<Desc/Clms Page number 1>
BESCHRIJVING behorende bij een UITVINDINGSOCTROOIAANVRAGE ten name van
Schering Aktiengesellschaft, gevestigd te :
Berlijn en Bergkamen, Bondsrepubliek Duitsland voor :
Diagnostisch middel.
Onder inroeping van het recht van voorrang op grond van octrooiaanvrage No. P 3302410.3, ingediend in de Bondsrepubliek Duitsland dd. 21 januari 1983.
<Desc/Clms Page number 2>
De uitvinding heeft betrekking op het in de conclusies gekenmerkte onderwerp.
Complexen of de zouten daarvan worden sedert lang in de geneeskunde toegepast, bijvoorbeeld als hulpmiddel voor de toediening van slecht oplosbare ionen (bijvoorbeeld ijzer) en als antidoten (hierbij verdienen calcium-of zink-complexen de voorkeur) om te ontgiften bij een per vergissing tot stand gekomen opneming van zware metalen of van de radioactieve isotopen daarvan.
Gevonden werd nu, dat fysiologisch verdraaglijke complexe zouten, uit het anion van een complexvormend zuur en een of meer centrale ionen van een element met de atoomnummers 21 tot en met 29,42, 44 of 57 tot en met 83 en eventueel van een of meer kationen van een anorganische en/of organische base of aminozuur, tegen welke kationen fysiologisch geen bezwaar bestaat, verrassenderwijze uitstekend geschikt zijn voor de bereiding van diagnostische middelen, die voor de toepassing bij de NMR-of röntgendiagnostiek of de ultrasone diagnostiek geschikt zijn.
Het element met het bovengenoemde atoomnummer, dat het centrale ion of de centrale ionen van het fysiologisch verdraaglijke complexe zout vormt, mag voor het beoogde toepassingsdoel van het diagnostische middel volgens de uitvinding vanzelfsprekend niet radioactief zijn.
Indien het middel volgens de uitvinding bestemd is voor de toepassing bij de NMR-diagnostiek (zie de Europese octrooiaanvrage 71 564), dan moet het centrale ion van het complexe zout paramagnetisch zijn. Dit zijn in het bijzonder de 2-en 3-waardige ionen van de elementen met de atoomnummers 21 tot en met 29,42, 44 en 58 tot en met 70.
Geschikte ionen zijn bijvoorbeeld het chroom (III)-, mangaan (II)-, ijzer (III)-, ijzer (II)-, kobalt (II)-, nikkel (II)-, koper (II)-, praseodymium (III)-, neodymium (III)-, samarium (III)-en ytterbium (III)-ion.
Vanwege hun zeer sterk magnetische moment verdienen het gadolinium (III)- terbium (III)-, dysprosium (III)-, holmium (III)- en erbium (III)-ion, bijzondere voorkeur.
Indien het middel volgens de uitvinding voor de toepas-
<Desc/Clms Page number 3>
sing bij de röntgendiagnostiek bestemd is, dan moet, om een toereikende absorptie van de röntgenstralen te bereiken, het centrale ion afgeleid zijn van een element met een hoger atoomnummer. Gevonden werd, dat voor dit doel diagnostische middelen, die een fysiologisch verdraagbaar complex zout met centrale ionen van elementen met atoomnummers tussen 57 en 83 bevatten, geschikt zijn ; dit zijn bijvoorbeeld het lanthaan (III)- ion, de bovengenoemde ionen van de lanthaniden-reeks, het goud (III)-ion, het lood (II)-ion of in het bijzonder het bismuth (III)-ion.
Zowel de middelen volgens de uitvinding, die voor de toepassing bij de NMR-diagnostiek bestemd zijn, alsook diegene, die bestemd zijn voor de toepassing bij de röntgendiagnostiek, zijn geschikt voor de toepassing bij de ultrasone diagnostiek.
Als complexvormende zuren zijn die vertegenwoordigers geschikt, die gewoonlijk voor de complexvorming van de bovengenoemde cen- trale ionen worden toegepast. Geschikt complexvormende zuren zijn bijvoorbeeld die, welke 3-12, bij voorkeur 3-8 methyleenfosfonzuurgroepen, methyleencarbohydroxamzuurgroepen, carboxyethylideengroepen, of in het bijzondet carboxymethyleengroepen bevatten, waarvan er telkens een, twee of drie aan een, de complexvorming ondersteunend stikstofatoom gebonden zijn. Indien drie van de azidische groepen aan een stikstofatoom zijn gebonden, dan zijn de complexvormende zuren, die aan de complexe zouten met de algemene formule 2 volgens conclusie 2 ten grondslag liggen, aanwezig.
Indien telkens slechts een of twee van de azidische groepen aan een stikstofatoom zijn gebonden, dan is de stikstof via een eventueel gesubstitueerd ethyleen of via ten hoogste vier, telkens door een de complexvorming ondersteunend stikstof-of zuurstof-of zwavelatoom gescheiden ethyleen-eenheden aan een ander stikstofatoom gebonden.
Complexvormende zuren van dit type, welke de voorkeur verdienen, zijn die met de algemene formule 1 volgens conclusie 2.
De complexvormende zuren kunnen als conjugaten met biomoleculen verknoopt worden, waarvan bekend is, dat hun concentratie in het te onderzoeken orgaan of orgaangedeelte sterk toeneemt. Dergelijke biomoleculen zijn bijvoorbeeld hormonen, zoals insuline, prostaglandine, sterolde-hormonen, aminosuikers, peptiden, eiwitten of lipiden. Bijzondere nadruk dient te worden gelegd op conjugaten met albuminen, zoals menselijk serumalbumine, antilichamen, zoals bijvoorbeeld monoclonale,
<Desc/Clms Page number 4>
voor met tumor geassocieerde antigenen specifieke antilichamen of antimyosine. De hieruit gevormde diagnostische middelen zijn bijvoorbeeld geschikt voor toepassing bij de tumor-en infarctdiagnostiek.
Voor leveronderzoek zijn bijvoorbeeld geschikt conjugaten of kooiverbindingen met liposomen, die bijvoorbeeld als unilamellaire of multilamellaire fosfa- tidylcholine-cholesterol-vesicula worden toegepast. De conjugaatvorming vindt plaats hetzij via een carboxylgroep van het complexvormende zuur, hetzij in het geval van de eiwitten of peptiden ook via een groep : (CH2)-C6H4-W-, zoals deze in conclusie 2 gedefinieerd is. Bij de conjugaatvorming van de complexvormende zuren met eiwitten, peptiden of lipiden kunnen gedeeltelijk verscheidene zuurresten aan het macromoleculaire biomolecuul worden gebonden. In dit geval kan elke complexvormende zuurrest een centraal ion dragen. Indien de complexvormende zuren niet aan biomoleculen gebonden zijn, dan dragen zij eventueel twee centrale ionen, in het bijzonder een centraal ion.
Geschikte complexe zouten met de algemene formule 1 volgens conclusie 2, zijn bijvoorbeeld die vertegenwoordigers met de algemene formule la, waarin X, V, R, en R3 de in conclusie 2 genoemde betekenis bezitten.
Voor de bereiding van de complexe zouten met de algemene formule la zijn onder andere de volgende complexvormende zuren geschikt : ethyleendiamine-tetra-azijnzuur, ethyleendiamine-tetra-aceethydroxamzuur, trans-l, 2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur, DL-2,3-butyleendiamine-tetra-azijnzuur, DL-l, 2-butyleendiamine-tetra-azijnzuur, DL-l, 2- propyleen-diamine-tetra-azijnzuur, 1, 2-difenylethyleen-diamine-tetraazijnzuur, ethyleendinitrilo-tetrakis (methaanfosfonzuur) en N- (2-hydroxy- ethyl)-ethyleendiamine-tri-azijnzuur.
Andere geschikte complexe zouten met de algemene formule 1 volgens conclusie 2 zijn bijvoorbeeld die met de algemene formule lb, waarin X, V, Z, R en m de in conclusie 2 genoemde betekenis bezitten. Indien Z een zuurstofatoom of een zwavelatoom voorstelt, verdienen complexe zouten met m in de betekenis van 1 of 2 de voorkeur.
Voor de bereiding van de complexe zouten met de algemene formule lb zijn onder andere de volgende complexvormende zuren geschikt : diêthyleentriamine-penta-azijnzuur, triëthyleen-tetramine-hexa-azijnzuur,
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
tetra-ethyleen-pentamine-hepta-azijnzuur, 13, 23-dioxo-15, 18, 21-tris (caroxymethyl)-12, 15, 18, 21, 24-penta-aza-penta-triacontaandizuur, 3, 9-bis (1carboxyethyl)-3, 6, 9-tri-aza-undecaandizuur, diëthyleentriamine-pentakis- (methyleenfosfonzuur), 1, 10-diaza-4, 7-dioxadecaan-1, 1, zuur en l, 10-diaza-4, 7-dithiadecaan-l, l, 10, 10-tetra-azijnzuur.
Geschikte complexe zouten met de algemene formule 1 volgens conclusie 2 zijn voorts die met de algemene formule lc, waarin X en w de in conclusie 2 genoemde betekenis bezitten. Voor de bereiding van complexe zouten met de algemene formule l c zijn onder andere de volgende complexvormende zuren geschikt : 1, 4,8, 11-tetra-aza-cyclotetradecaan-tetra-azijnzuur en in het bijzonder 1,4, 7,10-tetra-aza-cyclodode- caan-tetra-azijnzuur.
Andere complexvormende zuren, die geschikt zijn voor de bereiding van de complexe zouten met de algemene formule 1 zijn bijvoorbeeld : 1, 2, 3-tris [bis (carboxymethyl)-amino]-propaan en nitrilotris- (ethyleennitrilo) hexa-azijnzuur. Als voorbeeld van een complexvormend zuur voor de bereiding van complexe zouten met de algemene formule 2 wordt nitrilo-tri-azijnzuur genoemd.
Wanneer niet alle azidische waterstofatomen van het complexvormende zuur door het centrale ion of de centrale ionen gesubstitueerd worden, is het ter verhoging van de oplosbaarheid van het complexe zout doelmatig de overblijvende waterstofatomen door kationen van anorganische en/of organische basen of aminozuren, tegen welke kationen fysiologisch geen bezwaar bestaat, te substitueren. Geschikte anorganische kationen zijn bijvoorbeeld het lithiumion, het kaliumion of in het bijzonder het natriumion. Geschikte kationen van organische basen zijn onder andere die van primaire, secundaire of tertiaire aminen, zoals bijvoorbeeld ethanolamine, diëthanolamine, morfoline, glucamine, N, Ndimethylglucamine of in het bijzonder N-methylglucamine. Geschikte kationen van aminozuren zijn bijvoorbeeld die van het lysine, arginine of ornithine.
De voor de middelen volgens de uitvinding benodigde complexvormende zuren zijn bekend of kunnen volgens op zichzelf bekende wijze worden bereid.
Zo vindt bijvoorbeeld de bereiding van 13, 23-dioxo-15,18, 21-tris (carboxymethyl)-12, 15,18, 21, 24-penta-aza-penta-triacontaan-dizuur plaats volgens de door R. A. Bulman et al in Naturwissenschaften 68, (1981)
<Desc/Clms Page number 6>
483 voorgestelde verbeterde vorm :
In 400 ml droge dimethylformamide wordt 17,85 g (= 50 mmol) l, 5-bis- (2, 6-dioxomorfolino) -3-azapentaan-3-azijnzuur gesuspendeerd en de suspensie na toevoeging van 20,13 g (= 100'mmol) 11-amino- undecaanzuur 6 uur op 70'C verwarmd. De heldere oplossing wordt onder verminderde druk geconcentreerd. Het gele olieachtige residu wordt met 500 ml water bij omgevingstemperatuur dooreengeroerd.
Daarbij slaat een bijna witte volumineuze vaste stof neer, die afgezogen en verscheidene malen met water gewassen wordt. Het verkregen produkt wordt voor verdere zuivering in 200 ml aceton gebracht en 30 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd. Na afzuigen en drogen onder verminderde druk bij 50 C wordt 36,9 g (= 97% van de theorie) van een wit poeder met een smeltpunt van 134-138 C verkregen.
De conjugatie van de complexvormende zuren met biomoleculen vindt eveneens plaats volgens op zichzelf bekende methoden, bijvoorbeeld door reactie van nucleofiele groepen van het biomolecuulzoals bijvoorbeeld amino-, hydroxyl-, thio-of imidazoolgroepen-met een geactiveerd derivaat van het complexvormende zuur.
Als geactiveerde derivaten van de complexvormende zuren komen bijvoorbeeld zuurchloriden, zuuranhydriden, geactiveerde esters, nitrenen of isothiocyanaten in aanmerking. Omgekeerd is het ook mogelijk een geactiveerd biomolecuul met het complexvormende zuur om te zetten.
Voor de conjugatie met eiwitten zijn ook substituenten
EMI6.1
metdestructuur-C.H.N. -halogeen 642
De bereiding van de complexe zouten is ten dele eveneens bekend of kan volgens op zichzelf bekende wijze plaatsvinden door het metaaloxyde of een metaalzout (bijvoorbeeld het nitraat, chloride of sulfaat) van het element met de atoomgetallen 21 tot en met 29,42, 44 of 57 tot en met 83 in water en/of een lage alcohol, (zoals methanol, ethanol of isopropanol) op te lossen of te suspenderen en aan de oplossing of suspensie de equivalente hoeveelheid van het complexvormende zuur in water en/of een lage alcohol toe te voegen en te roeren, zonodig onder verwarmen of verhitten tot het kookpunt, tot de omzetting beëindigd is.
Wanneer het gevormde complexe zout in het toegepaste oplosmiddel onoplosbaar is, wordt het door affiltreren geisoleerd. Wanneer het oplosbaar is, kan het door droogdampen van de oplossing bijvoorbeeld door
<Desc/Clms Page number 7>
middel van verstuivingsdroging geïsoleerd worden.
Wanneer in het verkregen complexe zout nog azide-groepen aanwezig zijn, dan is het veelal doelmatig het zure complexe zout door middel van anorganische en/of organische basen of aminozuren, die kationen vormen, waartegen fysiologisch geen bezwaar bestaat, in neutrale complexe zouten om te zetten en deze te isoleren. In veel gevallen is dit zelfs onvermijdelijk, daar de dissociatie van het complexe zout door de verschuiving van de pH-waarde tot neutraal zo ver wordt teruggedrongen, dat eigenlijk pas hierdoor de isolering van uniforme produkten of tenminste de zuivering daarvan mogelijk wordt gemaakt.
Het is doelmatig de bereiding te doen plaatsvinden met behulp van organische basen of basische aminozuren. Het kan echter ook voordelig zijn de neutralisatie door middel van anorganischw basen (hydroxyden, carbonaten of waterstofcarbonaten) van natrium, kalium of lithium uit te voeren.
Om de neutrale zouten te bereiden, kan bijvoorbeeld aan de zure complexe zouten, opgelost of gesuspendeerd in water, zoveel van de gewenste base worden toegevoegd, dat het neutrale puit wordt bereikt.
De verkregen oplossing kan vervolgens onder verminderde druk drooggedampt worden. Vaak is het voordelig, de gevormde neutrale zouten door toevoeging van met water mengbare oplosmiddelen, zoals bijvoorbeeld lage alcoholen (methanol, ethanol, isopropanol, enz. ), lage ketonen (aceton, enz.), polaire ethers (tetrahydrofuran, dioxaan, l, 2-dimethoxyethaan, enz. ) neer te slaan en op die wijze gemakkelijk te isoleren en goed te zuiveren kristallisatieprodukten te verkrijgen. Gebleken is, dat het bijzonder voordelig is de gewenste base reeds tijdens de complexvorming aan het reactiemengsel toe te voegen en daardoor een werkwijzestap te besparen.
Wanneer de zure complexe zouten verscheidene vrije azide-groepen bevatten, dan is het veelal doelmatig neutrale gemengde zouten te bereiden, die zowel anorganische als organische kationen, waartegen fysiologisch geen bezwaar bestaat, als tegenionen bevatten. Dit kan bijvoorbeeld plaatsvinden door het complexvormende zuur in een suspensie of oplossing in water, met het oxyde of het zout van het element, dat het centrale ion levert, en met de helft van de voor de neutralisatie benodigde hoeveelheid van een organische base om te zetten, het gevormde complexe zout te isoleren, het desgewenst te zuiveren en vervolgens, om
<Desc/Clms Page number 8>
het volledig te neutraliseren, daaraan de benodigde hoeveelheid anorganische base toe te voegen. De volgorde van toevoeging van de basen kan ook omgekeerd worden.
De bereiding van de diagnostische middelen volgens de uitvinding vindt eveneens plaats volgens op zichzelf bekende wijze door de complexe zouten, eventueel onder toevoeging van de in de galenische farmacie gebruikelijke toevoegsels in een waterhoudend medium te suspenderen of op te lossen en vervolgens de oplossing of suspensie te sterilseren. Geschikte toevoegsels zijn bijvoorbeeld buffers, waartegen fysiologisch geen bezwaar bestaat (zoals bijvoorbeeld trimethaminehydrochloride), geringe toevoegingen van complexvormers (zoals bijvoorbeeld diethyleentriamine-penta-azijnzuur) of indien noodzakelijk electrolyten (zoals bijvoorbeeld natriumchloride).
In principe is het ook mogelijk de diagnostische middelen volgens de uitvinding zonder isolering van de complexe zouten te bereiden. In ieder geval moet daarbij bijzondere zorgvuldigheid in acht worden genomen om de chelaatvorming zodanig uit te voeren, dat de zouten en zoutoplossingen volgens de uitvinding praktisch vrij zijn van nietgecomplexeerde, toxisch werkende metaalionen. Dit kan bijvoorbeeld met behulp van kleurindicatoren, zoals xylenoloranje door controle-titraties tijdens de bereidingswerkwijze gegarandeerd worden. De uitvinding betreft derhalve ook werkwijzen voor de bereiding van de complexe verbinding en de zouten daarvan. Als laatste veiligheid blijft een zuivering van het geïsoleerde complexe zout.
Wanneer voor de orale toediening of andere doeleinden suspensies van de complexe zouten in water of in een fysiologische zoutoplossing gewenst zijn, wordt een weinig oplosbaar complex zout met een of meer in de galenische farmacie gebruikelijke hulpstoffen en/of tensiden en/of aromastoffen voor de verbetering van de smaak gemengd.
De diagnostische middelen volgens de uitvinding omvatten bij voorkeur 1/umol tot 1 mol per liter van het complexe zout en worden in de regel in hoeveelheden van 0,001 tot 5 mmol/kg gedoseerd. Zij zijn voor orale en in het bijzonder parenterale toediening bestemd.
De middelen volgens de uitvinding voldoen-overeenkom- stig conclusie 4-de veelvoudige voorwaarden voor het geschikt zijn als contrastmiddel voor de kernspin-tomografie. Zo zijn zij uitstekend ge-
<Desc/Clms Page number 9>
schikt om, na orale of parenterale toediening, door verhoging van de signaalintensiteit het met behulp van de kernspin-tomograaf verkregen beeld, wat zijn uitdrukkingskracht betreft, te verbeteren. Voorts vertonen zij de sterke werking, die noodzakelijk is om de lichamen met zo gering mogelijke hoeveelheden aan vreemde stoffen te belasten en de goede verdraaglijkheid, die noodzakelijk is om het niet-invasieve karakter van het onderzoek te handhaven (de in J. Comput. Tomography, 5, 6 : 543-46 (1981), in Radiology, 144 343 (1982) en in Brevet Special de Medicament Nr. 484 M (1960) aangegeven verbindingen zijn bijvoorbeeld te toxisch).
De goede oplosbaarheid in water van de middelen volgens de uitvinding maakt het mogelijk sterk geconcentreerde oplossingen te bereiden, daarmee de volumebelasting van de kringloop binnen verdedigbare grenzen te houden en de verdunning door de lichaamsvloeistof te vereffenen, dat wil zeggen NMR-diagnostica moeten 100-1000 maal beter in water oplosbaar zijn dan de verbindingen voor de NMR-spectroscopie. Voorts vertonen de middelen volgens de uitvinding niet slechts een grote stabiliteit in vitro, doch ook een verrassend grote stabiliteit in vivo, zodat een in vrijheidsstell-ng of een uitwisseling van de in de complexen niet covalent gebonden, op zichzelf giftige ionen binnen de 24 uur, waarinzoals farmacologisch onderzoek getoond heeft-de nieuwe contrastmiddelen volledig weer worden uitgescheiden, slechts uiterst langzaam plaatsvindt.
De bijvoorbeeld voor de tumor-diagnostiek toegepaste conjugaten met eiwitten en antilichamen bewerkstelligen reeds in een zodanig geringe dosering een verrassend grote signaalversterking, dat hier oplossingen met overeenkomstig lagere concentratie, kunnen worden toegepast.
De middelen volgens de uitvinding zijn-overeenkomstig conclusie 5-uitstekend geschikt als röntgencontrastmiddelen, waarbij er in het bijzonder de nadruk op moet worden gelegd, dat daarmee geen aanwijzingen kunnen worden gezien voor de bij de joodhoudende contrastmiddelen bekende anafylaxie-achtige reacties bij biochemisch-farmacolo- gisch onderzoek. Bijzonder waardevol zijn zij vanwege de gunstige absorptie-eigenschappen in gebieden van hogere buisspanningen voor digitale substractietechnieken.
De middelen volgens de uitvinding zijn-overeenkomstig conclusie 3-op grond van hun eigenschap de ultrasone snelheid gunstig te beinvloeden ook geschikt als ultrasone diagnostica.
<Desc/Clms Page number 10>
In tegenstelling tot de conventionele röntgendiagnostiek met schaduw gevende contrastmiddelen bestaat bij de NMR-diagnostiek met paramagnetische contrastmiddelen geen lineaire afhankelijkheid van de signaal versterking door de toegepaste concentratie. Zoals controleonderzoek aantoont, leidt een verhoging van de toegediende dosis niet onvoorwaardelijk tot een signaal versterking, en het kan bij een grote dosis aan paramagnetisch contrastmiddel zelfs tot een doving van het signaal komen. Het was op grond hiervan verrassend, dat enige pathologische processen pas na de toediening van grotere doses dan de in het Britse octrooischrift 71 564 aangegeven doses (die 0,001 mmol/kg tot 5 mmol/kg kunnen bedragen) van een sterk paramagnetisch contrastmiddel volgens de uitvinding zichtbaar worden.
Zo kan bijvoorbeeld het bewijs van een defecte bloed-hersen-barrière in het gebied van een craniaal absces pas na toediening van 0, 05-2, 5 mmol/kg, bij voorkeur 0, 1-0, 5 mmol/kg, van
EMI10.1
paramagnetische complexe zouten, zoals bijvoorbeeld gadolinium-diëthyleentriamine-penta-azijnzuur of mangaan-1, 2-cyclohexyleendiamino-tetra-azijnzuur in de vorm van hun in wacer goed oplosbare zouten geleverd worden.
Voor een dosis van meer dan 0,1 mmol/kg zijn oplossingen van hogere concentraties tot 1 mol/liter, bij voorkeur 0, 25-0, 75 mol/liter, vereist, daar slechts op deze wijze de volumebelasting verlaagd en de hantering van de injectie-oplossing gegarandeerd wordt.
Bijzonder geringe doseringen (geringer dan 1 mg/kg) en daarmee lager geconcentreerde oplossingen (1/umol/liter tot 5 mmol/liter) dan aangegeven worden in het Britse octrooischrift 71.564, zijn voor de orgaan-specifieke NMR-diagnostiek bijvoorbeeld voor het aantonen van tumoren en van hartinfarcten nodig.
De volgende uitvoeringsvoorbeelden dienen om de uitvinding nader toe te lichten.
Voorbeeld I Bereiding van het gadolinium-III-complex van nitrilo-N, N, N-tri-azijnzuur,
EMI10.2
C.
6 66
Een suspensie van 36,2 g (= 100 mmol) gadoliniumoxyde (Gd203) en 38,2 g (= 200 mmol) nitrilo-tri-azijnzuur in 1,2 liter water werd onder roeren op 90'C tot 100'C verwarmd en bij deze temperatuur 48 uur geroerd. Dan werd de onopgeloste stof over actieve kool afgefiltreerd en het filtraat drooggedampt. Het amorfe residu werd verpoederd.
<Desc/Clms Page number 11>
Opbrengst : 60 g (87% van de theorie) ; Smeltpunt : 300 C ; Gadolinium : berekend 45,5%, gevonden 44,9%.
Het ijzer-III-complex van het nitrilo-N, N, N-tri-azijnzuur werd met behulp van ijzer-III-chloride, FeCl-, verkregen.
Voorbeeld II
EMI11.1
Bereiding van het di-natriumzout van het gadolinium-III-complex van 13, 23-dioxo-15, 18, 21-tris (carboxymeth1) triacontaan-dizuur, C3OGdN12.
-------------------J ----In 400 ml water werd 15, 2 g (= 20 mmol) 13, 23-dioxo- 15,18, 21-tris (carboxymethyl) -12, 15,18, 21,24-penta-aza-penta-triacontaandizuur gesuspendeerd en op 95 C verwarmd. Vervolgens werd 7,43 g (= 20 mmol) gadolinium-III-chloride-hexahydraat, opgelost in 60 ml water, langzaam toegedruppeld. - Het mengsel werd 2 uur op deze temperatuur gehouden, waarna om het gevormde zoutzuur te neutraliseren 60 ml 1 n-natronloog werd toegevoegd.
Na volledige omzetting (toetsing met xylenoloranje) werd het verkregen neerslag gefiltreerd en met waterchloride-vrij gewassen. Verkregen werd 17,60 g (96% van de theorie) van een in water onoplos-
EMI11.2
baar wit poeder met een smeltpunt van 290-292 C.
Gadolinium-III-complex van 13, 23-dioxo-15, 18, 21-tris (carboxymethyl) 15, 18,21, 24-penta-aza-pentatriacontaan-dizuur.
Analyse : (Berekend) C 47,30, H 6,84, N 7,66 Gd 17,20 (Gevonden) C 47,13, H 6,83, N 7,60, Gd 17,06
Van het aldus verkregen gadolinium-III-complex werd 14,6 g (= 16 mmol) in 200 ml water gesuspendeerd, waarna 13,4 ml 1 n natronloog druppelsgewijze werd toegevoegd. Na 1 uur werd een heldere oplossing verkregen, die gefiltreerd en vervolgens onder verminderde druk geconcentreerd werd. Na drogen onder verminderde druk bij 80 C werd 13,2 g (87% van de theorie) verkregen van een goed in water oplosbaar wit poeder met een smeltpunt van 279-285 C.
Analyse : (Berekend) C 45,13, H 6,31, N 7,31, Gd 16,41, Na 4,80 (Gevonden) C 45,20, H 6,12, N 7,28, Gd 16,26, Na 4,75
Op dezelfde wijze werd met N-methylglucamine in plaats
<Desc/Clms Page number 12>
van natronloog het di-N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van 13, 23-dioxo-1S, 18,21-tris (carboxymethyl)-12, 15, 18,21, 24-penta-aza-
EMI12.1
penta-triacontaan-dizuur, CH , Voorbeeld III Bereiding van het di-natriumzout van het gadolinium-III-complex van 3,9bis (1-carboxyethyl)-6-carboxymethyl-3, 6, -triaza-undecaandizuur, C16H22GdN3010.
2Na
In 250 ml water werd 36,2 g (= 0,1 mol) gadolinium-IIIoxyde en 84,2 g (= 0,2 mol) 3,9-bis (l-carboxyethyl)-6-carboxymethyl- 3,6, 9-triaza-undecaandizuur gesuspendeerd en 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt. De geringe hoeveelheid niet opgeloste stof werd afgefiltreerd en de oplossing onder verminderde druk drooggedampt. Het residu werd verpoederd en onder verminderde druk bij 60 C gedroogd. Verkregen werd 112,8 g (= 98% van de theorie) van het chelaat als wit poeder.
Analyse : C16H24GdN3010 (Berekend) C 33,39, H 4,20, Gd 27,32, N 7,30 (Gevonden) C 33,25, H 4,49, Gd 27,42, N 7,21 Van het chelaat werd 57,6 g (= 0,1 mol) in een oplossing van 0,1 mol natriumhydroxyde in 100 ml water gebracht. Door toevoeging van nogmaals 0,1 mol natriumhydroxyde-poeder werd de pH van de oplossing ingesteld op een pH van 7,5, waarna de oplossing werd gekookt en ethanol werd toegevoegd tot blijvende troebeling. Na verscheidene uren roeren in een ijsbad werd het kristallisatieprodukt afgezogen, gewassen met ethanol en gedroogd onder verminderde druk. Het di-natriumzout werd in quantitatieve opbrengst verkregen als een wit poeder.
Analyse : (Berekend) C 31,02, H 3,58, Gd 25,38, N 6,78 (Gevonden) C 31,10, H 3,71, Gd 25,50, N 6,61.
Voorbeeld IV Bereiding van het di-morfolinezout het gadolinium-III-complex van 3,9-bis (1-carboxyethyl) -6-carboxymethyl-3, 6, 9-triaza-undecaan-dizuur, C24H42GdNS012
In 50 ml water werd 17,4 g (= 0,2 mol) morfoline opgelost. Vervolgens werd 42,1 g (= 0,1 mol) 3,9-bis (l-carboxyethyl)-6-carboxymethyl-3,6, 9-triaza-undecaandizuur en daarna 18,2 g (= 0,05 mol) gadolinium-III-oxyde toegevoegd en werd zo lang onder terugvloeikoeling
<Desc/Clms Page number 13>
gekookt tot een heldere oplossing was gevormd. Vervolgens werd aceton toegedruppeld tot blijvende troebeling. Na verscheidene uren roeren in een ijsbad werd het kristallisatieprodukt afgezogen, gewassen met aceton en onder verminderde druk gedroogd. Het dimorfoline-zout werd in quantitatieve opbrengst verkregen als een wit poeder.
Analyse : Berekend C 38,44, H 5,65, Gd 20,97, N 9,34 Gevonden C 38,31, H 5,72, Gd 20,76, N 9,32.
Voorbeeld V Bereiding van het di-N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van diêthyleentriamine-N, N, N'-N", N"-penta-azijnzuur, C H . GdN.-O
In 200 ml water werd 39,3 g (= 100 mmol) diêthyltriamine,
EMI13.1
N, N, N', N", N"-penta-azijnzuur gesuspendeerd, waarna 19, 5 g (= mmol) Nmethylglucamine werd toegevoegd. Vervolgens werd 18, 12 g (= mmol)
100gadolinium-III-oxyde, Gd O-, portiesgewijze toegevoegd en de verkregen suspensie op 95 C verwarmd. Na ongeveer 1 uur werd nogmaals 19,5 g (= 100 mmol) N-methylglucamine toegevoegd en werd na 2 uur verwarmen een heldere oplossing verkregen.
Na volledige omzetting (controle met xylenoloranje) werd de geringe hoeveelheid niet opgeloste stof afgefiltreerd en het filtraat onder verminderde druk drooggedampt. Het residu werd opnieuw in 100 ml water opgelost en onder roeren in 250 ml ethanol gebracht.
Na verscheidene uren koelen werd het kristallisatieprodukt afgezogen, gewassen met koude ethanol en onder verminderde druk bij 60 C gedroogd.
Verkregen werd 92,7 g (99% van de theorie) van een wit poeder met een niet-karakteristiek smeltpunt.
Analyse : (Berekend) C 35,85, H 5,80, N 7,47, Gd 16,77 (Gevonden) C 35,50, H 5,72, N 7,20, Gd 16,54.
Om het complexe zout te zuiveren kon in plaats van ethanol ook aceton, propanol of isopropanol worden toegepast.
Op overeenkomstige wijze werden verkregen met dysprosium-
EMI13.2
lII-oxyde, het di-N-methylglucaminezout van het dysprosium-III-complex van diëthy- leentriamine-N, N, N', N", N"-penta-azijnzuur, C28H54DyN5O20 ;
EMI13.3
met lanthaan-III-oxyde, het di-N-methylglucaminezout van het lanthaan-III-complex van diëthyleen-
<Desc/Clms Page number 14>
triamine-N, N, N', N", N"-penta-azijnzuur, 8H545020 ; met ytterbium-III-oxyde, Yn2O3 : het di-N-methylglucaminezout van het ytterbium-III-complex van diêthyleen- triamine-N, N, N', N", N"-penta-azijnzuur, C28H54YbN5O20 ; met samarium-III-oxyde, sM2O3 : het di-N-methylglucaminezout van het samarium-III-complex van diëthyleen- triamine-N, N, N', N", N"-penta-azijnzuur, C28H54SmN5O20 ;
met holmium-III-oxyde, Ho2 03
EMI14.1
het di-N-methylglucaminezout van het holmium-III-complex van diëthyleentriamine-N, N, N', N", N"-penta-azijnzuur, 545 2 met bismuth-III-oxyde, Bi2O3 : het di-N-methylglucaminezout van het bismuth-III-complex van diethyleentriamine-N, N, N', N", N"-penta-azijnzuur, C2SHS4BiNS020 ;
EMI14.2
met gadolinium-III-oxyde, het tri-N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van triëthyleentetramine-N, N, N', N", N"', N"'-hexa-azijnzuur, CHGdN ;
Voorts werden verkregen met holmium-III-oxyde, Ho2O3 en ethanolamine in plaats van N-methylglucamine : het di-ethanolaminezout van het holmium-III-complex van diéthyleentetramine-N, N, N', N", N"-penta-azijnzuur, C13H34HoN5012 ; met gadolinium-III-oxyde, Gazen lysine in plaats van n-methylglucamine : het di-lysinezout van het gadolinium-III-complex van diëthyleentriamine-
EMI14.3
N, N, N', N", N"-penta-azijnzuur, CH.GdNO.
Onder toepassing van diëthanolamine werd verkregen het di-ethanolaminezout van het holmium-III-complex van diëthyleentriamine-
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
penta-azijnzuur, CHHoNO.
De zouten werden verkregen als witte poeders met een niet-karakteristiek smeltpunt. Zij waren in water zeer goed oplosbaar.
Voorbeeld VI Bereiding van het di-natriumzout van het gadolinium-III-complex van di-
EMI15.2
ethyleentriamine-N, N, N', N", N"-penta-azijnzuur, Na 14-=1 8 3--i 0
C.H,GdN-,0. 2In 110 ml water werden 18,2 g (= 0,05 mol) gadoliniumIII-oxyde en 39,3 g (= 0,1 mol) diéthyleentriamine-penta-azijnzuur gesuspendeerd, waarna 1 uur onder terugvloeikoeling werd gekookt. De heldere oplossing werd afgekoeld en door toevoeging van onqeveer 80 ml 5 n natronloog op een pH van 7,5 gebracht. Vervolgens werd opnieuw gekookt, waarna 250 ml ethanol werd toegedruppeld. Na verscheidene uren roeren in een ijsbad, werd het kristallisatieprodukt af gezogen, gewassen met ijskoude ethanol en onder verminderde druk bij 60 gedroogd.
In quantitatieve opbrengst werd een wit poeder verkregen, dat tot 300 C niet smolt.
Analyse : (Berekend) C 28,43, H 3,07, N 7,10, Gd 26,58 (Gevonden) C 28,35, H 2,95, N 7,05, Gd 26,37
Op overeenkomstige wijze werden verkregen met dysprosium-III-oxyde, dry 203 : het di-natriumzout van het dysprosium-III-complex van diéthyleen-triamine- N, N, N', N", N"-penta-azijnzuur
EMI15.3
14W10- = met lanthaan-III-oxyde, het di-natriumzout van het lanthaan-III-complex van diëthyleen-triamine- N, N, N', N", N"-penta-azijnzuur C14H18LaN3010. 2 Na ;
EMI15.4
met holmium-III-oxyde, : het di-natriumzout van het holmium-III-complex van diëthyleentriamine- N, N, N', N", N"-penta-azijnzuur C14H18HoN3O109.2 Na ;
EMI15.5
met ytterbium-III-oxyde, Yb203 het di-natriumzout van het ytterbium-III-complex van diëthyleentriamineN, N, N', N", N"-penta-azijnzuur c12H18YbN3O109.2 Na ;
<Desc/Clms Page number 16>
met samarium-III-oxyde, SmO- : het di-natriumzout van het samarium-III-complex van diëthyleentriamine- N, N, N', N", N"-penta-azijnzuur
EMI16.1
483 10-" met erbium-III-oxyde, Eb203 het di-natriumzout van het erbium-III-complex van diëthyleentriamine- N, N, N', N", N"-penta-azijnzuur C14H18EbN3O10.2Na ;
EMI16.2
met gadolinium-III-oxyde, het natriumzout van het di-gadolinium-III-complex van tetraëthyleenpenIV IV tamine-N, N, -hepta-azijnzuur Gd203 :C22H30Gd2NSo14. Na.
Deze zouten werden verkregen als witte poeders met een niet-karakteristiek smeltpunt en waren zeer goed in water oplosbaar.
Voorbeeld VII Bereiding van het N-methylglucaminezout van het ijzer-III-complex van di-
EMI16.3
ethylentriamine-penta-azijnzuur,C,,HFeNO In 100 ml water werd 35, 40 g (= 90 mmol) diethyleentriamine-penta-azijnzuur gesuspendeerd, waarna 24, 3 g (= 90 mmol) ijzerIII-chloride-hexahydraat (FeC13. 6 opgelost in 100 ml water, werd toegevoegd. De aanvankelijk donkerbruine suspensie werd op 95 C verwarmd. Na ongeveer 1 uur veranderde de kleur in lichtgeel. Om het gevormde zoutzuur te neutraliseren werd 270 ml 1 n natronloog toeqevoegd en werd vervolgens nog 3 uur op 95 C verwarmd. Het verkreaen lichtgele neerslag werd afgezogen, met water chloride-vrij gewassen en onder verminderde
EMI16.4
druk bij 600c gedroogd. Verkregen werd 17, 85 g (45% van de theorie) van een lichtgeel poeder, waarvan het smeltpunt boven 300 C lag.
Van het verkregen ijzer-III-complex werd 17, 85 g (= 40 mmol) in 200 ml water gesuspendeerd, waarna portiesgewijze 7, 8 g (= 40 mmol) N-methylglucamine in vaste toestand werd toegevoegd. Vervolgens werd ongeveer 3 uur op 50 C verwarmd, waarna een bijna heldere, roodbruine oplossing werd verkregen, die gefiltreerd en daarna onder verminderde druk drooggedampt werd. Het residu werd bij 500c onder verminderde druk gedroogd. Verkregen werd 24,3 g (95% van de theorie) van een roodbruin poeder met een smeltpunt van 131-133 C.
<Desc/Clms Page number 17>
Analyse : (Berekend) C 39,82, E 5, 89, N 8,85, Fe 8,81 (Gevonden) C 39,70, E 6,00, N 8, 65, Fe 9,01.
Met behulp van natronloog in plaats van de organische base werden verkregen : het natriumzout van het ijzer-III-complex van ethyleendiamine-tetra-
EMI17.1
azijnzuur,CH Og. het natriumzout van het ijzer-III-complex van trans-1, 2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur, CHFeNO. ; l 4 l O O het di-natriumzout van het ijzer-III-complex van diëthyleentrinitrilopenta (methaanfosfonzuur), Na ; het natriumzout van het ijzer-III-complex van 1, 10-diaza-4, 7-dioxadecaan- 1, 1, 10, 10-tetra-azijnzuur, HFeNO.
14 20 2 10* het natriumzout van het ijzer-III-complex van ethyleendiamine-tetra-aceethydroxaamzuur, C,-H, 1U Ib b o
FeNOp overeenkomstige wijze werden met N-methylglucamine verkregen : het di-N-methylglucaminezout van het ijzer-III-complex van diëthyleentria- mine-N, N, N', N", N"-penta-azijnzuur, C28H545020 ; het N-methylglucaminezout van het ijzer-III-complex van trans-1, 2cyclohexyleendiamine-N, N, N', N'-tetra-azijnzuur, C21H36FeN3013 ;
het N-methylqlucaminezout van het ijzer-III-complex van ethvleendiamine-
EMI17.2
N,N,N',N'-tetra-azijnzuur,CHFeN-O- het tri-N-methvlglucaminezout van het ijzer-III-complex van triëthvleentetramine-N, N, N', N", N"', N"'-hexa-azijnzuur, C3gH78FeN7027.
Onder toepassing van diëthanolamine in plaats van Nmethylglucamine werd het di-diëthanolaminezout van het ijzer-III-complex van diethyleentriamineN,N,N",N",N"-penta-azijnuur, c22H42FeN5O verkregen.
<Desc/Clms Page number 18>
Voorbeeld VIII Bereiding van het N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex
EMI18.1
van trans-1, 2-cyclohexyleendiamine-N, N, N', N'-tetra-azijnzuur, . 2 1-3 63 C GdN. 2. 13
In 150 ml water werd 20,78 g (= 60 mmol) trans-1, 2cyclohexyleendiamine-N, N, N', N'-tetra-azijnzuur gesuspendeerd. Na toevoeging van 11,7 g (= 60 mmol) N-methylglucamine werd een bijna heldere oplossing verkregen, waaraan 10,88 g (= 30 mmol) gadoliniumoxyde (Gd203) werd toegevoegd. De opnieuw verkregen suspensie werd 6 uur op 950C verwarmd. De kleine hoeveelheid onopgeloste stof werd afgefiltreerd en het
EMI18.2
filtraat drooggedampt. Het residu werd onder verminderde druk bij 60 C gedroogd en verpoederd. Verkregen werd 38,6 g (92% van de theorie) van een wit poeder met een smeltpunt van 258-261 C.
Analyse : (Berekend) C 36,25, H 5,22, N 6,04, Gd 22,60 (Gevonden) C 36,40, H 5,50, N 5,98, Gd 22,52.
Op dezelfde wijze werd met natronloog in plaats van N-methylglucamine het natriumzout van het gadolinium-III-complex van
EMI18.3
trans-1, 2-cyclohexyleendiamine-N, N, N', N'-tetra-azijnzuur, Na, 14 lo 2 o verkregen.
Met vers neergeslagen chroom-III-hydroxyde, Cr (OH)., werd het natriumzout van het chroom-III-complex van ethyleendiamine-N, N,
EMI18.4
N'.N'-tetra-azijnzuur,C.HCrN-0.
Voorbeeld IX Bereiding van het di-natriumzout van het mangaan-II-complex van trans-
EMI18.5
1, 2-cyclohexyleendiamine-N, N, N', N'-tetra-azijnzuur, C.H 14-=1 8 2 In 100 ml water werd 34, 6 g (= 100 mmol) trans-1, 2-cyclohexyleen-diamine-N, N, N', N'-tetra-azijnzuur onder stikstof gesuspendeerd, waarna 11, 5 g (= 100 mmol) manqaan-II-carbonaat, Mn , toegevoegd.
Vervolgens werd op 950C verwarmd en werd 200 ml 1 n natronloog druppels- gewijze toegevoegd. De heldere oplossing werd onder verminderde druk geconcentreerd en het residu bij 60 C onder verminderde druk gedroogd.
Verkregen werd 40, 8 g (92% van de theorie) van een rose poeder.
Analyse : (Berekend) C 37,94, H 4,09, N 6,32, Mn 12,40 (Gevonden) C 37, 78, H 4,12, N 6,20, Mn 12,31.
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
Op overeenkomstige wijze werden verkregen : uit koper-II-carbonaat het di-natriumzout van het koper-II-complex van trans-1, 2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur, 2 Na ; 141e ! . o uit kobalt-Il-carbonaat het di-natriumzout van het kobalt-II-complex van trans-1, 2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur, C,.H,CoNO. 2Na ; 14 l o o uit nikkel-Il-carbonaat het di-natriumzout van het nikkel-II-complex van trans-1, 2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur, C..HNiN-0. 2 Na.
14 lo o Met N-methylglucamine in plaats van natronloog werden verkregen : het di-N-methylglucaminezout van het mangaan-II-complex van trans-1, 2cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur, 54MnN4018 het di-N-methylglucaminezout van het mangaan-II-complex van DL-2, 3-butyleendiamine-tetra-azijnzuur, C-,HMnNO ; ZO 3Z 4 10 het di-N-methylglucaminezout van het mangaan-II-complex van ethyleendiamine-N, N, N', N'-tetra-azijnzuur, C-HMnNO 24 48 4 18' het di-N-methylglucaminezout van het mangaan-II-complex van UL-l, 2-butyleendiamine-N, N, N', N'-tetra-azijnzuur, C-H-MnNO ; het di-N-methylglucaminezout van het mangaan-II-complex van DL-1, 2propyleendiamine-N, N, N', N'-tetra-azijnzuur, C.-H.,-.MnN.O ;
ZO 3U 4 lo het tri-N-methylglucaminezout van het mangaan-II-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur, C-.H.MnNO- met nikkel-II-carbonaat, het di-N-methylglucaminezout van het nikkel-II-complex van ethyleendiamine-N, N, N', N'-tetra-azijnzuur, CHNiNO ; met kobalt-II-carbonaat, CoCO-en ethanolamine het di-ethanolaminezout van het kobalt-II-complex van ethyleendiamineN, N, N', N'-tetra-azijnzuur, CHCoNO met koper-II-carbonaat, CuCO-en ethanolamine het di-ethanolaminezout van het koper-II-complex van ethyleendiamineN,N,N',N'-tetra-azijnzuur,C.H O met mangaan-II-carbonaat, MnCO en
<Desc/Clms Page number 20>
EMI20.1
het tri-diethanolaminezout van het mangaan-II-complex van diëthyleentriamine-N, N, N', N", N"-penta-azijnzuur, C-.-H.-. zo 04 b Ib met en morfoline het di-morfolinezout van het mangaan-II-complex van ethyleendiamine-N, N, N", N"-tetra-azijnzuur, CpHMnNO-.
Voorbeeld X N-Methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van ethyleendiamine-
EMI20.2
N, N, N', N'-tetra-azijnzuur, O. 17-30-}
In 100 ml water werd 29,2 g (= 100 mmol) ethyleendiamine-N, N, N', N'-tetra-azijnzuur gesuspendeerd en met 18, 1 g (= 50 mmol) gadolinium-III-oxyde, Gd2O3, op 95 C verwarmd. Tijdens het opwarmen werd portiesqewijze 19, 5 g (= 100 mmol) N-methylqlucamine toeqevoegd. Na ongeveer 3 uur werd een heldere oplossing verkregen, die gefiltreerd en onder verminderde druk droogqedampt werd. Het residu werd onder verminderde druk bil 60 C gedroogd. Verkregen werd 61,3 q (95% van de theorie) van een wit poeder met een niet-karakteristiek smeltpunt.
Analyse : (Berekend) C 31, 82, H 4,71, N 6,55, Gd 24. 51 (Gevonden) C 31,65, H 4,59, N 6,52, Gd 24,56
Op analoge wijze werden verkregen :
EMI20.3
met dysprosium-III-oxyde, : het N-methylglucaminezout van het dysprosium-III-complex van ethyleendiamine-N, N, N', N'-tetra-azijnzuur, C-H-.DyNO- ; het N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van 1, 10-diaza- 4, 7-dioxadecaan-1, 1, 10, 10-tetra-azijnzuur, C 1 Jo J l-) het N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van 1, 2-difenylethyleendiamino-tetra-azijnzuur, C29H3-N3013Gd Z'7 JO 3 l J met lood-II-oxyde, PbO en natriumhydrochloride het di-natriumzout van het lood-II-complex van ethyleendiamine-tetraazijnzuur, C,.-HNO 2 Na ; 1U 1 o met vers neergeslagen chroom-III-hydroxyde, Cr (OH) 3 het natriumzout van het chroom-III-complex van ethyleendiamine-tetra-
EMI20.4
azijnzuur, CH-CrN-0.
Na ; en op analoge wijze 1U 12 o het natriumzout van het gadolinium-III-complex van ethyleendiamine-tetra-
<Desc/Clms Page number 21>
EMI21.1
.. Na ; 1U lb b o het natriumzout van het gadolinium-III-complex van ethyleendiamineN, N, N', N'-tetra-azijnzuur, C, O-. Na.
1U 1 O Voorbeeld XI Bereiding van het natriumzout van het gadolinium-III-complex van 1,4, 7, 10-tetra-azacyclododecaan-N, N', N", N"'-tetra-azijnzuur, C-H GdN Og. Na
In 20 ml water werd 4,0 g (= 10 mmol) 1,4, 7,10-tetraazacyclododecaan-N, N', N", N"'-tetra-azijnzuur gesuspendeerd, waarna 10 ml 1 n natronloog werd toegevoegd. Vervolgens werd 1, 8 g (= 5 mmol) gadolinium-III-oxyde, Gd2O3, toegevoegd en de suspensie 2 uur op 50 C verwarmd. De heldere oplossing werd gefiltreerd en onder verminderde druk geconcentreerd. Het residu werd gedroogd en verpoederd. Verkregen werd 5,5 g (95% van de theorie) van een wit poeder.
Analyse : (Berekend) C 33,10, H 4,17, N 9,65, Gd 27, 08 (Gevonden) C 33,01, H 4,20, N 9,57, Gd 27,16
Op dezelfde wijze werden verkregen : het N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van 1,4, 7,10-
EMI21.2
tetra-aza-cyclododecaan-N, N', N", N"'-tetra-azijnzuur, het natriumzout van het gadolinium-III-complex van 1, 4, 8, 11-tetra-azacyclotetradecaan-N, N', N", N"'-tetra-azijnzuur, C H.-GdN.
8 4o Voorbeeld XII Bereiding van het tetra-N-methylglucaminezout van het gadolinium-IIIcomplex van ethyleendinitrilo-tetrakis (methaanfosfonzuur),C:HGdN-O- --------------------.-.------------.---.--------------------------j -g ----j p zo
C23H42GdN5013 ;In 150 ml water werd 9,11 g (= 20 mmol) ethyleendinitrilo-tetrakis (methaanfosfonzuur) gesuspendeerd en de suspensie met de passende hoeveelheid N-methylglucamine op een pH-waarde van 5 ingesteld.
Vervolgens werd 3,6 g (= 10 mmol) gadolinium-III-oxyde, Gd203, toegevoegd en werd op 700C verwarmd. Na ongeveer 1 uur werd een heldere oplossing verkregen waaraan het resterende gedeelte aan N-methylglucamine werd toegevoegd. In totaal werd 15,6 g (= 80 mmol) N-methylglucamine verbruikt.
De oplossing werd onder verminderde druk drooggedampt en het achterblijvende gel-achtige residu in 200 ml acetonitril gebracht. Daarna werd ongeveer 20 uur bij 30 C geroerd en het verkregen fijne neerslag afgezogen.
<Desc/Clms Page number 22>
EMI22.1
Na drogen onder verminderde druk bij 40 C werd 23, 4 g (85% van de theorie) van een wit poeder met een smeltpunt van 115-118 C verkregen.
Analyse : (Berekend) C 29,78, H 6,25, N 6, 13, P 9,04, Gd 11,47 (Gevonden) C 29,85, H 6,57, N 5,98, P 8,78, Gd 11,26
Op dezelfde wil ze werden verkreqen :
EMI22.2
het hepta-N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van diëthyleentriamine-N, N, N', N", N"-penta (methaanfosfonzuur), C-pHGdNr)0-- en onder toepassing van natronloog in plaats van N-methylglucamine : het di-natriumzout van het gadolinium-III-complex van diëthyleen-trini- trilo-penta (methaanfosfonzuur), C9H23Gdn3O14P5.23 Na.
Voorbeeld XIII Bereiding van het di-natriumzout van het mangaan-II-complex van ethyleen-
EMI22.3
dinitrilo-tetra (aceethydroxaamzuur), e116MnN603. 2 Na --------------------------------l ---jj---In 18 ml water werden 2, 30 g mangaan-II-carbonaat en (j-7, 05 g ethyleendinitrilo-tetra (aceethydroxaamzuur) 3 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Vervolgens werd de pH door toevoeqing van verdunde natronloog ingesteld op 7 en werd 40 ml aceton druppelsgewijze toegevoegd. Na verscheidene uren roeren in een ijsbad werd het afgescheiden kristallisatieprodukt afgezogen, qewassen met aceton en onder verminderde druk gedroogd bij soue. In een quantitatieve opbrengst werd als een wit poeder een dihydraat verkregen met een boven 300 C liqgend smeltpunt.
Mn : (berekend) 11,30 (gevonden) 11,12 Voorbeeld XIV Bereiding van een oplossing van een mengzout ("Mischsalz") van het natrium-en het N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van diëthyleentriamine-penta-azinzuur a) Bereiding van het mono-N-methylglucaminezout van het complex,
EMI22.4
C 1H GdN 4015 345 - ----- -- -----
In 7 liter water werd 195,2 g (1 mol) N-methylglucamine opgelost. Daarna werden 393,3 g (1 mol) diëthyleentriamine-penta-azijn- zuur en 181,3 g (0,5 mol) gadoliniumoxyde. Gd203'toegevoegd en werd 2 uur onder terugvloeikoeling gekookt. De gefiltreerde heldere oplossing werd aan verstuivingsdroging onderworpen.
Verkregen werd een wit kristal-
<Desc/Clms Page number 23>
lijn poeder met een watergehalte van 2,6%, dat bij 1330C sintert en bij 190 C onder schuimvorming smelt.
Gd (Berekend) 21,17 (Gevonden) 21,34 b) Bereiding van de neutrale oplossing van het"mengzout"
In 630 ml water p. i. (p. i. = pro injectione) werd 730,8 g (= 1 mol) van het volgens a) verkregen zout gesuspendeerd, waarna portiesgewijze 40 g (= 1 mol) natriumhydroxyde-poeder. werd toegevoegd.
De neutrale oplossing werd met water p. i. tot 1000 ml aangevuld, via een pyrogeen filter in flessen gebracht en door hittebehandeling gesteriliseerd. Deze 1 molaire oplossing bevatte 753,8 g van het"mengzout"per liter.
Voorbeeld XV Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het gado- linium-III-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur
In 500 ml water p. i. werd 535,0 g (= 730 mmol) van het in voorbeeld V beschreven zout opgeslibd en door toevoeging van 142,4 g (= 730 mmol) N-methylglucamine bij een pH van 7,2 in oplossing gebracht.
Vervolgens werd met water p. i. aangevuld tot 1000 ml, de oplossing in ampullen gebracht en door hittebehandeling gesteriliseerd.
Voorbeeld XVI Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het gadolinium-III- complex van diêthyleentriamine-penta-azijnzuur
In 500 ml water p. i. werd 485,1 g (= 820 mmol) van het volgens voorbeeld VI verkregen dinatriumzout opgeslibd. Vervolgens werd met water p. i. tot 1000 ml aangevuld, de oplossing in ampullen gebracht en door hittebehandeling gesteriliseerd.
Voorbeeld XVII
EMI23.1
Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het gadoliniumIII-complex van 13, 23-dioxo-15, 18, 21-tris (carboxymethyl)-12, 15, 18, 21, 24- penta-aza-pentatriacontaan-dizuur
In 500 ml water p. i. werd 392,0 g (= 400 mmol) van het in voorbeeld II beschreven zout opgeslibd en door aanvullen met water p. i. tot 1000 ml onder zacht verwarmen opgelost. De oplossing werd in flessen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
<Desc/Clms Page number 24>
Voorbeeld XVIII Bereiding van een oplossing het N-methyl-glucaminezout van het qadolinium-II-complex van 1, 4,7, 10-tetra-aza-cyclododecaan-tetra-azijnzuur
In 500 ml water p. i. werd 370,9 g ( 500 mmol) van het in voorbeeld XI genoemde zout opgeslibd en door aanvullen met water p. i. tot 1000 ml opgelost.. De oplissing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XIX
EMI24.1
Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het mangaan-II-complex van trans-1, In 500 ml water p. i. werd 395, 9 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld IX genoemde zout gesuspendeerd. Vervolgens werd 1,3 g ascorbinezuur toegevoegd en werd door aanvullen met water p. i. tot 1000 ml oplossing tot stand gebracht. De oplossing werd steriel gefiltreerd en in ampullen gebracht. gebracht.
Voorbeeld XX Bereiding van een oplossing van het tri-N-methylglucaminezout van het mangaan-II-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur
In 600 ml water p. i. werd 514,4 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld IX genoemde zout gesuspendeerd. Vervolgens werd 1,3 g ascorbinezuur toegevoegd en werd door aanvullen met water p. i. tot 1000 ml oplossing tot stand gebracht. De steriel gefiltreerde oplossing werd in ampullen gebracht.
Voorbeeld XXI Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het ijzer- III-complex van diethy]. eentriamine-penta-azijnzuur
In 40 ml water p. i. werd 44,6 g (= 0, 1 mol) van het volgens voorbeeld VII verkregen ijzer-III-complex van diëthyleentriaminepenta-azijnzuur gesuspendeerd. Na toevoeging van 0,18 g tromethaminehydrochloride en 39,1 g (= 0, 2 mol) N-methylglucamine werd neutraal opgelost, waarna de oplossing met water p. i. tot 100 ml werd aangevuld, in ampullen werd gebracht en door hitte werd gesteriliseerd.
Voorbeeld XXII Bereiding van een oplossing van het gadolinium-III-complex van nitrilotri-azijnzuur
In 100 ml water p. i. werden 1,9 g (= 10 mmol) nitrilo-
<Desc/Clms Page number 25>
tri-azijnzuur en 1,8 g (= 5 mmol) gadolinium-III-oxyde onder verwarmen opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XXIII Bereiding van een oplossing van het N-methylglucaminezout van het gado- linium-III-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur
In 70 ml water p. i. werd 38,62 g (= 60 mmol) van de in voorbeeld X beschreven stof opgelost. Na toevoeging van 0,12 g tromethamine werd met water p. i. tot 100 ml aangevuld, de oplossing in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XXIV Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het dysprosium-III-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur
In 70 ml water p. i. werd 35,7 g (= 60 mmol) van het dysprosium-III-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur (watergehalte 8, 0%) gesuspendeerd, en door toevoeging van 21,2 g (= 120 mmol) N-methylglucamine bij een pH van 7,5 in oplossing gebracht. Daarna werd men waner p. i. tot 100 ml aangevuld, de oplossing in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XXV
EMI25.1
Bereiding van een oplossing van het N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van trans-1, 2-cyclohexyleen-diamine-tetra-azijnzuur Van het in voorbeeld VIII beschreven zout werd 555, 8 g (= 0, 8 mol) in water p. i. onder aanvullen tot 1000 ml opgelost. Na filtratie over een pyrogeen filter werd de oplossing in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XXVI
EMI25.2
Bereiding van een oplossing van het N-methylglucaminezout van het ruthenium-III-complex van 1, 10-diaza-4, 7-dithiadecaan-1, 1, 10, 10-tetra-azijn- zuur
In 50 ml water p. i. werd 15,6 g (= 0,03 mol) van het ruthenium-III-complex van l, 10-diaza-4, 7-dithiadecaan-1, 1, 10,10-tetraazijnzuur gesuspendeerd en door toevoeging van 5,9 g (= 0,03 mol) Nmethylglucamine bij een pH van 7,5 in oplossing gebracht. Vervolgens werd met water p. i. tot 1000 ml aangevuld, de oplossing in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
<Desc/Clms Page number 26>
Voorbeeld XXVII Bereiding van een oplossing van het di-lysinezout van het gadolinium-III- complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur
In 500 ml water p. i. werd 273,8 g (= 0,5 mol) van het gadolinium-III-complex van diêthyleen-triamine-penta-azijnzuur gesuspendeerd. Vervolgens werd 292,4 g (= 1 mol) lysine toegevoegd, waarna verscheidene uren onder zacht verwarmen werd geroerd en vervolgens met water p. i. tot 1000 ml werd aangevuld. De oplossing werd in flessen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XXVIII Bereiding van een oplossing van het tri-N-methyleenglucaminezout van het
EMI26.1
molybdeen-VI-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur In 50 ml water p. i. werd 18, 8 g (= 0, 28 mol) van het complexH[Mo-O-(OH).C.HNO] gesuspendeerd en door toevoeging van 16,4 g (= 0,84 mol) N-methylglucamine neutraal opgelost. Vervolgens werd 0,15 g tromethamine toegevoegd, werd met water p. i. aangevuld tot 100 ml, waarna de oplossing aan een steriele filtratie werd onderworpen en in ampullen werd gebracht.
Voorbeeld XXIX Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het mangaan-II- complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur
In 500 ml water p. i. werd 343,2 g (= 1 mol) van het mangaan-II-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur gesuspendeerd en door portiesgewijze toevoeging van 80 g (= 2 mol) natriumhydroxyde neutraal opgelost. Na toevoeging van 1,5 g tromethamine werd de oplossing met water p. i. tot 1000 ml aangevuld, in flessen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XXX Bereiding van een oplossing van het natriumzout van het ijzer-III-com- plex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur
In 500 ml water p. i. werd 345,7 g (= 1 mol) van het ijzer-III-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur gesuspendeerd en door portiesgewijze toevoeging van 40 g (= 1 mol) natriumhydroxyde neutraal opgelost. Na toevoeging van 1,5 g tromethamine werd de oplossing met water p. i. tot 1000 ml aangevuld, in flessen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
<Desc/Clms Page number 27>
Voorbeeld XXXI Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het ijzer-III- complex van diêthyleentriamine-penta-azijnzuur
In 500 ml water p. i. werd 334, 6 g (= 0, 75 mol) van het ijzer-III-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur gesuspendeerd en door portiesgewijze toevoeging van 60 g (= 1,5 mol) natriumhydroxyde neutraal opgelost. De oplossing werd met water p. i. tot 1000 ml aangevuld, in flessen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XXXII Bereiding van een oplossing van het natriumzout van het gadolinium-III- complex van trans-1, 2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur
In water p. i. werd 558,6 g (=. 1 mol) van het in voorbeeld VIII genoemde zout onder aanvulling tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in flessen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XXXIII Bereiding van een oplossing van het N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van 1, 2-difenylethyleendiamine-tetra-azijnzuur
In 600 ml water p. i. werd 396,9 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld X beschreven zout opgeslibd en door aanvullen tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XXXIV Bereiding van een oplossing van het natriumzout van het ijzer-lIl-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur
In 500 ml water p. i. werd 183,5 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld VII genoemde zout opgeslibd. Vervolgens werd 1,0 g tromethamine toegevoegd, werd met water p. i. tot 1000 ml aangevuld, en werd de oplossing in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XXXV Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het lanthaan-III-complex van diêthyleentriamine-penta-azijnzuur
In 650 ml water p. i. werd 459,8 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld V genoemde zout opgeslibd en door aanvullen met waterig p. i. tot 1000 ml in oplossing gebracht. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
<Desc/Clms Page number 28>
Voorbeeld XXXVI Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het
EMI28.1
bismuth-III-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur
In 600 ml water p. i. werd 692, 8 g (= 700 mmol) van het in voorbeeld V genoemde zout opgeslibd en na toevoeging van 1, 8 g tromethamine door aanvullen met water p. i. tot 1000 ml onder zacht verwarmen opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XXXVII Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het
EMI28.2
holmium-III-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur
In 600 ml water p. i. werd 662,0 g (= 700 mmol) van het in voorbeeld V genoemde zout opgeslibd en na toevoeging van 1, 8 g tromethamine door aanvullen met water p. i. tot 1000 ml onder zacht verwarmen opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XXXVIII Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het ytterbium-III-complex van dièthyleentriamine-penta-azijnzuur
In 650 ml water p. i. werd 476,9 g (= 400 mmol) van het in voorbeeld V genoemde zout opgeslibd en na toevoeging van 1,5 g tromethamine door aanvullen met water p. i. tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XXXIX Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het lanthaan-III- complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur
In 650 ml water p. i. werd 573,2 g (= 1000 mmol) van het in voorbeeld VI genoemde zout opgeslibd en door aanvullen met water p. i. tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XL
EMI28.3
Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het dysprosiumIII-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur In 600 ml water p. i. werd 477, 4 g (= 800 mmol) van het in voorbeeld VI genoemde zout opgeslibd en door aanvullen met water p. i. tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte
<Desc/Clms Page number 29>
gesteriliseerd.
Voorbeeld XLI Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het holmium-III- complex van diethyleentriamine-penta-azijnzuur
In 500 ml water p. i. werd 299,6 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld VI vermelde zout opgeslibd en door aanvullen met water p. i. tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XLII Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het ytterbium-III- complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur
In 500 ml water p. i. werd 303,5 g (= 500 mmol) van het in voorbeeld VI genoemde zout opgeslibd en door aanvullen met water p. i. tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XLIII Bereiding van een oplossing van het tetra-N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van ethyleendinitri. lo-tetrakis (methaanfosfonzuur)
In 500 ml water p. i. werd 137,1 g (= 100 mmol) van het in voorbeeld XII genoemde zout opgeslibd en na toevoeging van 0,8 g tromethamine door aanvullen met water p. i. tot 1000 ml opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XLIV Bereiding van een oplossing van het gadolinium-III-complex van N'- (2- hydroxyethyl) ethyleendiamine-N, N, N'-tri-azijnzuur
In 6 ml water p. i. werden 1,9 g (= 6, 7 mmol) N'- (2- hydroxyethyl)-ethyleendiamine-N, N, N'-tri-azijnzuur en 1,2 g (= 3,35 mol) gadolinium-III-oxyde onder verwarmen opgelost. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XLV Bereiding van een oplossing van het d-natriumzout van het mangaan-II-com- plex van trans-l, 2-cyclohexyleendiamine-tetra-azijnzuur
Onder bescherming door stikstof werd in 60 ml water p. i.
44,3 g (= 100 mmol) van het in voorbeeld IX genoemde zout opgeslibd en door aanvullen met water p. i. tot 100 ml in oplossing gebracht. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
<Desc/Clms Page number 30>
EMI30.1
Voorbeeld XLVI Bereiding van een oplossing van het natriumzout van het gadolinium-IIIcomplex van 1, 4, 8, 11-tetra-aza-cyclotetradecaan-N, N', N", N"'-tetra-azijn- zuur
In water p. i. werd onder aanvullen tot 1000 ml 552,6 g (= 1 mol) van het in voorbeeld XI genoemde zout opgelost. De oplossing werd in flessen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XLVII Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het bismuth-IIIcomplex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur
In 50 ml water p. i. werd 23, r g (= 50 mmol) bismuthIII-oxyde gesuspendeerd. Na toevoeging van 39,3 g (= 100 mmol) diëthy- leentriamine-penta-azijnzuur en 4,0 g (= 50 mmol) natriumhydroxyde, werd onder terugvloeikoeling gekookt tot een heldere oplossing was verkregen.
De tot omgevingstemperatuur afgekoelde oplossing werd door toevoeging van 4,0 g natriumhydroxyde geneutraliseerd en met water p. i. tot 100 ml aangevuld. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld XLVIII Bereiding van een oplossing van het dinatriumzout van het samarium-III- complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur
In 65 ml water p. i. werd 58,5 g (= 100 mmol) van het in voorbeeld VI genoemde zout onder verwarmen opgelost. Vervolgens werd met water p. i. aangevuld tot een totaal volume van 100 ml, waarna de oplossing in ampullen werd gebracht en door hitte werd gesteriliseerd.
Voorbeeld XLIX Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van 13,23-dioxo-15, 18,21-tris (carboxymethyl) -12, 15,18, 21, 24-penta-aza-pentatriacontaan-dizuur
In 250 ml water p. i. werd 130,4 g (= 100 mmol) van het in voorbeeld II genoemde zout opgeslibd en onder verwarmen opgelost. Vervolgens werd met water p. i. aangevuld tot 500 ml, waarna de oplossing in ampullen werd gebracht en door hitte werd gesteriliseerd.
Voorbeeld L
EMI30.2
Bereiding van een oplossing van het di-N-methylglucaminezout van het mangaan-II-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur In 70 ml water p. i. werd 3, 68 g (= 5 mmol) van de in
<Desc/Clms Page number 31>
voorbeeld IX beschreven stof opgelost en aan de oplossing 0,4 g natriumchloride toegevoegd. Vervolgens werd met water p. i. tot 100 ml aangevuld en de oplossing door een steriel filter in ampullen gebracht. De oplossing is met 280 mOsm. bloedisotonisch.
Voorbeeld LI Bereiding van een oplossing van het di-natriumzout van het gadolinium-IIIcomplex van diëthyleentrinitrilo-penta (methaanfosfonzuur)
In 50 ml water p. i. werd 38,57 g (= 50 mmol) van de in voorbeeld XII beschreven stof opgeslibd. Door toevoeging van natriumhydroxyde-poeder werd de pH ingesteld op 7,2, waarna met water p. i. werd aangevuld tot 100 ml. De oplossing werd in ampullen gebracht en door hitte gesteriliseerd.
Voorbeeld LII Bereiding van een oplossing van het tri-natriumzout van het mangaan-II- complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur
In 100 ml water p. i. werd 39,3 g (= 100 mmol) diethyleen- triamine-penta-azijnzuur gesuspendeerd, waarna 11,5 g mangaan-II-carbo- naat werd toegevoegd. Vervolgens werd op 950C verwarmd en werd druppelsgewijze 300 ml 1 n natronloog toegevoegd. De neutrale oplossing werd steriel gefiltreerd en in ampullen gebracht.
Voorbeeld LIII Samenstelling van een poeder voor de bereiding van een suspensie 4,000 g gadolinium-III-complex van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur (watergehalte 8,0%) 3,895 g saccharose 0,100 g polyoxyethyleenpolyoxypropyleen-polymeer 0,005 g aromastoffen 8,000 g Voorbeeld LVI Bereiding van een oplossing van het gadolinium-III-complex van het conjugaat van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur met menselijk serumalbumine
Aan 20 ml van een oplossing van 3 mg van het eiwit in 0,05 molaire natriumwaterstofcarbonaatbuffer (pH 7-8) werd 10 mg 1,5bis (2, 6-dioxomorfolino)-3-aza-pentaan-3-azijnzuur toegevoegd. Vervolgens werd 30 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd en werd daarna gedialyseerd tegen een 0,3 molaire natriumfosfaat-buffer.
Daarna werd 50 mg ga-
<Desc/Clms Page number 32>
dolinium-III-acetaat toegevoegd en werd door gelchromatografie gezuiverd over een Sephadex G 25-kolom. De verkregen fractie werd steriel gefiltreerd en in multivials gebracht. Door vriesdroging werd een droog preparaat verkregen, dat kon worden opgeslagen.
Op analoge wijze werd met immunoglobuline een oplossing van het overeenkomstige complex-conjugaat verkregen.
Voorbeeld LV
EMI32.1
Bereiding van een oplossing van het gadolinium-III-complex van het conjugaat van diëthyleentriamine-penta-azijnzuur (DTPA) met een monoclonaal antilichaam
Aan 20/ul van een oplossing van 0,3 mg van een monoclonaal antilichaam in 0,05 molaire natriumwaterstofcarbonaat-buffer (pH 7-8) werd 1 mg van een gemengd DTPA-anhydride (verkregen bijvoorbeeld uit DTPA en isobutylchloorformiaat) toegevoegd en werd 30 minuten bij omgevingstemperatuur geroerd. Vervolgens werd tegen 0,3 molaire natriumfosfaatbuffer gedialyseerd en werd aan de verkregen antilichaam-fractie 2 mg van het gadolinium-III-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur (EDTA) toegevoegd. Na zuivering door gelchromatografie over Sephadex G 25 werd de steriel gefiltreerde oplossing in multivials gebracht en gevriesdroogd.
Onder toepassing van het gemengde anhydride van trans- 1, 2-diaminocyclohexaan-tetra-azijnzuur (CDTA) werd op analoge wijze een oplossing van het overeenkomstige gadolinium-III-complex van het CDTAantilichaam verkregen.
Onder toepassing van het mangaan-II-complex van ethyleendiamine-tetra-azijnzuur werden op analoge wijze de mangaan-II-comple- xen van de met DTPA of CDTA gekoppelde antilichamen verkregen.
Voorbeeld LVI Bereiding van een oplossing van het gadolinium-III-complex van het conjugaat van 1-fenyl-ethyleendiamine-tetra-azijnzuur met immunoglobuline
Volgens de in J. Med. Chem. 1974, vol. 17, blz. 1307 beschreven werkwijze werd een 2%'s oplossing van het eiwit in een 0,12 molaire natriumwaterstofcarbonaatoplossing, die 0,01 mol ethyleendiaminetetra-azijnzuur bevatte, tot +40C afgekoeld en daaraan een aan het eiwit equivalente hoeveelheid van een vers bereide, ijskoude diazoniumzout- oplossing van l- (p-aminofenyl)-ethyleendiamine-tetra-azijnzuur druppels-
<Desc/Clms Page number 33>
EMI33.1
gewijze toegevoegd. Het mengsel werd een nacht bij geroerd (pH 8, 1), waarna gedialyseerd werd tegen een 0, 1 molaire natriumcitraatoplossing.
Na beëindiging van de dialyse werd aan de oplossing van het conjugaat een overmaat gadolinium-III-chloride toegevoegd en werd het mengsel ter verwijdering van ionen aan een ultra-filtratie onderworpen. Tenslotte werd de steriel gefiltreerde oplossing in multivials gebracht en gevriesdroogd.
Voorbeeld LVII Bereiding van een colloidale dispersie van een Mn-CDTA-lipide-conjugaat
In 50 ml water werden 0,1 mmol distearoylfosfatidyl-ethanolamine en 0,1 mmol bisanhydride van trans-l, 2-diamino-cyclohexaantetra-azijnzuur 24 uur bij omgevingstemperatuur geroerd. Vervolgens werd 0,1 mmol mangaan-II-carbonaat toegevoegd en bij omgevingstemperatuur nog eens 6 uur geroerd. Na zuivering over een Sephadex G 50-kolom werd de steriel gefiltreerde oplossing in multivials gebracht en gevriesdroogd.
Op analoge wijze kon met gadolinium-III-oxyde een colloidale dispersie van het gadclinium-DTPA-lipide-conjugaat worden verkregen.
Voorbeeld LVIII Bereiding van met gadolinium-DTPA-beladen liposomen
Volgens de in Proc. Natl., Acad. Sci. U. S. A. 75,4194 beschreven handelwijze werd een lipide-mengsel van 75 mol% ei-fosfatidylcholine en 25 mol% cholesterol als droge stof bereid. Hiervan werd 500 mg in 30 ml diëthylether opgelost en hieraan in een ultrazonoor bad druppelsgewijze 3 ml van een 0,1 molaire oplossing van het di-Nmethylglucaminezout van het gadolinium-III-complex van diëthyleentriami- ne-penta-azijnzuur in water p. i. toegevoegd. Na volledige toevoeging van de oplossing wordt de ultrasonore behandeling nog 10 minuten voortgezet en wordt vervolgens in een Rotavapor geconcentreerd.
Het gelachtige residu werd in 0,125 molaire natriumchloride-oplossing gesuspendeerd en bij 0 C herhaaldelijk door centrifugeren (20.000 g/20 minuten) van niet ingekapselde contrastmiddeldelen bevrijd. Vervolgens werden de aldus verkregen lyposomen in multivials gevriesdroogd. De toediening vond plaats als colloidale dispersie in een 0,9 gew. %'s keukenzoutoplossing.
<Desc / Clms Page number 1>
DESCRIPTION associated with an Invention Patent Application in the name of
Schering Aktiengesellschaft, established in:
Berlin and Bergkamen, Federal Republic of Germany for:
Diagnostic tool.
Invoking the right of priority under patent application No. P 3302410.3, filed in the Federal Republic of Germany, dated. January 21, 1983.
<Desc / Clms Page number 2>
The invention relates to the subject characterized in the claims.
Complexes or their salts have long been used in medicine, for example as an aid for the administration of sparingly soluble ions (e.g. iron) and as antidotes (calcium or zinc complexes are preferred) to detoxify at a mistake up to inclusion of heavy metals or their radioactive isotopes.
It has now been found that physiologically tolerable complex salts, from the anion of a complexing acid and one or more central ions of an element with atomic numbers 21 to 29.42, 44 or 57 to 83 and optionally of one or more cations of an inorganic and / or organic base or amino acid, to which cations are physiologically free, surprisingly are excellent for the preparation of diagnostic agents suitable for use in NMR or X-ray diagnostics or ultrasonic diagnostics.
The element with the above-mentioned atomic number, which constitutes the central ion or the central ions of the physiologically tolerable complex salt, must of course not be radioactive for the intended purpose of the diagnostic agent according to the invention.
If the agent according to the invention is intended for use in NMR diagnostics (see European patent application 71 564), then the central ion of the complex salt must be paramagnetic. These are, in particular, the 2 and trivalent ions of the elements with atomic numbers 21 to 29.42, 44 and 58 to 70.
Suitable ions are, for example, chromium (III), manganese (II), iron (III), iron (II), cobalt (II), nickel (II), copper (II), praseodymium (III ), neodymium (III), samarium (III) and ytterbium (III) ion.
Due to their very strong magnetic moment, the gadolinium (III) terbium (III), dysprosium (III), holmium (III) and erbium (III) ion are particularly preferred.
If the agent according to the invention for the application
<Desc / Clms Page number 3>
For X-ray diagnostics, to achieve adequate absorption of the X-rays, the central ion must be derived from an element with a higher atomic number. It has been found that for this purpose diagnostic agents containing a physiologically tolerable complex salt with central ions of elements having atomic numbers between 57 and 83 are suitable; these are, for example, the lanthanum (III) ion, the above-mentioned ions of the lanthanide series, the gold (III) ion, the lead (II) ion or in particular the bismuth (III) ion.
Both the means according to the invention, which are intended for use in the NMR diagnostics, as well as those intended for the use in X-ray diagnostics, are suitable for the use in ultrasonic diagnostics.
Suitable complexing acids are those representatives usually used for complexing the above-mentioned central ions. Suitable complexing acids are, for example, those which contain 3-12, preferably 3-8 methylene phosphonic acid groups, methylene carbohydroxamic acid groups, carboxyethylidene groups, or in particular the carboxymethylene groups, of which one, two or three are each bound to a nitrogen atom supporting the complex formation. If three of the azidic groups are bonded to a nitrogen atom, the complexing acids underlying the complex salts of the general formula 2 according to claim 2 are present.
If only one or two of the azidic groups are bonded to a nitrogen atom, then the nitrogen is attached to a nitrogen via an optionally substituted ethylene or via a maximum of four ethylene units separated each time by a nitrogen or oxygen or sulfur atom supporting the complex formation. other nitrogen atom bound.
Preferred complexing acids of this type are those of the general formula 1 according to claim 2.
The complexing acids can be cross-linked as conjugates with biomolecules, which are known to increase sharply in the organ or organ portion under investigation. Such biomolecules are, for example, hormones, such as insulin, prostaglandin, steroid hormones, amino sugars, peptides, proteins or lipids. Particular emphasis should be placed on albumin conjugates such as human serum albumin, antibodies such as monoclonal,
<Desc / Clms Page number 4>
tumor-associated antigens specific antibodies or antimyosin. The diagnostic agents formed from this are suitable, for example, for use in tumor and infarct diagnosis.
For example, suitable for liver studies are conjugates or cage compounds with liposomes, which are used, for example, as unilamellar or multilamellar phosphatidylcholine cholesterol vesicles. The conjugate formation takes place either via a carboxyl group of the complexing acid, or in the case of the proteins or peptides also via a group: (CH2) -C6H4-W-, as defined in claim 2. In the conjugate formation of the complexing acids with proteins, peptides or lipids, various acid residues can be partially bound to the macromolecular biomolecule. In this case, any complexing acid residue can carry a central ion. If the complexing acids are not bound to biomolecules, they optionally carry two central ions, in particular a central ion.
Suitable complex salts of the general formula 1 according to claim 2 are, for example, those representatives of the general formula 1a, wherein X, V, R, and R3 have the meaning as defined in claim 2.
The following complexing acids are suitable for the preparation of the complex salts of the general formula la: ethylenediamine-tetra-acetic acid, ethylenediamine-tetra-acetethroxamic acid, trans-1,2-cyclohexylenediamine-tetra-acetic acid, DL-2,3 -butylenediamine-tetra-acetic acid, DL-1,2-butylenediamine-tetra-acetic acid, DL-1,2-propylene-diamine-tetra-acetic acid, 1,2-diphenylethylenediamine-tetraacetic acid, ethylenedinitrile-tetrakis (methane phosphonic acid) and N- (2-hydroxyethyl) -ethylenediamine triacetic acid.
Other suitable complex salts of the general formula 1 according to claim 2 are, for example, those of the general formula 1b, wherein X, V, Z, R and m have the meaning as defined in claim 2. If Z represents an oxygen atom or a sulfur atom, complex salts with m in the sense of 1 or 2 are preferred.
The following complexing acids are suitable for the preparation of the complex salts of the general formula Ib: diethylene triamine-pentaacetic acid, triethylene-tetramine-hexa-acetic acid,
<Desc / Clms Page number 5>
EMI5.1
tetraethylene-pentamine-hepta-acetic acid, 13,23-dioxo-15,18,21-tris (caroxymethyl) -12,15,18,21,24-penta-aza-penta-triacontanedioic acid, 3,9-bis (1carboxyethyl) -3,6,9-tri-aza-undecanedioic acid, diethylenetriamine-pentakis- (methylene phosphonic acid), 1,10-diaza-4,7-dioxadecane-1,1, acid, and 1,1-diaza-4, 7-dithiadecan-1,1,10,10-tetraacetic acid.
Suitable complex salts of the general formula 1 according to claim 2 are furthermore those of the general formula 1c, wherein X and w have the meaning as defined in claim 2. The following complexing acids are suitable for the preparation of complex salts of the general formula lc: 1, 4,8, 11-tetra-aza-cyclotetradecan-tetra-acetic acid and in particular 1,4, 7,10-tetra -aza-cyclododecane-tetra-acetic acid.
Other complexing acids suitable for the preparation of the complex salts of the general formula 1 are, for example: 1,2,3-tris [bis (carboxymethyl) -amino] -propane and nitrilotris- (ethylenitrilo) hexa-acetic acid. Nitrilo-tri-acetic acid is mentioned as an example of a complexing acid for the preparation of complex salts of the general formula II.
When not all azidic hydrogen atoms of the complexing acid are substituted by the central ion or central ions, it is expedient to increase the solubility of the complex salt to the remaining hydrogen atoms by cations of inorganic and / or organic bases or amino acids, against which cations physiologically no objection to substitute. Suitable inorganic cations are, for example, the lithium ion, the potassium ion or in particular the sodium ion. Suitable cations of organic bases include those of primary, secondary or tertiary amines, such as, for example, ethanolamine, diethanolamine, morpholine, glucamine, N, N-dimethylglucamine or especially N-methylglucamine. Suitable amino acid cations are, for example, those of the lysine, arginine or ornithine.
The complexing acids required for the agents according to the invention are known or can be prepared in a manner known per se.
For example, the preparation of 13,23-dioxo-15,18,21-tris (carboxymethyl) -12,15,18,21,24-penta-aza-penta-triacontane-diacid is carried out according to the procedures described by RA Bulman et al. in Naturwissenschaften 68, (1981)
<Desc / Clms Page number 6>
483 proposed improved form:
17.85 g (= 50 mmol) of 1,5-bis- (2,6-dioxomorpholino) -3-azapentane-3-acetic acid are suspended in 400 ml of dry dimethylformamide and the suspension after addition of 20.13 g (= 100 (mmol) 11-amino-undecanoic acid heated at 70 ° C for 6 hours. The clear solution is concentrated under reduced pressure. The yellow oily residue is stirred with 500 ml of water at ambient temperature.
An almost white bulky solid precipitates, which is filtered off and washed several times with water. The product obtained is placed in 200 ml of acetone for further purification and stirred at ambient temperature for 30 minutes. After suction and drying under reduced pressure at 50 ° C, 36.9 g (= 97% of theory) of a white powder with a melting point of 134-138 ° C are obtained.
The conjugation of the complexing acids with biomolecules also takes place according to methods known per se, for example by reaction of nucleophilic groups of the biomolecule, such as, for example, amino, hydroxyl, thio or imidazole groups, with an activated derivative of the complexing acid.
Activated derivatives of the complexing acids include, for example, acid chlorides, acid anhydrides, activated esters, nitrenes or isothiocyanates. Conversely, it is also possible to convert an activated biomolecule with the complexing acid.
There are also substituents for the conjugation with proteins
EMI6.1
with the structure C.H.N. halogen 642
The preparation of the complex salts is also partly known or can take place in a manner known per se by the metal oxide or a metal salt (for example the nitrate, chloride or sulphate) of the element with the atomic numbers 21 to 29, 42, 44 or 57 to 83 in water and / or a low alcohol (such as methanol, ethanol or isopropanol) to dissolve or suspend and add the equivalent amount of the complexing acid in water and / or a low alcohol to the solution or suspension and stirring, if necessary with heating or heating to the boiling point, until the reaction has ended.
When the complex salt formed is insoluble in the solvent used, it is isolated by filtration. If it is soluble, it can, for example, pass through evaporation of the solution to dryness
<Desc / Clms Page number 7>
be isolated by spray drying.
When azide groups are still present in the complex salt obtained, it is often expedient to use the acidic complex salt by means of inorganic and / or organic bases or amino acids, which form cations, against which physiologically there is no objection, in neutral complex salts. isolate it. In many cases this is even unavoidable, since the dissociation of the complex salt is reduced so far by the shift of the pH value to neutral that it actually only allows the isolation of uniform products or at least the purification thereof.
It is expedient to effect the preparation by means of organic bases or basic amino acids. However, it may also be advantageous to carry out the neutralization by means of inorganic bases (hydroxides, carbonates or hydrogen carbonates) of sodium, potassium or lithium.
For example, to prepare the neutral salts, the acidic complex salts, dissolved or suspended in water, can be added with enough of the desired base to reach the neutral well.
The resulting solution can then be evaporated to dryness under reduced pressure. It is often advantageous to form the neutral salts formed by adding water-miscible solvents, such as, for example, low alcohols (methanol, ethanol, isopropanol, etc.), low ketones (acetone, etc.), polar ethers (tetrahydrofuran, dioxane, 1, 2-dimethoxyethane, etc.) and thus easily isolate and obtain highly purifiable crystallization products. It has been found to be particularly advantageous to add the desired base to the reaction mixture already during the complex formation and thereby to save a process step.
When the acidic complex salts contain several free azide groups, it is often expedient to prepare neutral mixed salts containing both inorganic and organic cations, which are physiologically free, as counterions. This can be done, for example, by converting the complexing acid in a suspension or solution in water, with the oxide or salt of the element providing the central ion, and with half the amount of an organic base required for neutralization. , isolate the complex salt formed, purify it if desired and then, to
<Desc / Clms Page number 8>
neutralize it completely, add the necessary amount of inorganic base. The order of addition of the bases can also be reversed.
The preparation of the diagnostic agents according to the invention also takes place in a manner known per se by suspending or dissolving the complex salts, optionally with the addition of the additives customary in galenic pharmacy, in an aqueous medium, and then dissolving the solution or suspension sterilize. Suitable additives are, for example, buffers, against which there is no physiological objection (such as, for example, trimethamine hydrochloride), minor additions of complexing agents (such as, for example, diethylene triamine-pentaacetic acid) or, if necessary, electrolytes (such as, for example, sodium chloride).
In principle, it is also possible to prepare the diagnostic agents according to the invention without isolation of the complex salts. In any case, particular care must be taken to carry out the chelation in such a way that the salts and salt solutions according to the invention are practically free from uncomplexed, toxic acting metal ions. This can be ensured, for example, with the aid of color indicators, such as xylenol orange, by control titrations during the preparation process. The invention therefore also relates to processes for the preparation of the complex compound and its salts. The final safety remains a purification of the isolated complex salt.
When suspensions of the complex salts in water or in physiological saline are desired for oral administration or other purposes, a sparingly soluble complex salt with one or more additives and / or tensides and / or flavoring agents customary in galenic pharmacy is used for the improvement. of the taste mixed.
The diagnostic agents of the invention preferably comprise 1 µm to 1 mole per liter of the complex salt and are usually dosed in amounts of 0.001 to 5 mmole / kg. They are intended for oral and in particular parenteral administration.
The agents of the invention according to claim 4 meet the multiple conditions of suitability as a contrast agent for nuclear spin tomography. Thus they are excellently
<Desc / Clms Page number 9>
is suitable, after oral or parenteral administration, by improving the signal intensity to improve the expression power obtained by the nuclear spin tomograph. Furthermore, they exhibit the strong action necessary to load the bodies with the least possible amounts of foreign matter and the good tolerability necessary to maintain the non-invasive character of the study (the one in J. Comput. Tomography , 5, 6: 543-46 (1981), compounds indicated in Radiology, 144 343 (1982) and in Brevet Special de Medicament No. 484 M (1960) are, for example, too toxic).
The good water solubility of the agents according to the invention makes it possible to prepare highly concentrated solutions, thereby keeping the volume load of the cycle within defensible limits and equalizing the dilution by the body fluid, i.e. NMR diagnostics must be 100-1000 are more soluble in water than the compounds for NMR spectroscopy. Furthermore, the agents of the invention exhibit not only high stability in vitro, but also surprisingly high stability in vivo, such that a release or exchange of the non-covalently bound, per se toxic ions within the complexes within 24 hours in which, as pharmacological research has shown, the new contrast agents are completely excreted again, take place only extremely slowly.
The conjugates with proteins and antibodies used for tumor diagnostics, for example, already produce a surprisingly large signal amplification in such a small dose that solutions of correspondingly lower concentration can be used here.
The agents according to the invention are, according to claim 5, excellently suitable as X-ray contrast agents, with particular emphasis being placed on the fact that no indications can be seen of the anaphylaxis-like reactions in biochemical-pharmacolo known with the iodinated contrast agents. - gical research. They are particularly valuable because of their favorable absorption properties in areas of higher tube voltages for digital subtraction techniques.
The agents according to the invention are, according to claim 3, also suitable as ultrasonic diagnostics on account of their property of influencing the ultrasonic velocity.
<Desc / Clms Page number 10>
In contrast to conventional X-ray diagnostics with shading contrast agents, in the NMR diagnostics with paramagnetic contrast agents, there is no linear dependence of the signal amplification due to the applied concentration. As control studies show, an increase in the administered dose does not unconditionally lead to a signal amplification, and with a large dose of paramagnetic contrast agent it can even quench the signal. It was surprising, therefore, that some pathological processes only after the administration of larger doses than the doses indicated in British Patent 71,664 (which may be 0.001 mmol / kg to 5 mmol / kg) of a strong paramagnetic contrast agent according to the invention become visible.
For example, evidence of a defective blood-brain barrier in the area of a cranial abscess can only be obtained after administration of 0.05-2.5 mmol / kg, preferably 0.1-0.5 mmol / kg, of
EMI10.1
paramagnetic complex salts such as, for example, gadolinium diethylene triamine pentaacetic acid or manganese-1,2-cyclohexylenediamino tetraacetic acid are supplied in the form of their water-soluble salts.
For a dose of more than 0.1 mmol / kg, solutions of higher concentrations up to 1 mol / liter, preferably 0.25-0.75 mol / liter, are required, as only in this way the volume load is reduced and the handling of the injection solution is guaranteed.
Particularly small dosages (less than 1 mg / kg) and thus less concentrated solutions (1 / umol / liter to 5 mmol / liter) than are indicated in British patent 71.564, are for example for the organ-specific NMR diagnostics for the detection of tumors and of heart attacks.
The following exemplary embodiments serve to further illustrate the invention.
Example I Preparation of the gadolinium-III complex of nitrilo-N, N, N-tri-acetic acid,
EMI10.2
C.
6 66
A suspension of 36.2 g (= 100 mmol) of gadolinium oxide (Gd2O3) and 38.2 g (= 200 mmol) of nitrilo-triacetic acid in 1.2 liters of water was heated to 90 ° C with stirring and stirred at this temperature for 48 hours. Then the undissolved substance was filtered over activated carbon and the filtrate evaporated to dryness. The amorphous residue was pulverized.
<Desc / Clms Page number 11>
Yield: 60 g (87% of theory); Melting point: 300 C; Gadolinium: calculated 45.5%, found 44.9%.
The iron III complex of the nitrilo-N, N, N-triacetic acid was obtained using iron III chloride, FeCl-.
Example II
EMI11.1
Preparation of the disodium salt of the gadolinium-III complex of 13,23-dioxo-15,18,21-tris (carboxymethl) triacontane diacid, C3OGdN12.
------------------- J ---- In 400 ml of water, 15.2 g (= 20 mmol), 13,23-dioxo-15,18, 21- tris (carboxymethyl) -12,15,18,21,24-penta-aza-penta-triacontanedioic acid suspended and heated to 95 ° C. Then 7.43 g (= 20 mmol) of gadolinium III chloride hexahydrate, dissolved in 60 ml of water, were added dropwise slowly. - The mixture was kept at this temperature for 2 hours, after which 60 ml of 1 n sodium hydroxide solution was added to neutralize the hydrochloric acid formed.
After complete conversion (test with xylenol orange), the resulting precipitate was filtered and washed with free of chloride. 17.60 g (96% of theory) of a water-insoluble solution were obtained.
EMI11.2
white powder with a melting point of 290-292 C.
Gadolinium III complex of 13,23-dioxo-15,18,21-tris (carboxymethyl) 15,18,21,24-penta-aza-pentatriacontanedioic acid.
Analysis: (Calculated) C 47.30, H 6.84, N 7.66 Gd 17.20 (Found) C 47.13, H 6.83, N 7.60, Gd 17.06
14.6 g (= 16 mmol) of the gadolinium-III complex thus obtained were suspended in 200 ml of water, after which 13.4 ml of 1N sodium hydroxide solution was added dropwise. After 1 hour, a clear solution was obtained, which was filtered and then concentrated under reduced pressure. After drying under reduced pressure at 80 ° C, 13.2 g (87% of theory) of a water-soluble white powder with a melting point of 279-285 ° C were obtained.
Analysis: (Calculated) C 45.13, H 6.31, N 7.31, Gd 16.41, Na 4.80 (Found) C 45.20, H 6.12, N 7.28, Gd 16, 26, After 4.75
Similarly, N-methylglucamine was used instead
<Desc / Clms Page number 12>
of caustic soda the di-N-methylglucamine salt of the gadolinium-III complex of 13,23-dioxo-1S, 18,21-tris (carboxymethyl) -12,15,18,21,24-penta-aza-
EMI12.1
penta triacontanedioic acid, CH, Example III Preparation of the disodium salt of the gadolinium III complex of 3,9 bis (1-carboxyethyl) -6-carboxymethyl-3,6,6-triaza-undecane diacid, C16H22GdN3010.
2After
In 250 ml of water, 36.2 g (= 0.1 mol) of gadolinium III oxide and 84.2 g (= 0.2 mol) of 3,9-bis (1-carboxyethyl) -6-carboxymethyl-3,6 9-Triaza-undecanedioic acid suspended and refluxed for 1 hour. The small amount of undissolved substance was filtered off and the solution evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was pulverized and dried at 60 C under reduced pressure. 112.8 g (= 98% of theory) of the chelate as white powder were obtained.
Analysis: C16H24GdN3010 (Calculated) C 33.39, H 4.20, Gd 27.32, N 7.30 (Found) C 33.25, H 4.49, Gd 27.42, N 7.21 of the chelate 57.6 g (= 0.1 mol) were placed in a solution of 0.1 mol sodium hydroxide in 100 ml of water. By adding an additional 0.1 mole of sodium hydroxide powder, the pH of the solution was adjusted to a pH of 7.5, the solution was boiled and ethanol was added to permanent cloudiness. After stirring in an ice bath for several hours, the crystallization product was filtered off, washed with ethanol and dried under reduced pressure. The disodium salt was obtained in quantitative yield as a white powder.
Analysis: (Calculated) C 31.02, H 3.58, Gd 25.38, N 6.78 (Found) C 31.10, H 3.71, Gd 25.50, N 6.61.
Example IV Preparation of the di-morpholine salt the gadolinium-III complex of 3,9-bis (1-carboxyethyl) -6-carboxymethyl-3,6,9-triaza-undecanoic diacid, C24H42GdNS012
17.4 g (= 0.2 mol) of morpholine were dissolved in 50 ml of water. Then 42.1 g (= 0.1 mol) of 3,9-bis (1-carboxyethyl) -6-carboxymethyl-3,6, 9-triaza-undecane diacid and then 18.2 g (= 0.05 mol) gadolinium III oxide was added and refluxed for so long
<Desc / Clms Page number 13>
boiled until a clear solution was formed. Acetone was then added dropwise to permanent cloudiness. After stirring in an ice bath for several hours, the crystallization product was filtered off, washed with acetone and dried under reduced pressure. The dimorpholine salt was obtained in quantitative yield as a white powder.
Analysis: Calculated C 38.44, H 5.65, Gd 20.97, N 9.34. Found C 38.31, H 5.72, Gd 20.76, N 9.32.
Example V Preparation of the di-N-methylglucamine salt of the gadolinium III complex of diethylene triamine-N, N, N'-N ", N" -pentaacetic acid, CH. GdN.-O
39.3 g (= 100 mmol) of diethyl triamine in 200 ml of water,
EMI13.1
N, N, N ', N ", N" -pentaacetic acid are suspended and 19.5 g (= mmol) Nmethylglucamine is added. Then 18.12 g (= mmol)
100 gadolinium III oxide, Gd O-, were added portionwise and the resulting suspension heated to 95 ° C. After about 1 hour another 19.5 g (= 100 mmol) of N-methylglucamine were added and a clear solution was obtained after 2 hours of heating.
After complete conversion (control with xylenol orange), the small amount of undissolved substance was filtered off and the filtrate evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was redissolved in 100 ml of water and placed in 250 ml of ethanol with stirring.
After cooling for several hours, the crystallization product was filtered off, washed with cold ethanol and dried at 60 ° C under reduced pressure.
92.7 g (99% of theory) of a white powder with an uncharacteristic melting point were obtained.
Analysis: (Calculated) C 35.85, H 5.80, N 7.47, Gd 16.77 (Found) C 35.50, H 5.72, N 7.20, Gd 16.54.
Instead of ethanol, acetone, propanol or isopropanol could also be used to purify the complex salt.
Similarly obtained with dysprosium-
EMI13.2
11-oxide, the di-N-methylglucamine salt of the dysprosium-III complex of diethylene triamine-N, N, N ', N ", N" -pentaacetic acid, C28H54DyN5O20;
EMI13.3
with lanthanum III oxide, the di-N-methylglucamine salt of the lanthanum III complex of diethylene-
<Desc / Clms Page number 14>
triamine-N, N, N ', N ", N" -pentaacetic acid, 8H545020; with ytterbium III oxide, Yn2O3: the di-N-methylglucamine salt of the ytterbium III complex of diethylene triamine-N, N, N ', N ", N" -pentaacetic acid, C28H54YbN5O20; with samarium III oxide, sM2O3: the di-N-methylglucamine salt of the samarium III complex of diethylenetriamine-N, N, N ', N ", N" -pentaacetic acid, C28H54SmN5O20;
with holmium III oxide, Ho2 03
EMI14.1
the di-N-methylglucamine salt of the holmium-III complex of diethylenetriamine-N, N, N ', N ", N" -pentaacetic acid, 545 2 with bismuth-III-oxide, Bi2O3: the di-N-methylglucamine salt of the bismuth-III complex of diethylenetriamine-N, N, N ', N ", N" -pentaacetic acid, C2SHS4BiNS020;
EMI14.2
with gadolinium III oxide, the tri-N-methylglucamine salt of the gadolinium III complex of triethylene tetramine-N, N, N ', N ", N"', N "'- hexaacetic acid, CHGdN;
Further obtained with holmium III oxide, Ho2O3 and ethanolamine instead of N-methylglucamine: the diethanolamine salt of the holmium III complex of diethylene tetramine-N, N, N ', N ", N" -pentaacetic acid C13H34HoN5012; with gadolinium III oxide, Gazen lysine instead of n-methylglucamine: the di-lysine salt of the gadolinium-III complex of diethylene triamine-
EMI14.3
N, N, N ', N ", N" -pentaacetic acid, CH.GdNO.
Using diethanolamine, the diethanolamine salt of the holmium III complex of diethylene triamine was obtained.
<Desc / Clms Page number 15>
EMI15.1
pentaacetic acid, CHHoNO.
The salts were obtained as white powders with an uncharacteristic melting point. They were very soluble in water.
Example VI Preparation of the disodium salt of the gadolinium-III complex of di-
EMI15.2
ethylene triamine-N, N, N ', N ", N" -pentaacetic acid, Na 14- = 1 8 3 - i 0
C.H, GdN-, 0. 2In 110 ml of water, 18.2 g (= 0.05 mole) of gadolinium III oxide and 39.3 g (= 0.1 mole) of diethylene triamine-pentaacetic acid were suspended and refluxed for 1 hour. The clear solution was cooled and adjusted to a pH of 7.5 by adding about 80 ml of 5N sodium hydroxide solution. It was then boiled again, after which 250 ml of ethanol were added dropwise. After stirring in an ice bath for several hours, the crystallization product was filtered off, washed with ice-cold ethanol and dried at 60 under reduced pressure.
In quantitative yield, a white powder was obtained, which did not melt up to 300 ° C.
Analysis: (Calculated) C 28.43, H 3.07, N 7.10, Gd 26.58 (Found) C 28.35, H 2.95, N 7.05, Gd 26.37
Similarly, with dysprosium III oxide, dry 203, were obtained: the disodium salt of the dysprosium III complex of diethylene triamine- N, N, N ', N ", N" -pentaacetic acid
EMI15.3
14W10- = with lanthanum III oxide, the di-sodium salt of the lanthanum III complex of diethylene triamine-N, N, N ', N ", N" -pentaacetic acid C14H18LaN3010. 2 Na;
EMI15.4
with holmium-III oxide: the di-sodium salt of the holmium-III complex of diethylenetriamine-N, N, N ', N ", N" -pentaacetic acid C14H18HoN3O109.2 Na;
EMI15.5
with ytterbium III oxide, Yb203 the di-sodium salt of the ytterbium III complex of diethylene triamine N, N, N ', N ", N" -pentaacetic acid c12H18YbN3O109.2 Na;
<Desc / Clms Page number 16>
with samarium III oxide, SmO-: the di-sodium salt of the samarium III complex of diethylenetriamine- N, N, N ', N ", N" -pentaacetic acid
EMI16.1
483 10- "with erbium III oxide, Eb203 the disodium salt of the erbium III complex of diethylenetriamine-N, N, N ', N", N "-pentaacetic acid C14H18EbN3O10.2Na;
EMI16.2
with gadolinium III oxide, the sodium salt of the di-gadolinium III complex of tetraethylene pen IV IV tamine-N, N, -hepta-acetic acid Gd203: C22H30Gd2NSo14. After.
These salts were obtained as white powders with a non-characteristic melting point and were very soluble in water.
Example VII Preparation of the N-methylglucamine salt of the iron III complex of di-
EMI16.3
ethylentriamine-pentaacetic acid, C ,, HFeNO In 100 ml of water, 35.40 g (= 90 mmol) of diethylene triamine-penta-acetic acid were suspended, after which 24.3 g (= 90 mmol) of iron III-chloride hexahydrate (FeCl3. 6 dissolved in 100 ml of water, was added The initially dark brown suspension was heated to 95 C. After about 1 hour, the color changed to pale yellow To neutralize the hydrochloric acid formed, 270 ml of 1N sodium hydroxide solution was added and then was added at 95 for 3 hours C. The calcined pale yellow precipitate was filtered off, washed with chloride free of water and under reduced pressure
EMI16.4
dried at 600C. 17.85 g (45% of theory) of a pale yellow powder, the melting point of which was above 300 ° C, were obtained.
17.85 g (= 40 mmol) of the obtained iron-III complex was suspended in 200 ml of water, after which 7.8 g (= 40 mmol) of N-methylglucamine in solid state were added in portions. Then it was heated at 50 ° C for about 3 hours to obtain an almost clear, red-brown solution, which was filtered and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was dried under reduced pressure at 50 ° C. 24.3 g (95% of theory) of a red-brown powder with a melting point of 131-133 ° C were obtained.
<Desc / Clms Page number 17>
Analysis: (Calculated) C 39.82, E 5.89, N 8.85, Fe 8.81 (Found) C 39.70, E 6.00, N 8.65, Fe 9.01.
Using sodium hydroxide instead of the organic base, the following were obtained: the sodium salt of the iron III complex of ethylenediamine tetra-
EMI17.1
acetic acid, CH Og. the sodium salt of the iron III complex of trans-1,2-cyclohexylenediamine-tetraacetic acid, CHFeNO. ; 1 4 10 O the di-sodium salt of the iron III complex of diethylene trinitrilopenta (methane phosphonic acid), Na; the sodium salt of the iron III complex of 1, 10-diaza-4, 7-dioxadecane-1, 1, 10, 10-tetraacetic acid, HFeNO.
14 20 2 10 * the sodium salt of the iron III complex of ethylenediamine-tetra-acetethroxamic acid, C, -H, 1U Ib b o
FeN Similarly, with N-methylglucamine, the di-N-methylglucamine salt of the iron III complex of diethylene triamine-N, N, N ', N ", N" -pentaacetic acid, C28H545020; the N-methylglucamine salt of the iron III complex of trans-1,2cyclohexylenediamine-N, N, N ', N'-tetraacetic acid, C21H36FeN3013;
the N-methyl glucamine salt of the iron III complex of ethylenediamine-
EMI17.2
N, N, N ', N'-tetra-acetic acid, CHFeN-O- the tri-N-methyl glucamine salt of the iron III complex of triethylene tetramine-N, N, N', N ", N" ", N" hexa-acetic acid, C3gH78FeN7027.
Using diethanolamine instead of Nmethylglucamine, the diethanolamine salt of the iron III complex of diethylenetriamine N, N, N ", N", N "pentaacetic acid, c22H42FeN5O, was obtained.
<Desc / Clms Page number 18>
Example VIII Preparation of the N-methylglucamine salt of the gadolinium-III complex
EMI18.1
of trans-1,2-cyclohexylenediamine-N, N, N ', N'-tetraacetic acid,. 2 1-3 63 C GdN. 2. 13
20.78 g (= 60 mmol) of trans-1,2-cyclohexylenediamine-N, N, N ', N'-tetraacetic acid were suspended in 150 ml of water. After adding 11.7 g (= 60 mmol) N-methylglucamine, an almost clear solution was obtained, to which 10.88 g (= 30 mmol) gadolinium oxide (Gd203) was added. The re-obtained suspension was heated to 950C for 6 hours. The small amount of undissolved substance was filtered off and the
EMI18.2
filtrate evaporated to dryness. The residue was dried under reduced pressure at 60 ° C and powdered. 38.6 g (92% of theory) of a white powder with a melting point of 258-261 ° C were obtained.
Analysis: (Calculated) C 36.25, H 5.22, N 6.04, Gd 22.60 (Found) C 36.40, H 5.50, N 5.98, Gd 22.52.
Similarly, with sodium hydroxide solution, instead of N-methylglucamine, the sodium salt of the gadolinium-III complex of
EMI18.3
trans-1,2-cyclohexylenediamine-N, N, N ', N'-tetraacetic acid, Na, 14 lo 2 o.
With freshly precipitated chromium III hydroxide, Cr (OH)., The sodium salt of the chromium III complex of ethylenediamine-N, N,
EMI18.4
N'.N'-tetraacetic acid, C. HCrN-0.
Example IX Preparation of the disodium salt of the manganese II complex of trans-
EMI18.5
1,2-cyclohexylenediamine-N, N, N ', N'-tetraacetic acid, CH 14- = 1 8 2 In 100 ml of water, 34.6 g (= 100 mmol) of trans-1,2-cyclohexylene-diamine -N, N, N ', N'-tetra-acetic acid suspended under nitrogen, then 11.5 g (= 100 mmol) of manqane II carbonate, Mn, are added.
Then it was heated to 950C and 200 ml of 1N sodium hydroxide solution was added dropwise. The clear solution was concentrated under reduced pressure and the residue dried at 60 ° C under reduced pressure.
40.8 g (92% of theory) of a pink powder were obtained.
Analysis: (Calculated) C 37.94, H 4.09, N 6.32, Mn 12.40 (Found) C 37.78, H 4.12, N 6.20, Mn 12.31.
<Desc / Clms Page number 19>
EMI19.1
Likewise, from copper II carbonate the di-sodium salt of the copper II complex of trans-1,2-cyclohexylenediamine-tetraacetic acid, 2 Na; 141st! . o from cobalt II carbonate the di-sodium salt of the cobalt II complex of trans-1,2-cyclohexylenediamine-tetraacetic acid, C, H, CoNO. 2Na; 1410 of nickel-II carbonate is the disodium salt of the nickel-II complex of trans-1,2-cyclohexylenediamine-tetra-acetic acid, C-HNN-O. 2 Na.
14 lo o With N-methylglucamine instead of caustic soda, the di-N-methylglucamine salt of the manganese II complex of trans-1,2cyclohexylenediamine-tetra-acetic acid, 54MnN4018 the di-N-methylglucamine salt of manganese-II complex of DL-2,3-butylenediamine-tetraacetic acid, C-, HMnNO; ZO 3Z 4 10 the di-N-methylglucamine salt of the manganese II complex of ethylenediamine-N, N, N ', N'-tetraacetic acid, C-HMnNO 24 48 4 18' the di-N-methylglucamine salt of the manganese II complex of UL-1,2-butylenediamine-N, N, N ', N'-tetraacetic acid, CH-MnNO; the di-N-methylglucamine salt of the manganese II complex of DL-1, 2-propylenediamine-N, N, N ', N'-tetraacetic acid, C.-H., - MnN.O;
SO 3U 4 lo the tri-N-methylglucamine salt of the manganese II complex of diethylene triamine-pentaacetic acid, C-.H.MnNO- with nickel II carbonate, the di-N-methylglucamine salt of the nickel II- complex of ethylenediamine-N, N, N ', N'-tetraacetic acid, CHNiNO; with cobalt II carbonate, CoCO and ethanolamine the diethanolamine salt of the cobalt II complex of ethylenediamine N, N, N ', N'-tetraacetic acid, CHCoNO with copper II carbonate, CuCO and ethanolamine it diethanolamine salt of the copper II complex of ethylenediamine N, N, N ', N'-tetraacetic acid, CHO with manganese II carbonate, MnCO and
<Desc / Clms Page number 20>
EMI20.1
the tri-diethanolamine salt of the manganese II complex of diethylenetriamine-N, N, N ', N ", N" -pentaacetic acid, C-H-. zo 04 b Ib with and morpholine the di-morpholine salt of the manganese II complex of ethylenediamine-N, N, N ", N" -tetraacetic acid, CpHMnNO-.
Example X N-Methylglucamine salt of the gadolinium-III complex of ethylenediamine-
EMI20.2
N, N, N ', N'-tetra-acetic acid, O. 17-30-}
29.2 g (= 100 mmol) of ethylenediamine-N, N, N ', N'-tetraacetic acid were suspended in 100 ml of water and dissolved with 18.1 g (= 50 mmol) of gadolinium III oxide, Gd2O3. Heated to 95 ° C. During the warm-up, 19.5 g (= 100 mmol) of N-methylqlucamine was added portionwise. After about 3 hours, a clear solution was obtained, which was filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was dried under reduced pressure at 60 ° C. 61.3 q (95% of theory) of a white powder with an uncharacteristic melting point was obtained.
Analysis: (Calculated) C 31.82, H 4.71, N 6.55, Gd 24.51 (Found) C 31.65, H 4.59, N 6.52, Gd 24.56
In an analogous manner were obtained:
EMI20.3
with dysprosium III oxide: the N-methylglucamine salt of the dysprosium III complex of ethylenediamine-N, N, N ', N'-tetraacetic acid, C-H-DyNO-; the N-methylglucamine salt of the gadolinium-III complex of 1, 10-diaza-4, 7-dioxadecane-1, 1, 10, 10-tetraacetic acid, C 1 Jo J 1-) the N-methylglucamine salt of the gadolinium -III complex of 1,2-diphenylethylenediamino-tetraacetic acid, C29H3-N3013Gd Z'7 JO 3 l J with lead II oxide, PbO and sodium hydrochloride the di-sodium salt of the lead II complex of ethylenediamine-tetraacetic acid C, HNO 2 Na; 1U 1 o with freshly precipitated chromium III hydroxide, Cr (OH) 3 the sodium salt of the chromium III complex of ethylenediamine tetra-
EMI20.4
acetic acid, CH-CrN-0.
After; and analogously 1U 12o the sodium salt of the gadolinium III complex of ethylenediamine tetra-
<Desc / Clms Page number 21>
EMI21.1
.. After; 1U lb b o the sodium salt of the gadolinium-III complex of ethylenediamine N, N, N ', N'-tetraacetic acid, C, O-. After.
1U 1 O Example XI Preparation of the sodium salt of the gadolinium-III complex of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N, N ', N ", N" - tetraacetic acid, C-H GdN Og. After
4.0 g (= 10 mmol) of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N, N ', N ", N" - tetraacetic acid were suspended in 20 ml of water, after which 10 ml of 1N sodium hydroxide solution were added. Subsequently, 1.8 g (= 5 mmol) of gadolinium III oxide, Gd2O3, were added and the suspension was heated at 50 ° C for 2 hours. The clear solution was filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was dried and powdered. 5.5 g (95% of theory) of a white powder were obtained.
Analysis: (Calculated) C 33.10, H 4.17, N 9.65, Gd 27.08 (Found) C 33.01, H 4.20, N 9.57, Gd 27.16
In the same manner, the N-methylglucamine salt of the gadolinium-III complex of 1,4, 7,10-
EMI21.2
tetra-aza-cyclododecane-N, N ', N ", N"' - tetra-acetic acid, the sodium salt of the gadolinium-III complex of 1, 4, 8, 11-tetra-azacyclotetradecane-N, N ', N ", N" - tetraacetic acid, CH-GdN.
8 4o Example XII Preparation of the tetra-N-methylglucamine salt of the gadolinium-III complex of ethylene dinitrile-tetrakis (methane phosphonic acid), C: HGdN-O- ------------------- -.-. ------------. --- .-------------------------- j -g ---- jp so
C23H42GdN5013: 9.11 g (= 20 mmol) of ethylenedinitrile-tetrakis (methane phosphonic acid) were suspended in 150 ml of water and the suspension adjusted to a pH value of 5 with the appropriate amount of N-methylglucamine.
Then 3.6 g (= 10 mmol) of gadolinium III oxide, Gd203, were added and heated to 70 ° C. After about 1 hour, a clear solution was obtained to which the remaining portion of N-methylglucamine was added. A total of 15.6 g (= 80 mmol) of N-methylglucamine was consumed.
The solution was evaporated to dryness under reduced pressure and the remaining gel-like residue was placed in 200 ml of acetonitrile. The mixture was then stirred at 30 DEG C. for about 20 hours and the fine precipitate obtained was filtered off.
<Desc / Clms Page number 22>
EMI22.1
After drying under reduced pressure at 40 ° C, 23.4 g (85% of theory) of a white powder with a melting point of 115-118 ° C were obtained.
Analysis: (Calculated) C 29.78, H 6.25, N 6, 13, P 9.04, Gd 11.47 (Found) C 29.85, H 6.57, N 5.98, P 8, 78, Gd 11.26
The same will be obtained:
EMI22.2
the hepta-N-methylglucamine salt of the gadolinium-III complex of diethylenetriamine-N, N, N ', N ", N" -penta (methanephosphonic acid, C-pHGdNr) 0 - and using sodium hydroxide instead of N -methylglucamine: the di-sodium salt of the gadolinium-III complex of diethylene-tristililo-penta (methane phosphonic acid), C9H23Gdn3O14P5.23 Na.
Example XIII Preparation of the disodium salt of the manganese II complex of ethylene
EMI22.3
dinitrilo-tetra (acetroxroxamic acid), e116MnN603. 2 After -------------------------------- l --- yy --- 2, 30 were added in 18 ml of water g of manganese II carbonate and (J-7.05 g of ethylene dinitrilo-tetra (acethydroxamic acid) refluxed for 3 hours. Then the pH was adjusted to 7 by addition of dilute sodium hydroxide solution and 40 ml of acetone were added dropwise. After stirring for several hours in an ice bath, the separated crystallization product was filtered off, washed with acetone and dried under reduced pressure in soue. In a quantitative yield, as a white powder, a dihydrate having a melting point above 300 ° C was obtained.
Mn: (calculated) 11.30 (found) 11.12 Example XIV Preparation of a solution of a mixed salt ("Mischsalz") of the sodium and N-methylglucamine salts of the gadolinium-III complex of diethylene triamine-pentaazic acid a) Preparation of the mono-N-methylglucamine salt of the complex,
EMI22.4
C 1H GdN 4015 345 - ----- - -----
195.2 g (1 mol) of N-methylglucamine were dissolved in 7 liters of water. Thereafter, 393.3 g (1 mole) of diethylene triamine-pentaacetic acid and 181.3 g (0.5 mole) of gadolinium oxide were added. Gd203 was added and refluxed for 2 hours. The filtered clear solution was spray-dried.
A white crystal was obtained
<Desc / Clms Page number 23>
line powder with a water content of 2.6%, which sinter at 1330C and melts at 190C with foaming.
Gd (Calculated) 21.17 (Found) 21.34 b) Preparation of the neutral solution of the "mixing salt"
In 630 ml of water p. i. (p. i. = pro injectione), 730.8 g (= 1 mole) of the salt obtained according to a) were suspended, after which 40 g (= 1 mole) of sodium hydroxide powder was added portionwise. was added.
The neutral solution was washed with water p. i. made up to 1000 ml, bottled via a pyrogen filter and sterilized by heat treatment. This 1 molar solution contained 753.8 g of the "mixing salt" per liter.
Example XV Preparation of a solution of the di-N-methylglucamine salt of the gadolinium III complex of diethylene triamine-pentaacetic acid
In 500 ml of water p. i. 535.0 g (= 730 mmol) of the salt described in Example V were slurried and dissolved by adding 142.4 g (= 730 mmol) N-methylglucamine at a pH of 7.2.
Then with water p. i. made up to 1000 ml, the solution put into ampoules and sterilized by heat treatment.
Example XVI Preparation of a solution of the di-sodium salt of the gadolinium-III complex of diethylene triamine-pentaacetic acid
In 500 ml of water p. i. 485.1 g (= 820 mmol) of the disodium salt obtained according to example VI were slurried. Then with water p. i. made up to 1000 ml, placed in ampoules and sterilized by heat treatment.
Example XVII
EMI23.1
Preparation of a solution of the disodium salt of the gadoliniumIII complex of 13,23-dioxo-15,18,21-tris (carboxymethyl) -12,15,18,21,24-penta-aza-pentatriacontane-diacid
In 500 ml of water p. i. 392.0 g (= 400 mmol) of the salt described in Example II were slurried and supplemented with water p. i. dissolved to 1000 ml with gentle heating. The solution was bottled and heat sterilized.
<Desc / Clms Page number 24>
Example XVIII Preparation of a solution the N-methyl glucamine salt of the qadolinium II complex of 1,4,7,10-tetra-aza-cyclododecane-tetra-acetic acid
In 500 ml of water p. i. 370.9 g (500 mmol) of the salt mentioned in Example XI were slurried and by supplementing with water p. i. dissolved to 1000 ml. The solution was placed in ampoules and heat sterilized.
Example XIX
EMI24.1
Preparation of a solution of the di-N-methylglucamine salt of the manganese II complex of trans-1,1 in 500 ml of water p. i. 395.9 g (= 500 mmol) of the salt mentioned in Example IX were suspended. Then 1.3 g of ascorbic acid were added and p. i. up to 1000 ml of solution. The solution was filtered sterile and placed in ampoules. brought.
Example XX Preparation of a solution of the tri-N-methylglucamine salt of the manganese II complex of diethylenetriamine-pentaacetic acid
In 600 ml of water p. i. 514.4 g (= 500 mmol) of the salt mentioned in Example IX were suspended. Then 1.3 g of ascorbic acid were added and p. i. up to 1000 ml of solution. The sterile filtered solution was placed in ampoules.
Example XXI Preparation of a solution of the di-N-methylglucamine salt of the iron III complex of diethyl. triamine pentaacetic acid
In 40 ml of water p. i. 44.6 g (= 0.1 mole) of the iron-III complex of diethylene triamine pentaacetic acid obtained according to Example 7 were suspended. After addition of 0.18 g of tromethamine hydrochloride and 39.1 g (= 0.2 mol) of N-methylglucamine, the solution was neutral and the solution was dissolved with water p. i. make up to 100 ml, ampoules and heat sterilize.
Example XXII Preparation of a solution of the gadolinium III complex of nitrilotri acetic acid
In 100 ml of water p. i. 1.9 g (= 10 mmol) of nitrile-
<Desc / Clms Page number 25>
triacetic acid and 1.8 g (= 5 mmol) of gadolinium III oxide dissolved with heating. The solution was placed in ampoules and heat sterilized.
Example XXIII Preparation of a solution of the N-methylglucamine salt of the gadolinium-III complex of ethylenediamine-tetraacetic acid
In 70 ml of water p. i. 38.62 g (= 60 mmol) of the substance described in Example X were dissolved. After adding 0.12 g of tromethamine, water p. i. made up to 100 ml, placed in ampoules and sterilized by heat.
Example XXIV Preparation of a solution of the di-N-methylglucamine salt of the dysprosium III complex of diethylenetriamine-pentaacetic acid
In 70 ml of water p. i. 35.7 g (= 60 mmol) of the dysprosium III complex of diethylene triamine-pentaacetic acid (water content 8.0%) were suspended, and by adding 21.2 g (= 120 mmol) N-methylglucamine at a pH of 7.5 brought into solution. Then they were asked p. i. made up to 100 ml, placed in ampoules and sterilized by heat.
Example XXV
EMI25.1
Preparation of a solution of the N-methylglucamine salt of the gadolinium-III complex of trans-1,2-cyclohexylene-diamine-tetra-acetic acid. Of the salt described in Example VIII, 555.8 g (= 0.8 mol) in water p. i. dissolved to 1000 ml with make-up. After filtration through a pyrogen filter, the solution was placed in ampoules and heat sterilized.
Example XXVI
EMI25.2
Preparation of a solution of the N-methylglucamine salt of the ruthenium-III complex of 1, 10-diaza-4, 7-dithiadecane-1, 1, 10, 10-tetraacetic acid
In 50 ml of water p. i. 15.6 g (= 0.03 mol) of the ruthenium-III complex of 1,10-diaza-4,7-dithiadecan-1,1,1,10,10-tetraacetic acid were suspended and by adding 5.9 g (= 0.03 mol) Nmethylglucamine dissolved at a pH of 7.5. Then with water p. i. made up to 1000 ml, the solution put into ampoules and heat sterilized.
<Desc / Clms Page number 26>
Example XXVII Preparation of a solution of the di-lysine salt of the gadolinium-III complex of diethylenetriamine-pentaacetic acid
In 500 ml of water p. i. 273.8 g (= 0.5 mol) of the gadolinium-III complex of diethylene-triamine-pentaacetic acid were suspended. Then 292.4 g (= 1 mol) of lysine was added, followed by stirring under gentle heating for several hours and then with water p. i. up to 1000 ml. The solution was bottled and heat sterilized.
Example XXVIII Preparation of a solution of the tri-N-methylene glucamine salt of the
EMI26.1
molybdenum VI complex of diethylenetriamine-pentaacetic acid In 50 ml of water p. i. 18.8 g (= 0.28 mol) of the complex H [Mo-O- (OH) .C.HNO] were suspended and dissolved neutral by addition of 16.4 g (= 0.84 mol) N-methylglucamine. Then 0.15 g of tromethamine was added and water with p. i. made up to 100 ml, after which the solution was subjected to sterile filtration and placed in ampoules.
Example XXIX Preparation of a solution of the di-sodium salt of the manganese II complex of ethylenediamine-tetraacetic acid
In 500 ml of water p. i. 343.2 g (= 1 mole) of the manganese II complex of ethylenediamine-tetraacetic acid was suspended and dissolved neutral by adding 80 g (= 2 mole) of sodium hydroxide in portions. After adding 1.5 g of tromethamine, the solution was washed with water p. i. made up to 1000 ml, bottled and heat sterilized.
Example XXX Preparation of a solution of the sodium salt of the iron III complex of ethylenediamine tetraacetic acid
In 500 ml of water p. i. 345.7 g (= 1 mole) of the iron-III complex of ethylenediamine-tetra-acetic acid were suspended and dissolved neutral by portionwise addition of 40 g (= 1 mole) of sodium hydroxide. After adding 1.5 g of tromethamine, the solution was washed with water p. i. made up to 1000 ml, bottled and heat sterilized.
<Desc / Clms Page number 27>
Example XXXI Preparation of a solution of the di-sodium salt of the iron-III complex of diethylene triamine-pentaacetic acid
In 500 ml of water p. i. 334.6 g (= 0.75 mol) of the iron-III complex of diethylenetriamine-pentaacetic acid were suspended and neutral dissolved by portionwise addition of 60 g (= 1.5 mol) of sodium hydroxide. The solution was washed with water p. i. made up to 1000 ml, bottled and heat sterilized.
Example XXXII Preparation of a solution of the sodium salt of the gadolinium-III complex of trans-1,2-cyclohexylenediamine-tetraacetic acid
In water p. i. 558.6 g (= 1 mol) of the salt mentioned in Example VIII were dissolved in addition to 1000 ml. The solution was bottled and heat sterilized.
Example XXXIII Preparation of a solution of the N-methylglucamine salt of the gadolinium-III complex of 1,2-diphenylethylenediamine-tetraacetic acid
In 600 ml of water p. i. 396.9 g (= 500 mmol) of the salt described in Example X were slurried and dissolved by making up to 1000 ml. The solution was placed in ampoules and heat sterilized.
Example XXXIV Preparation of a solution of the sodium salt of the iron-III complex of ethylenediamine-tetraacetic acid
In 500 ml of water p. i. 183.5 g (= 500 mmol) of the salt mentioned in Example VII were slurried. Then 1.0 g of tromethamine was added and water with p. i. to 1000 ml, and the solution was placed in ampoules and heat sterilized.
Example XXXV Preparation of a solution of the di-N-methylglucamine salt of the lanthanum III complex of diethylene triamine-pentaacetic acid
In 650 ml of water p. i. 459.8 g (= 500 mmol) of the salt mentioned in Example V were slurried and supplemented with aqueous p. i. dissolved to 1000 ml. The solution was placed in ampoules and heat sterilized.
<Desc / Clms Page number 28>
Example XXXVI Preparation of a solution of the di-N-methylglucamine salt of the
EMI28.1
bismuth III complex of diethylenetriamine-pentaacetic acid
In 600 ml of water p. i. 692.8 g (= 700 mmol) of the salt mentioned in Example V were slurried and after addition of 1.8 g of tromethamine by addition with water p. i. dissolved to 1000 ml with gentle heating. The solution was placed in ampoules and heat sterilized.
Example XXXVII Preparation of a solution of the di-N-methylglucamine salt of the
EMI28.2
holmium III complex of diethylenetriamine-pentaacetic acid
In 600 ml of water p. i. 662.0 g (= 700 mmol) of the salt mentioned in Example V were slurried and after addition of 1.8 g of tromethamine by addition with water p. i. dissolved to 1000 ml with gentle heating. The solution was placed in ampoules and heat sterilized.
Example XXXVIII Preparation of a solution of the di-N-methylglucamine salt of the ytterbium-III complex of diethylene triamine-pentaacetic acid
In 650 ml of water p. i. 476.9 g (= 400 mmol) of the salt mentioned in example V were slurried and after addition of 1.5 g of tromethamine by supplementing with water p. i. dissolved to 1000 ml. The solution was placed in ampoules and heat sterilized.
Example XXXIX Preparation of a solution of the di-sodium salt of the lanthanum-III complex of diethylene triamine-pentaacetic acid
In 650 ml of water p. i. 573.2 g (= 1000 mmol) of the salt mentioned in example VI were slurried and by supplementing with water p. i. dissolved to 1000 ml. The solution was placed in ampoules and heat sterilized.
Example XL
EMI28.3
Preparation of a solution of the di-sodium salt of the dysprosiumIII complex of diethylenetriamine-pentaacetic acid In 600 ml of water p. i. 477.4 g (= 800 mmol) of the salt mentioned in Example VI were slurried and by supplementing with water p. i. dissolved to 1000 ml. The solution was placed in ampoules and by heat
<Desc / Clms Page number 29>
sterilized.
Example XLI Preparation of a solution of the di-sodium salt of the holmium-III complex of diethylene triamine-pentaacetic acid
In 500 ml of water p. i. 299.6 g (= 500 mmol) of the salt mentioned in example VI were slurried and by supplementing with water p. i. dissolved to 1000 ml. The solution was placed in ampoules and heat sterilized.
Example XLII Preparation of a solution of the di-sodium salt of the ytterbium-III complex of diethylene triamine-pentaacetic acid
In 500 ml of water p. i. 303.5 g (= 500 mmol) of the salt mentioned in Example 6 were slurried and by supplementing with water p. i. dissolved to 1000 ml. The solution was placed in ampoules and heat sterilized.
Example XLIII Preparation of a solution of the tetra-N-methylglucamine salt of the gadolinium-III complex of ethylene dinitri. lo-tetrakis (methane phosphonic acid)
In 500 ml of water p. i. 137.1 g (= 100 mmol) of the salt mentioned in Example XII were slurried and after addition of 0.8 g of tromethamine by supplementing with water p. i. dissolved to 1000 ml. The solution was placed in ampoules and heat sterilized.
Example XLIV Preparation of a solution of the gadolinium-III complex of N'- (2-hydroxyethyl) ethylenediamine-N, N, N'-triacetic acid
In 6 ml of water p. i. 1.9 g (= 6.7 mmol) of N'- (2-hydroxyethyl) -ethylenediamine-N, N, N'-triacetic acid and 1.2 g (= 3.35 mol) of gadolinium III oxide dissolved under heating. The solution was placed in ampoules and heat sterilized.
Example XLV Preparation of a solution of the d-sodium salt of the manganese II complex of trans-1,2-cyclohexylenediamine-tetraacetic acid
Under nitrogen protection, p. i.
44.3 g (= 100 mmol) of the salt mentioned in Example IX are slurried and supplemented with water p. i. dissolved to 100 ml. The solution was placed in ampoules and heat sterilized.
<Desc / Clms Page number 30>
EMI30.1
Example XLVI Preparation of a solution of the sodium salt of the gadolinium-III complex of 1, 4, 8, 11-tetra-aza-cyclotetradecane-N, N ', N ", N" "- tetra-acetic acid
In water p. i. 552.6 g (= 1 mol) of the salt mentioned in Example XI was dissolved with making up to 1000 ml. The solution was bottled and heat sterilized.
Example XLVII Preparation of a solution of the di-sodium salt of the bismuth-III complex of diethylene triamine-pentaacetic acid
In 50 ml of water p. i. 23 µg (= 50 mmol) of bismuth III oxide was suspended. After adding 39.3 g (= 100 mmol) of diethylene triamine pentaacetic acid and 4.0 g (= 50 mmol) of sodium hydroxide, it was refluxed until a clear solution was obtained.
The solution cooled to ambient temperature was neutralized by adding 4.0 g of sodium hydroxide and with water p. i. supplemented to 100 ml. The solution was placed in ampoules and heat sterilized.
Example XLVIII Preparation of a solution of the disodium salt of the samarium-III complex of diethylene triamine-pentaacetic acid
In 65 ml of water p. i. 58.5 g (= 100 mmol) of the salt mentioned in Example VI were dissolved under heating. Then with water p. i. made up to a total volume of 100 ml, after which the solution was placed in ampoules and heat sterilized.
Example XLIX Preparation of a solution of the di-N-methylglucamine salt of the gadolinium-III complex of 13,23-dioxo-15,18,21-tris (carboxymethyl) -12,15,18,21,24-penta- aza-pentatriacontane-diacid
In 250 ml of water p. i. 130.4 g (= 100 mmol) of the salt mentioned in Example II were slurried and dissolved under heating. Then with water p. i. made up to 500 ml, after which the solution was placed in ampoules and heat sterilized.
Example L
EMI30.2
Preparation of a solution of the di-N-methylglucamine salt of the manganese II complex of ethylenediamine-tetraacetic acid In 70 ml of water p. i. 3.68 g (= 5 mmol) of the in
<Desc / Clms Page number 31>
Example IX dissolved substance and added 0.4 g of sodium chloride to the solution. Then with water p. i. made up to 100 ml and the solution put into ampoules through a sterile filter. The solution is with 280 mOsm. blood isotonic.
Example LI Preparation of a solution of the di-sodium salt of the gadolinium-III complex of diethylene trinitrile penta (methane phosphonic acid)
In 50 ml of water p. i. 38.57 g (= 50 mmol) of the substance described in Example XII were slurried. The pH was adjusted to 7.2 by adding sodium hydroxide powder, after which p. i. was made up to 100 ml. The solution was placed in ampoules and heat sterilized.
Example LII Preparation of a solution of the tri-sodium salt of the manganese II complex of diethylene triamine-pentaacetic acid
In 100 ml of water p. i. 39.3 g (= 100 mmol) of diethylene triamine pentaacetic acid were suspended and 11.5 g of manganese II carbonate were added. Then it was heated to 950C and 300 ml of 1N sodium hydroxide solution was added dropwise. The neutral solution was filtered sterile and placed in ampoules.
Example LIII Composition of a powder for the preparation of a suspension 4.000 g of gadolinium-III complex of diethylene triamine-pentaacetic acid (water content 8.0%) 3.895 g of sucrose 0.100 g of polyoxyethylene polyoxypropylene polymer 0.005 g of flavoring substances 8,000 g Example LVI Preparation of a solution of the gadolinium-III complex of the diethylenetriamine-pentaacetic acid conjugate with human serum albumin
To 20 ml of a solution of 3 mg of the protein in 0.05 molar sodium hydrogen carbonate buffer (pH 7-8) was added 10 mg of 1.5 bis (2,6-dioxomorpholino) -3-aza-pentane-3-acetic acid. Then it was stirred at ambient temperature for 30 minutes and then was dialyzed against a 0.3 molar sodium phosphate buffer.
Then 50 mg of gas was
<Desc / Clms Page number 32>
dolinium III acetate was added and purified by gel chromatography on a Sephadex G 25 column. The fraction obtained was sterile filtered and placed in multivials. Freeze-drying yields a dry preparation that can be stored.
Analogously, a solution of the corresponding complex conjugate was obtained with immunoglobulin.
Example LV
EMI32.1
Preparation of a solution of the gadolinium-III complex of the diethylenetriamine-pentaacetic acid (DTPA) conjugate with a monoclonal antibody
To 20 µl of a solution of 0.3 mg of a monoclonal antibody in 0.05 molar sodium hydrogen carbonate buffer (pH 7-8), 1 mg of a mixed DTPA anhydride (obtained, for example, from DTPA and isobutyl chloroformate) was added and Stirred at ambient temperature for 30 minutes. Then dialyzed against 0.3 molar sodium phosphate buffer and 2 mg of the gadolinium III complex of ethylenediamine-tetraacetic acid (EDTA) was added to the antibody fraction obtained. After purification by gel chromatography on Sephadex G 25, the sterile filtered solution was placed in multivials and freeze-dried.
Using the mixed anhydride of trans-1,2-diaminocyclohexane-tetraacetic acid (CDTA), a solution of the corresponding gadolinium-III complex of the CDTA antibody was obtained in an analogous manner.
Using the manganese II complex of ethylenediamine-tetraacetic acid, the manganese II complexes of the antibodies coupled with DTPA or CDTA were obtained in an analogous manner.
Example LVI Preparation of a solution of the gadolinium-III complex of the conjugate of 1-phenyl-ethylenediamine-tetra-acetic acid with immunoglobulin
According to the J. Med. Chem. 1974, vol. 17, p. 1307, a 2% solution of the protein in a 0.12 molar sodium hydrogen carbonate solution containing 0.01 mol of ethylenediamine tetraacetic acid was cooled to + 40C and a protein equivalent amount of a fresh prepared ice-cold diazonium salt solution of 1- (p-aminophenyl) -ethylenediamine-tetraacetic acid drops-
<Desc / Clms Page number 33>
EMI33.1
added step by step. The mixture was stirred overnight (pH 8.1) then dialyzed against 0.1 molar sodium citrate solution.
After dialysis was completed, an excess of gadolinium III chloride was added to the conjugate solution and the ion removal mixture was ultrafiltrated. Finally, the sterile filtered solution was placed in multivials and freeze-dried.
Example LVII Preparation of a colloidal dispersion of an Mn-CDTA lipid conjugate
In 50 ml of water, 0.1 mmol of distearoylphosphatidyl ethanolamine and 0.1 mmol of bisanhydride of trans-1,2-diamino-cyclohexane tetraacetic acid were stirred at ambient temperature for 24 hours. Then 0.1 mmol of manganese II carbonate was added and stirred for an additional 6 hours at ambient temperature. After purification on a Sephadex G 50 column, the sterile filtered solution was placed in multivials and freeze-dried.
In an analogous manner, a colloidal dispersion of the gadclinium-DTPA-lipid conjugate could be obtained with gadolinium III oxide.
Example LVIII Preparation of gadolinium-DTPA-loaded liposomes
According to Proc. Natl., Acad. Sci. U.S.A. 75.4194 procedure, a lipid mixture of 75 mole% egg phosphatidylcholine and 25 mole% cholesterol was prepared as dry matter. 500 mg of this were dissolved in 30 ml of diethyl ether and added dropwise, in an ultrazonate bath, 3 ml of a 0.1 molar solution of the di-Nmethylglucamine salt of the gadolinium-III complex of diethylene triamine-pentaacetic acid in water p. i. added. After complete addition of the solution, the ultrasonic treatment is continued for a further 10 minutes and then concentrated in a Rotavapor.
The gel-like residue was suspended in 0.125 molar sodium chloride solution and liberated repeatedly at 0 ° C by centrifugation (20,000 g / 20 minutes) of unencapsulated contrast media. The lyposomes thus obtained were then lyophilized in multivials. The administration took place as a colloidal dispersion in a 0.9 wt. % saline solution.