JP5747267B2 - 含ホウ素ポルフィリン誘導体 - Google Patents
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Description
また、本発明の光線力学療法剤は、請求項2記載の通り、請求項1記載の含ホウ素ポルフィリン誘導体を有効成分とすることを特徴とする。
また、本発明のホウ素中性子捕捉療法剤は、請求項3記載の通り、請求項1記載の含ホウ素ポルフィリン誘導体(但し分子中のホウ素原子の少なくとも1つは10Bである)を有効成分とすることを特徴とする。
また、本発明は、請求項4記載の通り、請求項1記載の含ホウ素ポルフィリン誘導体とウイルスエンベロープおよび/またはリポソームの融合物である。
以下の化学反応式に従って本発明の含ホウ素ポルフィリン誘導体1a,1b,2a,2bを合成した。
プロトポルフィリンIX (0.16 mmol)を塩化メチレン(10 mL)に溶かし、オギザリルクロリド(0.7 mL)を加えた。反応混合物を室温で20分攪拌後、過剰量のオギザリルクロリドを含む塩化メチレン溶媒を減圧下で除いた。残さをアセトニトリル(15 mL)に溶かし、B12H11SHのテトラメチルアンモニウム塩(0.25 mmol, 80 mg)を加え、続いてピリジン(0.3 mL)を加え、室温で72時間攪拌した。減圧下で溶媒を溜去した後、粗生成物を薄層クロマトグラフ(メタノール30%/塩化メチレン70%)で精製し、化合物1aを紫色の固体として71mg, 51%の収率で得た。
IR νmax(KBr disc)/cm-1 3587s, 3375s, 3228s (OH/NH), 3025w (CH), 2495s (BH), 1725, 1685s (C=O), 1618s (C=C), 1605s (NH), 1410s (CH3), 1152s (CN), 1050s (B-B); UV/Vis(CH3CN): λmax: 417, 526, 535, 592, 637 nm; 11B NMR (96.3 MHz; CD3CN) δ -15.37, -11.97, -9.78, -5.49; 1H NMR (300 MHz; CD3CN) δ 10.29, 10.22, 10.2, 10.15 (4H, m, meso H), 8.49 (2H, q, CH=CH2), 6.45 (2H, d, J = 16.0 Hz, CH=CH2), 6.17 (2H, d, J = 12.0 Hz, CH=CH2), 4.32 (4H, m, porphyrin-CH2), 3.77, 3.73, 3.66, 3.64 (12H, s, CH3), 3.24 (4H, m, CH2COOH), 3.08 (24H, s, N(CH3)4), 0.55-1.82 (11H, bs, B12H11), -3.85 (s, 2H, NH); 13C NMR (75 MHz; CD3CN) δ 176.43, 176.69 (2C, CO), 145.39, 143.54, 142.37, 137.03, 136.85, 136.74, 130.61, 126.77 (16C, C pyrrole), 97.92-97.14 (4C, meso-C), 56.73, 56.6 (4C, CH=CH2), 54.59 (8C, N(CH3)4), 31.27, 30.56 (2C, CH2COOH), 23.28, 22.67 (2C, CH2CH2COOH), 13.45, 12.57, 11.56, 11.28 (4C, CH3); MS(ESI, negative): m/z(%): 359.22 (100) [M-/2]; elemental analysis calcd(%) for C42H68N6B12O3S (868.62): C 58.20, H 7.91, N 9.70; found: C 58.05, H 7.73, N 9.49.
プロトポルフィリンIX (0.16 mmol)を塩化メチレン(10 mL)に溶かし、オギザリルクロリド(1.5 mL)を加えた。反応混合物を室温で20分攪拌後、過剰量のオギザリルクロリドを含む塩化メチレン溶媒を減圧下で除いた。残さをアセトニトリル(15 mL)に溶かし、B12H11SHのテトラメチルアンモニウム塩(0.5 mmol, 0.16 g)を加え、続いてピリジン(0.5 mL)を加え、室温で72時間攪拌した。減圧下で溶媒を溜去した後、粗生成物を薄層クロマトグラフ(メタノール30%/塩化メチレン70%)で精製し、化合物1bを紫色の固体として140mg, 74%の収率で得た。
IR νmax(KBr disc)/cm-1 3254s (NH), 3026w (CH), 2499s (BH), 1682s (C=O), 1620s (C=C), 1609s (NH), 1416s (CH3), 1160s (CN), 1053s (B-B); UV/Vis(CH3CN): λmax: 415, 523, 536, 595, 639 nm; 11B NMR (96.3 MHz; CD3CN) δ -15.35, -11.94, -9.71, -5.53; 1H NMR (300 MHz; CD3CN) δ 10.45, 10.39, 10.26, 10.35 (4H, m, meso H), 8.59 (2H, q, CH=CH2), 6.39 (2H, d, J = 14.0 Hz, CH=CH2), 6.21 (2H, d, J = 9.0 Hz, CH=CH2), 4.35 (4H, m, porphyrin-CH2), 3.75, 3.70, 3.65, 3.60 (12H, s, CH3), 3.26 (4H, m, CH2COOH), 3.07 (24H, s, N(CH3)4), 0.51-1.85 (11H, bs, B12H11), -3.89 (s, 2H, NH); 13C NMR (75 MHz; CD3CN) δ 202.13 (2C, CO), 146.56, 145.17, 143.25, 137.14, 136.92, 135.56, 131.66, 127.72 (16C, C pyrrole), 98.19-97.05 (4C, meso-C), 56.96, 56.62 (4C, CH=CH2), 55.07 (8C, N(CH3)4), 31.45, 29.99 (2C, CH2COOH), 23.65, 23.02 (2C, CH2CH2COOH), 13.59, 12.59, 11.49, 11.74 (4C, CH3); MS(ESI, negative): m/z(%): 436.65 (100) [M-/2]; elemental analysis calcd(%) for C50H102N8B24O2S2(1170.99): C 51.28, H 8.78, N 9.57; found: C 51.12, H 8.75, N 9.38.
化合物1a (0.081 mmol)をアセトニトリル/水(1:1)に溶かし、アンバーライト120R Na+ formを加え、一晩攪拌した後、アンバーライトをろ過し、減圧下で溶媒を溜去し、化合物2aを紫色の固体として20mg, 32%の収率で得た。
UV/Vis(H2O): λmax: 411, 515, 535, 583, 637 nm; 11B NMR (96.3 MHz; d6-DMSO) δ -15.24, -11.85, -9.95, -5.65; 1H NMR (300 MHz; d6-DMSO) δ 10.44, 10.34, 10.28, 10.25 (4H, m, meso H), 8.52 (2H, m, CH=CH2), 6.44 (2H, d, J = 18.0 Hz, CH=CH2), 6.21 (2H, d, J = 9.0 Hz, CH=CH2), 4.25 (4H, m, porphyrin-CH2), 3.74, 3.71, 3.65, 3.62 (12H, s, CH3), 3.13 (4H, m, CH2COOH), 0.55-1.81 (11H, bs, B12H11), -3.84 (s, 2H, NH); 13C NMR (75 MHz; d6-DMSO) δ 176.43, 176.69 (2C, CO), 145.39, 143.54, 142.37, 137.03, 136.85, 136.74, 130.61, 126.77 (16C, C pyrrole), 97.92-97.14 (4C, meso-C), 56.73, 56.6 (4C, CH=CH2), 31.27, 30.56 (2C, CH2COOH), 23.28, 22.67 (2C, CH2CH2COOH), 13.45, 12.57, 11.56, 11.28 (4C, CH3).
化合物1b (0.12 mmol)をアセトニトリル/水(1:1)に溶かし、アンバーライト120R Na+ formを加え、一晩攪拌した後、アンバーライトをろ過し、減圧下で溶媒を溜去し、化合物2bを紫色の固体として100mg, 65%の収率で得た。
UV/Vis(H2O): λmax: 415, 522, 536, 591, 639 nm; 11B NMR (96.3 MHz; d6-DMSO) δ -15.21, -11.89, -10.05, -5.72; 1H NMR (300 MHz; d6-DMSO) δ 10.37, 10.27, 10.15, 10.01 (4H, m, meso H), 8.52 (2H, m, CH=CH2), 6.46 (2H, d, J = 18.0 Hz, CH=CH2), 6.14 (2H, d, J = 18.0 Hz, CH=CH2), 4.34 (4H, m, porphyrin-CH2), 3.73, 3.71, 3.60, 3.57 (12H, s, CH3), 3.15 (4H, m, CH2COOH), 0.19-1.65 (11H, bs, B12H11), -3.81 (s, 2H, NH); 13C NMR (75 MHz; d6-DMSO) δ 179.79 (2C, CO), 146.41, 144.64, 142.47, 136.98, 136.52, 136.12, 130.3, 127.07 (16C, C pyrrole), 97.95-97.33 (4C, meso-C), 56.79, 56.65 (4C, CH=CH2), 32.25, 31.02 (2C, CH2COOH), 23.19, 22.87 (2C, CH2CH2COOH), 14.05, 12.97, 11.59, 11.56 (4C, CH3).
以下の化学反応式に従って本発明の含ホウ素ポルフィリン誘導体5a,5b,6a,6bを合成した。
プロトポルフィリン・ジメチルエステル(1.0 mmol, 0.59 g)を過剰量の臭化水素を含む酢酸(10 mL)中に加え、2時間室温で攪拌した。酢酸を減圧下で溜去した後、得られた緑色の残さ(臭素化プロトポルフィリン・ジメチルエステル)を塩化メチレン(10 mL)に溶かし、炭酸カリウム(1 g)と1-ペンタノールまたは1-ドデカノール(2.2 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮し、化合物3を粗生成物として得た。
化合物3a: 収率92%, IR νmax(KBr disc)/cm-1 3310w (CH), 2989s, 2927s (NH), 1755s (C=O), 1710s (C=C), 1605s (NH), 1415s (CH3), 11495s (CN), 2965m, 2895m, 1475m, 1442m, 1409m, 1169m, 1098s, 752m (δ, γ of CH2-groups); UV/Vis(CH3CN): λmax: 415, 523, 537, 594, 635 nm; 1H NMR (300 MHz; d6-DMSO) δ 10.58-10.36 (4H, s, meso H), 6.12 (2H, m, α-CH), 4.28 (4H, m, porphyrin-CH2), 3.89, 3.82 (6H, s, COOMe), 3.71, 3.69, 3.68, 3.62 (12H, s, CH3), 3.48 (4H, t, CH2COOH), 3.12 (4H, m, OCH2), 2.22 (6H, d, J = 7.0 Hz, CH3), 1.75, 1.41, 1.21 (12H, m, CH2), 0.78 (6H, t, CH3), -3.95 (s, 2H, NH); 13C NMR (75 MHz; d6-DMSO) δ 177.08 (2C, CO), 145.2, 144.98, 144.05, 143.87, 139.15, 136.85, 136.18, 125.03 (16C, C pyrrole), 98.54, 98.02, 97.98, 97.74 (4C, meso-C), 75.14, 73.16 (2C, O-CH), 61.27, 57.19 (2C, OCH2), 47.86 (2C, COOMe), 31.98, 30.79 (2C, CH2COOH), 28.56, 28.06, 27.47, 27.17, 26.25, 25.74 (6C, -CH2-), 23.21, 23.25 (2C, CH2CH2COOH), 21.57, 21.65, 14.02, 13.63, 11.36, 11.86 (8C, CH3); MS(ESI, positive): m/z(%) 767 (100) [M+]; elemental analysis calcd (%) for C46H62N4O6(767.01): C 72.03, H 8.15, N 7.30; found: C 71.96, H 8.12, N 7.27.
化合物3b: 収率97%, IR νmax(KBr disc)/cm-1 3310w (CH), 3300s, 2950s (NH), 1755s (C=O), 1681s (C=C), 1609s (NH), 1417s (CH3), 1152s (CN), 2965m, 2866m, 1479s, 1454s, 1412m, 1316m, 1168m, 1100s, 885m, 715m (CH2-groups); UV/Vis(CH3CN): λmax: 419, 526, 538, 595, 639 nm; 1H NMR (300 MHz; d6-DMSO) δ 10.65, 10.57, 10.35, 10.12 (4H, s, meso H), 6.08 (2H, m, α-CH), 4.34 (4H, m, porphyrin-CH2), 3.85, 3.79 (6H, s, COOMe), 3.67, 3.64, 3.59, 3.50 (12H, s, CH3), 3.01 (4H, m, CH2COOH), 2.56 (4H, m, OCH2), 2.13 (6H, d, J = 6.0 Hz, CH3), 1.71-1.17 (20H, m, CH2), 0.83 (6H, t, CH3), -3.95 (s, 2H, NH); 13C NMR (75 MHz; d6-DMSO) δ 179.02 (2C, CO), 147.26, 147.05, 146.23, 145.14, 141.15, 134.65, 133.92, 124.95 (16C, C pyrrole), 99.21, 98.25, 97.65, 97.47 (4C, meso-C), 75.03 (2C, O-CH), 57.07 (2C, OCH2), 48.35 (2C, COOMe), 31.47, 30.13 (2C, CH2COOH), 29.01-25.36 (20C, -CH2-), 24.99, 24.12 (2C, CH2CH2COOH), 23.16, 22.06, 14.95, 13.14, 11.36, 11.43 (8C, CH3); MS(ESI, positive): m/z (%): 963 (100) [M+]; elemental analysis calcd(%) for C60H90N4O6(963.38): C 74.8, H 9.42, N 5.82; Found: C 74.69, H 9.38, N 5.77.
化合物3 (1 mmol)をTHF (15 mL)に溶かし、メタノール/水(1:1)の混合溶媒に溶かした水酸化リチウム(0.092 g)を加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を薄層クロマトグラフ(メタノール10%/塩化メチレン90%)で精製し、化合物4を濃紫色の固体として得た。
化合物4a: 収率87%, IR νmax(KBr disc)/cm-1 3309w (CH), 2987s, 2927s, 2860s (OH/NH), 1745s (C=O), 1706s (C=C), 1600s (NH), 1410s (CH3), 1145s (CN), 2961m, 2889m, 1471m, 1439m, 1405m, 1165m, 1093s, 749m (δ, γ of CH2-groups); UV/Vis(CH3CN): λmax: 415, 520, 539, 595, 639 nm; 1H NMR (300 MHz; d6-DMSO) δ 10.65-10.43 (4H, s, meso H), 6.14 (2H, m, α-CH), 4.33 (4H, m, porphyrin-CH2), 3.69, 3.67, 3.65, 3.63 (12H, s, CH3), 3.54 (4H, t, CH2COOH), 3.08 (4H, m, OCH2), 2.17 (6H, d, J = 8.0 Hz, CH3), 1.73, 1.35, 1.16 (12H, m, CH2), 0.7 (6H, t, CH3), -3.96 (s, 2H, NH); 13C NMR (300 MHz; d6-DMSO) δ 175.11 (2C, CO), 147.2, 146.51, 145.79, 145.78, 140.02, 136.92, 136.28, 124.88 (16C, C pyrrole), 98.39, 97.97, 97.72, 97.36 (4C, meso-C), 74.05, 72.47 (2C, O-CH), 60.67, 56.61 (2C, OCH2), 32.18, 30.4 (2C, CH2COOH), 29.4, 29.21, 28.12, 27.7, 25.25, 25.08 (6C, -CH2-), 22.32, 22.22 (2C, CH2CH2COOH), 21.99, 21.88, 13.92, 13.73, 11.2, 11.56 (8C, CH3); MS(ESI, positive): m/z (%): 739 (100) [M+]; elemental analysis calcd (%) for C44H58N4O6(738.95): C 71.52, H 7.91, N 7.58; found: C 71.33, H 7.81, N 7.49.
化合物4b: 収率90%, IR νmax(KBr disc)/cm-1 3310w (CH), 3197s, 2927s, 2856s (OH/NH), 1745s (C=O), 1675s (C=C), 1605s (NH), 1415s (CH3), 1150s (CN), 2965m, 2856m, 1475s, 1452s, 1405m, 1313m, 1165m, 1100s, 883m, 705m (CH2-groups); UV/Vis(CH3CN): λmax: 415, 523, 537, 593, 638 nm; 1H NMR (300 MHz; d6-DMSO) δ 10.59, 10.5, 10.47, 10.15 (4H, s, meso H), 6.07 (2H, m, α-CH), 4.37 (4H, m, porphyrin-CH2), 3.71, 3.68, 3.65, 3.63 (12H, s, CH3), 2.95 (4H, m, CH2COOH), 2.61 (4H, m, OCH2), 2.18 (6H, d, J = 6.0 Hz, CH3), 1.85-0.81 (20H, m, CH2), 0.72 (6H, t, CH3), -3.92 (s, 2H, NH); 13C NMR (300 MHz; d6-DMSO) δ 177.82 (2C, CO), 148.78, 147.35, 146.33, 145.6, 141.12, 134.76, 133.73, 125.14 (16C, C pyrrole), 98.39, 97.97, 97.72, 97.36 (4C, meso-C), 74.72 (2C, O-CH), 56.17 (2C, OCH2), 31.27, 30.56 (2C, CH2COOH), 29.5-25.95 (20C, -CH2-), 25.57, 24.29 (2C, CH2CH2COOH), 24.26, 22.06, 16.65, 13.92, 11.65, 11.54 (8C, CH3); MS(ESI, positive): m/z(%): 936 (100) [M++1]; elemental analysis calcd(%) for C58H86N4O6(935.33): C 74.48, H 9.27, N 5.99; found: C 74.37, H 9.01, N 5.82.
化合物4 (0.16 mmol)を塩化メチレン(10 mL)に溶かし、オギザリルクロリド(0.7 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌後、過剰量のオギザリルクロリドを含む塩化メチレン溶媒を減圧下で除いた。残さをアセトニトリル(15 mL)に溶かし、B12H11SHのテトラメチルアンモニウム塩(0.25 mmol, 80 mg)を加え、続いてピリジン(0.3 mL)を加え、室温で72時間攪拌した。減圧下で溶媒を溜去した後、粗生成物を薄層クロマトグラフ(メタノール30%/塩化メチレン70%)で精製し、化合物5を赤紫色の固体として得た。
化合物5a: 収率55%, IR νmax(KBr disc)/cm-1 3568s, 3421s (OH/NH), 3311w (CH), 2500s (BH), 1722, 1685s (C=O), 1620s (C=C), 1608s (NH), 1386s (CH3), 1157s (CN), 1080s (B-B), 2986m, 2864m, 1471m, 1440m, 1400m, 1185m, 1093s, 721m (δ, γ of CH2-groups); UV/Vis(CH3CN): λmax: 414, 522, 538, 592, 635 nm; 11B NMR (300 MHz; CD3CN) δ -14.39, -10.91, -9.58, -5.89; 1H NMR (300 MHz; CD3CN) δ 10.65, 10.56, 10.49, 10.12 (4H, s, meso H), 6.16 (2H, m, α-CH), 4.37 (4H, m, porphyrin-CH2), 3.74, 3.69, 3.66, 3.65 (12H, s, CH3), 3.3 (4H, t, CH2COOH), 3.0 (4H, t, OCH2), 2.98 (24H, s, N(CH3)4), 2.42 (6H, s, CH3), 1.75, 1.39, 1.21 (12H, m, CH2), 0.75 (6H, t, CH3), -0.48 (s, 2H, NH); 13C NMR (300 MHz; CD3CN) δ 210.86, 178.47 (2C, CO), 149.19, 148.67, 147.45, 146.77, 142.06, 141.08, 138.11, 118.2 (16C, C pyrrole), 100.17, 99.38, 98.29, 97.61 (4C, meso-C), 74.12, 73.85 (2C, O-CH), 60.67 (2C, OCH2), 50.7 (8C, N(CH3)4), 30.8, 30.54 (2C, CH2COOH), 29.37, 29.33, 25.68, 25.46 (6C, -CH2-), 23.95, 23.71 (2C, CH2CH2COOH), 22.31, 23.05, 14.13, 14.1, 11.98, 11.92, 11.8, 11.65 (8C, CH3); elemental analysis calcd (%) for C52H92N6B12O3S (1011.12): C 61.77, H 9.17, N 8.31; found: C 61.49, H 8.96, N 8.19.
化合物5b: 収率57%, IR νmax(KBr disc)/cm-1 3568s, 3423s (OH/NH), 3305w (CH), 1735s, 1689 (C=O), 1635s (C=C), 1611s (NH), 1458s (CH3), 1125s (CN), 1080s (B-B), 2995m, 2854m, 1475s, 1458s, 1410m, 1282m, 1165m, 1058s, 885m, 721m (CH2-groups); UV/Vis(CH3CN): λmax: 412, 520, 535, 591, 634 nm; 11B NMR (300 MHz; CD3CN) δ -15.35, -11.98, -9.75, -5.45; 1H NMR (300 MHz; CD3CN) δ 10.55, 10.42, 10.12, 10.0 (4H, s, meso H), 5.94 (2H, m, α-CH), 4.25 (4H, m, porphyrin-CH2), 3.69, 3.67, 3.63, 3.6 (12H, s, CH3), 3.37 (4H, m, CH2COOH), 3.15 (24H, s, N(CH3)4), 2.61 (4H, m, OCH2), 2.2 (6H, d, J = 6.0 Hz, CH3), 1.74-0.75 (20H, m, CH2), 0.71 (6H, t, CH3), -0.69 (s, 2H, NH); 13C NMR (300 MHz; CD3CN) δ 213.41, 213.08 (2C, CO), 149.19, 148.60, 147.51, 146.76, 142.06, 141.95, 138.73, 138.19 (16C, C pyrrole), 99.78, 99.61, 98.36, 97.41 (4C, meso-C), 73.99, 69.61 (2C, O-CH), 50.73 (2C, OCH2), 34.96, 32.33 (2C, CH2COOH), 29.94-26.99 (20C, -CH2-), 25.66, 24.26 (2C, CH2CH2COOH), 24.26, 23.11, 16.65, 14.21, 11.93, 11.65 (8C, CH3); MS(ESI, negative): m/z(%): 936 (100) [M++2]; elemental analysis calcd (%) for C66H120N6B12O3S (1207.49): C 65.65, H 10.02, N 6.96; found: C 65.34, H 9.83, N 6.7.
化合物5をアセトニトリル/水(1:1)に溶かし、アンバーライト120R Na+ formを加え、一晩攪拌した後、アンバーライトをろ過し、減圧下で溶媒を溜去し、化合物6を濃赤色の固体として得た。
化合物6a: 収率37%, UV/Vis(H2O): λmax: 410, 517, 536, 585, 635 nm; 11B NMR (300 MHz; CD3CN) δ -14.39, -10.91, -9.58, -5.89; 1H NMR (300 MHz; CD3CN) δ 12.05 (1H, s, COOH), 10.73, 10.64, 10.52, 10.24 (4H, m, meso H), 6.17 (2H, m, α-CH), 4.32 (4H, m, porphyrin-CH2), 3.72, 3.66, 3.64, 3.62 (12H, s, CH3), 3.35 (4H, t, CH2COOH), 2.97 (4H, t, OCH2), 2.35 (6H, s, CH3), 1.7, 1.35, 1.25 (12H, m, CH2), 0.7 (6H, t, CH3), -3.91 (s, 2H, NH); 13C NMR (300 MHz; CD3CN) δ 208.93, 177.47 (2C, CO), 148.15, 147.14, 146.21, 146.77, 142.06, 141.08, 138.11, 118.45 (16C, C pyrrole), 98.29, 97.61 (4C, meso-C), 73.78, 72.46 (2C, O-CH), 68.47 (2C, OCH2), 30.82 (2C, CH2COOH), 29.32, 29.27, 25.46, 25.19 (6C, -CH2-), 22.98, 22.64 (2C, CH2CH2COOH), 22.05, 21.97, 14.17, 14.09, 11.96, 11.91, 11.76, 11.68 (8C, CH3).
化合物6b: 収率35%, UV/Vis(H2O): λmax: 412, 520, 535, 591, 634 nm; 11B NMR (300 MHz; CD3CN) δ -15.40, -11.95, -9.85, -5.42; 1H NMR (300 MHz; CD3CN) δ 10.57, 10.45, 10.21, 10.12 (4H, s, meso H), 6.11 (2H, m, α-CH), 4.34 (4H, m, porphyrin-CH2), 3.68, 3.66, 3.64, 3.61 (12H, s, CH3), 3.35 (4H, m, CH2COOH), 2.85 (4H, m, OCH2), 2.18 (6H, d, J = 6.0 Hz, CH3), 1.85-0.81 (20H, m, CH2), 0.76 (6H, t, CH3), -3.92 (s, 2H, NH); 13C NMR (300 MHz; CD3CN) δ 207.41, 168.42 (2C, CO), 149.19, 148.60, 147.51, 146.76, 142.06, 141.95, 138.73, 118.25 (16C, C pyrrole), 98.56, 98.05, 96.85, 96.54 (4C, meso-C), 72.85, 71.65 (2C, O-CH), 52.65 (2C, OCH2), 31.86, 28.89 (2C, CH2COOH), 27.86-22.74 (20C, -CH2-), 25.66, 24.26 (2C, CH2CH2COOH), 22.54, 21.19, 15.75, 12.41, 11.52 (8C, CH3).
以下の化学反応式に従って本発明の含ホウ素ポルフィリン誘導体7a,7b,8a,8bを合成した。
化合物4 (0.16 mmol)を塩化メチレン(10 mL)に溶かし、オギザリルクロリド(1.5 mL)を加えた。反応混合物を室温で20分攪拌後、過剰量のオギザリルクロリドを含む塩化メチレン溶媒を減圧下で除いた。残さをアセトニトリル(15 mL)に溶かし、B12H11SHのテトラメチルアンモニウム塩(0.5 mmol, 0.16 g)を加え、続いてピリジン(0.5 mL)を加え、室温で72時間攪拌した。減圧下で溶媒を溜去した後、粗生成物を薄層クロマトグラフ(メタノール30%/塩化メチレン70%)で精製し、化合物7を赤紫色の固体として得た。
化合物7a: 収率39%, 11B NMR (300 MHz; CD3CN) δ -5.71, -10.74; 1H NMR (300 MHz; CD3CN) δ 10.18 (d, 4H, meso-H), 8.43 (m, 2H, CH=CH2), 6.38, 6.14 (d, 4H, CH=CH2), 4.37, 4.29 (m, 4H, CH2), 3.72 (t, 4H, CH2-CO), 3.6 (s, 12H, CH3), 2.35 (s, 48H, N(CH3)4), 1.55-0.88 (bs, BHs), 0.08 (s, 2H, NH).
化合物7b: 収率38%, 11B NMR (300 MHz; CD3CN) δ -6.54, -10.92; 1H NMR (300 MHz; CD3CN) δ 10.66, 10.08 (m, 4H, meso-H), 6.15, 5.83 (m, 2H, CH), 4.33 (t, 8H, CH2), 3.7 (m, 12H, CH3), 3.64 (m, 4H, CH2), 2.27 (s, 48H, N(CH3)4), 1.89 (t, 6H, CH3), 1.73 (bs, 4H, CH2), 1.7-0.75 (bs, BHs), 0.75 (s, 2H, NH).
化合物7をアセトニトリル/水(1:1)に溶かし、アンバーライト120R Na+ formを加え、一晩攪拌した後、アンバーライトをろ過し、減圧下で溶媒を溜去し、化合物8を赤紫色の固体として得た。
化合物8a: 収率33%, 11B NMR (300 MHz; d6-DMSO) δ -6.67, -10.90; 1H NMR (300 MHz; d6-DMSO) δ 10.26-10.03 (m, 4H, meso-H), 6.16 (m, 2H, CH), 4.19 (t, 8H, CH2), 3.69 (m, 4H, CH2), 3.63 (m, 12H, CH3), 2.07 (s, 4H, CH2), 1.69 (t, 6H, CH3), 1.55 (bs, 4H, CH2), 1.35-0.25 (bs, BHs), 0.65 (s, 2H, NH); 13C NMR (300 MHz; d6-DMSO) δ 205.32 (2C, CO), 147.58-140.49 (8C, C-N pyrrole), 136.6, 136.49 (8C, C-pyrrole), 96.96, 95.0 (4C, meso-C), 72.8 (2C, O-CH), 68.41 (2C, OCH), 47.49, 46.86 (2C, O-CH2), 29.48, 28.18 (6C, CH2), 25.38, 21.93 (6C, CH3), 13.88, 11.33 (2C, CH3).
化合物8b: 収率37%, 11B NMR (300 MHz; d6-DMSO) δ -6.54, -10.92; 1H NMR (300 MHz; d6-DMSO) δ 10.26, 10.5, 10.03 (m, 4H, meso-H), 6.16 (m, 2H, CH), 4.19 (t, 8H, CH2), 3.65 (m, 12H, CH3), 3.64 (m, 4H, CH2), 2.16 (s, 6H, CH3), 2.07 (bs, 4H, CH2), 1.69-0.74 (m, other CH2), 1.35-0.25 (bs, BHs), -0.57 (s, 2H, NH); 13C NMR (300 MHz; d6-DMSO) δ 205.44 (2C, CO), 166.9, 147.68, 147.6, 146.63, 145.83, 145.35, 145.33, 140.56, 140.49, 140.42, 136.6, 136.58, 136.53, 136.46, 131.70, 128.64 (16C, C pyrrole), 98.46, 98.09, 96.9, 96.63 (4C, meso-C), 74.5, 70.18 (2C, O-CH), 67.4, 62.48 (2C, OCH2), 52.22, 47.55, 40.33, 29.79, 28.35, 25.43 (other CH2), 23.24, 23.04, 22.37, 13.85, 11.67, 11.61, 11.34, 10.87 (8C, CH3).
下記の構造式で表される化合物9および化合物10を、実施例1における化合物1aおよび化合物2aの合成のために用いたB12H11SHのテトラメチルアンモニウム塩の代わりにB12H11OHのメチルトリフェニルフォスフォニウム塩を用い、同様の方法によってそれぞれ赤紫色の固体として得た。
化合物10: 収率58%, UV/Vis(H2O): λmax: 415, 525, 535, 595, 639 nm; 11B NMR (300 MHz; d6-DMSO) δ -6.51, -14.9, -17.63, -23.73; 1H NMR (300 MHz; d6-DMSO) δ 10.3, 10.25, 10.19, 10.13 (4H, s, meso CH), 8.5 (2H, q, CH=CH2), 6.46 (2H, d, J = 16 Hz, CH=CH2), 6.14 (2H, d, J = 12 Hz, CH=CH2), 4.34 (4H, m, porphyrin-CH2), 3.73-3.60 (12H, s, β-CH3), 3.21 (4H, m, CH2COOH), 0.21-1.55 (11H, bs, B12H11), -3.81 (s, 2H, NH); 13C NMR (300 MHz; d6-DMSO) δ 176.43, 176.69 (2C, CO), 145.39, 143.54, 142.37, 137.03, 136.85, 136.74, 130.61, 126.77 (16C, C pyrrole), 97.92-97.14 (4C, meso-C), 56.73, 56.6 (2C, CH=CH2), 31.27, 30.56 (2C, CH2COOH), 23.28, 22.67 (2C, CH2CH2COOH), 13.45, 12.57, 11.56, 11.28 (4C, CH3).
下記の構造式で表される化合物11および化合物12を以下のようにして合成した。
化合物11: 収率65%, IR νmax(KBr disc)/cm-1 3565s, 3382s, 3246s (OH/NH), 2985w (CH), 2493s (BH), 1710s, 1675s (C=O), 1616s (C=C), 1605s (NH), 1406s (CH3), 1165s (CN), 1065s (B-B); UV/Vis(CH3CN): λmax: 415, 524, 536, 595, 639 nm; 11B NMR (96.3 MHz; CD3CN) δ -15.37, -11.97, -9.78, -5.49; 1H NMR (300 MHz; CD3CN) δ 9.59, 9.28, 10.12 (4H, m, meso H), 8.02 (2H, m, CH=CH2), 6.11 (4H, m, CH=CH2), 4.74 (2H, s, NH2), 4.28 (4H, m, porphyrin-CH2), 4.07, 3.88 (12H, m, β-CH3), 3.48, 3.27 (4H, m, CH2COOH), 2.88 (12H, s, N(CH3)4), 0.45-1.7 (11H, bs, B12H11), -3.77 (s, 2H, NH); 13C NMR (75 MHz; CD3CN) δ 176.89, 176.21 (2C, CO), 145.42, 143.93, 141.73, 140.34, 136.63, 136.33, 135.85, 130.14 (16C, C pyrrole), 97.46-97.04 (4C, meso-C), 54.35, 56.6 (2C, CH=CH2), 54.31 (4C, N(CH3)4), 33.0, 30.56 (2C, CH2COOH), 23.28, 23.0 (2C, CH2CH2COOH), 13.45, 12.57, 11.56, 11.28 (4C, CH3); (ESI): m/z(%) 701.6 (100) [M]; elemental analysis calcd(%) for C38H56N6B12O3(776.64): C 58.77, H 7.53, N 10.82; Found: C 58.47, H 7.26, N 10.67.
化合物12: 収率49%, UV/Vis(H2O): λmax: 415, 525, 535, 595, 639 nm; 11B NMR (300 MHz; d6-DMSO) δ -15.25, -11.80, -9.95, -5.65; 1H NMR (300 MHz; d6-DMSO) δ 10.39, 10.3, 10.26, 10.22 (4H, s, meso H), 8.47 (2H, m, CH=CH2), 6.46 (2H, d, J = 15 Hz, CH=CH2), 6.22 (2H, d, J = 12 Hz, CH=CH2), 5.57 (2H, s, NH2), 4.28 (4H, m, porphyrin-CH2), 3.71-3.61 (12H, s, β-CH3), 2.93 (4H, m, CH2COOH), 0.27-1.89 (11H, bs, B12H11), -3.82 (s, 2H, NH); 13C NMR (300 MHz; d6-DMSO) δ 176.55, 175.04 (2C, CO), 146.38, 145.41, 143.38, 140.12, 137.65, 136.96, 133.14 (16C, C pyrrole), 97.99-97.41 (4C, meso-C), 56.64, 56.23 (2C, CH=CH2), 33.17, 30.87 (2C, CH2COOH), 22.98, 22.05 (2C, CH2CH2COOH), 14.12, 13.57, 11.36, 11.05 (4C, CH3), (ESI): m/z(%) 702.6 (100) [M].
5種類の本発明の含ホウ素ポルフィリン誘導体の各種濃度の存在下、種々のがん細胞を96穴プレート上で37℃で72時間培養した後(5×103cells/well,培地:RPMI−1640)、生存細胞をMTT法によって検出し、それぞれの化合物のGI50(50%細胞増殖阻害濃度、以下同じ)を求めた。結果をBOPPのGI50とともに表1に示す。表1から明らかなように、5種類の化合物のうち、化合物2a,10,12は、いずれのがん細胞に対してもGI50がBOPPよりも大きかった(但し化合物10のC6細胞に対するGI50は除く)。また、化合物6a,6bも、HepG2細胞に対してはGI50がBOPPよりも大きく、化合物6aは、HeLa細胞に対してもGI50がBOPPよりも大きかった。以上の結果と、化合物2b,8a,8bについての別途の同様の試験の結果から、本発明の含ホウ素ポルフィリン誘導体は、総じてBOPPよりも毒性が低いことがわかった。
5種類の本発明の含ホウ素ポルフィリン誘導体のホウ素濃度が10ppmまたは100ppmの存在下、HeLa細胞を37℃で3時間培養した後(1×106cells,培地:RPMI−1640)、過塩素酸/過酸化水素で細胞を灰化し、誘導結合プラズマ発光分光法(ICP−AES)によって灰化液に含まれるホウ素量を測定することで、本発明の含ホウ素ポルフィリン誘導体のHeLa細胞に対する取り込み性を評価した。結果をBOPPの結果とともに図1に示す。図1から明らかなように、5種類の化合物のうち、化合物2a,6aはBOPPと同じ程度に、化合物6b,10,12はBOPPの約4倍、濃度依存的にHeLa細胞に取り込まれたことから、本発明の含ホウ素ポルフィリン誘導体は、腫瘍細胞親和性に優れ、腫瘍に選択的に蓄積することがわかった。
本発明の含ホウ素ポルフィリン誘導体(化合物12)またはBOPPの100μMの存在下、HeLa細胞を37℃で3時間培養した後(1×103cells,培地:RPMI−1640)、4%のパラホルムアルデヒドを用いて細胞を固定してから4’,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール(DAPI)で細胞を染色し、蛍光顕微鏡観察を行った。その結果、化合物12またはBOPPの単独造影,DAPIの単独造影,化合物12またはBOPPとDAPIの混合造影を比較することで、化合物12とBOPPは、主に細胞質ゾルに蓄積することがわかった。
5種類の本発明の含ホウ素ポルフィリン誘導体の各種濃度の存在下、HeLa細胞を37℃で3時間培養した後(1×104cells,培地:RPMI−1640)、キセノンランプを用いて平均2.4mW/cm2のレーザー光(波長:400〜800nm)を5分間細胞に照射し、さらに12時間培養した後の生存細胞をMTT法によって検出し、それぞれの化合物のGI50を求めた。結果をBOPPのGI50とともに表2に示す。表2から明らかなように、5種類の化合物のうち、化合物10,12のGI50は、BOPPよりもはるかに小さく、レーザー光の照射による細胞傷害効果が非常に強いことがわかったが、試験例2の結果を考慮すれば、この効果は、これらの化合物のHeLa細胞に対する取り込み性の高さが寄与していると考えられた。
下記の構造式で表される化合物13を、実施例2における化合物4aの合成のために用いた1-ペンタノールの代わりに1-ヘプタデカノールを用い、同様の方法によって赤紫色の固体として得た。
化合物13(0.5mg/43.5μL)とセンダイウイルスエンベロープ(5000HAU/650μL)を4℃で混合し、遠心分離を4℃で13200rpmで10分間行った。得られた沈殿物を100μLのPBS溶液に懸濁し、再び遠心分離を同じ条件で行い、化合物13とセンダイウイルスエンベロープの融合物を赤紫色の沈殿物として得た。この化合物13とセンダイウイルスエンベロープの融合物(化合物13の濃度:30μM)の存在下、HeLa細胞を37℃で1時間培養した後(5×103cells,培地:RPMI−1640)、4%のパラホルムアルデヒドを用いて細胞を固定してから蛍光顕微鏡観察を行ったところ、化合物13単独を同じ濃度でHeLa細胞に接触させた場合に比較して細胞からの蛍光強度が強かった。従って、化合物13をセンダイウイルスエンベロープと融合させることで、HeLa細胞に対する取り込み性の向上を図ることができることがわかった。この結果は、化合物13を用いて合成された本発明の含ホウ素ポリフィリン誘導体でも同様であった。以上の結果から、本発明のポルフィリン誘導体は、本発明の含ホウ素ポリフィリン誘導体の合成中間体として有用であるのみならず、それ自体も光線力学療法の有効成分として有用であることがわかった(化合物4a,4b,13の種々のがん細胞に対するGI50を表3に示す)。
Claims (4)
- 下記の一般式(1)で表されるアニオン化合物の塩である含ホウ素ポルフィリン誘導体。
- 請求項1記載の含ホウ素ポルフィリン誘導体を有効成分とする光線力学療法剤。
- 請求項1記載の含ホウ素ポルフィリン誘導体(但し分子中のホウ素原子の少なくとも1つは10Bである)を有効成分とするホウ素中性子捕捉療法剤。
- 請求項1記載の含ホウ素ポルフィリン誘導体とウイルスエンベロープおよび/またはリポソームの融合物。
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