentése 0 vagy 1 szám,
    R jelentése hidrogénatom, adott esetben -OR -csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy CH2COOR^ általános képletű csoport, amelyekben
    R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport,
    R jelentése egy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal észterezett karboxil- vagy szulfoncsoporttal helyettesített telített, telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncu vagy gyűrűs, legfeljebb 20 szénatomos alkilcsoport, aril- vagy aralkilcsoport,
    R jelentése hidrogénatom vagy egy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal észterezett karboxil- vagy szulfoncsoporttal helyettesített telített, telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncu vagy gyűrűs, legfeljebb 20 szénatomos alkilcsoport, arilvagy aralkilcsoport,
    X jelentése hidrogénatom vagy egy 21-29, 31, 32, 37-40, 42-
    -44, 49 vagy 57-83 rendszámú fémion egyenértéknyi mennyisége,
    1 2 azzal a kikötéssel, hogy Z és Z közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent, továbbá hogy ha n és 1 jelentése egyaránt 0, akkor k és r nem jelenthet egyidejűleg 1 számot, és továbbá kívánt esetben a savcsoportok maradékai észter vagy amidcsoport formájában lehetnek jelen -, valamint szervetlen és/vagy szerves bázisokkal, aminosavakkal vagy aminosav-amidokkal képzett sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy legalább két X helyettesítő a 21-29, 42, 44 vagy 57-83 rendszámú elemek közül legalább egynek fémionegyenértéknvi mennyiségét vagy a 21, 27, 29, 31, 32, 37-40, 43, 49, 62-64, 70, 75 vagy 77 tömegszámú elemek legalább egy radionuklidjának egyenértéknyi mennyiségét jelenti.
    3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy Z1 és Z2 jelentése egyaránt hidrogénatom. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy Z1 jelentése hidrogénatom és 2 : Z jelentese
    -(CH2)m-(c6H4)q-(O)k-(cH2)n~(c6H 4)i-(°)r-R általános képletű csoport.
  3. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve,
    2 1 hogy Z jelentése hidrogénatom és Z jelentése (CH2>m~(C6H4>q(0)k”<CH2>n~(C6H4>1~r_R általános képletű ♦
    V · ·
  4. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve,
    - 42 csoport.
    hogy Z1 illetve Z2 jelentése -CH2-C6H4-OH-, -CH2~C6H4-OCH3-,
    -CH2-C&H5-, -CH2~C6H4-O-CH2-C6H4-OCH3-,
    -CH2-O-CH2-C6H5-,
    -CH2-C6H4-0-CH2-COOH-, -CH2-C6H4-OC2H5-, -CH2-C6H4-OC4Hgvagy -CH^C^^-O-C^-CgH^-csoportük.
  5. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve,
    2 3 hogy R illetve R metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, pentil-, hexil-, fenil-, benzil-, 4-karboxi-fenilén-, 1-ciklohexil-l-karbonsav-, 1-ciklopentil-l-karbonsav-, 2-karboxi-fenilén-, 11-karboxi-l-undecil-, 10-karboxi-l-decil-, 7-karboxi-l-heptil-, 6-karboxi-l-hexil-, 5-karboxi-l-pentil-, 4-karboxi-benzil-, 4-karboxi-l-ciklohexil-metil-, 4-(karboxi-metil-fenilén)-, 4-(1,1-dimetil-karboxi-metilén)-fenilén-, 4-szulfo-fenilén-, 10-szulfο-1-decil-, 8-szulfο-1-oktil-, 17-karboxi-7-heptadecil-, 7-karboxi-2-heptil-, l-karboxi-4-fenil-2-propil-, 2-karboxi-etil-, 4-karboxi-4-but-l-enil-csoport.
  6. 8. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy legalább egy gyógyászatilag elfogadható 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaznak, adott esetben a galenusi készítmények előállításánál szokásos adalékanyagokkal együtt.
  7. 9. Legalább egy gyógyászatilag elfogadható 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása NMR-, röntgen- vagy radiodiagnosztikában vagy rádió- vagy besugárzásos terápiában felhasz- nálható készítmények előállítására.
  8. 10. Legalább egy gyógyászatilag elfogadható 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása a gyomor-bél-traktus, a renális vagy a hepatobiliáris rendszer NMR-diagnosztikájában felhasználható készítmények előállítására.
  9. 11. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    Z és Z ,jelentése hidrogénatom vagy
    -(CH2> m (C6H4> q-(°> k<CH 2)n<C6H4 >1’<°)r’R általános képletű csoport, amelyben m és n jelentése 0-20 szám, k, 1, q és r jelentése 0 vagy 1 szám,
    R jelentése hidrogénatom, adott esetben -OR -csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy CH2COOR általános képletű csoport, amelyekben
    R jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport,
    R jelentése egy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal észterezett karboxil- vagy szulfoncsoporttal helyettesített telített, telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncu vagy gyűrűs, legfeljebb 20 szénatomos alkilcsoport, aril- vagy aralkilcsoport,
    R jelentése hidrogénatom vagy egy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzilcsoporttal észterezett karboxil- vagy szulfoncsoporttal helyettesített teliL ·
    - 44 tett, telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncu vagy gyűrűs, legfeljebb 20 szénatomos alkilcsoport, arilvagy aralkilcsoport,
    X jelentése hidrogénatom vagy egy 21-29, 31, 32, 37-40, 42-44, 49 vagy 57-83 rendszámú fémion egyenértéknyi mennyisége,
    1 2 azzal a kikötéssel, hogy Z és Z közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent, továbbá hogy ha n és 1 jelentése egyaránt 0,. akkor k és r nem jelenthet egyidejűleg 1 számot, és továbbá kívánt esetben a savcsoportok maradékai észter vagy amidcsoport formájában lehetnek jelen -, valamint szervetlen és/vagy szerves bázisokkal, aminosavakkal vagy aminosav-amidpkkal képzett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (II) vagy (III) általános képletű vegyüle1 2 tét - a képletekben Z és Z jelentése a tárgyi körben megadott, R4 jelentése egy aktivált karbonilcsoport maradéka vagy -OR^ általános képletű csoport, R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport - (IV) általános képle2 3 tü aminosavval - a képletben R és R jelentése a tárgyi kürben megadott - reagáltatunk, a kapott (I) általános képletü komplexképzősavat - a képletben X jelentése hidrogénatom a 21-29, 31, 32, 37-40, 42-44, 49 vagy 57-83 rendszámú elemek legalább egy fém-oxidjával vagy fémsójával reagáltatjuk, és kívánt esetben a még jelenlevő savas hidrogénatomokat szervetlen és/vagy szerves bázisok, aminosavak vagy aminosav-amidok kationjaival szubsztituáltjuk, illetve a megfelelő savcsoportokat észterré vagy amiddá alakítjuk.
    *»· ··
  10. 12. Eljárás a 8. igénypont szerinti gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a vízben, fiziológiás sóoldatban vagy proteinoldatban oldott vagy szuszpendált komplexvegyületet adott esetben a galenusi készítmények előállításánál szokásos adalékanyagokkal együtt orálisan vagy parenterális beadható készítménnyé alakítjuk.
HU911126A 1990-04-06 1991-04-05 Process for producing dtpa monoamides and pharmaceutical compositions comprising same HUT57180A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4011684A DE4011684A1 (de) 1990-04-06 1990-04-06 Dtpa-monoamide, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU911126D0 HU911126D0 (en) 1991-10-28
HUT57180A true HUT57180A (en) 1991-11-28

Family

ID=6404192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU911126A HUT57180A (en) 1990-04-06 1991-04-05 Process for producing dtpa monoamides and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (16)

Country Link
US (4) US5859214A (hu)
EP (1) EP0450742B1 (hu)
JP (1) JP2854159B2 (hu)
AT (1) ATE108179T1 (hu)
AU (1) AU644639B2 (hu)
CA (1) CA2039846A1 (hu)
DE (2) DE4011684A1 (hu)
DK (1) DK0450742T3 (hu)
ES (1) ES2057746T3 (hu)
FI (1) FI911646A (hu)
HU (1) HUT57180A (hu)
IE (1) IE65923B1 (hu)
NO (1) NO180582C (hu)
NZ (1) NZ237711A (hu)
PT (1) PT97263B (hu)
ZA (1) ZA912550B (hu)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4011684A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Schering Ag Dtpa-monoamide, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung
US6875864B2 (en) 1991-08-01 2005-04-05 Bracco International B.V. Aminocarboxylate ligands having substituted aromatic amide moieties
CA2116867C (en) * 1992-07-03 2004-04-27 The Green Cross Corporation Novel chelating agent, complex compound of said chelating agent and metallic atom, and diagnostic agent comprising same
AU5360994A (en) * 1992-10-13 1994-05-09 Mallinckrodt Medical, Inc. Novel compositions for magnetic resonance imaging
WO1994009056A1 (en) * 1992-10-14 1994-04-28 Sterling Winthrop Inc. Chelating polymers
ES2140469T3 (es) * 1992-10-14 2000-03-01 Nycomed Imaging As Composiciones y metodos terapeuticos y de diagnostico por obtencion de imagenes.
US5817292A (en) * 1992-10-14 1998-10-06 Nycomed Imaging As MR imaging compositions and methods
DE4317588C2 (de) * 1993-05-24 1998-04-16 Schering Ag Fluorhaltige makrocyclische Metallkomplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung
DE4318369C1 (de) * 1993-05-28 1995-02-09 Schering Ag Verwendung von makrocyclischen Metallkomplexen als Temperatursonden
EP0702677A1 (en) * 1994-04-08 1996-03-27 BRACCO International B.V. Aromatic amide compounds and metal chelates thereof
US5582814A (en) * 1994-04-15 1996-12-10 Metasyn, Inc. 1-(p-n-butylbenzyl) DTPA for magnetic resonance imaging
US5672335A (en) * 1994-11-30 1997-09-30 Schering Aktiengesellschaft Use of metal complexes as liver and gallbladder X-ray diagnostic agents
AU4173896A (en) * 1994-11-30 1996-06-19 Schering Aktiengesellschaft Use of chelate compounds as diagnostic agents in the x-ray examination of liver and bile ducts
TW319763B (hu) 1995-02-01 1997-11-11 Epix Medical Inc
DE19507820A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Schering Ag Neuartig substituierte DTPA-Derivate, deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik, sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
DE19507822B4 (de) * 1995-02-21 2006-07-20 Schering Ag Substituierte DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
DE19507819A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Schering Ag DTPA-Monoamide der zentralen Carbonsäure und deren Metallkomplexe, diese Komplexe enthaltende pharmazeutische Mittel, deren Verwendung in der Diagnostik und Therapie sowie Verfahren zur Herstellung der Komplexe und Mittel
IL117200A0 (en) * 1995-02-21 1996-06-18 Schering Ag Diethylenetriamine-pentaacetic acid monoamide derivatives pharmaceutical compostions containing the same and processes for the preparation thereof
DE19646762B4 (de) * 1996-11-04 2004-05-13 Schering Ag Verwendung von Metallverbindungen zur Herstellung von Mitteln zur Strahlentherapie von Tumoren
EP0953360B1 (en) * 1998-03-24 2004-05-26 Council of Scientific and Industrial Research Technetium-99m radiolabelled diethylene triamine pentaacetic acid diester and process for the preparation of technetium-99m diethylene triamine penta-acetic acid diester
GB9806530D0 (en) 1998-03-26 1998-05-27 Glaxo Group Ltd Inflammatory mediator
GB9823175D0 (en) * 1998-10-22 1998-12-16 Nycomed Imaging As Compound
CN101010107A (zh) * 2004-08-26 2007-08-01 马林克罗特公司 监测肾功能的发光金属络合物
FI20065030L (fi) * 2006-01-17 2007-07-18 Wallac Oy Neutraaliset leimausreagenssit ja niistä johdetut konjugaatit
CA2660717A1 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Epix Pharmaceuticals, Inc. Methods for lymph system imaging
WO2009143618A1 (en) * 2008-05-28 2009-12-03 Sixtron Advanced Materials, Inc. Silicon carbide-based antireflective coating
JP5681719B2 (ja) 2009-09-24 2015-03-11 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル タウ機能不全を伴う神経障害を処置するための新規な治療ターゲットとしてのfkbp52−タウ相互作用
US20140296106A1 (en) 2011-05-16 2014-10-02 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods for screening substances capable of modulating the replication of an influenza virus
WO2014053871A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A method for screening a compound capable of inhibiting the notch1 transcriptional activity
WO2015124588A1 (en) 2014-02-18 2015-08-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of diseases mediated by the nrp-1/obr complex signaling pathway
US10189887B2 (en) 2014-04-17 2019-01-29 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Polypeptides and uses thereof for reducing CD95-mediated cell motility
CN110582306A (zh) * 2017-04-27 2019-12-17 加利福尼亚大学董事会 修饰的mri造影剂及其用途
US11008354B2 (en) * 2018-05-24 2021-05-18 The Texas A&M University System Chiral solvating agents
ES2942917T3 (es) 2019-01-11 2023-06-07 Inst Nat Sante Rech Med Métodos para cribar inhibidores contra el virus de chikungunya y para determinar si los sujetos tienen predisposición a infección por dicho virus
CN115043747B (zh) * 2022-08-15 2022-11-25 康瑞鑫(天津)药物研究院有限公司 卡洛酸三钠的析晶方法及制备的卡洛酸三钠晶体

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4352751A (en) * 1979-09-10 1982-10-05 Analytical Radiation Corporation Species-linked diamine triacetic acids and their chelates
US4957939A (en) * 1981-07-24 1990-09-18 Schering Aktiengesellschaft Sterile pharmaceutical compositions of gadolinium chelates useful enhancing NMR imaging
US4647447A (en) * 1981-07-24 1987-03-03 Schering Aktiengesellschaft Diagnostic media
DE3324235A1 (de) * 1983-07-01 1985-01-10 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue komplexbildner, komplexe und komplexsalze
US4859451A (en) * 1984-10-04 1989-08-22 Salutar, Inc. Paramagnetic contrast agents for MR imaging
US4687659A (en) * 1984-11-13 1987-08-18 Salutar, Inc. Diamide-DTPA-paramagnetic contrast agents for MR imaging
US5087439A (en) * 1984-11-13 1992-02-11 Salutar, Inc. Paramagnetic metal-diethylenetriamine-pentaacetic acid partial amide complexes for magnetic resonance imaging
US4826673A (en) * 1985-01-09 1989-05-02 Mallinckrodt, Inc. Methods and compositions for enhancing magnetic resonance imaging
GB8610551D0 (en) * 1986-04-30 1986-06-04 Hoffmann La Roche Polypeptide & protein derivatives
AU608759B2 (en) * 1986-08-04 1991-04-18 Amersham Health Salutar Inc NMR imaging with paramagnetic polyvalents metal salts of poly-(acid-alkylene-amido)-alkanes
US5219553A (en) * 1986-08-04 1993-06-15 Salutar, Inc. Composition of a n-carboxymethylated tetraazacyclododecane chelating agent, a paramagnetic metal and excess calcium ions for MRI
US5039512A (en) * 1986-08-04 1991-08-13 Salutar, Inc. NMR imaging with paramagnetic polyvalent metal salts of poly-(acid-alkylene-amino)-alkanes
IL83966A (en) * 1986-09-26 1992-03-29 Schering Ag Amides of aminopolycarboxylic acids and pharmaceutical compositions containing them
DE3640708C2 (de) * 1986-11-28 1995-05-18 Schering Ag Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika
DE3710730A1 (de) * 1987-03-31 1988-10-20 Schering Ag Substituierte komplexbildner, komplexe und komplexsalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
US5693309A (en) 1987-03-31 1997-12-02 Schering Aktiengesellschaft Substituted complexing agents, complexes, and complex salts, processes for their production, and pharmaceuticals containing same
US4994259A (en) * 1987-05-08 1991-02-19 Salutar, Inc. Improvement in the method of NMR imaging employing a manganese II chelates of N,N'-bis[pyridoxal-alkylene (or cycloalkylene) (or arylene)]-N,N'-diacetic acid derivatives
EP0466200B1 (en) * 1987-07-16 1996-04-24 Nycomed Imaging As Aminocarboxylic acids and derivatives thereof
US5399340A (en) * 1987-09-24 1995-03-21 Schering Aktiengesellschaft Use of amide complex compounds
US5137711A (en) 1988-07-19 1992-08-11 Mallickrodt Medical, Inc. Paramagnetic dtpa and edta alkoxyalkylamide complexes as mri agents
AU4317889A (en) 1988-09-27 1990-05-01 Salutar, Inc. Chelate compositions
US5198426A (en) 1988-12-30 1993-03-30 Warner-Lambert Company Renin inhibitors containing c-terminal dihydroxy amides
GB8900719D0 (en) * 1989-01-13 1989-03-08 Nycomed As Compounds
US5011925A (en) * 1989-03-09 1991-04-30 Mallinckrodt, Inc. Morpholinoamido EDTA derivatives
US5384108A (en) * 1989-04-24 1995-01-24 Mallinckrodt Medical, Inc. Magnetic resonance imaging agents
US6039931A (en) 1989-06-30 2000-03-21 Schering Aktiengesellschaft Derivatized DTPA complexes, pharmaceutical agents containing these compounds, their use, and processes for their production
DE3922005A1 (de) * 1989-06-30 1991-01-10 Schering Ag Derivatisierte dtpa-komplexe, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung
US5087440A (en) * 1989-07-31 1992-02-11 Salutar, Inc. Heterocyclic derivatives of DTPA used for magnetic resonance imaging
GB8923843D0 (en) * 1989-10-23 1989-12-13 Salutar Inc Compounds
DE4011684A1 (de) * 1990-04-06 1991-10-10 Schering Ag Dtpa-monoamide, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel, ihre verwendung und verfahren zu deren herstellung
US5843399A (en) * 1990-04-06 1998-12-01 Schering Aktiengesellschaft DTPA monoamides for MRI
US5077037A (en) * 1990-08-03 1991-12-31 Mallinckrodt Medical, Inc. Novel compositions for magnetic resonance imaging
JP3215457B2 (ja) 1991-08-05 2001-10-09 株式会社ブリヂストン 氷雪上性能の改善されたゴム製品およびその製造方法
CA2116867C (en) * 1992-07-03 2004-04-27 The Green Cross Corporation Novel chelating agent, complex compound of said chelating agent and metallic atom, and diagnostic agent comprising same
US5330743A (en) * 1992-11-12 1994-07-19 Magnetic Research, Inc. Aminosaccharide contrast agents for magnetic resonance images

Also Published As

Publication number Publication date
AU644639B2 (en) 1993-12-16
NO911345L (no) 1991-10-07
ZA912550B (en) 1992-01-29
DK0450742T3 (da) 1994-11-07
US7074387B2 (en) 2006-07-11
HU911126D0 (en) 1991-10-28
NO911345D0 (no) 1991-04-05
PT97263A (pt) 1992-01-31
FI911646A0 (fi) 1991-04-05
EP0450742A1 (de) 1991-10-09
ATE108179T1 (de) 1994-07-15
IE65923B1 (en) 1995-11-29
US20030202943A1 (en) 2003-10-30
CA2039846A1 (en) 1991-10-07
IE911155A1 (en) 1991-10-09
NZ237711A (en) 1993-12-23
US6565830B1 (en) 2003-05-20
AU7418691A (en) 1991-10-10
ES2057746T3 (es) 1994-10-16
US6287538B1 (en) 2001-09-11
NO180582C (no) 1997-05-14
FI911646A (fi) 1991-10-07
NO180582B (no) 1997-02-03
US5859214A (en) 1999-01-12
DE4011684A1 (de) 1991-10-10
JPH0665174A (ja) 1994-03-08
PT97263B (pt) 1998-08-31
DE59102092D1 (de) 1994-08-18
EP0450742B1 (de) 1994-07-06
JP2854159B2 (ja) 1999-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT57180A (en) Process for producing dtpa monoamides and pharmaceutical compositions comprising same
US6039931A (en) Derivatized DTPA complexes, pharmaceutical agents containing these compounds, their use, and processes for their production
US5362475A (en) Gadolinium chelates for magnetic resonance imaging
CA2020142C (en) Derivatized dtpa complexes
US4647447A (en) Diagnostic media
US5885548A (en) Multiply substituted DTPA derivatives and their metal complexes, and their metal complexes, pharmaceutical agents that contain these complexes, their use in diagnosis and therapy, as well as process for the production of pharmaceutical agents
EP0352218B1 (de) 5- oder 6-Ring-enthaltende makrocyclische Polyaza-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
LU85177A1 (de) Diagnostische mittel
SK177997A3 (en) Cascade polymer complexes
US5798092A (en) Derivatized DTPA complexes pharmaceutical agents containing these compounds, their use, and processes for their production
US5648063A (en) Sterile composition comprising a chelate complex for magnetic resonance imaging
US5798089A (en) Chelant moieties linked to an aryl moiety by an interrupted alkylene linker
CZ294238B6 (cs) Komplexy kaskádových polymerů, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující
CZ40597A3 (en) Dimeric derivatives of diethylenetriaminepentaacetic acid and their metal complexes, pharmaceutical compositions containing the complexes, their application for diagnosis and therapy as well as process for preparing such complexes and pharmaceutical preparations
US5843399A (en) DTPA monoamides for MRI
DE3633243A1 (de) Phosphonat-komplexe
JPH0656802A (ja) テトラアザシクロドデカン誘導体およびその用途
SK277828B6 (en) Complex dipa derivatives, pharmaceutical agents containing this compounds, their using and method of their production

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal